KR102241113B1 - 특정한 체외 용해 프로파일 또는 약리역학 파라미터를 갖는 도네페질의 약제학적 조성물 - Google Patents

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Abstract

도네페질을 포함하는 지효성 약제학적 조성물이 제공되며, 아침에 투여되는 이 조성물의 단일 복용 AUC(14-22)는 밤에 투여된 도네페질의 즉시 방출 조성물의 단일 복용 AUC(2-10)보다 약 5% 내지 약 30% 더 작으며, 이 조성물 및 즉시 방출 조성물 모두가 동일한 도네페질 복용량을 가진다.

Description

특정한 체외 용해 프로파일 또는 약리역학 파라미터를 갖는 도네페질의 약제학적 조성물{PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS OF DONEPEZIL HAVING SPECIFIC IN VITRO DISSOLUTION PROFILE OR PHARMACOKINETICS PARAMETERS}
본 발명은 뇌 속의 아세틸콜린(ACh) 레벨의 활동일주기(circadian rhythm)와 대응하는 혈장 도네페질(donepezil) 농도 프로파일을 제공하는 도네페질의 지효성(timed release) 약제학적 조성물에 관한 것이다. 이러한 조성물은 잠드는 데에 어려움을 겪는 것, 수면 중에 다수 깨어나는 것, 악몽, 방해된 수면-각성 리듬 및 이른 아침 기상을 포함하는 수면 방해의 발생률을 감소시키고 알츠하이머 병을 앓고 있는 피험자들에서 관찰되는 선다우닝(sundowning) 효과의 발생률을 감소시킨다. 경구 투여에 따라, 조성물은 위장(GI)의 부작용 발생률을 감소시킨다.
(±)-2,3-디하이드로-5,6-디메톡시2-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸]-1H-인덴-1-one으로서 화학적으로 알려진 도네페질은, 아세틸콜린 가수분해효소의 가역적 억제제이다. 이것은 현재 상호 Aricept® 또는 Aricep® 하에서 또는 경구 붕해형 정제(Aricep® ODT)로서 5㎎, 10㎎ 및 23㎎ 도스의 정제 복용량 형태로 입수가능하다. Aricep® 23㎎ 필름-코팅 정제는 서방형 제제(sustained-release formulation)이다. 도네페질은 가벼운 정도, 중간 정도 그리고 심각한 정도의 알츠하이머 병에서 확립된 효능을 갖는 알츠하이머형 치매의 치료를 대상으로 한다.
알츠하이머 병(AD)은 기억의 점진적인 상실 및 더욱 심한 인지 기능 저하에 의해 특징지어지는 나이-관련 신경병성 장애이다. 인지 기능 및 기억 결손의 통상적인 증후학(symptomatology)에 더하여, AD는 노화와 연관된 것을 넘어 생물학적 주기의 리듬이 맞는 상태(circadian rhythmicity)에서의 현저한 변경에 의해 특징지어진다. AD 환자들에서, 수면-각성 주기는 건강한 개인들보다 더 방해되며 이것은 행동 장애 및 기억 장애를 악화시킬 수 있다.
수면-각성 주기는: 잠들지 않음, NREM(non-rapid eye movement) 수면 및 REM(rapid eye movement) 수면의 세 가지 주요 단계들을 포함한다. 수면의 깊이에 기초하여, NREM 수면이 단계들로 하위분할된다. 건강한 젊은 성인은, 수면이 일반적으로 가장 가벼운 단계인 NREM 단계 1에서 시작하고, 단계 2를 통해 델타 또는 서파수면(slow wave sleep)으로도 알려진 가장 깊은 수면 단계인 단계 3 및 단계 4로 진행한다. 그 다음 잠든 사람은 더 가벼운 수면으로 다시 진행하여 REM 수면으로 들어간다. 건강한 사람에서 전형적인 8시간의 수면 기간은 네 번 또는 다섯 번의 이러한 교대하는 수면 단계들의 주기를 포함하고, 가끔 짧게 깨어난다. REM 수면은 대부분의 성인들에서 총 수면 시간의 20-25%를 차지한다.
수면의 REM 단계 동안에 악몽을 꾸게 된다는 것이 잘 알려져 있다. 현존하는 도네페질 치료는 REM 수면 비율을 증가시키고 그에 따라 악몽을 발생시킨다.
수면 방해는 AD를 갖는 사람들에게 흔하다. 이러한 수면 방해는 잠드는 데에 어려움을 겪는 것, 수면 중에 다수 깨어나는 것, 악몽, 방해된 수면-각성 리듬 및 이른 아침 기상을 포함한다. AD를 가진 사람들에서의 수면 방해는 그들을 돌보는 사람들에게 신체적 및 심리적인 부담이며 이러한 환자들이 장기요양시설에 입소하게 되는 주요 원인이다.
ACh은 기억 강화에 중요한 정상 수면 패턴을 유지하기 위한 중요한 역할을 한다. 뇌에서, ACh은 활동일주기에 따라 콜린성 뉴론(cholinergic neuron)으로부터 방출되는 것으로 생각된다. 콜린성 시스템은 기상 및 운동 활동(motor activity) 중에 전달이 증가되고 일반적으로 수면 중에 전달이 감소되며 REM 수면 중에는 짧은 국소화가 증가하도록 조절된다. 시냅스 ACh, 저장된 ACh, 아세틸콜린 가수분해효소 활성 및 콜린성 수용체인 콜린성 시스템의 요소들이 이를 획득하기 위해 조율된다. 이러한 리듬은 나이가 들면서 저하될 수 있으며 AD에서 특히 문제이다.
야간 섬망(nocturnal delirium), 불안(agitation) 및 방황(wandering)과 같은 행동 장애는 AD를 가진 노령자들에서 두드러지며 방해된 생체 리듬과 연관되는 것으로 생각된다. 이러한 현상은 "선다우닝"이라 불리며 늦은 오후 또는 이른 저녁에 치매를 가진 환자들의 행동 장애를 증가시키는 콘스텔레이션(constellation)이다. 선다우닝은 연구중인 영역을 대표하고 이러한 행동 패턴의 신경생물학적 기반이 특정되지 않은 채로 남아있다. 하나의 연구는 이러한 행동 패턴이 기저 전뇌(basal forebrain) 아세틸콜린 가수분해효소 발현에서의 시간-의존 변화와 동시에 일어난다는 것을 입증한다.
잠드는 데에 어려움을 겪는 것, 수면 중에 다수 깨어나는 것, 악몽, 방해된 수면-각성 리듬 및 이른 아침 기상을 포함하는 수면 방해의 발생률 감소를 제공하는 도네페질의 조성물을 개발하기 위한 필요성이 존재한다. 또한 선다우닝의 발생률을 감소시키는 도네페질의 조성물을 개발하기 위한 필요성이 존재한다. 이러한 목적들은 콜린성 뉴론으로부터의 아세틸콜린 방출의 활동일주기와 대응하는 패턴으로 도네페질을 방출하는 조성물을 만들어냄으로써 달성될 수 있다.
도네페질의 조성물을 즉시 방출하는 것은 약제의 투여 후에 2 내지 5시간 내에 피험자의 혈장 레벨의 급등을 발생시킨다. 경구 복용에 따라, Aricept® 또는 Aricep® 10㎎에 대해서 대략 3시간 내에 피크 혈장 농도가 획득된다. 이러한 혈장 레벨에서의 초기 급등은 피험자에게 불안감, 악몽, 불면증, 및/또는 메스꺼움, 구토 및 설사와 같은 위장 문제들과 같은 원치않는 부작용을 발생시킨다.
종래 기술은 이러한 부작용의 발생률을 감소시키기 위한 솔루션으로서 서방형 조성물을 개시한다.
미국 특허 출원 제2005/0232990호는 비정질(amorphous) 도네페질 또는 그의 비정질의 약학적으로 수용가능한 염 및 약학적으로 수용가능한 고분자 전달체(polymeric carrier)를 포함하는 서방형 제제를 개시하며, 고분자 전달체는 활성제(active agent)를 실질적으로 비정질 형태로 유지한다.
미국 특허 출원 제2006/0280789호, 제2007/0129402호, 제2006/0159753호, 제2009/0208579호 및 제2011/0045074호는 염기 약제(base drug), 장용(enteric) 고분자 및 선택적으로 비수용성 고분자, 수용성 당, 당알코올 및 약제학적으로 수용가능한 첨가물로부터 선택된 하나 이상의 조성물을 포함하는 경구 투여가능한 매트릭스 타입 서방형 제제를 개시한다.
미국 특허 출원 제2008/0213368호 및 제2010/0152164호는 항치매 약제 및 항치매 약제의 저장 안정성을 갖는 서방형 염기를 포함하는 약제학적 조성물을 개시하며, 높은 분자량의 산성 물질이 항치매 약제를 안정화하기 위해 추가된다.
PCT 출원 WO 2011/069076은 도네페질 또는 그의 약학적으로 수용가능한 염을 포함하고, 친수성 재료, 소수성 재료, 장용 고분자, 또는 이들의 임의의 조합인 적어도 하나의 방출 속도 제어 재료를 더 포함하는 서방형 정제를 개시한다.
미국 특허 출원 제2011/0218216호는 도네페질 또는 그의 약학적으로 수용가능한 염, 방출-제어 물질 및 미세환경 pH 조절자(microenvironment pH modifier)를 포함하는 경구 투여용 지속형(extended-release; ER) 약제학적 조성물을 개시한다.
미국 특허 출원 제2011/0237623호는 아세틸콜린 가수분해효소 억제제 또는 적어도 두 개의 겔-형성 고분자들을 포함하는 아세틸콜린 가수분해효소 억제제를 위한 서방형 제제를 개시한다.
그러나, Aricept® 또는 Aricep®의 라벨은 위장 부작용(메스꺼움, 구토 및 설사)이 발생하였을 때, 이러한 부작용이 5㎎/일 복용시보다 10㎎/일 복용시에 더욱 자주 나타나고 10㎎ 복용시보다 23㎎ 복용시(서방형 제제)에 더욱 자주 나타난다는 것을 개시한다. 특히, 적어도 3달 동안 도네페질 10㎎/일로 치료받아온 환자들에서 23㎎/일의 복용을 10㎎/일에 대해 비교한 제어된 시행에서, 23㎎ 그룹에서의 메스꺼움 발생률이 계속해서 10㎎/일 복용한 환자들보다 뚜렷하게 더 크며(각각 11.8% 대 3.4%), 23㎎ 그룹에서의 구토 발생률이 10㎎ 그룹에서보다 뚜렷하게 더 컸다(각각 9.2% 대 2.5%). 23㎎ 그룹에서 구토로 인해 치료를 중단한 환자들의 비율은 10㎎ 그룹에서보다 뚜렷하게 더 높았다(각각 2.9% 대 0.4%).
225,000명보다 많은 수의 회원과 전국적인 지지자들을 나타내는 퍼블릭 시티즌(Public Citizen)은, Aricept®의 23㎎ 복용이 치매를 위한 약제의 승인 조건으로서 미국 식약청(US FDA)에 의해 요구되는 두 개의 효능 기준을 만족시키지 못했으며 Aricept®의 23㎎ 복용시에 이전에 승인된 10㎎ 복용에 비교해 메스꺼움, 구토, 설사, 거식증 및 착란에 대한 증가된 위험을 포함하는 부작용이 상당히 증가하였기 때문에, 시장으로부터 Aricept®의 23㎎ 복용을 즉시 제거할 것을 2011년 6월 FDA에 청원하였다.
그러므로, 메스꺼움, 구토 및 설사를 포함하는 피험자들의 바람직하지 않은 위장 부작용의 감소된 발생률을 제공하는 도네페질의 조성물을 개발하기 위한 필요성이 여전히 존재한다.
실시예에서, 도네페질의 지효성 약제학적 조성물이 뇌 속의 ACh 레벨의 활동일주기와 대응하는 혈장 도네페질 농도 프로파일을 제공한다.
다른 실시예에서, 이 조성물은 잠드는 데에 어려움을 겪는 것, 수면 중에 다수 깨어나는 것, 방해된 수면-각성 리듬 및 이른 아침 기상을 포함하는 수면 방해의 감소된 발생률을 제공한다.
다른 실시예에서, 경구 투여에 따라 이 조성물은 선다우닝의 감소된 발생률을 제공한다.
또 다른 실시예에서, 경구 투여에 따라 이 조성물은 메스꺼움, 구토 및 설사로 구성된 증상들의 그룹으로부터 선택된 위장 부작용의 감소된 발생률을 제공한다.
다른 실시예에서, 이 조성물은 체외 용해 프로파일을 나타내며, 약 20% w/w보다 적은 도네페질이 900㎖ 0.1N HCl 내에 4시간 내에 방출되고; 약 20% w/w보다 적은 도네페질이 900㎖ pH 6.8 인산 완충액(phosphate buffer) 내에 4시간 내에 방출되고; 약 20% 내지 90% w/w의 도네페질이 900㎖ pH 6.8 인산 완충액 내에 4 내지 12시간 내에 방출되며; 약 90% w/w보다 큰 도네페질이 900㎖ pH 6.8 인산 완충액 내에 12시간 후에 방출된다.
또 다른 실시예에서, 아침에 투여된 이 조성물의 단일 복용 AUC(14-22)는 밤에 투여된 도네페질의 즉시 방출 조성물의 단일 복용 AUC(2-10)보다 5% 내지 30%, 바람직하게는 5% 내지 25%, 또는 더욱 바람직하게는 10% 내지 25%, 가장 바람직하게는 10% 내지 20%만큼 더 작으며, 이때 두 조성물 모두 등가의 도네페질 투여량을 가진다.
또 다른 실시예에서, 아침에 투여된 이 조성물의 정상 상태(steady state) AUC(14-22)는 밤에 투여된 도네페질의 즉시 방출 조성물의 정상 상태 AUC(2-10)보다 5% 내지 25%, 바람직하게는 5% 내지 20%, 또는 더욱 바람직하게는 5% 내지 15%, 가장 바람직하게는 1% 내지 10% 더 작으며, 이때 두 조성물 모두 등가의 도네페질 투여량을 가진다.
또 다른 실시예에서, 아침에 투여된 이 조성물의 단일 복용 AUC(7-10)는 밤에 투여된 도네페질의 즉시 방출 조성물의 단일 복용 AUC(19-22)보다 25% 내지 85%, 바람직하게는 40% 내지 80%, 바람직하게는 45% 내지 75%, 더욱 바람직하게는 50% 내지 70%, 가장 바람직하게는 55% 내지 65%만큼 더 크며, 이때 두 조성물 모두 등가의 도네페질 투여량을 가진다.
또 다른 실시예에서, 아침에 투여된 이 조성물의 정상 상태 AUC(7-10)는 밤에 투여된 도네페질의 즉시 방출 조성물의 정상 상태 AUC(19-22)보다 10% 내지 60%, 바람직하게는 25% 내지 55%, 바람직하게는 30% 내지 50%, 더욱 바람직하게는 35% 내지 45%, 가장 바람직하게는 40% 내지 50%만큼 더 크며, 이때 두 조성물 모두 등가의 도네페질 투여량을 가진다.
상업적으로 입수가능한 도네페질의 조성물은 낮 동안에 활동적이고 밤에는 휴지 상태인 콜린성 시스템의 생리학과 상충한다. 이러한 조성물은 밤에 활동적이며 NREM 수면을 저해하고 REM 수면을 촉진하도록 투여된다. 이는 도네페질로 치료받는 피험자들의 수면 방해를 발생시킨다.
또한, 선다우닝 신드롬이 AD를 가진 노령자에서 두드러지며 방해된 생체 리듬과 연관된 것으로 간주된다. 일부 연구들은 아세틸콜린 가수분해효소의 증가가 이러한 현상의 원인이라고 제안하였다.
본 명세서는 뇌 속의 ACh 레벨의 활동일주기와 대응하는 혈장 도네페질 농도 프로파일을 제공하는 도네페질의 지효성 약제학적 조성물을 개시한다. 이 조성물로부터의 도네페질 방출은 상업적으로 입수가능한 도네페질의 조성물들(Aricept® 또는 Aricep®)에 비교하였을 때 밤에는 낮은 레벨의 도네페질을 제공하고 낮시간 동안에는 더 높은 레벨의 도네페질을 제공한다.
도네페질의 이러한 약제학적 조성물은 유사하지만 더 큰 효능을 나타내고 또한 상업적으로 입수가능한 도네페질의 조성물에 비교하여 더 낮은 부작용 발생률을 가진다.
정의
"도네페질(donepezil)"이라는 용어는 약제학적으로 수용가능한 염(들), 수화물(들), 용매화합물(들), 다형체(들), 이성질체(들), 입체이성질체(들), 거울상체(들), 라세미체(racemate)(들), 에스테르(들), 프로드러그(prodrug)(들), 파생물(들), 유사물(들), 대사 물질(들) 및 이들의 복합체(들)와 같은 다양한 형태의 도네페질을 포함한다. 도네페질은 조성물의 총 무게의 0.5 내지 90% w/w, 바람직하게는 1 내지 50% w/w, 그리고 더욱 바람직하게는 1.5 내지 25% w/w로 존재할 수 있다.
"약제학적으로 수용가능한 염(salt)"이라는 용어는 포유동물과 같은 피험체에 대해 투약하도록 수용가능한 염(예를 들어, 주어진 복용량 용법에 대해 수용가능한 포유류의 안전성을 갖는 염)을 의미한다. 이러한 염은 약제학적으로 수용가능한 무기 또는 유기 염기로부터 그리고 약제학적으로 수용가능한 무기 또는 유기 산(acid)으로부터 파생될 수 있다. 바람직한 염은 도네페질 염산염(HCl)이다.
"지효성 약제학적 조성물"이라는 용어는 설정된 시간의 주기로 특정 양의 도네페질을 방출하도록 설계되어 그에 따라 피험자 내의 결과적인 혈장 도네페질 농도 프로파일이 뇌 속의 ACh 레벨의 활동일주기처럼 보이게 하는 조성물을 지칭한다. 도네페질의 방출은 투약 후 약 2 내지 6 시간 동안 지연되고 그에 이어서 투약한지 12시간 후에 90%보다 많은 양의 도네페질이 방출된다.
"용해 프로파일(dissolution profile)"이라는 용어는 시간의 함수로서 방출된 활성 재료의 누적 양의 플롯을 지칭한다. 용해 프로파일은 선택된 테스트 조건에 의해 특징지어진다. 따라서 용해 프로파일이 사전선택된 장치 타입, 축 속도(shaft speed), 온도, 부피 및 용해 매체의 pH에서 생성될 수 있다. 용해 장치는 바스켓 타입 또는 패들 타입으로부터 선택될 수 있다. 축 속도는 바스켓 타입 장치에 대해 분당 100 회전수(RPM)일 수 있고 패들 타입 장치에 대해 50 내지 75 RPM으로부터 선택될 수 있다. 25 내지 150 RPM의 범위 내에서 축 속도를 감소 또는 증가시키는 것은 만약 획득된 용해 데이터에 의해 지지된다면 정당화될 수 있다. 온도는 37℃여야만 한다. 장치의 부피는 500mL 내지 1000mL로부터 선택될 수 있고, 가장 바람직하게는 900mL이다. 사용된 용해 매체들은 희석 HCl(0.1N), 1.2-6.8 pH 범위 내의 완충제, 모조 위액 또는 장액 및 물이다.
"활동일주기(circadian rhythm)"는 정상적인 개인에서 보여지는 규칙적인 24시간의 수면/기상 패턴이다. 뇌 속의 ACh 레벨 또한 활동일주기를 따르며 이때 기상 및 운동 활동 중에는 증가된 ACh 레벨이 존재하고 일반적으로 수면 중에는 감소된 ACh 레벨이 존재한다.
수면-각성 주기 또는 리듬은: 잠들지 않음, NREM 수면 및 REM 수면의 세 가지 주요 단계들을 포함한다. 수면의 깊이에 기초하여, NREM 수면은 단계들로 하위분할된다. 건강한 젊은 성인은, 수면이 일반적으로 가장 가벼운 단계인 NREM 단계 1에서 시작하여, 단계 2를 통해 델타 또는 서파수면으로도 알려진 가장 깊은 수면 단계인 단계 3 및 단계 4로 진행한다. 그 다음 잠든 사람은 더 가벼운 수면으로 다시 진행하여 REM 수면으로 들어간다. 건강한 사람에서 전형적인 8시간의 수면 기간은 네 번 또는 다섯 번의 이러한 교대하는 수면 단계들의 주기를 포함하고, 가끔 짧게 깨어난다. REM 수면은 대부분의 성인들에서 총 수면 시간의 20-25%를 차지한다.
수면 단계들은 대뇌 피질 내의 전기적 활동을 검출하기 위한 뇌전도, 눈의 움직임을 모니터링하기 위한 안구 전위도 및 근육 활동을 측정하기 위한 근전도를 이용함으로써 식별된다. 이러한 세 가지 기록들의 조합이 수면다원검사로 지칭된다.
수면 품질은 자가-기록 또는 수면다원검사에 의해 드러난 밤시간의 수면 특징들에 의해 정의된다. 이것은 일반적으로 수면 개시 대기, 각성 빈도, 수면 개시 후 깨어있는 지속시간, 밤시간 수면량 및 수면 효율을 포함한다.
"수면 개시 대기 시간"은 완전히 깨어있는 상태로부터 수면까지, 일반적으로 가장 가벼운 비-REM 수면 단계까지의 전이를 달성하기 위해 소요되는 시간의 길이를 지칭한다.
"REM 수면 주기"는 자는 사람이 정상 밤시간 수면 동안 수면 주기의 REM 단계로 진입하는 수를 지칭한다.
"REM 단계 지속시간"은 자는 사람이 정상 밤시간 수면 동안 REM 단계 내에 남아있는 시간의 양을 지칭한다.
"수면 효율"은 자는 사람이 침대에서 소비하는 시간에 대한 잠든 시간의 비율을 지칭한다.
"사건수면(parasomnia)"은 비정상적이고 부자연스러운 움직임, 행동, 감정, 인식 및 잠드는 동안, 수면 중에, 수면 단계들 사이에서, 또는 수면으로부터 각성하는 동안 일어나는 꿈을 포함하는 수면 장애의 카테고리를 지칭한다. 대부분의 사건수면들은 각성과 NREM 수면 사이, 또는 각성과 REM 수면 사이의 전이 동안의 부분적인 각성인 해리성 수면 상태(dissociated sleep state)이다.
"REMS 사건수면"은 비정상적이고 부자연스러운 움직임, 행동, 감정, 인식 및 수면의 REM 단계 동안 일어나는 꿈을 포함하는 수면 장애의 카테고리를 지칭한다.
"REM 수면 행동 장애"는 REM 수면 동안의 비정상적인 행동을 포함하는 수면 장애(사건수면)이다. REM 수면 행동 장애(RBD)를 가진 사람에서, 일반적으로 REM 수면 중에 발생하는 마비가 불완전하거나 부재하여 사람이 자신의 꿈을 "실행에 옮기게" 한다. RBD는 선명한, 강렬한 그리고 폭력적인 꿈을 실행에 옮기는 것에 의해 특징지어진다. 꿈-연기 행동은 말하는 것, 소리치는 것, 주먹을 휘두르는 것, 발로 차는 것, 앉는 것, 침대로부터 점프하는 것, 팔을 흔드는 것 및 움켜쥐는 것을 포함한다.
"선다우닝(sundowning)"은 알츠하이머를 앓고 있는 피험자들에서 오후 및/또는 저녁 시간과 연관된 거동 소란의 출현 또는 격화이다. 알츠하이머를 앓고 있는 피험자들에서 종종 선다우닝으로 지칭되는 질환의 개별적인 행동적 구성요소들은 불안감, 동요, 보행성 활동, 섬망, 수의모상(carphologic) 행동(불안), 탈출 행동, 감정의 표현, 말하기 및 다른 구두 표현, 탐색 출연, 공격성, 무의미한 움직임, 방황, 시끄러운/장기적인 감렬성(incoherent) 음성화, 환각, 혼란, 방향감각 상실, 자제력 상실, 탐색, 탭핑 또는 뱅잉(banging) 등을 포함할 수 있다. 이러한 행동들은 일반적으로 오후 4시 부근에서 시작되어 밤 11시의 늦은 시간까지 지속된다.
도네페질의 지효성 약제학적 조성물은 시간에 걸쳐 도네페질의 체내에서 진행되는 특징들을 기술하는 자신의 약리역학(pK) 파라미터들에 의해 특징지어질 수 있다. 이러한 pK 파라미터들은 Cmax, Tmax, AUC, AUC(X-Y)를 포함한다.
Cmax는 최대 농도의 포인트에서 혈장 내의 도네페질 농도로서 정의되는 "최대 혈장 농도"이다.
"Tmax"는 혈장 내의 도네페질의 농도가 가장 높은 시간을 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "AUC"라는 용어는 혈장 내 약제의 농도 대 섭취로부터의 시간의 플롯 내의 "곡선 아래 면적(area under the curve)"을 의미한다. AUC는 일반적으로 무한대까지 외삽된 약제 투여 후 임의의 시간 't'까지 시간 간격 제로에 대해 주어진다. 무한대까지의 AUC 제로는 제한된 수의 농도 측정을 이용하여 수학적 접근법에 기초해 추정된다.
"AUC(X-Y)"는 조성물의 투여 후 시점 X 시간으로부터 조성물의 투여 후 시점 Y 시간까지 측정된 혈장 내 약제의 농도 대 시간의 플롯 내의 "곡선 아래 면적"이다.
pK 파라미터들은 도네페질의 꾸준한 상태가 획득되도록 조성물의 단일 복용 투여 후 또는 조성물의 다수의 복용 투여 후 측정될 수 있다.
"단일 복용 AUC(X-Y)"는 조성물의 단일 복용의 투여 후 측정된 AUC(X-Y)와 관련된다. "꾸준한 상태 AUC(X-Y)"는 적어도 14일 동안 매일 조성물을 투여한 후에 측정된 AUC(X-Y)와 관련된다.
"즉시 방출(immediate release)"은 약 75%와 같거나 그보다 큰 활성제가 투여 후 45분 내에, 바람직하게는 투여 후 30분 내에 방출되는 종래의 또는 수정되지 않은 방출 조성물을 지칭한다.
"레스큐 제산 약제(rescue anti-acid drug)"는 도네페질 치료에 대해 지속되거나 되풀이되거나 또는 점점 악화되는 GI 부작용을 관리하도록 위산 분비 억제제(proton pump inhibitor; PPI), 히스타민 2 수용체 길항제(histamine 2 receptor antagonist; H2RA) 또는 제산제와 같은 제산 약제의 사용을 지칭한다.
"적정 주기(titration period)"는 수용가능한 내성을 갖는 최적의 치료 용량에 도달하도록 약의 복용을 점진적으로 조정하기 위해 요구되는 시간 주기를 지칭한다.
"상업적으로 입수가능한 도네페질 조성물"은 상표명 ARICEPT® 하에서 이용가능한 도네페질의 즉시 방출 및 서방형 조성물을 포함한다.
"도네페질의 즉시 방출 조성물"은 5 & 10mg의 도네페질 염산염 및 유당(lactose monohydrate), 콘스타치(cornstarch), 미세결정 셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스 및 스테아르산 마그네슘(magnesium stearate)을 포함하는 비활성 재료를 포함하는 "ARICEPT® 또는 ARICEP®" 필름 코팅된 정제를 포함한다. 필름 코팅은 탈크, 폴리에틸렌 글리콜, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 및 티타늄 이산화물을 포함한다. 10mg 정제는 착색제로서 황색 산화철을 더 포함한다. 도네페질의 즉시 방출 조성물은 단일 복용 투여 후 2 내지 5시간의 Tmax를 획득한다.
"도네페질의 서방형 조성물"은 23mg의 도네페질 염산염 및 에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 유당, 스테아르산 마그네슘 및 메타크릴산 혼성중합체, 타입 C를 포함하는 비활성 재료를 포함하는 "ARICEPT®" 필름 코팅된 정제를 포함한다. 필름 코팅은 산화 제2철, 하이프로멜로스 2910, 폴리에틸렌 글리콜 8000, 탈크 및 티타늄 이산화물을 포함한다. 도네페질의 서방형 조성물은 단일 복용 투여 후 8시간의 Tmax를 획득한다.
다른 실시예에서, 이 조성물은 체외 용해 프로파일을 나타내며, 약 20% w/w보다 적은 도네페질이 900㎖ 0.1N HCl 내에 4시간 내에 방출되고; 약 20% w/w보다 적은 도네페질이 900㎖ pH 6.8 인산 완충액(phosphate buffer) 내에 4시간 내에 방출되고; 약 20% 내지 90% w/w의 도네페질이 900㎖ pH 6.8 인산 완충액 내에 4 내지 12시간 내에 방출되며; 약 90% w/w보다 큰 도네페질이 900㎖ pH 6.8 인산 완충액 내에 12시간 후에 방출된다.
또 다른 실시예에서, 아침에 투여된 이 조성물의 단일 복용 AUC(14-22)는 밤에 투여된 도네페질의 즉시 방출 조성물의 단일 복용 AUC(2-10)보다 5% 내지 30%, 바람직하게는 5% 내지 25%, 또는 더욱 바람직하게는 10% 내지 25%, 가장 바람직하게는 10% 내지 20%만큼 더 작으며, 이때 두 조성물 모두 등가의 도네페질 투여량을 가진다.
또 다른 실시예에서, 아침에 투여된 이 조성물의 정상 상태(steady state) AUC(14-22)는 밤에 투여된 도네페질의 즉시 방출 조성물의 정상 상태 AUC(2-10)보다 5% 내지 25%, 바람직하게는 5% 내지 20%, 또는 더욱 바람직하게는 5% 내지 15%, 가장 바람직하게는 1% 내지 10% 더 작으며, 이때 두 조성물 모두 등가의 도네페질 투여량을 가진다.
또 다른 실시예에서, 아침에 투여된 이 조성물의 단일 복용 AUC(7-10)는 밤에 투여된 도네페질의 즉시 방출 조성물의 단일 복용 AUC(19-22)보다 25% 내지 85%, 바람직하게는 40% 내지 80%, 바람직하게는 45% 내지 75%, 더욱 바람직하게는 50% 내지 70%, 가장 바람직하게는 55% 내지 65%만큼 더 크며, 이때 두 조성물 모두 등가의 도네페질 투여량을 가진다.
또 다른 실시예에서, 아침에 투여된 이 조성물의 정상 상태 AUC(7-10)는 밤에 투여된 도네페질의 즉시 방출 조성물의 정상 상태 AUC(19-22)보다 10% 내지 60%, 바람직하게는 25% 내지 55%, 바람직하게는 30% 내지 50%, 더욱 바람직하게는 35% 내지 45%, 가장 바람직하게는 40% 내지 50%만큼 더 크며, 이때 두 조성물 모두 등가의 도네페질 투여량을 가진다.
이 조성물의 pK 파라미터들은 도네페질의 즉시 방출 조성물의 pK 파라미터에 대해, 바람직하게는 도네페질의 동일한 복용량을 포함하는 조성물 사이에서 비교된다.
실시예에서, 이 조성물의 pK 파라미터들은 또한 23mg의 도네페질 염산염(Aricept®)을 포함하는 상업적으로 입수가능한 서방형 방출 조성물에도 비교된다.
다른 실시예에서, 이 조성물의 pK 파라미터들은 도네페질의 상업적으로 입수가능한 조성물들에도 비교되며, 이때 조성물들은 서로 다른 복용량의 도네페질을 가진다. 이러한 경우들에서, 복용량 정정된 부분적 AUC가 측정된다. 복용량 정정된 부분적 AUC는 배합 내의 도네페질의 밀리그램 수에 의해 분할된 부분적 AUC이다. 도네페질의 지효성 약제학적 조성물은 뇌 속의 ACh 레벨의 활동일주기에 대응하는 혈장 도네페질 농도 프로파일을 제공한다.
실시예에서, 이 조성물은 잠드는 데에 어려움을 겪는 것, 수면 중에 다수 깨어나는 것, 방해된 수면-각성 리듬 및 이른 아침 기상을 포함하는 수면 방해의 발생률을 감소시킨다.
다른 실시예에서, 이 조성물을 경구 투여함에 따라 감소된 불면증 및 악몽의 발생률 및 감소된 수면 개시 대기 시간을 제공한다. 이것은 REM 수면 주기, REM 단계 지속시간, 각성 빈도 및 수면 개시 후 깨어있는 지속시간을 감소시키고; 밤시간 수면 지속시간을 연장하고, 수면 효율을 증가시키고, REMS 사건수면의 감소된 발생률을 제공하며 REM 수면 행동 장애에서의 행동 및 운동 방해의 감소된 발생률을 제공한다.
다른 실시예에서, 이 조성물을 경구 투여함에 따라 선다우닝의 감소된 발생률을 제공한다.
또 다른 실시예에서, 이 조성물을 경구 투여함에 따라 메스꺼움, 구토 및 설사로 구성된 그룹으로부터 선택된 위장 부작용의 감소된 발생률을 제공한다. 이 조성물은 도네페질로 치료받고 있는 피험자의 레스큐 제산 약제 사용에 대한 필요성을 감소시킨다.
다른 실시예에서, 이 조성물은 도네페질 투여에 요구되는 적정 기간을 단축한다. 바람직하게는, 이 조성물은 도네페질 투여에 요구되는 적정 기간을 2 내지 4주만큼 단축한다.
다른 실시예에서, 이 조성물은 치매 및/또는 인지 장애의 증상들에 의해 특징지어지는 질병 또는 질환을 앓는 피험자를 치료하도록 사용된다. 이러한 질병 또는 질환은 알츠하이머 병, 경도 인지 장애(MCI), 노인성 치매, 혈관성 치매, 파키슨 병의 치매, 주의력 결핍 장애, 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD), 레비 소체(Lewy bodies)와 연관된 치매, AIDS 치매 증후군(ADC), 피크 병(Pick's disease), 다운증후군과 연관된 치매, 근위축성 측삭 경화증(amyotrophic lateral sclerosis), 헌팅턴 병(Huntington's disease), 외상성 뇌손상(TBI)과 연관된 인지 결함, 정신분열증과 연관된 인지 및 감각운동 게이팅(gating) 결함, 조울증과 연관된 인지 결함, 우울증과 연관된 인지 장애, 섬망, 정신분열 정동장애(schizoaffective disorder), 수면 무호흡증, 수면 박탈, 뇌혈관 장애, 재발 경감 다발성 경화증(relapsing remitting multiple sclerosis), 허혈성 뇌졸중, 불안 장애로 구성된 그룹으로부터 선택될 수 있다.
바람직하게는, 이 조성물은 가벼운 정도, 중간 정도 또는 심각한 정도의 알츠하이머 병을 앓는 피험자를 치료하도록 사용된다.
도네페질의 지효성 약제학적 조성물은 3㎎ 내지 50㎎, 5㎎ 내지 25㎎, 10㎎ 내지 25㎎, 7㎎ 내지 18㎎으로부터 선택된 양의 도네페질을 포함한다. 실시예에서, 이 약제학적 조성물은 3㎎, 4㎎, 5㎎, 6㎎, 6.5㎎, 7㎎, 7.5㎎, 8㎎, 8.5㎎, 9㎎, 9.5㎎, 10㎎, 11㎎, 12㎎, 13㎎, 14㎎, 15㎎, 16㎎, 17㎎, 17.5㎎, 18㎎, 18.5㎎, 19㎎, 20㎎ 또는 23㎎의 도네페질을 포함한다.
일 실시예에서, 지효성 약제학적 조성물은 효능의 감소 없이 표준 복용량(5㎎, 10㎎ 및 23㎎)의 약 5-50%, 바람직하게는 10-45%, 바람직하게는 15-40%의 복용량 감소를 제공한다.
도네페질을 이용하여 본 명세서에 기술된 질병을 치료하고 방지하기 위한 복용 요법은 연령, 몸무게, 성별 및 피험자의 의학적 질환, 투여 루트와 활동, 효능 약리역학 및 활성 재료의 프로파일과 같은 약제학적 고려 및 약제 전달 시스템이 사용되는지 여부를 포함하는 다양한 요인들에 따라 선택될 수 있다. 복용은 하루 동안 1 내지 4 부분들로 투여될 수 있으며, 바람직하게는 하루에 한번 투여될 수 있다.
실시예에서, 도네페질의 지효성 약제학적 조성물은 하루 동안 두 부분으로 투여될 수 있고, 두 부분에 존재하는 도네페질의 양은 동일하거나 다를 수 있다. 바람직하게는, 두 부분들 내에 존재하는 도네페질의 양이 서로 다르며 밤에 투여되는 부분이 아침에 투여되는 부분보다 더 많은 양의 도네페질을 갖는다. 바람직한 실시예에서, 16㎎, 17㎎, 17.5㎎, 18㎎ 또는 18.5㎎의 도네페질을 포함하는 도네페질의 약제학적 조성물이 밤에 투여되고, 6.5㎎, 7㎎, 7.5㎎, 8㎎, 8.5㎎ 또는 9㎎의 도네페질을 포함하는 도네페질의 약제학적 조성물이 아침에 투여된다.
본 명세서에서 활성 재료, 활성제 및 활성 약제라는 용어는 상호교환가능하게 사용될 수 있다.
이 조성물은 아침 또는 저녁 또는 밤에 피험자에게 투여될 수 있다. 바람직하게는, 조성물이 아침에 투여된다. 바람직하게는 조성물이 오전 6시와 오전 10시 사이에 투여되며, 더욱 바람직하게는 조성물이 오전 8시에 투여되거나 또는 밤에 잠자리에 들기 직전에 투여된다.
이 조성물은 경구 투여에 특히 적합하다. 이 조성물은 정제(단일 층상 정제, 다층 정제, 미니 정제, 생체막 점착성(bioadhesive) 정제, 당의정, 매트릭스 정제, 정제 내의 정제, 점막접착제 정제, 위 내 체류 정제), 펠릿(pellet), 비드, 입자, 캡슐, 미세캡슐, 캡슐 및 미세구형 내의 정제, 매트릭스 제제, 미세캡슐화 및 유예를 위한 파우더/펠릿/입자를 포함하지만 이것으로 제한되지 않는다. 일부 실시예들에서, 파우더, 펠릿 및 입자가 예를 들어 위장관에서의 더욱 큰 안정성을 획득하거나, 원하는 방출 속도를 획득하기 위해서 적합한 폴리머 또는 종래의 코팅 재료로 코팅될 수 있다. 또한, 파우더, 펠릿, 또는 입자를 포함하는 캡슐이 추가로 코팅될 수 있다. 이것은 또한 키트(kit)를 포함할 수 있다. 정제들은 가장 바람직하게 사용된다.
실시예에서, 이 조성물은 지효성 프로파일을 생성하도록 도네페질 및 하나 이상의 방출 조절제(들)를 포함한다. 방출 조절제는 친수성제 또는 소수성제로부터 선택될 수 있으며, 이것은 폴리머 또는 비폴리머일 수 있고 pH 의존성 또는 pH 독립성일 수 있는 활성 재료(들)의 방출 속도를 조절할 수 있다. 방출 조절제(들)는 자연의 반합성제 및 합성제 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 방출 조절제는 총 조성물의 약 1 내지 약 70% w/w, 바람직하게는 약 5 내지 60% w/w, 가장 바람직하게는 약 10 내지 약 50% w/w로 사용될 수 있다.
친수성 방출 조절제는 하이드록시에틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨, 알긴산염 나트륨, 카보머(카보폴(TM)), 산탄 검, 구아 검(guar gum), 로우커스트 콩 검(locust bean gum), 폴리비닐 아세테이트, 폴리비닐 알코올로부터 선택될 수 있다. 바람직하게는 방출 조절제가 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스이다.
소수성 방출 조절제는 수소 첨가된 식물성 기름, 정제된 등급의 밀랍; 지방산; 세틸 알코올, 미리스틸(myristyl) 알코올 및 스테아릴(stearyl) 알코올과 같은 긴 사슬 지방 알코올; 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 디스테아레이트와 같은 지방산들의 글리세릴 에스테르들 수소 첨가된 피마자유(castor oil)의 글리세릴 에스테르 등과 같은 글리세리드; 미네랄 기름 등과 같은 기름 또는 아세틸화 글리세리드; 에틸 셀룰로오스, 스테아르산, 파라핀, 카나우바 왁스(carnauba wax), 탈크; 및 칼슘, 마그네슘, 아연 및 당업자에게 알려진 다른 재료들과 같은 스테아레이트 염으로부터 선택될 수 있다.
자연 방출 조절제는 펙틴, 제인(zein), 수정된 제인, 카제인, 젤라틴, 글루텐, 혈청 알부민, 또는 콜라겐, 키토산, 올리고당 및 셀룰로오스, 덱스트란, 타마린드 씨앗 다당, 젤란(gellan), 카라기닌(carrageenan), 산탄 검, 검 아라빅(gun Arabic), 구어 검, 로우커스트 콩 검과 같은 다당류; 히알루론산, 폴리 히알루론산, 알긴산, 알긴산 나트륨 또는 이들의 조합으로부터 선택될 수 있다.
합성 방출 조절제는 폴리아미드, 폴리카보네이트, 폴리알킬렌, 폴리(에틸렌 글리콜), 폴리알킬렌 산화물, 폴리에틸렌 산화물, 폴리알킬렌 테레프탈레이트, 폴리비닐 알코올(PVA), 폴리비닐페놀, 폴리비닐 에테르, 폴리비닐 에스테르, 폴리비닐 할로겐화물, 폴리비닐피롤리돈(PVP), 폴리글리콜라이드, 폴리실록산, 폴리우레탄, 폴리스티렌, 폴리락타이드, 폴리(부티르산), 폴리(발레르산), 폴리(락타이드-코-글리콜라이드), 폴리(에틸렌테레프탈레이트), 폴리(락타이드-코-카프로락톤), 폴리무수물(예를 들어, 폴리(아디프산 무수물), 폴리오쏘에스터(polyorthoester), 폴리(푸마르산), 폴리(말레산)), 폴리비닐 아세테이트, 폴리스티렌과 같은 폴리알킬렌 글리콜; (Eudragit® RSPO, Eudragit® RLPO, Eudragit® L100-55와 같이 상표명 Eudragit® 하에서 입수가능한) 아크릴 및 메타크릴 에스테르의 폴리머; 카보머, carbopol®; 메틸 셀룰로오스(MC), 에틸 셀룰로오스(EC), 히드록시프로필 셀룰로오스(HPC), 히드록시프로필메틸 셀룰로오스(HPMC), 히드록시부틸메틸 셀룰로오스, 히드록실 에틸 셀룰로오스(HEC) 카복시메틸 셀룰로오스 나트륨(Sod.CMC), 셀룰로오스 아세테이트(CA), 프로피온산 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트 낙산염, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트(CAP), 카르복시메틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 트리아세테이트, 셀룰로오스 황산화 나트륨염과 같은 셀룰로오스 및 셀룰로오스 파생물 및 이들의 혼합 및 혼성중합체 또는 이들의 혼합물로부터 선택될 수 있다.
이 조성물은 약학적으로 수용가능한 첨가제를 더 포함한다. 약제학적으로 수용가능한 첨가제의 예들은 희석액, 바인더(binder), 붕괴제(disintegrant), 윤활유, 활주제 및 착색제를 포함할 수 있다. 사용되는 첨가물의 양은 사용될 활성제의 양과 같은 다양한 요인들에 의존한다.
희석액은 알루미나, 전분, 카올린, 폴리아크릴린 칼륨, 파우더화된 셀룰로오스, 미세결정 셀룰로오스, 젖당, 포도당, 과당, 자당, 만노오스, 덱스트로오스, 갈락토오스, 덱스트레이트, 덱스트린과 같은 당류; 마니톨, 소르비톨, 자일리톨, 락티톨, 전분, 탄산 칼슘, 인산 칼슘 2 염기 또는 3 염기, 황산 칼슘 또는 이들의 조합과 같은 당알코올로부터 선택될 수 있다.
바인더는 감자 전분, 밀 전분, 옥수수 전분과 같은 전분; 등록상표 Avicel, Filtrak, Heweten 또는 Pharmacel 하에서 알려진 제품들과 같은 미세결정 셀룰로오스; HPC, HEC, HPMC, EC, 카르복시 메틸 셀룰로오스 나트륨과 같은 셀룰로오스; 아카시아, 알긴산, 구어 검과 같은 자연 검; 액체 포도당, 덱스트린, 포비돈, 시럽, 폴리에틸렌 산화물, PVP, 폴리-N-비닐 아미드, 폴리에틸렌 글리콜, 젤라틴, 폴리 프로필렌 글리콜, 트래거캔스(tragacanth), 이들의 조합 및 당업자에게 잘 알려진 다른 재료들 및 그들의 혼합물로부터 선택될 수 있다.
붕괴제는 예로서 L-HPC와 같은 저치환도(low-substituted) 히드록시프로필 셀룰로오스; 예로서 Kollidon® CL and Polyplasdone® XL과 같은 교차-링크된 폴리비닐 피롤리돈(PVP-XL); 예로서 Ac-di-sol®, Primellose®과 같은 교차-링크된 카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨; 예로서 Primojel®과 같은 전분 글리콜산 나트륨; 카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨; 예로서 Explotab®과 같은 카르복시메틸 전분 나트륨; Dowex® 또는 Amberlite®와 같은 이온-교환 레진; 예로서 Avicel®과 같은 미세결정 셀룰로오스; 예로서 Starch 1500®, Sepistab ST200®과 같은 전분 및 예비겔화(pregelatinized) 전분; 예로서 Plas-Vita®와 같은 포르말린-카제인 및 이들의 조합으로부터 선택될 수 있다.
윤활유는 마그네슘, 알루미늄 또는 칼슘 또는 아연 스테아르산염, 실리콘 산화물, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세릴 베헤네이트(glyceryl behenate), 미네랄 기름, 탈크, 스테아릴 푸마르산염(stearyl fumarate) 나트륨, 스테아르산, 수소 첨가된 식물성 기름과 같은 식물성 기름 및 이들의 조합으로부터 선택될 수 있다.
활주제는 실리콘 이산화물; 마그네슘 3 규산염, 탈크 및 3 염기 칼슘 인산염, 칼슘 규산염, 마그네슘 규산염, 콜로이드 실리콘 이산화물, 실리콘 히드로겔로부터 선택될 수 있다.
착색제는 산화 제2철; 티타늄 이산화물과 같은 색소로부터 선택될 수 있다. 착색제는 또한 식품, 약품 및 화장품 응용에 적합한 자연 식품 색조 및 염료를 포함할 수 있다.
예를 들어 활주제, 바인더, 붕괴제, 필러 또는 희석액 및 윤활유와 같은 각 타입의 첨가제의 양은 달라질 수 있다. 따라서 예를 들어 활주제의 양은 무게의 0.1 내지 10% 범위 내, 특히 무게의 0.1 내지 5%, 예를 들어 무게의 0.1 내지 0.5% 범위 내에서 달라질 수 있고; 바인더의 양은 무게의 0.5 내지 45% 범위 내, 예를 들어 무게의 20 내지 30% 범위 내에서 달라질 수 있고; 붕괴제의 양은 무게의 0.5 내지 5% 범위 내, 예를 들어 무게의 1% 범위 내에서 달라질 수 있고; 필러 또는 희석액의 양은 무게의 10 내지 60% 범위 내에서 달라질 수 있는 반면; 윤활유의 양은 무게의 0.1 내지 5.0% 범위 내에서 달라질 수 있다.
하나의 첨가제는 하나보다 많은 기능을 수행할 수 있다.
이 조성물은 건식 제립법(dry granulation), 습식 제립법(wet granulation), 용해 제립법, 직접 압축, 이중 압축, 소환제를 회전타원체로 성형하는 압출가공(extrusion spheronization), 레이어링 등에 의한 것과 같이 당업계에서 알려진 다양한 방법들에 의해 준비될 수 있다. 이 약제학적 조성물은 임의의 형태 및 크기일 수 있다. 실시예에서, 정제는 13.3mm의 초기 지름을 갖는 원형이다.
실시예에서, 이 조성물을 제조하는 프로세스는 다음에 기술된 것을 포함한다:
ⅰ) 도네페질과 약제학적으로 수용가능한 첨가물들을 혼합
ⅱ) 코프리메이트(coprimate)를 형성하도록 혼합물이 슬러깅(slugging)/압밀(compaction)을 거침
ⅲ) 코프리메이트를 입자들로 변환
ⅳ) 입자들을 압축하여 고체 경구 제형을 형성, 및
ⅴ) 선택적으로 고체 경구 제형을 코팅
혼합물을 코프리메이트로 압밀하는 것은 슬러깅 기술 또는 롤러 압밀을 이용하여 수행될 수 있다. 입자들의 제분(milling)은 종래의 제분 방법에 따라 수행될 수 있다.
습식 제립 프로세스는 수성 또는 비수성 제립을 포함한다. 습식 제립 프로세스는 활성 재료를 희석액(들) 및/또는 속도 조절 폴리머와 혼합하고, 혼합물의 제립을 바인더 질량과 혼합하여 습식 질량을 형성한 것에 이어 건조 및 사이징하는 것을 포함한다. 바인더는 선택적으로 수성 또는 비수성 용매로 수행되는 제립 및 건식 혼합물과 혼합될 수 있다. 비수성 제립에 대한 용매는 에탄올, 이소프로필 알코올 및 디클로로메탄 또는 이들의 혼합물로부터 선택된다.
이 조성물은 기능성 또는 비기능성 코팅으로 추가 코팅될 수 있다. 이 코팅은 총 조성물의 약 1% 내지 약 40%, 약 3% 내지 약 30%, 약 5% 내지 약 25%, 약 6% 내지 약 10%, 약 1% 내지 약 10%, 약 1% 내지 약 5%, 약 2% 내지 약 10%, 약 2% 내지 약 8%를 포함할 수 있다.
본 명세서에 개시된 실시예들에서 사용하기 위한 코팅 재료들은 자연 재료, 반합성제 및 합성제 또는 이들의 조합을 포함하지만, 이것으로 제한되지 않는다.
코팅 내에 효율적인 양의 가소제를 포함하는 것은 코팅의 물리적 속성들을 향상시킬 수 있다. 일반적으로, 코팅 용액에 포함된 가소제의 양은 폴리머의 농도에 기초하며, 예를 들어 가장 흔하게는 폴리머 무게의 약 1 내지 약 50%이다. 그러나, 가소제의 농도는 일상적인 실험에 의해서 결정될 수 있다. 가소제의 예들은 디부틸 세바케이트(dibutyl sebacate)와 같은 가소제, 디에틸 프탈레이트, 디부틸 프탈레이트와 같은 프탈레이트 에스테르, 트리아세틴, 아세틸레이트 모노글리세리드, 캐스터 기름, 트리에틸 시트르산염, 트리부틸 시트르산염과 같은 시트르산 에스테르, 1,2-프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 아세틴 또는 이들의 조합을 포함한다.
간단한 또는 복합 코아세르베이션(coacervation), 계면 중합(interfacial polymerization), 액체 건조, 열 및 이온 젤라틴, 분사 건조, 분사 냉각, 유동상 침적 피복(fluidized bed coating), 팬 코팅, 정전기 침착, 압축 코팅, 핫 멜트(압출가공) 코팅과 같은 적절한 방법들이 코팅을 도포하도록 사용될 수 있다. 이러한 방법들은 당업자에게 잘 알려져 있다.
용매는 선택된 알코올 또는 하이드로알코올일 수 있다. 알코올 용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알코올, 디클로로메탄(메틸렌 클로라이드)과 같은 할로겐화 탄화수소, 시클로헥산과 같은 탄화수소, 아세톤 및 이들의 조합으로부터 선택될 수 있다.
실시예에서, 이 조성물은 a) 도네페질 및 하나 이상의 방출 조절제(들)를 포함하는 코어(core) 및 b) 하나 이상의 방출 조절제(들)를 포함하는 기능성 코팅을 포함하는 코팅된 조성물이다.
다른 실시예에서, 이 조성물은 조절되는 방출 층 및 위내체류성(gastroretentive) 층을 포함하는 다층화된 조성물이다. 조절되는 방출 층은 도네페질 및 하나 이상의 방출 조절제(들)를 포함한다. 위내체류성 층은 생체막 점착성 층 및/또는 팽윤(swellable) 층일 수 있다. 이 다층화된 조성물은 하나 이상의 방출 조절제(들)를 포함하는 기능성 코팅으로 추가 코팅될 수 있다.
약제학적 조성물의 위내체류성은 예를 들어, 플러그-타입 시스템과 같은 유문 괄약근(pyloric sphincter)의 크기보다 큰 약제학적 조성물의 크기로 인해 보유되는 팽윤 및 팽창 시스템을 이용함으로써 획득될 수 있다. 바람직하게는, 이러한 조성물의 초기 지름이 13.3mm여야만 한다. 이러한 타입의 위내체류성 기술에서, 방출 조절제가 물을 흡수하여 GIT의 상위 부분 내에 보유되기 충분히 부풀어오른다.
다른 실시예에서, 이 조성물은 다층화된 조성물이며, 이때 이 조성물은 코어로서 내부에서 위내체류성 구성요소 및 지연된 조절되는 방출 구성요소가 이중층 정제를 구성하는 코어-쉘 타입 또는 내부 코어로서 지연된 조절되는 방출 구성요소 및 외부 코어로서 위내체류성 구성요소가 있는 코어로서 정제-내-정제(tablet-in-tablet) 타입이다.
또 다른 실시예에서, 이 조성물은 삼투성으로 구동되는 방출 시스템이다. 삼투성으로 구동되는 방출 시스템을 이용하여, 방출 시스템의 적어도 하나의 표면, 바람직하게는 모든 표면(들), 바람직하게는 방출 매체와 접촉하는 또는 접촉하게 될 수 있는 모든 표면(들)이 반투성(semi-permeable)이며, 바람직하게는 반투성 코팅이 제공되고, 따라서 표면들이 방출 매체에 대해 침투가능할 수 있지만 실질적으로, 그리고 바람직하게는 활성 재료에 대해 불침투성이며, 그에 따라 표면 및/또는 선택적으로는 코팅이 활성 재료를 방출하기 위한 적어도 하나의 개구를 포함한다. 이것은 바람직하게는 전달 개구, 삼투성 약제학적 조성물 코어, 반침투성 멤브레인 및 압력을 가하는 중합 부분을 갖는 정제 형태의 시스템을 의미한다. 이러한 시스템의 유용한 예는 특히 Push-Pull® 시스템, 지연된 Push-Pull® 시스템, Multi-Layer Push- Pull® 시스템, the Push-Stick 시스템 및 소정의 경우에서 L- OROS® 시스템과 같은 OROS® 시스템을 포함한다. 기본적인 삼투 펌프 시스템, 조절되는 다공성(porosity) 삼투 펌프 시스템, 삼투성 폭발적 삼투 펌프 시스템, 모놀리식 삼투 시스템, OROS-CT과 같은 다른 타입의 삼투성 활성 재료 전달 시스템 또한 느린 방출을 획득하도록 사용된다.
다른 실시예에서, 이 조성물은 생체막 점착성 또는 점막 점착성 조성물일 수 있으며, 이때 이 조성물은 위장관(GIT) 체류 시간을 증가시키기 위해 GIT의 임의의 부분 내에 보유되어 GIT로의 조성물 노출을 증가시킬 수 있고, 따라서 활성 재료의 장시간 흡수를 가능하게 한다. 생체막 점착성 및 점막 점착성은 상호교환가능하게 사용될 수 있다.
동물 연구
선다우닝 효과의 발생률을 감소시키는 조성물의 효과가 노령 쥐 또는 아밀로이드 전구 단백질(APP) 이식 유전자를 가진 쥐 또는 다른 적절한 동물 종을 이용한 동물 연구를 통해 나타내어질 수 있다. 아래의 종점들이 밝은 주기 및 어두운 주기의 서로 다른 시점들에서 측정될 수 있다:
a) 선다우닝을 나타내는 행동상 파라미터들:
- 불안 유사 행동
- 보행성 행동
b) AChE 레벨 측정
c) 신체 온도 측정
임상적 연구
Ⅰ. 단일-복용 크로스오버 PK 연구 AUC 결과들( 도네페질 MR 오전 시간 대 도 네페질 IR 밤 시간)
단일-복용 크로스오버 PK 연구 AUC 결과들(도네페질 MR 오전 시간 대 도네페질 IR 밤 시간)의 결과가 표 1에 개시되었다.
AUC 차이: 도네페질 MR 오전 시간 대 도네페질 IR 밤 시간
도네페질 IR-밤 시간 도네페질 MR-오전 시간
AUC2 -10 71.47
AUC14 -22 49.95
% 차이 -29.466
*도네페질 IR보다 (마이너스(-) 부호는 더 낮은 AUC를 나타내고; (+) 부호는 더 높은 값을 나타낸다)
Ⅱ. 수면다원검사 연구
수면다원검사 연구는 도네페질의 즉시 방출 조성물에 비교하여 도네페질의 지효성 약제학적 조성물에 의해 발생되는 수면 방해의 감소를 평가하도록 수행될 수 있다. 이 연구는 건강한 자원자 또는 AD 환자에서 수행된 단일 또는 다수 복용, 2 또는 3 암(arm) 및 병렬적 또는 크로스오버 연구일 수 있다. 아래의 파라미터들이 평가될 수 있다:
a) REM 및 NREM 수면에 대한 EEG 파장 패턴
b) 그룹들 사이의 REM 수면의 총 지속시간
c) 그룹들 사이의 REM 수면의 빈도
d) 복용 후 잠에 들기까지 걸리는 시간(수면 대기)
e) 처음 잠에 든 후에 각성하는 총 횟수
f) 각성한 채로 유지된 총 지속시간
g) 총 수면 지속시간
h) 그룹들 사이의 수면 효율성
임상적 연구는 도네페질의 즉시 방출 조성물에 비교하였을 때 이 조성물에 의해 발생하는 위장 부작용의 감소를 평가하도록 수행될 수 있다. 이 연구는 건강한 자원자에서 수행된 단일 복용, 2 또는 3 주기 크로스오버 연구일 수 있다. 아래의 파라미터들이 평가될 수 있다:
a) 그룹들 사이의 메스꺼움, 구토, 설사 등과 같은 임의의 GI 부작용의 발생률
b) 그룹들 사이의 모든 복용 레벨에 걸쳐 GI 부작용의 발생률 비교
c) 메스꺼움, 구토, 설사의 측정 또는 비율 및 시각적 아날로그식 판매 또는 질문지를 이용한 다른 GI 증상
d) 레스큐 제산제의 사용이 요구된 피험자들의 비율 및 그룹들 간의 비교
전술된 예들은 실례를 들기 위한 실시예들이며 단지 예시적인 것이다. 당업자는 본 발명의 사상 및 범주로부터 벗어나지 않고 변경 및 수정을 이룰 수 있다. 모든 이러한 수정 및 변경은 청구범위의 범주 내에 포함되도록 의도된다.
예 1:
Figure 112015093814476-pct00001
간략한 제조 절차:
1. 도네페질 HCl, 전분 글리콜레이트 나트륨, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스, 젖당 및 하이드록시프로필 셀룰로오스가 함께 가중되고, 걸러지며 혼합된다.
2. 단계 1의 혼합물이 적합한 제립 파라미터들을 가지고 정화수를 이용하여 제립된 다음 과립들이 건조된다.
3. 건조된 과립들이 적절한 체에 의해 걸러진다.
4. 남아있는 양의 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스, 젖당 및 미세결정 셀룰로오스가 적절한 체에 의해 걸러지고 단계 3의 과립들과 혼합된다.
5. 콜로이드 실리콘 이산화물 및 스테아르산염 마그네슘이 적절한 체에 의해 걸러지고 단계 4의 혼합물과 혼합된다.
6. 단계 5의 윤활된 혼합물이 적절한 물리적 파라미터들을 갖는 둥근 형태의 펀치를 이용해 압축된다.
7. 에틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스 및 트리에틸 시트르산염이 계속 저으면서 이소프로필 알코올 및 디클로로메탄의 혼합물에 용해된다.
8. 단계 6의 압축된 정제가 적절한 코팅 파라미터들을 가지고 단계 7의 코팅 용액을 이용하여 코팅된다.
9. 0.1N HCl 및 6.8 pH 인산 완충액(PB 매체) 내에서 USP-Ⅱ 패들 장치에서 용해가 수행되었다.(표 2)
예 1에 따라 준비된 도네페질 제제의 용해 데이터
시간(hr) 0.1N HCl 내에서의 용해(% 도네페질) 6.8 pH P.B 내에서의 용해(% 도네페질)
0 0 0
3 0 0
4 1 3
5 6 19
6 22 40
8 67 73
10 92 84
12 101 86
14 103 89
예 2:
Figure 112015093814476-pct00002
간략한 제조 절차:
1. 도네페질 HCl, 전분 글리콜레이트 나트륨, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스, 젖당 및 하이드록시프로필 셀룰로오스가 함께 가중되고, 걸러지며 혼합된다.
2. 단계 1의 혼합물이 적합한 제립 파라미터들을 가지고 정화수를 이용하여 제립된 다음 과립들이 건조된다.
3. 건조된 과립들이 적절한 체에 의해 걸러진다.
4. 남아있는 양의 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스, 젖당 및 미세결정 셀룰로오스가 적절한 체에 의해 걸러지고 단계 3의 과립들과 혼합된다.
5. 콜로이드 실리콘 이산화물 및 스테아르산염 마그네슘이 적절한 체에 의해 걸러지고 단계 4의 혼합물과 혼합된다.
6. 단계 5의 윤활된 혼합물이 적절한 물리적 파라미터들을 갖는 둥근 형태의 펀치를 이용해 압축된다.
7. Eudragit RSPO, Eudragit L100-55, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스 및 트리에틸 시트르산염이 계속 저으면서 이소프로필 알코올 및 아세톤의 혼합물에 용해된다.
8. 단계 6의 압축된 정제가 적절한 코팅 파라미터들을 가지고 단계 7의 코팅 용액을 이용하여 코팅된다.
예 3:
Figure 112015093814476-pct00003
간략한 제조 절차:
1. 당류 구 경화(sugar spheres hardening)
1.1 당류 구가 진동 체를 이용하여 걸러진다.
1.2 트리에틸 시트르산염 및 히드록시프로틸메틸 셀룰로오스가 계속 저으면서 이소프로필 알코올 및 메틸렌 클로라이드의 혼합물에서 용해된다.
1.3 당류 구가 유동상 침적 프로세서에서 적재되고 유체화가 시작된다.
1.4 단계 1.2의 전체 용액이 적절한 온도에서 당류 구 상에 분사된다.
1.5 단계 1.4의 단단해진 당류 구가 적절한 온도에서 유동상 침적 프로세서 내에서 건조된다.
1.6 단계 1.5의 건조된 단단해진 당류 구가 적절한 체를 통해 걸러지고 가루가 폐기된다.
2. 약제 적재(drug loading)
2.1 맑은 용액을 획득하기 위해서 히드록시 프로필 셀룰로오스가 정화수에 추가된다.
2.2 맑은 용액을 획득하기 위해서 도네페질 히드로클로라이드가 단계 2.1의 용액에 추가된다.
2.3 계속 저으면서 단계 2.2의 용액에 탈크가 추가되고 적절한 체를 통해 확산이 필터링된다.
2.4 단계 1.6의 건조된 굳어진 당류 구가 유동상 침적 프로세서에서 적재되고 유체화가 시작된다.
2.5 단계 2.3의 전체 확산이 적절한 온도에서 굳어진 당류 구 상에 분사된다.
2.6 단계 2.5의 약제가 적재된 펠릿이 적절한 체를 통해 걸러지고 덩어리와 가루가 폐기된다.
3. 코팅 단계
3.1 Eudragit 및 디부틸 세바케이트가 계속 저으면서 이소프로필 알코올과 아세톤의 혼합물에서 용해된다.
3.2 단계 2.6의 약제가 적제된 펠릿이 적절한 코팅 파라미터들을 가지고 단계 3.1의 용액을 이용하여 코팅된다.
3.3 단계 3.2의 코팅된 펠릿이 요구되는 충전 질량을 가지고 단단한 젤라틴 캡슐 쉘 내에 충전된다.
예 4:
Figure 112015093814476-pct00004
간략한 제조 절차:
1. 도네페질 HCl, Eudragit RSPO, Eudragit L100-55, Eudragit RSPO, 젖당 및 하이드록시프로필 셀룰로오스가 함께 가중되고, 걸러지며 혼합된다.
2. 단계 1의 혼합물이 적합한 제립 파라미터들을 가지고 정화수를 이용하여 제립된 다음 과립들이 건조된다.
3. 건조된 과립들이 적절한 체에 의해 걸러진다.
4. 미세결정 셀룰로오스, 콜로이드 실리콘 이산화물 및 스테아르산염 마그네슘이 적절한 체에 의해 걸러지고 단계 3의 과립들과 혼합된다.
5. 단계 4의 윤활된 혼합물이 적절한 물리적 파라미터들을 갖는 둥근 형태의 펀치를 이용해 압축된다.
6. 에틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스 및 디부틸 세바케이트가 계속 저으면서 이소프로필 알코올 및 디클로로메탄의 혼합물에 용해된다.
7. 단계 5의 압축된 정제가 적절한 코팅 파라미터들을 가지고 단계 6의 코팅 용액을 이용하여 코팅된다.
예 5:
Figure 112015093814476-pct00005
간략한 제조 절차:
1. 도네페질 HCl, 매니톨 및 폴리에틸렌 산화물이 함께 걸러지며 혼합된다.
2. 단계 1의 혼합물이 이소프로필 알코올 내의 폴리비닐 피롤리돈 용액으로 제립된다.
3. 단계 2의 과립들이 건조되어 적절한 체를 통해 걸러진다.
4. 단계 3의 건조된 과립들이 스테아르산염 마그네슘을 이용하여 윤활된다.
5. 폴리에틸렌 산화물, 염화 칼륨 및 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스가 함께 걸러지고 혼합되며 스테아르산염 마그네슘을 이용하여 윤활된다.
6. 단계 4의 과립들 및 단계 5의 혼합물이 적절한 물리학 파라미터들을 가지고 원형 형태의 펀치를 이용하여 이중층 정제로 압축된다.
7. 셀룰로오스 아세테이트 및 트리에틸 시트르산염이 아세톤 내에서 저으면서 용해된다.
8. 단계 6의 압축된 정제가 적절한 코팅 파라미터들을 갖는 단계 7의 코팅 용액을 이용하여 코팅된다.
9. 단계 8의 코팅된 정제가 하나 또는 양 측면 상에 레이저 드릴 기술로 드릴링된다.
10. Eudragit L100-55 및 트리에틸 시트르산염이 계속 저으면서 이소프로필 알코올 및 아세톤의 혼합물에서 용해된다.
11. 단계 9의 코팅된 정제가 적절한 코팅 파라미터들을 가지고 단계 10의 코팅 용액을 이용하여 코팅된다.

Claims (42)

  1. 도네페질(donepezil) 또는 그의 약학적으로 수용가능한 염을 포함하는 지효성 약제학적 조성물(timed release pharmaceutical composition)로서,
    상기 조성물은 코팅된 조성물이며, 코팅된 조성물은, a) 3㎎ 내지 50㎎으로부터 선택된 양의 도네페질 및 하나 이상의 방출 조절제(들)를 포함하는 코어(core), 및 b) 조성물의 총 무게를 기준으로 5% 내지 23%의 하나 이상의 방출 조절제(들)를 포함하는 기능성 코팅을 포함하고,
    상기 조성물 내에서 방출 조절제의 총 양은 조성물의 총 무게를 기준으로 10 % w/w 내지 50% w/w 이며,
    상기 방출 조절제는 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 폴리에틸렌 산화물, 폴리비닐 피롤리돈, 및 아크릴 및 메타크릴 에스테르의 폴리머로부터 선택되고,
    상기 조성물은, 37℃ 900㎖ 6.8 완충액 내에서 50rpm으로 패들(Paddle) 용해 장치에서 테스트되었을 때, 도네페질의 20% w/w 미만이 3-4시간 내에 방출되고, 도네페질의 85% w/w보다 더 많은 양이 12시간 후에 방출되는 체외 용해 프로파일을 따르는 것을 나타내는, 지효성 약제학적 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서,
    불면증 및 악몽의 증상이 있는 질병 또는 질환을 앓는 환자의 치료를 위한 것인, 지효성 약제학적 조성물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 조성물은 도네페질 투여에 요구되는 적정 주기(titration period)를 단축시키기 위해 사용되는, 지효성 약제학적 조성물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    상기 조성물은 도네페질 투여에 요구되는 적정 주기를 2 내지 4주만큼 단축시키기 위해 사용되는, 지효성 약제학적 조성물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    상기 조성물은 치매 또는 인지 장애 증상에 의해 특징지어지는 질병 또는 질환을 앓는 환자의 치료를 위해 사용되는, 지효성 약제학적 조성물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    상기 조성물은 경도, 중간 정도 또는 심각한 알츠하이머 병을 앓는 환자의 치료를 위해 사용되는, 지효성 약제학적 조성물.
  7. 제 1 항에 있어서,
    아침에 투여된 상기 조성물의 정상 상태(steady state) AUC(14-22)는 밤에 투여된 도네페질의 즉시 방출 조성물의 정상 상태 AUC(2-10)보다 5% 내지 25% 더 작으며, 상기 조성물 및 상기 즉시 방출 조성물 모두가 동일한 도네페질 복용량을 가지며, 경구 투여되는, 지효성 약제학적 조성물.
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  13. 제 1 항에 있어서,
    아침에 투여된 상기 조성물의 단일 복용 AUC(7-10)는 밤에 투여된 도네페질의 즉시 방출 조성물의 단일 복용 AUC(19-22)보다 25% 내지 85% 더 크며, 상기 조성물 및 상기 즉시 방출 조성물 모두가 동일한 도네페질 복용량을 가지는, 지효성 약제학적 조성물.
  14. 제 1 항에 있어서,
    상기 조성물은 선다우닝 증후군(sundowning syndrome)의 감소된 발생률을 제공하는, 지효성 약제학적 조성물.
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  17. 제 1 항에 있어서,
    아침에 투여된 상기 조성물의 정상 상태 AUC(7-10)는 밤에 투여된 도네페질의 즉시 방출 조성물의 정상 상태 AUC(19-22)보다 100% 내지 50% 더 크며, 상기 조성물 및 상기 즉시 방출 조성물 모두가 동일한 도네페질 복용량을 가지며, 경구 투여되는, 지효성 약제학적 조성물.
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  42. 제 1 항에 있어서,
    아침에 투여되는 상기 조성물의 단일 복용 AUC(14-22)는 밤에 투여된 도네페질의 즉시 방출 조성물의 단일 복용 AUC(2-10)보다 5% 내지 30% 더 작으며, 상기 조성물 및 상기 즉시 방출 조성물 모두가 동일한 도네페질 복용량을 가지는, 지효성 약제학적 조성물.
KR1020157026728A 2013-02-28 2014-02-27 특정한 체외 용해 프로파일 또는 약리역학 파라미터를 갖는 도네페질의 약제학적 조성물 KR102241113B1 (ko)

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