CN112870172B

CN112870172B - 一种孟鲁司特钠药物制剂

Info

Publication number: CN112870172B
Application number: CN201911200841.6A
Authority: CN
Inventors: 黄玉锋; 杨文涛; 王帅; 白小玉; 徐艳华
Original assignee: Beijing Fuyuan Pharmaceutical Co ltd
Current assignee: Beijing Fuyuan Pharmaceutical Co ltd
Priority date: 2019-11-29
Filing date: 2019-11-29
Publication date: 2022-09-13
Anticipated expiration: 2039-11-29
Also published as: CN112870172A

Abstract

本发明涉及一种孟鲁司特钠药物制剂，本发明药物制剂包含孟鲁司特钠、酒石酸钠、填充剂、崩解剂、粘合剂，该药物制剂增加了孟鲁司特钠的稳定性，保证制剂在制备过程中的工艺顺畅性。

Description

一种孟鲁司特钠药物制剂

技术领域

本发明涉及一种白三烯受体拮抗剂的药物制剂，具体的为孟鲁司特钠药物制剂，以及该制剂的制备方法。

背景技术

孟鲁司特钠是一种高特异性半胱氨酰白三烯受体拮抗剂，它阻断半胱氨酰白三烯与受体间的相互作用，从而阻断气管对白三烯的反应，达到控制哮喘的目的。研究表明孟鲁司特钠对CysLT1 受体有高度的亲和性和选择性。孟鲁司特钠能有效抑制LTC4、LTD4 和LTE4 与CysLT1受体结合所产生LTC4、LTD4 和LTE4 的生理效应作用而无任何受体激动活性。随着对白三烯及其受体拮抗剂的认识更加深入，新一项研究表明，孟鲁司特钠能够改善2-5岁哮喘儿童的肺功能和气道反应性，从而改善哮喘症状，控制哮喘发作和加重。同时人们发现孟鲁司特钠不仅可以改善哮喘患者的肺功能，而且在抗炎、免疫等诸多方面也有重要的应用价值。

孟鲁司特钠是由默克公司开发生产，是目前世界上最畅销的哮喘治疗药物。1998年以来已陆续在多个国家和地区上市，现有的剂型有薄膜衣片、颗粒剂、咀嚼片、口崩片。孟鲁司特钠的化学名为[R-( E )]-1-[[[1-[ 3-[ 2-( 7-氯-2-喹啉)乙烯基]苯基-3-[ 2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基]丙基]硫]甲基]环丙烷乙酸钠，结构式如下：

孟鲁司特钠为白色或类白色结晶性粉末，无臭，有引湿性，易溶于乙醇、丙酮、乙酸乙酯中。孟鲁司特钠对光、湿稳定性差，由于孟鲁司特钠的化学性质较不稳定，在空气中易吸湿，见光易分解；使得其制剂较易出现氧化产物(亚砜)和光照产物(顺式异构体)。

CN101732268B提供了一种孟鲁司特钠片剂及其制备方法。该发明提供的孟鲁司特钠片剂由孟鲁司特钠、填充剂、崩解剂、粘合剂、着色剂、润滑剂和助流剂组成。采用干法制粒后直接压片，并且使用着色剂，操作过程中能够起到很好的避光作用，方便操作，避开了干燥过程及湿热对产品质量的影响，产品稳定性得以提高。但制得的孟鲁司特钠片剂在贮存过程中的稳定性同样无法保障。

CN103989645A将孟鲁司特钠、海藻糖溶解在乙醇中，干燥去除乙醇，将干燥物过筛，然后和海藻酸以及药学上常用的辅料混合，压制成片，以提高药物稳定性。该孟鲁司特钠片剂在制备过程中片子的可压性不好，不适合工业化大规模生产。

CN103494785A公开了一种孟鲁司特钠咀嚼片及其制备方法。由孟鲁司特钠、稀释剂、润滑剂、黏合剂、崩解剂、着色剂、甜味剂、矫味剂组成。制备工艺是采用无水乙醇为溶剂进行黏合剂的配制，再与其余原辅料粉末混合，进行湿法制粒，湿颗粒干燥后与矫味剂及润滑剂总混、压片。该专利未公开孟鲁司特钠的稳定性数据，经过研究发现，该专利制得的孟鲁司特钠制剂无法有效控制有关物质的含量。

因此，本领域急待提供一种能够解决孟鲁司特钠稳定性差的问题，得到一种稳定性高，制备工艺简单，质量可控的孟鲁司特钠药物制剂。

发明内容

本发明提供一种孟鲁司特钠药物制剂，旨在获得具有较好稳定性以及制备工艺顺畅性的孟鲁司特钠药物制剂。

孟鲁司特钠在氧化和光照条件下不稳定，降解产物分别为亚砜杂质（杂质C）和顺式异构体杂质（杂质G），而当孟鲁司特钠吸湿后，其更容易在氧化和光照条件下降解，不易控制杂质C和杂质G的含量，无法得到质量可控的孟鲁司特钠药物制剂。

（1）氧化降解途径：

孟鲁司特酸分子中含有硫醚结构，被氧化成亚砜而产生杂质C, 机理如下：

（2）光照降解途径

孟鲁司特酸分子中存在双键结构，光照条件下发生能级跃迁而产生杂质G, 机理如下：

本发明中加入酒石酸钠能有效控制杂质C和杂质G的含量。具体的本发明药物制剂包含孟鲁司特钠、酒石酸钠、填充剂、崩解剂、粘合剂，该药物制剂增加了孟鲁司特钠的稳定性，保证制剂在制备过程中的工艺顺畅性。

上述的孟鲁司特钠药物制剂中，还包括抗氧化剂，酒石酸钠与抗氧化剂的联合使用，能更有效的控制杂质C和杂质G的含量。酒石酸钠与抗氧化剂的用量比为1:0.5-2。

上述孟鲁司特钠药物制剂中，抗氧化剂为丁基化羟基甲苯、焦亚硫酸钠、丁基化羟基苯甲醚、维生素E中的一种或几种；稀释剂为微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、蔗糖、糊精、磷酸氢钙、山梨醇，甘露醇中的一种或几种；崩解剂为羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠中的一种或几种；粘合剂为羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚维酮中的一种或几种。

上述的孟鲁司特钠药物制剂中，药物制剂包括了如下重量份的组分：

。

作为一种优选的实施方案，上述的孟鲁司特钠药物制剂中还包括遮光剂、甜味剂、润滑剂中的一种或几种。其中，遮光剂为红氧化铁、黄氧化铁、二氧化钛中的一种或几种；甜味剂为糖精钠、糖精钙、甜蜜素、甜菊糖苷、甘草甜、醇糖、天冬甜精、三氯蔗糖、安塞蜜、阿司帕坦、樱桃粉末香精、香橙香精、草莓香精中的一种或几种；润滑剂为微粉硅胶、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂富马酸钠中的一种或几种。

更优选的实施方案，上述孟鲁司特钠药物制剂包括了如下重量份的组分：

。

在孟鲁司特钠药物制剂的制备中可以采用常规的制剂制备工艺如干法制粒、湿法制粒、直接压片等方式进行制备。

本发明提供一种孟鲁司特钠药物制剂的制备方法，包括如下步骤：

（1）将孟鲁司特钠、酒石酸钠、填充剂、崩解剂、粘合剂混合均匀，制得混合物；

（2）向步骤（1）中的混合物中加入水湿法制粒，干燥，整粒，得药物颗粒；

（3）将药物颗粒压片。

本发明还提供另一种孟鲁司特钠药物制剂的制备方法，包括如下步骤：

（2）将步骤（1）的混合物干法制粒，得药物颗粒；

（3）将药物颗粒压片。

上述制备方法中步骤（1）中还包括加入抗氧化剂、遮光剂、甜味剂或润滑剂中的一种或几种的步骤；步骤（3）中还包括将药物颗粒与润滑剂混合均匀的步骤。

本发明在对孟鲁司特钠药物制剂处方优化的过程中发现，加入酒石酸钠可以使制剂在制备过程中更加顺畅，同时酒石酸钠与抗氧化剂的配合可以改善制剂的稳定性，控制杂质C 和杂质G的含量。根据下表1的处方，采用本发明的制备方法制备孟鲁司特钠样品。

表1处方筛选

取处方1-4制得的样品，置于光照（4500LX±500 LX）、温度40℃±2℃，湿度75%RH±5%RH的条件下，并于0天、10天分别测定样品，测定有关物质（%）结果如下：

上述实验结果表明：未加入酒石酸钠的处方3-4的孟鲁司特钠药物制剂不能很好的控制有关物质。处方1加入酒石酸钠，处方2加入酒石酸钠和抗氧化剂焦亚硫酸钠能很好的控制有关物质的产生，其中，同时加入酒石酸钠和焦亚硫酸钠控制有关物质的效果更优。

具体实施方式

实施例1

制备方法：

（1）将孟鲁司特钠、酒石酸钠、山梨醇、糊精、聚维酮、羟丙基甲基纤维素、低取代羟丙基纤维素混合均匀，制得混合物；

（3）将药物颗粒压片。

实施例2

制备方法：

（1）将孟鲁司特钠、酒石酸钠、乳糖、磷酸氢钙、羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠混合均匀，制得混合物；

（2）将步骤（1）中的混合物干法制粒，得药物颗粒；

（3）将药物颗粒压片。

实施例3

制备方法：

（1）将孟鲁司特钠、酒石酸钠、丁基化羟基甲苯、丁基化羟基苯甲醚、预胶化淀粉、羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮混合均匀，制得混合物；

（3）将药物颗粒压片。

实施例4

制备方法：

（1）将孟鲁司特钠、酒石酸钠、焦亚硫酸钠、甘露醇、微晶纤维素、羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、樱桃粉末香精、阿司帕坦、红氧化铁、硬脂酸镁混合均匀，制得混合物；

（3）将药物颗粒压片。

实施例5

制备方法：

（2）将步骤（1）中的混合物干法制粒，得药物颗粒；

（3）将药物颗粒压片。

实施例6

制备方法：

（1）将孟鲁司特钠、酒石酸钠、焦亚硫酸钠、甘露醇、微晶纤维素、羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、樱桃粉末香精、阿司帕坦、红氧化铁混合均匀，制得混合物；

（3）将药物颗粒与硬脂酸镁混合均匀，压片。

实施例7

制备方法：

（1）将孟鲁司特钠、酒石酸钠、丁基化羟基苯甲醚、乳糖、蔗糖、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、安赛蜜、糖醇、微粉硅胶混合均匀，制得混合物；

（3）将药物颗粒压片。

实施例8

制备方法：

（1）将孟鲁司特钠、酒石酸钠、维生素E、微晶纤维素、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、甜蜜素、硬脂富马酸钠混合均匀，制得混合物；

（3）将药物颗粒与滑石粉混合均匀，压片。

对比实施例1

制备工艺如下：（制备过程应避光操作）

取羟丙基纤维素，加入95% 药用乙醇，搅拌溶解，配制成5% 黏合剂溶液。取孟鲁司特钠、甘露醇、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、红氧化铁及阿司帕坦，粉碎过筛并混合均匀。加入已配制的5% 黏合剂乙醇溶液湿法制粒，用20 目筛整粒。湿颗粒放入热风烘箱，40℃下干燥0.5-1 小时。干燥颗粒用20 目筛整粒，加入草莓香精、硬脂酸镁总混10min。用旋转式压片机压成片剂。

有关物质

取实施例1-8和对比实施例1制得的样品，置于光照（4500LX±500 LX）、温度40℃±2℃，湿度75%RH±5%RH的条件下，并于0天、10天分别测定样品，测定有关物质（%）结果如下：

由上述实验结果可知，本发明能很好的控制有关物质的含量，对比实施例1处方中未加入酒石酸钠，无法很好的控制有关物质的含量。

Claims

1.一种孟鲁司特钠药物制剂，其特征在于，所述药物制剂包含孟鲁司特钠、酒石酸钠、填充剂、崩解剂、抗氧化剂和粘合剂；其中，所述酒石酸钠与抗氧化剂的用量的质量比为1:0.5-2；所述抗氧化剂为丁基化羟基甲苯、焦亚硫酸钠、丁基化羟基苯甲醚、维生素E中的一种或几种。

2.根据权利要求1所述的孟鲁司特钠药物制剂，其特征在于，所述填充剂为微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、蔗糖、糊精、磷酸氢钙、山梨醇、甘露醇中的一种或几种。

3.根据权利要求1所述的孟鲁司特钠药物制剂，其特征在于，所述崩解剂为羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠中的一种或几种。

4.根据权利要求1所述的孟鲁司特钠药物制剂，其特征在于，所述粘合剂为羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚维酮中的一种或几种。

5.根据权利要求1所述的孟鲁司特钠药物制剂，其特征在于，所述药物制剂包括了如下重量份的组分：

组分份数孟鲁司特钠 4-15 酒石酸钠 1-10 填充剂 150-350 崩解剂 5-15 粘合剂 5-15

。

6.根据权利要求1所述的孟鲁司特钠药物制剂，其特征在于，所述药物制剂还包括遮光剂、甜味剂、润滑剂中的一种或几种。

7.根据权利要求6所述的孟鲁司特钠药物制剂，其特征在于，所述遮光剂为红氧化铁、黄氧化铁、二氧化钛中的一种或几种；甜味剂为糖精钠、糖精钙、甜蜜素、甜菊糖苷、甘草甜、醇糖、天冬甜精、三氯蔗糖、安塞蜜、阿司帕坦、樱桃粉末香精、香橙香精、草莓香精中的一种或几种；润滑剂为微粉硅胶、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂富马酸钠中的一种或几种。

8.根据权利要求6所述的孟鲁司特钠药物制剂，其特征在于，所述药物制剂包括了如下重量份的组分：

组分份数孟鲁司特钠 4-15 酒石酸钠 1-10 焦亚硫酸钠 1-10 甘露醇 120-250 微晶纤维素 30-100 羟丙基纤维素 5-15 交联羧甲基纤维素钠 5-15 樱桃粉末香精 1-6 阿司帕坦 1-3 红氧化铁 0.2-0.8 硬脂酸镁 1-5

。

9.一种制备权利要求1所述孟鲁司特钠药物制剂的方法，其特征在于，包括如下步骤：

(1)将孟鲁司特钠、酒石酸钠、填充剂、崩解剂、粘合剂、抗氧化剂混合均匀，制得混合物；

(2)向步骤(1)中的混合物中加入水湿法制粒，干燥，整粒，得药物颗粒；

(3)将药物颗粒压片。

10.一种制备权利要求1所述孟鲁司特钠药物制剂的方法，其特征在于，包括如下步骤：

(2)将步骤(1)的混合物干法制粒，得药物颗粒；

(3)将药物颗粒压片。

11.根据权利要求9或10所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中还包括加入遮光剂、甜味剂或润滑剂中的一种或几种的步骤。

12.根据权利要求9或10所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中还包括将药物颗粒与润滑剂混合均匀的步骤。