CN102448451A - 口腔用药剂组合物及封入了其的口腔用药剂胶囊 - Google Patents

Abstract

本发明涉及口腔用药剂组合物，其含有（a）在水和油中溶解性均低、但溶解于聚乙二醇的药剂、（b）40℃以下为固体的聚乙二醇和（c）油性或水性的辅助药剂，本发明的目的在于提供在口中的溶解中不带来刺激或不快感、并改善口中的药剂溶解性、且提高药剂在口中的吸收性的口腔用药剂组合物。

Description

口腔用药剂组合物及封入了其的口腔用药剂胶囊

技术领域

本发明涉及口腔用药剂组合物及封入了其的口腔用药剂胶囊。

背景技术

牙科医疗中，减轻拔牙时麻醉注射穿刺时的疼痛、除去牙垢时的疼痛、刮擦盲囊时的疼痛等在除去患者精神上的苦痛或使医疗行为容易地进行方面是极其重要的课题。以往，麻醉和预麻醉中，多使用含有麻醉药的软膏剂、凝胶剂、喷雾剂、片剂、锭剂、颗粒剂等。

作为上述麻醉用药剂，软膏剂、凝胶剂、喷雾剂的情形可通过公知的方法获得。但是，这些药剂形态的情形中，难以在口中定量地进行涂布(或给药)，存在操作上的问题。

作为上述麻醉用药剂，片剂、锭剂、颗粒形态的情形可通过将麻醉剂与赋形剂、润滑剂等混合、进行成形来获得。作为麻醉用药剂，使用上述剂型时，由于存在：1）在口中释放时，舔吃之际因有棱角等而给口中带来刺激、带来不快感；2）粉末状态的麻醉药在口中的溶解性差、溶出需要时间等的问题，要求对这些问题进行改善。

为了解决上述问题点，已经提出了数种方法。日本特表2004-520410号公报（专利文献1）中公开了一种口中缓释制剂，其含有在患者口中为不溶性的药剂封入基质、以及混入不溶性基质内的影响中枢神经系统的药剂。该口中缓释制剂的剂型为固体，因此无法消除上述伴随片剂、锭剂的不快感。

日本特开2001-10977号公报（专利文献2）的实施例中制备的液状制剂中，公开了与局部麻醉药一起添加有柠檬酸钠、且在口中、咽喉部被用作含漱剂。但是，上述内服液剂中所含的局麻药至多为约0.05～0.3%，认为这样的小容量无法作为有效成分充分减轻口内炎症所致的苦痛。

现有技术文献

专利文献

专利文献1 : 日本特表2004-520410号公报

专利文献2 : 日本特开2001-10977号公报。

发明内容

发明要解决的技术问题

本发明的目的在于解决上述缺点，在口中的溶解中不带来刺激或不快感，改善口中的药剂溶解性，且提高药剂在口中的吸收性。

用于解决技术问题的手段

即，本发明提供一种口腔用药剂组合物，其含有：（a）在水和油中溶解性均低、但溶解于聚乙二醇的药剂，（b）在40℃以下为固体的聚乙二醇，和（c）油性或水性的辅助药剂。

上述口腔用药剂组合物优选封入可食性胶囊内制为口腔用药剂胶囊。

上述可食性胶囊优选为无缝胶囊。

前述药剂（a）优选为可在口腔内溶解使用的局麻药或血液循环改善药。

前述辅助药剂（c）优选为清涼剂、抗炎剂、局麻剂或它们的混合物。

前述药剂（a）优选在口腔用药剂组合物中以0.01～40重量%的量含有。

前述无缝胶囊优选包含胶囊皮膜、封入该皮膜内的内容物、以及存在于该内容物与胶囊皮膜之间的中间层，该内容物为本发明的口腔用药剂组合物，前述中间层为熔点40℃以下的油脂。

发明效果

本发明中，在水和油中溶解性均低但溶解于聚乙二醇的药剂溶解于在40℃以下为固体的聚乙二醇，并且变得可均匀地分散水系、油系的辅助药剂，在口腔内表现水系和油系的均匀溶出行为，所谓的药剂的缓释成为可能，因而可以控制药剂在口中的溶出性。此外，本发明的口腔用药剂组合物可以成形为任意形状，而且不使用固体赋形剂等、通过聚乙二醇形成为固体状，口腔内的溶解平稳且顺畅地进行，基本不会在口腔内造成物理刺激。

本发明的口腔用药剂组合物以无缝胶囊被覆而制成口腔用药剂胶囊形态时，在口腔内的溶解变得更加柔和，在口腔内造成刺激的情况得到大大改善。此外，无缝胶囊的皮膜在口腔内即刻溶解，然后口腔用药剂组合物的溶解开始，通过上述平稳且顺畅的溶解，药剂缓缓溶出，从而在最适条件下发挥药效。

具体实施方式

本发明的口腔用药剂组合物含有：（a）在水和油中溶解性均低、但溶解于聚乙二醇的药剂，（b）在40℃以下为固体的聚乙二醇，和（c）油性或水性的辅助药剂。对各成分进行说明。

成分（a）

本发明的成分（a）是在水和油中溶解性均低、但溶解于聚乙二醇的药剂。作为药剂，没有特别限定，只要是可通过在口中溶解而使用的即可。更具体地，可举出局麻药或血液循环改善药等在肠道中吸收性低的药剂。作为局麻药，优选可举出选自可卡因、普鲁卡因、氯普鲁卡因、四卡因、苯佐卡因、利多卡因、马比佛卡因、丙胺卡因、布比卡因、二丁卡因、丙氧卡因、依替卡因、达克罗宁、奥布卡因、特卡因(tecaine)、阿美索卡因、波瑞罗卡因、哌罗卡因、夸他卡因、布坦卡因(butanicaine)、己硫卡因、美普卡因、依吡卡因(epirocain)、异戊卡因、异布卡因、三卡因、对乙氧卡因、吡咯卡因、海克卡因、美布卡因、赛罗卡因、间丁胺卡因、羟乙卡因、吡哆辛、溴羟喹啉、异喹卡因、氨基苯甲酸乙酯、哌啶基乙酰胺苯甲酸乙酯、苄醇、氯丁醇以及它们的药理学上可接受的盐的至少1种。血液循环改善药的例子可举出硝酸甘油或硝酸异山梨酯、甲磺酸二氢麦角碱等。

成分（a）在本发明的口腔用药剂组合物中配合0.001～50重量%、优选0.01～40重量%。少于0.01重量%时，无法发挥药剂的药效。为50重量%以上时，则有不完全溶解于聚乙二醇的可能性，具有无法发挥本发明的效果等的缺点。

成分（b）

本发明的成分（b）为在40℃以下为固体的聚乙二醇。这样的聚乙二醇为下述式（1）：

[化1]

上述化学式中，n表示2～150的整数。与上述式对应的聚乙二醇具体为二甘醇、三甘醇、四甘醇等，也可以是它们的混合物。聚乙二醇有市售，可举出PEG-200、PEG-300、PEG-400、PEG-600、PEG-2000、PEG-3000、PEG-6000等，它们例如由日油株式会社等市售。

成分（b）的聚乙二醇在本发明的口腔用药剂组合物中以1～95重量%、优选10～90重量%的量配合。少于1重量%时，无法发挥成分（a）的药剂的药效。多于95重量%时，则具有无法将药剂封入胶囊等的缺点。

成分（c）

本发明的口腔用药剂组合物中使用的成分（c）为油性或水性的辅助药剂。本说明书中，“辅助药剂”是指辅助成分（a）的药剂，或者具有与成分（a）不同的作用、提高或补充成分（a）的药效的药剂。辅助药剂的具体例可举出：改良呈味的呈味剂、抗炎剂、或不满足成分（a）的要求的其它局麻剂（例如，水溶性或油溶性的局麻剂）等。作为油性的呈味成分，薄荷醇、樟脑、薄荷油、桉叶油或它们的混合物等，作为油性的局麻剂，可举出丁香油等。油性的抗炎剂可举出桂皮油等。作为水性的辅助药剂，可举出甘草酸二钾、甘草次酸、尿囊素等抗炎剂。

使用油性的辅助药剂（c）时，可以适宜使用表面活性剂，混合于本发明的口腔用药剂组合物中，此时表面活性剂可以在口腔用药剂组合物中混合至最大20重量%。若添加20重量%以上，则在形成为胶囊时难以形成胶囊，故不优选。作为表面活性剂，可举出例如阴离子性表面活性剂、阳离子性表面活性剂、非离子性表面活性剂、两性表面活性剂等，具体没有特别限定，可举出例如：十二烷基硫酸钠、十二烷基硫酸三乙醇胺、十二烷基硫酸铵、十二烷基苯磺酸钠、硬脂酸钠、半氢化牛脂酸钠、半氢化牛脂酸钾、油酸钾、蓖麻油钾、烷基萘磺酸钠、磺基琥珀酸二烷基酯钠、烷基二苯基醚二磺酸钠、烷基磷酸二乙醇胺、烷基磷酸钾、聚氧乙烯烷基硫酸钠、聚氧乙烯烷基醚硫酸三乙醇胺、聚氧乙烯烷基苯基醚硫酸钠、十二烷基三甲基氯化铵、十八烷基三甲基氯化铵、十六烷基三甲基氯化铵、二(十八烷基)二甲基氯化铵、烷基苯二甲基氯化铵、硬脂酰油酸胺、硬脂酰乙酸胺、硬脂胺、甘油脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯、失水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯、丙烯脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、四油酸聚氧乙烯山梨糖醇酯、聚氧乙烯烷基醚、聚氧丙烯烷基醚、聚氧乙烯聚氧丙烯二醇、聚氧乙烯聚氧丙烯烷基醚、聚乙二醇脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、烷基二甲基氨基乙酸甜菜碱、烷基二甲基氧化胺、烷基羧甲基羟乙基咪唑鎓甜菜碱、卵磷脂、十二烷基氨基丙酸、烷基二氨基乙基甘氨酸、阿拉伯胶、酪蛋白酸钠、粉末黄蓍胶等。作为防腐剂，可举出例如：对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、山梨酸、苯酚、甲酚、氯甲酚等。

辅助药剂（c）在本发明的口腔用药剂组合物中以0.001～60重量%、优选0.01～40重量%的量配合。少于0.01重量%时，无法发挥成分（c）的辅助药剂的功能。若多于60重量%，则具有无法含有有效量的成分（a）或（b）等的缺点。

其它成分

本发明的口腔用药剂组合物中也可以根据需要含有适当量的通常制剂的制造中使用的各种添加剂。作为这类添加剂，可举出例如：酸化剂、发泡剂、人工甜味剂、香料、着色剂、稳定剂、增稠剂、pH调节剂、防腐剂等。作为增稠剂、作为酸化剂，可举出例如柠檬酸、酒石酸、苹果酸、抗坏血酸等。

作为发泡剂，可举出例如碳酸氢钠、碳酸钠等。作为甜味剂，可举出例如糖精钠、甘草精二钾、阿斯巴甜、甜菊、苏甜蛋白、丁磺氨钾等。作为香料，可举出例如柠檬油、橙油、薄荷醇等。

作为着色剂，只要是以往公知的着色剂则没有特别限定，可举出例如天然着色剂、合成着色剂等。对于着色剂的使用量，作为固体成分，相对于口腔用药剂组合物的质量为0.001～5质量%、优选为0.01～1质量%。作为稳定剂，可举出依地酸钠、生育酚、环糊精等。

作为增稠剂，可举出：硅胶、氧化铝、（化工）淀粉、纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠等。

作为pH调节剂，可举出：柠檬酸盐、磷酸盐、碳酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、乙酸盐、氨基酸盐等。

其它成分在本发明的口腔用药剂组合物中配合有0.001～60重量%、优选0.1～40重量%的量。少于0.01重量%时，无法发挥配合成分的功能。若多于60重量%，则具有无法含有有效量的成分（a）或（b）等的缺点。

口腔用药剂组合物

本发明的口腔用药剂组合物可通过混合上述成分（a）～（c）以及根据需要的添加剂来获得。实际上，可通过将聚乙二醇（b）加热至40℃以上溶解后，添加成分（a）的药剂、进行溶解，然后添加成分（c）、其它添加剂进行混合，并在规定的模具内成形、冷却而获得。

口腔用药剂胶囊

本发明中，特征在于进而将上述口腔用药剂组合物胶囊化、特别是无缝胶囊化。对于无缝胶囊，一般是通过被称为滴注法的方法，将内容物溶液和皮膜溶液从同心圆状的喷嘴挤出，即将内容物溶液从内侧喷嘴挤出、将皮膜溶液从外侧喷嘴挤出，然后将两者滴加至凝固液中，利用表面张力形成球形，然后通过干燥而无缝胶囊化。

本申请的口腔用药剂胶囊中，由于内容物如前述那样以聚乙二醇（b）为介质，故会因内容物与胶囊皮膜的关系而使皮膜劣化，有时无法长期保存。此时，也可以在内容物与皮膜之间形成中间层。形成了中间层的胶囊若进行图示，则如图1所示。图1是表示本发明的口腔用药剂胶囊（20）的模式性剖面图。图1中，10为胶囊皮膜，11为胶囊内容物、即本发明的口腔用药剂组合物，12为前述中间层。用于中间层的油脂优选由下述物质选择或组合使用，以使熔点变为10-40℃。可举出各种油脂类、脂肪酸类、糖的脂肪酸酯，具体可举出大豆油、芝麻油、棕榈油、玉米油、棉籽油、椰子油、菜籽油、可可脂、牛脂、猪油、马油、鲸油、熔点在40度以下的氢化油脂、人造黄油、起酥油、甘油脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯等。

前述本发明的口腔用药剂胶囊的制法中，基于图2对具有中间层12时的制法进行简单说明。图2是表示适用于制造本发明所述无缝胶囊制剂的制造装置中喷嘴部的一个实施方式的模式性纵剖面图。图2中，将送至喷嘴部的内容物即本发明的口腔用药剂组合物4从内喷嘴（第1喷嘴）1挤出，将中间层溶液5从中间喷嘴（第2喷嘴）2的环状孔前端部挤出，同时将胶囊皮膜溶液6从外喷嘴（第3喷嘴）3的环状孔前端部挤出，将该三相复合射流排出至冷却液8中，得到以本发明的口腔用药剂组合物为内容物的口腔用药剂胶囊7。

作为由于形成本发明口腔用药剂胶囊的胶囊皮膜的基材，可举出蛋白质与水溶性多元醇的混合物、蛋白质与水溶性多元醇和多糖类的混合物、或者多糖类与水溶性多元醇的混合物等。作为蛋白质，可举出例如明胶、胶原等。作为水溶性多元醇，可举出例如山梨糖醇、甘露糖醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇等。多糖类可举出琼脂、结冷胶、黄原胶、刺槐豆胶、果胶、藻酸盐、角叉菜胶、阿拉伯胶、（改性）糊精、（化工）淀粉、支链淀粉或羧甲基纤维素盐等。使用藻酸盐、结冷胶、果胶或角叉菜胶时，也可适宜添加碱金属盐、碱土类金属盐。

从调整胶囊皮膜的溶解性的观点出发，也可以对皮膜实施交联处理或涂布。对含蛋白质的皮膜进行交联处理时，通过在制备湿胶囊后充分水洗，并加入含交联剂的水溶液，使皮膜表面交联来进行。作为交联剂，可以使用以往已知的交联剂，可举出例如甲醛、乙醛、丙醛、乙二醛、戊二醛、肉桂醛、香兰醛、丙酮、乙基甲基酮、环氧乙烷、环氧丙烷、钾明矾、氨矾、铬矾等。交联剂使用量和作用时间可根据交联剂而有所不同。具体地，通过将所得胶囊加入含有其重量的50-100倍量的0.1-10%、优选0.5-2%的交联剂的水溶液中，搅拌10-300秒钟来实施皮膜处理。使皮膜交联后，通过充分水洗除去含有交联剂的水溶液，并将皮膜中所含的水分干燥，从而得到本发明的无缝胶囊。

此外，作为使用上述化合物的含蛋白质的皮膜的交联氢化处理，也可以利用谷氨酰胺转移酶等的酶处理来进行交联。此时，通过将所得胶囊加入含有其重量的50-100倍量的0.1-10%、优选0.5-2%的交联剂的水溶液中，搅拌1-300分钟来实施皮膜处理，与上述同样地水洗、干燥，从而得到本发明的无缝胶囊。此外，进行涂布处理时，使湿胶囊干燥后，可通过以虫胶、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素TC-5、乙烯基吡咯烷酮ー乙酸乙烯酯共聚物、玉米素、乙烯蜡等为基材，以蓖麻油、菜籽油、巴西棕榈蜡、蜂蜡、邻苯二甲酸二丁酯、聚乙二醇、甘油、硬脂酸、脂肪酸酯、失水山梨糖醇棕榈酸酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、乙酰单酸甘油乙酯等为增塑剂，并按常法涂布无缝胶囊的方法来得到本发明的无缝胶囊。

优选本发明的口腔用药剂胶囊的平均粒径为1～10mm、优选2～8mm。平均粒径小于1mm时，内容量变少，而且还有可能存在难以经皮吸收、吸收速度过快等问题。

实施例

以下，列举具体实施例来详细说明本发明，但本发明不受以下实施例限定。应予说明，以下“部”意指“重量份”。

实施例1

预先使利多卡因1重量份在50℃的条件下溶解于聚乙二醇600（PEG600）100重量份中。向其中混合将蔗糖脂肪酸酯0.3重量份溶解于薄荷油5重量份而得的溶液，以制备最内层的充填液。此外，将使明胶100重量份、甘油25重量份在60℃条件下溶解于蒸馏水800重量份中而得的溶液作为皮膜液。并且，作为皮膜与最内层之间的油，制备将熔点为25℃的甘油三脂肪酸酯200重量份在50℃条件下熔解而得的熔融物。

接着，在胶囊制造机中，通过从同芯三重喷嘴的内侧喷嘴将前述充填液、从中间喷嘴将油、和从外侧喷嘴将前述胶囊外皮膜形成用材料由各环状孔前端部同时排出到冷却至13℃的玉米油中，而连续地制造三重结构的胶囊。所得胶囊的粒径为3mm。

实施例2

实施例1中，除了将利多卡因替换为硝酸异山梨酯，将PEG600替换为聚乙二醇2000（PEG2000），将熔点为25℃的甘油三脂肪酸酯替换为熔点为35℃的甘油三脂肪酸酯以外，与实施例1同样地制备三重结构的胶囊。所得胶囊的粒径为5mm。

比较例1

片剂

将下述成分按照下述组成比（重量%）均匀混合，成形为1粒70mg的片剂。

成分                        重量份

利多卡因                            60重量份

乳糖                                    40重量份

玉米淀粉                             75重量份

酪蛋白酸钠                        6重量份

明胶                                   6重量份

纤维素                             115重量份

二氧化硅                          3重量份

蔗糖脂肪酸酯                   6重量份

比较例2

涂布药

将下述成分按照下述组成比（重量%）均匀混合，制备涂布药。

成分                                   重量份

利多卡因                                      1重量份

聚乙二醇4000（PEG4000）      20重量份

聚乙二醇400（PEG400）         10重量份

蜂蜡                                             7重量份

鲸蜡醇                                        10重量份

聚山梨醇酯80                           1重量份

实施例3

对于在口中溶解的缓释，如下所述实施试验。

按照记载于日本药典的溶出试验法中的桨法，将上述实施例所得的胶囊20重量份加入将十二烷基硫酸钠0.1重量份溶解于磷酸缓冲液（0.1M、pH6.8）100重量份中而得的试验液A 80重量份中，每1分钟取出适量并适宜稀释，以高效液相色谱法测定溶出量。其结果示于图3。

由上述实施例3的结果可知，对于实施例1和2，在初期的溶出中可见延迟，且以拟零级方式释放药物。对于比较例1，可知溶出过早发生，比较例2则基本不发生溶出。

产业实用性

本发明的口腔用药剂组合物和以其作为内容物的口腔用药剂胶囊是在口腔内如糖那样被舔食时则发挥药效的形态的药剂，特别是可有效利用作为口腔内的麻醉或预麻醉。

附图的说明

[图1] 图1是表示本发明的胶囊制剂的模式性剖面图；

[图2] 图2是表示适用于制造本发明所述无缝胶囊制剂的制造装置中喷嘴部的一个实施方式的模式性纵剖面图；

[图3] 图3是表示实施例3的缓释试验结果的图表。

符号说明

1…内喷嘴（第1喷嘴）、2…中间喷嘴（第2喷嘴）、3…外喷嘴（第3喷嘴）、4…口腔用药剂组合物、5…中间层溶液、6…胶囊皮膜溶液、7…口腔用药剂胶囊、8…冷却液、10…胶囊皮膜、11…胶囊内容物、12…中间层、20…口腔用药剂胶囊。

Claims (7)

1. 口腔用药剂组合物，其含有：（a）在水和油中溶解性均低、但溶解于聚乙二醇的药剂，（b）在40℃以下为固体的聚乙二醇，和（c）油性或水性的辅助药剂。

2. 权利要求1所述的口腔用药剂胶囊，其是在可食性胶囊内封入权利要求1所述的口腔用组合物而得的。

3. 权利要求2所述的口腔用药剂胶囊，其中，可食性胶囊为无缝胶囊。

4. 权利要求3所述的口腔用药剂胶囊，其中，药剂（a）为可在口腔内溶解使用的局麻药或血液循环改善药。

5. 权利要求4所述的口腔用药剂胶囊，其中，辅助药剂（c）为清涼剂、抗炎剂、局麻剂或它们的混合物。

6. 权利要求4所述的口腔用药剂胶囊，其中，药剂（a）以0.01～40重量%的量含有在口腔用药剂组合物中。

7. 权利要求3所述的口腔用药剂胶囊，其中，无缝胶囊包含胶囊皮膜、封入该皮膜内的内容物、以及存在于该内容物与胶囊皮膜之间的中间层，该内容物为权利要求1所述的口腔用药剂组合物，该中间层为熔点40℃以下的油脂。

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