CN107753437B - 一种替米考星预混剂及其制备方法与应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种替米考星预混剂，该替米考星预混剂由替米考星、抗结剂、吸附剂、粘合剂、稀释剂组成；所述抗结剂包括硬脂酸铝、稻壳粉、麦麸粉、滑石粉；所述吸附剂包括植物油、动物油脂、PEG400、蔗糖粉；所述粘合剂包括蔗糖粉、SDS、PVP‑K30、淀粉；所述稀释剂包括钙粉、麦麸粉、蒙脱石粉、柠檬酸钠；所述麦麸粉和水稻粉是按照中药炮制之清炒法，文火炒至焦黄，粉碎后而得。

Description

一种替米考星预混剂及其制备方法与应用
技术领域
本领域属于制药技术领域，具体属于兽药制药技术领域，涉及一种替米考星预混剂及其制备方法与应用。
背景技术
替米考星(Tilmicosin)为畜禽专用半合成大环内酯类抗生素，《中华人民共和国兽药典(2010年版)》收载的替米考星产品有预混剂、注射剂、溶液三个剂型，临床上主要用于治疗牛、山羊、绵羊、奶牛、猪、鸡等动物由敏感菌引起的感染性疾病。我国是一个年出栏超过6亿头的养猪大国，替米考星的药效特点决定其在生猪养殖中具有非常重要的作用。受其理化特性限制，替米考星在规模化猪场应用较广的只有预混剂一种剂型，而且在临床使用过程中，替米考星预混剂也存在与饲料混合耗时费力，不适用于颗粒料，味苦影响猪群采食量、猪群因拒食而摄药不足影响疗效等缺点；授权公告号为CN 103054808 B的专利技术改进了以上缺点；但是该技术忽略了生产过程中替米考星散发刺激性气体、替米考星微粉的极度苦味以及引起过敏性皮炎等性质对生产人员影响。因此，不论是替米考星的制剂生产商，还是临床使用者，都非常希望能有一种使用方便、用药过程对猪群无影响、生产使用中毒副作用小或无毒副作用的替米考星产品。
综上所述，本领域亟需一种制造工艺简单、药物利用度高、动物顺应性好、容易使用的替米考星预混剂。
发明内容
针对现有技术的缺点，本发明的目的之一在于提供一种药物利用度高、动物顺应性好、容易使用且有别于现有替米考星预混剂的新型替米考星预混剂。它既保留了《中华人民共和国兽药典(2010年版)》收载品种“替米考星预混剂”的功能，又具有“极细粉——分散度高、吸收快而彻底”与“肠崩——不苦、不伤胃、不受胃酸影响”、“颗粒剂——不扬尘、稳定性提高、减少与味蕾接触而掩蔽异味”的特点。不仅克服了“良药苦口”的缺陷，其生物利用度也得到很大的提高。
为了与现有技术“替米考星预混剂”区别开，在以下内容中，根据其功能特点称其为“新型替米考星预混剂”。
本发明所述的新型替米考星预混剂由替米考星、抗结剂、吸附剂、粘合剂、稀释剂组成；所述抗结剂包括硬脂酸铝、稻壳粉、麦麸粉、滑石粉；所述吸附剂包括植物油、动物油脂、PEG400、蔗糖粉；所述粘合剂包括蔗糖粉、SDS、PVP-K30、淀粉；所述稀释剂包括钙粉、麦麸粉、蒙脱石粉、柠檬酸钠；
所述麦麸粉和水稻粉是按照中药炮制之清炒法，文火炒至焦黄，粉碎后而得。
如本发明的实施例所示，本发明所述的抗结剂、吸附剂、粘合剂、稀释剂中的组分的选择是有着严格的要求的，且在选择过程中，各组分对于各自所需的效果有着重要的影响。
优选的，按重量份计，所述新型替米考星预混剂由如下组分组成：10～36份替米考星、1.1～8份抗结剂、0.4～1.5份吸附剂、1.6～6.9份粘合剂、31～102.5份稀释剂。
优选的，按重量份计，所述抗结剂由如下组分组成：
硬脂酸铝0.1～0.5份、稻壳粉0.3～2.0、滑石粉0.2～0.5份、麦麸粉0.5～5.0份。
优选的，按重量份计，所述吸附剂由如下组分组成：
植物油0.1～0.3份、动物油脂0.1～0.3份、PEG400 0.1～0.4份、蔗糖粉0.1～0.5份。
优选的，按重量份计，所述粘合剂由如下组分组成：
蔗糖粉0.9～4.4份、SDS 0.1～0.5份、PVP-K30 0.2～0.5份、淀粉0.4～1.5份。
优选的，按重量份计，所述稀释剂由如下组分组成：
钙粉5～37份、麦麸粉10～21.5份、蒙脱石粉15～25份、枸橼酸钠1～20份。
作为本发明的优选方案，所述新型替米考星预混剂由如下组分组成：
替米考星10～36份、硬脂酸铝0.1～0.5份、稻壳粉0.3～2.0、滑石粉0.2～0.5份、植物油0.1～0.3份、动物油脂0.1～0.3份、PEG400 0.1～0.4份、蔗糖粉1.4～4.5份、SDS0.1～0.5份、PVP-K30 0.2～0.5份、淀粉0.4～1.5份、钙粉5～37份、麦麸粉15～22份、蒙脱石粉15～25份、枸橼酸钠1～20份；
其中，0.1～0.5份蔗糖粉作为所述吸附剂中的组分，0.9～4.4份蔗糖粉作为所述粘合剂中的组分；
其中，0.5～5份麦麸粉作为所述抗结剂中的组分，10～21.5份麦麸粉作为所述稀释剂中的组分。
作为本发明的最佳的方案，所述新型替米考星预混剂由如下组分组成：
替米考星27份、硬脂酸铝0.4份、稻壳粉1.6、滑石粉0.5份、植物油0.3份、动物油脂0.3份、PEG400 0.4份、蔗糖粉4.0份、SDS 0.5份、PVP-K30 0.5份、淀粉1.5份、钙粉10份、麦麸粉22份、蒙脱石粉25份、枸橼酸钠6份；
其中，0.5份蔗糖粉作为所述吸附剂中的组分，3.5份蔗糖粉作为所述粘合剂中的组分；
其中，5份麦麸粉作为所述抗结剂中的组分，17份麦麸粉作为所述稀释剂中的组分。
本发明的另外一个目的在于提供制备上述新型替米考星预混剂的方法，该方法包括如下步骤：
(1)将所述替米考星与所述抗结剂混合，过筛，再加入所述吸附剂，混合均匀，得到替米考星无尘粉；
(2)将所述粘结剂各组分混合，加入适量水，加热制成粘合浆，再加入步骤(1)所述替米考星无尘粉，混合均匀，制粒；
(3)向步骤(2)所得物加入所述稀释剂，混合均匀，烘干，整粒，即得。
优选的，步骤(1)中，在进行所述过筛时，过200目筛；和/或，在步骤(3)中，进行所述烘干时，于40℃～50℃循环风条件下进行；和/或，进行所述整粒时，通过65目筛整粒。
本发明的还有一个目的在于提供上述新型替米考星预混剂在制备用于禽畜细菌感染性疾病方面药物的应用，所述禽畜包括猪，所述细菌感染性疾病包括蓝耳病、高热综合征。
本发明的有益效果：
1、本发明所得新型替米考星预混剂的药物利用度高、动物顺应性好、副作用小、易于施用；
2、本发明制备工艺简单、制备过程基本无扬尘，适于推广。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明进行具体描述，有必要在此指出的是以下实施例只是用于对本发明进行进一步的说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，该领域的技术熟练人员根据上述发明内容所做出的一些非本质的改进和调整，仍属于本发明的保护范围。
试验例1不同辅料及其组合对替米考星微粉加工工艺的影响
材料：替米考星、硬脂酸铝、滑石粉、麦麸、稻壳
方法：取麦麸、稻壳，按中药炮制之清炒法，文火炒至焦黄，粉碎备用；按表1取料，加替米考星90粉，密闭低温(≤50℃)粉碎，制备样品1～样品13，分别密闭过200目筛，全部粉末通过200目筛，根据通过的时间由短到长依次记为“+++++”～“+”，不能全部通过记为“-”(结果见表1)。
表1不同辅料组合配比方案及对应的微粉成型效果评价
Figure GDA0002024299070000051
Figure GDA0002024299070000061
上述研究说明，4种抗结剂的应用或组合应用对替米考星微粉成型的影响也不相同。
试验例2不同辅料及其组合对替米考星无尘粉加工工艺的影响
材料：植物油、动物油脂、PEG400(聚乙二醇-400)、蔗糖粉
方法：按表2取料，加替米考星微粉90份，用槽式混合机混合，制备样品14～样品26，观察混合过程的扬尘情况，肉眼观察有明显扬尘记为“-”；肉眼观察，无明显扬尘，根据嗅觉感觉苦味由弱到强记为“+++++”～“+”(结果见表2)。
表2不同辅料组合配比及对应的降尘效果评价
Figure GDA0002024299070000062
Figure GDA0002024299070000071
上述研究说明，4种吸附剂的应用或组合应用对替米考星无尘粉生产中的降尘效果的影响不相同。
试验例3不同辅料及其组合对替米考星微颗粒成型工艺的影响
材料：SDS(十二烷基硫酸钠)、PVP-K30(聚维酮-K30)、淀粉
方法：取粘合剂，加适量水，加热制成粘合浆；取替米考星无尘粉90份，加10份粘合剂制备的粘合浆，混匀，制粒。按表3取料，分别制备样品27～样品39。制备过程中，软材不能通过筛网或软材过筛网后呈条状、粉状记为“-”；根据制备颗粒的均匀度由到低及制粒过程的由短到长依次记为“+++++”～“+”(结果见表3)。
表3不同辅料组合配比及对应的微颗粒成型效果评价
Figure GDA0002024299070000072
Figure GDA0002024299070000081
上述研究说明，4种粘合剂在单用的情况下，均不利于该发明的制剂成型，4种粘合剂不同的组合应用对制剂成型的影响也不相同。
试验例4不同辅料组合对替米考星药效及胃肠副作用的影响考察
材料：钙粉、蒙脱石粉、柠檬酸钠
病例：某猪场自然发病的喘气病病猪320例，健康猪320头。
表4不同辅料组合配比及对应的疗效与副作用评价
Figure GDA0002024299070000082
方法：按表4取稀释剂63份，取10份样品30，混匀，40℃～50℃循环风烘干，65目筛整粒。制备样品40～样品53。
将喘气病病猪随机分为16组，每组20头，其中14组分别按0.3％的量拌料投喂试品40～试品53；1组作为阳性对照，按0.3％的量拌料投喂现有10％替米考星预混剂，1组作为阴性对照，不投药，投喂日常饲料。观察各组猪群咳喘改善情况，将各实验组与两对照组进行比较，与阴性对照组比较无差异记为“-”；与阳性对照组比较无差异记为“+”，与阳性对照组比较，优于阳性对照组，根据改善程度由小到大依次记为“++”～“+++++”(结果见表4)。
将健康猪群随机分为16组，每组20头，其中14组分别按0.8％的量拌料投喂试品40～试品53；1组作为阳性对照，按0.8％的量拌料投喂现有10％替米考星预混剂，1组作为阴性对照，不投药，投喂日常饲料。观察各组猪群采食量变化情况，将各实验组与两对照组进行比较，与阳性对照组比较无差异记为“-”；与阴性对照组比较无差异记为“+++++”，与阳性对照组比较，采食量降低小于阳性对照组，根据采食量降低程度由大到小依次记为“++”～“++++”(结果见表4)。
从以上试验结果可以看出，不同的稀释剂应用或组合应用，对替米考星的临床疗效及副作用均产生了不同的影响，但对两者的影响无关联。
实施例1新型替米考星预混剂的适用配方筛选
由上述4个实施例可知，本发明要解决的是替米考星预混剂中替米考星的微粉成型、减少生产过程的扬尘(对生产人员的危害)、替米考星颗粒成型及增效与降低副作用问题。这些问题的解决，有赖于适宜的工艺下应用合适的辅料及辅料组合。
(一)不同配方产品的制备
材料：与上同。
表5本发明新型替米考星预混剂配方的方案优选
Figure GDA0002024299070000101
Figure GDA0002024299070000111
方法：取麦麸(22.5wt％)、稻壳，按中药炮制之清炒法，文火炒至焦黄，粉碎，按表5规定量加入替米考星、硬脂酸铝、滑石粉，密闭低温粉碎，密闭过200目筛；加植物油、动物油脂、PEG-400、蔗糖粉(12.5wt％)，用槽式混合机混匀为替米考星无尘粉，备用；取蔗糖粉(87.5wt％)、SDS、PVP-K30、淀粉，加适量水，加热制成粘合浆，加替米考星无尘粉，混匀，制粒，加钙粉、麦麸粉(77.5wt％)、蒙脱石粉、枸橼酸钠，混匀，40℃～50℃循环风烘干，65目筛整粒。按表5取料，分别制备样品54～样品60。其中，所述蔗糖粉中12.5％的重量份作为吸附剂中的组分，87.5％的重量份作为粘合剂中的组分；所述麦麸粉中22.5％的重量份作为抗结剂中的组分，77.5％的重量份作为稀释剂中的组分。
(二)不同配方产品的质量评价
微粉成型效果评价：同试验例1，结果见表6。
降尘效果评价：同试验例2，结果见表6。
微颗粒成型效果评价：同试验例3，结果见表6。
疗效增强效果与副作用降低效果评价：同试验例4，结果见表6。
综合评价：根据各指标在本发明中的重要性，分别设定权重系数为：疗效增强＝3，微粉成型＝1，其他均为2。将各项评价所得的“+”或“-”乘以其权重系数，然后相加(一“+”一“-”相互抵消)，所得的“+”越多，综合评价越优秀，小于或等于30个评为“差”，大于或等于40个评为“优”，介于两者之间评为“良”。
表6本发明新型替米考星预混剂质量评价结果
Figure GDA0002024299070000121
从表6可知，样品54虽然增效明显，但生产不便，所以综合评价为“差”，样品59增效程度较大，生产方便，降尘理想，综合评价为“优”；其他几个样品综合评价均为“良”。
实验例1 新型替米考星预混剂对猪喘气病的疗效考察
材料：替米考星预混剂(成都乾坤动物药业股份有限公司)；新型替米考星预混剂(实施例1制备样品59)。
病例：眉山某猪场自然发病的喘气病病猪75头(患猪短声连咳，在早晨出圈后受到冷空气的刺激，或经驱赶运动和喂料的前后最容易听到，同时流少量清鼻液，病重时流灰白色粘性或脓性鼻液)。
方法：在相同饲养条件下随机将病猪分成阳性对照组、试验组和阴性对照组；阳性对照组用替米考星预混剂按0.2％拌料投喂，连用7天；试验组用实施例1制备的新型替米考星预混剂按0.2％(按替米考星计)拌料投喂，连用7天；阴性对照组按日常饲养方式饲养，不给药。
疗效判定方法：用药7日后，食欲恢复正常，临床症状消失，判为痊愈；用药7日后，食欲好转，临床症状减轻，判为有效；用药7日后，症状无明显改善，判为无效。
实验结果：见表7。
表7新型替米考星预混剂对猪喘气病的疗效考察结果
分组 病例数 痊愈(％) 有效(％) 无效(％)
阴性对照组 25 0 0 100
阳性对照组 25 60 24 16
试验组 25 96 4 0
从以上试验结果可以看出，本发明新型替米考星预混剂对猪喘气病的治疗效果均优于现有替米考星预混剂。
实验例2 新型替米考星预混剂对后备母猪蓝耳病的疗效考察
材料：替米考星预混剂(成都乾坤动物药业股份有限公司)；新型替米考星预混剂(实施例1制备样品59)。
病例：郫县某猪场蓝耳病检测呈阳性的后备母猪36例。
方法：在相同饲养条件下随机将受试母猪平均分成试验组、阳性对照组和阴性对照组；试验组用实施例1制备的新型替米考星预混剂按0.2％拌料投喂；阳性对照组用替米考星预混剂按0.2％(按替米考星计)拌料投喂；阴性对照组按日常饲养方式饲养，不给药；连续用药7天。7天以后所有猪群均未发病，然后进行配种。观察母猪产子情况及仔猪带毒与存活情况。
疗效判定方法：母猪产仔数大于10头，无死胎，无弱仔，仔猪蓝耳病抗原检测呈阴性，疗效判为优；母猪产仔数大于10头，无死胎，无弱仔，仔猪蓝耳病抗原检测呈阳性，疗效判为良；母猪产仔数小于10头，有死胎、弱仔，仔猪蓝耳病抗原检测呈阳性，疗效判为无效。
实验结果：见表8。
表8新型替米考星预混剂对后备母猪蓝耳病的疗效考察结果
分组 病例数 优(％) 良(％) 无效(％)
试验组 12 91.6 8.4 0
阳性对照组 12 58.3 25.0 16.7
阴性对照组 12 0 0 100
从以上试验结果可以看出，本发明新型替米考星预混剂对后备母猪蓝耳病的治疗效果优于替米考星预混剂。
实验例3 新型替米考星预混剂对怀孕母猪蓝耳病的疗效考察
材料：替米考星预混剂(成都乾坤动物药业股份有限公司)；银翘散(成都乾坤动物药业股份有限公司)；新型替米考星预混剂(实施例1制备样品59)。
病例：雅安某猪场蓝耳病自然发病的怀孕母猪30例。
方法：在相同饲养条件下随机将受试母猪分成试验组、阳性对照组和阴性对照组；试验组用实施例1制备的新型替米考星预混剂按0.2％拌料投喂，同时按2％比例投喂银翘散；阳性对照组用替米考星预混剂按0.2％(按替米考星计)拌料投喂，同时按2％比例投喂银翘散；阴性对照组按，同时按2％比例投喂银翘散；连续用药14天。
疗效判定方法：根据母猪死亡率，流产率，临床症状转归进行判断。
实验结果：见表9。
表9新型替米考星预混剂对怀孕母猪蓝耳病的疗效考察结果
Figure GDA0002024299070000151
从以上试验结果可以看出，本发明新型替米考星预混剂对怀孕母猪蓝耳病的治疗效果优于替米考星预混剂。
实验例4 新型替米考星预混剂对保育猪高热综合征的疗效考察
材料：替米考星预混剂(成都乾坤动物药业股份有限公司)；清瘟败毒散(成都乾坤动物药业股份有限公司)；新型替米考星预混剂(实施例1制备样品59)。
病例：内江某猪场高热综合征自然发病的保育猪180头(病原检测为圆环病毒、蓝耳病病毒、链球菌等混合感染)。
方法：在相同饲养条件下随机将受试猪群分成试验组、阳性对照组和阴性对照组；试验组用实施例1制备的新型替米考星预混剂按0.2％拌料投喂，同时按2％比例投喂清瘟败毒散；阳性对照组用替米考星预混剂按0.2％(按替米考星计)拌料投喂，同时按2％比例投喂清瘟败毒散；阴性对照组按，同时按2％比例投喂清瘟败毒散；连续用药7天。
疗效判定方法：用药7日后，体温、食欲恢复正常，临床症状消失，判为痊愈；用药7日后，体温恢复正常、食欲好转，临床症状减轻，判为有效；用药7日后，症状无明显改善，或在用药期间死亡，均判为无效。
实验结果：见表10。
表10新型替米考星预混剂对保育猪高热病的疗效考察结果
分组 病例数 痊愈(％) 有效(％) 无效(％)
试验组 60 91.6 6.7 1.7
阳性对照组 60 76.7 13.3 10.0
阴性对照组 60 20.0 55.0 25.0
从以上实验结果可以看出，本发明新型替米考星预混剂对保育猪高热病的治疗效果优于替米考星预混剂。

Claims (11)

1.一种替米考星预混剂，其特征在于，所述替米考星预混剂由替米考星、抗结剂、吸附剂、粘合剂、稀释剂组成；所述抗结剂包括硬脂酸铝、稻壳粉、麦麸粉、滑石粉；所述吸附剂包括植物油、动物油脂、PEG400、蔗糖粉；所述粘合剂包括蔗糖粉、SDS、PVP-K30、淀粉；所述稀释剂包括钙粉、麦麸粉、蒙脱石粉、柠檬酸钠；
所述麦麸粉和水稻粉是按照中药炮制之清炒法，文火炒至焦黄，粉碎后而得。
2.根据权利要求1所述的替米考星预混剂，其特征在于，按重量份计，所述替米考星预混剂由如下组分组成：10～36份替米考星、1.1～8份抗结剂、0.4～1.5份吸附剂、1.6～6.9份粘合剂、31~103.5份稀释剂。
3.根据权利要求2所述的替米考星预混剂，其特征在于，按重量份计，所述抗结剂由如下组分组成：硬脂酸铝 0.1～0.5份、稻壳粉 0.3～2.0份、滑石粉 0.2～0.5份、麦麸粉 0.5～5.0份。
4.根据权利要求2所述的替米考星预混剂，其特征在于，按重量份计，所述吸附剂由如下组分组成：植物油 0.1～0.3份、动物油脂 0.1～0.3份、PEG400 0.1～0.4份、蔗糖粉 0.1～0.5份。
5.根据权利要求2所述的替米考星预混剂，其特征在于，按重量份计，所述粘合剂由如下组分组成：蔗糖粉0.9～4.4份、SDS 0.1～0.5份、PVP-K30 0.2～0.5份、淀粉 0.4～1.5份。
6.根据权利要求2所述的替米考星预混剂，其特征在于，按重量份计，所述稀释剂由如下组分组成：钙粉 5～37份、麦麸粉 10～21.5份、蒙脱石粉 15～25份、枸橼酸钠 1～20份。
7.根据权利要求1所述的替米考星预混剂，其特征在于，按重量份计，所述替米考星预混剂由如下组分组成：替米考星 10～36份、硬脂酸铝 0.1～0.5份、稻壳粉 0.3～2.0份、滑石粉 0.2～0.5份、植物油 0.1～0.3份、动物油脂 0.1～0.3份、PEG400 0.1～0.4份、蔗糖粉 1.4～4.5份、SDS 0.1～0.5份、PVP-K30 0.2～0.5份、淀粉 0.4～1.5份、钙粉 5～37份、麦麸粉 15～22份、蒙脱石粉 15～25份、枸橼酸钠 1～20份；
其中，0.1～0.5份蔗糖粉作为所述吸附剂中的组分，0.9～4.4份蔗糖粉作为所述粘合剂中的组分；
其中，0.5～5份麦麸粉作为所述抗结剂中的组分，10～21.5份麦麸粉作为所述稀释剂中的组分。
8.根据权利要求7所述的替米考星预混剂，其特征在于，按重量份计，所述替米考星预混剂由如下组分组成：替米考星 27份、硬脂酸铝 0.4份、稻壳粉 1.6、滑石粉 0.5份、植物油 0.3份、动物油脂 0.3份、PEG400 0.4份、蔗糖粉 4.0份、SDS 0.5份、PVP-K30 0.5份、淀粉 1.5份、钙粉 10份、麦麸粉 22份、蒙脱石粉 25份、枸橼酸钠 6份；其中，0.5份蔗糖粉作为所述吸附剂中的组分，3.5份蔗糖粉作为所述粘合剂中的组分；其中，5份麦麸粉作为所述抗结剂中的组分，17份麦麸粉作为所述稀释剂中的组分。
9.制备权利要求1～8任一项所述的替米考星预混剂的方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
（1）将所述替米考星与所述抗结剂混合，过筛，再加入所述吸附剂，混合均匀，得到替米考星无尘粉；
（2）将所述粘合剂各组分混合，加入适量水，加热制成粘合浆，再加入步骤（1）所述替米考星无尘粉，混合均匀，制粒；
（3）向步骤（2）所得物加入所述稀释剂，混合均匀，烘干，整粒，即得。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，在进行所述过筛时，过200目筛；和/或，在步骤（3）中，进行所述烘干时，于40℃～50℃循环风条件下进行；和/或，进行所述整粒时，通过65目筛整粒。
11.权利要求1～8任一项所述的替米考星预混剂或权利要求10所述方法制备得到的替米考星预混剂在制备用于禽畜细菌感染性疾病方面药物的应用，所述禽畜包括猪，所述细菌感染性疾病包括蓝耳病、高热综合征。
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