JP2009173669A - 持続放出コーティングまたはマトリックスおよびnmda受容体アンタゴニストを含む組成物、そのようなnmdaアンタゴニストの被験体への投与方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】NMDArアンタゴニスト、およびポリマーマトリックス、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリマーコーティングを用いてコーティングされたなどの持続放出マトリックス、または持続放出ビーズマトリックスなどの持続放出構成要素を含有する組成物。
【選択図】図1
Description
本発明は、N-メチル-D-アスパラギン酸受容体(NMDAr)アンタゴニストを含有する組成物およびそのような組成物を用いるための方法に関する。
急性および慢性神経学的および神経精神病学的疾患は、世界中の死亡、身体障害、および経済的支出の主な原因に含まれる。これらの障害を処置する際の主な難問の1つは、正常および異常な神経機能の両方を制御する経路の間に高い度合いの相互作用があることである。
一般的に、本発明は、望ましくない副作用、特にCNS副作用を回避しつつ、根底にある疾患の症状または損傷効果を処置するために十分に多い量のNMDArアンタゴニストを被験体に送達するために投与される、薬学的組成物を提供する。これらの組成物を使用して、現在使用されているより低い頻度で(すなわち1日2回(b.i.d.)または1日3回(t.i.d.)に対して、1日1回(q.d.))、NMDArアンタゴニストを投与することも可能であり、患者のコンプライアンスおよび介護人の便宜が改善される。これらの組成物は、治療開始から治療的に有効な量でNMDArアンタゴニストを提供して、患者のコンプライアンスおよび順守をさらに改善し、かつより短い期間で、NMDArアンタゴニストの治療的に有効な定常状態濃度を達成可能であるため、特に有用である。この結果、有効性がより早期に示され、かつ時間が最も重要である疾患および状態に関して、これらの治療剤の有用性が増加する。さらに、本発明の組成物は、その設計のため、より高い用量のNMDArアンタゴニストが安全に投与されることを可能にし、やはり多様な徴候に対するこれらの作用剤(agent)の有用性を増加させる。このような組成物を作製し、投薬し、かつ用いるための方法も提供する。
NMDArアンタゴニストは、メマンチン(1-アミノ-3,5-ジメチルアダマンタン)、リマンタジン(1-(1-アミノエチル)アダマンタン)、またはアマンタジン(1-アミノ-アダマンタン)ならびに以下に記載する他のものなどのアミノアダマンチン誘導体であってもよい。
製剤を産生するために用いられる賦形剤には、増量剤、潤滑剤、流動促進剤、および放出制御剤が含まれてもよい。多くのこのような物質は、"Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Twentieth Edition," Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, PAに見出され、かつ当業者に一般的に公知である。用いられる特定の賦形剤は、標的投薬頻度、薬剤放出および吸収の傾き、ならびに投与経路を含む、投与量の投与に関する要件によって決定されるであろう。1つの態様において、製剤はカゼイン塩を含有しない。
NMDArアンタゴニストを、懸濁物、カプセル、錠剤、座薬、ローション、パッチ、またはデバイス(例えば皮下移植可能送達デバイスまたは吸入ポンプ)として処方してもよい。好ましい態様において、剤形は、例えばカプセルとして、経口投与用に提供される。
本明細書記載の組成物は、NMDArアンタゴニストが、即時放出(IR)製剤のものよりも遅いインビトロ溶解プロフィールを有するように処方される。本明細書において用いられる場合、メマンチンの即時放出(IR)製剤は、現在市販されている5mgおよび10mg錠剤(すなわちForest Laboratories, Inc.のナメンダ(Namenda)、またはナメンダと実質的に同じ放出プロフィールを有する製剤)を意味し;かつアマンタジンの即時放出(IR)製剤は、現在市販されている100mg錠剤(すなわちEndo Pharmaceuticals, Inc.のシンメトレル、またはシンメトレルと実質的に同じ放出プロフィールを有する製剤)を意味する。これらの組成物は、即時放出、持続もしくは延長放出、遅延放出構成要素、またはその組み合わせを含有することも可能である。したがって、本発明の組成物は、放出されるNMDArアンタゴニストの画分が、水中、37±0.5℃の温度で、50rpmのUSP 2型(パドル)溶解システムを用いて測定した場合に、0.01(0.297 + 0.0153*e(0.515*t))より大きいかまたはそれと等しく、かつl-e(-10.9*t)未満であるように処方されてもよく、式中、tは時間単位での時間であり、かつtはゼロより大きく、かつ17と等しいかまたはそれより小さい。したがって、放出されるNMDArアンタゴニストの画分は、中性pH(例えば水または緩衝水溶液)または酸性(例えば0.1N HCl)溶解媒質中、37±0.5℃の温度で、50rpmのUSP 2型(パドル)溶解システムを用いると、15分間で93%未満、かつ12時間で7.7%〜100%である。任意で、放出されるNMDArアンタゴニストの画分は、水中、37±0.5℃の温度で、50rpmのUSP 2型(パドル)溶解システムを用いて測定した場合に、0.01(0.297 + 0.0153*e(0.515*t))より大きいかまたはそれと等しく、かつl-e(-0.972*t)未満であるかまたはそれと等しくてもよく、式中、tは時間単位での時間であり、かつtはゼロより大きく、かつ17と等しいかまたはそれより小さい。任意で、放出されるNMDArアンタゴニストの画分は、水中、37±0.5℃の温度で、50rpmのUSP 2型(パドル)溶解システムを用いて測定した場合に、0.01(-2.75 + 2.75*e(0.21*t))より大きいかまたはそれと等しく、かつl-e(-0.40*t)未満であるかまたはそれと等しくてもよく、式中、tは時間単位での時間であり、かつtはゼロより大きく、かつ17と等しいかまたはそれより小さい。したがって、放出されるNMDArアンタゴニストの画分は、中性pH(例えば水または緩衝水溶液)または酸性(例えば0.1N HCl)溶解媒質中、37±0.5℃の温度で、50rpmのUSP 2型(パドル)溶解システムを用いると、1時間で0.1%〜62%、2時間で0.2%〜86%、6時間で0.6%〜100%、10時間で2.9%〜100%、かつ12時間で7.7%〜100%の間の範囲であることも可能である。任意で、放出されるNMDArアンタゴニストの画分は、中性pH(例えば水または緩衝水溶液)または酸性(例えば0.1N HCl)溶解媒質中、37±0.5℃の温度で、50rpmのUSP 2型(パドル)溶解システムを用いると、1時間で0.6%〜33%、2時間で1.4%〜55%、6時間で6.9%〜91%、10時間で19.7%〜98%、かつ12時間で31%〜100%の間の範囲であってもよい。任意で、NMDA受容体アンタゴニストは、中性のpHを有する溶解媒質中、酸性(例えば0.1N HCl)溶解媒質中で測定した場合に、1時間で0.1%〜20%、2時間で5%〜30%、6時間で40%〜80%の間の範囲の、10時間で70%またはそれを超える(例えば70%〜90%)、かつ12時間で90%またはそれを超える(例えば90〜95%)放出プロフィールを有してもよい。例えば、メマンチンを含有する製剤は、中性pH(例えば水または緩衝水溶液)を有する溶解媒質中または酸性(例えば0.1N HCl)溶解媒質中、1時間で0〜60%または0.1〜20%、2時間で0〜86%または5〜30%、6時間で0.6〜100%または40〜80%、10時間で3〜100%または50%もしくはそれを超える(例えば50%〜90%)、かつ12時間で7.7〜100%の間の範囲の放出プロフィールを有してもよい。
本明細書において用いられる場合、「C」は、患者試料(例えば血液、血清、および脳脊髄液)などの生物学的試料において、活性薬学的成分の濃度を指す。生物学的試料中の薬剤の濃度は、当技術分野において公知である、任意の標準的アッセイ法によって決定され得る。用語「Cmax」は、生物学的試料中の薬剤の所与の用量によって到達する最大濃度を指す。用語「Cmean」は、長期に渡る、試料中の薬剤の平均濃度を指す。CmaxおよびCmeanは、薬剤の投与に比較して特定の期間を指すようさらに定義されてもよい。特定の患者試料種において、最大濃度(「Cmax」)に到達するために必要な時間は、「Tmax」と称される。濃度の変化は、「dC」と称され、かつ規定した時間に渡る変化は「dC/dT」である。
本発明の好ましい態様において、NMDArアンタゴニストの少なくとも75%、90%、95%、97%、98%、99%または100%さえ、修正または延長放出剤形で提供され、かつこの組成物の被験体(例えばヒトなどの哺乳動物)への投与の際、NMDArアンタゴニストは、こうした投与のおよそ1、1.5、2時間後〜少なくとも6、9、12、18、21、24時間後に、およそ2.5、2、1.5、または1.0のCmax/Cmeanを有する。望ましい場合、NMDArアンタゴニストの放出は、単相または多相(例えば二相)であってもよい。望ましくは、NMDArアンタゴニストの99%、98%、95%、90%、85%、80%、70%、50%、または30%が、こうした投与の1時間以内では、延長放出剤形中に残っている。
本発明の組成物および方法はまた、投薬頻度の減少も可能にする。例えば、IR型で投薬した際に、通常、1日あたり2〜4回投与されるNMDArアンタゴニストを、本明細書記載の製剤を用いた場合は、被験体に1日あたり1回または2回提供することも可能である。いくつかの態様において、本明細書記載の組成物は、さらにより頻繁でなく、例えば2日おき、3日おき、毎週、または毎月投与される。
NMDArアンタゴニストの即時放出(IR)製剤は、典型的には、しばしば作用剤の治療量以下から開始して、用量漸増様式で投与される。薬学的組成物に関して、投薬制御または個別化は、医師によって管理され得るが、本明細書記載の組成物は、治療開始から、本質的に一定の治療的有効用量で投与可能であり、それによって、患者および介護人のコンプライアンス、順守、および便宜が改善される。
治療開始から、治療的有効用量の本明細書記載の組成物を投与することによって、より短い期間(例えば用量漸増療法のものより20%、30%、50%、70%、90%少ない期間)で作用剤の定常状態レベルへの到達が可能になり、したがって、抑うつ、激越、双極性障害、および薬剤依存、退薬、または耐容性を含む、疼痛および神経精神障害などのより急性の障害の処置が可能になる。
本発明の組成物を使用して、NMDA受容体活性の脱制御と関連する症状、またはこうした活性の減少から利益を得るであろう状態を処置するかまたは減少させることも可能である。さらに、多くのNMDArアンタゴニストは、他の公知の活性(例えばアマンタジンのドーパミン作用活性、リマンタジンの抗ウイルス活性)を有する。本発明の組成物はまた、このような状態を有するかまたは有するリスクがある任意の被験体において、こうした活性と関連する状態を処置するか、予防するか、または減少させるためにも有用である。例示的な状態には、発作性障害、疼痛症候群、神経変性疾患(運動ニューロン病、ミエロパシー、神経根障害、および交感神経系の障害を含む)、痴呆、脳血管性の病態、運動障害、脳外傷(brain trauma)、脳神経障害、神経精神障害、および他疾患ニューロパシー(ウイルス関連ニューロパシー、糖尿病関連ニューロパシー、ギラン・バレー症候群、タンパク質異常血症、トランスサイレチン誘導性ニューロパシー、および手根管症候群を含む)が含まれる。
1つの態様において、本明細書記載の組成物を、NMDArアンタゴニストの経口投与用の錠剤もしくはカプセルとして、または経皮送達用のパッチとして処方する。または、これらの投与経路のために、組成物を別の方式で(例えば経口投与用の懸濁物として)調製してもよいし、または特に、他の投与経路、静脈内、局所、鼻内、局所下、経上皮、皮下、もしくは吸入送達用に調製してもよい。
一般的に、本発明は、治療的に有効であるために十分に高いが、NMDArアンタゴニストに関連する有害事象を回避するために十分に低い速度で、所望の期間に渡って、血清または血漿濃度を提供するため、延長または修正放出のために処方されたNMDArアンタゴニストを含有する薬学的組成物を特徴とする。薬剤放出の制御は、薬剤の生物学的利用能の度合いを維持しつつ、ピーク血漿レベルを減少させかつ遅延させるために、特に望ましい。したがって、即時放出製剤と通常関連する衰弱させる副作用を最小限にしつつ、治療レベルが達成される。さらに、ピーク血清または血漿レベルを得る時間が遅延され、かつ治療的有効血清または血漿レベルにある期間が延長される結果として、投与頻度が、例えば、1日1回または2回の投与量に減少し、それによって患者のコンプライアンスおよび順守が改善される。例えば、Tmaxをより長い時間にシフトさせ、それによって薬剤のdC/dTを減少させる、制御放出法の使用を通じて、NMDArアンタゴニストの投与と関連する精神病および認知障害を含む副作用の重症度および頻度を減少させ得る。薬剤のdC/dTを減少させると、Tmaxが増加するだけでなく、Tmaxでの薬剤濃度が減少し、かつCmax/Cmean比が減少して、所与の期間に渡って、処置されている被験体に、薬剤がより安定した量で提供され、適切な徴候に対する投与量の増加が可能になる。
被験体への投与に際して、規定の期間に渡り、標的とされる速度でNMDArアンタゴニストが放出されるようにする、1つまたは複数のさらなる成分と、所望の単数または複数のNMDArアンタゴニストを組み合わせることによって、本発明記載の薬学的組成物を調製する。放出プロフィール、すなわち所望の時間に渡るNMDArアンタゴニストの放出の度合いは、制御された条件下で、USP溶解装置を用いて、放出を測定することによって、所与の時間に関して、好適に決定可能である。好ましい放出プロフィールは、中性液中で、NMDArアンタゴニストの取り込み速度を遅延させる一方、治療的に有効なレベルのNMDArアンタゴニストを提供するものである。一般の当業者は、NMDArアンタゴニストおよび以下に記載する処方法を用いて、所望の放出プロフィールを持つ組み合わせを調製可能である。
本発明の方法および組成物において、任意のNMDArアンタゴニストが使用可能であり、特に本発明の組成物中で使用した際に非毒性であるものが使用可能である。用語「非毒性」は、相対的な意味で用いられ、かつヒトに対する投与に関して、米国食品医薬品局(「FDA」)によって認可されているか、または確立された規制基準および実施を順守して、ヒトもしくは動物への投与に関して、FDAもしくは任意の国の類似の監督官庁による認可を受け入れる余地がある、任意の物質を指すよう意図される。
薬学的組成物を処方して、1〜200mg/日、1〜80mg/日、2〜80mg/日、5〜80mg/日、5〜65mg/日、5〜40mg/日、15〜45mg/日、または10〜20mg/日の間の範囲の量のメマンチン;15〜900mg/日、15〜800mg/日、15〜700mg/日、15〜600mg/日、15〜500mg/日、25〜500mg/日、15〜400mg/日、25〜300mg/日、100〜300mg/日、または100〜200mg/日の間の範囲の量のアマンタジン;1〜5000mg/日、1〜1000mg/日、および100〜800mg/日、または200〜500mg/日の間の範囲の量のデキストロメトルファンを提供してもよい。小児科用量は、典型的には、成人に関して決定されるものより低いであろう。
「薬学的にまたは薬理学的に許容される」には、必要に応じて、動物、またはヒトに投与された際、不都合な、アレルギー性のまたは他の有害な反応を生じない、分子実体および組成物が含まれる。「薬学的に許容されるキャリアー」には、あらゆる溶媒、分散媒質、コーティング、抗細菌および抗真菌剤、等張性および吸収遅延剤等が含まれる。薬学的活性物質のためのこのような媒質および作用剤の使用は、当技術分野に周知である。任意の慣用的媒質または作用剤が活性成分と不適合である場合を除いて、治療組成物でのこのような媒質または作用剤の使用が意図される。補助的活性成分もまた、組成物内に取り込まれ得る。「薬学的に許容される塩」には、酸付加塩、および例えば塩酸もしくはリン酸などの無機酸、または酢酸、シュウ酸、酒石酸、マンデル酸等の有機酸で形成されるものが含まれる。遊離カルボキシル基で形成される塩はまた、例えば、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、または水酸化鉄などの無機塩基、およびイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ヒスチジン、プロカイン等の有機塩基に由来することも可能である。
NMDArアンタゴニストが延長放出製剤において提供される、本明細書記載の組成物を調製するのに適した方法には、米国特許第4,606,909号(参照により本明細書に組み入れられる)に記載されるものが含まれる。この参考文献は、多数の個々にコーティングされたかまたはマイクロカプセル化された単位が、被験体の胃において、製剤(例えば丸剤または錠剤)の崩壊に際して利用可能になる、多数単位の制御放出製剤を記載する(例えば、第3欄、第26行から第5欄、第10行および第6欄、第29行から第9欄、第16行を参照されたい)。これらの個々にコーティングされたかまたはマイクロカプセル化された単位は、各々、難溶性活性物質の粒子を含有する、断面的に実質的に均質なコアを含有し、コアは、胃の条件に実質的に耐性であるが胃腸管で一般的な条件下では侵食可能なコーティング剤で、コーティングされている。
上述のように、NMDArアンタゴニストは、修正または延長放出型で提供され得る。延長または修正薬剤放出は、一般的に、例えば酵素またはpHに応じたプロセスによって、コーティングもしくはマトリックスを通じた分散によるか、またはコーティングもしくはマトリックスの侵食によるかのいずれかで、制御される。NMDArアンタゴニストは、本明細書に記載されるような延長もしくは修正放出のため、または当技術分野の標準的技術を用いて、処方可能である。1つの例において、NMDArアンタゴニストの少なくとも50%、75%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、または99%を超えてさえも、延長放出剤形において提供される。
即時放出製剤を含有してもまたは含有しなくてもよい修正放出製剤として、NMDArアンタゴニストを提供する。望ましい場合、Tmaxの関連する遅延を伴い、即時放出(IR)剤形よりも有意に減少した速度で放出されるように、NMDArアンタゴニストを処方してもよい。24時間、16時間、8時間、4時間、2時間、または少なくとも1時間までのTmaxのシフトを提供するように、薬学的組成物を処方することも可能である。dC/dTの関連する減少は、ほぼ0.05、0.10、0.25、0.5または少なくとも0.8の係数によってもよい。さらに、被験体内にNMDArアンタゴニストを導入したおよそ2時間後〜少なくとも8時間後、およそ2またはそれ未満のCmax/Cmeanを生じる速度で放出されるように、NMDArアンタゴニストを提供してもよい。任意で、持続放出製剤は、同じNMDArアンタゴニストの同じ投与量のIR製剤のものの75%、50%、40%、30%、20%または10%未満の初期(例えば投与0、1、2時間後〜投与4、6、8時間後)の傾きを有する血漿濃度曲線を示してもよい。所与の個体の正確な傾きは、用いるNMDArアンタゴニスト、または患者が食事をしたかもしくはしていないかを含む他の要因にしたがって、多様であろう。他の用量、例えば上述のものに関しては、傾きは、用量に直接関連して多様である。血漿濃度の初期の傾きの決定は、例えば参照により本明細書に組み入れられる、米国特許第6,913,768号に記載される。
本発明にしたがって、こうした状態を有するかまたは有するリスクがある被験体(例えばヒト)に、本明細書記載の任意の組成物を投与する(例えば1日1回、2日おき、3日おき、毎週、または毎月)。NMDArアンタゴニストの即時製剤は、典型的には、用量漸増方式で投与されるが、本明細書記載の組成物は、本質的に、設定期間に渡って、一定の治療的に有効な用量で投与可能である。例えば、メマンチンの持続放出製剤を含有する組成物を、メマンチン10〜300mg、10〜200mg、10〜100mg、または10〜50mg(例えば10mg、11.25mg、12.5mg、15mg、20mg、22.5mg、25mg、30mg、33.75mg、37.5mg、40mg、45mg、50mg、60mg、65mg、67.5mg、70mg、75mg、80mg、120mg、180mg、240mgまたは300mg)を含有する単位用量で、1日2回、1日1回、2日ごとに1回、または3日ごとに1回投与してもよい。
メマンチンの即時放出(IR)製剤(例えばナメンダ)は、典型的には、低用量で投与され(例えば5mg/日)、かつ治療的に有効な定常状態血清濃度に到達するまで、ゆっくり時間をかけて、増加した頻度および用量で進行性に投与される。FDAが認可した製造者のラベルにしたがうと、メマンチンの即時放出(IR)製剤であるナメンダは、まず、1日あたり5mgの用量で、被験体に投与される。1週間の順応期間の後、被験体にこの用量を1日2回投与する。次に、1日あたり5mgおよび10mgの投薬で被験体に投与し、かつ最終的に10mgのナメンダを1日2回投与する。図2Dは、Simulations Plusの薬物動態学的ソフトウェア、GastroPlusによって予測されるような、各日の平均血清濃度を示す。この投薬療法を用いると、治療開始30日以内に、治療的に有効な定常状態血清濃度を達成可能である。しかし、(22.5mgのメマンチン)を含む修正放出製剤を用いると、用量漸増療法を用いずに、実質的により速やかに治療的に有効な定常状態血清濃度が達成可能である。図2Dに示すように、このような濃度は、治療開始の13日以内に達成されると予測される。さらに、持続放出製剤に関する各吸収期間中の傾きは、ナメンダの傾きより少ない(すなわちそれほど急でない)。したがって、投与される用量が、即時放出製剤のものより高い場合であっても、持続放出製剤のdC/dTは、即時放出製剤に比較して減少する。このモデルに基づいて、メマンチンの持続放出製剤は、治療開始から、かつ処置期間全体に渡って、ほぼ完全強度用量である量(または治療的に有効な用量に効果的に到達する量)で、被験体に投与可能である。したがって、用量漸増は必要とされないであろう。
本発明にしたがった処置に適した状態には、発作性障害、疼痛症候群、神経変性疾患(運動ニューロン病、ミエロパシー、神経根障害、および交感神経系の障害)、痴呆、脳血管性の病態、運動障害、脳外傷、脳神経障害、神経精神障害、および他疾患ニューロパシー(ウイルス関連ニューロパシー、糖尿病関連ニューロパシー、ギラン・バレー症候群、タンパク質異常血症、トランスサイレチン誘導性ニューロパシー、および手根管症候群を含む)が含まれる。
特定の種類の送達のため、薬学的組成物を最適化してもよい。例えば、当技術分野に周知の薬学的に許容されるキャリアーを用いて、経口送達のための薬学的組成物を処方する。このキャリアーは、組成物において、作用剤が、被験体による経口摂取のため、例えば錠剤、丸剤、カプセル、溶液、懸濁物、持続放出製剤;粉末、液体またはジェルとして処方されることを可能にする。
修正放出製剤を作製するためのさらなる方法は、例えば、すべて参照により本明細書に組み入れられる、米国特許第5,422,123号、第5,601,845号、第5,912,013号、および第6,194,000号に記載される。
実施例1
インビトロのアミノアダマンタンに関する放出プロフィールの測定
50rpmの速度で、USP II型装置によって、アミノアダマンタンの放出に関して、アミノアダマンタンを含有する組成物を分析した。用いた溶解媒質は、水、0.1N HCl、または2時間の時点でリン酸緩衝液を用いてpH 6.8に調整された0.1N HClであった。溶解媒質を37±0.5℃に平衡化させた。
腸溶性コーティングでコーティングされる、メマンチン含有コアの調製
以下のように、かつ例えば米国特許第4,606,909号に記載されるように、メマンチン含有コアを調製する。0.97kgのメマンチン、0.2kgのラウリル硫酸ナトリウム、0.5kgの微結晶性セルロース、5.93kgのサッカロース粉末、および2.4kgのタルクを用いて、コア(24%タルクを含有する)を調製する。0.5mmふるいを用いて粉砕装置を通過させることによって、メマンチンおよびラウリル硫酸ナトリウムを同時粉砕する。粉砕した混合物をプラネットミキサー中で微結晶性セルロース、サッカロース、およびタルクと混合する。生じた混合物10kgを0.8kgの精製水で湿らせ、かつ混合物がわずかにごつごつするまでプラネットミキサー中で混合する。0.5mmふるいを通じて、湿った混合物を押し出す。ふるいを通過する最初の数キログラムの押出物は粉末状であり、かつこれを再度押し出す。生じた押出物は、紐を形成し、10〜30cmの長さで切れる。2kgの押し出された紐を、marumerizer(商標)中でコンパクトな形状のコアに形成し、かつ生じたコンパクトな形状のコアを、流動層乾燥機中で乾燥させ、かつ分離装置(上部のふるい(0.71mm)および底部のふるい(0.46mm))を通じてふるいにかける。同じ技術を用いて、0.97kgのメマンチン、0.2kgのラウリル硫酸ナトリウム、1.0kgの微結晶性セルロース、6.83kgのサッカロース粉末、および1.0kgのタルクを用いて、コア(10%タルクを含有する)を調製する。
アマンタジン延長放出カプセルの調製
以下のようにまたは例えば米国特許第5,395,626号に記載されるように、アマンタジン延長放出カプセルを処方してもよい。
アマンタジン延長放出カプセル用の理論的な定量的組成(単位用量あたり)を以下に提供する。
1ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール、プロピレングリコールの混合物。
2精製水、USPは処理中に蒸発する。
3ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリエチレングリコールの混合物。
4エチルセルロース、セバシン酸ジブチル、オレイン酸、アンモニウム処理水および煙霧シリカの混合物の25%水性分散物の固形含量のみ。分散物中の水は処理中に蒸発する。
5白色、不透明の硬ゼラチンカプセル、サイズ00。
6充填前に各バッチをアッセイし、かつ必要に応じてカプセル重量を調整して、カプセルあたり200mgアマンタジンを実現する。
リマンチジンの延長放出製剤
延長放出用のNMDArアンタゴニスト、リマンチジンを以下のように処方する(例えば、米国特許第5,912,013号を参照されたい)。
実施例8と同様のコアペレット、実施例5と同様のコーティング
実施例8と同様のコアペレット、実施例6と同様のコーティング
実施例4と同様のコアペレット、実施例10と同様のコーティング
メマンチン制御放出調製物
各々、特徴的なインビトロ溶解プロフィールに関連する、メマンチンの異なる持続放出錠剤製剤を開発した。以下にさらに詳細に記載するように、持続放出製剤は、治療的に優れた薬物動態学的プロフィールに至る。持続放出マトリックスまたは持続放出コーティング錠剤を用いて、持続放出プロフィールを達成した。活性の物理的特性、製剤組成の説明、小規模産生プロセスの概要、および有効な分析法を以下に示す。
フィルムコーティング製剤
Opadry(登録商標)サブコートを用いまたは用いず、かつSurelease(登録商標)オーバーコートを用い、メマンチン錠剤にコーティングすることによって、フィルムコーティング錠剤を処方した。2% Surelease(登録商標)オーバーコートを用い、2% Opadry(登録商標)をベースとするコーティングは、望ましい放出プロフィールを提示した。
マトリックスコア錠剤
以下の表に示すように、マトリックスコア錠剤を処方した(外見=良、重量=167mg;硬さ=5.1kg;もろさ100revs:0.6%)。低コーティング重量増大は、コーティングの迅速な水和と関連し、一方、高コーティング重量増大は、コーティングの緩慢な水和と関連した。
メマンチンの持続放出製剤のインビトロ溶解プロフィール
メマンチンの多様な持続放出製剤を以下のように調製した。
メマンチン持続放出の予測される血漿プロフィール
実施例14に記載する製剤および溶解プロフィールを用い、Simulations Plusの薬物動態学的ソフトウェア、GastroPlusを用いて、メマンチンの単回または複数回投与から生じる血清濃度を計算した(図2Dを参照されたい)。持続放出製剤のいずれかの投与は、ナメンダよりはるかに迅速に、治療的に有効な定常状態血清濃度を達成する(処置治療開始から30日に対して13日)。さらに、持続放出製剤の初期の傾きは、即時放出製剤で得られる傾きより緩い。
メマンチンの延長放出を提供するパッチ
上述のように、局所投与のため、NMDAアンタゴニストの延長放出製剤を処方してもよい。例えば、参照により本明細書に組み入れられる米国特許第6,770,295号および第6,746,689号に記載されるように、メマンチン経皮パッチ製剤を調製してもよい。
メマンチンの延長放出を提供するパッチ
メマンチンの延長放出を可能にするパッチを以下のように調製してもよい。マトリックスパッチは、アクリレートポリマー中のメマンチンおよび皮内浸透剤の混合物を含むアクリレートマトリックスでコーティングされた、1mm厚のポリオレフィン・フォーム(密封性裏打ちとして)で構成される。メマンチン(20重量パーセント);アクリレートポリマー(Durotak.RTM. 387-2052、75重量パーセント);皮内浸透剤;アルミニウムアセチルアセトネート(Al(ACAC)3、0.4重量パーセント、架橋剤として);およびエタノールを、均一になるまで混合することによって、マトリックスを調製する。次いで、手動コーティング装置を用いて、均一混合物を、約270μmの平均厚まで、ポリオレフィン箔上にコーティングする。約50℃で約1時間、コーティングした箔を乾燥させて、エタノールを蒸発させる。生じるパッチは、およそ50g/m2乾燥重量である。
メマンチンSR製剤に関する用量増加耐容性の決定
メマンチンSRに関する投薬増加の安全性および耐容性を決定するための研究を以下に記載する。この研究結果は、1日あたり1回投与される20mgを超える最大投与可能用量を確立するとともに、非用量漸増投薬療法(すなわち投薬期間全体に渡る、実質的に同一用量のメマンチンの投与)の耐容性を確認すると期待される。
アマンタジンSR製剤に関する用量増加耐容性の決定
アマンタジンSRに関する投薬増加の安全性および耐容性を決定するための研究を以下に記載する。この研究結果は、1日あたり1回投与される200mgを超える最大投与可能用量を確立するとともに、非用量漸増投薬療法(すなわち投薬期間全体に渡る、実質的に同一用量のメマンチンの投与)の耐容性を確認すると期待される。
制御放出製剤でのNMDA受容体関連障害の処置
アルツハイマー型痴呆と診断された患者に、1日1回、持続放出製剤(例えば実施例13に記載するように処方)中の22.5mgのメマンチンを投与する。Periclou et al., Annals of Pharmacotherapy 38:1389-94 (2004)に記載されるように、質量分析検出と連結させたHPLCを用いて、メマンチン血漿濃度を決定してもよい。この治療開始の10日以内に、治療的に有効な定常状態血清濃度に到達する。
大うつ病の処置
大うつ病と診断された患者に、1日1回、実施例13に記載するように処方したメマンチンを22.5mgまたはそれより多く、最大耐容用量まで(実施例20のプロトコルを用いて決定されるようなもの)、投与する。この治療開始の10日以内に、治療的に有効な定常状態血清濃度に到達する。
パーキンソン病患者におけるジスキネジーの処置
ジスキネジーを経験しているパーキンソン病患者に、1日用量400mgの持続放出アマンタジン製剤を投与する。UPDRSスコアリングを用いて、ジスキネジーの改善を測定する。
本発明を、その詳細な説明と組み合わせて記載してきたが、前述の説明は例示を意図し、かつ本発明の範囲を限定することを意図せず、本発明は、付随する特許請求の範囲によって定義される。他の側面、利点、および修正が、特許請求の範囲内に含まれる。
Claims (58)
- 修正放出(modified release)コーティングまたはマトリックスおよびN-メチル-D-アスパラギン酸(NMDA)受容体アンタゴニストを含む組成物であって、該NMDA受容体アンタゴニストが、1.2のpHを有する溶解媒質中のインビトロ溶解プロフィールと実質的に同一のインビトロ溶解プロフィールを水中で有し、該溶解プロフィールは、37±0.5℃の温度で、50rpmのUSP II型(パドル)溶解システムを用いて測定した場合に、1時間で0.1〜20%、2時間で5〜30%、6時間で40〜80%の間、10時間で70%を超えるかまたはそれと等しい、および12時間で90%を超えるかまたはそれと等しい範囲である、組成物。
- 組成物中のNMDA受容体アンタゴニストの少なくとも95%が、制御放出(controlled release)剤形において提供される、請求項1記載の組成物。
- 組成物中のNMDA受容体アンタゴニストの少なくとも99%が、制御放出剤形において提供される、請求項2記載の組成物。
- 組成物中のNMDA受容体アンタゴニストの100%が、制御放出剤形において提供される、請求項3記載の組成物。
- NMDA受容体アンタゴニストがアミノアダマンチン誘導体である、請求項1記載の組成物。
- アミノアダマンタン誘導体がメマンチン、リマンタジン、またはアマンタジンである、請求項5記載の組成物。
- アミノアダマンタン誘導体がメマンチンである、請求項6記載の組成物。
- NMDA受容体アンタゴニストがアマンタジンまたはデキストロメトルファンではない、請求項1記載の組成物。
- 経口、局所、経上皮、皮下、または吸入送達用に処方されている、請求項1記載の組成物。
- ローションまたはパッチとして処方されている、請求項1記載の組成物。
- 修正放出コーティングまたはマトリックスおよびメマンチンを含む組成物であって、メマンチンが、水中、37±0.5℃の温度で、50rpmのUSP 2型(パドル)溶解システムを用いて測定した場合に、1時間で0〜60%、2時間で0〜86%、6時間で0.6〜100%、10時間で3〜100%、および12時間で8〜100%の間の範囲のインビトロ溶解プロフィールを有する、組成物。
- メマンチンが、水中、37±0.5℃の温度で、50rpmのUSP 2型(パドル)溶解システムを用いて測定した場合に、1時間で0.1〜20%、2時間で5%〜30%、6時間で40%〜80%の間、10時間で50%またはそれを超える、および12時間で90%またはそれを超える範囲のインビトロ溶解プロフィールを有する、請求項11記載の組成物。
- 組成物中のメマンチンの少なくとも95%が、制御放出剤形において提供される、請求項11記載の組成物。
- 組成物中のメマンチンの少なくとも99%が、制御放出剤形において提供される、請求項13記載の組成物。
- 組成物中のメマンチンの100%が、制御放出剤形において提供される、請求項14記載の組成物。
- メマンチンの15%未満が15分で放出される、請求項11記載の組成物。
- メマンチンの15%未満が30分で放出される、請求項11記載の組成物。
- 1.2のpHを有する溶解媒質中、37±0.5℃の温度で、50rpmのUSP 2型(パドル)溶解システムを用いて6時間で測定した場合に、メマンチンの少なくとも60%が放出される、請求項11記載の組成物。
- 経口、局所、経上皮、皮下、または吸入送達用に処方されている、請求項11記載の組成物。
- ローションまたはパッチとして処方されている、請求項19記載の組成物。
- メマンチンおよび持続放出(sustained release)コーティングまたはマトリックスを含む組成物であって、放出されるメマンチンの画分が、水中、37±0.5℃の温度で、50rpmのUSP 2型(パドル)溶解システムを用いて測定した場合に、0.01(0.297 + 0.0153*e(0.515*t))より大きいかまたはそれと等しく、かつl-e(-10.9*t)未満であり、式中、tは時間単位での時間であり、tはゼロより大きく、かつ17と等しいかまたはそれより小さい、組成物。
- 放出されるメマンチンの画分が、水中、37±0.5℃の温度で、50rpmのUSP 2型(パドル)溶解システムを用いて測定した場合に、0.01(0.297 + 0.0153*e(0.515*t))より大きいかまたはそれと等しく、かつl-e(-0.972*t)未満であるかまたはそれと等しく、式中、tは時間単位での時間であり、tはゼロより大きく、かつ17と等しいかまたはそれより小さい、請求項21記載の組成物。
- 組成物中のメマンチンの少なくとも95%が、延長放出(extended release)剤形において提供される、請求項21記載の組成物。
- 組成物中のメマンチンの少なくとも99%が、延長放出剤形において提供される、請求項23記載の組成物。
- 組成物中のメマンチンの100%が、延長放出剤形において提供される、請求項24記載の組成物。
- メマンチンの5%未満が1時間で放出される、請求項21記載の組成物。
- 経口、局所、経上皮、皮下、または吸入送達用に処方されている、請求項21記載の組成物。
- ローションまたはパッチとして処方されている、請求項21記載の組成物。
- 神経学的状態または神経精神病学的状態の処置のための薬剤の製造における、NMDA受容体アンタゴニストを含む組成物の使用であって、該NMDA受容体アンタゴニストが、修正放出剤形において提供され、かつ治療開始から実質的に同一の用量で投与されるものとする、使用。
- 組成物が請求項1〜28記載の組成物のいずれか1つである、請求項29記載の使用。
- 状態が、発作性障害、疼痛症候群、神経変性疾患、痴呆、脳血管性の病態、運動障害、脳外傷(brain trauma)、脳神経障害、神経精神障害、他疾患ニューロパシー、疲労症候群、運動失調症候群(ataxic syndrome)、および軸索性脳損傷(axonic brain damage)からなる群より選択される、請求項29記載の使用。
- 状態が、パーキンソン病、多発性硬化症、癲癇、疼痛、抑うつ、激越、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、またはニューロパシー性疼痛である、請求項29記載の使用。
- 組成物を24時間ごとに1回より多くは投与しないものとする、請求項29記載の使用。
- 投与の際、組成物が、15日以内に、被験体において、治療的に有効な定常状態血漿濃度に到達する、請求項29記載の使用。
- 投与の際、組成物が、該投与の5日以内に、被験体において、治療的に有効な定常状態血漿濃度に到達する、請求項29記載の使用。
- 組成物を24時間ごとに1回より多くは投与しないものとし、かつNMDA受容体アンタゴニストが、30日未満で、被験体において、治療的に有効な定常状態血漿濃度に到達する、請求項29記載の使用。
- 組成物を被験体に投与した際、NMDA受容体アンタゴニストの平均血漿濃度プロフィールが、投与2時間後〜4時間後に、同じ投与用量の同じNMDA受容体アンタゴニストのIR製剤の傾きの50%未満の傾きを有する、請求項29記載の使用。
- NMDA受容体アンタゴニストがアミノアダマンタンである、請求項29記載の使用。
- アミノアダマンタンがメマンチン、アマンタジン、またはリマンタジンである、請求項38記載の使用。
- アミノアダマンタンがメマンチンである、請求項39記載の使用。
- メマンチンが、5〜100mgの間の範囲の1日用量で投与されるものとする、請求項40記載の使用。
- メマンチンが、2〜80mgの間の範囲の1日用量で投与されるものとする、請求項41記載の使用。
- メマンチンが、5〜80mgの間の範囲の1日用量で投与されるものとする、請求項42記載の使用。
- メマンチンの1日用量が、5〜40mgの間の範囲である、請求項43記載の使用。
- メマンチンの1日用量が、20〜50mgの間の範囲である、請求項43記載の使用。
- メマンチンの1日用量が、20〜40mgの間の範囲である、請求項45記載の使用。
- 組成物を投与しようとする被験体が、治療開始の1週間以内に、治療中に用いられる用量より低い用量で、NMDA受容体アンタゴニストを投与されていない、請求項29記載の使用。
- マトリックスまたはコーティングされたコアを提供して、NMDA受容体アンタゴニストの持続放出を提供することによる、NMDA受容体活性の脱制御と関連する状態の処置のための薬学的組成物を調製する方法であって、治療開始から実質的に同一の用量の該NMDA受容体アンタゴニストを被験体に投与する段階を伴う治療を用いて該状態を処置するのに十分な量で、該NMDA受容体アンタゴニストが存在する、方法。
- NMDA受容体アンタゴニストを含有する混合物を提供して、NMDA受容体アンタゴニストの即時放出を提供する段階をさらに含み、該混合物の重量が、該マトリックスまたはコーティングされたコアおよび混合物の総重量の5%未満である、請求項48記載の方法。
- NMDA受容体アンタゴニストがメマンチンである、請求項48記載の方法。
- NMDA受容体アンタゴニストがアマンタジンまたはデキストロメトルファンではない、請求項48記載の方法。
- マトリックスコアがワックス、不溶性マトリックスポリマー、水溶性マトリックス物質、またはその混合物である、請求項48記載の方法。
- コーティングされたコアが、エチルセルロース、酢酸酪酸セルロース、酢酸セルロース、四級アンモニウム基を含有するポリメタクリレート、ポリエチレングリコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコールからなる群より選択される多孔性増強剤(porosity enhancer)を伴うまたは伴わない拡散障壁ポリマー、ならびに単量体物質、糖、ラクトース、スクロース、フルクトース、およびマンニトール、塩、塩化ナトリウム、塩化カリウム、有機酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、および酒石酸、およびその混合物、腸溶性ポリマー、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸フタル酸ポリビニル、酢酸フタル酸セルロース、酢酸トリメリト酸セルロース、セラック、ゼイン、およびカルボキシル基を含有するポリメタクリレートを含む薬学的に許容されるポリマーでコーティングされた、NMDA受容体アンタゴニストのコアである、請求項48記載の方法。
- コアおよび混合物を錠剤形態に圧縮する段階をさらに含み、該コアおよび該混合物は、該錠剤全体に分散している、請求項48記載の方法。
- コアおよび混合物が、該コアおよび該混合物が多層錠剤形態を形成するように、組み合わせられ、かつ錠剤形態に圧縮されている、請求項48記載の方法。
- コアおよび混合物が、カプセルまたはパッチに組み合わせられている、請求項48記載の方法。
- 神経学的または神経精神病学的状態の処置のための薬剤製造における、NMDA受容体アンタゴニストを含む組成物の使用であって、組成物が修正放出剤形で提供され、かつ治療開始から実質的に同一の用量で、24時間ごとに1回より多くなく投与される、使用。
- 組成物が請求項46にしたがって製造される、請求項57記載の使用。
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