KR20150067168A - 기억력 증진용 향정신성 조성물 - Google Patents

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다니엘 코헨
세르게이 나비로츠킨
일리야 추마코프
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파넥스트
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Abstract

본 발명은 기억력 및 조심성, 주의력, 집중력, 학습, 언어 처리와 같은 관련 기능을 개선하기 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 건강한 대상 또는 기억력에 부정적인 영향을 미치는 상태 또는 질환으로 고통받는 대상의 기억력 및 관련 기능을 향상시키는 데 유용한, 시나칼세트, 바클로펜, 아캄프로세이트, 멕실레틴, 설피속사졸, 및 토라세마이드로부터 선택되는 2 종 이상을 포함하는 조성물에 관한 것이다.

Description

기억력 증진용 향정신성 조성물{NOOTROPIC COMPOSITIONS FOR IMPROVING MEMORY PERFORMANCES}
본 발명은 향정신성 조성물 및 그의 용도, 예를 들면, 인지 기능 자극에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 기억력 및 조심성, 주의력, 추론, 집중력, 학습, 또는 언어 처리 등의 정신 기능 향상을 필요로 하는 대상에게 유용한, 시나칼세트, 바클로펜, 아캄프로세이트, 멕실레틴, 설피속사졸 및 토라세마이드로부터 선택되는 2 종 이상의 약물을 포함하는 신규한 조성물에 관한 것이다.
빠르게 변화하는 사회에서 증가하는 정보와 요구 사항에 항상 노출되어 정신 기능적인 관점에서 포화되어, 건강한 사람들에게조차도 기억력, 인지, 지능, 동기 부여, 주의 및 집중력 등 정신 기능을 유지할 수 의약품에 대한 수요가 증가하고 있다. 향정신제(nootropics), 스마트 약물, 기억력 강화제, 인지능 강화제 및 지능 강화제로 불리는 이러한 약물들은 약물, 보조 식품, 영양제, 기능성 식품으로 구성되어 있다[1]. 향정신제의 주요 특징은 다양한 물리적 또는 화학적 손상에 대한 뇌 보호 및 정보와 효과적인 자극 대뇌피질/피질하부 메카니즘의 뇌반구 간 흐름의 최종적인 소통뿐만 아니라 이들을 손상시키는 경향이 있는 약제에 대해 학습된 행동의 저항뿐만 아니라 학습 및 기억 습득 증진이다[2]. 또한, 이러한 약제들은 그 중에서도 건강한 젊은 사람, 나이든 사람, 환자에게 효과적이기 때문에, 향정신성 약물(psychotropic drugs)의 일반적인 부정적 약리적 효과의 부재가 기대된다. 건강한 사람의 인지 기능을 향상시키는 이러한 약물들은 일반적으로 신경정신계 장애 및 뇌손상으로 고통받는 환자의 인지 미숙을 치료하고 삶의 질을 향상시키기 위해 개발된다[3].
사회적 압력에 직면하면서, 약물의 남용에 의해 유발되는 잠재적인 부작용이나 중독은 고려하지 않고, 점점 더 많은 사람들이 그들의 작업과 효율성을 높이기 위한 유일한 목적을 위해 일반적으로 장애 질환 치료용으로 처방받는 약물을 이용하게 된다. 이러한 약물이나 보조제에 대해서 증가하는 시장 수요는 공식적으로 과학적으로 증명된 기억력 또는 관련 정신 기능에 대해 어떠한 긍정적인 효과도 없는여러 약물이나 건강 보조 식품제를 처방전 없이 소비자가 이용가능하게 만들었다.
향정신제의 작용의 정확한 메커니즘은 알려져 있지 않다. 광범위한 연구는 다양한 약리 효과를 개시하였다. 그것들은, 뇌의 산소 공급을 향상시키거나 신경 성장을 자극하여 신경 전달 물질들(neurotransmitters), 효소 및 호르몬과 같은 신경 화학물질들(neurochemicals)의 뇌 공급의 유효성을 변경시킴으로써 작용한다는 것을 제시한다.
향정신제는 많은 상이한 범주에 속하고 다음과 같다: 전통적인 약초, 비타민과 보충제, 환각제, 라세탐, 조심성제, 도파민제, 집중력 및 기억력 증강제 (콜린성제, GABA 차단제, 글루타민산 활성제, 포스포디에스테라제 억제제, 알파-2A 아드레날린 수용체 작용제), 세로토닌제, 항우울증제, 강장제(항스트레스) 및 기분 안정 화제, 혈류 및 대사 기능 증진용 혈관확장제, 히스타민 길항제(실험), 항산화제 및 신경 보호약물, 호르몬 및 보조 증진제.
라세탐 범주에 속하는 피라세탐은 최초의 향정신제로 발견되어 간대성 근경련, 뇌졸중 및 경도인지 장애에 대하여 많은 국가에서 허가되었다. 피라세탐은 지금까지 개발된 독성학적으로 안전한 약물 중 하나이다. 예를 들어, 피라세탐의 2 주간의 식이 요법은 건강한 대학생의 언어 기억력을 강화시킨 것으로 보고된 바 있다[4]. 또한, 전형적인 신경 이완제와 조합했을 때, 정신 분열증 환자에게 치료 효과가 나타났다[5]. 기타 약물은 다른 것들 중에서 불안장애의 D-사이클로세린[6], 간질[7,8]과 알코올 금단[9]의 레베티라세탐 및 정신 지체[10]의 도네페질와 같은 인지 지능의 향상을 보여준다. 그러나, 이러한 약물의 대부분은 해로운 부작용이 없지 않다.
GABAB 수용체 작용제인 바클로펜은 설치류에서 선행성 기억 상실을 유발하는 것으로 알려져 있다[11]. 최근, 기억 상실의 재발이 근육 긴장 이상(dystonia)에 대한 치료 중에 바클로펜을 척추 점적 주입(intrathecal instillation)받은 여성에게서 보고되었다[12]. 유사하게, 건강한 젊은 사람을 대상으로 한 아캄프로세이트의 효과에 대한 임상 연구는 아캄프로세이트가 자유 회상(free recall)을 손상시킨다는 것을 보여주었고, 이는 아캄프로세이트가 기억력 기능을 손상시킨다는 상기 가설을 지지한다.
본 명세서에 나타낸 바와 같이, 본 발명자들은 특히 건강한 대상에서 생체내 인지를 자극하는 데 효과적인 특정 약물의 조합을 발견하였고, 이는 안전성이 향상되고 효과적인 신규한 향정신성제를 나타낸다.
본 발명의 목적은 바클로펜(baclofen), 아캄프로세이트(acamprosate), 시나칼세트(cinacalcet), 멕실레틴(mexiletine), 설피속사졸(sulfisoxazole), 및 토라세마이드(torasemide), 또는 그들의 염, 전구 약물, 유도체 또는 서방출성(sustained release) 제형으로부터 선택되는 2 종 이상의 약물의 조합을 포함하는, 이들을 필요로 하는 대상(subject)의 인지 기능 촉진용 조성물의 용도에 있다.
본 발명의 다른 목적은 바클로펜(baclofen), 아캄프로세이트(acamprosate), 시나칼세트(cinacalcet), 멕실레틴(mexiletine), 설피속사졸(sulfisoxazole), 및 토라세마이드(torasemide), 또는 그들의 염, 전구 약물, 유도체 또는 서방출성(sustained release) 제형으로부터 선택되는 2 종 이상의 약물의 조합을 대상(subject)에게 투여하는 단계를 포함하는, 이들을 필요로 하는 대상의 인지 기능 자극 방법에 있다.
바람직한 구현예에 따르면, 본 발명에 사용하기 위한 조성물은 하기로부터 선택되는 약물의 조합을 포함한다:
- 바클로펜(baclofen) 및 아캄프로세이트(acamprosate),
- 멕실레틴(mexiletine) 및 시나칼세트(cinacalcet),
- 바클로펜(baclofen) 및 토라세마이드(torasemide), 또는
- 설피속사졸(sulfisoxazole) 및 토라세마이드(torasemide).
본 발명은 상기 대상에 있어 기억력(memory), 학습(learning), 추론(reasoning), 조심성(alertness), 주의력(attention), 집중력(concentration), 언어 처리(language processing) 및/또는 사회-전문적 부담(socio-professional burden)을 극복하는 능력을 자극(예컨대, 개선, 향상 또는 증가)하는 데 특히 적합하다.
본 발명은 질환(특히 혈관성 치매, 노인성 치매, 노화-관련 기억 손상, 알츠하이머 병, 루이소체 치매 또는 경도인지 장애)의 임상적 증상이 알려지지 않은 건강한 대상 및 오직 일시적 또는 오랜 기간 동안 개선 또는 자극된 인지능이 필요한 대상의 이용에 특히 적합하다.
또한, 본 발명은 정신 장애, 정신 지체, 화학적으로 유도된 기억력 장애 또는 기억 상실증, 식이 또는 대사적 결핍, 학습, 언어, 계산 및/또는 읽기 장애 또는 약물 금단과 같은 인지력에 영향을 미치는 특정 장애를 갖고, 가졌거나, 가질 위험이 있는 대상의 치료 또는 예방 요법에 사용될 수 있다.
본 발명은 임의의 포유류, 바람직하게는 인간 대상에 사용될 수 있다.
본 발명은 대상의 기억력 및 관련 정신 기능을 개선 또는 자극하는 조성물 및 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 포유 동물에서 기억력 및 관련 정신 기능 개선에 효과적인 향정신제로서 적어도 하기 조합을 포함하는 조성물의 용도를 개시한다:
- 바클로펜(baclofen) 및 아캄프로세이트(acamprosate),
- 멕실레틴(mexiletine) 및 시나칼세트(cinacalcet),
- 바클로펜(baclofen) 및 토라세마이드(torasemide), 또는
- 설피속사졸(sulfisoxazole) 및 토라세마이드(torasemide),
기억력(또는 보다 정확하게는 학습 및 기억 현상)은 뇌에 의해 인식된 다양한 정보가 저장, 암호화 및 검색되는 복잡한 뇌 처리 과정에 대한 일반적인 용어이다. 기억력은 유기체에 의해 수신된 모든 종류의 정보의 저장으로부터 비롯된다: 운동, 언어, 시각, 감정, 냄새 등. 생리학적으로, 이러한 과정들은 신경 연결의 생성을 통한 시냅스 반응(장기 상승 작용으로 불리는 시냅스 강도와 시냅스 형성 현상의 조절을 통해)의 향상과 신경 네트워크 고밀도화에 줄기가 된다. 과학자들은 단기(작업 기억력으로도 불리는) 및 장시간 기억력을 구별한다. 단기 기억력은 정보의 짧은 체류(분 내지 시간 동안 지속)이고 그 용량이 제한된다. 장시간 기억력은 더 많은 정보를 무기한 기간 동안(수명만큼) 저장할 수 있다. 장기간 기억력은 종종 연관되는 기억의 상이한 서브 타입으로 이루어지는 그 자체인 것으로 밝혀졌다. 기억력의 두 유형 간의 전환은 기억력 통합(consolidation)으로 불리고, 다른 뇌 영역 사이의 연결 강화 및 이러한 다른 영역으로부터 나오는 정보 통합의 결과이다. 단기에서 장기 기억력으로의 전환은 일반적으로 신경 세포의 반복적인 자극에 의해 발생한다. 해마는 통합 과정에 있어 중추적 역할을 하는 것으로 밝혀졌다: 알코올 중독자에서 관찰되는 해마의 부피 변화는 그들이 종종 경험하는 인지 및 기억 장애와 관련이 있었다.
기억의 손실은 덜 자극되거나 활성화된 신경 세포의 시냅스의 강도에 있어 활성-의존성 감소에 일반적으로 기인한다. 또한, 이전(former) 시냅스의 강화 또는 새로운 시냅스의 생성을 필요로 하는 새로운 정보의 과잉은 다른 오래된 것을 약하게 하며, 이는 이전에 저장된 정보의 망각을 의미한다. 역으로, 추가된 정보를 저장할 수 없는 무능력은 오래된 것의 과잉으로 인한 것일 수 있다. 따라서, 많은 양으로 공급되는 데이터를 저장 또는 대처하는 환경적 요인은 기억력 및 관련 정신 기능에 영향을 미칠 수 있다.
수면 부족, 스트레스, 감정 상태, 정신 질환, 약물 남용, 또는 약물 섭취 등 다른 요인은 특히 시냅스를 약화 또는 강화하여 정보의 저장에 영향을 미침으로써 기억력 및 관련 정신 기능에 영향을 미치는 것으로 알려져 있다.
본 발명자들은 놀랍게도 바클로펜(baclofen), 아캄프로세이트(acamprosate), 시나칼세트(cinacalcet), 멕실레틴(mexiletine), 설피속사졸(sulfisoxazole), 및 토라세마이드(torasemide)로부터 선택되는 2 종 이상의 약물의 조합을 포함하는 조성물이 인 비보에서 단기 또는 장기 기억력뿐만 아니라 관련 정신 기능을 의미하는 상이한 작업의 기억력 기능을 향상시키는데 특히 효과적이라는 것을 발견하였다.
본 발명의 문맥 내에서, 용어 "기억"은 단기 및 장기 기억을 포함한다.
본 발명의 문맥 내에서, 용어 "정신 기능"은 집중력(concentration), 조심성(alertness), 주의력(attention), 학습(learning), 추론(reasoning), 또는 언어 처리(language processing)와 같은 기억 과정과 연루되거나 유지할 수 있는 인지 작업을 포함한다.
본 발명의 조성물은 임의의 포유 동물에서 기억력 및/또는 정신 기능을 향상시키는 목적으로 사용될 수 있으나, 이러한 개선은 그들의 기능 및 인지 건강을 개선 또는 유지하고자 하는 높은 기능적 요구사항에 직면한 건강한 사람에게 특히 바람직할 수 있다고 고려될 수 있다. 이러한 사람들은 예를 들어, 학생, 보호자, 파일럿 라인처럼 정시 또는 만성적으로 자신의 기억력, 학습 또는 조심성 기능을 향상시키고자 하는 사람들, 또는 보다 일반적으로 정신적 피로, 수면 부족, 일상적인 정신 스트레스, 직무 스트레스에 직면하는 사람들, 또는 다중 작업 활동을 처리하는 사람들이다. 즉, 본 발명의 조성물은 사회-전문적 부담(socio-professional burden)에 직면한 사람들에게 필요하다. 또한, 기억력 불만을 갖는 다른 사람, 예컨대, 임신, 산후, 폐경기 또는 폐경주위기와 같은 호르몬성 또는 불균형 변화에 의한 기억력 상실을 경험하는 여성과 관련될 수 있다. 일반적으로 인지 기능에 있어 작은 비율의 증가가 기능적 결과에 있어서 상당한 개선으로 이어질 수 있음이 인정된다(참조. “Brain science, addiction and drugs”, report of the Academy of medical Sciences (UK), 2008). 그들이 건강한 사람이기 때문에, 그들은 혈관성 치매, 노인성 치매, 노화-관련 기억 손상, 알츠하이머 병, 루이소체 치매, 경증인지 손상으로 고통받지 않는다.
이러한 자극 또는 개선을 필요로 하는 다른 사람들은 그들의 기억력 및/또는 기억력 관련 정신 기능이 손상된 상태를 경험하거나 경험할 위험이 있는 사람들이다. 따라서, 본 발명의 목적은 상기 기억력 손상 상태의 병인학적 원인을 치료하는 것이 아니라, 그러한 상태 또는 장애를 경험하거나 경험할 위험이 있는 사람들에게 그들의 기억력 및/또는 기억력 관련 기능 개선을 통해 그들의 건강 증진을 제공하는 것이다.
상기 사람들은, 예를 들어:
- 약물 남용(코카인, 헤로인, 대마초, 암페타민... 등), 중금속 노출(납, 알루미늄, 수은... 등), 바르비투레이트(barbiturates), 벤조디아제핀(benzodiazepines), 항콜린제(anticholinergics)(스코폴라민 등), 마취제(anesthetics)(프로포폴 등), 스타틴(statin)(아토르바스타틴, 로수바스타틴 또는 심바스타틴 등) 또는 일부 항발작 약물(anti-seizure agents)(예: 카르바마제핀) 등의 의약품, 제1세대 항히스타민제와 같은 기억력에 부정적인 영향을 미치는 독성 물질로 치료를 받거나 이에 노출된 사람들이며, 기억력 상실을 유발하는 것으로 기재된 약물의 일부는 Tannenbaum et al. [14]에 나열된다.
- 약물 금단 증상을 경험한 사람.
- 갑상선 기능 저하증 또는 갑상선 기능 항진증, 바람직하게는 갑상선 기능 저하증의 결과로 갑상선 증상을 가진 사람.
- 하기 정신 지체와 관련된 질환으로부터 선택되는 질환으로 고통받는 사람: 루빈스타인-테이비 증후군(Rubinstein-Taybi's syndrome), 그리그 증후군(Greig's syndrome), 아페르트 증후군(Apert's syndrome), 앙겔만 증후군(Angelman's syndrome), 코핀-로우리 증후군(Coffin-Lowry's syndrome), 레트 증후군(Rett's syndrome), 취약 X 증후군(fragile X syndrome) 또는 윌리엄 증후군(William's syndrome).
- 학습, 언어, 계산 및/또는 읽기 장애에 병적인 어려움, 예컨대, 난산증(dyscalculia), 난독증(dysorthographia) 또는 독서장애(dyslexia)로 고통받는 사람, 특히 어린이.
- 우울증, 정신병적 장애(자폐증 또는 정신 분열증), 주의력 결핍 과잉 행동 장애(attention deficit hyperactivity disorders), 불안장애(anxiety) 또는 강박신경증(obsessional compulsive disorders)과 같은 정신 질환으로 고통받는 사람.
- 식이성 결핍(예, 비만 수술, 영양 부족 또는 영양 실조, 불완전 비경구 영양, 이뇨제 치료, 약물 섭취 결과) 또는 철분 결핍, 비타민 결핍, 예컨대, 티아민 (비타민 B1) 결핍(예, 코르사코프 증후군, 베르니케 뇌병증), 비타민 B6 결핍, 비타민 B12 결핍 또는 유전적 대사 결핍(예, 정신 지체를 초래하는 페닐케톤뇨증)과 같은 대사성 결핍에 기인한 만성 질환(예, 감염, 만성 설사, 복강 질환, 크론병)으로 고통받는 사람.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 상기 사람들은 혈관성 치매, 노인성 치매, 노화-관련 기억 손상, 알츠하이머 병, 루이소체 치매, 또는 경증인지 손상으로 고통받지 않는다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "개선(improvement)"은 이전의 측정값 또는 기준 데이터와 비교하여 기억력 및/또는 관련 정신 기능의 증가를 의미한다. 이러한 기억력 및/또는 기억력 관련 정신 기능은 당업계에 공지된 여러 기억력 및 인지 테스트를 사용하여 측정될 수 있다. 또한, 상기 "개선"은 상기 기억력 및/또는 관련 정신 기능이 약화될 수 있는, 그렇지 않으면 약화될 것으로 예상되는 임의의 상기 상태 또는 활성을 경험한 대상에서 이전 수준과 비교했을 때 상기 기능의 유지일 수 있음으로 고려될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 인지 비활성화 상태 또는 장애로 고통받거나 고통받을 대상에 있어 기억력 장애의 "치료법(treatment)"은 상기 정의된 바와 같이 이를 필요로 하는 대상의 기억 손상 및/또는 기억력 관련 기능 결핍의 치료(therapy), 예방(prevention), 예방조치(prophylaxis), 지연(retardation) 또는 경감(reduction)을 포함한다.
본 발명의 문맥 내에서, 특정 약물 또는 화합물의 정의는 구체적으로 명명된 분자뿐만 아니라 이의 임의의 약학적으로 허용가능한 염(salt), 수화물(hydrate), 이성체(isomer), 라세믹체(racemate), 접합체(conjugate), 전구약물(prodrug) 또는 유도체(derivative)를 임의의 화학적 순도로 포함하는 것을 의미한다. 용어 "조합" 또는 "조합 치료/요법"은 생물학적 효과를 유발하기 위해 상기 화합물(들) 및/또는 약물이 대상에게 공-투여되는 치료를 나타낸다. 본 발명에 따른 조합 요법에서, 둘 이상의 약물이 함께 또는 개별적으로, 동시에 또는 연속적으로 투여될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물(들) 및/또는 약물(들)은 다른 경로 및 프로토콜을 통해 투여될 수도 있다. 그 결과, 이들이 함께 제형화될 수 있긴 하지만, 조합의 약물은 개별적으로 제형화될 수도 있다.
본 명세서에서 "전구약물(prodrug)"은 본 발명의 화합물의 임의의 기능적 유도체(또는 전구체)를 나타내며, 이것이 생물학적 시스템에 투여될 때 예컨대 자발적 화학반응(들), 효소 촉매 화학반응(들), 및/또는 물질대사 화학반응(들)의 결과로서 상기 화합물을 생산한다. 일반적으로 전구약물은 X가 불활성 담체 모이어티(moiety)이고, 약물은 활성 화합물인 X-약물 구조를 갖는다. 일반적으로, 상기 전구약물은 약물보다 활성이 더 작거나 활성이 제거되고, 상기 약물은 생체 내에서 담체로부터 방출된다. 일반적으로, 전구약물은 생성되는 약물보다 활성이 더 작거나 비활성이며, 이는 예를 들어 약물의 물리화학적 성질을 개선하기 위해, 특이적 조직에 대해 약물을 표적화시키기 위해, 약물의 약동학적 및 약역학적 성질을 개선하기 위해, 및/또는 원하지 않는 부작용을 감소시키기 위해 이용될 수 있다. 전구약물 설계에 이용되는 흔한 관능기들 중에는 카복실기, 히드록실기, 아민기, 포스페이트/포스포네이트기 및 카보닐기가 포함되지만, 이에 한정되지 않는다. 이러한 관능기의 개질을 통해 제조되는 전형적인 전구약물에는 에스테르, 카보네이트, 카바메이트, 아미드 및 포스페이트가 포함되지만, 이에 한정되지 않는다. 적합한 전구약물을 선택하기 위한 특정 기술적 가이드는 일반적으로 흔한 기술적 상식이다[15-19]. 또한, 전구약물의 제조는 당업자에게 알려진 통상의 방법에 의해 수행될 수 있다. 다른 전구약물들을 합성하는데 사용될 수 있는 방법들은 다수의 문헌들에 개시되어 있다[15, 20-25]. 예를 들어, 아르바클로펜 플라카르빌은 ChemID plus Advance database(웹사이트: chem.sis.nlm.nih.gov/chemidplus/)에 개시되어 있으며, 아르바클로펜 플라카르빌은 바클로펜의 잘 알려진 전구약물이다[26, 27].
화합물의 용어 "유도체"는 상기 화합물에 기능적으로 및/또는 구조적으로 연관되는 임의의 분자, 예컨대 상기 화합물의 산, 아미드, 에스테르, 에테르, 아세틸화 변이체, 히드록실화 변이체, 또는 알킬화(C1-C6) 변이체가 포함된다. 유도체라는 용어에는 또한 전술한 치환체가 하나 이상 상실된 구조적 연관 화합물이 포함된다. 예를 들어, 호모타우린은 아캄프로세이트의 탈아세틸화된 유도체이다. 화합물의 바람직한 유도체는 공지된 방법들에 의해 측정될 때 상기 화합물에 대해 실질적인 유사도를 갖는 분자이다. 모 분자에 대한 유사 지수에 따라, 유사한 화합물들이 PubChem(http://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/search/) 또는 약물뱅크 (http://www.drugbank.ca/)와 같은 다수의 데이터베이스에서 확인될 수 있다. 더 바람직한 구현예에서, 유도체는 모 약물에 대해 타니모토(Tanimoto) 유사 지수가 0.4 초과, 바람직하게는 0.5 초과, 더욱 바람직하게는 0.6 초과, 더욱더 바람직하게는 0.7 초과이어야 한다. 타니모토 유사 지수는 2개의 분자 사이에 구조적 유사 정도를 측정하기 위해 널리 사용된다. 타니모토 유사 지수는 온라인(http://www.ebi.ac.uk/thorntonsrv/software/SMSD/)에서 이용가능한 Small Molecule Subgraph Detector[28, 29]와 같은 소프트웨어에 의해 산출될 수 있다. 바람직한 유도체는 모 화합물에 대해 구조적으로 관련되는 동시에 기능적으로도 관련되어야 하며, 이는 즉 모 약물의 활성의 최소 부분을 보유하여야 한다.
또한, 용어 유도체는 약물의 대사물질이 포함되는데, 예컨대 유기체에 투여된 후에 일반적으로 특이적인 효소계를 통해 상기 약물의 (생화학적) 변형(들) 또는 가공으로부터 생성되는 분자이고, 이는 약물의 생물학적 활성을 나타내거나 보유한다. 대사물질은 모 약물의 치료 작용의 많은 부분에 대해 원인이 되는 것으로서 알려져 왔다. 특정 구현예에서, 본 명세서에서 사용되는 "대사물질(metabolite)"은 모 약물의 활성 부분을 적어도 보유하는, 개질되거나 가공된 약물을 나타낸다.
용어 "염"은 본 발명에 따른 화합물의 약학적으로 허용가능하고 상대적으로 비독성인 무기산 또는 유기산 부가 염을 나타낸다. 약학적 염 형성은 산성, 염기성 또는 양쪽성 약물 분자를 반대이온과 결합시켜 약물의 염 형태를 생성하는 것으로 이루어진다. 매우 다양한 화학종들이 중화 반응에 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명의 약학적으로 허용가능한 염에는, 염을 형성시키기 위한 무기산 또는 유기산을 염기로서 기능하는 주 화합물과 반응시켜 획득된 것들이 포함되며, 예를 들어 아세트산염, 질산염, 타르타르산염, 염산염, 황산염, 인산염, 메탄설폰산염, 캠퍼설폰산염, 옥살산염, 말레산염, 숙신산염 또는 시트르산염이 포함된다. 또한, 본 발명의 약학적으로 허용가능한 염에는, 주 화합물이 산으로서 기능하고 적절한 염기와 반응하여 예컨대 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 암모늄 또는 콜린 염을 형성하는 것들도 포함된다. 특정 유효성분의 염들 대부분이 생물등가일지라도, 일부는 다른 것들에 비해 가용성 또는 생물학적 이용가능성이 더 높을 수 있다. 염의 선택은 H. Stahl 및 C.G Wermuth의 안내서에서 교시된 바와 같이 약물 개발 과정에 있어서 이제는 흔한 표준 작업이다[30].
바람직한 구현예에서, 화합물의 정의는 화합물 그 자체 뿐만 아니라 이의 임의의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 이성질체, 라세미체, 에스테르 또는 에테르를 표현하는 것으로 여겨진다.
보다 바람직한 구현예에서, 화합물의 정의는 그 자체로서 특정적으로 표현된 화합물 뿐만 아니라 이의 임의의 약학적으로 허용가능한 염을 표현하는 것으로 여겨진다.
특정 구현예에서, 상기 화합물의 서방출성 제형이 사용된다.
전술된 바와 같이, 본 발명은 기억 과정에 관련된 기억력 및 관련 정신 기능에 대해 예측하지 못한 강한 효과를 나타내는 특정 약물 조합에 관한 것이다. 따라서, 이들 약물 조합은 이를 필요로 하는 대상의 기억력을 개선시키기 위한 새로운 접근법을 나타낸다. 보다 구체적으로, 본 발명은 시나칼세트(cinacalcet), 바클로펜(baclofen), 아캄프로세이트(acamprosate), 멕실레틴(mexiletine), 설피속사졸(sulfisoxazole), 및 토라세마이드(torasemide)로부터 선택되는 2 종 이상의 약물을 포함하는 조성물을 개시하며, 이는 기억력 및 기억력-관련 정신 기능에 대해 생체내에서 유의한 시너지 효과를 제공한다.
실제로, 실험 파트에서 나타낸 바와 같이, 본 발명의 조합 치료가 대상의 학습 및 기억력 기능을 실질적으로 개선시킬 수 있다. 특히, 본 발명자들은 본 발명의 조합이 건강한 대상 또는 인지 비활성화 상태를 경험한 대상의 단기 및 장기 기억력에 대해 예측하지 못한 강한 효과를 나타낸다는 점을 놀랍게도 발견하였다. 또한, 본 발명은 약물 유도 기억상실증에 대해서도 효과를 나타낸다. 또한, 본 발명자에 의해 발견된 투여량에서 단독으로 효과적이지만, 실시예는 본 발명의 조합 치료가, 단독 약물은 학습 및 기억력 기능에 어떠한 개선을 부여하지 않은 매우 낮은 투여량에서도 효과적일 수 있음을 보여준다. 이러한 결과는 만약에 있을지 모를 임의의 가능한 부작용들이 매우 낮은 투여량에서 회피될 수 있다는 점에서 놀랍고 특히 유용하다.
상기 인용된 약물에 대한 예시적인 CAS 번호가 하기 표 1에 제공된다. 또한,표 1에 본 발명의 조성물에서 사용되는 상기 화합물들에 대해 통상적인 염, 라세미체, 전구약물, 대사물질 또는 유도체가 비제한적인 방식으로 기재된다.
약물 CAS 번호 분류(Class) 또는 타니모토 유사 지수
아캄프로세이트 및 관련 화합물들
아캄프로세이트 77337-76-9　; 77337-73-6 NA
호모타우린 3687-18-1 0.73
에틸 디메틸 암모니오 프로판 설포네이트 / 0.77
타우린 107-35-7 0.5
바클로펜 및 관련 화합물들
바클로펜 1134-47-0; 66514-99-6; 69308-37-8; 70206-22-3; 63701-56-4; 63701-55-3 NA
3-(p-클로로페닐)-4-히드록시부티르산 / 대사물질
아르바클로펜 플라카르빌 847353-30-4 전구약물
멕실레틴 및 관련 화합물들
멕실레틴 31828-71-4　; 5370-01-4
6-히드록시메틸멕실레틴 53566-98-6 대사물질
4-히드록시멕실레틴 53566-99-7 대사물질
3-히드록시멕실레틴(MHM) 129417-37-4 대사물질
N-히드록시멕실레틴 글루쿠로니드 151636-18-9 대사물질
설피속사졸 및 관련 화합물들
설피속사졸 127-69-5　; 4299-60-9
N(4)-아세틸설피속사졸 4206-74-0 대사물질
설피속사졸 아세틸 80-74-0 전구약물
설파메톡사졸 723-46-6 0.52
시나칼세트 및 관련 화합물들
시나칼세트 226256-56-0　; 364782-34-3
히드로시나믹 산 501-52-0 대사물질
토라세마이드 및 관련 화합물들
토라세마이드 56211-40-6 ;72810-59-4
히드록시토라세마이드 99300-68-2　; 99300-67-1 대사물질
카복시토라세마이드 대사물질
톨부타미드 64-77-7 0.55
바클로펜의 전구약물의 특정예들은 Hanafi 외, 2011 [31]에 개시되어 있으며, 그는 특히 바클로펜 에스테르 및 에스테르 카바메이트가 CNS 표적화에 대한 특별한 관심대상이라는 것을 보여준다. 따라서, 상기 전구약물은 본 발명의 조성물에 대해 특히 적합하다. 또한 전술한 바와 같이 아르바클로펜 플라카르빌(Arbaclofen placarbil)은 잘 알려진 전구 약물이며, 따라서 이는 본 발명의 조성물에서 바클로펜 대신에 사용될 수 있다. 바클로펜의 다른 전구약물들은 특허출원 WO2010102071, US2009197958, WO2009096985, WO2009061934, WO2008086492, US2009216037, WO2005066122, US2011021571, WO2003077902, WO2010120370에서 확인할 수 있다.
아캄프로세이트의 유용한 전구 약물들, 예컨대 판토산 에스테르 네오펜틸 설포닐 에스테르, 네오펜틸 설포닐 에스테르 전구약물 또는 아캄프로세이트의 차폐된 카복실레이트 네오펜틸 설포닐 에스테르 전구약물이 특히 WO2009033069, WO2009033061, WO2009033054, WO2009052191, WO2009033079, US 2009/0099253, US 2009/0069419, US 2009/0082464, US 2009/0082440 및 US 2009/0076147에 개시되어 있다.
구현예에서, 본 발명은 이를 필요로 하는 대상에서 기억력 및/또는 기억력 관련 정신 기능을 개선시키는 약제의 제조를 위하여 시나칼세트, 바클로펜, 아캄프로세이트, 멕실레틴, 설피속사졸, 및 토라세마이드로부터 선택된 2 종 이상의 약물의 용도에 관한 것이다.
특정 구현예에서, 본 발명은 이를 필요로 하는 대상에서 기억력 및/또는 기억력 관련 정신 기능을 개선시키는데 사용하기 위한 시나칼세트, 바클로펜, 아캄프로세이트, 멕실레틴, 설피속사졸, 및 토라세마이드로부터 선택된 2 종 이상의 약물을 포함하는 조성물에 관한 것이다.
다른 구현예에서, 본 발명은 이를 필요로 하는 대상의 기억력 및/또는 기억력 관련 정신 기능을 개선시키는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 상기 대상에게 시나칼세트, 바클로펜, 아캄프로세이트, 멕실레틴, 설피속사졸, 및 토라세마이드로부터 선택된 2 종 이상의 약물을 투여하는 단계를 포함한다.
바람직한 구현예에서, 본 발명은 이를 필요로 하는 대상의 기억력, 학습, 주의력, 추론, 집중력, 언어 처리 또는 조심성 기능을 증가시키기 위한 시나칼세트, 바클로펜, 아캄프로세이트, 멕실레틴, 설피속사졸, 및 토라세마이드로부터 선택된 2 종 이상의 약물을 포함하는 조성물의 용도에 관한 것이다.
다른 바람직한 구현예에서, 본 발명은 이를 필요로 하는 대상의 단기 및/또는 장기 기억력을 개선시키기 위한 시나칼세트, 바클로펜, 아캄프로세이트, 멕실레틴, 설피속사졸, 및 토라세마이드로부터 선택된 2 종 이상의 약물을 포함하는 조성물의 용도에 관한 것이다.
다른 구현예에서, 본 발명은 상술한 인지 불활성 상태 또는 장애로부터 고통받고 있는 대상, 고통받았던 대상 또는 고통받을 위험성이 있는 대상의 기억력 및 정신 기능을 개선시키기 위한 시나칼세트, 바클로펜, 아캄프로세이트, 멕실레틴, 설피속사졸, 및 토라세마이드로부터 선택된 2 종 이상의 약물을 포함하는 조성물의 용도에 관한 것이다.
특정 구현예에서, 본 발명은 이를 필요로 하는 대상의 기억력 및/또는 정신 기능을 개선시키기 위하여, 다음으로부터 선택되는 1 종 이상의 약물 조합을 포함하는 조성물의 용도에 관한 것이다:
- 바클로펜(baclofen) 및 아캄프로세이트(acamprosate),
- 멕실레틴(mexiletine) 및 시나칼세트(cinacalcet),
- 바클로펜(baclofen) 및 토라세마이드(torasemide), 또는
- 설피속사졸(sulfisoxazole) 및 토라세마이드(torasemide).
특정 구현예에서, 본 발명은 이를 필요로 하는 대상의 단기 및/또는 장기 기억력을 개선시키기 위하여, 다음으로부터 선택되는 1 종 이상의 약물 조합을 포함하는 조성물의 용도에 관한 것이다:
- 바클로펜(baclofen) 및 아캄프로세이트(acamprosate),
- 멕실레틴(mexiletine) 및 시나칼세트(cinacalcet),
- 바클로펜(baclofen) 및 토라세마이드(torasemide), 또는
- 설피속사졸(sulfisoxazole) 및 토라세마이드(torasemide).
다른 구현예에서, 본 발명은 이를 필요로 하는 대상의 기억력, 학습, 주의력, 추론, 집중력, 언어 처리 또는 조심성 기능을 증가시키기 위하여, 다음으로부터 선택되는 1 종 이상의 약물 조합을 포함하는 조성물의 용도에 관한 것이다:
- 바클로펜(baclofen) 및 아캄프로세이트(acamprosate),
- 멕실레틴(mexiletine) 및 시나칼세트(cinacalcet),
- 바클로펜(baclofen) 및 토라세마이드(torasemide), 또는
- 설피속사졸(sulfisoxazole) 및 토라세마이드(torasemide).
다른 구현예에서, 본 발명은 갑상선 기능 저하증 또는 갑상선 기능 항진증을 초래하는 갑상선 조건으로부터 고통받는 대상의 기억력 및/또는 정신 기능 장애의 예방 또는 치료에 사용하기 위하여, 다음으로부터 선택되는 1 종 이상의 약물 조합을 포함하는 조성물의 용도에 관한 것이다:
- 바클로펜(baclofen) 및 아캄프로세이트(acamprosate),
- 멕실레틴(mexiletine) 및 시나칼세트(cinacalcet),
- 바클로펜(baclofen) 및 토라세마이드(torasemide), 또는
- 설피속사졸(sulfisoxazole) 및 토라세마이드(torasemide).
다른 구현예에서, 본 발명은 우울증, 정신병적 장애(자폐증 또는 정신 분열증), 주의력 결핍 과잉 행동 장애(attention deficit hyperactivity disorders), 불안장애(anxiety) 또는 강박신경증(obsessional compulsive disorders)으로부터 선택된 정신 질환으로 고통받고 있는 대상, 고통받았던 대상 또는 고통받을 위험이 있는 대상의 기억력 및/또는 정신 기능 장애의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 다음으로부터 선택되는 1 종 이상의 약물 조합을 포함하는 조성물에 관한 것이다:
- 바클로펜(baclofen) 및 아캄프로세이트(acamprosate),
- 멕실레틴(mexiletine) 및 시나칼세트(cinacalcet),
- 바클로펜(baclofen) 및 토라세마이드(torasemide), 또는
- 설피속사졸(sulfisoxazole) 및 토라세마이드(torasemide).
다른 구현예에서, 본 발명은 루빈스타인-테이비 증후군(Rubinstein-Taybi's syndrome), 그리그 증후군(Greig's syndrome), 아페르트 증후군(Apert's syndrome), 앙겔만 증후군(Angelman's syndrome), 코핀-로우리 증후군(Coffin-Lowry's syndrome), 레트 증후군(Rett's syndrome), 취약 X 증후군(fragile X syndrome) 또는 윌리엄 증후군(William's syndrome)으로부터 선택된 정신 지체와 관련된 질환으로 고통받는 대상의 기억력 및/또는 정신 기능 장애의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 다음으로부터 선택되는 1 종 이상의 약물 조합을 포함하는 조성물에 관한 것이다:
- 바클로펜(baclofen) 및 아캄프로세이트(acamprosate),
- 멕실레틴(mexiletine) 및 시나칼세트(cinacalcet),
- 바클로펜(baclofen) 및 토라세마이드(torasemide), 또는
- 설피속사졸(sulfisoxazole) 및 토라세마이드(torasemide).
다른 구현예에서, 본 발명은 식이성 또는 대사성 결핍, 독성 물질에 대한 치료 또는 노출로부터 고통받는 대상의 기억력 및/또는 정신 기능 장애의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 다음으로부터 선택되는 1 종 이상의 약물 조합을 포함하는 조성물에 관한 것이다:
- 바클로펜(baclofen) 및 아캄프로세이트(acamprosate),
- 멕실레틴(mexiletine) 및 시나칼세트(cinacalcet),
- 바클로펜(baclofen) 및 토라세마이드(torasemide), 또는
- 설피속사졸(sulfisoxazole) 및 토라세마이드(torasemide).
다른 구현예에서, 본 발명은 학습, 언어, 계산 및/또는 읽기 장애, 예컨대, 난산증(dyscalculia), 난독증(dysorthographia) 또는 독서장애(dyslexia)로 고통받는 대상의 기억력 및/또는 정신 기능 장애의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 다음으로부터 선택되는 1 종 이상의 약물 조합을 포함하는 조성물에 관한 것이다:
- 바클로펜(baclofen) 및 아캄프로세이트(acamprosate),
- 멕실레틴(mexiletine) 및 시나칼세트(cinacalcet),
- 바클로펜(baclofen) 및 토라세마이드(torasemide), 또는
- 설피속사졸(sulfisoxazole) 및 토라세마이드(torasemide).
상기 조성물은 단독으로 사용될 수 있으며, 또는 부가 화합물과 추가로 조합될 수도 있다. 이와 관련하여, 특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 메티마졸(methimazole), 프릴로카인 (prilocaine), 디필린(dyphylline), 퀴나크린(quinacrine), 카르베녹솔론(carbenoxolone), 아미노카프로산(aminocaproic acid), 카베르골린(cabergoline), 디에틸카바마진(diethylcarbamazine), 시나칼세트 (cinacalcet), 신나리진(cinnarizine), 에플레레논(eplerenone), 페놀도팜(fenoldopam), 레플루노미드 (leflunomide), 레보시멘단(levosimendan), 술로덱시드(sulodexide), 테르비나핀(terbinafine), 조니사미드(zonisamide), 에토미데이트(etomidate), 펜포르민(phenformin), 트리메타지딘(trimetazidine), 멕실레틴(mexiletine), 이펜프로딜(ifenprodil), 목시플록사신(moxifloxacin), 브로모크립틴(bromocriptine) 또는 토라세마이드(torasemide) 중에서 선택된 하나 이상의 화합물을 추가적으로 포함할 수 있다. 상기 화합물들 각각의 예시적인 CAS 번호는 비제한적인 방식으로 하기 표 2에 제공된다.
약품 명칭 CAS 번호
아미노카프로산 60-32-2
브로모크립틴 25614-03-3
카베르골린 81409-90-7
카르베녹솔론 5697-56-3
신나리진 298-57-7
디에틸카바마진 90-89-1
디필린 479-18-5
에플레레논 107724-20-9
에토미데이트 33125-97-2
페놀도팜 67227-57-0
이펜프로딜 23210-56-2 or 23210-58-4
레플루노미드 75706-12-6
레보시멘단 141505-33-1
메티마졸 60-56-0
목시플록사신 354812-41-2
펜포르민 114-86-3
프릴로카인 721-50-6 or 14289-31-7 or 14289-32-8
퀴나크린 83-89-6
술로덱시드 57821-29-1
테르비나핀 91161-71-6
트리메타지딘 5011-34-7 or 13171-25-0
조니사미드 68291-97-4
따라서, 본 발명의 조성물은 보다 실질적인 효과를 부여하기 위해서, 개별적 또는 순차적으로 단일 투여 형태를 대상에게 공동 투여할 수 있는 2, 3, 4, 5 또는 그 이상의 활성 화합물을 포함 할 수 있다. 실험 부분에 나타낸 바와 같이, 기억력 및 관련 정신 기능의 개선이 본 발명의 조성물의 주사 후 제 시간 내에 발견된다.
또한, 상기 조성물은 대상의 기억력 및/또는 기억력 관련 정신 기능에 대하여 임의의 유익한 효과가 있는 것으로 공지되거나 예상되는 추가적인 화합물과 더 조합할 수 있다. 이러한 추가적인 화합물은 개선된 식물 추출물(예: 은행 나무 추출물), 천연 화합물(비타민, 지방산, 이소 플라본 등), 라세탐(예: 레베티라세탐, 피라세탐, 프라미라세탐, 아니라세탐, 또는 옥시라세탐) 또는 아세틸콜린 에스테라제 억제제(예: 도네페질, 리바스티그민, 갈란타민)과 같은 인지 장애를 치료하기 위해 초기에 개발된 약물일 수 있다.
따라서, 본 발명의 조성물은 기억력 기능에 임의의 유익한 효과가 있는 것으로 공지되거나 예상되는 1, 2, 3, 4, 5 또는 그 이상의 첨가제 성분, 추출물 또는 약물을 포함할 수 있다. 전술한 바와 같이, 본 조성물의 화합물은 보다 실질적인 효과를 부여하기 위해서, 개별적 또는 순차적으로 단일 투여 형태를 대상에게 공동 투여할 수 있다.
보다 바람직하게는, 상기 추가적인 화합물은 레베티라세탐(levetiracetam), 피라세탐(piracetam), 프라미라세탐(pramiracetam), 아니라세탐(aniracetam), 또는 옥시라세탐(oxiracetam)으로부터 선택되는 라세탐(racetam)이다. 보다 더욱 바람직하게는, 상기 라세탐은 레베티라세탐 또는 피라세탐이다.
이러한 관점에서, 본 발명의 바람직한 일 구현예는 이를 필요로 하는 대상의 기억력 및 정신 기능을 개선시키기 위한 용도로 적어도 레베티라세탐 또는 피라세탐과 바클로펜, 아캄프로세이트, 시나칼세트, 멕실레틴, 설피속사졸, 또는 토라세마이드로부터 선택되는 2 종 이상의 약물을 포함하는 조합이다.
본 발명의 바람직한 구현예는, 특히 레베티라세탐 또는 피라세탐으로부터 선택된 1 종 이상의 화합물과 함께 조합된 바클로펜 및 아캄프로세이트를 포함하는 조성물에 관한 것이다.
또 다른 특히 바람직한 구현예에서, 상기 추가적인 화합물은 도네페질, 리바스티그민 또는 갈란타민으로부터 선택되는 아세틸콜린 에스테라제 억제제이다. 아세틸콜린 에스테라제 억제제 중 도네페질이 특히 바람직하다.
따라서, 바람직한 구현예에서, 본 발명은 이를 필요로 하는 대상의 기억력 및/또는 정신 기능 장애의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 도네페질과 조합하여 바클로펜, 아캄프로세이트, 시나칼세트, 멕실레틴, 설피속사졸, 또는 토라세마이드로부터 선택되는 2 종 이상의 약물을 포함하는 조성물에 관한 것이다.
상기 화합물들 각각의 예시적인 CAS 번호는 비제한적인 방식으로 하기 표 3에 제공된다:
약품 명칭 CAS 번호
도네페질 120014-06-4　; 142057-79-2　; 120011-70-3　; 142057-77-0
리바스티그민 123441-03-2　; 129101-54-8
갈라타민 357-70-0　; 1953-04-4
레베티라세탐 102767-28-2
피라세탐 7491-74-9
프라미라세탐 68497-62-1　; 72869-16-0
아니라세탐 72432-10-1
옥시라세탐 62613-82-5
기억력 재활 훈련 세션은 단기 기억 결핍에 대응하기 위해 또는 부상당한 사람을 보상하기 위해 남아있는 뇌 영역을 이용하여 기억 과정을 재구성하는 것을 목표로 하는 집중적 기억력 및/또는 인지 훈련 운동이다. 이러한 처리는 특히 뇌 손상 또는 뇌 수술을 경험한 환자의 기억력 및 기억력 관련 정신 기능을 개선시키기 위하여 이용된다. 이러한 관점에서, 본 발명의 조성물은 이러한 운동 중에 촉진되는 시냅스 처리 과정의 안정화 및 강화 목적에 특히 적합하다. 따라서, 특정 구현예에서, 본 발명은 상기 기억력 재활 훈련의 효과를 향상시키기 위한 본 발명의 조성물의 용도에 관한 것이다. 보다 특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 상기 훈련 세션 직전 또는 만성적으로 재활기간 동안 지속적으로 투여한다.
기억력 기능에 대한 독성 물질이나 약물의 잠재적인 악영향을 방지하는 특정 구현예에서, 대상에게 본 발명의 조성물의 투여는 상기 독성 물질(들) 또는 약물(들)에 노출 최소 2 시간 전, 바람직하게는 24 시간 전에 실시된다. 다른 구현예에서, 본 발명의 조성물의 투여는 대상의 상기 조성물의 활성 화합물의 효과적인 수준을 유지하기 위해 일정한 간격으로 상기 독성 물질(들) 또는 약물(들)에 노출되는 동안 지속된다.
본 발명의 치료를 받고 있는 대상의 필요에 따라, 상기 치료는 집, 의사 집무실, 임상검사실, 외래병동 또는 병원에서 제공될 수 있으며, 이에 따라 의사는 치료의 효과를 가까이서 관찰할 수 있고 필요한 조정을 할 수 있다.
또한, 치료의 기간은 치료대상인 대상의 필요성, 대상의 연령 및 상태, 및 대상이 치료에 어떻게 반응하는지에 의존한다. 조합의 각 성분의 투여량, 투여빈도, 투여방식은 독립적으로 조절될 수 있다. 예를 들어, 하나의 약물이 경구 투여될 수 있는 반면, 두번째 약물은 근육내 투여될 수 있다. 조합 치료는 환자의 신체가 아직 예측하지 못한 임의의 부작용들로부터 회복할 기회를 가지도록 휴식기를 포함하는 단속적(on-and-off) 사이클로 주어질 수 있다. 또한, 약물은 한번의 투여에 의해 모든 약물들이 전달되도록 함께 제형화될 수도 있다.
조합의 각 약물의 투여는 다른 성분과 조합되어 대상의 기억력 및 관련 정신 기능을 완화시킬 수 있는 다른 구성 요소와 조합하여 약물의 농축을 유발하는 임의의 적절한 수단에 의한 것일 수 있다.
조합의 약물이 순수 화학물질로서 투여될 수 있다면, 본 명세서에서는 약학 제형이라고도 지칭되는 약학 조성물로서 제조하는 것이 바람직할 수 있다. 가능한 조성물에는 경구, 직장, 국부(경피, 구강 및 설하를 포함함), 또는 비경구(피하, 근육내, 정맥내 및 피내를 포함함) 투여에 적합한 것이 포함된다.
보다 일반적으로는, 상기 약학 제형은 다수의 투여 단위들을 함유한 "환자 팩(patient pack)"으로 대상에게 처방되거나, 또는 단일 패키지로 별개 처리 기간 동안 사용하기 위한 정량 단위 투여량으로 투여하기 위한 다른 수단, 일반적으로 블리스터 팩으로 처방된다. 약사가 대량 공급물로부터 약학적으로 환자의 공급량을 나누는 전통적인 처방에 대해, "환자 팩"은 일반적으로 전통적인 처방에서 아쉬운 점인 환자가 환자 팩에 함유되어 있는 패키지 삽입물에 항상 접근할 수 있다는 점에서 이점을 가진다. 패키지 삽입물의 포함은 환자가 의사의 지시를 따르도록 개선시켜주는 것으로 보여졌다. 따라서, 본 발명은 전술한 약학 제형과 상기 제형에 적합한 패키징 물질의 조합을 또한 포함한다. 이러한 환자 팩에서, 조합 치료를 위한 제형의 의도된 사용은 치료에 가장 적합한 제형을 사용하도록 도와주는 지시서(instructions), 설비(facilities), 규정(provisions), 적응(adaptations) 및/또는 다른 수단들에 의해 추론될 수 있다. 상기 측정에 의해 본 발명의 조합에 의한 치료에 사용하는데 특이적으로 적합하고 개조된 환자 팩이 만들어진다.
상기 약물은 임의의 적합한 캐리어 물질에 임의의 적합한 양으로 함유될 수 있다. 상기 약물은 조성물 총 중량의 99 중량% 이하의 양으로 포함될 수 있다. 조성물은 경구, 비경구(예컨대, 정맥내, 근육내), 직장, 피부, 코, 질, 흡입제, 피부(패치), 또는 안구 투여 경로에 적합한 투여 형태로 제공될 수 있다. 따라서, 조성물은 예컨대 정제, 캡슐, 알약, 분말, 과립, 현탁액, 에멀젼, 용액, 히드로겔을 포함하는 겔, 페이스트, 연고, 크림, 플라스터(plaster), 드렌치(drench), 삼투 전달 도구, 좌제, 관장제, 주사제, 임플란트, 스프레이 또는 에어로졸의 형태일 수 있다.
약학 조성물은 통상의 약학적 실무에 따라 제형화될 수 있다(예컨대, Remington: The Science and Practice of Pharmacy (20th ed.), ed. A. R. Gennaro, Lippincott Williams & Wilkins, 2000 and Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, eds. J. Swarbrick and J. C. Boylan, 1988-1999, Marcel Dekker, New York 참조).
본 발명에 따른 약학 조성물은 활성 약물을 투여시에 즉시 실질적으로 방출하거나, 임의의 미리 예정된 시기에 방출하거나, 또는 투여하고 임의의 시간 후에 방출하도록 제형화될 수 있다.
제어 방출 제형에는, (i) 연장된 시간에 걸쳐 체내에서 약물의 실질적으로 일정한 농도가 만들어지는 제형; (ii) 연장된 시간에 걸쳐 체내에서 약물의 실질적으로 일정한 농도가 미리 예정된 지연 시간 이후에 만들어지는 제형; (iii) 활성 약물 물질의 혈장 수준의 변동과 연관되는 원하지 않는 부작용의 수반되는 최소화와 함께, 체내에서 상대적이고 일정하고 효과적인 약물 수준을 유지함으로써, 미리 예정된 시간 동안 약물 작용을 지속시키는 제형; (iv) 예컨대 환부 조직 또는 기관에 근접하거나 환부 조직 또는 기관 내에 제어 방출 조성물의 공간적 위치에 의해, 약물 작용을 편재화시키는 제형; 및 (v) 약물을 특정 유형의 표적 세포에 전달하기 위해 캐리어 또는 화학적 유도체를 사용하여 약물 작용을 표적화시키는 제형이 포함된다.
제어 방출 제형의 형태로 약물을 투여하는 것은, 약물이 (i) 좁은 치료 지수(즉, 해로운 부작용 또는 독성 반응을 유발하는 혈장 농도와 치료 효과를 유발하는 혈장 농도 사이의 차이가 작음; 일반적으로, 치료 지수(TI)는 중간치사량(LD50) 대 중간유효량(ED50)의 비로서 정의됨)를 갖는 경우; (ii) 위장관에서 좁은 흡수 창을 갖는 경우; 또는 (iii) 치료적 수준에서 혈장 수준을 유지하기 위해 하루 동안 잦은 투여가 요구되는, 생물학적으로 매우 짧은 반감기를 갖는 경우에, 특히 바람직하다.
다수의 임의 전략들이 방출 속도가 문제되는 약물의 물질대사 속도보다 더 큰 제어 방출을 얻기 위해 추구될 수 있다. 제어 방출은 예컨대 다양한 유형들의 제어 방출 조성물 및 코팅을 포함하는 다양한 제형 파라미터들과 성분들을 적절하게 선택함으로써 얻어질 수 있다. 따라서, 약물은 투여시에 제어된 방식으로 약물을 방출시키도록 약학 조성물 내에 적합한 부형제에 의해 제형화된다(단일 또는 다중 단위 정제 또는 캡슐 조성물, 유제, 현탁액, 에멀젼, 마이크로캡슐, 마이크로스피어, 나노입자, 패치 및 리포좀).
경구용 고체 투여 형태
경구용 제형에는 비독성의 약학적으로 허용가능한 부형제와 혼합된 본 발명의 조성물을 함유하는 정제가 포함된다. 이러한 부형제는 예를 들어 불활성 희석제 또는 충진제(예컨대, 수크로스, 미정질 셀룰로스, 감자 전분을 포함하는 전분, 칼슘 카보네이트, 소듐 클로라이드, 칼슘 포스페이트, 칼슘 설페이트, 또는 소듐 포스페이트); 과립제 및 붕해제(예컨대, 미정질 셀룰로스를 포함하는 셀룰로스 유도체, 감자 전분을 포함하는 전분, 크로스카멜로스 소듐, 알기네이트 또는 알긴산); 결합제(예컨대, 아카시아, 알긴산, 소듐 알기네이트, 젤라틴, 전분, 전젤라틴화 전분, 미정질 셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스 소듐, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 또는 폴리에틸렌 글리콜); 및 윤활제, 활택제, 및 항부착제(예컨대, 스테아르산, 실리카, 또는 탈크)일 수 있다. 다른 약학적으로 허용가능한 부형제들은 착색제, 향미제, 가소제, 습윤제, 완충제 등일 수 있다.
정제는 미코팅된 것일 수도 있고, 공지된 기법에 의해 (선택적으로는, 위장관에서 붕해 및 흡수를 지연시킴에 따라 더 긴 시간에 걸쳐 지속되는 작용을 제공하도록) 코팅된 것일 수도 있다. 코팅은 미리 예정된 패턴(예컨대, 제어 방출 제형을 획득하기 위함)으로 활성 약물 물질을 방출하도록 개조될 수 있거나, 또는 위를 통과한 후까지 활성 약물 물질을 방출시키지 않도록 개조될 수도 있다(장용성 코팅). 코팅은 당류 코팅, 필름 코팅(예컨대, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 메틸 히드록시에틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스, 아크릴레이트 코폴리머, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 폴리비닐피롤리돈에 기초함), 또는 장용성 코팅(예컨대, 메타크릴산 코폴리머, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 셸락, 및/또는 에틸셀룰로스에 기초함)일 수 있다. 시간 지연 물질, 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트가 이용될 수 있다.
고체 정제 조성물에는 원하지 않는 화학적 변화(예컨대, 활성 약물 물질의 방출 이전에 화학적 분해)로부터 조성물을 보호하기 위해 개조된 코팅이 포함될 수 있다. 코팅은 Encyclopedia of Pharmaceutical Technology에 기재된 것과 유사한 방식으로 고체 투여 형태에 대해 적용될 수 있다.
약물들은 정제 내에 함께 혼합될 수도 있고, 분할되어 있을 수도 있다. 예를 들어, 제1약물은 정제의 내부에 함유되어 있고, 제2약물은 정제의 외부에 함유되어 있어서, 제2약물의 실질적인 부분이 제1약물의 방출에 앞서 방출된다.
경구용 제형은 또한 씹을 수 있는 정제로서 제조되거나, 또는 활성성분이 불활성 고체 희석제(예컨대, 감자 전분, 미정질 셀룰로스, 칼슘 카보네이트, 칼슘 포스페이트 또는 카올린)와 혼합된 경질 젤라틴 캡슐로서 제조되거나, 또는 활성성분이 물 또는 오일 매질, 예를 들어 액체 파라핀, 또는 올리브 오일과 혼합된 연질 젤라틴 캡슐로서 제조될 수 있다. 분말 및 과립은 통상의 방식으로 정제 및 캡슐에 대해 전술한 성분들을 사용하여 제조될 수 있다.
경구용 제어 방출 조성물은 예컨대 활성 약물 물질의 용해 및/또는 확산을 제어함으로써 활성 약물을 방출하도록 구축될 수 있다.
용해 또는 확산 제어 방출은 약물의 정제, 캡슐, 펠릿 또는 과립 제형을 적절하게 코팅함으로써 달성되거나, 또는 약물을 적절한 매질 내에 혼입시킴으로써 달성될 수 있다. 제어 방출 코팅은 하나 이상의 전술한 코팅 물질 및/또는, 예컨대 셸락, 비즈왁스, 글리코왁스, 카스토르 왁스, 카르나우바 왁스, 스테아릴 알콜, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 디스테아레이트, 글리세롤 팔미토스테아레이트, 에틸셀룰로스, 아크릴성 수지, dl-폴리락트산, 셀룰로스 아세테이트 부티레이트, 폴리비닐 클로라이드, 폴리비닐 아세테이트, 비닐 피롤리돈, 폴리에틸렌, 폴리메타크릴레이트, 메틸메타크릴레이트, 2-히드록시메타크릴레이트, 메타크릴레이트 히드로겔, 1,3 부틸렌 글리콜, 에틸렌 글리콜 메타크릴레이트, 및/또는 폴리에틸렌 글리콜을 포함할 수 있다. 방출 제어 매질(matrix) 제형에서, 매질 물질에는 예컨대 수화된 메틸셀룰로스, 카르나우바 왁스 및 스테아릴 알콜, 카르보폴 934, 실리콘, 글리세릴 트리스테아레이트, 메틸 아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트, 폴리비닐 클로라이드, 폴리에틸렌, 및/또는 할로겐화 플루오로탄소가 또한 포함될 수 있다.
본 발명의 조합의 약물을 하나 이상 포함하는 제어 방출 조성물은 부력 정제 또는 캡슐(즉, 경구 투여시에 특정 시간 동안 위 내용물의 상부에 떠다니는 정제 또는 캡슐)의 형태일 수도 있다. 약물(들)의 부력 정제 제형은 약물(들)과 부형제 및 20-75% w/w의 하이드로콜로이드, 예컨대 히드록시에틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스 또는 히드록시프로필메틸셀룰로스의 혼합물을 과립화시킴으로써 제조될 수 있다. 획득된 과립은 이어서 정제로 압착될 수 있다. 위액과 접촉하게 되면, 정제는 그 표면 주위로 실질적으로 물이 침투할 수 없는 겔 장벽을 형성한다. 이러한 겔 장벽은 1 미만의 밀도를 유지하는데 관여하며, 이에 따라 정제가 위액에 떠있는 상태로 남아있게 해준다.
경구 투여용 액체
물을 첨가하여 수성 현탁액을 제조하는데 적합한 분말, 분산성 분말, 또는 과립은 경구 투여를 위한 편리한 투여 형태이다. 현탁액으로서 제형은 분산제 또는 습윤제, 현탁제, 및 하나 이상의 보존제와 혼합된 활성성분을 제공한다. 적합한 현탁제는 예를 들어 소듐 카복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 소듐 알기네이트 등이다.
비경구 조성물
비록 경구 투여가 특히 바람직하나, 상기 약학적 조성물은 또한 환자의 건강 상태에 따라 비경구적으로 투여될 수 있다. 투여 형태, 제형의 주사, 수액 또는 이식(정맥내, 근육내, 피하 등)에 의해, 또는 통상적인 비독성의 약학적으로 허용가능한 캐리어 및 아쥬반트를 함유하는 적합한 전달 도구 또는 임플란트를 통해, 비경구적으로 투여될 수도 있다. 이러한 조성물의 제형 및 제조는 약학 제형 업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 잘 알려져 있다.
비경구용 조성물은 단위 투여량 형태(예컨대, 단일 투여량 앰플)로 제공되거나, 수회 투여량을 함유하는 바이알로 제공될 수 있으며, 적절한 보존제가 첨가될 수 있다(하기 참조). 조성물은 용액, 현탁액, 에멀젼, 수액기기, 또는 이식용 전달 기기의 형태일 수 있으며, 또는 조성물은 건조 분말로서 제공됨에 따라 사용하기 전에 물 또는 다른 적절한 담체에 의해 재구축될 수 있다. 활성 약물(들)과 별도로, 조성물은 비경구적으로 허용가능한 적합한 캐리어 및/또는 부형제를 포함할 수 있다. 활성 약물(들)은 제어 방출을 위해 마이크로스피어, 마이크로캡슐, 나노입자, 리포좀 등에 혼입될 수 있다. 조성물은 현탁제, 가용화제, 안정화제, pH-조정제, 및/또는 분산제를 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 멸균주사에 적합한 형태일 수 있다. 이러한 조성물을 제조하기 위하여, 적합한 활성 약물(들)은 비경구적으로 허용가능한 액체 담체 내에 용해되거나 현탁된다. 이용될 수 있는 허용가능한 담체 및 용매 중에는 물, 적절한 양의 염산, 수산화나트륨 또는 적절한 완충제의 첨가에 의해 적절한 pH로 조정된 물, 1,3-부탄디올, 링거액, 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 수성 제형은 하나 이상의 보존제(예컨대, 메틸, 에틸 또는 n-프로필 p-히드록시벤조에이트)를 함유할 수 있다. 약물들 중 하나가 물에 약간만 또는 조금만 녹는 경우에, 용해 증강제 또는 가용화제가 첨가될 수 있거나, 또는 용매는 10-60% w/w의 프로필렌 글리콜 등을 포함할 수 있다.
제어 방출 비경구 조성물은 수성 현탁액, 마이크로스피어, 마이크로캡슐, 자성 마이크로스피어, 유제, 유현탁액 또는 에멀젼의 형태일 수 있다. 선택적으로, 활성 약물(들)은 생적합성 캐리어, 리포좀, 나노입자, 임플란트 또는 수액 기기에 혼입될 수 있다. 마이크로스피어 및/또는 마이크로캡슐을 제조하는데 사용되는 물질들은 예컨대 생분해성/생침식성 폴리머, 예컨대 폴리갈락틴, 폴리-(이소부틸 시아노아크릴레이트), 폴리(2-히드록시에틸-L-글루타민)이다. 제어 방출 비경구 제형을 제형화시킬 때 사용될 수 있는 생적합성 캐리어는 탄수화물(예컨대, 덱스트란), 단백질(예컨대, 알부민), 지질단백질 또는 항체이다. 임플람트에 사용하기 위한 물질은 비-생분해성(예컨대, 폴리디메틸실록산) 또는 생분해성(예컨대, 폴리(카프로락톤), 폴리(글리콜산) 또는 폴리(오르소 에스테르))일 수 있다.
대체 경로
덜 바람직하고 덜 편리할지라도, 다른 투여 경로 및 이에 따른 다른 제형들이 고려될 수 있다. 이들은 예컨대, 대상의 종합적 건강 상태에 따라 화합물의 경구 투여가 어려울 경우에 사용될 수 있다. 이와 관련하여, 직장에 적용하기 위해, 조성물에 대해 적합한 투여 형태는 좌제(에멀젼 또는 현탁액 유형), 및 직장 젤라틴 캡슐(용액 또는 현탁액)일 수 있다. 전형적인 좌제 제형에서, 활성 약물(들)은 약학적으로 허용가능한 적합한 좌제 기재, 예컨대 코코아 버터, 에스테르화 지방산, 글리세린화 젤라틴, 및 다양한 수용성 또는 수분산성 염기, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜과 조합된다. 다양한 첨가제, 증강제 또는 계면활성제들이 혼입될 수 있다.
약학 조성물은 또한 통상적인 비독성의 약학적으로 허용가능한 캐리어 및 부형제, 예컨대 마이크로스피어 및 리포좀을 함유하는 투여 형태 또는 제형의 경피 흡수를 위해 피부에 대해 국부적으로 투여될 수 있다. 상기 제형에는 크림, 연고, 로션, 도포제, 겔, 히드로겔, 용액, 현탁액, 스틱, 스프레이, 페이스트, 플라스터, 및 다른 종류의 경피 약물 전달 시스템들이 포함된다. 약학적으로 허용가능한 캐리어 또는 부형제에는 에멀젼화제, 항산화제, 완충제, 보존제, 습윤제, 침투 촉진제, 킬레이트제, 겔-형성제, 연고 기재, 향수, 및 피부 보호제가 포함될 수 있다.
보존제, 습윤제, 침투 촉진제는 파라벤, 예컨대, 메틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트, 및 벤즈알코늄 클로라이드, 글리세린, 프로필렌 글리콜, 우레아 등일 수 있다.
피부에 대해 국부 투여하기 위한 전술한 약학 조성물은 또한 치료하려는 신체의 부위상에 또는 신체의 부위에 가까이 국부 투여하는 것과 연관되어 사용될 수 있다. 조성물은 직접 적용하거나, 또는 특정 약물 전달 도구, 예컨대 드레싱 또는 대안 플라스터, 패드, 스폰지, 스트립, 또는 적절한 가요성 물질의 다른 형태들을 이용하여 적용하기 위해 개조될 수 있다.
치료의 투여량 및 기간
조합의 약물은 같거나 다른 약학 제형으로 수반되어 투여되거나 연속적으로 투여될 수 있다는 것을 인식될 수 있다. 연속적인 투여의 경우, 제2(또는 부가) 활성성분을 투여함에 있어서 지연되는 것이 활성성분의 조합의 유효한 효과의 이점을 상실하도록 해서는 안 된다. 상기 기재에 따른 조합에 대한 최소 요구조건은, 조합은 활성 성분의 조합의 유효한 효과에 기인한 조합된 사용을 위해 의도된 것이어야 한다는 것이다. 조합의 목적하는 사용은 본 발명에 따른 조합을 사용하도록 도와주는 설비(facilities), 규정(provisions), 적응(adaptations) 및/또는 다른 수단들에 의해 추론될 수 있다.
본 발명의 조합에서 약물의 치료적 유효량에는, 예컨대 학습 및 기억력 기능을 향상시키거나 또는 이러한 기능의 약화를 예방 또는 감소시키는 데 효과적인 양이 포함된다.
본 발명의 활성 약물이 분할된 투여량, 예를 들어, 매일 2회 또는 3회로 투여될 수 있더라도, 조합 내 각 약물의 단일 일일 투여량이 바람직하고, 단일 약학 조성물 내 모든 약물들의 단일 일일 투여량(단위 투여 형태)이 가장 바람직하다.
투여는 수일 내지 수년 동안 매일 일회 내지 수회일 수 있으며, 이는 심지어 환자의 일생 동안일 수도 있다. 만성 또는 적어도 주기적으로 반복되는 장기 투여는 대부분의 경우에 지시된다.
용어 "단위 투여 형태(unit dosage form)"는 인간 대상체에 대한 단일 투여량으로서 적합한 물리적으로 별개의 단위(예컨대, 캡슐, 정제, 또는 가득찬 주사기 실린더)를 나타내며, 각각의 단위는 원하는 치료 효과를 나타내기 위해 계산된 미리 예정된 양의 활성 물질 또는 물질들을 필요한 약학적 캐리어와 결부하여 함유한다.
바람직한 단위 투여 조성물에서 각 약물의 양은 치료대상인 사람의 일반적인 건강 상태를 고려하여, 투여방법, 환자의 체중 및 연령, 대상의 필요성, 잠재적 부작용의 위험을 포함하는 여러 요인들에 의존한다. 부가적으로, 특정 환자에 대한 게놈약학(치료법의 약동학적, 약역학적 또는 효능 프로파일에 대한 유전자형의 효과) 정보는 사용되는 투여량에 영향을 미칠 수 있다.
더 높은 투여량이 요구될 수 있는, 특히 손상된 부위에 대응하는 경우를 제외하고, 조합의 각 약물의 바람직한 투여량은 통상적으로 장기간 유지 치료 동안 일반적으로 처방된 투여량 또는 3기 임상 시험에서 안전한 것으로 입증된 투여량을 초과하지 않는 범위 내의 투여량이 될 것이다.
본 발명의 현저한 이점 중 하나는 각 화합물이 조합 요법에서 낮은 투여량으로 사용될 수 있으면서도, 이 때 조합은 환자에 대해 실질적인 임상 효과를 나타낸다는 점이다. 실제로, 조합 요법은 화합물이 개별적으로는 효과가 더 낮거나 효과를 나타내지 못하는 투여량에서 효과적일 수 있다. 따라서, 본 발명의 특정 이점은 각 화합물의 준-최적 투여량(sub-optimal dose), 즉 통상적으로 처방되는 치료적 투여량보다 더 낮은 투여량, 바람직하게는 치료적 투여량의 1/2, 더욱 바람직하게는 치료적 투여량의 1/3, 1/4, 1/5, 또는 더욱더 바람직하게는 치료적 투여량의 1/10을 사용할 수 있는 능력에 있다. 특정 구현예에서, 치료적 투여량의 1/20, 1/30, 1/50, 1/100 정도로 낮거나, 이보다 더 낮은 투여량이 사용된다.
상기 준-치료적 투여량에서, 화합물은 어떠한 부작용도 나타내지 않는 반면, 본 발명에 따른 조합(들)은 기억력 및 관련 정신 기능의 개선에 있어서 완전한 정도로 효과적이다.
바람직한 투여량은 장기간 유지 치료 동안 통상적으로 처방되는 투여량의 1% 내지 50%의 양에 상응한다.
가장 바람직한 투여량은 장기간 유지 치료 동안 통상적으로 처방되는 투여량의 1% 내지 10%의 양에 상응할 수 있다.
본 발명에서 사용하기 위한 약물의 투여량(사용되는 염에 상관없이 실제 활성 모이어티를 의미)의 특정예는 하기와 같이 제공된다:
- 아캄프로세이트, 0.1 내지 500 mg/day, 바람직하게는 매일 250 mg 미만, 더 바람직하게는 100 mg/day 미만, 더욱더 바람직하게는 10 mg/day 미만, 상기 투여량은 특히 경구 투여에 적합.
- 바클로펜, 0.01 내지 200 mg/day, 바람직하게는 매일 150 mg 미만, 더 바람직하게는 70 mg/day 미만, 더욱더 바람직하게는 35 mg/day 미만, 상기 투여량은 특히 경구 투여에 적합.
- 멕실레틴, 6 내지 120 mg/day, 바람직하게는 매일 60 mg 미만, 더 바람직하게는 30 mg/day 미만, 상기 투여량은 특히 경구 투여에 적합,
- 토라세마이드, 0.05 내지 4 mg/day, 바람직하게는 매일 2 mg 미만, 더 바람직하게는 1 mg/day 미만, 상기 투여량은 특히 경구 투여에 적합,
- 설피속사졸, 20 내지 800 mg/day, 바람직하게는 매일 400 mg 미만, 더 바람직하게는 200 mg/day 미만, 상기 투여량은 특히 경구 투여에 적합,
- 시나칼세트, 0.3 내지 36 mg/day, 바람직하게는 매일 20 mg 미만, 더 바람직하게는 10 mg/day 미만, 상기 투여량은 특히 경구 투여에 적합.
- 아미노카프로산, 경구적으로 매일 약 0.1 g 내지 2.4 g,
- 브로모크립틴, 경구적으로 매일 약 0.01 내지 10 mg,
- 디에틸카바마진, 경구적으로 매일 약 0.6 내지 600 mg,
- 카베르골린, 경구적으로 매일 약 1 내지 10 μg,
- 신나리진, 경구적으로 매일 약 0.6 내지 23 mg,
- 디필린, 경구적으로 매일 약 9 내지 320 mg,
- 에플레레논, 경구적으로 매일 약 0.25 내지 10 mg,
- 이펜프로딜, 경구적으로 매일 약 0.4 내지 6 mg,
- 레플루노미드, 경구적으로 매일 약 0.1 내지 10 mg,
- 레보시멘단, 경구적으로 매일 약 0.04 내지 0.8 mg,
- 목시플록사신, 경구적으로 매일 약 4 내지 40 mg,
- 펜포르민, 경구적으로 매일 약 0.25 내지 15 mg,
- 퀴나크린, 경구적으로 매일 약 1 내지 30 mg,
- 술로덱시드, 경구적으로 매일 약 0.05 내지 40 mg,
- 테르비나핀, 경구적으로 매일 약 2.5 내지 25 mg,
- 트리메타지딘, 경구적으로 매일 약 0.4 내지 6 mg,
- 조니사미드, 경구적으로 매일 약 0.5 내지 50 mg.
조성물이 활성성분으로서 오직 바클로펜 및 아캄프로세이트만을 포함하는 경우, 이러한 2개의 화합물은 다양한 비율, 예컨대 0.05 내지 1000(W/W), 바람직하게는 0.05 내지 100(W/W), 더 바람직하게는 0.05 내지 50(W/W)에 포함되는 아캄프로세이트 칼슘/바클로펜 중량비로 사용될 수 있다. 바람직한 구현예에서, 아캄프로세이트 칼슘/바클로펜 비율은 1/15이다. 다른 구현예에서, 아캄프로세이트 칼슘/바클로펜 비율은 4/3 또는 8/3이다.
일 구현예에서, 아캄프로세이트 칼슘 1 mg이 일일 투여량으로 주어진다. 다른 구현예에서, 아캄프로세이트 40 mg이 일일 투여량으로 주어진다. 또 다른 구현예에서, 이러한 일일 투여량은 80 mg이다.
실제로 투여되는 약물의 양은 치료하려는 상태 또는 상태들, 투여하려는 정확한 조성물, 개별 환자의 연령, 체중 및 반응, 환자 증상의 중증도, 및 투여경로를 포함한 관련 상황들의 측면에서 의사가 결정할 것이라는 점을 이해할 수 있을 것이다. 따라서, 상기 투여량의 범위는 본원의 개시내용에 대한 일반적인 가이드를 보여주고 뒷받침하기 위한 것이고, 본 발명의 범위를 제한하려는 의도는 아니다.
도 1: 바클로펜과 아캄프로세이트 조합은 처리 농도(표 1) 및 처리 기간(7일(어두운 회색 바)부터 또는 테스트 2 시간 전(밝은 회색 바))에 상관없이 마우스의 학습 및 작업 기억력 기능(T-미로 교대 작업)을 크게 개선시키는 데 효과적이다; 검은색 바: 동물에게 투여된 비히클; *: 비히클로부터의 유의한 차이, ANOVA 및 Dunnett's 테스트).
도 2: 바클로펜과 아캄프로세이트를 조합하여 테스트 2 시간 전에 1회 투여한 경우, 학습 및 작업 기억력 기능(T-미로 교대 작업)을 개선시키는 데 시너지 작용을 한다. 바클로펜(BCL)과 아캄프로세이트(ACP) 조합의 중요한 긍정적인 효과가 매우 낮은 용량(어두운 회색 바)에서 발견된 반면, 같은 농도에서 단독(점선 바)으로 투여한 어떤 분자는 어느것도 유의한 개선이 관찰되지 않는다.(*: 비히클이 투여된 동물(검정색 바)로부터의 유의한 차이, Student's T-테스트; ns: 비히클로부터의 유의하지 않은 차이). 검은색 바: 비히클을 투여한 동물.
도 3: 본 발명의 조성물은 스코폴라민 유도 기억상실증 모델, 만성 투여 계획(테스트 전 7일 처리)에서 학습 및 작업 기억력 기능을 개선시킨다. 기억력 손실은 비히클 투여, 스코폴라민 처리 동물과 비교하여 11% 내지 37%(밝은 회색 바)가 보호된다. 검은색 바: 비히클을 투여한 동물.
도 4: 스코폴라민 유도 기억 상실증에서의 기억력 기능의 개선. 비히클 투여, 스코폴라민 처리 동물(어두운 회색 바)과 비교하여, 테스트 전날 처리한 동물의 작업 기억력은 크게 증가한다. 스코폴라민 처리 동물의 학습 및 기억력 기능의 손실은 그들에게 바클로펜-아캄프로세이트 조합(밝은 회색 바)을 투여한 경우 14% 내지 44%까지 감소된다. 검은색 바: 비히클을 투여한 동물.
도 5: 노인보다 젊은 대상이 DET(detection task test)를 더 잘 수행한다. 모두 위약이 투여된 젊은 집단(전체 사각형)과 노인 집단(전체 원)의 DET(Lmn, 기능의 속도)의 스코어 로우 데이터는 실험 시간 일정의 함수로 그려진다. 최고의 기능은 가장 낮은 점수를 초래한다. 예상대로, 젊은 대상의 인지 기능이 노인에서보다 더 높다.
도 6: 바클로펜-아캄프로세이트 조합은 건강한 대상의 인지 기능을 개선시킨다. 바클로펜-아캄프로세이트(전체 사각형, 전체 선) 또는 위약(빈 사각형, 점선)이 투여된 젊은 집단에서의 DET(Lmn, 기능의 속도, 기능의 개선에 해당하는 감소)의 기준치 차이 스코어는 실험 시간 일정의 함수로 그려진다. 바클로펜-아캄프로세이트 조합이 투여된 대상은 위약이 투여된 대상보다 더 잘 수행한다. 처리기간 동안 지속해서 처리된 집단에서 기능의 개선이 관찰된다.
도 7: 코그스테이트® 인지 테스트의 기능은 혼합 화합물의 혈장 농도와 연관성이 있다. 10 일째, 대상의 혈액 시료에서의 약물 투여 5 시간 후 아캄프로세이트의 혈장 농도(수평 눈금)와 10 일째, 약물 투여 6 시간 후의 인지 테스트의 복합 스코어(수직 눈금) 간의 양의 상관관계(r, 피어슨 연관성 테스트)가 관찰된다.
도 8: ERP 데이터는 혼합 화합물의 혈장 농도와 연관성이 있다. 10 일, 약물 투여 1.5 시간 후 바클로펜의 혈장 농도와 10일, 약물 투여 6 시간 후의 ERP 복합 스코어 간의 양의 상관관계(r, 피어슨 연관성 테스트)가 관찰된다.
도 9: ERP 데이터는 혼합 화합물의 혈장 농도와 연관성이 있다. 약물 투여 6시간 후 ERP 측정을 수집한 경우, 10 일째, 약물 투여 1.5 시간 후 아캄프로세이트의 혈장 농도와 10일 째의 ERP 복합 스코어 간의 양의 상관관계(r, 피어슨 연관성 테스트)가 발견된다.
도 10: 바클로펜-아캄프로세이트 조합은 효과적으로 스코폴라민 유도 인지 장애를 감소시킨다. 그로톤 미로 학습 테스트(GMLT)의 스코어 로우 데이터는 수직 눈금을 따라 그려진다. 스코어의 증가는 GMLT의 기능의 손상에 해당한다. 스코폴라민(H3에 투여된)은 위약-처리 대상(원, 점선)의 인지 기능의 신속한 감소를 유발하며, 이는 스코폴라민 주사(H9) 후 약 6 시간 동안 지속된다. 바클로펜-아캄프로세이트 혼합(사각형, 회색 선)은 이 기간 동안 인지 기능에 있어 스코폴라민의 해로운 효과를 감소하는 데 효과적이다. 바클로펜과 아캄프로세이트의 높은 혈장 농도에 해당하는 시간 창(window)에서 인지 스코어의 상당한 개선이 관찰된다(하기 수평 눈금의 음영 바, 어두움: 높은 혈장 농도, 밝음: 낮은 혈장 농도).
하기의 실시예들은 설명을 위해 주어지는 것이고, 본 발명을 한정하려는 의도는 없다.
실시예
모든 동물 절차는 기존의 법률과 규정(Decree No. 87-848 of 19 October 1987: implemented in April 1988, incorporated Directive 86/609/EC into French law, amended by Decree No. 2001-464 of 29 May 2001 and by Decision of 20 June 2001)을 준수하여 실시하였다.
I. 동물의 기억력 개선
단기 및 장기 기억을 일반적으로 학습 및 기억 성능 측정을 위해 사용되는 다른 테스트를 이용하여 건강한 동물에서 평가하였다.
A. 건강한 동물의 단기 및 장기 기억력 향상.
11개월령 C57BL/6 마우스를 이용하였다. 마우스들은 그룹-우리(케이지당 5-10 마우스)하였고, 식이 및 식수 제한없이 온도 조절(21-22℃)과 반전 명암주기(12 시간/12 시간; 조명: 17시 30분-5시:30 점등: 05: 30-17시:30)가 있는 방에서 사육하였다.
1) 화합물의 투여
약물을 물에 용해시키고 각각 위관 또는 IP 투여하기 직전에 신선하게 준비하였으며 교반하면서 유지시켰다.
본 발명의 약물의 투여량은 표 4에 예시하였다. 아캄프로세이트 칼슘에 관하여, 표시된 투여량은 분자의 염의 투여량을 나타낸다.
마우스에 사용된 혼합 투여량 (+/-)바클로펜(mg/kg) 아캄프로세이트 칼슘 (mg/kg)
혼합 투여량 1 1.2 0.08
혼합 투여량 2 3 0.2
혼합 투여량 3 7.5 0.5
혼합 투여량 4 0.48 0.032
혼합 투여량 5 0.192 0.0128
아세틸콜린에스테라제 억제제인 도네페질을 내부 양성 대조군으로 사용하였다. 이것은 일반적으로 기억력 테스트하기 30 분 전에, IP로 한 번 투여하였다.
테스트 7일 동안 화합물의 만성 투여.
0 일 및 7 일간, 약물 조합 또는 비히클 용액을 매일 2회씩(오전 8 및 오후 6시) 투여하였다. 한 동물 그룹은 오전 8시에 도네페질(기준 화합물 0.3 ㎎/㎏)을, 오후 6시에는 비히클을 주었다.
8 일째에, 약물 조합 또는 비히클 용액 투여 2 시간 후 모든 동물을 T-미로 테스트에서 교대 행동(alternation performance)의 %에 대해 테스트하였다.
테스트 1일 전 화합물의 투여.
테스트 전날, 약물 조합 또는 비히클 용액을 오전 8 시 및 오후 6 시에 투여 하였다. 한 동물 그룹은 오전 8시에 도네페질(기준 화합물 0.3 ㎎/㎏)을, 오후 6시에는 비히클을 주었다. 테스트 날, 테스트 실시 2 시간 전에 동물에게 약물 조합 또는 비히클을 투여하였다.
화합물의 급성 투여: 1 회, 테스트 2 시간 전.
테스트 날, 테스트 실시 2 시간 전에 동물에게 1 회 투여량의 약물 조합, 약물 단독, 또는 비히클을 투여하였다.
2) 단기 기억의 개선:
T 미로 테스트(T MAZE test)에서 교대의 %
일련의 연속 달리기 동안 T-미로에서 자발적 교대는 자유 선택을 대체하는 설치류의 타고난 경향이다[32]. 이 순차적 절차는 단기 기억에 의존한다.
단기 기억에 있어 조합의 투여 효과를 상이한 기간(7 일, 1 일, 테스트 2 시간 전)의 치료에 대하여 평가하였다.
마우스가 반전 명주기에 맞춰져 있기 때문에, 본 실험은 오전 8시와 오후 3시에 적색광 조건하에서 실시하였다. 실험 동안, 동물의 처리 및 작동자의 가시화(visibility)는 가급적 최소화하였다.
T-미로 장치는 주요 줄기(55cm 길이 x 10cm 넓이x 20cm 높이)와 상기 주요 줄기에 대하여 90도 각도로 위치한 두 개의 암(arm)(30cm 길이 x 10cm 넓이 x 20cm 높이)을 갖는 회색 Plexiglas(플렉시글라스)로 만들었다. 출발 박스(15cm 길이 x 10cm 넓이)는 슬라이딩 도어에 의해 주요 줄기로부터 분리된다. 또한, 슬라이딩 도어는 강제 선택 교대 작업(force choice alternation task)동안 특정 암을 폐쇄하기 위해 제공된다.
실험 프로토콜은 제1 "강제 선택(forced-choice)" 실험으로 시작한 후 14 개의 "자유 선택(free-choice)" 실험이 이어지는 하나의 단일 세션으로 구성된다. 제1 "강제 선택(forced-choice)"에서, 동물을 출발 암에 5초 둔 후, 슬라이딩 도어를 폐쇄시켜 좌우 목표 암 중 하나를 차단시키면서 방출시킨다. 이후, 동물은 열린 암을 살펴보고 출발 암으로 돌아간다. 이 시점에서, 동물은 강제 선택 실험을 완료하였다. 출발 위치로 동물의 복귀 후 즉시, 좌우 목표 문이 개방되고, 동물은 좌우 목표 암 사이에서 자유롭게 선택할 수 있다("자유 선택" 실험). 동물이 목표 팔을 선택할 때 마다, 출발 암으로 돌아가도록 동물을 강요하기 위해 반대 암은 폐쇄된다. 출발 암에 동물이 복귀하면, 모든 목표 문은 자유 선택 실험의 또 다른 라운드를 시작 할 수 있도록 열린다. 동물의 네 발이 암에 있을 때 동물이 선택 암에 들어간 것으로 간주한다. 14 자유-선택 실험이 수행되었거나 최초 이벤트가 발생되는 한 15분이 경과되자 마자 세션은 종료되고, 동물은 미로에서 제거된다.
알코올(70℃)을 이용하여 각 동물 간에 장치를 세정하였다. 소변과 대변은 미로에서 제거되었다.
결과
자발적 교대 퍼센트는 자유-선택 실험 횟수로 나눈 자발적 교대의 횟수로 계산하였다. 교대는 연속적인 선택 동안 2 개의 상이한 암의 연속으로 정의된다(예를 들어, 연속적인 오른쪽-왼쪽-오른쪽은 2 교대를 나타낸다).
분산 분석(ANOVA)을 결과 데이터에 대해 실시하였다. 차이의 유의성을 결정하기 위해 Dunnett's 또는 student's 테스트를 적용하였다.
본 발명의 조합은 투여된 동물의 자발적 교대를 개선시키는 데 효과적이다(표 5).
동물에 투여된 조합: 자발적 교대의 개선
바클로펜 및 아캄프로세이트 +
바클로펜 및 토라세마이드 +
멕실레틴 및 시나칼세트 +
설피속사졸 및 토라세마이드 +
비히클(Vehicle) -
+: 개선; -: 비개선
도 1은, 바클로펜과 아캄프로세이트 조합의 임의의 시험 용량(참조 표 4)에서 본 발명의 조합이 동물의 기억력 기능 향상에 효과적임을 명확하게 보여준다. 62%에 이르는 학습과 기억력 기능의 두드러진 향상이 만성 치료에서 관찰되었고, 급성 치료를 받은 쥐의 경우 57%였다 .
또한, 도 2에 나타낸 바와 같이, 바클로펜 및 아캄프로세이트를 포함하는 조성물은 매우 적은 용량인 혼합 투여량 4 및 5에서도 마우스의 학습 및 기억력 기능 증진에 효과적이다.
약물을 1 회, 테스트 2 시간 전에 투여량 5 만큼 적은 농도(0.0128 ㎎/㎏ 아캄프로세이트 칼슘과 0.192 ㎎/㎏ 바클로펜, 도 2)로 투여한 경우에도, 본 발명의 조합이 매우 신속하게 기억력 기능을 개선시킨다는 것에 주목할 필요가 있다.
놀랍게도, 약물을 단독으로 투여하는 경우 동물 행동(animal performances)에 있어 아무런 상당한 긍정적인 효과가 나타나지 않은 반면, 이러한 투여량의 약물들을 투여한 경우에는 심지어 매우 적은 용량에서도 약물 간의 중요한 시너지 효과가 관찰되었다.
물 미로에서의 장소에 대한 지연 일치(공간 작업 기억력, spatial working memory):
약물 투여는 동일한 방식으로 적용하였다. 모든 동물에게 학습과 공간 단기 기억력을 테스트하였다.
물 미로(water-maze)는 원형 풀(직경 140cm, 높이 40cm)이다. 물 온도 23 ± 1℃, 빛의 강도, 방의 외부 신호(싱크대, 대조 포스터, 선반), 및 물 불투명도는 각 분석을 위해 엄격하게 재생되었다. 습득하는 동안 투명한 플렉시글라스 비-미끄럼 플랫폼(직경 10cm)은 수면 아래에 잠겨있다. 이 테스트는 풀 밖 지표 역할로서의 플랫폼의 위치를 학습한 정보를 회수하고 유지하는 동물의 능력을 측정한다.
수영은 대기 시간 및 거리로 분석된 궤적과 Videotrack 소프트웨어를 사용하여 기록(Viewpoint, Champagne-au-Mont-d'Or, France)하였다. 이 소프트웨어는 네 개의 사분면으로 풀을 분할하였다.
플랫폼 위치를 매일 변경하고 2 분의 시험 간격 간 훈련을 이용하여 공간 작업 기억력을 특이적으로 분석하였다. 교육은 2 분 간 시험 간격으로 3 일 동안 하루에 네번의 수영으로 구성되었다. 출발 위치, 사분면 사이의 각 제한 설정은 무작위로 선택하고, 각 동물은 플랫폼을 찾기 위해 90초의 수영이 허용된다. 그것이 발견되면, 동물은 20초 동안 그 위에 머무르게 하였다. 평균 대기 시간을 각 수영 시험에 대하여 3 일 동안 계산하였다. 이것은 동물의 학습 및 공간 단기 기억력 기능을 가리킨다.
본 발명의 조성물로 처리된 동물의 공간 작업 기억력의 기능에 관한 긍정적인 결과가 나타난다.
3) 장기 기억력의 개선:
a) 물 미로에서의 공간 학습(기준 기억력, [33])
동물 사육 및 약물 투여 방식은 상술한 바와 동일하였다. 물 미로(water-maze)는 원형 풀(직경 140cm, 높이 40cm)이다. 물 온도(23 ± 1℃), 빛의 강도, 방의 외부 신호(싱크대, 대조 포스터, 선반), 및 물 불투명도는 엄격하게 재생되었다. 네 개의 출발 위치는 풀의 기본적인 포인트(N, E, S, W)로 정하였다. 습득하는 동안 투명한 플렉시글라스 비-미끄럼 플랫폼(직경 10cm)은 수면 아래에 잠겨있다. 그것은 모든 기준 기억력 절차 동안 NW 사분면의 중앙에 배치된다. 훈련은 20 분 간 시험 시간으로 5 일 동안 하루에 세번의 수영으로 구성되었다. 동물은 10 개체(한 케이지에 해당)의 배치에 의해 테스트되었다. 출발 위치는 무작위로 매일 선택되고 동물은 플랫폼을 찾기 위해 90초의 수영이 허용된다. 수영 지속 시간은 스톱워치를 사용하여 측정하였다. 그것이 발견되면, 동물을 20초 동안 그 위에 두었다. 만약 동물이 90초 내에 플랫폼에 도달하지 못하면, 동물을 조심스럽게 위치시키고, 20초 동안 유지시켰다. 평균 대기 시간을 각 훈련 일에 대하여 계산하고, 전체 치료 그룹에 대한 평균 ± S.E.M으로 나타내었다.
동물의 학습과 장기 기억력 기능을 결정하기 위해, 프로브 테스트를 마지막 수영 후 24 시간 동안 실시하였다. 플랫폼을 제거하고, 각 동물에게 자유 60초 수영을 허용하였다. 그것들의 머리에 비디오트랙킹(Videotracking)에 의해 검출되는 검은 비독성 스팟을 표시하였다. 수영을 대기 시간 및 거리로 분석된 궤적 및 Videotrack 소프트웨어를 사용하여 기록(Viewpoint, Champagne-au-Mont-d'Or, France)하였다. 이 소프트웨어는 출발 위치에 따라 네 개의 사분면으로 풀을 분할하였다. 각 마우스는 균형을 잡는 순서대로 플랫폼 위치로부터 떨어진 두 위치 중 하나에서 출발하였다. 각 사분면에서 소요되는 시간을 확인하였다. 습득 동안 플랫폼을 포함하였던 사분면에서의 소요 시간은 동물의 장기 기억력 기능의 척도이다.
장기 기억력의 개선이 본 발명의 조성물에서 관찰되었다(표 6).
동물에 투여된 조합: 풀랫폼을 갖는 사분면에서 소요된 시간의 향상
바클로펜 및 아캄프로세이트 +
바클로펜 및 토라세마이드 +
멕실레틴 및 시나칼세트 +
설피속사졸 및 토라세마이드 +
비히클(Vehicle) -
+: 시간이 향상됨; -: 시간이 향상되지 않음
b) 대기 시간 테스트(Step through latency test)
대기 시간 테스트는 학습 및 기억력을 평가하는 데 이용하는 공포-악화 테스트이다. 이 테스트에서, 대상은 이전에 전달되었던 혐오 자극(예: 발-쇼크) 환경을 피하기 위해 학습한다. 보존 테스트는 훈련(학습) 세션 24 시간 후 실시하며, 상기 동물의 장기 기억력 기능의 지표가 된다.
이 장치는, 하나는 흰 폴리비닐클로라이드 벽으로 조명하고, 다른 하나는 검정 폴리비닐클로라이드 벽 및 격자 바닥으로 어둡게 만든 2-구획(15 x 20 x 15cm 높이) 박스이다. 길로틴 문은 각 구획을 분리한다. 60 W 램프가 장치 위 40cm에 위치하여 실험 동안 흰 구획을 밝혔다. 충격 발생기 스크램블러(Lafayette Instruments, Lafayette, USA)를 이용하여 격자 바닥으로 스크램블 발쇼크(3초 동안 0.3 mA)가 전달되도록 하였다. 길로틴 문은 훈련 세션 동안 초기에 폐쇄된다. 각 마우스는 흰 구획에 배치된다. 5 초 후에 문을 열어주었다. 마우스가 어두운 구획으로 들어가서 마우스의 모든 발이 격자 바닥에 있을 때, 문이 닫히고 발쇼크가 3초 동안 전달되었다. 대기시간(step-through latency), 즉, 어두운 구획으로 들어가기까지 소요되는 대기시간 및 발성의 개수를 기록하였다. 보존 테스트는 훈련 24 시간 후에 실시하였다. 각 마우스를 흰 구획에 다시 배치하였다. 5초 후에 문이 열리고, 대기 시간 및 탈출 대기 시간, 즉, 흰 구획으로 되돌아오는 데 소요된 시간을 300초까지 기록하였다.
어두운 구획으로 들어가는 대기 시간은 동물의 학습과 기억 능력의 척도로 해석하였다.
C) 결과.
긍정적인 결과들이 바클로펜 및 아캄프로세이트 처리된 동물에서 관찰되었으며, 이는 본 발명의 조성물이 장기 기억력 개선에 효과적이라는 것을 보여준다.
B. 약물-유도 기억 상실증에서의 기억력 개선.
약물-유도 기억 상실증은 강한 기억상실성 약물인 스코폴라민을 마우스에게 주입하여 유발하였다. 이러한 약물은 일시적인 기억 상실을 유발한다: 약물의 활성 창(active window) 동안 기억은 영구적으로 손실되거나 적어도 실질적으로 감소하지만, 약 기운이 떨어지면 기억은 더 이상 영향을 받지 않는다.
4-5주령 CD-1 마우스를 이용하여, 전술한 바와 같이 기본적으로, T 미로 테스트 교대%를 통해 스코폴라민-유도 기억 상실증에 대한 본 발명의 조성물의 단기 기억 보호 효과를 테스트하였다.
유도된 기억 상실증에 대한 만성(도 3, 7 일 동안 매일 2회 및 테스트 2 시간 전) 및 단기(테스트 전날 2회 및 테스트 2 시간 전; 도 4) 예방성 투여량 조합의 보호 효과를 평가하기 위해 테스트를 실시하였다.
스코폴라민은 식염수에서 0.l ㎎/㎖의 농도로 제조하여 10 ㎖/kg의 투여량으로 ip 주입하였다. 이것은 1 ㎎/kg의 용량으로 산출한다. 이 용량은 상기 약물의 염(즉, 스코폴라민 하이드로클로라이드) 형태의 용량을 의미하며, 명명된 분자 자체의 용량을 의미하지 않는다.
테스트 날, 테스트 2 시간 전 동물에게 본 발명의 약물 조합을 투여하였다. 테스트를 실시하기 30 분 전에, 스코폴라민을 동물에게 투여하였다.
결과
전술한 바와 같이 퍼센트 자발적 교대를 계산하였다. 결과들은 하기 표 7과 도 3 및 4에 나타내었다.
스코폴라민-처리 동물에 투여된 조합: 자발적 교대의 개선
바클로펜 및 아캄프로세이트 +
바클로펜 및 토라세마이드 +
멕실레틴 및 시나칼세트 +
설피속사졸 및 토라세마이드 +
비히클(Vehicle) -
+: 개선; -: 비개선
결과들은, 만성적으로 투여(표 7, 도 3)되거나 기억 상실증 유도 전날 투여(표 7, 도 4)된 본 발명의 조합이 스코폴라민-처리 동물의 기능을 증가시키는데 효과적이라는 것을 보여준다.
또한, 모든 테스트된 농도에 대한 바클로펜-아캄프로세이트 조합의 기능 개선이 주목된다.
II. 인간을 대상(subject)으로 한 기억력 및 인지 테스트
본 발명의 조성물은 건강한 인간을 대상으로 한 기억력 개선에 효과적이다. 기억력이나 기억력 관련 정신 기능(memory related mental functions)을 개선하는 바클로펜과 아캄프로세이트 조합 효과를 최근 임상 시도를 통하여 평가하였다. 본 연구는 유럽 의약품청 (European Medicines Agency) ICH-E6 (R1) 가이드 라인의 권장 사항과 공중 보건법에 대한 프랑스 법률 n° 2004-806, 2004년 8월 9일에 따라 실시하였다.
A. 건강한 대상에서 인지 기능의 측정.
이 연구는 18-45살의 12 명의 젊고 건강한 남성 지원자 집단( "젊은 집단(cohort)")에서 수행되었다. 상기 집단은 활성 약물군 8명의 대상과 위약군 4명의 대상을 갖도록 무작위 선별하였다.
위약을 투여한 4명의 노인 대상(subjects) 집단("노인 집단")은 실험 설정의 유효성을 검증하는 데 이용하였다.
1) 투여 일정
처리 시간은 10일이었다. 바클로펜 및 아캄프로세이트는 병용 요법으로서 공동으로 경구투여하였다.
본 원에서 일반적인 치료 용량에 비해 낮은 투여량으로 테스트하였음에도 불구하고, 상향-적정 투여 스케줄은 매일 전달되는 바클로펜의 투여량을 점진적으로 증가시켜서 개연성이 낮더라도 가능한 바클로펜-유도 부작용을 제한하는 것이 바람직하다.
투여 방법으로, 각 대상에게 다음과 같은 처리를 경구 투여하였다:
- 전날: 어떠한 약물이나 위약도 투여하지 않음
- 1 일: 아침에 6 mg 바클로펜과 0.4 mg 아캄프로세이트, 또는 위약
- 2 일: 6 mg 바클로펜과 0.4 mg 아캄프로세이트, 또는 위약을 일일 2회(아침과 저녁)
- 3 일: 아침에 6 mg 바클로펜과 0.4 mg 아캄프로세이트, 또는 위약,
저녁에 12 mg 바클로펜과 0.8 mg 아캄프로세이트, 또는 위약
- 4 일: 12 mg 바클로펜과 0.8 mg 아캄프로세이트, 또는 위약을 일일 2회(아침과 저녁)
- 5 일 내지 9 일: 15 mg 바클로펜과 1 mg 아캄프로세이트, 또는 위약을 일일 2회(아침과 저녁)
- 10 일 : 아침에 15 mg 바클로펜과 1 mg 아캄프로세이트, 또는 위약.
2) 인지 테스트 및 전기 생리 측정.
하기 제시된 테스트로 대상의 기억력에 대한 본 발명의 조성물의 효과를 평가하였다. Cogstate®에 의해 개발된 4 개의 인지 테스트와 인지 이벤트-관련 전위 (Event- Related Potentials, ERP)의 전기 생리 측정을 본 시험에 이용하였다. 이러한 테스트들은 전날(약물과 위약 투여 없음), 1일(투여 후 6시간), 9일(투여 전) 및 10일(투여 후 6시간)에서 실시하였다. 인지 테스트에 관하여, 결과들은 연구의 기준과 각 시점 간의 기능 변화의 평균으로 나타내었다. 이러한 테스트들은 쉽게 개인 컴퓨터에서 실시할 수 있다.
a) 경계(vigilance) 및 시각적 집중 기능(visual attention performances)의 평가: 식별 테스트.
스크린 지시(screen instruction)에 대한 사전-작업(pre-task) 요청: "카드가 빨간색인가?". 실험 감독관은 실험 감독관 스크립트에 있는 모든 지시를 대상에게 읽어준다. 작업을 시작하기 위해, 실험 감독관이나 대상은 "엔터(Enter)" 키를 눌러야한다. 플레잉 카드는 스크린 중앙에 제시된다. 카드는 뒤집혀서 앞면으로 놓일 것이다. 그러자마자 이 대상은 카드가 빨간색인지 여부를 결정해야 한다. 만약 이것이 빨간색이면 그들은 "예"를 누르고, 빨간색아니면 "아니오"를 눌러야 한다.
대상들은 반응의 필요 횟수에 도달 할 때까지 또는 연습 기간이 만료 될 때까지 연습한다. 그런 다음, 실제 테스트에 대한 지시가 스크린에 제시된다. 테스트 감독관 또는 대상은 "엔터" 키를 눌러서 실제 테스트를 시작한다.
대상은 그들이 할 수 있는 한 빨리 그리고 정확하게 하기 위해 노력한다. 예를 들어, 대상은 카드가 뒤집히기 전에 "예" 또는 "아니오" 키를 누르지 않도록 한다. 만약 그들이 실수를 하면 그들은 오류 소리를 들을 수 있다. 정답의 비율이 결정된다.
b) 시각적 학습과 기억: 하나의 카드 학습 테스트.
스크린 지시(screen instruction)에 대한 사전-작업(pre-task) 요청: "이 작업 전에 이 카드를 본 적이 있는가?". 실험 감독관은 실험 감독관 스크립트에 있는 모든 지시를 대상에게 읽어준다. 작업을 시작하기 위해, 실험 감독관이나 대상은 "엔터(Enter)" 키를 눌러야한다. 플레잉 카드는 스크린 중앙에 제시된다. 그것을 하자마자 이 대상은 동일한 카드를 이 작업 전에 본 적이 있는지 여부를 결정해야 한다. 따라서, 첫번째 대답은 항상 "아니오"이다.
카드가 공개될 때마다, 대상은 이 작업 전에 그 카드를 본 적이 있는지 여부를 결정하여 "예" 또는 "아니오" 키를 눌러서 응답해야 한다. 만약 잘못된 응답 (예를 들어, 카드가 이전에 제시된 경우에 "아니오"를 누름)을 지정하면 오류 잡음이 들린다.
스크린 지시에 대한 연습이 완료되면(필요한 응답의 횟수 또는 시간 완료) 실험 감독관은 실제 테스트가 지금 시작된다는 것을 대상에게 알려준다. 실험 감독관 또는 대상은 "엔터" 키를 눌러서 실제 테스트를 시작한다.
대상은 그들이 할 수 있는 한 빨리 그리고 정확하게 하기 위해 노력한다. 예를 들어, 대상은 카드가 뒤집히기 전에 "예" 또는 "아니오" 키를 누르지 않도록 하고, 이 작업에 제시된 모든 카드들을 기억하도록 노력해야 한다. 만약 그가 실수를 하면 오류 소리를 들을 수 있다.
정답의 비율이 결정된다.
C) 정신운동성(Psychomotor) 기능과 처리 속도: 탐지 작업(Detection Task, DET).
스크린 지시(screen instruction)에 대한 사전-작업(pre-task) 요청: "카드를 뒤집었는가?". 실험 감독관은 실험 감독관 스크립트에 있는 모든 지시를 대상에게 읽어준다. 작업을 시작하기 위해, 실험 감독관이나 대상은 "엔터(Enter)" 키를 눌러야한다. 플레잉 카드는 스크린 중앙에 제시된다. 카드는 뒤집어서 앞면으로 놓는다. 그것을 하자마자 이 대상은 "예" 키를 눌러야 한다. 카드는 팩의 뒷면으로 이동하고, 다음 카드가 뒤집어 지자 마자 대상은 "예" 키를 눌러야 한다.
대상들은 반응의 필요 횟수에 도달 할 때까지 또는 연습 기간이 만료 될 때까지 연습한다. 그런 다음, 실제 테스트에 대한 지시가 스크린에 제시된다. 실험 감독관 또는 대상은 "엔터" 키를 눌러서 실제 테스트를 시작한다.
대상은 그들이 할 수 있는 한 빨리 그리고 정확하게 하기 위해 노력한다. 예를 들어, 대상은 카드가 뒤집히기 전에 "예" 키를 누르지 않도록 한다. 만약 대상이 실수를 하면 오류 소리를 들을 수 있다. 정답의 비율이 결정된다.
결과는 기능의 속도의 평균(Lmn, 정답에 대하여 Log10 변환된 반응 시간의 평균)으로 표시된다.
D) 집행(Executive) 기능 및 공간 문제 해결: 그로톤 미로 학습 작업(Groton Maze Learning Task , GMLT).
대상은 컴퓨터 터치 스크린에 10 × 10 격자의 타일로 표시된다. 28 단계의 경로는 이러한 100 가능한 위치들 중에 숨겨져 있다. 시작은 왼쪽 상단에 있는 파란색 타일로 표시되고, 종료 위치는 격자의 오른쪽 하단의 빨간색 동그라미가 있는 타일이다. 대상은 시작 위치에서 한 단계 이동하고 종료(하부 우측)를 향해 한 번에 하나의 타일씩 계속하도록 지시받는다.
대상은 스타일러스로 그들의 현재 위치 바로 옆의 타일을 터치하여 이동한다. 각각의 이동이 이루어진 후에, 컴퓨터는 이것이 올바르면 녹색 체크 표시(즉, 이것이 경로에서의 다음 단계임)를 계시하고 이것이 잘못된 것이면 적십자 표시(이것이 경로에서의 다음 단계가 아니거나 대상이 규칙을 지키지 않았음, 아래 참조)를 계시하여 올바른지 아닌지 여부를 나타낸다. 만약 선택이 잘못된 경우(즉, 적십자가 나타난 경우), 대상은 마지막 정확한 위치를 터치해야 하고(즉, 마지막 녹색 체크 표시가 나타남), 그 후 마지막으로 진출할 수 있는 다른 타일을 선택해야 한다.
숨겨진 미로를 통해 이동하는 동안, 대상은 두 가지 규칙을 준수해야 한다. 첫째, 대상은 대각선으로 이동할 수 없거나 두 번 연속 같은 타일을 터치할 수 없다. 둘째, 대상은 경로를 따라 뒤로 이동할 수 없다(예를 들면, 녹색 체크로 표시되지만, 그들은 이동한 위치로 다시 이동).
만약 대상이 숨겨진 경로의 일부가 아닌 타일을 선택하나, 타일 선택이 규칙 내에 있는 경우, 이는 다른 유형의 오류(예, 규칙 위반 아님)로서 기록된다. 이것은 이후의 시도에 있어 경로를 잘못 기억할 가능성(미로를 통해 최초) 또는 잘못 기억한 것 때문일 수 있다.
이러한 시행 착오의 피드백에 기초한 미로를 통해 대상은 28-단계 경로를 배운다. 완료되면, 이들은 시작 위치로 복귀하고 보통 4 회 이상 작업을 반복하여 그들이 완료한 경로를 기억하도록 한다.
이 작업에 대한 20개의 잘 일치하는 다른 형태들(well-matched alternate forms)이 있으며, 대상이 연구를 통해 임의의 두 개의 서로 다른 테스트 세션에서 동일한 숨겨진 경로를 완료한 대상이 없다는 것을 보장하기 위해 의사난수(pseudo-random)로 선택된다.
본 연구에서 GMLT 테스트의 평균에 의해 측정되는 기준은 다음과 같다:
- 기능 효율 : MPS
- 작업의 기간 : dur
- 에러의 총 횟수 : ter
per(perseveration, 보존)
rer(rule break errors, 규칙 위반 오류)
ler(legal numbers of errors, 오류의 법적 횟수)
- 정확한 움직임의 횟수: cmv
- 머리 복귀 에러: rth
4 인지 테스트로부터의 데이터(참조, a, b, c, d)를 각각 독립적으로 분석하거나 "복합(composite)" 코그스테이트(Cogstate)® 스코어에서 함께 통합하였다.
e) 집중을 반영하는 감각 이벤트: 이벤트-관련 전위(Event-related potentials, ERPs).
결과들은 이용되는 자극으로부터 독립적이고, 행동 변화를 인지할 수 없는 경우 조차 이들이 자극 처리에 대한 정보를 제공하기 때문에, ERP는 인지 과정의 평가에 있어 많은 응용법이 있다. 행동인지 테스트와 비교했을 때 그들은 종종 더 공정한 테스트로 간주된다.
좌우 귓불(A1-A2)에 부착된 두 개의 연결된 전극을 기준으로 갖는 국제적인 10/20 기준에 따라 세 개의 두피 파생(derivations)(frontal: Fz, central: Cz, parietal: Pz)으로부터의 기록을 모았다. 인지 작업은 추가된 자극들에 대해 집중하는 것과 이를 특정 프로토콜에 따라 계산하는 것이 필요하다.
소리 자극을 무작위 순서로 대상에게 제시하고 집중을 반영하는 오드볼(oddballs)(N200 및 P300 하위 대기 시간 및 진폭)에 의해 유발되는 P300 파를 ERP 측정하였다. 인지 장애가 있는 대상은 낮은 진폭의 지연된 시그널을 나타낸다.
이러한 세 개의 파생에 대한 데이터를 요약한 스코어를 ERP "복합" 스코어로 한다.
3) 결과
a) 검증 연구.
인지 행동 테스트의 실험 설정은 비-처리 노인이나 젊은 집단에서 얻어진 결과를 비교하여 확인하였다. 젊은 집단과 노인 집단간의 인지 기능의 명확한 차이를 도 5에 나타낸 DET로 나타내었다. 젊은 집단이 노인 집단에 비해 더 높은 인지 기능을 보여주며, 이는 정상 노화-관련 인지 쇠퇴와 일치한다.
b) 본 발명의 조합은 건강한 젊은 대상의 인지 기능 개선에 효과적이다.
인지 테스트에 있어 기능의 개선
본 발명의 조합은 비-처리 대상과 비교하여 처리된 건강하고 젊은 인간 대상에서 인지 기능을 개선하는 데 효과적이라는 것을 확인하였다. 바클로펜-아캄프로세이트-처리 대상은 도 6의 DET로 나타낸 바와 같이 그들의 인지 기능 개선을 보여준다; 이러한 개선은 모든 처리동안 지속되었다.
기억력과 기억력 관련 정신 기능의 개선은 약물의 혈장(plasmatic) 농도와 연관이 있다.
바클로펜과 아캄프로세이트의 약동학(Pharmacodynamics)은 임상 시도의 프레임에서 정립하였다. "최대 혈장 농도의 발생 시간(Time of occurrence of maximum plasma concentration, Tmax)"이 아캄프로세이트는 투여 1.5-2 시간 후, 바클로펜은 투여 1.5 시간 후에 발생하는 것으로 확인되었다. 따라서, 상기 조합의 Tmax는 각 약물의 공동 투여 1.5 시간 후인 것으로 간주될 수 있다.
10일째에, 약물 조합을 투여하였고 코그스테이트® 테스트를 약물 투여 6 시간 후에 실시하였다. 도 7에 나타낸 바와 같이, 젊은 집단에서 기록된 복합 코그스테이트® 스코어 수준과 아캄프로세이트의 혈장 농도(약물 투여 5 시간 후) 간의 중요한 양의 상관관계(Pearson correlation test)가 관찰되었다(도 7, 상관 계수(coefficient) = 0.706 ; p-값 = 0.003 ).
또한, 기억력 및 관련 정신 기능의 전기생리적 구성을 확인하였을 때 이러한 연관성이 관찰되었다. 게다가, 도 8 및 9에 보고한 바와 같이, 상대적인 ERP 대기 시간 복합 스코어(약물 투여 6 시간 후에 측정)와 바클로펜 및 아캄프로세이트 투여 1.5 시간 후의 혈장 농도(Tmax에서 거의 상응) 간의 특히 중요한 연관성이 10 일째에 관찰되었다: 두 약물 모두의 혈장 농도는 ERP의 짧은 대기 시간과 양의 상관 관계가 있다(아캄프로세이트의 경우, 도 9, 상관계수 = 0.735; p-값 = 0.002 ; 바클로펜의 경우 도 8, 상관계수 = 0.57; p-값 = 0.027). 최고를 나타낸 대상들은 높은 혈장 농도가 1.5 시간에 관찰된 이들이었다.
이러한 연관성은, 처리된 건강하고 젊은 대상의 인지 기능 개선이 실제로 본 발명의 조성물과 관련이 있다는 사실을 강조한다.
따라서, 상기 결과들은 건강하고 젊은 대상의 인지 기능을 개선시키는 바클로펜과 아캄프로세이트 조합의 효과를 보여준다.
B. 화학적으로 유도된 인지 장애 대상의 인간에서의 기억력 및 관련 기능 개선.
인지 쇠퇴를 유도하는 스코폴라민은 일부 물질들에 노출된 경우 유발될 수 있는 인지 결핍(deficit) 과 유사하게 이용되는 모델이다. 동물에 대해 전술한 바와 같이, 지원자에게 투여했을 때, 이 약물은 일시적이고 가역적인 인지 기능 장애(cognitive impairment)를 유발한다[34].
파트 A에서 설명한 바와 같이, 대상의 인지 기능은 인지 그로톤 미로 학습 작업(Cognitive Groton Maze Learning Task) 테스트를 이용하여 테스트하였다.
1) 투여량 스케쥴
20 내지 45 살의 20 명의 젊고 건강한 남성 지원자들이 본 연구에 참여하였다.
무작위적으로, 2-방식 교차(2-way cross-over), 이중 브라인드, 위약-조절 연구를 실시하였다. 본 연구는 하나는 40 시간 입원 및 세정 기간으로서 7일에 의하여 다른 하나로부터 이격된 것으로 구성된 2 개의 뚜렷한 부분을 갖는다. 바클라펜 및 아캄프로세이트는 부수적으로 경구 투여하였다.
투여 방법으로, 각 대상에게 다음과 같은 처리를 경구로 투여하였다:
- 스코폴라민 주사 전에, 각 대상에게 바클로펜(6 mg)과 아캄프로세이트(0.4 mg) 혼합 또는 위약을, 경구로 1일째에 일일 2회 아급성 투여(sub-acute administration)하고, H3에 테스트날(2일)의 단일 투여량을 투여하였다
- 2일째에, H3, 0.5 mg 스코폴라민을 피하 주사하였다.
2) 실험 디자인
인지 장애에 대한 효과를 GMLT 테스트의 하기 특징들을 측정하여 확인하였다:
- 기능의 효율성: mps
- 오류의 총 횟수: ter
- 작업 기간: dur
1일(훈련) 및 2일 H0, H2.5, H4, H5.5, H7 및 H9 및 3일 H24에 인지 그로톤 미로 학습 작업 테스트를 실시하였다.
3) 바클로펜과 아캄프로세이트 조합은 스코폴라민에 의해 유도된 인지 결핍을 개선한다.
GMLT 테스트의 각 mps, ter 및 dur 구성 요소에 대한 유사한 데이터를 획득하였다. 도 10에 제시된 그로톤 미로 학습 테스트(GMLT)는 "복합" GMLT 스코어와 함께 통합되었다.
스코폴라민은 투여 후 빠르면 30 분에 작용하여 그 효과가 약 6 시간 동안 지속되는 것으로 알려져 있다. 그것의 Tmax는 약 3 시간으로 알려져 있다[34]. 이러한 데이터는 비-처리 대상(도 10, 원, 점선)에서 관찰된 GMLT 테스트에서의 기능의 일시적 붕괴와 일치한다.
위약 투여 대상와 비교하여 바클로펜-아캄프로세이트 처리된 대상은 인지 기능의 개선이 관찰된다. 이러한 개선은 바클로펜과 아캄프로세이트의 Tmax에 해당하는(도 10, 회색 영역) H5.5 주변의 시간 동안에 특히 중요하다.
그러므로, 바클로펜과 아캄프로세이트 조합은 스코폴라민에 의한 인지 장애를 중화시키는 데 효과적이다.
따라서, 본 발명의 조합은 기억력을 방해하는 독성 물질이나 약물에 노출되어 초래된 가역적인 기억력 손상에 효과적이다.
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Claims (19)

  1. 바클로펜(baclofen), 아캄프로세이트(acamprosate), 시나칼세트(cinacalcet), 멕실레틴(mexiletine), 설피속사졸(sulfisoxazole), 및 토라세마이드(torasemide), 또는 그들의 염, 전구 약물, 유도체 또는 서방출성(sustained release) 제형으로부터 선택되는 2 종 이상의 약물의 조합을 포함하는, 건강한 대상(subject)의 인지 기능 촉진용 조성물의 용도.
  2. 제1항에 있어서, 상기 인지 기능은 기억력(memory), 학습(learning), 추론(reasoning), 조심성(alertness), 주의력(attention), 집중력(concentration), 언어 처리(language processing) 및/또는 사회-전문적 부담(socio-professional burden)을 극복하는 능력으로부터 선택되는 것인 용도.
  3. 제2항에 있어서, 상기 기억력은 단기 기억력 및/또는 장기 기억력인 것인 용도.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 다음으로부터 선택되는 약물의 조합을 포함하는 것인 용도:
    - 바클로펜(baclofen) 및 아캄프로세이트(acamprosate),
    - 멕실레틴(mexiletine) 및 시나칼세트(cinacalcet),
    - 바클로펜(baclofen) 및 토라세마이드(torasemide), 또는
    - 설피속사졸(sulfisoxazole) 및 토라세마이드(torasemide).
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 바클로펜 및 아캄프로세이트의 조합을 포함하는 것인 용도.
  6. 제5항에 있어서, 상기 조성물은 단일 활성제로서 바클로펜 및 아캄프로세이트를 포함하는 것인 용도.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 추가적으로 포함하는 것인 용도.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물의 상기 약물은 동시적, 개별적으로 또는 연속적으로 제형화되거나 투여되는 것인 용도.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 상기 대상에게 반복적으로 투여되는 것인 용도.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 건강한 대상은 기억력, 학습 또는 조심성 기능에 있어 일시적인 자극을 필요로 하는 것인 용도.
  11. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 건강한 대상은 임신, 산후, 폐경기 또는 폐경주위기와 같은 호르몬성 변화 또는 불균형에 의해 발생하는 일시적인 기억력 상실을 나타내는 것인 용도.
  12. 제1항 또는 제4항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 독성제, 약물 금단(drug withdrawal) 또는 식이결핍(dietary deficiency)과 같은 기억력에 잠재적인 부정적 효과를 갖는 치료제 또는 요법에 노출되었거나 노출될 위험이 있는 대상의 기억력 및/또는 기억력 관련 정신 기능 장애(memory related mental functions impairment)의 치료에 사용하기 위한 상기 조성물.
  13. 제1항 또는 제4항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 학습, 언어, 계산 및/또는 읽기 장애, 예컨대, 난산증(dyscalculia), 난독증(dysorthographia) 또는 독서장애(dyslexia)로 고통받는 대상 또는 고통받을 위험이 있는 대상의 치료에 사용하기 위한 상기 조성물.
  14. 제1항 또는 제4항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 정신 질환(psychiatric disorder), 정신 지체(mental retardation), 또는 갑상선 기능 저하증(hypothyroidism)으로부터 고통받는 대상 또는 고통받을 위험이 있는 대상의 기억력 및/또는 기억력 관련 정신 기능 장애의 치료에 사용하기 위한 상기 조성물.
  15. 제14항에 있어서, 상기 정신 지체는 루빈스타인-테이비 증후군(Rubinstein-Taybi's syndrome), 그리그 증후군(Greig's syndrome), 아페르트 증후군(Apert's syndrome), 앙겔만 증후군(Angelman's syndrome), 코핀-로우리 증후군(Coffin-Lowry's syndrome), 레트 증후군(Rett's syndrome), 취약 X 증후군(fragile X syndrome) 또는 윌리엄 증후군(William's syndrome)으로부터 선택되는 것인 상기 조성물.
  16. 제14항에 있어서, 상기 정신 질환은 우울증(depression), 정신병적 장애(psychotic disorders), 주의력 결핍 과잉 행동 장애(attention deficit hyperactivity disorders), 불안장애(anxiety) 또는 강박신경증(obsessional compulsive disorders)으로부터 선택되는 것인 상기 조성물.
  17. 제12항에 있어서, 상기 독성제는 중금속(heavy metals), 벤조디아제핀(benzodiazepines), 바르비투레이트(barbiturates), 항-발작제(anti-seizure agents), 1세대 항히스타민제(first-generation antihistaminergics), 항콜린제(anticholinergics), 스타틴(statins), 및 마취제(anesthetics)로부터 선택되는 것인 상기 조성물.
  18. 제12항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 기억력은 단기 기억력 및/또는 장기 기억력인 것인 상기 조성물.
  19. 제12항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 기억력 관련 정신 기능은 학습, 추론, 조심성, 주의력, 집중력, 언어 처리, 및/또는 사회-전문적 부담을 극복하는 능력으로부터 선택되는 것인 상기 조성물.
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