ES2842208T3 - Composiciones farmacéuticas de donepezilo que tienen perfil de disolución in vitro o parámetros farmacocinéticos específicos - Google Patents

Abstract

Una composición farmacéutica de liberación programada que comprende donepezilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde la composición es una composición recubierta, que comprende: a) un núcleo que comprende donepezilo en una cantidad de 3 mg a 50 mg y uno o más agente o agentes de control de la liberación y b) un revestimiento funcional que comprende uno o más agente o agentes de control de la liberación; en donde el agente o agentes de control de la liberación se seleccionan de agentes de control de la liberación hidrófilos, agentes de control de la liberación hidrófobos, agentes de control de liberación naturales y agentes de control de liberación sintéticos; la cantidad de agente de control de la liberación en la composición es del 10 % p/p al 50 % p/p del peso total de la composición; y la composición exhibe el siguiente perfil de disolución in vitro cuando se prueba en un aparato de disolución de paleta a 50 rpm en 900 ml de tampón de pH 6,8 a 37 °C, menos del 20 % p/p de donepezilo se libera en 3-4 horas y más del 85 % p/p de donepezilo se libera después de 12 h.

Description

DESCRIPCIÓN

Composiciones farmacéuticas de donepezilo que tienen perfil de disolución in vitro o parámetros farmacocinéticos específicos

Campo de la invención

La presente invención se refiere a una composición farmacéutica de liberación programada de donepezilo en donde la composición proporciona un perfil de concentración de donepezilo en plasma que se corresponde con el ritmo circadiano de los niveles de acetilcolina (Ach) en el cerebro. La composición reduce la incidencia de alteraciones del sueño que incluyen dificultad para conciliar el sueño, múltiples despertares durante el sueño, pesadillas, ritmos de sueño-vigilia interrumpidos y despertares matutinos y también reducen la incidencia del efecto de puesta del sol observado en sujetos que padecen la enfermedad de Alzheimer. La composición, tras la administración oral proporciona una incidencia reducida de efectos secundarios gastrointestinales (GI).

Antecedentes

Donepezilo, conocido químicamente como (±)-2,3-dihidro-5,6-dimetoxi2-[[1-(fenilmetil)-4-piperidinil]metil]-1H-inden-1-ona, es un inhibidor reversible de la enzima acetilcolinesterasa. Está actualmente disponible en forma de dosificación de comprimidos de dosis de 5 mg, 10 mg y 23 mg con el nombre comercial Aricept® o Aricep® o como comprimidos de desintegración oral (Aricept® ODT). El comprimido recubierto con película Aricept® 23 mg es una formulación de liberación sostenida. El donepezilo está indicado para el tratamiento de la demencia de tipo Alzheimer con efectividad establecida en enfermedad de Alzheimer leve, moderada y grave.

La enfermedad de Alzheimer (EA) es un trastorno neurodegenerativo relacionado con la edad que se caracteriza por la pérdida progresiva de la memoria y el deterioro de las funciones cognitivas superiores. Además de su sintomatología tradicional de déficits en la función cognitiva y la memoria, la EA se caracteriza por una marcada alteración en la ritmicidad circadiana, más allá de lo que se asocia al envejecimiento. En pacientes con EA, el ciclo sueño-vigilia está más interrumpido que en individuos sanos y esto puede exacerbar los trastornos del comportamiento y la disfunción de la memoria.

El ciclo sueño-vigilia comprende tres fases principales: desvelo, sueño con movimientos oculares no rápidos (NREM) y sueño con movimientos oculares rápidos (REM). Sobre la base de la profundidad del sueño, el sueño NREM se subdivide en fases. En adultos jóvenes sanos, el sueño suele comenzar en la fase más ligera, fase NREM 1, y progresa a través de la fase 2 y hacia los estados de sueño más profundos, fase 3 y fase 4, también conocido como sueño delta o de onda lenta. El durmiente regresa después a un sueño más ligero y después a un sueño REM. En individuos sanos, un período típico de sueño de 8 horas contiene cuatro o cinco ciclos de estas fases alternas de sueño, con breves despertares ocasionales. El sueño REM representa el 20-25 % del tiempo total de sueño en la mayoría de los adultos humanos.

Es bien sabido que las pesadillas se producen durante la fase REM del sueño. El tratamiento existente con donepezilo aumenta el porcentaje de sueño REM y, por lo tanto, provoca pesadillas.

Los trastornos del sueño son comunes en personas con EA. Estas alteraciones del sueño incluyen dificultad para conciliar el sueño, múltiples despertares durante el sueño, ritmos de sueño-vigilia interrumpidos y despertares matutinos. Las alteraciones del sueño en las personas con EA son una carga física y psicológica para sus cuidadores y son una de las principales razones por las que estos pacientes ingresan en instituciones de cuidados a largo plazo. La ACh juega un papel importante en el mantenimiento de un patrón de sueño normal, que es importante para la consolidación de la memoria. En el cerebro, se cree que la ACh se libera de las neuronas colinérgicas de acuerdo con un ritmo circadiano. El sistema colinérgico está regulado para una transmisión aumentada durante la vigilia y la actividad motora y una transmisión disminuida, en general, durante el sueño, con breves aumentos localizados durante el sueño REM. Los elementos del sistema colinérgico-ACh sináptica, ACh almacenada, actividad de la acetilcolinesterasa y receptores colinérgicos - se coordinan para lograr este fin. Estos ritmos pueden deteriorarse con el envejecimiento y son un problema particular en la EA.

Los trastornos comportamentales, tales como el delirio nocturno, la agitación o la deambulación se observan en los adultos mayores con EA y se cree que están asociados a ritmos biológicos alterados. Este fenómeno se llama "puesta del sol", que es una constelación de alteraciones del comportamiento crecientes en pacientes con demencia al final de la tarde o al principio de la noche. La puesta del sol representa un área poco estudiada y la base neurobiológica de este patrón de comportamiento permanece sin especificar. Un estudio demuestra que este patrón de comportamiento coincide con cambios dependientes del tiempo en la expresión de acetilcolinesterasa del prosencéfalo basal.

Existe la necesidad de desarrollar composiciones de donepezilo que proporcionen una incidencia reducida de trastornos del sueño, que incluyen dificultad para conciliar el sueño, múltiples despertares durante el sueño, ritmos de sueño-vigilia interrumpidos y despertares matutinos. También existe la necesidad de desarrollar composiciones de donepezilo que reduzcan la incidencia de la puesta del sol. Estos objetos pueden lograrse formulando composiciones que liberen donepezilo en un patrón que se corresponda con el ritmo circadiano de liberación de acetilcolina de las neuronas colinérgicas.

La composición de liberación inmediata de donepezilo da como resultado un pico en los niveles de plasma sanguíneo del sujeto dentro de 2 a 5 horas después de la administración del fármaco. Después de la dosificación oral, la concentración plasmática máxima se logra para Aricept® o Aricep® 10 mg, en aproximadamente 3 horas. Este pico inicial en los niveles de plasma sanguíneo provoca efectos secundarios indeseables en los sujetos, tales como ansiedad, pesadillas, insomnio y/o problemas gastrointestinales tales como náuseas, vómitos y diarrea.

La técnica anterior describe composiciones de liberación sostenida como una solución para reducir la incidencia de estos efectos secundarios.

La solicitud de patente de EE.UU. 2005/0232990 desvela una formulación de liberación sostenida que comprende donepezilo amorfo o una sal amorfa farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo polimérico farmacéuticamente aceptable, en donde el vehículo polimérico mantiene al principio activo en forma sustancialmente amorfa.

Las solicitudes de patente de EE.UU. 2006/0280789, 2007/0129402, 2006/0159753, 2009/0208579 y 2011/0045074 desvelan formulaciones de liberación sostenida de tipo matriz administrables por vía oral que comprenden un fármaco básico, un polímero entérico y, opcionalmente, uno o más compuestos seleccionados de polímeros insolubles en agua, azúcares hidrosolubles, alcoholes de azúcar y excipientes farmacéuticamente aceptables.

Las solicitudes de patente de EE.UU. 2008/0213368 y 2010/0152164 desvelan composiciones farmacéuticas que contienen un fármaco contra la demencia y una base de liberación sostenida, con estabilidad de almacenamiento del fármaco contra la demencia, en donde se añade una sustancia ácida de alto peso molecular para estabilizar el fármaco contra la demencia.

La solicitud PCT WO 2011/069076 desvela una formulación de comprimido de liberación sostenida que comprende donepezilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende además al menos un material de control de la velocidad de liberación que es un material hidrófilo, un material hidrófobo, un polímero entérico o cualquier combinación de los mismos.

La solicitud de patente de EE.UU. 2011/0218216 desvela una composición farmacéutica de liberación prolongada para una administración oral que comprende donepezilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un agente de control de la liberación y un modificador de pH del microambiente.

La solicitud de patente de EE.UU. 2011/0237623 desvela una formulación de liberación sostenida para un inhibidor de acetilcolinesterasa, que comprende un inhibidor de acetilcolinesterasa y al menos dos polímeros formadores de gel. El documento US 2006/280.789 y su continuación en parte, el documento US 2007/129.402 describen formulaciones de liberación sostenida que comprenden donepezilo, estereoisómeros de donepezilo, sales farmacéuticamente aceptables de donepezilo o sales farmacéuticamente aceptables de estereoisómeros de donepezilo. Se dice que las formulaciones tienen características farmacocinéticas deseables tales como AUC, Tmáx, Cmáx, AUC corregida por dosis y Cmáx corregida por dosis.

Sin embargo, la etiqueta de Aricept® o Aricep® desvela que los efectos secundarios gastrointestinales (náuseas, vómitos y diarrea), cuando se producen, aparecen más frecuentemente con la dosis de 10 mg/día que con la dosis de 5 mg/día y más frecuentemente con la dosis de 23 mg (formulación de liberación sostenida) que con la dosis de 10 mg. Específicamente, en una prueba controlada que comparó una dosis de 23 mg/día con 10 mg/día en pacientes que habían sido tratados con donepezilo 10 mg/día durante al menos tres meses, la incidencia de náuseas en el grupo de 23 mg fue notablemente mayor que en los pacientes que continuaron con 10 mg/día (11,8 % frente al 3,4 %, respectivamente) y la incidencia de vómitos en el grupo de 23 mg fue notablemente mayor que en el grupo de Grupo de 10 mg (9,2 % frente al 2,5 %, respectivamente). El porcentaje de pacientes que interrumpieron el tratamiento debido a vómitos en el grupo de 23 mg fue marcadamente más alto que en el grupo de 10 mg (2,9 % frente al 0,4 %, respectivamente).

Public Citizen, que representa más de 225.000 miembros y simpatizantes en todo el país, había solicitado a la FDA de EE.UU. en junio de 2011 que retirara inmediatamente del mercado la dosis de 23 mg de Aricept® porque la dosis de 23 mg de Aricept® no cumplía con los dos criterios de efectividad requeridos por la FDA como condición para la aprobación de fármacos para la demencia, y debido a que la dosis de 23 mg de Aricept® aumentó significativamente los eventos adversos en comparación con la dosis de 10 mg previamente aprobada, incluyendo un riesgo aumentado de náuseas, vómitos, diarrea, anorexia y confusión.

Por tanto, todavía existe la necesidad de desarrollar composiciones de donepezilo que proporcionen una incidencia reducida de efectos secundarios gastrointestinales indeseables en los sujetos, que incluyen náuseas, vómitos y diarrea.

Sumario de la invención

La invención proporciona una composición farmacéutica de liberación programada de donepezilo, que puede proporcionar un perfil de concentración en plasma de donepezilo que se corresponde con el ritmo circadiano de los niveles de ACh en el cerebro. La composición farmacéutica de liberación programada de la invención comprende donepezilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde la composición es una composición recubierta, que comprende:

a) un núcleo que comprende donepezilo en una cantidad de 3 mg a 50 mg y uno o más agente o agentes de control de la liberación y

b) un revestimiento funcional que comprende uno o más agente o agentes de control de la liberación; en donde el agente o agentes de control de la liberación se seleccionan de agentes de control de la liberación hidrófilos, agentes de control de la liberación hidrófobos, agentes de control de liberación naturales y agentes de control de liberación sintéticos;

la cantidad de agente de control de la liberación en la composición es del 10 % p/p al 50 % p/p del peso total de la composición; y la composición exhibe el siguiente perfil de disolución in vitro cuando se prueba en un aparato de disolución de paleta a 50 rpm en 900 ml de tampón de pH 6,8 a 37 °C, menos del 20 % p/p de donepezilo se libera en 3-4 horas y más del 85 % p/p de donepezilo se libera después de 12 h.

La composición puede proporcionar una incidencia reducida de trastornos del sueño, que incluyen dificultad para conciliar el sueño, múltiples despertares durante el sueño, ritmos de sueño-vigilia interrumpidos y despertares matutinos.

La composición tras la administración oral puede proporcionar una incidencia reducida de la puesta del sol.

La composición tras la administración oral puede proporcionar una incidencia reducida de efectos secundarios gastrointestinales seleccionados del grupo de síntomas que consisten en náuseas, vómitos y diarrea.

La composición puede exhibir un perfil de disolución in vitro, en donde se libera menos de aproximadamente el 20 % p/p de donepezilo en 4 horas en 900 ml de HCl 0,1 N; en donde se libera menos de aproximadamente el 20 % p/p de donepezilo en 4 horas en 900 ml de tampón fosfato pH 6,8; se libera de aproximadamente el 20 al 90 % p/p de donepezilo en 4 a 12 horas en 900 ml de tampón fosfato pH 6,8 y más de aproximadamente el 90 % p/p de donepezilo se libera después de 12 horas en 900 ml de tampón fosfato pH 6,8.

El AUC(14 -22) de dosis única de la composición administrada por la mañana puede ser del 5 % al 30 %, preferentemente del 5 % al 25 % o más preferentemente del 10 % al 25 % y lo más preferentemente del 10 % al 20 % menos que el AUC(2-10) de dosis única de una composición de liberación inmediata de donepezilo administrada por la noche, en donde ambas composiciones tienen una dosis equivalente de donepezilo.

El AUC(14-22) en estado estacionario de la composición administrada por la mañana puede ser del 5 % al 25 %, preferentemente del 5 % al 20 % o más preferentemente del 5 % al 15 % y lo más preferentemente del 1 % al 10 % menos que el AUCp-10) en estado estacionario de una composición de liberación inmediata de donepezilo administrada por la noche, en donde ambas composiciones tienen una dosis equivalente de donepezilo.

El AUC(7-10) de dosis única de la composición administrada por la mañana puede ser del 25 % al 85 %, preferentemente del 40 % al 80 %, preferentemente del 45 % al 75 %, más preferentemente del 50 % al 70 % y lo más preferentemente del 55 % al 65 % más que el AUC(19-22) de dosis única de una composición de liberación inmediata de donepezilo administrada por la noche, en donde ambas composiciones tienen una dosis equivalente de donepezilo.

El AUC(7-10) en estado estacionario de la composición administrada por la mañana puede ser del 10 % al 60 %, preferentemente del 25 % al 55 %, preferentemente del 30 % al 50 %, más preferentemente del 35 % al 45 % y lo más preferentemente del 40 % al 50 % más que el AUC(19-22) en estado estacionario de una composición de liberación inmediata de donepezilo administrada por la noche, en donde ambas composiciones tienen una dosis equivalente de donepezilo.

Descripción detallada de la invención

Las composiciones disponibles en el mercado de donepezilo están en desacuerdo con la fisiología del sistema colinérgico, que está activo durante el día y quiescente durante la noche. Estas composiciones se administran de manera que sean activas durante la noche e interfieran con el sueño NREM y promuevan el sueño REM. Esto da lugar a alteraciones del sueño en sujetos tratados con donepezilo.

Además, el síndrome de la puesta del sol es observable en los adultos mayores con EA y se cree que está asociado a la alteración de los ritmos biológicos. Algunos estudios han sugerido que el aumento de acetilcolinesterasa es responsable de este fenómeno.

La memoria descriptiva desvela una composición farmacéutica de liberación programada de donepezilo, que proporciona un perfil de concentración en plasma de donepezilo que se corresponde con el ritmo circadiano de los niveles de ACh en el cerebro. La liberación de donepezilo de la composición es tal que proporciona niveles más bajos de donepezilo durante la noche y niveles más altos de donepezilo durante el día en comparación con las composiciones de donepezilo disponibles en el mercado (Aricept® o Aricep®).

Las composiciones farmacéuticas de donepezilo demuestran una efectividad similar o mayor y también dan como resultado una menor incidencia de efectos secundarios en comparación con las composiciones disponibles en el mercado de donepezilo.

Definiciones

El término "donepezilo" incluye diversas formas de donepezilo tales como sal o sales farmacéuticamente aceptables, hidrato o hidratos, solvato o solvatos, polimorfo o polimorfos, isómero o isómeros, estereoisómero o estereoisómeros, enantiómero o enantiómeros, racemato o racematos, éster o ésteres, profármaco o profármacos, derivado o derivados, análogo o análogos, metabolito o metabolitos y complejo o complejos de los mismos. El donepezilo puede estar presente del 0,5 al 90 % p/p, preferentemente del 1 al 50% p/p y más preferentemente del 1,5 al 25 % p/p del peso total de la composición.

La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" significa una sal que es aceptable para administración a un sujeto, tal como un mamífero (por ejemplo, sales que tienen una seguridad aceptable en mamíferos para un régimen de dosificación dado). Dichas sales pueden derivar de bases inorgánicas u orgánicas farmacéuticamente aceptables y de ácidos inorgánicos u orgánicos farmacéuticamente aceptables. La sal preferida es clorhidrato de donepezilo (HCl). La frase "composición farmacéutica de liberación programada" se refiere a una composición que está diseñada para liberar cantidades específicas de donepezilo en períodos de tiempo establecidos de manera que el perfil de concentración plasmática de donepezilo resultante en el sujeto simule el ritmo circadiano de los niveles de ACh en el cerebro. La liberación de donepezilo se retrasa aproximadamente de 2 a 6 horas después de la administración, seguida de la liberación de más del 90 % de donepezilo 12 horas después de la administración.

El término "perfil de disolución" se refiere a un gráfico de la cantidad acumulativa de principio activo liberado en función del tiempo. El perfil de disolución se caracteriza por las condiciones de prueba seleccionadas. Por lo tanto, el perfil de disolución puede generarse en un tipo de aparato preseleccionado, velocidad del eje, temperatura, volumen y pH del medio de disolución. El aparato de disolución puede seleccionarse del tipo de cesta o el tipo de paleta. La velocidad del eje puede ser de 100 revoluciones por minuto (RPM) para el aparato de tipo cesta y puede seleccionarse de 50 a 75 RPM para el aparato de tipo paleta. La disminución o el aumento de la velocidad del eje en el intervalo de 25 a 150 RPM puede justificarse si lo respaldan los datos de disolución obtenidos. La temperatura debe ser de 37 °C. El volumen del aparato puede seleccionarse de 500 ml a 1000 ml, lo más preferentemente 900 ml. Los medios de disolución usados son HCl diluido (0,1 N), tampones en el intervalo de pH 1,2 - 6,8, líquido gástrico o intestinal simulado y agua.

El "ritmo circadiano" es el patrón regular de descanso/vigilia de 24 horas que se observa en individuos normales. Los niveles de ACh en el cerebro también siguen un ritmo circadiano en donde hay niveles aumentados de ACh durante la vigilia y la actividad motora y niveles disminuidos, en general, durante el sueño.

El ciclo o ritmos de sueño-vigilia comprende tres fases principales: desvelo, sueño con movimientos oculares no rápidos (NREM) y sueño con movimientos oculares rápidos (REM). Sobre la base de la profundidad del sueño, el sueño NREM se subdivide en fases. En adultos jóvenes sanos, el sueño suele comenzar en la fase más ligera, fase NREM 1, y progresa a través de la fase 2 y hacia los estados de sueño más profundos, fase 3 y fase 4, también conocido como sueño delta o de onda lenta. El durmiente regresa después a un sueño más ligero y después a un sueño REM. En individuos sanos, un período típico de sueño de 8 horas contiene cuatro o cinco ciclos de estas fases alternas de sueño, con breves despertares ocasionales. El sueño REM representa el 20-25 % del tiempo total de sueño en la mayoría de los adultos humanos.

Las fases del sueño se identifican mediante el uso de un electroencefalograma para detectar la actividad eléctrica en la corteza cerebral, un electrooculograma para monitorizar los movimientos oculares y un electromiograma para medir la actividad muscular. La combinación de estos tres registros se denomina polisomnografía.

La calidad del sueño se define por las características del sueño nocturno reveladas por el autoinforme o la polisomnografía. Habitualmente incluye la latencia del inicio del sueño, frecuencia de vigilia, duraciones del despertar después del inicio del sueño, cantidad de sueño nocturno y eficiencia del sueño.

El "tiempo de latencia del inicio del sueño" se refiere al tiempo que se tarda en lograr la transición de la vigilia completa al sueño, normalmente a la más ligera de las fases de sueño no REM.

Los "ciclos de sueño REM" se refieren al número de veces que el durmiente entra en la fase REM del ciclo de sueño durante un sueño nocturno normal.

La "duración de la fase REM" se refiere a la cantidad de tiempo que el durmiente permanece en la fase REM durante un sueño nocturno normal.

La "eficiencia del sueño" se refiere a la relación entre el tiempo que un durmiente está dormido y el tiempo que el durmiente pasa en la cama.

"Parasomnia" se refiere a una categoría de trastornos del sueño que implican movimientos, comportamientos, emociones, percepciones y sueños anormales y antinaturales que se producen al dormirse, durmiendo, entre las fases del sueño o durante el despertar del sueño. La mayoría de las parasomnias son estados de sueño disociados que son despertares parciales durante las transiciones entre la vigilia y el sueño NREM, o la vigilia y el sueño REM.

"Parasomnia REM" se refiere a una categoría de trastornos del sueño que implica movimientos, comportamientos, emociones, percepciones y sueños anormales y antinaturales que se producen durante la fase REM del sueño. El "trastorno del comportamiento del sueño REM" es un trastorno del sueño (parasomnia) que implica un comportamiento anormal durante el sueño REM. En una persona con trastorno de conducta del sueño REM (RBD), la parálisis que normalmente se produce durante el sueño REM es incompleta o ausente, permitiendo que la persona "actúe" sus sueños. El RBD se caracteriza por la actuación de sueños que son vívidos, intensos y violentos. Los comportamientos de representación de sueños incluyen hablar, gritar, dar puñetazos, dar patadas, sentarse, saltar de la cama, agitar el brazo y agarrones.

La "puesta de sol" es la aparición o exacerbación de alteraciones del comportamiento asociadas a las horas de la tarde y/o la noche en sujetos que padecen Alzheimer. Los componentes conductuales individuales de la afección que con frecuencia se denomina puesta del sol en sujetos que padecen Alzheimer pueden incluir ansiedad, agitación, actividad locomotora, delirios, comportamiento carfológico (inquietud), comportamientos de escape, expresión de sentimientos, hablar y otras verbalizaciones, apariencia de búsqueda, mostrarse combativo, movimiento sin propósito, errante, vocalización incoherente fuerte/prolongada, alucinaciones, confusión, desorientación, eliminación de la restricción, búsqueda, ir dando golpecitos o golpeando, etc. Estos comportamientos generalmente comienzan alrededor de las 4 p.m. y duran hasta las 11 p.m.

La composición farmacéutica de liberación programada de donepezilo puede caracterizarse por sus parámetros farmacocinéticos (pK) que describen las características in vivo del donepezilo a lo largo del tiempo. Estos parámetros de pK incluyen Cmáx, Tmáx, AUC, AUC(x-y).

Cmáx es la "concentración plasmática máxima" que se define como la concentración de donepezilo en el plasma en el punto de concentración máxima.

"Tmáx" se refiere al momento en el cual la concentración de donepezilo en el plasma es la más alta.

El término "AUC" como se usa en el presente documento significa "área bajo la curva" en un gráfico de concentración de fármaco en plasma frente al tiempo desde la ingestión. El AUC generalmente se da para el intervalo de tiempo cero en cualquier momento 't' posterior a la administración del fármaco o se extrapola al infinito. El AUC de cero a infinito se estima basándose en enfoques matemáticos que usan un número limitado de mediciones de concentración. "AUC(x-y)" es el "área bajo la curva" en un gráfico de concentración de fármaco en plasma frente al tiempo, medido desde el momento X horas después de la administración de la composición hasta el momento Y horas después de la administración de la composición.

Los parámetros de pK pueden medirse después de la administración de una dosis única de la composición o después de la administración de múltiples dosis de la composición de manera que se alcance el estado estacionario de donepezilo.

"AUC de dosis única(x-Y)" se refiere a la AUC(x-y) que se mide después de la administración de una dosis única de la composición. "AUC en estado estacionario(x-Y)" se refiere a la AUC(x-y) que se mide después de la administración de la composición diariamente durante al menos 14 días.

"Liberación inmediata" se refiere a una composición de liberación convencional o no modificada, en la cual se libera más de o igual a aproximadamente el 75 % del principio activo dentro de los 45 minutos de la administración, preferentemente dentro de los 30 minutos de la administración.

Los "fármacos antiácidos de rescate" se refieren al uso de medicamentos antiácidos tales como los inhibidores de la bomba de protones (PPI), antagonistas del receptor de histamina 2 (H2RA) o antiácidos para controlar los efectos secundarios GI que se vuelven persistentes o que reaparecen o empeoran con el tratamiento con donepezilo.

"Período de titulación" se refiere a un período de tiempo necesario para ajustar gradualmente la dosis de un medicamento para alcanzar la dosis terapéutica óptima con una tolerabilidad aceptable.

Las "composiciones de donepezilo disponibles en el mercado" comprenden composiciones de donepezilo de liberación inmediata y de liberación sostenida disponibles bajo el nombre comercial ARICEPT®.

La "composición de liberación inmediata de donepezilo" incluye comprimidos recubiertos con película "ARICEPT® O ARICEP®", que comprenden 5 y 10 mg de clorhidrato de donepezilo e ingredientes inactivos que contienen lactosa monohidrato, almidón de maíz, celulosa microcristalina, hidroxipropilcelulosa y estearato de magnesio. El revestimiento de la película contiene talco, polietilenglicol, hidroxipropil metilcelulosa y dióxido de titanio. El comprimido de 10 mg incluye además óxido de hierro amarillo como un agente colorante. La composición de liberación inmediata de donepezilo alcanza Tmáx 2 a 5 horas después de la administración de una dosis única.

La "composición de liberación sostenida de donepezilo" incluye comprimidos recubiertos con película "ARICEPT®" que comprenden 23 mg de clorhidrato de donepezilo e ingredientes inactivos que contienen etilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, lactosa monohidrato, estearato de magnesio y copolímero de ácido metacrílico, Tipo C. El recubrimiento de película incluye óxido férrico, hipromelosa 2910, polietilenglicol 8000, talco y dióxido de titanio. La composición de liberación sostenida de donepezilo alcanza Tmáx 8 horas después de la administración de una dosis única.

La composición puede exhibir un perfil de disolución in vitro, en donde se libera menos de aproximadamente el 20 % p/p de donepezilo en 4 horas en 900 ml de HCl 0,1 N; en donde se libera menos de aproximadamente el 20 % p/p de donepezilo en 4 horas en 900 ml de tampón fosfato pH 6,8, de aproximadamente el 20 al 90 % p/p de donepezilo se libera en 4 a 12 horas en 900 ml de tampón fosfato pH 6,8 y más de aproximadamente el 90 % p/p de donepezilo se libera después de 12 horas en 900 ml de tampón fosfato pH 6,8.

El AUC(14-22) de dosis única de la composición administrada por la mañana puede ser del 5 % al 30 %, preferentemente del 5 % al 25 % o más preferentemente del 10 % al 25 % y lo más preferentemente del 10 % al 20 % menos que el AUCp-10) de dosis única de una composición de liberación inmediata de donepezilo administrada por la noche, en donde ambas composiciones tienen una dosis equivalente de donepezilo.

El AUC(14-22) en estado estacionario de la composición administrada por la mañana puede ser del 5 % al 25 %, preferentemente del 5 % al 20 % o más preferentemente del 5 % al 15 % y lo más preferentemente del 1 % al 10 % menos que el AUC(2-10) en estado estacionario de una composición de liberación inmediata de donepezilo administrada por la noche, en donde ambas composiciones tienen una dosis equivalente de donepezilo.

El AUC(7-10) de dosis única de la composición administrada por la mañana puede ser del 25 % al 85 %, preferentemente del 40 % al 80 %, preferentemente del 45 % al 75 %, más preferentemente del 50 % al 70 % y lo más preferentemente del 55 % al 65 % más que el AUC(19-22) de dosis única de una composición de liberación inmediata de donepezilo administrada por la noche, en donde ambas composiciones tienen una dosis equivalente de donepezilo.

El AUC(7-10) en estado estacionario de la composición administrada por la mañana puede ser del 10 % al 60 %, preferentemente del 25 % al 55 %, preferentemente del 30 % al 50 %, más preferentemente del 35 % al 45 % y lo más preferentemente del 40 % al 50 % más que el AUC(19-22) en estado estacionario de una composición de liberación inmediata de donepezilo administrada por la noche, en donde ambas composiciones tienen una dosis equivalente de donepezilo.

Estos parámetros de pK de la composición se comparan con los de una composición de liberación inmediata de donepezilo, preferentemente entre composiciones que contienen dosis equivalentes de donepezilo.

Los parámetros de pK de la composición también se comparan con la composición de liberación sostenida disponible en el mercado que comprende 23 mg de clorhidrato de donepezilo (Aricept®).

Los parámetros de pK de la composición también se comparan con composiciones de donepezilo disponibles en el mercado en donde las composiciones tienen diferentes dosis de donepezilo. En tales casos, se mide el AUC parcial corregido por dosis. El AUC parcial corregido por dosis es el AUC parcial dividido por el número de miligramos de donepezilo en la formulación. La composición farmacéutica de liberación programada del donepezilo proporciona un perfil de concentración plasmática de donepezilo que se corresponde con el ritmo circadiano de los niveles de ACh en el cerebro.

La composición puede reducir la incidencia de trastornos del sueño, que incluye dificultad para conciliar el sueño, múltiples despertares durante el sueño, ritmos de sueño-vigilia interrumpidos y despertares matutinos.

La composición tras la administración oral puede proporcionar una incidencia reducida de insomnio y pesadillas y un tiempo de latencia de inicio del sueño reducido. Puede reducir los ciclos de sueño REM, la duración de la fase REM, las frecuencias de vigilia y la duración del despertar después del inicio del sueño; prolongar la duración del sueño nocturno, mejorar la eficiencia del sueño, proporcionar una incidencia reducida de parasomnia REM y proporcionar una incidencia reducida de alteraciones conductuales y motoras en el trastorno de conducta del sueño REM.

La composición tras la administración oral puede proporcionar una incidencia reducida de la puesta del sol.

La composición tras la administración oral puede proporcionar una incidencia reducida de efectos secundarios gastrointestinales seleccionados del grupo que consiste en náuseas, vómitos y diarrea. La composición puede reducir la necesidad de uso de fármacos antiácidos de rescate en sujetos tratados con donepezilo.

La composición puede acortar el período de titulación requerido para la administración de donepezilo. Preferentemente, la composición acorta el período de titulación requerido para la administración de donepezilo de dos a cuatro semanas.

La composición puede usarse para tratar a un sujeto que padece una enfermedad o una afección caracterizada por síntomas de demencia y/o deterioro cognitivo. Tal enfermedad o afección puede seleccionarse del grupo que consiste en enfermedad de Alzheimer, deterioro cognitivo leve (MCI por sus siglas en inglés), demencia senil, demencia vascular, demencia de la enfermedad de Parkinson, trastorno por déficit de atención, trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH), demencia asociada a cuerpos de Lewy, complejo de demencia del SIDA (ADC), enfermedad de Pick, demencia asociada al síndrome de Down, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Huntington, déficits cognitivos asociados a lesión cerebral traumática (TBI), deficiencias cognitivas y sensitivomotoras asociadas a esquizofrenia, déficits cognitivos asociados al trastorno bipolar, deficiencias cognitivas asociadas a depresión, delirios, trastorno esquizoafectivo, afasia, autismo, trastorno esquizofreniforme, apnea del sueño obstructiva, privación del sueño, accidente cerebrovascular, esclerosis múltiple recurrente remitente, ictus isquémico, trastorno de ansiedad.

Preferentemente, la composición se usa para tratar a un sujeto que padece enfermedad de Alzheimer leve, moderada o grave.

La composición farmacéutica de liberación programada de donepezilo comprende donepezilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad seleccionada de 3 mg a 50 mg. Por ejemplo, la composición puede comprender donepezilo en una cantidad seleccionada de 5 mg a 25 mg, de 10 mg a 25 mg, de 7 mg a 18 mg. La composición farmacéutica puede comprender 3 mg, 4 mg, 5 mg, 6 mg, 6,5 mg, 7 mg, 7,5 mg, 8 mg, 8,5 mg, 9 mg, 9.5 mg, 10 mg, 11 mg, 12 mg, 13 mg, 14 mg, 15 mg, 16 mg, 17 mg, 17,5 mg, 18 mg, 18,5 mg, 19 mg, 20 mg o 23 mg de donepezilo.

La composición farmacéutica de liberación programada puede proporcionar una reducción de la dosis de aproximadamente el 5-50 %, preferentemente el 10-45 %, preferentemente, el 15-40 % de la dosis convencional (5 mg, 10 mg y 23 mg) sin reducir la efectividad.

El régimen de dosificación para tratar y prevenir las enfermedades descritas en el presente documento con donepezilo puede seleccionarse de acuerdo con una diversidad de factores, incluyendo la edad, el peso, el sexo y la condición médica del sujeto, la vía de administración, consideraciones farmacológicas tales como la actividad, la efectividad, los perfiles farmacocinéticos y toxicológicos del principio activo y si se usa un sistema de administración de fármacos. Las dosis pueden administrarse en una a cuatro porciones durante el transcurso de un día, preferentemente una vez al día.

La composición farmacéutica de liberación programada de donepezilo puede administrarse en dos porciones durante el transcurso de un día, en donde la cantidad de donepezilo presente en las dos porciones es igual o diferente. Preferentemente, la cantidad de donepezilo presente en las dos porciones es diferente y en donde la porción administrada por la noche tiene una mayor cantidad de donepezilo que la porción administrada por la mañana. En una realización preferida, la composición farmacéutica de donepezilo que comprende 16 mg, 17 mg, 17,5 mg, 18 mg o 18.5 mg de donepezilo se administra por la noche y la composición farmacéutica de donepezilo comprende 6,5 mg, 7 mg, 7,5 mg, 8 mg, 8,5 mg o 9 mg de donepezilo se administra por la mañana.

Las expresiones principio activo, l agente activo y fármaco en la presente invención pueden usarse indistintamente. La composición puede administrarse al sujeto por la mañana o por la tarde o por la noche. Preferentemente, la composición se administra por la mañana. Preferentemente la composición se administra entre las 6 p.m. y las 10 a.m. y más preferentemente, la composición se administra a las 8 a.m.

La composición es particularmente adecuada para administración oral. La composición incluye, pero no se limita a, comprimidos (comprimidos de una sola capa, comprimidos de varias capas, mini comprimidos, comprimidos bioadhesivos, comprimidos encapsulados, comprimidos de matriz, comprimido dentro de un comprimido, comprimidos mucoadhesivos, comprimidos gastroretentivos), microgránulos, perlas, gránulos, cápsulas, microcápsulas, comprimidos en cápsulas y microesferas, formulaciones de matriz, microencapsulación y polvo/microgránulos/gránulos para suspensión. Pueden recubrirse polvos, microgránulos y gránulos con un polímero adecuado o un material de recubrimiento convencional para lograr, por ejemplo, mayor estabilidad en el tracto gastrointestinal, o para lograr la tasa de liberación deseada. Además, las cápsulas que contienen un polvo, microgránulos o gránulos pueden recubrirse adicionalmente. También puede incluir kits. Los comprimidos se usan lo más preferentemente.

La composición comprende donepezilo y uno o más agente o agentes de control de la liberación para producir un perfil de liberación programada. El agente o agentes de control de la liberación se seleccionan de agentes de control de la liberación hidrófilos, agentes de control de la liberación hidrófobos, agentes de control de liberación naturales y agentes de control de liberación sintéticos. El agente de control de la liberación puede seleccionarse de agentes hidrófilos o hidrófobos, que pueden ser poliméricos o no poliméricos y que son capaces de modular la velocidad de liberación del principio o principios activos, que pueden ser dependientes del pH o independientes del pH. El agente o agentes de control de la liberación pueden ser naturales, agentes semisintéticos y sintéticos o mezclas de los mismos. La cantidad de agente de control de la liberación es del 10 al 50 % p/p de la composición total.

Los agentes hidrófilos de control de la liberación pueden seleccionarse de hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetil celulosa sódica, alginato sódico, carbómero (Carbopol (TM)), goma xantana, goma guar, goma garrofín, acetato de polivinilo, alcohol polivinílico. Preferentemente el agente de control de la liberación es hidroxipropilmetilcelulosa.

Los agentes de control de la liberación hidrófobos pueden seleccionarse de aceite vegetal hidrogenado, grados purificados de cera de abejas; ácidos grasos; alcoholes grasos de cadena larga, tales como alcohol cetílico, alcohol miristílico y alcohol estearílico; glicéridos tales como ésteres de glicerilo de ácidos grasos como monoestearato de glicerilo, diestearato de glicerilo, ésteres de glicerilo de aceite de ricino hidrogenado y similares; aceites tales como aceite mineral y similares, o glicéridos acetilados; etilcelulosa, ácido esteárico, parafina, cera de carnauba, talco; y las sales de estearato tales como de calcio, magnesio, cinc y otros materiales conocidos por los expertos en la materia.

Los agentes de control de la liberación naturales pueden seleccionarse de proteínas (por ejemplo, proteínas hidrófilas), tales como pectina, zeína, zeína modificada, caseína, gelatina, gluten, albúmina sérica o colágeno, quitosano, oligosacáridos y polisacáridos tales como celulosa, dextranos, polisacárido de semilla de tamarindo, gelano, carragenano, goma xantana, goma arábiga, goma guar, goma garrofín; ácido hialurónico, ácido polihialurónico, ácido algínico, alginato sódico o combinaciones de los mismos.

Los agentes de control de liberación sintéticos pueden seleccionarse de poliamidas, policarbonatos, polialquilenos, polialquilenglicoles tales como poli(etilenglicol), óxidos de polialquileno, óxido de polietileno, polialquilen tereftalatos, alcoholes polivinílicos (PVA), polivinilfenol, éteres de polivinilo, ésteres de polivinilo, haluros de polivinilo, polivinilpirrolidona (PVP), poliglicólidos, polisiloxanos, poliuretanos, poliestireno, polilactidas, poli(ácido butírico), poli(ácido valérico), poli(láctido-co-glicólido), poli(etilentereftalato), poli(láctido-co-caprolactona), polianhídridos (por ejemplo, poli(anhídrido adípico), poliortoésteres, poli(ácido fumárico), poli(ácido maleico), acetato de polivinilo, poliestireno; polímeros de ésteres acrílicos y metacrílicos (disponibles con el nombre comercial Eudragit® como Eudragit® RSPO, Eudragit® RLPO, Eudragit® L100-55); carbómero, carbopol®; celulosas y derivados de celulosa tales como metilcelulosa (MC), etil celulosa (EC), hidroxipropilcelulosa (HPC), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxibutilmetilcelulosa, hidroxiletilcelulosa (HEC) carboximetilcelulosa sódica (Sod.CMC), acetato de celulosa (CA), propionato de celulosa, butirato acetato de celulosa, acetato ftalato de celulosa (CAP), carboximetilcelulosa, triacetato de celulosa, sal sódica de sulfato de celulosa y combinaciones y copolímeros de los mismos o mezclas de los mismos.

La composición puede comprender además excipientes farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos de excipientes farmacéuticamente aceptables pueden incluir diluyentes, aglutinantes, disgregantes, lubricantes, deslizantes y colorantes. La cantidad de aditivo empleada depende de diversos factores tales como la cantidad de principio activo a usar.

Los diluyentes pueden seleccionarse de alúmina, almidón, caolín, polacrilina potásica, celulosa en polvo, celulosa microcristalina, azúcares tales como lactosa, glucosa, fructosa, sacarosa, manosa, dextrosa, galactosa, dextratos, dextrina; alcoholes de azúcar tales como manitol, sorbitol, xilitol, lactitol, almidón, carbonato cálcico, fosfato cálcico dibásico o tribásico, sulfato cálcico o combinaciones de los mismos.

Los aglutinantes pueden seleccionarse de almidones tales como almidón de patata, almidón de trigo, almidón de maíz; celulosa microcristalina tales como los productos conocidos con las marcas registradas Avicel, Filtrak, Heweten o Pharmacel; celulosas tales como HPC, HEC, HPMC, EC, carboximetilcelulosa sódica; gomas naturales tales como goma arábiga, ácido algínico, goma guar; glucosa líquida, dextrina, povidona, jarabe, óxido de polietileno, PVP, poli-N-vinil amida, polietilenglicol, gelatina, polipropilenglicol, tragacanto, combinaciones de los mismos y otros materiales conocidos por un experto en la materia y mezclas de los mismos.

Los disgregantes pueden seleccionarse de hidroxipropilcelulosa de baja sustitución, por ejemplo, L-HPC; polivinilpirrolidona reticulada (PVP-XL), por ejemplo, Kollidon® CL y Polyplasdone® XL; carboximetilcelulosa sódica reticulada, por ejemplo, Acdi-sol®, Primellose®; glicolato sódico de almidón, por ejemplo, Primojel®; carboximetilcelulosa sódica; carboximetilalmidón sódico, por ejemplo, Explotab®; resinas de intercambio iónico, por ejemplo, Dowex® o Amberlite®; celulosa microcristalina, por ejemplo, Avicel®; almidones y almidones pregelatinizados, por ejemplo, Starch 1500®, Sepistab ST200®; caseína de formalina, por ejemplo, Plas-Vita® y combinaciones de los mismos.

Los lubricantes pueden seleccionarse de los conocidos convencionalmente en la técnica, tales como estearato de magnesio, aluminio o calcio o zinc, óxido de silicio, polietilenglicol, behenato de glicerilo, aceite mineral, talco, estearil fumarato sódico, ácido esteárico, aceite vegetal tal como aceite vegetal hidrogenado y combinaciones de los mismos. Los deslizantes pueden seleccionarse de dióxido de silicio; trisilicato de magnesio, talco y fosfato cálcico tribásico, silicato cálcico, silicato de magnesio, dióxido de silicio coloidal, hidrogel de silicio.

Los agentes colorantes pueden seleccionarse de óxido férrico; pigmentos tales como dióxido de titanio. Los colorantes también pueden incluir colorantes alimentarios naturales y tintes adecuados para alimentos, aplicaciones farmacéuticas y cosméticas.

La cantidad de cada tipo de excipiente empleado, por ejemplo, deslizante, aglutinante, disgregante, carga o diluyente y lubricante pueden variar. De este modo, por ejemplo, la cantidad de deslizante puede variar dentro de un intervalo del 0,1 al 10 % en peso, en particular del 0,1 al 5 % en peso, por ejemplo del 0,1 al 0,5 % en peso; la cantidad de aglutinante puede variar dentro de un intervalo de aproximadamente el 0,5 al 45 % en peso, por ejemplo del 20 al 30 % en peso; la cantidad de disgregante puede variar dentro de un intervalo del 0,5 al 5 % en peso, por ejemplo, el 1 % en peso; la cantidad de carga o diluyente puede variar dentro de un intervalo del 10 al 60 % en peso; mientras que la cantidad de lubricante puede variar dentro de un intervalo del 0,1 al 5,0 % en peso.

Un excipiente puede realizar más de una función.

La composición puede prepararse mediante diversos métodos conocidos en la técnica tales como granulación en seco, granulación en húmedo, granulación en estado fundido, compresión directa, compresión doble, esferonización por extrusión, formación de capas y similares. La composición farmacéutica puede tener cualquier forma y tamaño. En una realización, los comprimidos son redondos con un diámetro inicial de 13,3 mm.

En una realización, el proceso de elaboración de la composición comprende como se describe a continuación: i) combinar donepezilo y aditivos farmacéuticamente aceptables,

ii) someter la combinación a un golpe/compactación para formar un coprimado,

iii) convertir el coprimado en gránulos,

iv) comprimir los gránulos para formar la forma farmacéutica oral sólida, y

v) opcionalmente recubrir la forma sólida de dosificación oral.

La compactación de la combinación en el coprimado puede llevarse a cabo usando una técnica de un golpe o compactación con rodillo. La molienda de los gránulos puede llevarse a cabo de acuerdo con métodos de molienda convencionales.

El proceso de granulación en húmedo incluye granulación acuosa o no acuosa. El proceso de granulación en húmedo comprende la mezcla del principio activo con diluyente o diluyentes y/o polímero controlador de velocidad, y granulación de la mezcla con la masa aglutinante para formar la masa húmeda seguida de secado y dar tamaño. El aglutinante puede mezclarse opcionalmente con la combinación seca y puede granularse con un disolvente acuoso o no acuoso. El disolvente para la granulación no acuosa se selecciona de etanol, alcohol isopropílico y diclorometano o mezclas de los mismos.

La composición comprende un recubrimiento funcional. La composición puede recubrirse además con un recubrimiento no funcional. El recubrimiento puede comprender de aproximadamente el 1 % a aproximadamente el 40 %, de aproximadamente el 3 % a aproximadamente el 30 %, de aproximadamente el 5 % a aproximadamente el 25 %, de aproximadamente el 6 % a aproximadamente el 10 %, de aproximadamente el 1 % a aproximadamente el 10 %, de aproximadamente el 1 % a aproximadamente el 5 %, de aproximadamente el 2 % a aproximadamente el 10 %, de aproximadamente el 2 % a aproximadamente el 8 % de la composición total. Los materiales de revestimiento para su uso en las realizaciones descritas en el presente documento incluyen, pero no se limita a, agentes naturales, semisintéticos y sintéticos o combinaciones de los mismos.

La inclusión de una cantidad eficaz de plastificante en el recubrimiento puede mejorar las propiedades físicas del recubrimiento. Generalmente, la cantidad de plastificante incluida en una solución de recubrimiento se basa en la concentración del polímero, por ejemplo, lo más a menudo de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 50 por ciento en peso del polímero. Las concentraciones del plastificante, sin embargo, pueden determinarse mediante experimentación rutinaria. Los ejemplos de plastificantes incluyen plastificantes tales como sebacato de dibutilo, ésteres de ftalato tales como ftalato de dietilo, ftalato de dibutilo, triacetina, monoglicéridos acetilados, aceite de ricino, ésteres de ácido cítrico tales como citrato de trietilo, tributil citrato, 1,2-propilenglicol, polietilenglicoles, propilenglicol, acetina o combinaciones de los mismos.

Pueden usarse métodos adecuados para aplicar el recubrimiento tales como coacervación sencilla o compleja, polimerización interfacial, secado líquido, gelificación térmica e iónica, secado por pulverización, enfriamiento por pulverización, recubrimiento de lecho fluidizado, recubrimiento de plato, deposición electrostática, recubrimiento por compresión, recubrimiento en estado fundido en caliente (extrusión). Dichos métodos son bien conocidos por los expertos en la materia.

El disolvente puede seleccionarse alcohólico o hidroalcohólico. Los disolventes alcohólicos pueden seleccionarse de metanol, etanol, alcohol isopropílico, hidrocarburos halogenados tales como diclorometano (cloruro de metileno), hidrocarburos tales como ciclohexano y acetona y combinaciones de los mismos.

La composición es una composición recubierta, que comprende: a) un núcleo que comprende donepezilo y uno o más agente o agentes de control de la liberación, y b) un recubrimiento funcional que comprende uno o más agente o agentes de control de la liberación.

La composición puede ser una composición multicapa, en donde la composición es del tipo núcleo-cubierta en donde un componente gastroretentivo y un componente de liberación controlada retardada forman un comprimido bicapa como núcleo o un comprimido dentro de un comprimido como núcleo en que el componente de liberación controlada retardada como núcleo interno y el componente gastroretentivo como núcleo externo. La capa/el componente de liberación controlada comprende donepezilo y uno o más agentes de control de la liberación. La capa/el componente gastroretentivo puede ser una capa bioadhesiva y/o una capa hinchable.

La retención gastrointestinal de la composición farmacéutica puede lograrse usando sistemas de hinchamiento y expansión que se retienen en virtud del tamaño de la composición farmacéutica que es mayor que el tamaño del esfínter pilórico, por ejemplo, sistemas de tipo tapón. Preferentemente, el diámetro inicial de tales composiciones debe ser de 13,3 mm. En este tipo de técnica gastroretentiva, los agentes de control de liberación absorben agua y se hinchan lo suficiente como para ser retenidos en la parte superior del TGI.

La composición puede ser una composición bioadhesiva o mucoadhesiva, en donde la composición puede retenerse en cualquier parte del tracto gastrointestinal (TGI) para aumentar el tiempo de residencia del TGI, para aumentar la exposición de la composición al TGI facilitando así un período prolongado de absorción del principio activo. Pueden usarse indistintamente bioadhesivo y mucoadhesivo.

Estudios en animales

El efecto de la composición en la reducción de la incidencia del efecto de la puesta del sol puede demostrarse usando estudios en animales con ratones envejecidos o ratones transgénicos de proteína precursora amiloide (APP) u otras especies animales apropiadas. Los siguientes puntos finales pueden medirse en diferentes puntos de tiempo del ciclo de luz y oscuridad:

a) Parámetros de comportamiento que indican la puesta del sol:

- Comportamiento similar a la ansiedad

- Actividad locomotora

b) Medición de niveles AChE

c) Medición de la temperatura corporal

Estudios clínicos

I. Resultados del AUC del estudio PK cruzado de dosis única (Donepezilo MR por la mañana frente a Donepezilo IR por la noche)

Los resultados del AUC del estudio PK cruzado de dosis única (Donepezilo MR por la mañana frente a Donepezilo IR por la noche) se desvelan en la Tabla 1.

Ta l 1: Dif r n i n A : D n zil MR r l m ñ n fr n D n zil IR r l n he

continuación

II. Estudios de polisomnografía:

Pueden llevarse a cabo estudios de polisomnografía para evaluar la reducción de las alteraciones del sueño provocadas por la composición farmacéutica de liberación prolongada de donepezilo en comparación con las composiciones de liberación inmediata de donepezilo. Los estudios pueden ser de dosis única o múltiple, estudios de dos o tres brazos y en paralelo o cruzados realizados en voluntarios sanos o pacientes con EA. Pueden evaluarse los siguientes parámetros:

a) Patrón de ondas EEG para sueño REM y NREM

b) Duración total del sueño REM entre los grupos

c) Frecuencia de sueño REM entre los grupos

d) Tiempo necesario para conciliar el sueño (latencia del sueño) después de la dosis

e) Número total de despertares después de quedarse dormido inicialmente

f) Duración total que permaneció despierto

g) Duración total del sueño

h) Eficiencia del sueño entre grupos

Pueden llevarse a cabo estudios clínicos para evaluar la reducción de los efectos secundarios gastrointestinales provocados por la composición en comparación con la composición de liberación inmediata de donepezilo. Los estudios pueden ser de dosis única, estudios cruzados de dos o tres períodos realizados en voluntarios sanos. Pueden evaluarse los siguientes parámetros:

a) Incidencia de cualquier efecto secundario GI tales como náuseas, vómitos, dispepsia, etc. entre los grupos b) Comparación de las incidencias de efectos secundarios GI en todos los niveles de dosis entre grupos c) Medición o calificación de las náuseas, vómitos, dispepsia y otros síntomas GI mediante cuestionarios o ventas analógicas visuales

d) Proporción de sujetos que requirieron el uso de fármacos antiácidos de rescate y comparación entre los grupos Los ejemplos anteriores son realizaciones ilustrativas y son simplemente a modo de ejemplo.

Ejemplo 1:

Procedimiento de fabricación breve:

1. Donepezilo HCl, glicolato sódico de almidón, hidroxilpropilmetilcelulosa, lactosa e hidroxipropilcelulosa se pesan, se tamizan y se mezclan juntos.

2. La mezcla de la etapa 1 se granula usando agua purificada con parámetros de granulación adecuados y después se secan los gránulos.

3. Los gránulos secos se tamizan a través de un tamiz adecuado.

4. Las cantidades restantes de hidroxilpropilmetilcelulosa, lactosa y celulosa microcristalina se tamizan a través de un tamiz adecuado y se mezclan con los gránulos de la etapa 3.

5. El dióxido de silicio coloidal y el estearato de magnesio se tamizan a través de un tamiz adecuado y se mezclan con la combinación de la etapa 4.

6. La combinación lubricada de la etapa 5 se comprime usando un punzón de forma redonda con parámetros físicos adecuados.

7. Etilcelulosa, hidroxipropilmetil celulosa y citrato de trietilo se disuelven en una mezcla de alcohol isopropílico y diclorometano con agitación continua.

8. Los comprimidos comprimidos de la etapa 6 se recubren usando la solución de recubrimiento de la etapa 7 con parámetros de recubrimiento adecuados.

9. La disolución se llevó a cabo en un aparato de paletas USP-II en HCl 0,1 N y medio tampón fosfato (PB) de pH 6,8. (Tabla 2)

Ejemplo 2:

Procedimiento de fabricación breve:

1. Donepezilo HCl, glicolato sódico de almidón, hidroxipropilmetilcelulosa, lactosa e hidroxipropilcelulosa se pesan, se tamizan y se mezclan juntos.

2. La mezcla de la etapa 1 se granula usando agua purificada con parámetros de granulación adecuados y después se secan los gránulos.

3. Los gránulos secos se tamizan a través de un tamiz adecuado.

4. Las cantidades restantes de hidroxipropilmetilcelulosa, lactosa y celulosa microcristalina se tamizan a través de un tamiz adecuado y se mezclan con los gránulos de la etapa 3.

5. El dióxido de silicio coloidal y el estearato de magnesio se tamizan a través de un tamiz adecuado y se mezclan con la combinación de la etapa 4.

6. La combinación lubricada de la etapa 5 se comprime usando un punzón de forma redonda con parámetros físicos adecuados.

7. Eudragit RSPO, Eudragit L100-55, hidroxipropilmetil celulosa y citrato de trietilo se disuelven en una mezcla de alcohol isopropílico y acetona con agitación continua.

8. Los comprimidos comprimidos de la etapa 6 se recubren usando la solución de recubrimiento de la etapa 7 con parámetros de recubrimiento adecuados.

Ejemplo 3:

Procedimiento de fabricación breve:

1. Endurecimiento de esferas de azúcar

1.1 Las esferas de azúcar se tamizan mediante un tamiz vibratorio.

1.2 Citrato de trietilo e hidroxipropilmetilcelulosa se disuelven en una mezcla de alcohol isopropílico y cloruro de metileno con agitación continua.

1.3 Las esferas de azúcar se cargan en el procesador de lecho fluidizado y se inicia la fluidización.

1.4 La solución completa de la etapa 1.2 se pulveriza sobre las esferas de azúcar a una temperatura adecuada.

1.5 Las esferas de azúcar endurecidas de la etapa 1.4 se secan en el procesador de lecho fluidizado a la temperatura adecuada.

1.6 Las esferas de azúcar endurecido secas de la etapa 1.5 se tamizan a través de tamices adecuados y los finos se descartan.

2. Carga de fármaco

2.1 Se añade hidroxipropilcelulosa al agua purificada para obtener una solución transparente.

2.2 Se añade clorhidrato de donepezilo a la solución de la etapa 2.1 para obtener una solución transparente.

2.3 Se añade talco a la solución de la etapa 2.2 con agitación continua y la dispersión se filtra a través de un tamiz adecuado.

2.4 Las esferas de azúcar endurecido secas de la etapa 1.6 se cargan en el procesador de lecho fluidizado y se inicia la fluidización.

2.5 La dispersión completa de la etapa 2.3 se pulveriza sobre las esferas de azúcar endurecidas a una temperatura adecuada.

2.6 Los microgránulos cargados con fármaco de la etapa 2.5 se tamizan a través de tamices adecuados y se descartan los aglomerados y los finos.

3. Etapa de recubrimiento

3.1 Eudragit y sebacato de dibutilo se disuelven en una mezcla de alcohol isopropílico y acetona con agitación continua.

3.2 Los microgránulos cargados con fármaco de la etapa 2.6 se recubren usando la solución de recubrimiento de la etapa 3.1 con parámetros de recubrimiento adecuados.

3.3 Los microgránulos recubiertos de la etapa 3.2 se envasan en cápsulas de gelatina dura con el peso de carga requerido.

Ejemplo 4:

Procedimiento de fabricación breve:

1. Donepezilo HCl, Eudragit RLPO, Eudragit L100-55, Eudragit RSPO, lactosa e hidroxipropilcelulosa se pesan, se tamizan y se mezclan juntos.

2. La mezcla de la etapa 1 se granula usando agua purificada con parámetros de granulación adecuados y después se secan los gránulos.

3. Los gránulos secos se tamizan a través de un tamiz adecuado.

4. La celulosa microcristalina, el dióxido de silicio coloidal y el estearato de magnesio se tamizan a través de un tamiz adecuado y se mezclan con la combinación de la etapa 3.

5. La combinación lubricada de la etapa 4 se comprime usando un punzón de forma redonda con parámetros físicos adecuados.

6. Etilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa y sebacato de dibutilo se disuelven en una mezcla de alcohol isopropílico y diclorometano con agitación continua.

7. Los comprimidos comprimidos de la etapa 5 se recubren usando la solución de recubrimiento de la etapa 6 con parámetros de recubrimiento adecuados.

Ejemplo 5

continuación

Procedimiento de fabricación breve

1. Donepezilo HCl, manitol y óxido de polietileno se tamizan y se mezclan juntos.

2. La mezcla de la etapa 1 se granula con una solución de polivinilpirrolidona en alcohol isopropílico.

3. Los gránulos de la etapa 2 se secan y se tamizan a través de un tamiz adecuado.

4. Los gránulos secos de la etapa 3 se lubrican usando estearato de magnesio.

5. Óxido de polietileno, cloruro potásico e hidroxipropilmetilcelulosa se tamizan y se mezclan juntos y se lubrican usando estearato de magnesio.

6. Los gránulos de la etapa 4 y la mezcla de la etapa 5 se comprimen como comprimidos bicapa usando un punzón de forma redonda con parámetros físicos adecuados.

7. Se disuelven acetato de celulosa y citrato de trietilo en acetona con agitación.

8. Los comprimidos comprimidos de la etapa 6 se recubren usando la solución de recubrimiento de la etapa 7 con parámetros de recubrimiento adecuados.

9. Los comprimidos recubiertos de la etapa 8 se perforan con tecnología de perforación láser en uno o ambos lados.

10. EUdragit L100-55 y citrato de trietilo se disuelven en una mezcla de alcohol isopropílico y acetona con agitación continua.

11. Los comprimidos recubiertos de la etapa 9 se recubren usando la solución de recubrimiento de la etapa 10 con parámetros de recubrimiento adecuados.

Claims (9)

REIVINDICACIONES

1. Una composición farmacéutica de liberación programada que comprende donepezilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde la composición es una composición recubierta, que comprende:

a) un núcleo que comprende donepezilo en una cantidad de 3 mg a 50 mg y uno o más agente o agentes de control de la liberación y

b) un revestimiento funcional que comprende uno o más agente o agentes de control de la liberación;

en donde el agente o agentes de control de la liberación se seleccionan de agentes de control de la liberación hidrófilos, agentes de control de la liberación hidrófobos, agentes de control de liberación naturales y agentes de control de liberación sintéticos; la cantidad de agente de control de la liberación en la composición es del 10 % p/p al 50 % p/p del peso total de la composición; y

la composición exhibe el siguiente perfil de disolución in vitro cuando se prueba en un aparato de disolución de paleta a 50 rpm en 900 ml de tampón de pH 6,8 a 37 °C, menos del 20 % p/p de donepezilo se libera en 3-4 horas y más del 85 % p/p de donepezilo se libera después de 12 h.

2. La composición farmacéutica de liberación programada de acuerdo con la reivindicación 1 en donde el agente o agentes hidrófilos de control de la liberación se seleccionan de hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetil celulosa sódica, alginato sódico, carbómero, goma xantana, goma guar, goma garrofín, acetato de polivinilo y alcohol polivinílico.

3. La composición farmacéutica de liberación programada de acuerdo con la reivindicación 1 en donde el agente o agentes hidrófilos de control de la liberación se seleccionan de aceite vegetal hidrogenado, grados purificados de cera de abejas, ácidos grasos, alcoholes grasos de cadena larga, glicéridos, aceites, glicéridos acetilados, etilcelulosa, ácido esteárico, parafina, cera de carnauba, talco y sales de estearato.

4. La composición farmacéutica de liberación prolongada de acuerdo con la reivindicación 1 en donde el agente o agentes de liberación natural se selecciona de ácido hialurónico, ácido polihialurónico, ácido algínico y alginato sódico.

5. La composición farmacéutica de liberación programada de acuerdo con la reivindicación 1 en donde el agente o agentes de control de liberación sintético se selecciona de poliamidas, policarbonatos, polialquilenos, polialquilenglicoles, óxidos de polialquileno, óxido de polietileno, polialquilen tereftalatos, alcoholes polivinílicos, polivinilfenol, éteres de polivinilo, ésteres de polivinilo, haluros de polivinilo, polivinilpirrolidona, poliglicólidos, polisiloxanos, poliuretanos, poliestireno, polilactidas, poli(ácido butírico), poli(ácido valérico), poli(láctido-co-glicólido), poli(etilentereftalato), poli(lactida-cocaprolactona), polianhídridos, poliortoésteres, poli(ácido fumárico), poli(ácido maleico), acetato de polivinilo, poliestireno, polímeros de ésteres acrílicos y metacrílicos (Eudragit® RSPO, Eudragit® RLPO y Eudragit® L100-55), carbómero (carbopol®), celulosas y derivados de celulosa.

6. La composición farmacéutica de liberación programada de acuerdo con la reivindicación 5 en donde el derivado de celulosa se selecciona de metilcelulosa, etilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxibutilmetilcelulosa, hidroxiletilcelulosa, carboximetil celulosa sódica, acetato de celulosa, propionato de celulosa, butirato acetato de celulosa, acetato ftalato de celulosa, carboximetilcelulosa, triacetato de celulosa y sal sódica de sulfato de celulosa.

7. La composición farmacéutica de liberación programada de acuerdo con la reivindicación 1, para su uso en el tratamiento de un paciente que padece una enfermedad o una afección caracterizada por síntomas de demencia y/o deterioros cognitivos, en donde dicho tratamiento administrado por vía oral proporciona una incidencia reducida de insomnio y pesadillas.

8. La composición farmacéutica de liberación programada de acuerdo con la reivindicación 1, para su uso en el tratamiento de un paciente que padece una enfermedad o una afección caracterizada por síntomas de demencia y/o deterioros cognitivos.

9. La composición farmacéutica de liberación programada de acuerdo con la reivindicación 1, para su uso en el tratamiento de un paciente que padece enfermedad de Alzheimer leve, moderada o grave.