KR20080081924A - 에스시탈로프람의 개질 및 펄스 방출 약학 제형 - Google Patents

에스시탈로프람의 개질 및 펄스 방출 약학 제형 Download PDF

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KR20080081924A
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escitalopram
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average
max
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English (en)
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마헨드라 지 데디야
아닐 체트리
얀 양
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하. 룬트벡 아크티에 셀스카브
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Abstract

본 발명은 에스시탈로프람의 개질 및 펄스 방출 약학 제형, 및 기분 장애 (예, 주요 우울 장애) 또는 불안 장애 (예, 일반적 불안 장애, 사회적 불안 장애, 외상 후 스트레스 장애, 공황 발작을 포함하는 공황 장애) 를 포함하는 중추신경계 장애의 치료를 위한 이들의 용도에 관한 것이다.

Description

에스시탈로프람의 개질 및 펄스 방출 약학 제형 {MODIFIED AND PULSATILE RELEASE PHARMACEUTICAL FORMULATIONS OF ESCITALOPRAM}
관련 출원의 교차 참조
본 출원은 35 U.S.C. § 119 하에 U.S. 가출원 제 60/750,841 호 (2005 년 12 월 14 일 출원) 에 대한 우선권을 주장하며, 그 전문이 본원에 참조로써 포함된다.
본 발명은 에스시탈로프람의 개질 (modified) 및 펄스 (pulsatile) 방출 약학 제형, 및 기분 장애 (예, 주요 우울 장애) 또는 불안 장애 (예, 일반적 불안 장애, 사회적 불안 장애, 외상 후 스트레스 장애, 강박신경증 장애 및 공황 장애) 를 포함하는 중추신경계 (CNS) 장애의 치료를 위한 이들의 용도에 관한 것이다.
라세믹 시탈로프람 및 에스시탈로프람과 같은 선택적 세로토닌 재흡수 억제제 (이하, SSRI 로 칭함) 는 우울증 치료에서 첫선택 치료법이 되고 있는데, 이는 트리시클릭 항우울제 및 모노아민 옥시다아제 저해제 (MAOI) 에 비하여 효능이 우수하기 때문이다. SSRI 는 시냅스에서 신경 세포에 의해 신경전달물질 세로토닌 (5-히드록시트립타민, 5-HT) 의 재흡수를 억제함으로써 기능한다. 그 결과, 세로토닌은 시냅스 갭에 계속 존재하고, 수용 세포의 수용체에 자극을 준다.
에스시탈로프람은 시탈로프람의 S-거울상체이며, 하기 구조를 갖는다:
Figure 112008042455147-PCT00001
에스시탈로프람의 제조 방법은, 예를 들어 미국 특허 번호 Re. 34,712 및 6,566,540 및 국제 공보 번호 WO 03/000672, WO 03/006449, WO 03/051861 및 WO 04/083197 에 기재되어 있다.
국제 공보 번호 WO 01/03694 및 WO 02/087566 에는, 주요 우울 장애, 일반적 불안 장애, 사회적 불안 장애, 외상후 스트레스 장애, 공황 발작, 급성 스트레스 장애, 섭식 장애 (예컨대 대식증, 식욕 부진 및 비만), 공포증, 기분저하증, 월경전 증후군, 인지 장애, 충동 제어 장애, 주의력 결핍 행동과다 장애 및 약물 남용을 포함하는 다양한 정신적 장애의 치료에서의 에스시탈로프람의 용도가 기재되어 있다. 국제 공보 번호 WO 02/087566 에는 또한 기존의 SSRI 를 이용한 초기 치료에 반응하지 않는 환자의, 특히 기존의 SSRI 를 이용한 초기 치료에 반응하지 않는 주요 우울 장애를 가지는 환자 치료에서의 에스시탈로프람의 용도가 기재되어 있다.
에스시탈로프람 옥살레이트는 현재 미국에서, 주요 우울 장애 및 일반적 불안 장애 치료용인 Lexapro
Figure 112008042455147-PCT00002
로 시판된다. Lexapro
Figure 112008042455147-PCT00003
는 5, 10 및 20 mg 의 에스시탈로프람 즉시 방출 (IR) 정제 (옥살레이트 염으로서), 및 용액으로 이용가능 하다. 에스시탈로프람은 또한 15 mg 강도로 연구되어 왔다.
에스시탈로프람과 관련된 부작용은 오심, 불면증, 졸림, 다한증, 피로 및 성기능 장애 (사정 장애, 불감증 및 성욕 감퇴 포함) 를 포함한다.
현재, 즉시 방출 정제가 이용되어 1 일 1 회의 에스시탈로프람 투약 계획이 적용되고 있다. 문헌 [Waugh and Goa, CNS Drugs, 2003, 17(5):343-362] 는 즉시 방출 에스시탈로프람의 피크 혈장 농도가 4 ~ 5 시간 내에 도달됨을 보고하였다 (80% 절대 생체이용률, 56% 결합).
문헌 [DeVane, J. Clin. Psychiatry 2003, 64 (suppl. 18): 14-19] 에서는 약물의 중단을 야기하는 오심과 관련하여 항우울제의 즉시 방출 및 제어된 방출 제형에 대한 임상 연구 결과를 비교하였다. 저자는 "몇몇 제어된 방출을 하는 더 신규한 일부 항우울제에서 오심의 빈도가 더 낮은 것은 더 안정한 약동학 프로파일 때문일 수 있다" 그러나 "그 상관관계가 증명되지는 않았다" 라고 명시하였다.
즉시 방출 고체 투약 형태는 짧은 기간 동안 거의 또는 모든 활성 성분이 방출되도록 하며, 가능한 한 약물을 빨리 흡수시킨다. 일부 경우, 약물의 빠른 흡수 (즉, 짧은 T최대) 가 바람직하지 않은 유해 사례를 초래할 수 있다. 개질 방출 (MR) 고체 경구 투약 형태는 더 오랜 기간 동안 치료적으로 효과적인 혈장 수준을 유지하며 활성 성분을 방출시키고, 또한 활성 성분의 기타 약동학 특성을 증강시킬 수 있다.
용융 과립화에 의해 제조된 에스시탈로프람 옥살레이트의 개질 방출 제형이 국제 출원 WO 01/22941 에 개시되어 있으며, 그 전문이 본원에 참조로써 포함된다. 용융 과립화 조성물은 실질적으로 균질하며, 하나 이상의 친수성 셀룰로오스 에테르 중합체, 친수성 용융 결합제 및 치료적 활성 의약을 포함한다.
국제 출원 WO 2004/058229 는 SSRI, 예컨대 시탈로프람 히드로브로마이드의 1 일 1 회 개질 방출 제형을 개시하고 있으며, 에스시탈로프람 옥살레이트에 대한 발견을 추정하고 있다. 그러나, 개질 방출 제형은 즉시 방출 SSRI 투약 형태와 생물학적 등가 PK 프로파일 (예, 기본적으로 동일한 C최대) 을 갖는다.
U.S. 특허 출원 2005/020838 은 시탈로프람 또는 에스시탈로프람을 함유하는 제어 방출 고체 투약 형태를 개시하고 있다.
증강된 약동학 특성을 갖는 에스시탈로프람의 개질 방출 제형에 대한 요구가 여전히 남아 있다. 그러므로, 본 발명은, 목표 기간에 걸쳐 증강된 방출 프로파일을 나타내면서 C최대-관련 유해 사례는 더 적은 에스시탈로프람 함유 개질 방출 투약 형태를 제공한다.
발명의 개요
본 발명은 에스시탈로프람의 개질 및 펄스 방출 약학 제형, 및 기분 장애 (예, 주요 우울 장애) 또는 불안 장애 (예, 일반적 불안 장애, 사회적 불안 장애, 외상 후 스트레스 장애, 강박신경증 장애 및 공황 장애) 를 포함하는 중추신경계 (CNS) 장애의 치료를 위한 이들의 용도에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 약동학 특성이 증강된, 에스시탈로프람 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 (바람직하게는 에스시탈로프람 옥살레이트) 의 개질 방출 경구 투약 형태를 제공한다. 즉, 상기 경구 투약 형태는 기존 에스시탈로프람 제형보다 중추신경계 장애의 치료에 대한 효과가 개선되고 부작용이 적을 수 있다.
일부 구현예에 따르면, 본 발명은 약 2 mg 내지 약 30 mg 의 에스시탈로프람 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 경구 투약 형태로서, 약 6 시간 초과의 평균 T최대; 약 30 ng/ml 미만의 평균 C최대; 약 60 ng·h/ml 초과의 평균 AUC0-∞ 를 포함하는 생체내 혈장 프로파일을 제공하는 경구 투약 형태를 제공한다.
다른 구현예에 따르면, 본 발명은 약 2 mg 내지 약 30 mg 의 에스시탈로프람 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 경구 투약 형태로서, 활성 성분의 용해율이 약 4 시간 내지 약 24 시간 내에 약 70% 내지 약 80% 이고, 약 30 ng/ml 미만의 평균 C최대 를 포함하는 생체내 혈장 프로파일을 제공하는 경구 투약 형태를 제공한다.
다른 구현예에 따르면, 본 발명은 복수의 비드를 포함하며 상기 각각의 비드가 지름이 약 1 μm 내지 약 1000 μm 인 코어, 약 2 mg 내지 약 30 mg 의 에스시탈로프람 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 활성 성분 및 개질 방출 코팅을 포함하는 경구 투약 형태로서, 활성 성분의 용해율이 약 4 시간 내지 약 24 시간 내에 약 70% 내지 약 80% 이고, 약 30 ng/ml 미만의 평균 C최대 를 포함하는 생체내 혈장 프로파일을 제공하는 경구 투약 형태를 제공한다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 즉시 방출 성분 및 개질 방출 성분을 포함하는 복합 투약 형태로서, 상기 즉시 방출 성분은 약 2 mg 내지 약 30 mg 의 에스시탈로프람 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 제 1 활성 성분을 함유하고, (이때 제 1 활성 성분의 약 80% 가 투약 형태의 사용 환경으로의 도입 후 약 첫 4 시간 내에 용해됨), 상기 개질 방출 성분은 약 2 mg 내지 약 20 mg 의 에스시탈로프람 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 제 2 활성 성분을 함유하는 (이때, 제 2 활성 성분의 약 70% 내지 약 80% 가 투약 형태의 사용 환경으로의 도입 후 약 4 시간 내지 약 24 시간 내에 용해됨) 복합 투약 형태를 제공한다.
또 다른 구현예에 따르면, 본 발명은 복수의 비드를 포함하며 각각의 비드는 1 그램의 비드 당 약 500 mg 내지 약 800 mg 의 당류를 함유하는 코어, 1 그램의 비드 당 약 30 mg 내지 약 300 mg 의 에스시탈로프람 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 1 그램의 비드 당 약 20 mg 내지 약 60 mg 의 제 1 중합체를 함유하는 제 1 약물 성분; 1 그램의 비드 당 약 50 mg 내지 약 300 mg 의 개질 방출 코팅; 1 그램의 비드 당 약 50 mg 내지 약 150 mg 의 에스시탈로프람 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 1 그램의 비드 당 약 5 mg 내지 약 50 mg 의 제 2 중합체를 함유하는 제 2 약물 성분; 및 임의로, 1 그램의 비드 당 약 5 mg 내지 약 25 mg 의 탑 코팅을 포함하는 경구 투약 형태로서, 활성 성분의 용해율이 약 4 시간 내지 약 24 시간 내에 약 70% 내지 약 80% 인 경구 투약 형태를 제공한다.
예시적 구현예에서, 제 1 약물 성분은 1 그램의 비드 당 약 675 mg 의 당류를 함유하는 코어, 1 그램의 비드 당 약 105 mg 의 에스시탈로프람 옥살레이트, 및 1 그램의 비드 당 약 37 mg 의 히드록시프로필 셀룰로오스를 포함하는 제 1 중합체를 함유하고; 개질 방출 코팅은 1 그램의 비드 당 약 163 mg 의 슈어릴리즈 (surelease) 를 함유하고; 제 2 약물 성분은 1 그램의 비드 당 약 105 mg 의 에스시탈로프람 옥살레이트 및 1 그램의 비드 당 약 21 mg 의 히드록시프로필 셀룰로오스를 포함하는 제 2 중합체를 함유하고; 탑 코팅은 1 그램의 비드 당 약 17 mg 의 오파드리 클리어 (opadry clear) 를 함유한다.
도면의 간단한 설명
도 1 은 10 mg 의 에스시탈로프람 정제, 8 mg 의 에스시탈로프람 IR 비드 (계산치), 개질 방출 비드 I, 개질 방출 비드 II 및 개질 방출 비드 III 에 대한 약동학 프로파일을 보여준다.
도 2 는 실시예 3 에 따라 제조된 느린 방출 (slow release) 에스시탈로프람 비드 (MR 비드 I) 에 대한 용해 프로파일을 보여준다.
도 3 은 실시예 3 에 따라 제조된 중간 방출 (medium release) 에스시탈로프람 비드 (MR 비드 II) 에 대한 용해 프로파일을 보여준다.
도 4 는 실시예 3 에 따라 제조된 급속 방출 (fast release) 에스시탈로프람 비드 (MR 비드 III) 에 대한 용해 프로파일을 보여준다.
도 5 는 실시예 4 에 따라 제조된 느린 방출 에스시탈로프람 정제 (MR 정제 I) 에 대한 용해 프로파일을 보여준다.
도 6 은 실시예 4 에 따라 제조된 중간 방출 에스시탈로프람 정제 (MR 정제 II) 에 대한 용해 프로파일을 보여준다.
도 7 은 실시예 4 에 따라 제조된 급속 방출 에스시탈로프람 정제 (MR 정제 III) 에 대한 용해 프로파일을 보여준다.
도 8 은 실시예 5 에 따라 제조된 일원(unitary) 2-펄스 정제의 용해 프로파일을 보여준다. 첫번째 펄스는 0.1 N HCl 용액에서 즉시 방출된다. 두번째 펄스는 처음 2 시간에 걸쳐 0.1 N HCl 에서 약물의 10% 미만을 방출되고, pH 6.8 의 포스페이트 완충 용액에서 2 시간 후 방출된다.
도 9 는 50% IR 비드 및 50% MR 비드 II 로 이루어지는 에스시탈로프람의 8 mg 투약 형태에 대한 계산된 약동학 프로파일 및 에스시탈로프람의 IR 투약 형태에 대한 약동학 프로파일을 보여준다.
도 10 은 37.5% IR 비드 및 62.5% MR 비드 II 로 이루어지는 에스시탈로프람의 8 mg 투약 형태에 대한 계산된 약동학 프로파일 및 에스시탈로프람의 IR 투약 형태에 대한 약동학 프로파일을 보여준다.
도 11 은 50% IR 비드 및 50% MR 비드 I 로 이루어지는 에스시탈로프람의 8 mg 투약 형태에 대한 계산된 약동학 프로파일 및 에스시탈로프람의 IR 투약 형태에 대한 약동학 프로파일을 보여준다.
도 12 는 37.5% IR 비드 및 62.5% MR 비드 I 로 이루어지는 에스시탈로프람의 8 mg 투약 형태에 대한 계산된 약동학 프로파일 및 에스시탈로프람의 IR 투약 형태에 대한 약동학 프로파일을 보여준다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 에스시탈로프람의 개질 및 펄스 방출 약학 제형, 및 기분 장애 (예, 주요 우울 장애) 또는 불안 장애 (예, 일반적 불안 장애, 사회적 불안 장애, 외상 후 스트레스 장애, 강박신경증 장애 및 공황 장애) 를 포함하는 중추신경계 (CNS) 장애의 치료를 위한 이들의 용도에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 약동학 특성이 증강된, 에스시탈로프람 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 (바람직하게는 에스시탈로프람 옥살레이트) 의 개질 방출 경구 투약 형태를 제공한다. 예를 들어, 개개인에게 최대량 (혈장 농도-시간 곡선 하의 면적으로서 측정됨 (AUC0-t 및 AUC0 -∞)) 의 에스시탈로프람을 제공하면서, 최대 혈장 농도 (C최대) 가 최소로 생성되는 경구 투약 형태를 제공하는 것이 바람직하다. 또한, 특정 양, 즉, 대조 T최대 이후, 최대 혈장 농도 (C최대) 를 제공하는 것이 바람직하다. 즉, 본 발명은 기존의 에스시탈로프람 제형보다 중추신경계 장애의 치료가 개선되고 부작용이 적은 에스시탈로프람 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 개질 방출 경구 투약 형태를 제공한다.
일부 구현예에 따르면, 본 발명은 약 2 mg 내지 약 30 mg 의 에스시탈로프람 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 경구 투약 형태로서, 약 6 시간 초과의 평균 T최대; 약 30 ng/ml 미만의 평균 C최대; 약 60 ng·h/ml 초과의 평균 AUC0-∞ 를 포함하는 생체내 혈장 프로파일을 제공하는 경구 투약 형태를 제공한다.
추가적 구현예에서, 경구 투약 형태는 약 5 mg 내지 약 20 mg 의 에스시탈로프람 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유한다. 또다른 추가적 구현예에서는, 약 4 mg 내지 약 16 mg 의 에스시탈로프람 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다. 다른 구현예에서, 투약 형태는 약 8 시간 초과의 평균 T최대 를 포함하는 생체내 혈장 프로파일을 제공한다. 다른 구현예에서는, 투약 형태가 약 10.0 ng/ml 미만의 평균 C최대를 포함하는 생체내 혈장 프로파일을 제공한다. 또 다른 구현예에서는, 투약 형태가 약 5.0 ng/ml 미만의 평균 C최대를 포함하는 생체내 혈장 프로파일을 제공한다. 또 다른 구현예에서는, 투약 형태가 120 ng·h/ml 초과의 평균 AUC0 -∞ 를 포함하는 생체내 혈장 프로파일을 제공한다. 또 다른 구현예에서는, 투약 형태가 150 ng·h/ml 초과의 평균 AUC0 -∞ 를 포함하는 생체내 혈장 프로파일을 제공한다. 다른 구현예에서는, 투약 형태가 300 ng·h/ml 초과의 평균 AUC0 -∞ 를 포함하는 생체내 혈장 프로파일을 제공한다.
예시적 구현예에서, 본 발명의 투약 형태는 약 2 mg 의 에스시탈로프람 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하면서, 약 6 시간 초과의 평균 T최대; 약 2 ng/ml 미만의 평균 C최대; 약 60 ng·h/ml 초과의 평균 AUC0 -∞ 를 포함하는 생체내 혈장 프로파일을 제공한다.
다른 예시적 구현예에서는, 본 발명의 투약 형태가 약 4 mg 의 에스시탈로프람 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하면서, 약 6 시간 초과의 평균 T최대; 약 4 ng/ml 미만의 평균 C최대; 약 120 ng·h/ml 초과의 평균 AUC0 -∞ 를 포함하는 생체내 혈장 프로파일을 제공한다.
다른 예시적 구현예에서는, 본 발명의 투약 형태가 약 5 mg 의 에스시탈로프람 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하면서, 약 6 시간 초과의 평균 T최대; 약 5 ng/ml 미만의 평균 C최대; 약 150 ng·h/ml 초과의 평균 AUC0 -∞ 를 포함하는 생체내 혈장 프로파일을 제공한다.
다른 예시적 구현예에서는, 본 발명의 투약 형태가 약 l0 mg 의 에스시탈로프람 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하면서, 약 6 시간 초과의 평균 T최대; 약 10.0 ng/ml 미만의 평균 C최대; 약 300 ng·h/ml 초과의 평균 AUC0 -∞ 를 포함하는 생체내 혈장 프로파일을 제공한다.
다른 예시적 구현예에서는, 본 발명의 투약 형태가 약 20 mg 의 에스시탈로프람 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하면서, 약 6 시간 초과의 평균 T최대; 약 20 ng/ml 미만의 평균 C최대; 약 600 ng·h/ml 초과의 평균 AUC0 -∞ 를 포함하는 생체내 혈장 프로파일을 제공한다.
또 다른 예시적 구현예에서는, 본 발명의 투약 형태가 약 30 mg 의 에스시탈로프람 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하면서, 약 6 시간 초과의 평균 T최대; 약 30 ng/ml 미만의 평균 C최대; 약 900 ng·h/ml 초과의 평균 AUC0 -∞ 를 포함하는 생체내 혈장 프로파일을 제공한다.
본 발명의 투약 형태는 에스시탈로프람 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 개질 또는 펄스 방출 비드, 정제 및/또는 입자를 포함할 수 있다. 바람직하게는, 비드, 정제 및/또는 입자가 방출 개질 중합체로 코팅된다. 적절한 방출 개질 중합체는 비제한적으로 에틸셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 아크릴레이트 기재 중합체 및 이의 혼합물을 포함한다.
다른 구현예에 따르면, 본 발명은 약 2 mg 내지 약 30 mg 의 에스시탈로프람 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 경구 투약 형태로서, 활성 성분의 용해율이 약 4 시간 내지 약 24 시간 내에 약 70% 내지 약 80% 이며, 약 30 ng/ml 미만의 평균 C최대 를 포함하는 생체내 혈장 프로파일을 제공하는 경구 투약 형태를 제공한다. 추가적 구현예에서, 투약 형태는 120 ng·h/ml 초과의 평균 AUC0 -∞ 를 포함하는 생체내 혈장 프로파일을 제공한다. 또다른 구현예에서, 투약 형태는 150 ng·h/ml 초과의 평균 AUC0 -∞ 를 포함하는 생체내 혈장 프로파일을 제공한다.
예를 들어, 투약 형태는 약 2 mg 의 에스시탈로프람 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하면서 약 60 ng·h/ml 초과의 평균 AUC0 -∞, 약 2 ng/ml 미만의 평균 C최대 를 포함하는 생체내 혈장 프로파일을 제공할 수 있다.
다른 예에서, 투약 형태는 약 4 mg 의 에스시탈로프람 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하면서 약 120 ng·h/ml 초과의 평균 AUC0 -∞, 약 4 ng/ml 미만의 평균 C최대 를 포함하는 생체내 혈장 프로파일을 제공할 수 있다. 다른 예에서, 투약 형태는 약 5 mg 의 에스시탈로프람 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하면서 약 150 ng·h/ml 초과의 평균 AUC0 -∞, 약 5 ng/ml 미만의 평균 C최대 를 포함하는 생체내 혈장 프로파일을 제공할 수 있다. 또다른 예에서, 투약 형태는 약 10 mg 의 에스시탈로프람 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하면서 약 300 ng·h/ml 초과의 평균 AUC0 -∞, 약 10 ng/ml 미만의 평균 C최대 를 포함하는 생체내 혈장 프로파일을 제공할 수 있다. 또 다른 예에서, 투약 형태는 약 20 mg 의 에스시탈로프람 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하면서 약 600 ng·h/ml 초과의 평균 AUC0 -∞, 약 18 ng/ml 미만의 평균 C최대 를 포함하는 생체내 혈장 프로파일을 제공할 수 있다. 다른 예에서, 투약 형태는 약 30 mg 의 에스시탈로프람 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하면서 약 900 ng·h/ml 초과의 평균 AUC0 -∞, 약 30 ng/ml 미만의 평균 C최대 를 포함하는 생체내 혈장 프로파일을 제공할 수 있다.
한 구현예에 따르면, 경구 투약 형태가 환자의 소화에 따라 1 일 1 회 투여되고, 동일한 양의 에스시탈로프람 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 즉시 방출 투약 형태에 비해, 에스시탈로프람 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 대한 환자의 혈장 내 C최대 를 통계적으로 상당히 낮춘다. 더욱이, 상기 투약 형태는 또한, 1 일 1 회 유사하게 투여되는 동일한 형태의 에스시탈로프람을 함유하는 즉시 방출 정제의 생체이용률 (AUC) 과 실질적으로 동등한 에스시탈로프람의 생체이용률 (AUC) 을 제공할 수 있다.
바람직하게는, 본 발명의 투약 형태가 1 일 1 회 제형으로서, 즉, 전 기간에 걸쳐 환자에게 치료 효과를 제공하는데 있어서 1 일 1 회 투여가 요구된다. 본 발명의 한 장점은 기존 에스시탈로프람 제형과 연관되었던 유해 사례가 감소된다는 것이다. 예를 들어, 본 발명의 투약 형태를 이용하면, C최대-관련 유해 사례가 생체외 프로파일과 별도로 감소될 수 있다. 또다른 가능한 장점은 유해사례의 증가 없이 투약량을 증가시킬 수 있다는 것이다.
일부 구현예에 따르면, 본 발명은 즉시 방출 성분 및 개질 방출 성분을 포함하는 복합 투약 형태로서, 상기 즉시 방출 성분은 약 2 mg 내지 약 30 mg 의 에스시탈로프람 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 제 1 활성 성분을 함유하고, (이때 제 1 활성 성분의 약 80% 가 투약 형태의 사용 환경으로의 도입 후 약 첫 4 시간 내에 용해됨), 상기 개질 방출 성분은 약 2 mg 내지 약 20 mg 의 에스시탈로프람 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 제 2 활성 성분을 함유하는 (이때, 제 2 활성 성분의 약 70% 내지 약 80% 가 투약 형태의 사용 환경으로의 도입 후 약 4 시간 내지 약 24 시간 내에 용해됨) 복합 투약 형태를 제공한다.
복합 투약 형태는 둘 이상의 상이한 방출 프로파일 (즉, 에스시탈로프람 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 둘 이상의 별도의 펄스) 을 갖는 에스시탈로프람의 비드 및/또는 정제를 포함할 수 있다. 투약 형태에 의해 방출되는 펄스의 수는 바람직하게는 1 내지 4 의 범위이고, 더욱 바람직하게는 1 내지 3 의 범위이고, 바람직하게는 2 이다. 한 구현예에 따르면, 본 발명의 펄스 투약 형태는 즉시 방출 펄스 이후 시간이 흐른 후에 하나 이상의 지연 방출 펄스를 포함한다.
펄스 방출은, 각각 독특한 용해 프로파일을 갖는 하나 이상의 펄스에 의해 에스시탈로프람이 방출됨을 의미한다. 각각의 펄스는, 투약 형태가 투여된 후, 상이한 시간에 또는 상이한 환경 조건 하에서 방출될 수 있다. 즉, 소정량의 에스시탈로프람이 투여 후 개별적으로 방출될 수 있다. 하나 이상의 개질 방출 제형을 포함하는 다중상 방출의 펄스 투약 형태가 특정 치료 목적에 적합한 방출율의 조합을 얻기 위해 적용될 수 있다. 예를 들어, 약물의 일부는 즉시 방출될 수 있고, 에스시탈로프람의 연기된 방출이 후속될 수 있다. 투약 형태는 둘 또는 세 그룹의 약물-함유 입자 또는 비드를 포함할 수 있고, 즉 입자 또는 비드의 각 그룹은 상이한 약물 방출 프로파일을 갖는다. 펄스의 수 및 방출되는 약물의 양은 바람직하게는 약 5 내지 약 35 시간의 T최대 를 초래할 것이다. 개별 투약 단위 (예컨대 비드 및 입자) 를 단일 정제로 압축하거나 또는 캡슐 내에 넣을 수 있다. 예를 들어, 정제의 다른 층들은 상이한 투약 단위를 나타낼 수 있다. 또한, 통상적 정제화 수단을 이용하여 약물-함유 입자 또는 약물-함유 비드를 함께 단일 정제로 압축할 수 있다. 당업자는 다른 투약 형태가 또한 개발될 수 있음을 인식할 것이다.
펄스 방출 프로파일은 캡슐 또는 정제와 같은 투약 형태로 달성될 수 있고, 이는 둘 이상의 약물-함유 투약 단위를 포함한다. 바람직하게는, 둘 이상의 투약 단위가 상이한 약물 방출 프로파일을 제공한다. 각 투약 단위는 정제 (예, 압축 또는 성형), 비드, 또는 입자일 수 있다. 적합한 펄스형 시스템이 미국 특허 번호 6,217,904, 6,555,136, 6,793,936, 6,627,223, 6,372,254, 6,730,321, 6,500,457, 4,723,958, 5,840,329, 5,508,040 및 5,472,708 및 미국 특허 출원 공보 번호 2003-124196, 2004-028729 및 2003-0133978 에 기재되어 있다.
예를 들어, 캡슐은 둘 또는 세 가지의 정제를 포함할 수 있다. 캡슐 내 제 1 정제는 투약 형태의 소화 후 실질적으로 빨리 에스시탈로프람을 방출시킬 것이고, 캡슐 내 제 2 정제는 소화 후 더 서서히 에스시탈로프람을 방출시킬 것이고, 임의적 제 3 정제는 에스시탈로프람 방출을 더욱 서서히 제공할 수 있다. 투약 형태는 일반적으로 셋 초과의 정제를 포함하지 않지만, 넷 이상의 정제를 담고 있는 투약 형태도 본 발명의 범주 내에 있다. 당업자는 캡슐 방출 프로파일이 방출율의 조합 및 각 정제의 강도에 의해 얻어질 수 있음을 인지할 것이다.
본 발명에 따른 정제는 약학적 제형 산업에 공지된 통상의 혼합, 분쇄 및 정제 기술을 사용하여 제조할 수 있다. 개질-방출 정제는 예를 들어 회전 정제 프레스에 고정된 펀치 및 주형으로 직접 압축, 사출 또는 압축 성형, 과립화 후 압축, 또는 페이스트를 형성하고 페이스트를 몰드로 압출하거나 압출물을 짧게 잘라 제조할 수 있다.
폴리에틸렌 옥사이드를 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 또는 에틸 셀룰로오스와 병용하는 경우, 용해율이 목표한 개질 방출 속도보다 훨씬 느려질 수 있다. 느린 방출은 형성된 소수성 매트릭스 정제가 중합체 침식의 기작을 통해 약물을 방출하기 때문이다. 소수성 매트릭스로부터의 침식은 매우 느려서, 쉽게 용해되는 활성 성분의 용해율도 느려진다. 락토오스는 또는 미세결정질 셀룰로오스는 정제의 방출 속도를 조절하는 충전제 성분으로서 사용될 수 있다.
정제가 직접 압축으로 만들어질 때 윤활제를 첨가하면 유용할 수 있고, 압력이 완화될 때 정제의 캡핑 (정제의 일부가 떨어져 나감) 을 예방하고 분말 흐름을 촉진시키는데 때때로 중요하다. 유용한 윤활제에는 마그네슘 스테아레이트, 및 수소화 식물성 오일 (바람직하게 스테아르산 및 팔미트산의 수소화 및 정련된 트리글리세라이드) 이 포함된다. 바람직한 구현예에서, 윤활제는 마그네슘 스테아레이트이다. 24-시간 방출 제형에 있어서, 마그네슘 스테아레이트는 바람직하게는 약 0.25% w/w 내지 약 5% w/w, 바람직하게는 약 0.5 % w/w 내지 약 4 % w/w 범위의 양으로 존재한다. 부가적 부형제를 첨가하여 정제 경도, 분말 흐름성, 및 정제 부서짐성을 증강시키고, 주형 벽에 부착되는 것을 감소시킬 수 있다.
다른 구현예에서, 투약 형태는 에스시탈로프람 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 비드를 포함할 것이다. 비드는 통상적 고체 경구 개질 방출 투약 형태, 예컨대 정제에 비해 장점을 제공한다. 비드는 투약량 비례적이고, 즉 상이한 비율 및 양의 비드를 이용하여 상이한 투약량을 얻을 수 있다. 비드는 또한 한 유형 이상의 상이한 용해 특성을 갖는 비드를 혼합하거나 또는 다중-층 코팅을 이용하여 다양한 용해 프로파일을 가능하게 할 수 있다. 그러한 다중 용해 프로파일은 개질 방출 정제 제형을 이용해서는 불가능할 수 있다. 비드는 또한 광범위 약물 로딩을 가능하게 할 수 있다. 당업자는 상이한 조성의 비드 또는 정제를 조합하여 상이한 용해 프로파일을 얻을 수 있음을 인식할 것이다.
또다른 구현예에서, 투약 형태는 에스시탈로프람 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 매트릭스 정제 또는 매트릭스 비드일 수 있다. 매트릭스-조절 방출 접근법에서는, 친지성 물질, 예를 들면, 고급 알코올, 왁스 또는 불용성 열가소성 재료가 적용될 수 있다. 방출은 활성 성분의 주위 매질로의 확산율에 의해 조절되고, 매트릭스 자체가 침식가능한 경우, 그의 침식율에 의해 조절된다.
친수성 매트릭스를 포함하는 조성물에서, 매트릭스는 불용성 친수성 중합체, 예컨대 셀룰로오스 에스테르, 카르복시비닐 에스테르, 또는 아크릴성 또는 메타크릴성 에스테르로 이루어질 수 있다. 생물학적 유체와 접촉하면 매트릭스는 수화되고 팽윤되어 매우 밀도 있는 중합체의 네트워크가 형성되는데, 이를 통해 가용성 활성 물질이 확산된다. 또한 지질, 특히 폴리에틸렌 옥사이드를 첨가하여 매트릭스 팽윤을 조절할 수 있다. 이러한 조성물은 중합체, 활성 물질 및 다양한 보조제로 형성된 혼합물과 과립화 후, 압축하여 수득할 수 있다.
펄스 및 서방성 방출 제형용 개질 방출 투약 단위는, 예를 들어, 약물 또는 약물-함유 조성물을 코팅 재료, 예컨대 중합체성 재료로 코팅하여 제조할 수 있다. 지연 방출 투약 단위를 제공하기 위해 코팅을 사용하는 경우, 특히 바람직한 코팅 재료에는 비제한적으로 생분해성, 점진적 가수분해성 및/또는 점진적 수용성 중합체가 포함된다. 투약 단위당 "코팅 중량" 또는 코팅 재료의 관련 양은 일반적으로 섭취와 약물 방출 사이의 시간 간격으로 나타낸다.
방출에 효과적인 적절한 코팅 재료에는, 하기가 비제한적으로 포함된다: 셀룰로오스성 중합체 예컨대 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트, 셀룰로오스 에스테르-에테르 프탈레이트, 히드록시프로필셀룰로오스 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트의 알칼리 염, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트의 알칼리토 염, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 헥사히드로프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 헥사히드로프탈레이트 및 카르복시메틸셀룰로오스 소듐; 바람직하게는 아크릴산, 메타크릴산, 아크릴산 알킬 에스테르, 메타크릴산 알킬 에스테르 등으로부터 형성된 아크릴산 중합체 및 공중합체, 예를 들면 아크릴산, 메타크릴산, 메틸 아크릴레이트 (Eudragit 및 Acryl-EZE
Figure 112008042455147-PCT00004
로서 시판), 에틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트 및/또는 에틸 메타크릴레이트의 공중합체, 특히 바람직하게는 에틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트 및 트리메틸암모니오에틸 메타크릴레이트 클로라이드 (상품명 Eudragit 으로 시판) 의 삼원중합체; 비닐 중합체 및 공중합체 예컨대 폴리비닐 피롤리돈, 폴리비닐 아세테이트, 폴리비닐아세테이트 프탈레이트, 비닐아세테이트 크로톤산 공중합체 및 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체; 및 쉘락, 암모니아처리 쉘락, 쉘락-아세틸 알코올 및 쉘락 n-부틸 스테아레이트.
인캡슐화 정제로 이루어지는 투약 형태에 대하여 원하는 펄스 및 개질 방출 프로파일을 얻기 위해, 제 1 정제는 특정 양의 재료로 제공되고, 제 2 정제는 활성 성분의 방출을 제 1 정제 이후로 지연 또는 연기시키기 위해 더 많거나 또는 상이한 재료(들) 로 제공되고, 후속 정제들은 이전의 각 정제의 활성 성분 보다 방출을 더욱 지연시키기 위해 더 많거나 또는 상이한 재료(들) 을 갖는다. 당업자는 개질 방출 정제 및 비드, 예를 들면, 제 2 펄스가 제 1 펄스를 생성하는 활성 약물로 추가로 코팅될 수 있음을 인식할 것이다. 정제는 또한 방출 개질 중합체로 코팅될 수 있다. 유사하게, 약물-함유 투약 단위가 비드 또는 입자인 인캡슐화 투약 형태에 대하여, 비드 또는 입자의 제 1 분획은 특정 양의 재료로 제공되고, 제 2 분획은 더 많은 코팅 재료(들), 또는 상이한 재료로 제공되어 활성 성분의 방출을 제 1 분획의 방출 이후로 지연시키고, 후속 분획들은 이전의 각 분획보다 활성 성분의 방출을 추가로 지연시키기 위해 재료(들) 로 코팅된다.
예를 들어, 투약 형태가 두 정제 (또는, 유사하게 약물-함유 입자 또는 비드의 두 군) 을 포함하는 경우, 투약 형태의 소화 후 실질적으로 빨리 약물을 방출하는 제 1 정제가, 제 1 정제의 총 중량 100 % 기준으로, 약물의 약 50% 미만을 방출하도록 한다. 소화 후 보다 서서히 에스시탈로프람을 방출하는 제 2 정제가 이후 나머지 약물을 방출한다. 바람직한 중합체 재료는 상이한 양의 다양한 코팅 재료로 제조한 투약 형태에 대하여 개별 방출 프로파일을 평가함으로써 당업자가 결정할 것이다. 당업자는 중량 이득이 사용 중합체 및 코팅 재료에 의존함을 인식할 것이다.
대안적으로는, 지연 방출 투약 단위, 예컨대 정제, 비드 또는 입자는 적절한 재료 예컨대 플라스틱, 친수성 중합체, 또는 지방 화합물 내에서의 약물의 코팅에 의해 제형화될 수 있다. 불용성 플라스틱 매트릭스는 예를 들어 폴리비닐 클로라이드 또는 폴리에틸렌을 포함할 수 있다. 지연 방출 투약 단위를 위한 매트릭스를 제공하는데 유용한 친수성 중합체에는 비제한적으로 상기 적합한 코팅 재료에 기재한 것들이 포함된다. 일단 약물이 매트릭스 재료와 혼합되면, 혼합물은 정제로 압축되거나 개별적 약물-함유 입자로 가공될 수 있다.
개별 투약 단위에 컬러 코팅을 제공할 수 있는데, 이 때 단일색을 사용하여 대응되는 지연 방출 프로파일을 가지는 정제 또는 비드 또는 입자 분획을 식별할 수 있다. 예를 들어, 즉시 방출 정제 또는 비드 또는 입자 분획에 청색 코팅을 사용할 수 있고, "중간" 방출 정제 또는 비드 또는 입자 분획에 적색 코팅하는 등으로 사용할 수 있다. 이러한 방식으로 제조시 실수를 쉽게 피할 수 있다. 색은 약학적으로 허용되는 색소를 코팅 제조시 또는 정제화시 코팅물에 넣어 도입한다. 색소는 천연 또는 합성일 수 있다. 천연 색소에는 비제한적으로, 안료 예컨대 클로로필, 아나텐, 베타-카로틴, 알리자린, 인디고, 루틴, 헤스페리딘, 쿠에르시틴, 카르민산 및 6,6'-디브로모인디고가 포함된다. 합성 색소에는 비제한적으로, 산성 염료 및 염기성 염료를 모두 포함하는 염료, 예컨대 니트로소 염료, 니트로 염료, 아조 염료, 옥사진, 티아진, 피라졸론, 잔텐, 인디고이드, 안트라퀴논, 아크리딘, 로스아닐린, 프탈레인 및 퀴놀린이 포함된다. 예를 들어, 염료 또는 안료가 코팅 용액의 제조시 혼입될 수 있다.
인캡슐화 정제에 있어서, 캡슐 내 각 개별적 정제의 중량은 통상 약 50 mg 내지 약 700 mg 범위, 바람직하게 약 60 mg 내지 약 600 mg 범위이다. 당업자는 정제의 중량이 충전제 및 공정 선택에 따라 상기한 바와 상이해질 수 있음을 인식할 것이다. 개별적 정제는 통상적 방법으로 제조할 수 있다. 본원의 정제 형성에 바람직한 방법은 분말, 결정질 또는 과립성 약물-함유 조성물을 단독으로 또는 희석제, 결합제, 윤활제, 붕해제, 색소 등과의 조합물을 직접 압출하는 것이다. 압축 정제는 또한 습식-과립화 또는 건식-과립화 프로세스를 통해 제조될 수 있다. 정제는 또한 압출 대신에, 적합한 수용성 윤활제를 함유하는 습윤 재료에서 출발하여 성형할 수 있다. 약물-함유 입자 또는 비드는 유체 분산과 같은 통상적 수단으로 제조할 수 있다.
통상적 코팅 절차 및 장비를 사용하여 투약 단위, 예를 들어, 약물-함유 정제, 비드 또는 입자를 코팅할 수 있다. 예를 들면, 코팅 팬, 공기 없는 분무 기술, 또는 유동성층 코팅 장비를 이용하여 지연 방출 코팅 조성물을 적용할 수 있다. 정제, 비드 약물 입자 및 지연 방출 투약 형태를 제조하는 재료, 장비 및 방법은 문헌 [Pharmaceutical Dosage Forms : Tablets, eds. Lieberman 등. (New York: Marcel Dekker, Inc., 1989), 및 Ansel 등., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 6th Ed. (Media, Pa.: Williams & Wilkins, 1995)] 에 기재되어 있다.
개별적 약물-함유 투약 단위에 존재하는 임의 성분에는 비제한적으로, 희석제, 결합제, 윤활제, 붕해제, 안정화제, 산화방지제, 계면활성제 및 착색제가 포함된다.
압축을 위해 현실적인 크기가 제공되도록 희석제 ("충전제" 로도 지칭됨) 를 통상적으로 첨가하여 정제의 벌크를 증가시킨다. 적합한 희석제에는 비제한적으로, 디칼슘 포스페이트 디히드레이트, 칼슘 술페이트, 락토오스, 셀룰로오스, 카올린, 만니톨, 소듐 클로라이드, 건조 전분, 가수분해 전분, 이산화 규소, 산화 티타늄, 알루미나, 탈크, 미세결정질 셀룰로오스, 분말 당류 및 이의 혼합물이 포함된다.
정제 제형에 접착 성질을 부여하기 위해 결합제를 사용하고, 따라서 압축 후 정제가 변하지 않도록 보장한다. 적합한 결합제에는 비제한적으로, 전분 (옥수수 전분 및 전호화 전분 포함), 젤라틴, 당류 (수크로오스, 글루코오스, 덱스트로오스, 락토오스 및 솔비톨 포함), 폴리에틸렌 글리콜, 왁스, 천연 및 합성 검, 예를 들어, 아카시아, 트래거캔스, 소듐 알지네이트, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로오스 및 비검, 및 합성 중합체, 예컨대 폴리메타크릴레이트 및 폴리비닐피롤리돈 (PVP), 및 이의 혼합물이 포함된다.
정제 생산을 돕기 위해 윤활제가 사용된다. 적합한 윤활제의 예에는 비제한적으로, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 스테아르산, 글리세릴 베헤네이트 및 폴리에틸렌 글리콜이 포함된다. 바람직하게는 투약 단위가 대략 1 중량% (투약 단위의 중량 기준) 이하의 윤활제를 함유한다.
투여후 정제 붕해 또는 "브레이크업" 을 돕기 위해 붕해제가 사용된다. 적합한 붕해제에는 비제한적으로, 전분, 클레이, 셀룰로오스, 알긴, 검, 가교 중합체 및 이의 혼합물이 포함된다.
계면활성제에는 음이온성, 양이온성, 양쪽성 및 비이온성 계면활성제가 포함된다. 적합한 음이온성 계면활성제에는 비제한적으로, 양이온 예컨대 소듐, 포타슘 및 암모늄 이온과 연합한 카르복실레이트, 술포네이트 및 술페이트 이온을 함유하는 것이 포함된다. 기타 적합한 계면활성제에는 비제한적으로, 긴 알킬 사슬 술포네이트 및 알킬 아릴 술포네이트, 예컨대 소듐 도데실벤젠 술포네이트; 디알킬 소듐 술포숙시네이트, 예컨대 소듐 비스-(2-에틸헥실)-술포숙시네이트; 및 알킬 술페이트 예컨대 소듐 라우릴 술페이트가 포함된다.
필요시, 정제는 또한 소량의 비독성 보조제 물질 예컨대 습윤제 또는 유화제, pH 완충제 및 방부제 등을 함유할 수 있다.
상기한 바와 같이, 개별적 약물 정제, 비드 또는 입자는 한 구현예에서 폐쇄 캡슐에 함유된다. 캡슐 재료는 경질 또는 연질일 수 있고, 약학 당업자가 이해하고 있듯이, 통상 무미하고, 용이하게 투여되고 수용성인 화합물 예컨대 젤라틴, 전분 또는 셀룰로오스를 함유한다. 바람직한 캡슐 재료는 젤라틴이다. 캡슐은 바람직하게 밀봉, 에컨대 젤라틴 밴드로 밀봉된다. 예를 들어, 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy. 20th Edition (Easton, Pa.: Mack Publishing Co., 2000)] 에 섭취 직후 용해되도록 디자인된 인캡슐화 약학물을 제조하는 재료 및 방법이 기재되어 있다.
일부 구현예에 따르면, 본 발명은 복수의 비드를 포함하며 상기 각각의 비드가 지름이 약 1 μm 내지 약 1000 μm 인 코어; 약 2 mg 내지 약 30 mg 의 에스시탈로프람 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 활성 성분; 및 개질 방출 코팅을 포함하는 경구 투약 형태로서, 활성 성분의 용해율이 약 4 시간 내지 약 24 시간 내에 약 70% 내지 약 80% 이고; 약 30 ng/ml 미만의 평균 C최대 를 포함하는 생체내 혈장 프로파일을 제공하는 경구 투약 형태를 제공한다. 추가적 구현예에서, 투약 형태는 약 60 ng·h/ml 초과의 평균 AUC0 -∞를 포함하는 생체내 혈장 프로파일을 제공한다.
예시적 구현예에서, 방출 개질 중합체는 비제한적으로 에틸셀룰로오스 (Surelease
Figure 112008042455147-PCT00005
), 메타크릴레이트 (Eudragit
Figure 112008042455147-PCT00006
), 메타크릴산 공중합체 유형 C (Acryl-eze
Figure 112008042455147-PCT00007
) 및 이의 혼합물을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 경구 투약 형태는 방출 개질 중합체 층 상에 탑 코팅을 포함할 수 있다. 예를 들어, 탑 코팅은 비제한적으로 HPMC (Opadry
Figure 112008042455147-PCT00008
), HPC (Klurel
Figure 112008042455147-PCT00009
), Eudragit
Figure 112008042455147-PCT00010
RL, Eudragit
Figure 112008042455147-PCT00011
E100, Eudragit
Figure 112008042455147-PCT00012
E 12.5, Eudragit
Figure 112008042455147-PCT00013
E PO, Eudragit
Figure 112008042455147-PCT00014
NE 및 이의 혼합물을 포함할 수 있다.
다른 구현예에 따르면, 본 발명은 본 발명은 복수의 비드를 포함하며 각각의 비드가 1 그램의 비드 당 약 500 mg 내지 약 800 mg 의 당류를 함유하는 코어, 1 그램의 비드 당 약 30 mg 내지 약 300 mg 의 에스시탈로프람 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 1 그램의 비드 당 약 20 mg 내지 약 60 mg 의 제 1 중합체를 함유하는 제 1 약물 성분; 1 그램의 비드 당 약 50 mg 내지 약 300 mg 의 개질 방출 코팅; 1 그램의 비드 당 약 50 mg 내지 약 150 mg 의 에스시탈로프람 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 1 그램의 비드 당 약 5 mg 내지 약 50 mg 의 제 2 중합체를 함유하는 제 2 약물 성분; 및 임의로, 1 그램의 비드 당 약 5 mg 내지 약 25 mg 의 탑 코팅을 포함하는 경구 투약 형태로서, 활성 성분의 용해율이 약 4 시간 내지 약 24 시간 내에 약 70% 내지 약 80% 인 경구 투약 형태를 제공한다.
예시적 구현예에 따르면, 제 1 약물 성분은 1 그램의 비드 당 약 675 mg 의 당류를 함유하는 코어, 1 그램의 비드 당 약 105 mg 의 에스시탈로프람 옥살레이트, 및 1 그램의 비드 당 약 37 mg 의 히드록시프로필 셀룰로오스를 함유하고; 개질 방출 코팅은 1 그램의 비드 당 약 163 mg 의 슈어릴리즈를 함유하고; 제 2 약물 성분은 1 그램의 비드 당 약 105 mg 의 에스시탈로프람 옥살레이트 및 1 그램의 비드 당 약 21 mg 의 히드록시프로필 셀룰로오스를 포함하는 제 2 중합체를 함유하고; 탑 코팅은 1 그램의 비드 당 약 17 mg 의 오파드리 클리어를 함유한다.
일부 구현예에 따르면, 본 발명은 본원에 제공된 하나 이상의 비드를 포함하는 캡슐을 제공한다. 예를 들어, 본 발명은 약 2 mg 의 에스시탈로프람 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하면서, 약 6 시간 초과의 평균 T최대; 약 2 ng/ml 미만의 평균 C최대; 약 60 ng·h/ml 초과의 평균 AUC0 -∞ 를 포함하는 생체내 혈장 프로파일을 제공하는 약물 캡슐을 제공한다.
다른 예에서, 본 발명은 약 4 mg 의 에스시탈로프람 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하면서, 약 6 시간 초과의 평균 T최대; 약 4 ng/ml 미만의 평균 C최대; 약 120 ng·h/ml 초과의 평균 AUC0 -∞ 를 포함하는 생체내 혈장 프로파일을 제공하는 약물 캡슐을 제공한다.
다른 예에서, 본 발명은 약 5 mg 의 에스시탈로프람 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하면서, 약 6 시간 초과의 평균 T최대; 약 5 ng/ml 미만의 평균 C최대; 약 150 ng·h/ml 초과의 평균 AUC0 -∞ 를 포함하는 생체내 혈장 프로파일을 제공하는 약물 캡슐을 제공한다. 또 다른 예에서, 본 발명은 약 10 mg 의 에스시탈로프람 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하면서, 약 6 시간 초과의 평균 T최대; 약 10.0 ng/ml 미만의 평균 C최대; 약 300 ng·h/ml 초과의 평균 AUC0 -∞ 를 포함하는 생체내 혈장 프로파일을 제공하는 약물 캡슐을 제공한다. 다른 예에서, 본 발명은 약 20 mg 의 에스시탈로프람 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하면서, 약 20 ng/ml 미만의 평균 C최대; 약 600 ng·h/ml 초과의 평균 AUC0 -∞ 를 포함하는 생체내 혈장 프로파일을 제공하는 약물 캡슐을 제공한다. 또 다른 예에서, 본 발명은 약 30 mg 의 에스시탈로프람 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하면서, 약 30 ng/ml 미만의 평균 C최대; 약 900 ng·h/ml 초과의 평균 AUC0 -∞ 를 포함하는 생체내 혈장 프로파일을 제공하는 약물 캡슐을 제공한다.
다른 구현예에 따르면, 본 발명은 펄스 방출 에스시탈로프람 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 (바람직하게는, 에스시탈로프람 옥살레이트) 을 함유하는 투약 형태 이외의 투약 형태로 투여되는 항우울제를 이용한 치료에 기인하는 유해 사례로 고통하는 환자를 치료하는 방법을 제공한다. 그러한 유해 사례의 예는 비제한적으로 오심, 불면증, 졸림, 다한증, 피로 또는 이의 조합을 포함한다. 이 방법은 (a) 항우울제 치료를 중단하고; (b) 본 발명의 펄스 투약 형태로 환자를 치료하는 것을 포함한다. 한 구현예에 따르면, 항우울제는 즉시 방출 투약 형태, 바람직하게는 즉시 방출 에스시탈로프람 옥살레이트 투약 형태이다.
다른 구현예에 따르면, 본 발명은 펄스 방출 에스시탈로프람 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 (바람직하게는, 에스시탈로프람 옥살레이트) 를 함유하는 투약 형태 이외의 항우울제를 이용한 치료에 기인하는 성기능 장애를 겪고 있는 환자의 성기능 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 성기는 장애의 예는 비제한적으로 사정 장애, 불감증 및/또는 성욕 감퇴를 포함한다. 이 방법은 (a) 항우울제 치료를 중단하고; (b) 본 발명의 펄스 투약 형태로 환자를 치료하는 것을 포함한다. 한 구현예에 따르면, 항우울제는 개질 방출 에스시탈로프람 옥살레이트 투약 형태이다.
다른 구현예에 따르면, 본 발명은 본 발명의 투약 형태의 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하여 CNS 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명의 투약 형태를 이용해 치료할 수 있는 CNS 장애의 예에는, 비제한적으로, 주요 우울 장애, 일반적 불안 장애, 사회적 불안 장애, 외상 후 스트레스 장애, 강박신경증 장애, 공황 장애 (공황 발작 포함), 급성 스트레스 장애, 섭식 장애 (예컨대 폭식증, 대식증, 식욕 부진 및 비만), 공포증, 기분저하증, 월경전 증후군, 월경전 불쾌 장애, 인지 장애, 충동 제어 장애, 기분 장애, 신경증적 장애, 급성 스트레스 장애, 주의력 결핍 행동과다 장애 및 약물 남용이 포함된다. 상기 투약 형태는 또한 통상의 SSRI 로 초기 치료에 반응하지 않은 환자, 특히 통상의 SSRI 를 이용한 초기 치료에 반응하지 않은 주요 우울증 장애 환자를 효과적으로 치료할 수 있다. 상기 투약 형태는 또한 환자의 자살 충동을 치료 또는 감소시킬 수 있고, 발작 후 장애 없는 생존률을 높일 수 있다.
정의
본원에 사용되는 용어 "에스시탈로프람" 은 바람직하게는 3 중량%, 2 중량%, 1 중량%, 0.5 중량% 또는 0.2 중량% 미만 (1-[3-(디메틸-아미노)프로필]-1-(p-플루오로페닐)-5-프탈란카르보니트릴의 총 중량 100 % 을 기준으로) 의 그 R-거울상체를 포함하는 1-[3-(디메틸-아미노)프로필]-1-(p-플루오로페닐)-5-프탈란카르보니트릴, 즉 97 중량%, 98 중량%, 99 중량%, 99.5 중량% 또는 99.8 중량% 초과의 거울상체 순도를 가지는 S-시탈로프람을 포함한다. 예를 들어, 에스시탈로프람은 3 중량% 내지 0.2 중량% (1-[3-(디메틸-아미노)프로필]-1-(p-플루오로페닐)-5-프탈란카르보니트릴의 총 중량 100 % 을 기준으로) 의 그 R-거울상체를 포함할 수 있다.
에스시탈로프람의 약학적으로 허용되는 염에는 비제한적으로, 유기 및 무기산과 함께 형성되는 산부가염이 포함된다. 상기 유기산의 예는 말레산, 푸마르산, 벤조산, 아스코르브산, 파모산, 숙신산, 옥살산, 살리실산, 메탄술폰산, 에탄디술폰산, 아세트산, 프로피온산, 타르타르산, 시트르산, 글루콘산, 락트산, 말산, 만델산, 신남산, 시트라콘산, 아스파르트산, 스테아르산, 팔미트산, 이타콘산, 글리콜산, p-아미노-벤조산, 글루탐산, 벤젠 술폰산 및 테오필린 아세트산뿐 아니라 8-할로테오필린, 예를 들어, 8-브로모테오필린이다. 상기 무기산의 예는 염산, 히드로브롬산, 황산, 술팜산, 인산 및 질산이다. 에스시탈로프람의 바람직한 약학적으로 허용되는 염에는 비제한적으로, 에스시탈로프람 옥살레이트 및 에스시탈로프람 히드로브로마이드가 포함된다. 용어 "에스시탈로프람" 에는 또한 에스시탈로프람 및 이의 약학적으로 허용되는 염의 다형체, 수화물, 용매화물 및 무정형 형태가 포함된다. 에스시탈로프람 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 미국 특허 번호 Re. 34,712 및 6,566,540 및 국제 공보 번호 WO 03/000672, WO 03/006449, WO 03/051861 및 WO 04/083197 에 기재된 바와 같이 제조된다. 국제 공보 번호 WO 03/011278, 미국 특허 출원 공보 번호 2004/0167209 및 미국 특허 출원 번호 10/851,763 및 10/948,594 에 기재된 것과 같은 에스시탈로프람 옥살레이트 및 에스시탈로프람 히드로브로마이드의 결정도 사용될 수 있다. 본원에서 지칭되는 비교형 에스시탈로프람 "즉시 방출" 정제는 바람직하게 문헌 [U.S. Food and Drug Administration Approved New Drug Application No. 21-323] 에 기재된 것의 동일량 (5 mg, 10 mg 및 20 mg 의 에스시탈로프람 옥살레이트) 이다. 달리 지시하지 않는 한, 에스시탈로프람의 양은 에스시탈로프람 유리 염기의 양을 나타낸다. 임의의 원하는 양의 에스시탈로프람에 대하여 특정 양의 특정 염이 사용되어야 함이 당업자에게 이해될 것이다. 예를 들어, 1.28 mg 의 에스시탈로프람 옥살레이트는 1.0 mg 의 에스시탈로프람 유리 염기와 등량이다. 원하는 양의 에스시탈로프람 유리 염기를 제공하는데 사용되어야 하는 특정 염의 양을 결정하는 것이 당업자에게 잘 알려져 있다.
"치료적 유효량" 은 양상, 장애 또는 상태를 치료하기 위해 포유류에 투여하였을 때 그러한 치료 효과를 내기에 충분한 활성 성분의 양을 의미한다. "치료저 유효량" 은 활성 성분, 치료할 양상, 장애 또는 상태 및 그 중증성, 치료할 포유류의 연령, 체중, 신체적 상태 및 반응도에 따라 가변적일 것이다. 본 발명의 한 구현예에 따르면 에스시탈로프람의 치료적 유효량은 CNS 장애, 예컨대, 주요 우울 장애, 일반적 불안 장애, 사회적 불안 장애, 외상후 스트레스 장애 또는 공황 발작을 포함하는 공황 장애를 치료하기에 유용한 양이다.
용어 "약학적으로 허용되는" 은 동물 또는 인간 생체내 사용시 생물학적 또는 약리학적 조화성을 의미하고, 바람직하게 동물 특히 인간에 사용하기 위한 용도로 연방 또는 주 정부의 관리 기관에 의해 승인되거나 미국 약전 또는 일반적으로 인정받는 약전에 나열된 것을 의미한다.
본원에 사용한 용어 "치료", "처치" 및 "치료하기" 는 다음 중 하나 이상을 나타낸다:
(a) 예를 들어, CNS 장애, 예컨대, 기분 장애, 주요 우울 장애, 일반적 불안 장애, 사회적 불안 장애, 외상후 스트레스 장애, 및 공황 발작을 포함하는 공황 장애을 포함하는, 대상의 장애의 증상 하나 이상을 완화 또는 경감시킴;
(b) 주어진 자극 (예, 압력, 조직 손상 및 저온 등) 에 반응하는 것을 비제한적으로 포함하는, 대상이 경험하는 장애의 발현 강도 및/또는 지속시간을 완화 또는 경감시킴; 및
(c) 장애의 시작 (즉, 장애의 임상적 발현 전 기간) 을 정지, 지연, 및/또는 장애의 발전 또는 악화의 위험을 감소시킴.
용어 "공황 발작" 은 비제한적으로, 공황 발작이 발생하는 공황 장애, 특정 공포증, 사회 공포증 및 광장공포증을 포함하는, 공황 발작과 관련된 모든 질병을 포함한다. 이러한 장애는 추가적으로 문헌 [DSM IV. AMERICAN PSYCHIATRIC ASSOCIATION, DIAGNOSTIC AND STATISTICAL MANUAL OF MENTAL DISORDERS (4th ed. 1994)] 에 정의되어 있다. 공황 발작은 종종 임박한 죽음의 느낌을 가져오는 극도의 불안, 두려움 또는 공포가 돌연 발현하는 분리성 시간이다. 발작 도중에, 심계항진, 발한, 진전, 숨이찬 감각, 질식의 느낌, 흉통 또는 불쾌감, 오심, 현기증, 비현실감의 느낌, 조절 상실 또는 광란의 공포, 죽음의 공포, 지각이상 및 오한 또는 안면 홍조와 같은 증상이 존재한다.
공황 장애는 지속적인 걱정거리가 있는 것에 관한 반복적인 불시의 공황 발작을 특징으로 한다. 광장공포증은 도피가 곤란할 수 있거나 공황 발작시 도움을 구할 수 없는 장소나 상황에 대한 불안 또는 회피이다. 특정 공포증 및 사회 공포증 (이전에는 모두 "단순 공포증") 은 특정 대상의 존재 또는 직감 또는 상황 (비행, 고도, 동물, 피를 보는 것 등) 또는 사회 행동 상황에 의하여 암시되는 극단적이거나 비이성적인 현저하고 지속적인 공포를 특징으로 한다.
공황 발작이 일어나는 상기 장애들은 발작 발생의 예측가능성으로써 서로 구별된다. 예를 들어, 공황 장애에서 발작은 예측불가능하고 어떤 특정 사건과 연관되지 않는 반면에, 특정 공포증에서 발작은 특수자극에 의하여 유발된다.
문구 "공황 장애의 치료" 는 공황 발작의 횟수의 감소 또는 예방 및/또는 발작의 강도의 완화를 포함할 수 있다.
용어 "약" 또는 "대략" 은 당업자가 결정한 특정한 수치의 허용되는 오차 범위를 의미하고, 이는 수치가 측정 또는 결정되는 방법, 즉 측정 시스템의 한계에 의존적이다. 예를 들어, "약" 은 당업계에서 1 회 실시당 1 표준 편차보다 1 이상 이내에 있는 것이다. 대안적으로는 조성물에 있어서 "약" 이 10 % 이하, 바람직하게 5 % 이하의 범위를 의미할 수 있다.
용어 "즉시 방출" 은 본원에서는 에스시탈로프람의 80 중량% 초과가 약 30 분 내에 방출되는 것으로 한정된다. USP 24/NF 19 1088 2000:2051. 용해 시험 시간은 대개 30 내지 60 분이다.
라벨링된 내용물 (Q) 에 대한 백분율로서 표시되는, 용해된 활성 성분의 양에 대한 전형적 스펙은 80% 용해 범위이다; 산업에서의 FDA 지침: Dissolution Testing of IR Solid dosage forms, August 1997, p. 5, 는 NLT 85% 의 한계를 60 분 이하로 제안한다.
용어 "지연 방출" "서방성 방출" 및 "개질 방출" 은 연장된 기간에 걸쳐 활성 성분이 방출됨을 나타내는데, "즉시 방출" 제형과 비교할 때, 이는 피크 혈장 농도를 낮추고, T최대 를 연장시킨다. 이들 용어는 또한 일련의 즉시 방출 펄스를 통한 시간에 걸친 방출을 포함한다. 20 mg Lexapro
Figure 112008042455147-PCT00015
정제 (즉시 방출 에스시탈로프람 옥살레이트 정제) 에 대한 약동학 프로파일이 도 1 에 제시된다. 피크 혈장 농도가 투여 후 대략 2 ~ 4 시간에 관찰되었다.
용어 "생체이용률" 은 활성 성분 또는 활성 부분 (예를 들어, 에스시탈로프람) 이 약물 제품으로부터 흡수되고 전신적으로 이용가능하게 되는 속도 및 정도를 지칭한다.
표현 "사용 환경으로의 도입" 은 본 발명의 제형을 이를 투여받는 환자의 위액과 접촉시키거나, 또는 위액을 의태하는 유체와 접촉시키는 것을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "펄스" 는 복수회의 에스시탈로프람 투약이 분리된 시간 간격에 방출되는 것을 의미한다.
본원에 기술되는 약동학 매개변수는 혈장 농도-시간 곡선 하의 면적 (AUC0 -t 및 AUC0 -∞), 최대 혈장 농도 (C최대), 최대 혈장 농도의 시간 (T최대) 및 말단 소실 반감기 (T1 /2) 를 포함한다. 최대 농도의 시간, T최대 는 C최대에 해당하는 시간으로서 결정된다. 최후 측정가능 농도에 해당하는 시간까지의 혈장 농도-시간 곡선 아래의 면적 (AUC0 -t) 을 다음과 같은 선형 사다리꼴 공식을 이용해 수치 적분에 의해 계산했다:
[식 1]
Figure 112008042455147-PCT00016
[식 중, Ci 는 해당하는 샘플링 시점 ti 에서의 혈장 메만틴 농도이고, n 은 최종 수량화가능 농도를 포함하는 시점까지의 수임].
소실 반감기 (T1 /2) 의 추정은 하기 식 2 를 이용하여 계산했다:
[식 2]
Figure 112008042455147-PCT00017
[식 중, λz 는 소실속도상수임].
0 시간부터 무한대까지의 혈장 농도-시간 곡선 하 면적은 하기 식 3 에 따라 계산했다:
[식 3]
Figure 112008042455147-PCT00018
[식 중, C최종 은 최종 측정가능 농도임].
본 발명에 포함되는 많은 변형 및 동등물이 본 개시의 교시에 따라 당업자에게 명백하게 되므로, 하기 실시예는 단지 본 발명에 대한 설명이며 본 발명의 범주를 어떠한 식으로도 제한하는 것으로 해석되지 않는다. 그러므로, 본 발명은 오직 청구항과 함께 이에 의해 자격이 부여된 동등물의 전 범주에 의해서만 제한된다. 모든 부 및 % 는 달리 지시되지 않는 한 중량 기준으로 제공된다.
실시예 1: 즉시 방출 정제
에스시탈로프람 옥살레이트는 현재 주요 우울 장애 및 일반 불안 장애의 치료용으로 미국에서 Lexapro
Figure 112008042455147-PCT00019
로서 시판되고 있다. Lexapro
Figure 112008042455147-PCT00020
은 5, 10 및 20 mg 즉시 방출 (IR) 정제 (옥살레이트 염으로서) 로서 이용가능하다. 에스시탈로프람 옥살레이트 IR 정제 제형의 예가 표 1 에 제공되었다. 열거된 IR 정제의 강도는 정제 당 2.5 mg 내지 40 mg 범위의 에스시탈로프람이다 (에스시탈로프람 유리 염기의 중량 기준으로 계산). 표 1B 는 즉시 방출 에스시탈로프람 정제 (10 mg 정제를 이용했고, 2, 4, 5, 8, 15, 16, 20, 25 및 30 mg 투약 측정을 위해 데이터를 외삽했음) 에 대한 약동학 매개변수 (C최대, AUC 및 T최대) 를 보여주고 있다. 도 1 은 10 mg 의 에스시탈로프람 정제, 8 mg 의 에스시탈로프람 IR 비드 (계산치), 개질 방출 비드 I, 개질 방출 비드 II 및 개질 방출 비드 III 에 대한 약동학 프로파일을 보여주고 있다.
에스시탈로프람의 즉시 방출 제형
성분 2.5 mg 정제 (mg/정제) 4 mg 정제 (mg/정제) 5 mg 정제 (mg/정제) 10 mg 정제 (mg/정제) 20 mg 정제 (mg/정제) 40 mg 정제 (mg/정제)
S-시탈로프람 옥살레이트* 3.2 5.1 6.4 12.8 25.6 51.2
탈크, USP 7.0 11.2 14.0 14.0 14.0 14.0
규화 미세결정질 셀룰로오스, NF 109.8 175.7 219.0 213.2 200.4 174.8
크로스카르멜로오스, NF 4.5 7.2 9.0 9.0 9.0 9.0
마그네슘 스테아레이트, NF 0.5 0.8 1.0 1.0 1.0 1.0
총 코어 (mg) 125 200 250 250 250 250
* 1.28 mg 의 옥살레이트 염은 1.0 mg 의 에스시탈로프람 염기와 등량임.
즉시 방출 에스시탈로프람 정제의 약동학 매개변수
투약량 (mg) 2 4 5 8 10 15 16 20 25 30
C최대 2.3 4.6 5.8 9.2 11.5 17.3 18.4 23.0 28.8 34.5
AUC24 67.8 135.5 169.4 271.0 338.8 508.1 542.0 677.5 846.9 1016.3
AUC 80.3 160.5 200.6 321.0 401.3 601.9 642.0 802.5 1003.1 1203.8
T최대 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5
즉시 방출 (IR) 정제를 하기와 같이 제조했다. 스크리닝된 약물 물질 및 탈크, USP 를 PK 트윈 쉘 블렌더에 충전하고 혼합했다. 스크리닝된 규화 미세결정질 셀룰로오스, NF 및 크로스카르멜로스 소듐, NF 를 트윈 쉘 블렌더에 첨가하고 혼합했다. 스크리닝된 마그네슘 스테아레이트, NF 를 트윈 쉘 블렌더에 첨가하고 혼합했다. 이후, 블렌드를 회전 정제 프레스 상에서 특정 코어 정제 중량으로 압축했다. IR 정제에 있어서, 코어 정제는 천공된 코팅 팬 내에서 OPADRY
Figure 112008042455147-PCT00021
White 분산액으로 필름 코팅하여, 대략적 중량 이득이 2% 였다.
8 mg 의 에스시탈로프람 옥살레이트 IR 정제 제형의 예가 표 2 에 제공되었다.
에스시탈로프람 비매 (Nontrade) 정제, 8 mg
재료 mg/정제
S-시탈로프람 옥살레이트* 10.2
탈크, USP 14.0
규화 미세결정질 셀룰로오스, NF 215.8
크로스카르멜로오스, NF 9.0
마그네슘 스테아레이트, NF 1.0
총 코어 250.0
* 1.28 mg 의 옥살레이트 염은 1.0 mg 의 에스시탈로프람 염기와 등량임.
실시예 2: 즉시 방출 비드
에스시탈로프람 옥살레이트의 제형을 이용해 활성 약물로 당류 구 (sugar sphere) 를 층상화하여 즉시 방출 비드를 제조할 수 있었다 (표 3).
즉시 방출 에스시탈로프람 비드
성분 mg/g (범위) mg/g
S-시탈로프람 옥살레이트* 30 ~ 300 128
결합제: 히드록시프로필 셀룰로오스 (HPC), 포비돈 또는 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 (HPMC) 3 ~ 75 46
탈크 0 ~ 10 0
당류 구 (sugar sphere) 또는 미세 결정성 셀룰로오스 비드 750 ~ 900 826
정제수** - -
총 1000 1000
** 1.28 mg 의 옥살레이트 염은 1.0 mg 의 에스시탈로프람 염기와 등량임. ** 정제수는 공정 도중 제거됨.
당업자는 추가적 첨가제, 예컨대 산화방지제, pH 조절제가 또한 첨가될 수 있다는 것을 인식한다.
즉시 방출 비드의 제조 방법은 HPC 결합제 (또는 PVP) 를 물과 혼합하고, 용해될 때까지 교반하는 것을 포함한다. 에스시탈로프람 옥살레이트를 첨가하고 15 분 동안 혼합을 지속했다. 임의로는, 탈크를 첨가하고, 혼합을 30 분 이상 지속하여, 현탁액을 형성했다. 미리 가온된 당류 구 USP 를 유동층 코팅기 (예컨대 GPCG3, Glatt Fluid Air, Ramsey, NJ 사제) 를 이용하고, 다음의 공정 매개변수 (배치 크기에 대하여 = 1.0 ~ 3.0 Kg): 생성물 온도 = 35 ~ 55 ℃; 공기 흐름 = 200 ~ 350 m3/h; 분무 속도 = 9 ~ 42 gm/분; 분무 압력 = 1.5 ~ 2.0 bar 를 이용해 현탁액 층으로 코팅했다. 코팅된 비드는 유동층 내에서 약 15 분 동안 건조한 후, 적절한 압력 용기 내로 배출했다. 당업자는 기타 적절한 공정 매개변수가 또한 허용가능함을 인식할 것이다. 임의로는, 약물 층상화 비드를 히드록시프로필 셀룰로오스 (HPC) 로 추가 코팅할 수 있다. 당업자는 비드의 기타 제조 방법, 예컨대 압출 구형화도 적절한 부형제와 함께 이용할 수 있었다.
100 mg/g 에스시탈로프람 및 200 mg/g 에스시탈로프람을 갖는 즉시 방출 비드 제형을 각각 표 4 및 5 에 나타냈다.
에스시탈로프람 IR 비드, 100 mg/g
공정 단계 재료 mg/g
1.약물 층상화 미분화된 S-시탈로프람 옥살레이트* 당류 구, USP 히드록시프로필 셀룰로오스,NF 정제수, USP 128.0 826.4 25.6 0
2.탑 코팅 히드록시프로필 셀룰로오스 정제수, USP 20.0 0
총 MR 비드 1000.0
* 1.28 mg 의 옥살레이트 염은 1 mg 의 염기와 등량임.
에스시탈로프람 IR 비드, 200 mg/g
공정 단계 재료 mg/g
1.약물 층상화 미분화된 S-시탈로프람 옥살레이트* 당류 구, USP 히드록시프로필 셀룰로오스,NF 정제수, USP 256.0 672.8 51.2 0
2.탑 코팅 히드록시프로필 셀룰로오스 정제수, USP 20.0 0
총 MR 비드 1000.0
* 1.28 mg 의 옥살레이트 염은 1 mg 의 염기와 등량임.
100 mg/g 에스시탈로프람 및 200 mg/g 에스시탈로프람을 갖는 상기 예시적 즉시 방출 비드 제형에 대한 용해 데이터 (0.1N HCl, 바스켓 100 rpm) 를 표 6 에 제공했다.
100 mg/g 및 200 mg/g 에스시탈로프람 IR 비드에 대한 용해 데이터
배치 번호 BN0001355 BN0001370
시간, hr IR 비드, 100 mg/g IR 비드, 200 mg/g
0 0 0
0.5 98 99
1.0 98 99
2.0 98 99
분석 95.9 % 96.4 %
즉, 예시적 IR 비드 제형을 이용하여, 원하는 비드의 적절한 양을 캡슐에 충전하여 에스시탈로프람의 다양한 투약 형태를 제조할 수 있었다. 예를 들어, 4 mg, 8 mg 및 16 mg 의 에스시탈로프람 캡슐을 표 7 에 제시된 바와 같이 제조할 수 있었다.
100 mg/g 및 200 m/g IR 비드를 이용하여 제조한 4, 8 및 16 mg 의 에스시탈로프람을 갖는 캡슐의 조성
IR 비드의 유형 100 mg/g 약물 로딩 200 mg/g 약물 로딩
투약량 4 mg 8 mg 16 mg 4 mg 8 mg 16 mg
IR 비드의 양, mg 40 80 160 20 40 80
젤라틴 캡슐, 사이즈 3, mg 48 48 48 48 48 48
총 중량, mg 88 128 208 68 88 128
실시예 3: 개질 방출 비드
즉시 방출 비드 (예를 들면, 실시예 2 참조) 를 중합체로 코팅하여 개질 방출 비드를 제조할 수 있었다. 교반기를 이용해 에틸 셀룰로오스 중합체 분산액 (Surelease
Figure 112008042455147-PCT00022
, Colorcon, West Point, PA) 을 물과 15 분 이상 또는 완전히 용해될 때까지 혼합하여 코팅 용액을 제조했다. 코팅 용액 제형의 예를 표 8 에 나타냈다.
예시적 코팅 용액 조성
재료 g/kg
에틸 셀룰로오스 (슈어릴리즈)* 600
정제수** 400
총 1 kg
* 25% w/w 고체 포함. ** 정제수는 공정 도중 제거됨.
코팅 용액을 이용해 상이한 중량 이득 (예, 3, 6.5, 9 %) 으로 즉시 방출 비드를 코팅하여 상이한 개질 방출 용해 프로파일을 얻었다. 즉시 방출 비드는 유동층 코팅기 (예컨대 GPCG3, Glatt Fluid Air, Ramsey, NJ 사제) 를 이용하고, 다음의 공정 매개변수 (배치 크기에 대하여 = 1.0 ~ 3.0 Kg): 생성물 온도 = 35 ~ 45 ℃; 공기 흐름 = 200 ~ 350 m3/h; 분무 속도 = 15 ~ 22 gm/분; 분무 압력 = 1.0 ~ 2.0 bar 를 이용해 코팅할 수 있었다. 당업자는 중합체의 상이한 농도 및 적용 양이 또한 허용가능함을 인식할 것이다. 코팅된 비드를 유동층 내에서 1 시간 이하 동안 45 ~ 55 ℃ 의 주입구 온도에서 건조했다.
이후, 약 2% w/w 내지 약 5% w/w 의 임의적 밀봉 코팅을 비드에 적용할 수 있었다. 밀봉 코팅 용액 (표 9) 은 교반기를 이용해 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 (Opadry Colorcon) 가 완전히 용해될 때까지 물과 혼합하여 제조했다. 비드는 유동층 코팅기 (예컨대 GPCG3, Glatt Fluid Air, Ramsey, NJ 사제) 를 이용하고, 다음의 공정 매개변수 (배치 크기에 대하여 = 1.0 ~ 3.0 Kg): 생성물 온도 = 35 ~ 50 ℃; 공기 흐름 = 200 ~ 350 m3/h; 분무 속도 = 9 ~ 42 gm/분; 분무 압력 = 1.5 ~ 2.0 bar 를 이용해 코팅했다. 코팅된 비드를 유동층 내에서 1 시간 이하 동안 40 ~ 55 ℃ 의 주입구 온도에서 건조했다. 대안적으로는, 코팅된 비드를 72 시간 이하 동안 40 ~ 50 ℃ 의 오븐에서 건조할 수 있었다.
임의적 밀봉 코팅 용액
재료 g/kg
히드록시프로필 셀룰로오스 (오파드리) 70
정제수* 930
총 1 kg
* 정제수는 공정 도중 제거됨.
다음의 세 가지 상이한 개질 방출 비드를 제조했다: 느린 방출 (MR 비드 I); 중간 방출 (MR 비드 II); 및 급속 방출 (MR 비드 IR). 예시적 비드 제형 각각의 조성을 표 10 내지 12 에 제시했다.
91.5 mg/g 에스시탈로프람 MR 비드 느린 방출 (MR 비드 I) 에 대한 제형
공정 단계 재료 mg/g
1. 약물 층상화 미분화된 S-시탈로프람 옥살레이트 당류 구, USP 히드록시프로필 셀룰로오스,NF 정제수, USP 117.2 756.4 41.7 0
2. MR 코팅 상기 에스시탈로프람 IR 비드,100 mg/g 슈어릴리즈* 정제수, USP 915.3 238.0 0
3. 탑 코팅 오파드리 클리어 (YS-1-7006) 정제수, USP 25.2 0
총 MR 비드 1000.0
* 25% w/w 고체 포함.
92.8 mg/g 에스시탈로프람 MR 비드 중간 방출 (MR 비드 II) 에 대한 제형
공정 단계 재료 mg/g
1. 약물 층상화 미분화된 에스시탈로프람 옥살레이트 당류 구, USP 히드록시프로필 셀룰로오스,NF 정제수, USP 118.8 767.0 42.4 0
2. MR 코팅 상기 에스시탈로프람 IR 비드,100 mg/g 슈어릴리즈* 정제수, USP 928.1 185.6 0
3. 탑 코팅 히드록시프로필 셀룰로오스 (오파드리) 정제수, USP 25.5 0
총 MR 비드 1000.0
* 25% w/w 고체 포함.
94.6 mg/g 에스시탈로프람 MR 비드 급속 방출 (MR 비드 III) 에 대한 제형
공정 단계 재료 mg/g
1. 약물 층상화 미분화된 S-시탈로프람 옥살레이트 당류 구, USP 히드록시프로필 셀룰로오스,NF 정제수, USP 121.0 781.4 43.1 0
2. MR 코팅 상기 에스시탈로프람 IR 비드,100 mg/g 슈어릴리즈 클리어 정제수, USP 945.6 113.5 0
3. 탑 코팅 히드록시프로필 셀룰로오스 (오파드리) 정제수, USP 26.0 0
총 MR 비드 1000.0
* 25% w/w 고체 포함.
도 2 내지 4 는 느린 방출 (MR 비드 I); 중간 방출 (MR 비드 II); 및 급속 방출 (MR 비드 III) 의 각각에 대한 용해 프로파일을 보여주고 있다. 표 13 은 즉시 방출 에스시탈로프람 (현재 시판되는 Lexapro
Figure 112008042455147-PCT00023
), 느린 방출 (MR 비드 I), 중간 방출 (MR 비드 II) 및 급속 방출 (MR 비드 III) 에 대한 약동학 매개변수 (C최대, AUC 및 T최대) 를 보여주고 있다.
IR 및 MR 제형의 평균± SD 약동학 매개변수 (8 mg 의 투약량에 대해 정규화)
PK 매개변수 IR MR I 느린 MR II 중간 MR III 급속 MR II vs IR 90 % CI MR I vs IR 90 % CI MR III vs IR 90 % CI
C최대 (ng/mL) 9.22±1.63 5.07±2.72 (51 %)* 5.07±1.09 (54 %)* 8.20±1.75 (88 %)* 46 ~ 56 49 ~ 60 80 ~ 98
AUC0 -t (hr·ng/mL) 271±129 202±92 (73 %)* 221±114 (79 %)* 263±119 (97 %)* 68 ~ 80 73 ~ 86 91 ~106
AUC0 -∞ (hr·ng/mL) 321±143 273±89 (88 %)* 284±117 (90 %)* 317±130 (99 %)* 83 ~ 94 84 ~ 96 94 ~106
T최대 시간 5±3 12.5±5 11.7±5 6.8±1
()*: 기하 평균의 (%) 비율 (시험/참조) CI: 신뢰 구간
실시예 4: 개질 방출 정제
개질 방출 에스시탈로프람 정제를 매트릭스 제형으로서 제조할 수 있었다. 다음의 세 가지 개질 방출 정제를 제조했다: 느린 방출 (MR 정제 I); 중간 방출 (MR 정제 II); 및 급속 방출 (MR 정제 HI). 예시적 정제 제형 각각의 조성을 표 14 내지 16 에 각각 나타냈다.
에스시탈로프람 개질 방출 정제, 느린 방출 (MR 정제 I) 에 대한 제형
재료 기능 백분율 % 중량 (mg/정제)
S-시탈로프람 옥살레이트* API 8.5 % 10.2
히드록시프로필메틸 셀룰로오스 (Synchron KF) 중합체 60.0 % 72.0
ProSolv SMCC90 충전제 23.0 % 27.6
탈크, USP 활제 5.0 % 6.0
마그네슘 스테아레이트, NF 윤활제 1.0 % 1.2
오파드리 Clear (YS-1-7006) 코팅제 2.5 % 3.0
총 - 100 % 120.0
* 1.28 mg 의 옥살레이트 염은 1 mg 의 염기와 등량임.
에스시탈로프람 개질 방출 정제, 중간 방출 (MR 정제 II) 에 대한 제형
중합체 (충전제) Synchron 40% (ProSolv) Synchron 40% (락토오스)
로트# RD-1318-22A RD-1318-22C
기능 백분율 % mg/정제 mg/정제
S-시탈로프람 옥살레이트* API 8.5 % 10.2 10.2
히드록시프로필메틸셀룰로오스 (Synchron KF) 중합체 48.0 % 48.0 48.0
ProSolv SMCC90 충전제 0 ~ 53.4 % 53.4 0
락토오스 모노히드레이트, NF 충전제 0 ~ 54.6 % 0 54.6
탈크, USP 활제 6.0 % 6.0 6.0
콜로이드성 이산화규소, NF 활제 0 ~ 1.2 % 1.2 0
마그네슘 스테아레이트, NF 윤활제 1.2 % 1.2 1.2
총 - 100 % 120 120
* 1.28 mg 의 옥살레이트 염은 1 mg 의 염기와 등량임.
에스시탈로프람 개질 방출 정제, 급속 방출 (MR 정제 III) 에 대한 제형
PEO 20 25
Synchron 20 20
로트# RD-1318-58C RD-1318-58E
기능 백분율 % mg/정제 mg/정제
S-시탈로프람 옥살레이트 API 8.5 % 10.2 10.2
히드록시프로필메틸셀룰로오스 (Synchron KF) 중합체 0 ~ 20.0 % 24.0 24.0
폴리에틸렌 옥사이드, NF (MW 200,000) 중합체 20.0 ~ 40.0 % 24.0 30.0
락토오스 모노히드레이트, NF 충전제 QS 54.6 48.6
탈크, USP 활제 5.0 % 6.0 6.0
마그네슘 스테아레이트, NF 윤활제 1.0 % 1.2 1.2
총 - 100 % 120 120
* 1.28 mg 의 옥살레이트 염은 1 mg 의 염기와 등량임.
도 5 ~ 7 은 느린 방출 (MR 정제 I); 중간 방출 (MR 정제 II); 및 급속 방출 (MR 정제 III) 에 대한 용해 프로파일을 각각 보여주고 있다. 느린 방출 정제 (MR 정제 I) 는 HPMC 를 이용하여 제조했고, 방출율은 HPMC 의 양 조절에 의해 최적화될 수 있었다. 중간 방출 정제 (MR 정제 II) 는 단일 중합체 또는 하나 이상의 중합체의 조합, 예를 들면, 폴리에틸렌 옥사이드 (POLYOX) 및/또는 HPMC (Synchron) 을 이용하여 제형화할 수 있었다. 일반적으로, 중합체 분자량의 증가는 젤 강도 (gel strength) 의 증가를 야기하고, 약물 확산을 감소시킨다. 따라서, 중합체 농도를 일정하게 유지하면서 분자량을 증가시키면 방출율이 감소할 것이다. 또한, 충전제, 예를 들면, 수-불용성 ProSolv 또는 수용성 락토오스를 용해율의 조정에 이용할 수 있었다. 기타 부형제에는 활제로서의 탈크 및 윤활제로서의 마그네슘 스테아레이트가 포함되었다. 급속 방출 정제 (MR 정제 II) 제형은 또한 단일 중합체 또는 다중 중합체 조합을 이용할 수 있었다. 사용될 수 있는 기타 부형제에는 충전제로서의 락토오스, 활제로서의 탈크 및 윤활제로서의 마그네슘 스테아레이트가 포함되었다.
개질 방출 에스시탈로프람 정제는 또한 즉시 방출 정제 (예를 들면, 지연 방출 중합체 (예, Eudragit (Acryl-EZE
Figure 112008042455147-PCT00024
) 를 이용한 실시예 1) 참조) 를 코팅하여 제조할 수 있었다. 당업자는 본 개시를 통해 다양한 용해 프로파일을 달성하기 위해 상이한 중합체, 예를 들면, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트를 사용할 수 있고 중합체에 따라 방출율이 pH 5.5 내지 pH 7.4 로 조절될 수 있다는 것을 인식할 것이다.
실시예 5: 두 펄스를 포함하는 단위 정제
두 펄스를 갖는 일원 정제를 다음과 같이 제조할 수 있었다: 5 mg 의 에스시탈로프람 (실시예 1 참조) 를 함유하는 즉시 방출 정제를 Eudragit (Acryl-EZE
Figure 112008042455147-PCT00025
) 으로 코팅하여 지연 방출 정제를 제공할 수 있었다. 이후, HPMC (오파드리) 결합제를 이용해 상기 정제를 에스시탈로프람으로 코팅할 수 있었다. 정제는 임의로는 밀봉 코팅제 HPMC (오파드리) 로 추가 코팅할 수 있었다. 예시적 단위 정제 제형이 표 17 에 제시되었다.
에스시탈로프람의 일원 정제 제형
mg/100 mg 정제
에스시탈로프람 정제 (실시예 1 참조) 5
Eudragit (Acyl-EZE
Figure 112008042455147-PCT00026
)		 21
에스시탈로프람 3
HPMC (오파드리) 3
HPMC (오파드리) 4
적절한 천공된 팬 코팅기 (Accela Coater, Thomas Engineering, III) 내에서 코팅을 수행할 수 있었다. 즉시 방출 펄스는, 예를 들면, 0.1 N HCl 내에서 60 분이 못되어 급속히 방출된다. 약물의 나머지는 pH > 5.5 (즉, 노출 후 약 2 시간) 에서 실질적으로 방출된다.
도 4 는 두 펄스를 갖는 예시적 단위 정제 (즉, 펄스 정제) 의 용해 프로파일을 보여주고 있다. 용해 프로파일은 첫번째 펄스가 방출된 후 곧 pH > 5.5 로의 노출 하에 두번째 방출이 후속된다는 것을 보여주고 있다. 당업자는 펄스 방출 제형의 생성을 위해 상이한 중합체가 사용될 수도 있음을 인식할 것이다.
실시예 6: 캡슐 제형
최적화된 약동학 매개변수를 갖는 경구 투약 형태를 달성하기 위해 캡슐 제형을 제조할 수 있었다. 예를 들어, 개개인에게 최대량의 에스시탈로프람 (혈장 농도-시간 곡선 하의 면적으로서 측정 (AUC0 -t 및 AUC0 -∞)) 을 제공하면서, 생성되는 최대 혈장 농도 (C최대) 는 최소화하는 경구 투약 형태를 제공하는 것이 바람직하다. 또한, 특정 양, 즉, 대조 T최대 후, 최대 혈장 농도 (C최대) 를 제공하는 것이 바람직하다. 동일 또한 상이한 용해 및/또는 약동학 매개변수를 갖는 다중 비드 또는 정제를 포함하는 캡슐 조성물이 바람직한 경구 투약 형태의 제공에 이용될 수 있었다.
예를 들어, 50% 즉시 방출 비드 (실시예 2 참조) 및 50% 중간 방출 비드 (MR 비드 II) (실시예 3 참조) 를 포함하는 캡슐을 제조할 수 있었다. 예를 들어, 40 mg 의 즉시 방출 비드 및 43 mg 의 중간 방출 비드 (MR 비드 II) 를 첨가하여 에스시탈로프람의 8 mg 투약 형태를 제조할 수 있었다. 따라서, 표 18 에 나타낸 것 같이 다양한 양의 에스시탈로프람 비드를 갖는 투약 형태를 제조할 수 있었다 (예, 2 mg, 4 mg, 5 mg, 8 mg, 10 mg, 15 mg, 16 mg, 20 mg 및 30 mg).
50% 즉시 방출 비드 및 50% 중간 방출 비드 (MR 비드 II) 를 포함하는 에스시탈로프람의 투약 형태
투약량 2 mg 4 mg 5 mg 8 mg 10 mg 15 mg 16 mg 20 mg 30 mg
IR 비드의 양 (100mg/g) 10 20 25 40 50 75 80 100 150
MR II 비드의 양 (92.8mg/g) 11 22 27 43 54 81 86 108 162
젤라틴 캡슐, mg* 48 48 48 48 48 76 76 76 96
총 중량 mg 69 90 100 131 152 232 242 284 408
* 사이즈-3 캡슐 중량 48 mg, 사이즈-1 캡슐 중량 76 mg, 사이즈-0 캡슐 중량 96 mg
50% IR 비드 (실시예 2 참조) 및 50% MR 비드 II (실시예 3 참조) 를 포함하는 에스시탈로프람의 8 mg 투약 형태에 대한 계산된 약동학 프로파일을 도 9 에 나타냈다. 도 1 에 나타낸 데이터를 이용하여 약동학 프로파일을 계산했다. 도 9 는 또한 에스시탈로프람의 8 mg 즉시 방출 정제 (실시예 1 참조) 에 대한 계산된 약동학 프로파일을 보여주고 있다. 표 19 는 50% IR 비드 및 50% MR 비드 II 투약 형태 및 에스시탈로프람의 즉시 방출 정제에 대한 약동학 매개변수를 보여주고 있다.
에스시탈로프람의 50% IR 비드 및 50% MR 비드 II (계산치) 및 8 mg 즉시 방출 정제의 (평균 ± SD) 혈장 약동학 매개변수
PK 매개변수 A (50 % IR + 62.5 % MR II) (계산치) B (100 % IR) 기하 평균의 비율 (A/B)(%) 90 % CI
C최대 (ng/mL) 6.4 ± 1.2 9.2 ± 1.6 69 66.14 ~ 72.02
AUC0 -t (hr·ng/mL) 248 ± 119 271 ± 129 91 87.43 ~ 93.91
AUC0 -∞ (hr·ng/mL) 295 ± 128 321 ± 143 92 89.42 ~ 95.53
A: 8 mg 가상 제형 I (50 % IR + 50 % MR II) 의 단일 경구 투약 B: 10 mg IR 정제 데이터를 이용해 계산한 8 mg IR 제형의 단일 경구 투약
또다른 실시예에서는, 37.5% 즉시 방출 비드 (실시예 2 참조) 및 62.5% 중간 방출 비드 (MR 비드 II) (실시예 3 참조) 를 포함하는 캡슐을 제조할 수 있었다. 예를 들어, 30 mg 의 즉시 방출 비드 및 54 mg 의 중간 방출 비드 (MR 비드 II) 를 첨가하여 에스시탈로프람의 8 mg 투약 형태를 제조할 수 있었다. 따라서, 표 20 에 나타낸 바와 같이 다양한 양의 에스시탈로프람을 갖는 투약 형태를 제조할 수 있었다 (예, 2 mg, 4 mg, 5 mg, 8 mg, 10 mg, 15 mg, 16 mg, 20 mg 및 30 mg).
37.5% 즉시 방출 비드 및 62.5% 중간 방출 비드 (MR 비드 II) 를 포함하는 에스시탈로프람의 투약 형태
투약량 2 mg 4 mg 5 mg 8 mg 10 mg 15 mg 16 mg 20 mg 30 mg
IR 비드의 양 (100mg/g) 7.5 15 19 30 38 56 60 75 113
MR II 비드의 양 (92.8mg/g) 13.5 27 34 54 67 101 108 135 203
젤라틴 캡슐, mg* 48 48 48 48 48 76 76 76 96
총 중량 mg 69 90 101 132 153 233 244 286 412
37.5% IR 비드 (실시예 2 참조) 및 62.5% MR 비드 II (실시예 3 참조) 를 포함하는 에스시탈로프람의 8 mg 투약 형태에 대한 계산된 약동학 프로파일이 도 10 에 제시되었다. 도 1 에 나타낸 데이터를 이용하여 약동학 프로파일을 계산했다. 도 10 은 또한 에스시탈로프람의 8 mg 즉시 방출 정제 (실시예 l 참조) 에 대한 계산된 약동학 프로파일을 보여주고 있다. 표 21 은 37.5% IR 비드 및 62.5% MR 비드 II 투약 형태 및 에스시탈로프람의 즉시 방출 정제에 대한 약동학 프로파일을 보여주고 있다.
에스시탈로프람의 37.5% IR 비드 및 62.5% MR 비드 II (계산치) 및 8 mg 즉시 방출 정제의 (평균 ± SD) 혈장 약동학 매개변수
PK 매개변수 A (37.5 % IR + 62.5 % MR II) (계산치) B (100 % IR) 기하 평균의 비율 (A/B)(%) 90 % CI
C최대 (ng/mL) 5.9 ± 1.2 9.2 ± 1.6 64 60.28 ~ 66.51
AUC0 -t (hr·ng/mL) 242 ± 118 271 ± 129 88 84.22 ~ 91.98
AUC0 -∞ (hr·ng/mL) 289 ± 125 321 ± 143 91 86.97 ~ 94.72
A: 8 mg 가상 제형 II (37.5 % IR + 62.5 % MR II) 의 단일 경구 투약 B: 10 mg IR 정제 데이터를 이용해 계산한 8 mg IR 제형의 단일 경구 투약
또다른 실시예에서, 50% 즉시 방출 비드 (실시예 2 참조) 및 50% 느린 방출 비드 (MR 비드 I) (실시예 3 참조) 를 포함하는 캡슐을 제조할 수 있었다. 예를 들어, 40 mg 의 즉시 방출 비드 및 44 mg 의 느린 방출 비드 (MR 비드 I) 를 첨가하여 에스시탈로프람의 8 mg 투약 형태를 제조할 수 있었다. 따라서, 표 22 에 나타낸 바와 같이 다양한 양의 에스시탈로프람을 갖는 투약 형태를 제조할 수 있었다 (예, 2 mg, 4 mg, 5 mg, 8 mg, 10 mg, 15 mg, 16 mg, 20 mg 및 30 mg).
50% 즉시 방출 비드 및 50% 느린 방출 비드 (MR 비드 I) 를 포함하는 에스시탈로프람의 투약 형태
투약량 2 mg 4 mg 5 mg 8 mg 10 mg 15 mg 16 mg 20 mg 30 mg
IR 비드의 양 (100mg/g) 10 20 25 40 50 75 80 100 150
MR II 비드의 양 (92.8mg/g) 11 22 27 44 55 82 87 109 164
젤라틴 캡슐, mg* 48 48 48 48 48 76 76 76 96
총 중량 mg 69 90 100 132 153 233 243 285 410
50% IR 비드 (실시예 2 참조) 및 50% MR 비드 I (실시예 3 참조) 를 포함하는 에스시탈로프람의 8 mg 투약 형태에 대한 계산된 약동학 프로파일이 도 11 에 제시되었다. 도 1 에 나타낸 데이터를 이용하여 약동학 프로파일을 계산했다. 도 11 은 또한 에스시탈로프람의 8 mg 즉시 방출 정제 (실시예 l 참조) 에 대한 계산된 약동학 프로파일을 보여주고 있다. 표 23 은 50% IR 비드 및 50% MR 비드 I 투약 형태 및 에스시탈로프람의 즉시 방출 정제에 대한 약동학 프로파일을 보여주고 있다.
에스시탈로프람의 50% IR 비드 및 50% MR 비드 I (계산치) 및 8 mg 즉시 방출 정제의 (평균 ± SD) 혈장 약동학 매개변수
PK 매개변수 A (50 % IR + 50 % MR I) (계산치) B (100 % IR) 기하 평균의 비율 (A/B)(%) 90 % CI
C최대 (ng/mL) 6.3 ± 1.7 9.2 ± 1.6 67 62.39 ~ 71.36
AUC0 -t (hr·ng/mL) 239 ± 108 271 ± 129 88 84.63 ~ 91.51
AUC0 -∞ (hr·ng/mL) 283 ± 107 321 ± 143 90 86.47 ~ 93.40
A: 8 mg 가상 제형 III (50 % IR + 50 % MR I) 의 단일 경구 투약 B: 10 mg IR 정제 데이터를 이용해 계산한 8 mg IR 제형의 단일 경구 투약
또다른 실시예에서는, 37.5% 즉시 방출 비드 (실시예 2 참조) 및 62.5% 느린 방출 비드 (MR 비드 I) (실시예 3 참조) 를 포함하는 캡슐을 제조할 수 있었다. 예를 들어, 30 mg 의 즉시 방출 비드 및 55 mg 의 느린 방출 비드 (MR 비드 I) 를 첨가하여 에스시탈로프람의 8 mg 투약 형태를 제조할 수 있었다. 따라서, 표 24 에 나타낸 바와 같이 다양한 양의 에스시탈로프람을 갖는 투약 형태를 제조할 수 있었다 (예, 2 mg, 4 mg, 5 mg, 8 mg, 10 mg, 15 mg, 16 mg, 20 mg 및 30 mg).
37.5% 즉시 방출 비드 및 62.5% 느린 방출 비드 (MR 비드 I) 를 포함하는 에스시탈로프람의 투약 형태
투약량 2 mg 4 mg 5 mg 8 mg 10 mg 15 mg 16 mg 20 mg 30 mg
IR 비드의 양 (100mg/g) 7.5 15 19 30 38 56 60 75 114
MR I 비드의 양 (91.5mg/g) 17 27 34 55 68 102 109 137 204
젤라틴 캡슐, mg* 48 48 48 48 48 76 76 76 96
총 중량 mg 72.5 90 101 133 154 234 245 288 414
37.5% IR 비드 (실시예 2 참조) 및 62.5% MR 비드 I (실시예 3 참조) 를 포함하는 에스시탈로프람의 8 mg 투약 형태에 대한 계산된 약동학 프로파일이 도 12 에 제시되었다. 도 1 에 나타낸 데이터를 이용하여 약동학 프로파일을 계산했다. 도 12 는 또한 에스시탈로프람의 8 mg 즉시 방출 정제 (실시예 l 참조) 에 대한 계산된 약동학 프로파일을 보여주고 있다. 표 25 는 37.5% IR 비드 및 62.5% MR 비드 II 투약 형태 및 에스시탈로프람의 즉시 방출 정제에 대한 약동학 프로파일을 보여주고 있다.
에스시탈로프람의 37.5% IR 비드 및 62.5% MR 비드 I (계산치) 및 8 mg 즉시 방출 정제의 (평균 ± SD) 혈장 약동학 매개변수
PK 매개변수 A (37.5 % IR + 62.5 % MR I) (계산치) B (100 % IR) 기하 평균의 비율 (A/B)(%) 90 % CI
C최대 (ng/mL) 5.8 ± 1.9 9.2 ± 1.6 60 55.00 ~ 66.07
AUC0 -t (hr·ng/mL) 230 ± 104 271 ± 129 85 80.58 ~ 88.92
AUC0 -∞ (hr·ng/mL) 277 ± 99 321 ± 143 88 83.93 ~ 92.78
A: 8 mg 가상 제형 IV (37.5 % IR + 62.5 % MR I) 의 단일 경구 투약 B: 10 mg IR 정제 데이터를 이용해 계산한 8 mg IR 제형의 단일 경구 투약
또다른 실시예에서, 캡슐은 즉시 방출 및 개질 방출 성분의 둘 다를 갖는 비드를 포함할 수 있었다. 비드의 즉시 방출 성분은 최적화된 즉시 방출 비드와 동일한 제형을 가질 수 있었다. 유사하게, 개질 방출 성분은 최적화된 개질 방출 비드와 동일한 제형을 가질 수 있었다. 따라서, 증강된 약동학 매개변수를 갖는 투약 형태를 제조할 수 있었다. 예를 들어, 개개인에게 최대량의 에스시탈로프람 (혈장 농도-시간 곡선 하의 면적으로서 측정 (AUC0 -t 및 AUC0 -∞)) 을 제공하면서, 생성되는 최대 혈장 농도 (C최대) 는 최소화하는 경구 투약 형태가 제공되었다.
개질 방출 성분은 실시예 3 에 기술한 바와 같이 제조할 수 있었다. 예를 들어, 개질 방출 성분은 느린 방출 (MR 비드 I); 중간 방출 (MR 비드 II); 또는 급속 방출 (MR 비드 III) 일 수 있었다. 당업자는 본 개시를 통해 다른 개질 방출이 비드의 개질 방출 요소로 이용될 수 있음을 인식할 것이다. 이후, 개질 방출 성분을 즉시 방출 성분으로 층상화할 수 있었다. 즉시 방출 성분은 실시예 2 에 기술한 층상화 기술을 이용하여 제조할 수 있었다. 이후, 즉시 방출 층을 탑 코팅으로 추가 코팅할 수 있었다. 따라서, 개질 방출 성분 및 즉시 방출 성분을 포함하는 비드를 표 26 에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있었다.
개질 방출 성분 (MR 비드 II 조성물 기재) 및 즉시 방출 성분을 갖는 단일 비드. IR 성분 및 MR 성분의 비율은 50:50 임.
재료 중량 mg/캡슐 MR 비드, mg/g
개질 방출 성분 미분화된 에스시탈로프람 옥살레이트* 당류 구, USP 히드록시프로필 셀룰로오스, NF 슈어릴리즈*** 5.1 33.1 1.8 2.0 104.5 674.6 37.2 163.2
즉시 방출 성분 미분화된 S-시탈로프람 옥살레이트 히드록시프로필 셀룰로오스, NF 5.1 1.0 104.5 20.9
탑 코팅 오파드리 클리어 0.9 17.5
총 MR 비드 49.0 1000.0
* IR 비드 제조 공정은 IR 비드 단원에서 상세히 보여지는 바와 같이 2 단계를 가짐. ** 1.28 mg 의 옥살레이트 염은 1 mg 의 염기와 등량임. *** 25% w/w 고체 포함
표 26 에 기술된 비드를 이용하여, 표 27 에 나타낸 바와 같은 여러 투약량의 에스시탈로프람 (예, 2 mg, 4 mg, 5 mg, 8 mg, 10 mg, 15 mg, 16 mg, 20 mg 및 30 mg) 을 갖는 캡슐을 제조할 수 있었다. 예를 들어, 캡슐을 49 mg 의 비드로 충전하여 에스시탈로프람의 8 mg 투약 형태를 제조할 수 있었다. 표 28 은 표 27 의 개질 방출 캡슐에 대한 계산된 약동학 매개변수를 보여주고 있다. 따라서, 다양한 양의 에스시탈로프람을 갖는 투약 형태를 제조할 수 있었다.
표 26 의 비드를 포함하는 에스시탈로프람 투약 형태
투약량 2 mg 4 mg 5 mg 8 mg 10 mg 15 mg 16 mg 20 mg 30 mg
일원 MR 비드의 양 (163.3mg/g) 12.5 25 31 49 61 92 98 123 183
젤라틴 캡슐, 사이즈 3, mg 48 48 48 48 48 48 48 48 76
총, mg/캡슐 60.5 72 79 97 109 140 146 170 259
에스시탈로프람의 개질 방출 캡슐에 대한 계산된 약동학 매개변수
투약량 (mg) 2 4 5 8 10 15 16 20 25 30
C최대 1.6 3.2 4.0 6.4 8.0 12.0 12.8 16.0 20.0 24.0
AUC24 62.0 124.0 155.0 248.0 310.0 465.0 496.0 620.0 775.0 930.0
AUCa 73.8 147.5 184.4 295.0 368.8 553.1 590.0 737.5 921.9 1106.3
T최대 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6
본 발명은 본원에 기술된 특정 구현예에 의해 그 범주가 한정되지 않는다. 실제로, 본원에 기술된 것뿐 아니라 본 발명의 다양한 변경이 상기 상세한 설명 및 첨부한 도면으로부터 당업자에게 명백할 것이다. 이러한 변경은 첨부한 청구항의 범주 내에 부합되는 것으로 의도된다. 또한, 모든 값들은 근사치이며, 설명을 위해 제공된 것임이 이해된다. 본 출원에 걸쳐 특허, 특허 출원, 공보, 제품 상세설명 및 프로토콜이 인용되었는데, 이들은 모든 목적을 위하여 그 전체가 본원에 참고문헌으로 포함되어 있다.

Claims (46)

  1. 약 2 mg 내지 약 30 mg 의 에스시탈로프람 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 경구 투약 형태로서, 하기를 포함하는 생체내 혈장 프로파일을 제공하는 경구 투약 형태:
    약 6 시간 초과의 평균 T최대;
    약 30 ng/ml 미만의 평균 C최대; 및
    약 60 ng·h/ml 초과의 평균 AUC0 -∞.
  2. 제 1 항에 있어서, 약 5 mg 내지 약 20 mg 의 에스시탈로프람 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 경구 투약 형태.
  3. 제 1 항에 있어서, 약 4 mg 내지 약 16 mg 의 에스시탈로프람 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 경구 투약 형태.
  4. 제 1 항에 있어서, 약 8 시간 초과의 평균 T최대 를 포함하는 생체내 혈장 프로파일을 제공하는 경구 투약 형태.
  5. 제 1 항에 있어서, 약 10.0 ng·h/ml 미만의 평균 C최대 를 포함하는 생체내 혈장 프로파일을 제공하는 경구 투약 형태.
  6. 제 1 항에 있어서, 약 5.0 ng·h/ml 미만의 평균 C최대 를 포함하는 생체내 혈장 프로파일을 제공하는 경구 투약 형태.
  7. 제 1 항에 있어서, 약 120 ng·h/ml 초과의 평균 AUC0 -∞ 를 포함하는 생체내 혈장 프로파일을 제공하는 경구 투약 형태.
  8. 제 1 항에 있어서, 약 150 ng·h/ml 초과의 평균 AUC0 -∞ 를 포함하는 생체내 혈장 프로파일을 제공하는 경구 투약 형태.
  9. 제 1 항에 있어서, 약 300 ng·h/ml 초과의 평균 AUC0 -∞ 를 포함하는 생체내 혈장 프로파일을 제공하는 경구 투약 형태.
  10. 제 1 항에 있어서, 투약 형태가 정제, 캡슐, 비드 및 이의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 경구 투약 형태.
  11. 제 1 항에 있어서, 약 2 mg 의 에스시탈로프람 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 경구 투약 형태로서, 하기를 포함하는 생체내 혈장 프로파일을 제공하는 경구 투약 형태:
    약 6 시간 초과의 평균 T최대;
    약 2 ng/ml 미만의 평균 C최대; 및
    약 60 ng·h/ml 초과의 평균 AUC0 -∞.
  12. 제 1 항에 있어서, 약 4 mg 의 에스시탈로프람 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 경구 투약 형태로서, 하기를 포함하는 생체내 혈장 프로파일을 제공하는 경구 투약 형태:
    약 6 시간 초과의 평균 T최대;
    약 4 ng/ml 미만의 평균 C최대; 및
    약 120 ng·h/ml 초과의 평균 AUC0 -∞.
  13. 제 1 항에 있어서, 약 5 mg 의 에스시탈로프람 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 경구 투약 형태로서, 하기를 포함하는 생체내 혈장 프로파일을 제공하는 경구 투약 형태:
    약 6 시간 초과의 평균 T최대;
    약 5 ng/ml 미만의 평균 C최대; 및
    약 150 ng·h/ml 초과의 평균 AUC0 -∞.
  14. 제 1 항에 있어서, 약 10 mg 의 에스시탈로프람 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 경구 투약 형태로서, 하기를 포함하는 생체내 혈장 프로파일을 제공하는 경구 투약 형태:
    약 6 시간 초과의 평균 T최대;
    약 10 ng/ml 미만의 평균 C최대; 및
    약 300 ng·h/ml 초과의 평균 AUC0 -∞.
  15. 제 1 항에 있어서, 약 20 mg 의 에스시탈로프람 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 경구 투약 형태로서, 하기를 포함하는 생체내 혈장 프로파일을 제공하는 경구 투약 형태:
    약 6 시간 초과의 평균 T최대;
    약 20 ng/ml 미만의 평균 C최대; 및
    약 600 ng·h/ml 초과의 평균 AUC0 -∞.
  16. 제 1 항에 있어서, 약 30 mg 의 에스시탈로프람 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 경구 투약 형태로서, 하기를 포함하는 생체내 혈장 프로파일을 제공하는 경구 투약 형태:
    약 6 시간 초과의 평균 T최대;
    약 30 ng/ml 미만의 평균 C최대; 및
    약 900 ng·h/ml 초과의 평균 AUC0 -∞.
  17. 약 2 mg 내지 약 30 mg 의 에스시탈로프람 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 경구 투약 형태로서, 활성 성분의 용해율이 약 4 시간 내지 약 24 시간 내에 약 70% 내지 약 80% 이고, 약 30 ng/ml 미만의 평균 C최대 를 포함하는 생체내 혈장 프로파일을 제공하는 경구 투약 형태.
  18. 제 17 항에 있어서, 약 120 ng·h/ml 초과의 평균 AUC0 -∞ 를 포함하는 생체내 혈장 프로파일을 제공하는 경구 투약 형태.
  19. 제 17 항에 있어서, 약 150 ng·h/ml 초과의 평균 AUC0 -∞ 를 포함하는 생체내 혈장 프로파일을 제공하는 경구 투약 형태.
  20. 제 17 항에 있어서, 약 2 mg 의 에스시탈로프람 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 경구 투약 형태로서, 생체내 혈장 프로파일이 약 60 ng·h/ml 초과의 평균 AUC0 -∞ 및 약 2 ng/ml 미만의 평균 C최대 를 포함하는 경구 투약 형태.
  21. 제 17 항에 있어서, 약 4 mg 의 에스시탈로프람 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 경구 투약 형태로서, 생체내 혈장 프로파일이 약 120 ng·h/ml 초과의 평균 AUC0 -∞ 및 약 4 ng/ml 미만의 평균 C최대 를 포함하는 경구 투약 형태.
  22. 제 17 항에 있어서, 약 5 mg 의 에스시탈로프람 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 경구 투약 형태로서, 생체내 혈장 프로파일이 약 150 ng·h/ml 초과의 평균 AUC0 -∞ 및 약 5 ng/ml 미만의 평균 C최대 를 포함하는 경구 투약 형태.
  23. 제 17 항에 있어서, 약 10 mg 의 에스시탈로프람 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 경구 투약 형태로서, 생체내 혈장 프로파일이 약 300 ng·h/ml 초과의 평균 AUC0 -∞ 및 약 10 ng/ml 미만의 평균 C최대 를 포함하는 경구 투약 형태.
  24. 제 17 항에 있어서, 약 20 mg 의 에스시탈로프람 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 경구 투약 형태로서, 생체내 혈장 프로파일이 약 600 ng·h/ml 초과의 평균 AUC0 -∞ 및 약 18 ng/ml 미만의 평균 C최대 를 포함하는 경구 투약 형태.
  25. 제 17 항에 있어서, 약 30 mg 의 에스시탈로프람 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 경구 투약 형태로서, 생체내 혈장 프로파일이 약 900 ng·h/ml 초과의 평균 AUC0 -∞ 및 약 30 ng/ml 미만의 평균 C최대 를 포함하는 경구 투약 형태.
  26. 하기와 같은 즉시 방출 성분 및 개질 방출 성분을 포함하는 복합 투약 형태:
    상기 즉시 방출 성분은 약 2 mg 내지 약 30 mg 의 에스시탈로프람 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 제 1 활성 성분을 함유하고, 이때 제 1 활성 성분의 약 80% 가 투약 형태의 사용 환경으로의 도입 후 약 첫 4 시간 내에 용해되고;
    상기 개질 방출 성분은 약 2 mg 내지 약 30 mg 의 에스시탈로프람 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 제 2 활성 성분을 함유하고, 이때, 제 2 활성 성분의 약 70% 내지 약 80% 가 투약 형태의 사용 환경으로의 도입 후 약 4 시간 내지 약 24 시간 내에 용해됨.
  27. 제 26 항에 있어서, 즉시 방출 성분이 에스시탈로프람 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 비드, 정제 또는 입자를 포함하는 복합 투약 형태.
  28. 제 26 항에 있어서, 개질 방출 성분이 에스시탈로프람 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 비드, 정제 또는 입자를 포함하는 복합 투약 형태.
  29. 복수의 비드를 포함하며 각각의 비드가 하기를 포함하는 경구 투약 형태로서, 활성 성분의 용해율이 약 4 시간 내지 약 24 시간 내에 약 70% 내지 약 80% 이고; 약 30 ng/ml 미만의 평균 C최대 를 포함하는 생체내 혈장 프로파일을 제공하는 경구 투약 형태:
    지름이 약 1 μm 내지 약 1000 μm 인 코어;
    약 2 mg 내지 약 30 mg 의 에스시탈로프람 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 활성 성분; 및
    개질 방출 코팅.
  30. 제 29 항에 있어서, 약 120 ng·h/ml 초과의 평균 AUC0 -∞ 를 포함하는 생체내 혈장 프로파일을 제공하는 경구 투약 형태.
  31. 제 29 항에 있어서, 방출 개질 중합체가 에틸셀룰로오스 (Surelease
    Figure 112008042455147-PCT00027
    ), 메타크릴레이트 (Eudragit
    Figure 112008042455147-PCT00028
    ), 메타크릴산 공중합체 유형 C (Acryl-eze
    Figure 112008042455147-PCT00029
    ) 및 이의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 경구 투약 형태.
  32. 제 29 항에 있어서, 방출 개질 중합체층 상에 코팅되는 탑 코팅을 추가로 포함하는 경구 투약 형태.
  33. 제 32 항에 있어서, 탑 코팅이 HPMC (Opadry
    Figure 112008042455147-PCT00030
    ), HPC, Eudragit
    Figure 112008042455147-PCT00031
    RL, Eudragit
    Figure 112008042455147-PCT00032
    E100, Eudragit
    Figure 112008042455147-PCT00033
    E 12.5, Eudragit
    Figure 112008042455147-PCT00034
    E PO, Eudragit
    Figure 112008042455147-PCT00035
    NE 및 이의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 경구 투약 형태.
  34. 복수의 비드를 포함하며 각각의 비드가 하기를 포함하는 경구 투약 형태로서, 활성 성분의 용해율이 약 4 시간 내지 약 24 시간 내에 약 70% 내지 약 80% 인 경구 투약 형태:
    1 그램의 비드 당 약 500 mg 내지 약 800 mg 의 당류를 함유하는 코어, 1 그램의 비드 당 약 30 mg 내지 약 300 mg 의 에스시탈로프람 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 1 그램의 비드 당 약 20 mg 내지 약 60 mg 의 제 1 중합체를 함유하는 제 1 약물 성분;
    1 그램의 비드 당 약 50 mg 내지 약 300 mg 의 개질 방출 코팅;
    1 그램의 비드 당 약 50 mg 내지 약 150 mg 의 에스시탈로프람 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 1 그램의 비드 당 약 5 mg 내지 약 50 mg 의 제 2 중합체를 함유하는 제 2 약물 성분; 및
    임의로, 1 그램의 비드 당 약 5 mg 내지 약 25 mg 의 탑 코팅.
  35. 제 34 항에 있어서,
    제 1 약물 성분이 1 그램의 비드 당 약 675 mg 의 당류를 함유하는 코어, 1 그램의 비드 당 약 105 mg 의 에스시탈로프람 옥살레이트, 및 1 그램의 비드 당 약 37 mg 의 히드록시프로필 셀룰로오스를 포함하는 제 1 중합체를 함유하고;
    개질 방출 코팅이 1 그램의 비드 당 약 163 mg 의 슈어릴리즈 (surelease) 를 함유하고;
    제 2 약물 성분이 1 그램의 비드 당 약 105 mg 의 에스시탈로프람 옥살레이트 및 1 그램의 비드 당 약 21 mg 의 히드록시프로필 셀룰로오스를 포함하는 제 2 중합체를 함유하고;
    탑 코팅이 1 그램의 비드 당 약 17 mg 의 오파드리 클리어 (opadry clear) 를 함유하는 경구 투약 형태.
  36. 약 2 mg 의 에스시탈로프람 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 약물 캡슐로서, 제 34 항에 따른 경구 투약 형태를 포함하며, 약 6 시간 초과의 평 균 T최대; 약 2 ng/ml 미만의 평균 C최대; 약 60 ng·h/ml 초과의 평균 AUC0 -∞ 를 포함하는 생체내 혈장 프로파일을 제공하는 약물 캡슐.
  37. 약 4 mg 의 에스시탈로프람 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 약물 캡슐로서, 제 34 항에 따른 경구 투약 형태를 포함하며, 약 6 시간 초과의 평균 T최대; 약 4 ng/ml 미만의 평균 C최대; 약 120 ng·h/ml 초과의 평균 AUC0 -∞ 를 포함하는 생체내 혈장 프로파일을 제공하는 약물 캡슐.
  38. 약 5 mg 의 에스시탈로프람 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 약물 캡슐로서, 제 34 항에 따른 경구 투약 형태를 포함하며, 약 6 시간 초과의 평균 T최대; 약 5 ng/ml 미만의 평균 C최대; 약 150 ng·h/ml 초과의 평균 AUC0 -∞ 를 포함하는 생체내 혈장 프로파일을 제공하는 약물 캡슐.
  39. 약 10 mg 의 에스시탈로프람 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 약물 캡슐로서, 제 34 항에 따른 경구 투약 형태를 포함하며, 약 6 시간 초과의 평균 T최대; 약 10 ng/ml 미만의 평균 C최대; 약 300 ng·h/ml 초과의 평균 AUC0 -∞ 를 포함하는 생체내 혈장 프로파일을 제공하는 약물 캡슐.
  40. 약 20 mg 의 에스시탈로프람 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하 는 약물 캡슐로서, 제 34 항에 따른 경구 투약 형태를 포함하며, 약 6 시간 초과의 평균 T최대; 약 20 ng/ml 미만의 평균 C최대; 약 600 ng·h/ml 초과의 평균 AUC0 -∞ 를 포함하는 생체내 혈장 프로파일을 제공하는 약물 캡슐.
  41. 약 30 mg 의 에스시탈로프람 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 약물 캡슐로서, 제 34 항에 따른 경구 투약 형태를 포함하며, 약 6 시간 초과의 평균 T최대; 약 30 ng/ml 미만의 평균 C최대; 약 900 ng·h/ml 초과의 평균 AUC0 -∞ 를 포함하는 생체내 혈장 프로파일을 제공하는 약물 캡슐.
  42. 제 1 항에 따른 투약 형태의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 중추신경계 장애의 치료 방법.
  43. 제 42 항에 있어서, 중추신경계 장애가 기분 장애, 불안 장애, 월경전 불쾌 장애, 월경전 증후군, 신경증적 장애, 급성 스트레스 장애, 섭식 장애, 공포증, 기분저하증, 인지 장애, 충동 제어 장애, 주의력 결핍 행동과다 장애 및 약물 남용으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 방법.
  44. 제 42 항에 있어서, 기분 장애 주요 우울 장애인 방법.
  45. 제 42 항에 있어서, 불안 장애가 일반적 불안 장애, 사회적 불안 장애, 외상 후 스트레스 장애, 강박신경증 장애 및 공황 장애로 이루어지는 군으로부터 선택되는 방법.
  46. 제 42 항에 있어서, 섭식 장애가 폭식증, 대식증, 식욕 부진 및 비만으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 방법.
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