MX2015002796A - Composiciones nootropicas para mejorar el funcionamiento de la memoria. - Google Patents

Composiciones nootropicas para mejorar el funcionamiento de la memoria.

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Ilya Chumakov
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Abstract

La invención se refiere a composiciones y métodos para mejorar la memoria y funciones relacionadas como es estado de alerta, la atención, la concentración, el aprendizaje y el procesamiento del lenguaje. Más particularmente, la invención se refiere a composiciones que comprenden al menos dos fármacos seleccionados de cinacalcet, baclofeno, acamprosato, mexiletina, sulfisoxazol y torasemida útiles para potenciar la memoria y funciones relacionadas en sujetos sanos o sujetos que sufren afecciones o trastornos que tienen un impacto negativo sobre su memoria.

Description

COMPOSICIONES NOOTRÓPICAS PARA MEJORAR EL FUNCIONAMIENTO DE LA MEMORIA Campo de la Invención La presente invención se refiere a composiciones nootrópicas y a los usos de las mismas, por ejemplo para estimular la cognición. Más particularmente, la invención proporciona nuevas composiciones que comprenden al menos dos fármacos seleccionados de cinacalcet, baclofeno, acamprosato, mexiletina, sulfisoxazol y torasemida útiles para potenciar la memoria y las funciones mentales, tales como el estado de alerta, la atención, el razonamiento, la concentración, el aprendizaje o el procesamiento del lenguaje, en un sujeto que lo necesite.
Antecedentes de la Invención En una sociedad en rápida evolución, con una exposición siempre creciente a información y requisitos saturantes de términos de funcionamiento mental, existe una creciente demanda de fármacos que puedan sostener las funciones mentales, tales como la memoria, la cognición, la inteligencia, la motivación, la atención y la concentración, incluso para personas sanas. Dichos fármacos, denominados, nootrópicos, fármacos inteligentes, potenciadores de la memoria, potenciadores cognitivos y potenciadores de la inteligencia consisten en fármacos, suplementos, nutracéuticos y alimentos funcionales [1]. Las características principales de los nootrópicos son la potenciación de las adquisiciones de aprendizaje y memoria, así como de la resistencia de los comportamientos aprendidos a agentes que tienden a alterarlos así como la protección del cerebro contra varias lesión PCT/EP2013/003805es físicas o químicas y, por último, la facilitación del flujo de información entre hemisferios y un mecanismo cortical/subcortical tónico eficiente [2]. Asimismo cabe esperar la ausencia de los efectos farmacológicos negativos habituales de los fármacos psicotrópicos, ya que estos agentes están dedicados, entre otros, a pacientes sanos, tanto jóvenes como de mayor edad. Estos fármacos que mejoran el funcionamiento de las áreas cognitivas en individuos sanos normalmente se desarrollan para tratar incapacidades cognitivas y mejorar la calidad de vida de los pacientes que sufren trastornos neuropsiquiátricos y lesiones cerebrales [3].
Frente a la presión social, se provoca que cada vez más personas usen fármacos que normalmente se prescriben para tratar enfermedades incapacitantes con el único objetivo de aumentar su potencial laboral y su eficiencia sin tener en cuenta los posibles efectos secundarios o la adicción causada por un uso incorrecto de dichos fármacos. La creciente demanda en el mercado de dichos fármacos o suplementos hace que el consumidor disponga de varios fármacos o suplementos dietéticos de venta libre, sin que se haya demostrado formalmente científicamente ningún efecto positivo sobre la memoria o las funciones mentales relacionadas.
Los mecanismos de acción precisos de los nootrópicos son desconocidos. En estudios extensos se han revelado varios efectos farmacológicos. Se supone que actúan alterando la disponibilidad del suministro cerebral de neuroquímicos, tales como neurotransmisores, enzimas y hormonas, mejorando el suministro de oxígeno al cerebro o estimulando el crecimiento neural.
Los nootrópicos pertenecen a muchas categorías diferentes, que son las siguientes: hierbas tradicionales, vitaminas y suplementos, drogas, racetames, estimulantes, dopaminérgicos, agentes potenciadores de la concentración y la memoria (colinérgicos, bloqueantes del GABA, activadores de glutamato, inhibidores de la fosfodiesterasa, agonistas del receptor alfa-2A adrenérgico), serotoninérgicos, antidepresivos, adaptogénicos (antiestrés) y de estabilización del estado de ánimo, vasodilatadores, mejoradores del flujo sanguíneo y de la función metabólica, agonistas de la histamina (experimentales), fármacos antioxidantes y neuroprotectores, hormonas y potenciadores secundarios.
El piracetam que pertenece a la categoría de racetam, fue el primer agente nootrópico descubierto y autorizado en muchos países para los mioclonos, el ictus y el deterioro cognitivo leve. El piracetam está entre los fármacos más seguros en términos toxicológicos que se han desarrollado. Como ejemplo, se ha notificado que un régimen de dos semanas de piracetam potencia la memoria verbal en estudiantes universitarios sanos [4]. También se ha mostrado un beneficio terapéutico en pacientes esquizofrénicos cuando se combina con los neurolépticos típicos [5]. Otros fármacos mostraron mejoras en las funciones cognitivas, tales como d-cicloserina en los trastornos de ansiedad [6], levetiracetam en la epilepsia [7,8] y la abstinencia del alcohol [9], y donepezilo en el retraso mental, [10] entre otros. Sin embargo, la mayoría de estos fármacos no están desprovistos de efectos secundarios perjudiciales.
Se sabe que el baclofeno, un agonista del receptor GABAB, induce amnesia anterógrada en roedores [11]. Más recientemente, se han notificado ausencias recurrentes de amnesia en una mujer sometida a instilación intratecal de baclofeno en el contexto de un tratamiento para distonia [12]. De un modo similar, en un estudio clínico sobre los efectos de acamprosato sobre sujetos humanos jóvenes sanos se ha demostrado que el acamprosato altera el recuerdo libre, lo que respalda la hipótesis de que el acamprosato afecta a las funciones de la memoria [13].
Como se muestra en el presente documento, los inventores han hallado combinaciones de fármacos concretos que son eficientes en la estimulación de la cognición in vivo, en particular en sujetos sanos, y que representan nuevos y mejorados agentes nootrópicos eficientes y seguros.
Sumario de la Invención Un objeto de la invención reside en una composición que comprende una combinación de al menos dos fármacos seleccionados de baclofeno, acamprosato, cinacalcet, mexiletina, sulfisoxazol y torasemida, o sal(es), profármaco(s), derivado(s), o formulación(es) de liberación sostenida de los mismos, para su uso como estimulante de la función cognitiva en un sujeto que lo necesite.
Otro objetivo de la invención reside en un método para estimula la cognición en un sujeto que lo necesite, que comprende administrar al sujeto una combinación de al menos dos fármacos seleccionados de baclofeno, acamprosato, cinacalcet, mexiletina, sulfisoxazol y torasemida, o sal(es), profármaco(s), derivado(s), o formulación(es) de liberación sostenida de los mismos.
En una forma de realización preferida, las composiciones para usar en la invención comprenden una combinación de fármacos seleccionados de: baclofeno y acamprosato, mexiletina y cinacalcet, baclofeno y torasemida, o sulfisoxazol y torasemida.
La invención es particularmente adecuada para estimular (p. ej., mejorar, potenciar o aumentar) la memoria, el aprendizaje, el razonamiento, el estado de alerta, la atención, la concentración, el procesamiento del lenguaje y/o la capacidad para enfrentarse a la carga socio-profesional en dicho sujeto.
La invención es particularmente adecuada para usar en sujetos sanos que no presentan signos clínicos conocidos de una enfermedad (en particular sujetos que no sufren demencia vascular, demencia senil, alteración de la memoria asociada con la edad, enfermedad de Alzheimer, demencia con cuerpos de Lewy o alteración cognitiva leve) y que solo tienen una necesidad de capacidades cognitivas mejoradas o estimuladas, temporalmente o durante periodos de tiempo más prolongados.
La invención también se puede usar en un régimen curativo o preventivo en sujetos que sufren, han sufrido o están en riesgo de sufrir trastornos concretos que afectan a la cognición, tales como un trastorno psiquiátrico, retraso mental, alteraciones de la memoria o amnesia inducidas por sustancias químicas, una deficiencia en la dieta o el metabolismo, una incapacidad de aprendizaje, lenguaje, cálculo y/o lectura, o retirada de fármacos.
La invención se puede usar en cualquier sujeto mamífero, preferentemente en sujetos humanos.
Descripción de las Figuras de la Invención Figura 1: Las combinaciones de baclofeno y acamprosato son eficientes en cuanto a la mejora significativa de los funcionamientos de aprendizaje y memoria de trabajo (en la tarea de la alternancia en el laberinto en T) de ratones cualquiera que fueran las concentraciones analizadas (véase la tabla I) y con independencia de la duración del tratamiento (desde 7 días (barras de color gris oscuro) a 2 horas (barras de color gris claro) antes de la prueba): barra negra: animales a los que se ha administrado vehículo; * : significativamente diferente del vehículo, ANOVA y prueba de Dunnett).
Figura 2: el baclofeno y el acamprosato, cuando se combinan y administran una vez únicamente 2 horas antes de la prueba, actúan de forma sinérgica para mejorar los funcionamientos de aprendizaje y memoria de trabajo (en la tarea de alternancia en el laberinto en T). Se observa un efecto positivo significativo de las combinaciones de baclofeno (BCL) y acamprosato (ACP) a dosis muy bajas (barras de color gris oscuro), mientras que, a dichas combinaciones no se observa una mejora significativa para ninguna de las moléculas cuando se usan por separado (barras discontinuas). (*: significativamente diferente del de los animales que han recibido vehículo (barra negra), prueba T de Student; ns: no significativamente diferente del vehículo). Barra negra: animales a los que se ha administrado vehículo.
Figura 3: Las composiciones de la invención mejoran el funcionamiento de aprendizaje y de memoria de trabajo en un modelo de amnesia inducida con escopolamina en un esquema de administración crónica (7 dias de tratamiento antes de la prueba) de las dosis. Se previene la pérdida de memoria del 11 % al 37 % (barras de color gris claro) en comparación con los animales tratados con escopolamina a los que se ha administrado vehículo (barras de color gris oscuro). Barra negra: animales a los que se ha administrado vehículo.
Figura 4: Mejora en el funcionamiento de la memoria en amnesia inducida con escopolamina. La memoria de trabajo aumenta significativamente en los animales tratados solo desde la víspera de la prueba, en comparación con los animales tratados con escopolamina a los que se ha administrado vehículo (barra de color gris oscuro). La pérdida de los funcionamientos de aprendizaje y de memoria en los animales tratados con escopolamina se reduce del 14 % al 44 % cuando se les administran combinaciones de baclofeno-acamprosato (barras de color gris claro). Barra negra: animales a los que se ha administrado vehículo.
Figura 5: Los sujetos sanos funcionan mejor que los ancianos en la prueba de tarea de detección (DET). Los datos brutos en la DET (Lmn, velocidad de funcionamiento) de la cohorte joven (cuadrados rellenos) y de la cohorte de ancianos (círculos rellenos), ambos a los que se ha administrado placebo se representan como una función del programa de tiempo experimental. Los mejores funcionamientos dan lugar a las puntuaciones más bajas. Como cabía esperar, los funcionamientos cognitivos en sujetos jóvenes son más altos que en los ancianos.
Figura 6: La combinación baclofeno-acamprosato mejora las funciones cognitivas de sujetos sanos. Las puntuaciones en el cambio con respecto al valor basal en la DET (Lmn, velocidad de funcionamiento, una disminución corresponde a una mejora de los funcionamientos) en la cohorte joven a la que se ha administrado baclofeno-acamprosato (cuadrados rellenos, linea continua) o placebo (cuadrados vacíos, línea discontinua) se representan como una función del programa de tiempo experimental. Los sujetos a los que se ha administrado la combinación baclofeno-acamprosato funcionan mejor que los sujetos a los que se ha administrado placebo. La mejora de los funcionamientos se observa en la cohorte de tratados durante todo el tratamiento.
Figura 7: Los funcionamientos en las pruebas cognitivas Cogstate® se correlacionan con la concentración plasmática de la mezcla de compuestos. Se observa una correlación positive (r, prueba de correlación de Pearson) entre las concentraciones plasmáticas de acamprosato el día 10, 5 horas después de la administración de los fármacos (escala horizontal) en las muestras de sangre de los sujetos y la puntuación compuesta de las pruebas cognitivas el día 10, 6 horas después de la administración de los fármacos (es cala vertical).
Figura 8 : Los datos de PRA se correlacionan con la concentración plasmática de la mezcla de compuestos. Se observa una correlación positive (r, prueba de correlación de Pearson) entre las concentraciones plasmáticas de baclofeno el día 10, 1,5 horas después de la administración de los fármacos y la puntuación compuesta de PRA el día 10, 6 horas después de la administración de los fármacos.
Figura 9: Los datos de PRA se correlacionan con la concentración plasmática de la mezcla de compuestos. Se halla una correlación positive (r, prueba de correlación de Pearson) entre las concentraciones plasmáticas de acamprosato el día 10, 1,5 horas después de la administración de los fármacos y la puntuación compuesta de PRA el día 10, cuando se recogen las medidas de PRA 6 horas después de la administración de los fármacos.
Figura 10: La combinación baclofeno-acamprosato reduce eficientemente las alteraciones cognitivas inducidas con escopolamina. Los datos brutos de la puntuación en la prueba de aprendizaje en el laberinto de Groton (GMLT) se representan a lo largo de la escala vertical. Un incremento en la puntuación corresponde a una alteración de los funcionamientos en la GMLT. La escopolamina (administrada al H3) induce una rápida disminución de los funcionamientos cognitivos en sujetos tratados con placebo (circuios, linea discontinua) que dura aproximadamente 6 horas (H9) después de la inyección de escopolamina. La mezcla de baclofeno-acamprosato (cuadrados, linea gris) es eficiente durante este periodo en la reducción de los efectos perjudiciales de la escopolamina sobre los funcionamientos cognitivos. Una mejora significativa en la puntuación cognitiva se observa en la ventana de tiempo correspondiente a las concentraciones plasmáticas más altas de baclofeno y acamprosato (barra sombreada debajo de la escala horizontal, oscura: concentraciones plasmáticas más altas, clara: concentraciones plasmáticas más bajas).
Descripción Detallada de la Invención La presente invención se refiere a composiciones y métodos para mejorar o estimular la memoria y las funciones mentales relacionadas en un sujeto. Más particularmente, la invención divulga el uso de una composición que comprende una combinación de al menos: baclofeno y acamprosato, mexiletina y cinacalcet, - baclofeno y torasemida, o - sulfisoxazol y torasemida, como nootrópico eficiente en la mejora de la memoria y funciones mentales relacionadas en un mamífero.
Memoria (o con más precisión, el fenómeno de aprendizaje y memoria) es un término genérico para procesos cerebrales complejos a través de los cuales la diversa información percibida por el cerebro se almacena, se codifica y se recupera. La memoria proviene del almacén de todo tipo de información recibida por el organismo: motora, lenguaje, visual, emociones, olores etc. Fisiológicamente, estos procesos desembocan en una potenciación de las respuestas sinápticas (a través de la modulación de la fuerza sináptica y del fenómeno de formación de sinapsis denominado potenciación a largo plazo) y en la densificación de la red neuronal a través de la creación de conexiones neuronales. Los científicos distinguen entre memoria a corto plazo (también denominada memoria de trabajo) y a largo plazo. La memoria a corto plazo es una breve retención de información (que dura de minutos a horas) y de capacidad limitada. La memoria a largo plazo permite el almacenamiento de mucha más información y esto durante un periodo de tiempo indefinido (hasta toda la vida). Se ha descubierto que la memoria a largo plazo está compuesta por diferentes subtipos de memorias que a menudo están interrelacionados. La transición entre los dos tipos de memoria se denomina consolidación de la memoria y es el resultado del fortalecimiento de las conexiones entre las diferentes áreas del cerebro y de la integración de la información que procede de estas diferentes áreas. La transición de la memoria a corto plazo a la memoria a largo plazo suele producirse mediante la estimulación repetitiva de las neuronas. Se ha demostrado que el hipocampo desempeña un papel central en el proceso de consolidación: La alteración en el volumen del hipocampo observada en los alcohólicos se ha correlacionado con la alteración cognitiva y de la memoria que suelen experimentar.
La pérdida de rememoración normalmente se atribuye a una reducción dependiente de la actividad de la fuerza de las sinapsis neuronales que están menos estimuladas o activas. Un exceso de información nueva, que requiere el fortalecimiento de las sinapsis anteriores o la creación de nuevas sinapsis, también puede debilitar a las más viejas, lo que implica el olvido de información almacenada previamente. Por el contrario, la incapacidad para almacenar más información puede deberse al exceso de más viejas. Por tanto, los factores ambientales, como un flujo elevado de datos para almacenar o que afrontar, pueden afectar a la memoria y al las funciones mentales relacionadas.
Se sabe que otros factores como la falta de sueño, el estrés, los estados emocionales, enfermedades psiquiátricas, el abuso de drogas o la ingesta de drogas influyen en la memoria y en las funciones mentales relacionadas, lo que notablemente tiene un efecto sobre el almacenamiento de la información debilitando o reforzando las sinapsis.
Los inventores han hallado, sorprendentemente, que las composiciones que comprenden al menos dos fármacos seleccionados de baclofeno, acamprosato, cinacalcet, mexiletina, sulfisoxazol y torasemida en combinación son particularmente eficaces, in vivo, para potenciar el funcionamiento de memoria en diferentes tareas que implican memoria a corto o a largo plazo, asi como de las funciones mentales relacionadas.
En el contexto de la invención, el término "memoria" abarca la memoria a corto plazo y la memoria a largo plazo.
En el contexto de esta invención, la expresión "funciones mentales" incluye tareas cognitivas que están implicadas o pueden sostener procesos de memoria como la concentración, el estado de alerta, la atención, el aprendizaje, el razonamiento o el procesamiento del lenguaje.
Aunque las composiciones de la invención se pueden usar en el objetivo de mejorar la memoria y/o las funciones mentales en cualquier mamífero, debe contemplarse que dicha mejora puede ser particularmente deseable en personas sanas que tienen que enfrentarse a requisitos de funcionamiento alto, que desean mejorar, o mantener, sus funcionamientos y su bienestar cognitivo. Siendo dichas personas, por ejemplo, personas que necesitan puntualmente o de forma crónica un aumento de sus funcionamientos de la memoria, aprendizaje o estado de alerta, como estudiantes, cuidadores, pilotos o, más generalmente, personas que tienen que enfrentarse con fatiga mental, falta de sueño, estrés mental diario, estrés ocupacional, o que tienen que tratar con actividades de múltiples tareas. E otras palabras, las composiciones de la invención están destinadas a personas que tienen que afrontar una carga socio-profesional. También se puede hacer referencia a otras personas con quejas sobre la memoria, por ejemplo mujeres que experimentan pérdida de memoria durante cambios o desequilibrios hormonales como durante el embarazo, posparto, en la perimenopausia o en la menopausia. Es de aceptación común que incluso un pequeño incremento porcentual en el funcionamiento cognitivo puede conducir a una mejora significativa del resultado funcional (véase "Brain Science, addiction and drugs", informe de la Academia de Ciencias Médicas (Reino Unido), 2008). Dado que estas personas son personas sanas, no sufren demencia vascular, demencia senil, deterioro de la memoria asociado con la edad, enfermedad de Alzheimer, demencia con cuerpos de Lewy o alteración cognitiva leve.
Otras personas que necesitan dicha estimulación o mejora son personas que experimentan o están en riesgo de experimentar una afección que altere su memoria y/o las funciones mentales relacionadas con la memoria. Por tanto, el fin de la presente invención no es tratar la causa etiológica de dicha afección que altera la memoria sino proporcionar a las personas que experimentan o están en riesgo de experimentar dicha afección o trastorno, una mejora de su bienestar a través de la mejora de su memoria y/o las funciones relacionadas con la memoria. Siendo dichas personas, por ejemplo: Personas sometidas a un tratamiento o expuestas a sustancias tóxicas que tienen un efecto negativo sobre la memoria como abuso de sustancias (como cocaína, heroína, cannabis, anfetaminas etc.), exposición a metales pesados (como plomo, aluminio o mercurio etc.), medicamentos como barbitúricos, benzodiacepinas, anticolinérgicos (como escopolamina), anestésicos (como propofol), estatinas (como atorvastatina, rosuvastatina o simvastatina), o algunos fármacos anticonvulsivos (por ejemplo, carbamazepina), fármacos antihistaminérgicos de primera generación etc. Algunos de los fármacos descritos como inductores de pérdida de memoria se enumeran especialmente en Tannenbaum et al . [14].
- Personas que experimentan síntomas de retirada de fármacos.
- Personas con una afección del tiroides, que tiene como resultado hipotiroidismo o hipertiroidismo, preferentemente hipotiroidismo.
- Personas que sufren trastornos asociados con retraso mental y seleccionados de: síndrome de Rubinstein-Taybi, síndrome de Greig, síndrome de Apert, síndrome de Angelman, síndrome de Coffin-Lowry, síndrome de Rett, síndrome del cromosoma X frágil o síndrome de William.
Personas, en particular niños, que sufren dificultades patológicas de aprendizaje, lenguaje, cálculo y/o lectura como, por ejemplo, discalculia, disortografía o dislexia.
Personas que sufren trastornos psiquiátricos como depresión, trastornos psicóticos (como autismo o esquizofrenia), trastornos de hiperactividad con déficit de atención, trastornos de ansiedad u obsesivo compulsivo.
- Personas que sufren deficiencias en la dieta (a causa de, por ejemplo, cirugía bariátrica, baja nutrición o malnutrición, nutrición parenteral incompleta, terapia con diuréticos, ingesta de drogas) o una enfermedad crónica (por ejemplo, infección, diarrea crónica, enfermedad celíaca, enfermedad de Crohn) responsable de deficiencias metabólicas como deficiencia de hierro, deficiencias de vitaminas como, por ejemplo, deficiencia de tiamina (vitamina Bl) (por ejemplo, síndrome de Korsakoff, encefalopatía de Wernicke), deficiencia de vitamina B6, deficiencia de vitamina B12 o deficiencias del metabolismo de carácter hereditario (por ejemplo, fenilcetonuria, que produce retraso mental).
Como se usa en el presente documento, dichas personas no sufren demencia vascular, demencia senil, deterioro de la memoria asociado con la edad, enfermedad de Alzheimer, demencia con cuerpos de Lewy o alteración cognitiva leve.
Como se usa en el presente documento, el término "mejora" significa un incremento del funcionamiento de la memoria y/o de las funciones mentales relacionadas en comparación con una medida previa o datos de referencia. Dicho funcionamiento de la memoria y/o de las funciones mentales relacionadas se puede medir usando varias pruebas de memoria y de cognición bien conocidas en la téenica. Debe considerarse que dicha "mejora" también puede ser el mantenimiento de dichos funcionamientos en comparación con un nivel anterior, en un sujeto que experimenta cualquiera de las afecciones o actividades anteriores que, por otro lado, cabría esperar que produjeran un debilitamiento de los funcionamientos de dicha memoria y/o funciones mentales relacionadas.
Como se usa en el presente documento, "tratamiento" de la alteración de la memoria en un sujeto que sufre o ha sufrido una afección o trastorno cognitivo discapacitante incluye la terapia, la prevención, la profilaxis, el retraso o la reducción de la alteración de la memoria y/o los déficit de las funciones mentales relacionadas con la memoria en un sujeto que lo necesite como se ha definido anteriormente. Dentro del contexto de esta invención, la designación de un fármaco o compuesto específico quiere decir que no solo incluye la molécula citada específicamente sino también cualquier sal, hidrato, derivado, isómero, racemato, conjugado, profármaco o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo de cualquier pureza química.
El término "combinación o terapia/tratamiento de combinación" designa un tratamiento en el que el o los compuestos y/o fármacos se coadministran a un sujeto para producir un efecto biológico. En una terapia combinada de acuerdo con la presente invención, los al menos dos fármacos pueden administrarse juntos o por separado, al mismo tiempo o secuencialmente. Asimismo, el o los compuestos y/o fármacos de la invención se pueden administrar a través de diferentes vías y protocolos. Como resultado, aunque pueden formularse juntos, los fármacos o una combinación también se pueden formular por separado.
El término "profármaco", como se usa en el presente documento, hace referencia a cualquier derivado funcional (o precursor) de un compuesto de la presente invención que, cuando se administrar a un sistema biológico, genera dicho compuesto como resultado de, por ejemplo, reacción(es) química(s) espontánea(s), reacción(es) química(s) catalizada(s) por enzimas y/o reacción(es) química(s) metabólica(s). Los profármacos normalmente tienen la estructura de X-fármaco, en la que X es un resto de vehículo inerte y fármaco es el compuesto activo. Normalmente, el profármaco está desprovisto de actividad o es menos activo que el fármaco y el fármaco se libera del vehículo in vivo. Los profármacos normalmente son inactivos o menos activos que el fármaco resultante y se pueden usar para, por ejemplo, mejorar las propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas del fármaco y/o reducir los efectos secundarios indeseables. Algunos de los grupos funcionales comunes susceptibles al diseño de profármacos incluyen, entre otros, grupos carboxilico, hidroxilo, amina, fosfato/fosfonato y carbonilo. Los profármacos producidos normalmente mediante la modificación de estos grupos incluyen, entre otros, ásteres, carbonatos, carbamatos, amidas y fosfatos. La guia téenica especifica para la selección de profármacos adecuados es un conocimiento general habitual [15-19]. Adicionalmente, la preparación de profármacos se puede realizar mediante métodos convencionales conocidos por los expertos en la técnica. Los métodos que se pueden usar para sintetizar otros profármacos se describen en numerosas revisiones sobre el objeto [15,20-25]. Por ejemplo, arbaclofeno placarbilo se enumera en la base de datos ChemID plus Advance (sitio web: chem.sis.nlm.nih.gov/chemidplus/) y arbaclofeno placarbilo es un profármaco bien conocido del baclofeno [26,27]).
El término "derivado" de un compuesto incluye cualquier molécula que está funcional y/o estructuralmente relacionada con dicho compuesto, tal como un ácido, una amida, un éster, un éter, una variante acetilada, una variante hidroxilada o una variante (C1-C6) alquilada de dicho compuesto. El término derivado también incluye compuestos estructuralmente relacionados que han perdido uno o más sustituyentes como se ha indicado anteriormente. Por ejemplo, la homotaurina es un derivado desacetilado del acamprosato. Derivados preferidos de un compuesto son moléculas que tienen un grado sustancial de similitud con dicho compuesto, determinado mediante métodos conocidos. Se pueden encontrar compuestos similares junto con su indice de similitud con una molécula parental en numerosas bases de datos tales como PubChem (http://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/search/) o DrugBank (http://www.drugbank.ca/). En una forma de realización más preferida, los derivados deben tener un indice de similitud de Tanimoto superior a 0,4, preferentemente superior a 0,5, más preferentemente superior a 0,6, incluso más preferentemente superior a 0,7 con un fármaco parental. El índice de similitud de Tanimoto se usa extensamente para medir el grado de similitud estructural entre dos moléculas. El índice de similitud de Tanimoto se puede computar mediante software tal como el Small olecule Subgraph Detector [28,29] disponible online (http://www.ebi.ac.uk/thornton-srv/software/SMSD/). Derivados preferidos deberían estar tanto estructural como funcionalmente relacionados con un compuesto parental, es decir deberían también conservar al menos parte de la actividad del fármaco parental.
El término derivados también incluye metabolitos de un fármaco, por ejemplo una molécula que es el resultado de una o más modificaciones (bioquímicas) o procesamiento de dicho fármaco después de la administración a un organismo, normalmente mediante sistemas enzimáticos especializados, y que muestra o conserva una actividad biológica del fármaco. Se han divulgado metabolitos como responsables de gran parte de la acción terapéutica del fármaco parental. En una forma de realización específica, un "metabolito" como se usa en el presente documento designa un fármaco modificado o procesado que conserva al menos parte de la actividad del fármaco parental.
El término "sal" se refiere a una sal de adición de ácidos orgánicos o inorgánicos relativamente no tóxica y farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la presente invención. La formación de sales farmacéuticas consiste en emparejar una molécula farmacológica ácida, básica o zwiteriónica con un contraion para crear una versión en sal del fármaco. En la reacción de neutralización se puede usar una amplia variedad de especies químicas. Por tanto, las sales farmacéuticamente aceptables de la invención incluyen las obtenidas mediante la reacción del compuesto principal, que funciona como una base, con un ácido inorgánico u orgánico para formar una sal, por ejemplo sales de ácido acético, ácido nítrico, ácido tártrico, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido alcanforsulfónico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido succínico o ácido cítrico. Las sales farmacéuticamente aceptables de la invención también incluyen aquellas en las que el compuesto principal funciona como un ácido y se hace reaccionar con una base adecuada para formar, por ejemplo, sales de sodio, potasio, calcio, magnesio, amonio o colina. Aunque la mayoría de las sales de un principio activo dado son bioequivalentes, algunas pueden tener, entre otras cosas, solubilidad incrementada o propiedades de biodisponibilidad. Ahora, la selección de la sal es una operación convencional habitual en el proceso del desarrollo de fármacos, como indican H. Stahl y C.G Wermuth en su manual [30].
En una forma de realización preferida, con la designación de un compuesto se pretende designar el compuesto per se, así como cualquier sal, hidrato, isómero, racemato, éster o éter farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una forma de realización más preferida, con la designación de un compuesto se pretende designar el compuesto como específicamente designado per se, así como cualquier sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una forma de realización concreta se usa una formulación de liberación sostenida del compuesto.
Como se ha tratado anteriormente, la invención se refiere a composiciones farmacológicas concretas que tienen un fuerte efecto inesperado sobre la memoria y las funciones mentales relacionadas implicas en los procesos de la memoria. Por tanto, estas combinaciones de fármacos representan nuevos abordajes para mejorar la memoria en un sujeto que lo necesite. Más específicamente, la invención divulga composiciones que comprenden al menos dos fármacos seleccionados de cinacalcet, baclofeno, acamprosato, mexiletina, sulfisoxazol y torasemida, que proporcionan un efecto in vivo significativo y sinérgico sobre los funcionamientos de la memoria y las funciones mentales relacionadas con la memoria.
De hecho, como se muestra en la parte experimental, las terapias de combinación de la invención pueden mejorar sustancialmente los funcionamientos de aprendizaje y memoria de los sujetos. En particular, los inventores han descubierto, sorprendentemente, que las combinaciones de la invención tienen un fuerte e inesperado efecto positivo sobre la memoria a corto y a largo plazo en sujetos sanos o en sujetos que experimentan afecciones cognitivas discapacitantes. Asimismo, muestran dicho efecto para la amnesia inducida por fármacos. Aunque son eficientes por separado, a las dosis halladas por los inventores, los ejemplos también muestran que las terapias de combinación de la invención pueden ser eficaces a dosis muy bajas a las cuales los fármacos por separado no confieren ninguna mejora en los funcionamientos de aprendizaje y de memoria. Estos resultados son extraordinarios y particularmente ventajosos ya que, a unas dosis tan bajas, es probable que se evite cualquier posible efecto secundario, si hay alguno.
Los números CAS ilustrativos de los fármacos citados en lo que antecede se proporcionan en la tabla 1 siguiente. La tabla 1 también cita, de un modo no limitante, sales, racematos, profármacos, metabolitos o derivados habituales de estos compuestos usados en las composiciones de la invención.
Tabla 1 Ejemplos específicos de profármacos de baclofeno se proporcionan en Hanafi et al . [31] que habían demostrado que los ásteres y éstercarbamatos de baclofeno son de particular interés para dirigir al SNC. Por tanto, dichos profármacos son particularmente adecuados para las composiciones de esta invención. El arbaclofeno placarbilo como se ha mencionado anteriormente también es un profármaco bien conocido y, por tanto, se puede usar en lugar de baclofeno en las composiciones de la invención. Otros profármacos del baclofeno se pueden encontrar en las solicitudes de patente siguientes: W02010102071, US2009197958, W02009096985, W02009061934, W02008086492, US2009216037, W02005066122, US2011021571, W02003077902, W02010120370.
Profármacos útiles para acamprosato, tales como profármacos de neopentilsulfonilésteres de éster de ácido pantoico, neopentilsulfonilésteres o profármacos enmascarados de carboxilato neopentilsulfoniléster de acamprosato se enumeran especialmente en los documentos W02009033069, W02009033061, W02009033054 W02009052191, W02009033079, US 2009/0099253, US 2009/0069419, US 2009/0082464, US 2009/0082440 y US 2009/0076147.
En una forma de realización, la invención se refiere al uso de al menos dos fármacos seleccionados de cinacalcet, baclofeno, acamprosato, mexiletina, sulfisoxazol y torasemida para la fabricación de un medicamento para mejorar la memoria y/o las funciones mentales relacionadas con la memoria en un sujeto que lo necesite.
En una forma de realización concreta, la invención se refiere a una composición que comprende al menos dos fármacos seleccionados de cinacalcet, baclofeno, acamprosato, mexiletina, sulfisoxazol y torasemida para su uso para mejorar la memoria y las funciones mentales relacionadas en un sujeto que lo necesite.
En otra forma de realización, la invención se refiere a un método para mejorar la memoria y las funciones mentales relacionadas en un sujeto que lo necesite, comprendiendo dicho método administrar a dicho sujeto al menos dos fármacos seleccionados de cinacalcet, baclofeno, acamprosato, mexiletina, sulfisoxazol, y torasemida.
En una forma de realización preferida, la invención se refiere al uso de una composición que comprende al menos dos fármacos seleccionados de cinacalcet, baclofeno, acamprosato, mexiletina, sulfisoxazol y torasemida para aumentar los funcionamientos de la memoria, el aprendizaje, la atención, el razonamiento, la concentración, el procesamiento del lenguaje o el estado de alerta en un sujeto que lo necesite. En otra forma de realización preferida, la invención se refiere al uso de una composición que comprende al menos dos fármacos seleccionados de cinacalcet, baclofeno, acamprosato, mexiletina, sulfisoxazol y torasemida para mejorar la memoria a corto y/o a largo plazo en un sujeto que lo necesite.
En otra forma de realización, la invención se refiere a una composición que comprende al menos dos-fármacos seleccionados de cinacalcet, baclofeno, acamprosato, mexiletina, sulfisoxazol y torasemida para su uso para mejorar la memoria y las funciones mentales en un sujeto que sufre, ha sufrido o está en riesgo de sufrir una afección o trastorno cognitivo discapacitante como se ha definido anteriormente.
En una forma de realización concreta, la invención se refiere al uso de una composición que comprende al menos una combinación de fármacos seleccionada de: baclofeno y acamprosato, mexiletina y cinacalcet, baclofeno y torasemida, o sulfisoxazol y torasemida, para mejorar la memoria y las funciones mentales en un sujeto que lo necesite.
En una forma de realización concreta, la invención se refiere al uso de una composición que comprende al menos una combinación de fármacos seleccionada de: baclofeno y acamprosato, mexiletina y cinacalcet, baclofeno y torasemida, o sulfisoxazol y torasemida, para mejorar la memoria a corto plazo y/o a largo plazo en un sujeto que lo necesite.
En una forma de realización adicional, la invención se refiere al uso de una composición que comprende al menos una combinación de fármacos seleccionada de: baclofeno y acamprosato, - mexiletina y cinacalcet, baclofeno y torasemida, o sulfisoxazol y torasemida, para aumentar los funcionamientos de memoria, aprendizaje, atención, razonamiento, concentración, procesamiento del lenguaje o estado de alerta en un sujeto que lo necesite.
En otra forma de realización, la invención se refiere al uso de una composición que comprende al menos una combinación de fármacos seleccionada de: baclofeno y acamprosato, mexiletina y cinacalcet, baclofeno y torasemida, o sulfisoxazol y torasemida, para su uso en la profilaxis o el tratamiento de la alteración de la memoria y/o las funciones metales en un sujeto que sufre una afección tiroidea que tiene como resultado hipotiroidismo o hipertiroidismo.
En otra forma de realización, la invención se refiere a una composición que comprende al menos una combinación de fármacos seleccionada de: baclofeno y acamprosato, mexiletina y cinacalcet, baclofeno y torasemida, o sulfisoxazol y torasemida, para su uso para la profilaxis o el tratamiento de la alteración de la memoria y/o las funciones mentales en un sujeto que sufre, que ha sufrido o que está en riesgo de sufrir un trastorno psiquiátrico seleccionado de depresión, trastornos psicóticos (como autismo o esquizofrenia), trastornos de hiperactividad con déficit de atención, trastornos de ansiedad u obsesivo compulsivo.
En otra forma de realización, la invención se refiere a una composición que comprende al menos una combinación de fármacos seleccionada de: baclofeno y acamprosato, mexiletina y cinacalcet, baclofeno y torasemida, o sulfisoxazol y torasemida, para su uso para la profilaxis o el tratamiento de la alteración de la memoria y/o las funciones mentales en un sujeto que sufre trastornos asociados con el retraso mental y seleccionados de: síndrome de Rubinstein-Taybi, síndrome de Greig, síndrome de Apert, síndrome de Angelman, síndrome de Coffin-Lowry, síndrome de Rett, síndrome del cromosoma X frágil o síndrome de William.
En otra forma de realización, la invención se refiere a una composición que comprende al menos una combinación de fármacos seleccionada de: baclofeno y acamprosato, mexiletina y cinacalcet, baclofeno y torasemida, o sulfisoxazol y torasemida, para su uso para la profilaxis o el tratamiento de la alteración de la memoria y/o las funciones mentales en un sujeto que sufre una deficiencia de la dieta o metabólica sometido a un tratamiento o expuesto a sustancias tóxicas.
La invención también se refiere a una composición que comprende al menos una combinación de fármacos seleccionada de: baclofeno y acamprosato, mexiletina y cinacalcet, baclofeno y torasemida, o sulfisoxazol y torasemida, para su uso para la profilaxis o el tratamiento de la alteración de la memoria y/o las funciones mentales en un sujeto que sufre dificultades patológicas de aprendizaje, del lenguaje, para calcular y/o de lectura como, por ejemplo, discalculia, disortografia o dislexia.
Las composiciones anteriores se pueden usar por separado o se pueden combinar además con compuestos adicionales. A este respecto, en una forma de realización concreta, las composiciones de la invención pueden comprender adicionalmente al menos un compuesto seleccionado de metimazol, prilocaina, difilina, quinacrina, carbenoxolona, ácido aminocaproico, cabergolina, dietilcarbamazina, cinacalcet, cinnarizina, eplerenona, fenoldopam, leflunomida, levosimendan, sulodexida, terbinafina, zonisamida, etomidato, fenformina, trimetazidina, mexiletina, ifenprodilo, moxifloxacino, bromocriptina o torasemida. Números CAS ilustrativos para cada uno de estos compuestos se proporcionan, de forma no limitante, en la tabla 2 siguiente: Tabla 2 Por tanto, las composiciones de la invención pueden comprender 2, 3, 4, 5 o más compuestos activos que se pueden administrar al sujeto de forma concomitante, en forma de una sola dosis, por separado o secuencialmente, con el fin de conferir el efecto más sustancial. Como se demuestra en la sección experimental, se observa una mejora en la memoria y las funciones mentales relacionadas incluso en las primeras horas después de la inyección de composiciones de la invención.
Las composiciones anteriores también se pueden combinar además con compuestos adicionales que se sabe o se sospecha que tienen algún efecto beneficioso sobre la memoria y/o las funciones mentales relacionadas con la memoria de un sujeto. Estos compuestos adicionales pueden ser extractos vegetales mejorados (por ejemplo, extractos de Gingko biloba) , compuestos naturales (como vitaminas, ácidos grasos, isoflavonas), un fármaco desarrollado inicialmente para tratar un trastorno cognitivo como un racetam (por ejemplo, levetiracetam, piracetam, pramiracetam, aniracetam u oxiracetam) o un inhibidor de la acetilcolinesterasa (por ejemplo, donepezilo, rivastigmina, galantamina).
Por tanto, las composiciones de la invención pueden comprender 1, 2, 3, 4, 5 o más ingredientes, extractos o fármacos aditivos que se sabe o se sospecha que tienen algún efecto beneficioso sobre los funcionamientos de la memoria. Como se ha indicado anteriormente, los compuestos de las composiciones se pueden administrar al sujeto de forma concomitante, en forma de una sola dosis, por separado o secuencialmente con el fin de conferir los efectos más sustanciales.
Más preferentemente, uno de dichos compuestos adicionales es un racetam seleccionado de levetiracetam, piracetam, pramiracetam, aniracetam, u oxiracetam. Incluso más preferentemente, el racetam se selecciona de levetiracetam o piracetam.
A este respecto, una forma de realización preferida de la invención es una combinación que comprende al menos dos fármacos seleccionados de baclofeno, acamprosato, cinacalcet, mexiletina, sulfisoxazol o torasemida en combinación con al menos levetiracetam o piracetam para su uso para mejorar la memoria y las funciones mentales en un sujeto que lo necesite.
Una forma de realización preferida de la invención se refiere, más particularmente, a una composición que comprende baclofeno y acamprosato, en combinación con al menos un compuesto seleccionado de levetiracetam o piracetam.
Otra forma de realización particularmente preferida, dicho compuesto adicional es un inhibidor de la acetilcolinesterasa seleccionado de donepezilo, rivastigmina ó galantamina. Dentro de los inhibidores de la acetilcolinesterasa el donepezilo es particularmente preferido.
En consecuencia, en una forma de realización preferida, la invención se refiere a una composición que comprende al menos dos compuestos seleccionados de baclofeno, acamprosato, cinacalcet, mexiletina, sulfisoxazol, o torasemida en combinación con donepezilo para su uso para la profilaxis o el tratamiento de la alteración de la memoria y/o las funciones mentales en un sujeto que lo necesite.
Números CAS ilustrativos para cada uno de estos compuestos se proporcionan, de forma no limitante, en la tabla 3 siguiente: Tabla 3 Las sesiones de entrenamiento para la rehabilitación de la memoria son ejercicios intensos de memoria y/o cognitivos cuyo objetivo es contar un déficit de memoria a corto plazo o reorganizar los procesos de la memoria usando las zonas intactas del cerebro para compensar por las dañadas. Dichos tratamientos se usan particularmente para mejorar la memoria y las funciones mentales relacionadas de un sujeto que ha experimentado una lesión cerebral o cirugía cerebral. A este respecto, las composiciones de la invención son particularmente adecuadas con el objetivo de estabilizar y reforzar los procesos sinápticos desencadenados durante estos ejercicios. Por tanto, en una forma realización concreta, la invención se refiere de este modo al uso de composiciones de la invención para potenciar la eficacia de dichas sesiones de entrenamiento de rehabilitación de la memoria. En una forma de realización concreta, las composiciones de la invención se administran justo antes de una de estas sesiones de entrenamiento o crónicamente durante todo el periodo de rehabilitación.
En la forma de realización concreta de prevención de posibles efectos perjudiciales de sustancias tóxicas o drogas sobre el funcionamiento de la memoria, la administración de las composiciones de la invención al sujeto se realiza al menos 2 horas, preferentemente 24 horas, antes de la exposición a dicha(s) sustancia(s) tóxica(s) o droga(s). En otra forma de realización, la administración de las composiciones de la invención dura toda la exposición a dicha(s) sustancia(s) tóxica(s) o droga(s), a intervalos regulares con el fin de mantener un nivel eficaz de los compuestos activos de dicha composición en el sujeto.
Como función de las necesidades del sujeto sometido al tratamiento de la invención, dicho tratamiento se puede proporcionar en el domicilio, la consulta del médico, una clínica, el departamento ambulatorio de un hospital o un hospital, de modo que el médico pueda observar estrechamente los efectos de la terapia y realizar los ajustes que sean necesarios.
La duración del tratamiento depende también de las necesidades del sujeto, la edad y la afección del sujeto y de cómo el sujeto responde al tratamiento. La dosificación, frecuencia y modo de administración de cada componente de la combinación se puede controlar de forma independiente. Por ejemplo, se puede administrar un fármaco por vía oral, mientras que el segundo fármaco se puede administrar por vía intramuscular. La terapia de combinación se puede administrar en ciclos de terapia y descanso, que incluyen periodos de descanso de modo que el cuerpo del paciente tenga la posibilidad de recuperarse de cualquiera de los efectos secundarios todavía sin predecir. Los fármacos también se pueden formular juntos de modo que una administración libere todos los fármacos.
La administración de cada fármaco de la combinación puede ser por cualquier medio adecuado que tenga como resultado una concentración del fármaco que, combinada con el otro componente, sea capaz de mejorar los funcionamientos de la memoria y la función mental relacionada del sujeto.
Cuando es posible administrar los fármacos de la combinación en forme del químico puro, es preferible presentarlos como una composición farmacéutica, también denominada en este contexto formulación farmacéutica. Las posibles composiciones incluyen las adecuadas para administración oral, rectal, tópica (incluidas transdérmica, bucal y sublingual) o parenteral (incluidas subcutánea, intramuscular, intravenosa e intradérmica).
Más habitualmente, estas formulaciones farmacéuticas se prescriben al sujeto en "paquetes para el paciente" que contienen una serie de unidades de dosificación u otros medios para administración de dosis unitarias medidas para usar durante un periodo de tratamiento distinto en un envase único, normalmente un envase blíster. "Los paquetes para el paciente" tienen una ventaja sobre las prescripciones tradicionales, en las que un farmacéutico divide un suministro para un paciente de un producto farmacéutico de un suministro global, en que el paciente siempre tiene acceso a la ficha téenica contenida en el paquete para el paciente, que normalmente no está disponible en las prescripciones tradicionales. Se ha demostrado que la inclusión de una ficha técnica mejora el cumplimiento del paciente con las instrucciones del médico. Por tanto, la invención además incluye una formulación farmacéutica, como se ha descrito anteriormente en el presente documento, en combinación con material de acondicionamiento adecuado para dichas formulaciones. En dicho paquete para el paciente, el uso destinado de una formulación para el tratamiento de combinación se puede deducir mediante instrucciones, instalaciones, condiciones, adaptaciones y/u otros medios auxiliares usando la formulación más adecuada para el tratamiento. Dichas medidas convierten un paquete para el paciente en específicamente adecuado para, y adaptado para, el uso para el tratamiento con la combinación de la presente invención.
El fármaco se puede contener en cualquier cantidad adecuada, en cualquier sustancia transportadora adecuada. El fármaco puede estar presente en una cantidad de hasta un 99 % en peso del peso total de la composición. La composición puede proporcionarse en una forma de dosificación que sea adecuada para la vía de administración oral, parenteral (por ejemplo, intravenosa, intramuscular), rectal, cutánea, nasal, vaginal, inhalado, cutánea (parche) u ocular. Por tanto, la composición puede estar en forma de, por ejemplo comprimidos, cápsulas, píldoras, polvos, granulados, suspensiones, emulsiones, soluciones, geles, incluidos hidrogeles, pastas, ungüentos, cremas, yesos, vendajes, dispositivos de liberación osmótica, supositorios, enemas, inyectables, implantes, pulverizadores o aerosoles.
Las composiciones farmacéuticas pueden formularse de acuerdo con la práctica farmacéutica convencional (véase, por ejemplo Remington: The Science and Practice of Pharmacy (20a ed.), ed. A. R. Gennaro, Lippincott Williams & Wilkins, 2000 y Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, eds. J. Swarbrick y J. C. Boylan, 1988 - 1999, Marcel Dekker, New York).
Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención pueden formularse para liberar el fármaco activo sustancialmente inmediatamente tras la administración o en cualguier momento o periodo de tiempo predeterminado tras la administración.
Las formulaciones de liberación controlada incluyen (i) formulaciones que crean una concentración sustancialmente constante del fármaco dentro del cuerpo durante un periodo de tiempo extendido; (ii) formulaciones que después de un periodo de demora predeterminado crean una concentración sustancialmente constante del fármaco dentro del cuerpo durante un periodo de tiempo extendido; (iii) formulaciones que sostienen la acción del fármaco durante un periodo de tiempo predeterminado manteniendo un nivel de fármaco eficaz relativamente constante en el cuerpo, con minimización concomitante de los efectos secundarios indeseables asociados con fluctuaciones a nivel plasmático de la sustancia farmacológica activa; (iv) formulaciones que localizan la acción del fármaco mediante, por ejemplo colocación espacial de una composición de liberación controlada adyacente a o en el tejido u órgano enfermo; y (v) formulaciones dirigidas a la acción del fármaco mediante el uso de vehículos o derivados químicos para liberar el fármaco en un tipo de célula diana concreto.
Especialmente se prefiere la administración de fármacos en forma de una formulación de liberación controlada en los casos en los que el fármaco tiene (i) un índice terapéutico estrecho (es decir, la diferencia entre la concentración en plasma que da lugar a efectos secundarios dañinos o reacciones tóxicas y la concentración en plasma que produce un efecto terapéutico es pequeña; en general, el índice terapéutico, IT, se define como la proporción entre la mediana de la dosis letal (DL50) y la mediana de la dosis efectiva (DE50)); (II) un margen de absorción estrecho en el tracto gastrointestinal; o (iii) una semivida biológica muy corta de modo que durante un día se requiere dosificación frecuente con el fin de mantener el nivel plasmático en un nivel terapéutico.
Se puede ejercer una serie de estrategias con el fin de obtener liberación controlada en la que la velocidad de liberación supera a la velocidad del metabolismo del fármaco en cuestión. La liberación controlada se puede obtener mediante la selección adecuada de varios parámetros e ingredientes de la formulación, incluidas, por ejemplo, varios tipos de composiciones y revestimientos de liberación controlada. Por tanto, el fármaco se formula con excipientes adecuados en una composición farmacéutica que, tras la administración, libera el fármaco de forma controlada (composiciones en comprimido o cápsula de una o múltiples unidades, soluciones de aceite, suspensiones, emulsiones, microcápsulas, microesferas, nanopartículas, parches y liposomas).
Formas de dosificación sólida para uso oral Las formulaciones para uso oral incluyen comprimidos que contienen la composición de la invención en una mezcla con excipientes no tóxicos farmacéuticamente aceptables. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes o cargas inertes (por ejemplo, sacarosa, celulosa microcristalina, almidones, incluidos almidón de patata, carbonato cálcico, cloruro sódico, fosfato cálcico, sulfato cálcico o fosfato sódico); agentes de granulación y disgregantes (por ejemplo, derivados de celulosa, incluidas celulosa microcristalina, almidones, incluidos almidón de patata, croscarmelosa sódica, alginatos o ácido alginico); agentes aglutinantes (por ejemplo, goma arábiga, ácido alginico, alginato sódico, gelatina, almidón, almidón pregelatinizado, celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, etilcelulosa, polivinilpirrolidona o polietilenglicol); y agentes lubricantes, deslizantes y antiadhesivos (por ejemplo, ácido esteárico, sílices o talco). Otros excipientes farmacéuticamente aceptables pueden ser colorantes, agentes aromatizantes, plastificantes, humectantes, agentes tampón y similares.
Los comprimidos pueden estar sin recubrir o pueden recubrirse mediante téenicas conocidas, opcionalmente para retrasar la disgregación y la absorción en el tracto gastrointestinal y, de este modo, proporcionar una acción sostenida durante un periodo de tiempo prolongado. El recubrimiento puede adaptarse para liberar la sustancia farmacológica activa en un patrón predeterminado (por ejemplo, para conseguir una formulación de liberación controlada) o puede adaptarse para no liberar la sustancia farmacológica activa hasta después de haber pasado el estómago (recubrimiento entérico). El recubrimiento puede ser un recubrimiento de azúcar, un recubrimiento pelicular (por ejemplo, basado en hidroxipropilmetilcelulosa, metileelulosa, metilhidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, carboximetilcelulosa, copolimeros de acrilato, polietilenglicoles y/o polivinilpirrolidona) o un recubrimiento entérico (por ejemplo, basado en copolimero de ácido metacrilico, acetato ftalato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato ftalato de polivinilo, goma shellac y/o etilcelulosa). Se puede usar un material de retraso en el tiempo tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo.
Las composiciones de comprimidos sólidos pueden incluir un recubrimiento adaptado para proteger la composición de cambios químicos indeseados (por ejemplo, degradación química antes de la liberación de la sustancia farmacológica activa). El recubrimiento puede aplicarse sobre la forma de dosificación sólida de un modo similar al descrito en Encyclopedia of Pharmaceutical Technology.
Los fármacos se pueden mezclar juntos en el comprimido o se pueden repartir. Por ejemplo, un primer fármaco está contenido en el interior del comprimido y un segundo fármaco está fuera, de modo que una porción sustancial del segundo fármaco se libera antes de la liberación del primer fármaco. Las formulaciones para uso oral también se pueden presentar en forma de comprimidos masticables o en forma de cápsulas de gelatina dura, en las que el ingrediente activo está mezclado con un diluyente sólido inerte (por ejemplo, almidón de maíz, celulosa microcristalina, carbonato cálcico, fosfato cálcico o caolín) o como cápsulas de gelatina blanda, en las que el ingrediente activo está mezclado con agua o con un medio oleoso, por ejemplo parafina líquida o aceite de oliva. Los polvos y granulados se pueden preparar usando los ingredientes mencionados en lo que antes en comprimidos y cápsulas de un modo convencional.
Se pueden construir composiciones de liberación controlada para uso oral para, por ejemplo, liberar el fármaco activo mediante el control de la disolución y/o la difusión de la sustancia farmacológica activa.
La disolución o la difusión de liberación controlada se pueden conseguir mediante el recubrimiento adecuado de una formulación en comprimido, cápsula, pastilla o granulado de los fármacos o mediante la incorporación del fármaco en una matriz adecuada. Un recubrimiento de liberación controlada puede incluir una o más de las sustancias de recubrimiento mencionadas en lo que antecede y/o, por ejemplo, goma shellac, cera de abeja, cera de glucosa, cera de ricino, cera carnauba, alcohol estearílico, monoesterato de glicerilo, diestearato de glicerilo, palmitoestearato de glicerol, etilcelulosa, resinas acrílicas, ácido dl-poliláctico, acetato butirato de celulosa, cloruro de polivinilo, acetato de polivinilo, pirrolidona de vinilo, polietileno, polimetacrilato, metilmetacrilato, 2-hidroximetacrilato, hidrogeles de metacrilato, 1,3-butilenglicol, metacrilato de etilenglicol y/o polietilenglicoles. En una formulación de matriz de liberación controlada, el material de la matriz también puede incluir, por ejemplo, metilcelulosa hidratada, cera de carnauba y alcohol estearilico, carbopol 934, silicona, triestearato de glicerilo, acrilato de metilo-metacrilato de metilo, cloruro de polivinilo, polietileno y/o fluorocarbono hidrogenado.
Una composición de liberación controlada que contiene uno o más de los fármacos de las combinaciones reivindicadas también puede estar en forma de un comprimido o cápsula flotante (es decir, un comprimido o cápsula que, tras la administración oral, flota encima del contenido gástrico durante un periodo de tiempo determinado). Una composición de comprimido flotante del(los) fármaco(s) se puede preparar mediante granulación de una mezcla del(los) fármaco(s) con excipientes y 20 - 75 % peso/peso de hidrocoloides, tales como hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa o hidroxipropilmetilcelulosa. A continuación, los gránulos obtenidos se pueden comprimir para formar comprimidos. Tras el contacto con el jugo gástrico, el comprimido forma una barrera en gel sustancialmente impermeable al agua alrededor de su superficie. Esta barrera en gel toma parte en el mantenimiento de una densidad inferior a uno, de modo que permite que el comprimido permanezca flotando en el jugo gástrico.
Líquidos para administración oral Polvos, polvos dispersables o gránulos adecuados para la preparación de una suspensión acuosa mediante la adición de agua son formas de dosificación convenientes para administración oral. La formulación en forma de suspensión proporciona el ingrediente activo en una mezcla con un agente de dispersión o humectación, agente de suspensión y uno o más conservantes. Agentes se suspensión adecuados son, por ejemplo, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, alginato sódico y similares.
Composiciones parenterales Aunque la administración oral es particularmente preferida, la composición farmacéutica también se puede administrar por via parenteral con respecto al estado de salud del paciente. Son posibles la inyección, la infusión o la implantación (intravenosa, intramuscular, subcutánea o similar) en formas de dosificación, formulaciones o mediante dispositivos de liberación adecuados o implantes que contienen vehículos y adyuvantes no tóxicos farmacéuticamente aceptables. La formulación y preparación de dichas composiciones son bien conocidas para los expertos en la téenica de la formulación farmacéutica.
Las composiciones para uso parenteral se pueden proporcionar en formas de dosificación unitaria (por ejemplo, en ampollas de una única dosis) o en viales que contienen varias dosis y en los que se puede añadir un conservante adecuado (véase más adelante). La composición puede estar en forma de una solución, una suspensión, una emulsión, un dispositivo de infusión o un dispositivo de liberación para implantar, o se puede presentar en forma de un polvo seco para reconstituir con agua u otro vehículo adecuado antes de usar. Aparte del(los) fármaco(s) activo(s), la composición puede incluir vehículos y/o excipientes adecuados parenteralmente aceptables. El(los) fármaco(s) activo(s) se pueden incorporar en microesferas, microcápsulas, nanopartículas, liposomas o similares para liberación controlada. La composición puede incluir agentes de suspensión, solubilización, estabilización, de ajuste de pH y/o agentes de dispersión.
Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención pueden estar en forma adecuada para inyección estéril. Para preparar dicha composición, el(los) fármaco(s) activo(s) adecuado(s) se disuelven o suspenden en un vehículo líquido parenteralmente aceptable. Entre los vehículos y disolventes aceptables que se pueden emplear se incluyen agua, agua ajustada hasta un pH adecuado mediante la adición de una cantidad adecuada de ácido clorhídrico, hidróxido sódico o un tampón adecuado, 1-3-butanodiol, solución de Ringer y solución isotónica de cloruro sódico. La formulación acuosa puede también contener uno o más conservantes (p. ej., p-hidroxibenzoato de metilo, etilo o n-propilo). En los casos en los que uno de los fármacos es poco o ligeramente soluble en agua se puede añadir una disolución de potenciación o un agente solubilizante, o el disolvente puede incluir 10 - 60 % peso/peso de propilenglicol o similares.
Las composiciones parenterales de liberación controlada pueden estar en forma de suspensiones acuosas, microesferas, microcápsulas, microesferas magnéticas, soluciones oleosas, suspensiones oleosas o emulsiones. Como alternativa, el(los) fármaco(s) activo(s) pueden incorporarse en vehículos biocompatibles, liposomas, nanopartículas, implantes o dispositivos de infusión. Materiales para usar en la preparación de microesferas y/o microcápsulas son, por ejemplo, polímeros biodegradables/bioerosionables tales como poligalactina, poli (cianoacrilato de isobutilo), poli(2-hidroxietil-L-glutamina). Los vehículos biocompatibles que se pueden usar al formular una formulación parenteral de liberación controlada son hidratos de carbono (por ejemplo, dextranos), proteínas (por ejemplo, albúmina), lipoproteínas o anticuerpos. Materiales para usar en implantes pueden ser no biodegradables (por ejemplo, polidimetilsiloxano) o biodegradables (por ejemplo, poli(caprolactona), poli(ácido glicólico) o poli(ortoésteres)).
Vías alternativas Aunque menos preferidas y menos convenientes, se pueden contemplar otras vías de administración y, por tanto, otras formulaciones. Podrían usarse, por ejemplo, en los casos en los que la administración oral del compuesto es difícil con respecto al estado de salud global del sujeto. A este respecto, para aplicación rectal, las formas de dosificación adecuadas para una composición incluyen supositorios (de tipo emulsión o suspensión) y cápsulas de gelatina rectal (soluciones o suspensiones). En una formulación de supositorio típica, el(los) fármaco(s) activo(s) se combinan con una base de supositorio adecuada farmacéuticamente aceptable, tal como manteca de cacao, ácidos grasos esterificados, gelatina glicerinada y varias bases hidrosolubles o dispersables como polietilenglicoles. Se pueden incorporar varios aditivos, potenciadores o tensioactivos.
Las composiciones farmacéuticas también pueden administrarse tópicamente sobre la piel para absorción percutánea en formas de dosificación o formulaciones que contienen vehículos y excipientes farmacéuticos aceptables convencionalmente no tóxicos, incluidas microesferas y liposomas. Las formulaciones incluyen cremas, ungüentos, lociones, linimentos, geles, hidrogeles, soluciones, suspensiones, barras, pulverizadores, pastas, yesos y otros tipos de sistemas de liberación transdérmica del fármaco. Los vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables puede incluir agentes emulsionantes, antioxidantes, agentes tampón, conservantes, humectantes, potenciadores de la penetración, agentes quelantes, agentes formadores de gel, bases de ungüentos, perfumes y agentes protectores de la piel.
Los conservantes, humectantes, potenciadores de la penetración pueden ser parabenos, tales como p-hidroxibenzoato de metilo o propilo, y cloruro de benzalconio, glicerina, propilenglicol, urea etc.
Las composiciones farmacéuticas descritas en lo que antecede para administración tópica sobre la piel pueden también usarse en relación con la administración tópica o cerca de la parte del cuerpo que se va a tratar. Las composiciones se pueden adaptar para aplicación directa o para aplicación por medio de dispositivos de liberación de fármaco especiales, tales como vendajes o, como alternativa, yesos, compresas, esponjas, tiras u otras formas de material flexible adecuado. Dosificaciones y duración del tratamiento Se apreciará que los fármacos de la combinación se pueden administrar de forma concomitante, bien en la misma o en diferente formulación farmacéutica, o secuencialmente. Si hay administración secuencial, el retraso en la administración del segundo (o adicional) ingrediente activo no debe ser tal que se pierdan los beneficios del efecto eficaz de la combinación de los ingredientes activos. Un requisito mínimo para una combinación de acuerdo con esta descripción es que la combinación debe estar destinada al uso combinado con el beneficio del efecto eficaz de la combinación de los ingredientes activos. Él uso pretendido de una combinación se puede deducir mediante instalaciones, condiciones, adaptaciones y/u otros medios auxiliares usando la combinación de acuerdo con la invención.
Las cantidades terapéuticamente eficaces de los fármacos en una combinación de esta invención incluyen, por ejemplo, cantidades que son eficaces en la potenciación de los funcionamientos de aprendizaje y memoria o en la prevención o reducción de la disminución de estos funcionamientos.
Aunque los fármacos activos de la presente invención se pueden administrar en dosis divididas, por ejemplo dos o tres veces al dia, se prefiere una única dosis diaria de cada fármaco en la combinación, siendo la más preferida una única dosis diaria de todos los fármacos en una única composición farmacéutica (forma de dosificación unitaria).
La administración puede ser de una a varias veces al dia durante de varios dias a varios años e, incluso, puede ser durante toda la vida del paciente. En la mayoría de los casos está indicada la administración crónica o, al menos, repetida periódicamente.
La expresión "forma de dosificación unitaria" se refiere a unidades físicamente pequeñas (tales como cápsulas, comprimidos o cilindros de jeringuilla cargados) adecuadas como dosificaciones unitarias para sujetos humanos, de modo que cada unidad contiene una cantidad predeterminada de material o materiales activos calculada para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el vehículo farmacéutico requerido.
La cantidad de cada fármaco en una composición de dosificación unitaria preferida depende de varios factores, incluidos el método de administración, el peso corporal y la edad del paciente, la necesidad del sujeto, el riesgo de los posibles efectos secundarios considerando el estado de salud general de dicho sujeto. Adicionalmente, la información farmacogenómica (el efecto del genotipo sobre el perfil farmacocinético, farmacodinámico o de eficacia de una sustancia terapéutica) sobre un sujeto concreto puede afectar a la dosificación usada.
Excepto cuando se responde a situaciones especiales en las que se puedan requerir dosificaciones más altas, la dosificación referida de cada fármaco en la combinación normalmente se encontrará dentro del intervalo de dosis no superiores a la dosificación prescrita normalmente para el tratamiento de mantenimiento a largo plazo o que se ha demostrado que es segura en estudios clínicos de fase 3.
Una ventaja extraordinaria de la invención es que cada compuesto se puede usar a dosis bajas en una terapia de combinación al tiempo que produce, en combinación, un beneficio clínico sustancial para el sujeto. De hecho, la terapia de combinación puede ser eficaz a dosis en las que los compuestos tienen individualmente un efecto bajo o ningún efecto. De acuerdo con lo anterior, una ventaja concreta de la invención reside en la capacidad de usar dosis subóptimas de cada compuesto, es decir dosis que son inferiores a las dosis terapéuticas normalmente prescritas, preferentemente ½ de las dosis terapéuticas, más preferentemente 1/3, 1/4, 1/5, o incluso más preferentemente 1/10 de las dosis terapéuticas. En ejemplos concretos se usan dosis tan bajas como 1/20, 1/30, 1/50, 1/100, o incluso inferiores, de las dosis terapéuticas.
A dichas dosificaciones subterapéuticas, los compuestos no exhibirían efectos secundarios, mientras que la(s) combinación(es) de acuerdo con la invención son completamente eficaces en lo que respecta a la mejora de la memoria y las funciones mentales relacionadas como se ha definido anteriormente.
Una dosificación preferida corresponde a cantidades del 1 % hasta el 50 % de las normalmente prescritas para el tratamiento de mantenimiento a largo plazo.
La dosificación más preferida puede corresponder a cantidades del 0,1 % hasta el 10 % de las normalmente prescritas para el tratamiento de mantenimiento a largo plazo.
Ejemplos específicos de dosificaciones de fármacos (en referencia al resto activo real, con independencia de la sal que se use) para su uso en la invención se proporcionan más adelante: Acamprosato entre 0,1 y 500 mg/día, preferentemente menos de 250 mg al día, más preferentemente menos de 100 mg/día, incluso más preferentemente menos de 10 mg/día, siendo dichas dosificaciones particularmente adecuadas para administración oral.
Baclofena entre 0,01 y 200 mg/día, preferentemente menos de 150 mg al día, más preferentemente menos de 70 mg/día, incluso más preferentemente menos de 35 mg/día, siendo dichas dosificaciones particularmente adecuadas para administración oral.
Mexiletina oral de aproximadamente 6 a 120 mg al día, preferentemente menos de 60 mg al día, más preferentemente menos de 30 mg al día, siendo dichas dosificaciones particularmente adecuadas para administración oral, Torasemida oral de aproximadamente 0,05 a 4 mg al día, preferentemente menos de 2 mg al día, más preferentemente menos de 1 mg al día, siendo dichas dosificaciones particularmente adecuadas para administración oral, Sulfisoxazol oral de aproximadamente 20 a 800 mg al día, preferentemente menos de 400 mg al día, más preferentemente menos de 200 mg al día, siendo dichas dosificaciones particularmente adecuadas para administración oral, Cinacalcet oral de aproximadamente 0,3 a 36 mg al día, preferentemente menos de 20 mg al día, más preferentemente menos de 10 mg al día, siendo dichas dosificaciones particularmente adecuadas para administración oral. Ácido aminocaproico oral de aproximadamente 0,1 g a 2,4 g al día, Bromocriptina oral de aproximadamente 0,01 a 10 mg al día, Dietilcarbamazina oral de aproximadamente 0,6 a 600 mg al día, Cabergolina oral de aproximadamente 1 a 10 mg al día, Cinarizina oral de aproximadamente 0,6 a 23 mg al día, Difilina oral de aproximadamente 9 a 320 mg al día, Eplerenona oral de aproximadamente 0,25 a 10 mg al día, Ifenprodilo oral de aproximadamente 0,4 a 6 mg al día, Leflunomida oral de aproximadamente 0,1 a 10 mg al día, Levosimendan oral de aproximadamente 0,04 a 0,8 mg al día, Moxifloxacino oral de aproximadamente 4 a 40 mg al día, Fenformina oral de aproximadamente 0,25 a 15 mg al día, Quinacrina oral de aproximadamente 1 a 30 mg al día, Sulodexida oral de aproximadamente 0,05 a 40 mg al día, Terbinafina oral de aproximadamente 2,5 a 25 mg al día, Trimetazidina oral de aproximadamente 0,4 a 6 mg al día, Zonisamida oral de aproximadamente 0,5 a 50 mg al día, Cuando la composición comprende como ingredientes activos únicamente baclofeno y acamprosato, estos dos compuestos se pueden usar en diferentes proporciones, por ejemplo a una proporción en peso de acamprosato cálcico/baclofeno comprendida entre de 0,05 a 1.000 (peso/peso), preferentemente entre de 0,05 a 100 (peso/peso), más preferentemente entre de 0,05 a 50 (peso/peso). En una forma de realización preferida, la proporción de acamprosato cálcico/baclofeno es de 1/15. En otra forma de realización, la proporción de acamprosato cálcico/baclofeno es de 4/3 o incluso de 8/3.
En una forma de realización, se administra 1 mg de acamprosato cálcico como una dosis diaria. En otra forma de realización, se administran 40 mg de acamprosato como una dosis diaria. En otra forma de realización más, dicha dosis diaria es 80 mg.
Debe entenderse que la cantidad del fármaco administrado en realidad será determinada por un médico, a la luz de circunstancias relevantes, incluida la afección o afecciones a tratar, la composición exacta que se va a administrar, la edad, el peso y la respuesta de cada paciente individual y la gravedad de los síntomas del paciente y la vía de administración elegida. Por tanto, con los intervalos de dosificación anteriores se pretende proporcionar guías generales y soporte para las enseñanzas del presente documento, pero no se pretende limitar el alcance de la invención.
Los ejemplos siguientes se ofrecen a modo de ilustración y no como limitación.
EJEMPLOS Todos los procedimientos con animales se han realizado de conformidad con la legislación y reglamentos vigentes (Decreto n° 87 - 848 de 19 de octubre de 1987: Implementado en abril de 1988 , Directiva incorporada 86/609/CE en la ley francesa , modificada por el Decreto N° 2001 - 464 de 29 de mayo de 2001 y por la Decisión de 20 de junio de 200D .
I.Mejora de la memoria en animales.
La memoria a corto y a largo plazo se evalúa en animales sanos usando diferentes pruebas usadas de forma habitual para la medición de los funcionamientos del aprendizaje y la memoria.
A. Potenciación de la memoria a corto plazo y a largo plazo en animales sanos.
Se usan ratones C57B1/6 de 11 meses de edad. Se estabulan en grupos (5-10 ratones por jaula) y se mantuvieron en un cuarto con temperatura controlada (21 - 22 °C) y un ciclo de luz-oscuridad invertido (12h/12 h; luces encendidas: 17:30 05:30; luces apagadas: 05:30 - 17:30) con disponibilidad de alimentos y agua ad libitum. 1) Administración de compuestos Los fármacos se solubilizan en agua y se preparan recientemente justo antes de cada sonda o administración i.p. y se mantienen en agitación.
Las dosis de fármacos de la invención se ilustran en la tabla 4. Concerniente al acamprosato cálcico, las dosis indicadas hacen referencia a las dosis de la sal de la molécula.
Tabla 4 Se usó donezepilo, un inhibidor de la acetilcolinesterasa, como control positive interno. Normalmente se administra una vez, mediante i.p., 30 minutos antes de la prueba de memoria. Administración crónica de compuestos 7 días antes de la prueba .
Entre el día 0 y el día 7 se administraron las combinaciones de fármacos o la solución de vehículo dos veces al día (a las 8 de la mañana y a las 6 de la tarde). Un grupo de animales recibe donezepilo (compuesto de referencia 0,3 mg/kg) a las 8 de la mañana y el vehículo a las 6 de la tarde.
El día 8, se analizó a todos los animales para determinar el % del funcionamiento de la alternancia en la prueba del laberinto en T, 2 horas después de la administración de la combinación de fármacos o la solución de vehículo. Administración de compuestos 1 día antes de la prueba .
La víspera de la prueba, las combinaciones de fármaco o la solución de vehículo se administraron a las 8 de la mañana y a las 6 de la tarde. Un grupo de animales recibió donezepilo (compuesto de referencia 0,3 mg/kg) a las 8 de la mañana y el vehículo a las 6 de la tarde. El día de la prueba se administró a los animales las combinaciones de fármaco o el vehículo 2 horas antes de realizar la prueba.
Administración aguda de compuestos : una vez, 2 horas antes de la prueba .
El día de la prueba se administró a los animales una dosis de las combinaciones de fármaco, los fármacos por separado o el vehículo 2 horas antes de realizar la prueba. 2) Mejora de la memoria a corto plazo: % de alternancia en la prueba del laberinto en T La alternancia espontánea es la tendencia innata de los roedores para alternar elecciones libres en un laberinto en T sobre una serie de carreras sucesivas [32]. Este procedimiento secuencial reside en la memoria a corto plazo.
El efecto de la administración de las combinaciones sobre la memoria a corto plazo se evaluó para diferentes duraciones del tratamiento (7 días, 1 día, 2 horas antes de la prueba). El experimento se realizó entre las 8 de la mañana y las 3 de la tarde en condiciones de luz roja, ya que los ratones se mantienen en un ciclo de luz inversa. Durante los ensayos, la manipulación de los animales y la visibilidad del operador se han minimizado lo más posible.
El aparato del laberinto en T está hecho de Plexiglás gris con un tronco principal (de 55 cm de longitud x 10 cm de anchura x 20 cm de altura) y dos ramas (30 cm de longitud x 10 cm de anchura x 20 cm de altura) colocadas en un ángulo de 90 grados respecto al tronco principal. Una caja se partida (15 cm de longitud x 10 cm de anchura) está separada del tronco principal mediante una puerta deslizable. Las puertas deslizantes también se proporcionan para cerrar ramas especificas durante la tarea de alternancia de elección forzada [33].
El protocolo experimental consiste en una única sesión que se inicia con 1 ensayo de "elección forzada", seguido de 14 ensayos de "elección libre". En el primer ensayo de "elección forzada", el animal queda confinado 5 segundos en la rama de partida y después es liberado, mientras que la rama objetivo izquierda o derecha se bloquea cerrando la puerta deslizante. Después, el animal explora la rama abierta y vuelve a la rama de partida. En este punto, el animal ha completado el ensayo de elección forzada. Inmediatamente después de retornar el animal a la posición de partida, la puerta objetivo izquierda o derecha se abre y se deja que el animal elija libremente entre la rama objetivo izquierda y derecha (ensayos de "elección libre"). Cada vez que el animal ha elegido una rama objetivo, la rama opuesta se cierra para obligar al animal a volver a la rama de partida. Una vez que el animal vuelve a la rama de partida, todas las puertas objetivo se abren para permitir el inicio de otra ronda de ensayo de elección libre. Se considera que el animal ha entrado en una rama de elección cuando coloca las cuatro patas en la rama. Una sesión finaliza y se retira al animal del laberinto cuando se han realizado 14 ensayos de elección libre o han transcurrido 15 minutos, lo que se produzca primero.
Entre cada animal se limpió el aparato con alcohol (de 70°). Se limpió el laberinto de orina y heces.
Resultados La alternancia espontánea en porcentaje se calculó como el número de alternancias espontáneas dividido por el número de ensayos de elección libre. Una alternancia se define como una sucesión de 2 ramas diferentes sobre elecciones consecutivas (por ejemplo, la secuencia derecha-izquierda-derecha representa 2 alternancias).
Se ha realizado un análisis de la varianza (ANOVA) con los datos de los resultados. Se aplicaron pruebas de Dunnett o de Student para determinar la significación de las diferencias.
Las combinaciones de la invención son eficientes en la mejora de la alternancia espontánea en los animales tratados (tabla 5).
Tabla 5 +: mejora; sin mejora.
La Figura 1 muestra claramente que las combinaciones de la invención son eficientes en la potenciación de los funcionamientos de la memoria de los animales, a cualquiera de las dosis analizadas (véase la tabla 4) de la combinación baclofeno y acamprosato. Se observa una potenciación significativa en el funcionamiento del aprendizaje y memoria de hasta un 62 % para el tratamiento crónico y del 57 % para los ratones sometidos al tratamiento agudo.
Además, las composiciones que comprenden baclofeno y acamprosato son eficientes en la mejora de los funcionamientos de aprendizaje y de memoria de los ratones a dosis muy bajas de las dosis mixtas 4 y 5, como se muestra en la figura 2.
Cabe destacar que las combinaciones de la invención actúan muy rápidamente a medida que se observa una mejora en el funcionamiento de la memoria, incluso cuando los fármacos se administran una vez, 2 horas antes de la prueba, y a concentraciones tan bajas como la dosis 5 (0,0128 mg/kg para acamprosato cálcico y 0,192 mg/kg para baclofeno, figura 2). Sorprendentemente, se observa un importante efecto sinérgico entre fármacos, incuso a dosis muy bajas (figura 2), mientras que a estas dosis, los fármacos, cuando se administran por separado, no exhiben ningún efecto positivo significativo sobre los funcionamientos en los animales.
Emparejamiento demorado con un lugar en el laberinto de agua (memoria de trabajo espacial) : Se aplica el mismo esquema de administración de fármacos. En todos los animales se analiza el aprendizaje y la memoria especial a corto plazo.
El laberinto de agua es una piscina circular (diámetro 140 cm, altura 40 cm). La temperatura del agua, 23 ± 1 °C, la intensidad de la luz, las pistas externas en el cuarto (pila, pósteres contrastados, estanterías) y la opacidad del agua se reproducen rigurosamente para cada ensayo. Una plataforma no deslizante de Plexiglás y transparente (diámetro 10 cm) se sumerge bajo la superficie del agua durante la adquisición. Esta prueba mide la capacidad del animal para recuperar y retener la información aprendida, que es la localización de la plataforma como una función de los puntos de referencia fuera de la piscina.
El nado se registra usando el software Videotrack (Viewpoint, Champagne-au-Mont-d'Or, Francia), analizándose las trayectorias como latencias y distancias. El software divide la piscina en cuatro cuadrantes.
La memoria de trabajo especial se analiza específicamente cambiando la localización de la plataforma todos los días y usando un intervalo de entrenamiento entre ensayos de 2 minutos. El entrenamiento consiste en cuatro nados al día durante 3 días, con intervalos de 2 minutos entre ensayos. Las posiciones de partida fijadas en cada límite entre cuadrantes, se seleccionarán de forma aleatoria y se deja que cada animal nade durante 90 segundos para encontrar la plataforma. Una vez que la ha encontrado, se deja al animal sobre ella durante 20 segundos. Se calcula la latencia media durante los 3 días para cada ensayo de nado. Es indicativo de los funcionamientos de aprendizaje y memoria espacial a corto plazo del animal.
Los resultados positivos se observan concernientes a los funcionamientos de la memora de trabajo espacial de los animales tratados con composiciones de la invención. 3) Mejora de la memoria a largo plazo: a) Aprendizaje del lugar en el laberinto de agua (memoria de referencia, [33]) La cría del animal y el esquema de administración de fármacos es el mismo que se ha detallado previamente. El laberinto de agua es una piscina circular (diámetro 140 cm, altura 40 cm). La temperatura del agua (23 ± 1 °C), la intensidad de la luz, las pistas externas en el cuarto (pila, pósteres contrastados, estanterías) y la opacidad del agua (obtenida usando suspensión de carbonato cálcico se reproducen rigurosamente. Se definen cuatro posiciones de salida en los puntos cardinales de la piscina (N, S, E, O). Una plataforma no deslizante de Plexiglás y transparente (diámetro 10 cm) se pudo sumergir bajo la superficie del agua durante la adquisición. Se coloca en el centro del cuadrante NO durante todo el procedimiento de memoria de referencia. El entrenamiento consiste en tres nados al dia durante 5 dias co un tiempo entre ensayos de 20 minutos. Los animales se analizan por lote de 10 individuos (correspondiente a una jaula). Las posiciones de partida se seleccionan aleatoriamente cada dia y se deja a los animales nadar durante 80 segundos para que encuentren la plataforma. Las duraciones de los nados se miden usando un cronómetro. Una vez que la ha encontrado, se deja al animal sobre la plataforma durante 20 segundos. Si el animal no alcanza la plataforma en 90 segundos, se le colocará suavemente sobre ella y permanecerá allí durante 20 segundos. Se calculará la latencia media para cada dia de entrenamiento y se expresará como la media ± S.E.M. para todo el grupo de tratamiento.
Con el fin de determinar los funcionamientos de aprendizaje y de memoria a largo plazo de los animales se realiza una prueba sonda 24 horas después del último nado. Se retira la plataforma y se deja a cada animal nadar libremente durante 60 segundos. Se les marcó con una mancha de pigmento negro no tóxico sobre la cabeza para su detección mediante video. El nado se registra usando el software Videotrack (Viewpoint, Champagne-au-Mont-d'Or, Francia), analizándose las trayectorias como latencias y distancias. El software divide la piscina en cuatro cuadrantes de acuerdo con las posiciones de partida. Cada ratón comienza desde una de las dos posiciones remotas a la localización de la plataforma en orden compensado. Se determina el tiempo que pasa en cada cuadrante. El tiempo pasado en el cuadrante que contiene la plataforma durante la adquisición es una medida del funcionamiento de la memoria a largo plazo de los animales.
Se observa una mejora de la memoria a largo plazo para las composiciones de la invención. (Tabla 6).
Tabla 6 +: el tiempo se ha potenciado; el tiempo no se ha potenciado b) Prueba de la latericia hasta dar el paso.
La prueba de la latencia hasta dar el paso es una prueba agravada por el mido usada para evaluar el aprendizaje y la memoria. En esta prueba, los sujetos aprenden a evitar un ambiente en el que previamente se ha liberado un estimulo de aversión (tal como una sacudida en el pie). Dado que la prueba de retención se realiza 24 horas después de la sesión de entrenamiento (aprendizaje), es un indicador del funcionamiento de la memoria a largo plazo de los animales.
El aparato es una caja de dos compartimentos (15 x 20 x 15 cm de altura) con uno iluminado con paredes de cloruro de polivinilo blanco y el otro oscurecido con paredes de cloruro de polivinilo negro y un suelo de rejilla. Cada compartimento está separado por una puerta de tipo guillotina. Una lámpara de 60 W colocada 40 cm por encima del aparato ilumina el compartimento blanco durante el experimento. Se podían liberar sacudidas mezcladas en los pies (0,3 mA durante 3 segundos) en el suelo de rejilla usando un aleatorizador generador de sacudidas ((Lafayette Instruments, Lafayette, EE.UU.). La puerta de tipo guillotina se cierra inicialmente durante la sesión de entrenamiento. Se coloca a cada ratón en el compartimento blanco. Transcurridos 5 segundos, se iza la puerta. Cuando el ratón entra en el compartimento oscurecido y coloca sus patas sobre el suelo de rejilla, la puerta se cierra y se emiten las sacudidas sobre las patas durante 3 segundos. Se registra la latencia del paso, es decir, la latencia que ha transcurrido para entrar en el compartimento oscurecido, y el número de vocalizaciones. La prueba de retención se lleva a cabo 24 horas después del entrenamiento. Se coloca de nuevo a cada ratón en el compartimento blanco. Tras 5 segundos se izan las puertas, se registran la latencia hasta dar el paso y la latencia de escape, es decir el tiempo que ha pasado hasta que vuelve al compartimento blanco, hasta 300 segundos.
La latericia hasta entrar en el compartimento oscurecido se interpreta como una medida de las capacidades de aprendizaje y de memoria del animal. c) Resultados .
Se observan resultados positivos para los animales tratados con baclofeno y acamprosato, que muestran que las composiciones de la invención son eficientes en la mejora de la memoria a largo plazo.
B.Mejora de la memoria durante la amnesia inducida por fármacos.
La amnesia inducida por fármacos se provoca mediante la inyección a los ratones de un fármaco fuertemente amnésico, escopolamina. Este fármaco indujo una amnesia transitoria: las memorias durante la ventana activa del fármaco se pierden de forma permanente o al menos se reducen sustancialmente, pero una vez que el fármaco se ha eliminado, la memoria ya no se ve afectada.
Se analizó la capacidad de las composiciones de la invención para proteger la memoria a corto plazo contra la amnesia inducida por escopolamina en un % de la prueba del laberinto en T de alternancia, esencialmente como se ha descrito anteriormente, con ratones CD-I de 4-5 semanas de edad.
La prueba se realizó para evaluar el efecto protector de las combinaciones frente la amnesia inducida para una dosis crónica (figura 3, dos veces al día durante 7 dias y 2 horas antes de la prueba) y una dosis preventiva más corta (dos veces el día anterior y 2 horas antes de la prueba; figura 4).
La escopolamina se prepara en solución salina a una concentración de 0,1 mg/ml y se inyecta a un volumen de dosificación de 10 ml/kg. Esto proporciona una dosis de 1 mg/kg. Esta dosis hace referencia a la dosis de la forma de sal (es decir, clorhidrato de escopolamina) del fármaco y no a las dosis de la molécula citada per se.
El dia de la prueba se administra a los animales las combinaciones farmacológicas de la invención, 2 horas antes de la prueba. 30 minutos antes de realizar la prueba, se administra escopolamina a los animales.
Resultados La alternancia espontánea en porcentaje se calcula como se ha indicado anteriormente. Los resultados se indican en la tabla 7 a continuación y en las figuras 3 y 4.
Tabla 7 +: mejora; sin mejora.
Los resultados muestran que las combinaciones de la invención son eficientes en cuanto al incremento del funcionamiento de los animales tratados con escopolamina y a los que se han administrado dosis crónicas (tabla 7, figura 3) o desde el dia antes de la inducción de amnesia (tabla 7, figura 4).
Además, se observa una mejora del funcionamiento para todas las concentraciones analizadas de la combinación de baclofeno-acamprosato.
II. Pruebas de memoria y cognitivas en sujetos humanos Las composiciones de la invención son eficientes en la mejora de la memoria en sujetos humanos sanos. Actualmente, en un ensayo clínico se está evaluando la eficacia de la combinación baclofeno y acamprosato en la mejora de la memoria o de las funciones mentales relacionadas con la memoria. El estudio se realiza de acuerdo con las recomendaciones de la guía de la ICH-E6 (Rl) de la Agencia Europea de Medicamentos y la legislación francesa n° 2004 -806, de 9 de agosto de 2004, respecto a la legislación sobre salud pública.
A. Medición de la función cognitiva en sujetos sanos.
El estudio se realiza en una cohorte de 12 voluntarios varones sanos jóvenes de edades comprendidas entre los 18 y los 45 años (la "cohorte joven"). La cohorte se aleatoriza para tener 8 sujetos tratados con fármacos activos y 4 sujetos con placebo.
Para validar las situaciones experimentales se usa una cohorte de 4 sujetos ancianos (la "cohorte anciana") a los que se administró placebo. 1) Pauta posológica La duración del tratamiento fue de 10 días. Se administran baclofeno y acamprosato por vía oral de forma concomitante como terapia de combinación.
Aunque en el presente documento se analiza a dosis bajas en comparación con las dosis terapéuticas habituales, es deseable una pauta posológica en aumento para incrementar progresivamente la dosis de baclofeno para administrar a diario y, por tanto, limitar los posibles efectos secundarios inducidos por el baclofeno, aunque sean poco probables. Después, como pauta posológica, se administra a cada sujeto el tratamiento siguiente por via oral: Dia -1: no se administra ni fármaco ni placebo Dia 1: 6 mg de baclofeno y 0,4 mg de acamprosato, o placebo, por la mañana Dia 2: 6 mg de baclofeno y 0,4 mg de acamprosato, o placebo, dos veces al dia (por la mañana y por la noche) Dia 3: 6 mg de baclofeno y 0,4 mg de acamprosato, o placebo, por la mañana y 12 mg de baclofeno y 0,8 mg de acamprosato, o placebo, por la noche Dia 4: 12 mg de baclofeno y 0,8 mg de acamprosato, o placebo, dos veces al dia (por la mañana y por la noche) Desde el dia 5-al dia 9: 15 mg de baclofeno y 1 mg de acamprosato, o placebo, dos veces al dia (por la mañana y por la noche) Dia 10: 15 mg de baclofeno y 1 mg de acamprosato, o placebo, por la mañana. 2) Pruebas cognitivas y mediciones electrofisiológicas.
Las pruebas presentadas a continuación permiten evaluar el efecto de las composiciones de la invención sobre la memoria de los sujetos. En este ensayo se usan cuatro pruebas cognitivas desarrolladas por Cogstate® y la medición electrofisiológica de los Potenciales Cognitivos relacionados con el Acontecimiento (PRA). Estas pruebas se realizaron el día -1 (sin administración de fármaco ni de placebo), dia 1 (a las 6 horas de la dosis), día 9 (antes de la dosis) y día 10 (6 horas después de la dosis). Concerniente a las pruebas cognitivas, los resultados se expresan como el cambio medio del funcionamiento entre la situación basal y cada punto de tiempo de un estudio. Dichas pruebas se pueden realizar fácilmente en un ordenador personal. a) Evaluación de los funcionamientos de vigilancia y atención visual : Prueba de identificación .
Las instrucciones en la pantalla previas a la tarea preguntan: "¿Es la tarjeta roja?" El supervisor de la prueba lee al sujeto las instrucciones completas del guión del supervisor de la prueba. Para comenzar la tarea, el supervisor de la prueba o el sujeto deben presionar la tecla "Intro". Aparecerá una carta de una baraja en el centro de la pantalla. La carta se dará la vuelta, por lo que estará boca arriba. En cuanto o haga, el sujeto debe decidir si la carta es roja o no. Si es roja, deberán presionar "Sí", si no es roja deberán presionar "No".
Los sujetos practican hasta que alcancen el número requerido de respuestas o hasta que el periodo de práctica expire. Después, se presentan en la pantalla las instrucciones para la prueba real. El supervisor de la prueba o el sujeto debe presionar la tecla "Intro" para comenzar la prueba real.
Se alienta a los sujetos a que trabajen tan rápidamente como puedan y que sean lo más precisos que puedan. Por ejemplo, los sujetos deben intentar no presionar la tecla "Si" o "No" antes de que una carta se de la vuelta. Si cometen un error, oirán un sonido de error. Se determina el porcentaje de respuestas correctas. b) Aprendizaje visual y memoria : Prueba de aprendizaje de una carta .
Las instrucciones en la pantalla previas a la tarea preguntan: "¿Ha visto esta carta antes en esta tarea?" El supervisor de la prueba lee al sujeto las instrucciones completas del guión del supervisor de la prueba. Para comenzar la tarea, el supervisor de la prueba o el sujeto deben presionar la tecla "Intro". Aparecerá una carta de una baraja en el centro de la pantalla. En cuanto lo haga, el sujeto debe decidir si es o no la misma carta que ha visto antes en esta tarea. Por tanto, la primera respuesta es siempre "No".
Cada vez que se revela una carta, los sujetos deben decidir si se les ha mostrado la carta antes en esta tarea o no y responder presionando la tecla "Si" o "No". Si se da una respuesta incorrecta (por ejemplo, se presiona "No" cuando una carta ha aparecido antes) se escucha un ruido de error.
Una vez completada la práctica (número requerido de respuestas o se ha alcanzado el tiempo limite), las instrucciones en la pantalla y el supervisor de la prueba indican al sujeto que ahora comienza la prueba real. El supervisor de la prueba o el sujeto debe presionar la tecla "Intro" para comenzar la prueba real.
Se alienta al sujeto a que trabaje tan rápidamente como pueda y que sea lo más preciso que pueda. Por ejemplo, debe intentar no presionar la tecla "Si" o "No" antes de que se de la vuelta una carta y debe intentar y recordar todas las cartas que se le presenten en esta tarea. Si comete un error, oirá un sonido de error.
Se determina el porcentaje de respuestas correctas. c) Funciones psicomotoras y velocidad de procesamiento : Tarea de detección (TDE) .
Las instrucciones en la pantalla previas a la tarea preguntan: "Se ha dado la vuelta la carta?" El supervisor de la prueba lee al sujeto las instrucciones completas del guión del supervisor de la prueba. Para comenzar la tarea, el supervisor de la prueba o el sujeto deben presionar la tecla "Intro". Aparecerá una carta de una baraja en el centro de la pantalla. La carta se dará la vuelta, por lo que estará boca arriba. En cuanto lo haga, el sujeto debe presionar la tecla "Si". La carta se irá a la cola de la baraja y el sujeto debe presionar la tecla "Si" en cuanto la siguiente carta se de la vuelta, y asi sucesivamente.
El sujeto practica hasta que alcance el número requerido de respuestas o hasta que el periodo de práctica expire. Después, se presentan en la pantalla las instrucciones para la prueba real. El supervisor de la prueba o el sujeto debe presionar la tecla "Intro" para comenzar la prueba real.
Se alienta al sujeto a que trabaje tan rápidamente como pueda y que sea lo más preciso que pueda. Por ejemplo, debe intentar no presionar la tecla "Si" antes de que una carta se de la vuelta. Si el sujeto lo hace o no responde a tiempo a una carta que se ha dado la vuelta, oirá un sonido de error. Los resultados se expresan como una media de la velocidad del funcionamiento (Lmn, media de los tiempos de reacción transformados en loglO para las respuestas correctas). d) Función ejecutiva y resolución de problemas espaciales : Tarea de aprendizaje en el laberinto de Groton (GMLD .
Se muestra al sujeto una malla de 10 x 10 de azulejos en un ordenador de pantalla táctil. Un recorrido de 28 pasos se esconde entre estas 100 posibles localizaciones. El inicio se indica con el azulejo azul en la parte superior izquierda y la localización final es el azulejo con los circuios rojos en la parte inferior derecha de la red. Se instruye al sujeto para que se mueva un paso desde la localización de inicio y que después continúe, un azulejo cada vez, hacia el final (parte inferior derecha).
El sujeto se mueve tocando un azulejo al lado de su localización actual con el lápiz óptico. Después de realizar cada movimiento, le ordenador indica si es correcto mediante una marca de verificación verde (es decir, esta es el siguiente paso en el recorrido) o incorrecto mediante una cruz de color rojo (es decir, este no es el siguiente paso en el recorrido o el sujeto ha roto una regla, véase más adelante). Si una elección es incorrecta (es decir, aparece una cruz de color rojo), el sujeto debe tocar la última localización correcta (es decir, aparece la última marca de verificación verde) y después realizar una elección de un azulejo diferente para avanzar hacia el final.
Mientras se mueve por el laberinto oculto, se requiere al sujeto que cumpla dos reglas. En primer lugar, el sujetó no se puede mover en diagonal ni tocar el mismo azulejo dos veces seguidas. En segundo lugar, el sujeto no puede moverse hacia atrás por el recorrido (por ejemplo, volver a una localización que había mostrado una marca verde pero desde la cual se han movido hacia delante).
Si el sujeto elige un azulejo que no forma parte del recorrido oculto pero la elección del azulejo cumple las reglas, se registra como un tipo de error diferente (por ejemplo, no una infracción de una regla). Esto podría deberse al azar (la primera vez en el laberinto) o deberse a que no recuerda correctamente el recorrido en los intentos siguientes.
El sujeto aprende el recorrido de 28 pasos por el laberinto basándose en esta retroalimentación de prueba y error. Una vez completado, vuelven a la localización de partida y repiten la tarea, normalmente 4 veces más, intentando recordar el recorrido que acaban de completar.
Existen 20 formas de alternancia bien emparejadas para esta tarea y se seleccionan en un orden seudoaleatorio para garantizar que ningún sujeto complete el mismo recorrido oculto en dos sesiones cualesquiera de prueba diferentes durante un estudio.
Los criterios que se miden por medio de la prueba de GMLT para el presente estudio son: la eficiencia del funcionamiento: mps la duración de la tarea: dur el número total de errores: ter o per (perseverancia) o rer (errores de infracción de reglas) o 1er (números legales de errores) número de movimientos correctos: cmv retorno a los errores principales: rth Los datos de estas 4 pruebas cognitivas (véase, a, b, c, d) se analizan cada uno de forma independiente o se combinan en una puntuación "compuesta" Cogstate®. e) Acontecimiento sensorial que refleja a tención : Potenciales relacionados con el acontecimiento (PRA) .
Los PRA tienen una amplia aplicación en la evaluación de los procesos cognitivos porque los resultados son independientes del estimulo que se usa y porque proporcionan información sobre el procesamiento del estimulo aún cuando no sea perceptible un cambio conductual. A menudo se consideran como las pruebas menos sesgadas en comparación con las pruebas cognitivas conductuales.
Los registros de tres derivaciones del cuero cabelludo (frontal: Fz, central: Cz, parietal: Pz) se reúnen de acuerdo con las normas 10/20 internacionales con, como referencia, dos electrodos unidos fijados a los lóbulos de las orejas derecha e izquierda (A1-A2). La tarea cognitiva requiere prestar atención a los estímulos raros y contarlos de acuerdo con un protocolo específico.
Se somete al sujeto a una secuencia aleatoria de estímulos acústicos y los PRA miden la onda P300 provocada por estímulos inusuales (con los subcomponentes N200 y P300 de latericia y amplitud) que refleja la atención. Los sujetos con una alteración de la cognición muestran señales retardadas de menor amplitud.
La puntuación que resume los datos de estas tres derivaciones se proporciona como la puntuación "compuesta" de PRA. 3) Resultados a) Estudio de validación.
Las situaciones experimentales de las pruebas conductuales cognitivas se comprobaron comparando los resultados obtenidos en las cohortes de jóvenes y ancianos no tratados. Se observa una clara diferencia en los funcionamientos cognitivos entre la cohorte joven y la cohorte de ancianos, como se ilustra en la prueba de TDE presentada en la figura 5. La cohorte joven muestra funcionamientos cognitivos mayores en comparación con la cohorte de ancianos, que es consistente con la disminución de la cognición normal relacionada con la edad. b) Las combinaciones de la invención son eficientes en la mejora del funcionamiento cognitivo en sujetos jóvenes sanos. Mejoras de los funcionamientos en las pruebas cognitivas.
Se ha descubierto que las combinaciones de la invención son eficientes en la mejora de las funciones cognitivas en sujetos humanos jóvenes sanos tratados en comparación con los sujetos no tratados. Los sujetos tratados con baclofeno-acamprosato muestran una mejora en sus funcionamientos cognitivos, como se muestra en la prueba de TDE en la figura 6; esta mejora dura todo el tratamiento.
La mejora de la memoria g de las funciones mentales relacionadas con la memoria se correlaciona con las concentraciones plasmáticas de los fármacos.
La farmacodinámica de baclofeno y acamprosato se ha establecido en el marco de un ensayo clínico. Se ha determinado que el "tiempo de aparición de la concentración plasmática máxima" (Tmax) se produce a las 1,5 - 2 horas de la administración para acamprosato y a las 1,55 horas para baclofeno. Por tanto, se puede considerar que el Tmax de la combinación es de 1,5 - 2 horas después de la administración concomitante de cada fármaco.
La combinación fármacológicas se administró el día 10 y se realizaron las pruebas Cogstate® 6 horas después de la administración del fármaco. Como se muestra en la figura 7 se observa una correlación positiva y significativa (prueba de correlación de Pearson) entre las concentraciones plasmáticas de acamprosato (5 horas después de la administración del fármaco) con el nivel de puntuación compuesta Cogstate® registrada en la cohorte joven (figura 7, coeficiente de correlación= 0,706; valor p= 0,003).
Dicha correlación también se observa al mirar el componente electrofisiológico de la memoria y las funciones mentales relacionadas. De hecho, como se indica en las figuras 8 y 9, el día 10 se observa una correlación particularmente significativa entre las concentraciones plasmáticas (prueba de correlación de Pearson) de baclofeno y acamprosato 1,5 horas tras la administración (correspondiente a aproximadamente el Tmax) con la respectiva puntuación compuesta de las latencias de los PRA (medida 6 horas después de la administración de los fármacos): La concentración plasmática de ambos fármacos se correlaciona positivamente con latencias más cortas en los PRA (para acamprosato, figura 9, coeficiente de correlación = 0,735; valor p = 0,002; para baclofeno, figura 8, coeficiente de correlación = 0,57; valor p = 0,027). Los sujetos cuyo funcionamiento es el mejor son aquellos para los que la concentración plasmática más alta se observa a las 1,5 horas.
Estas correlaciones destacan el hecho de que la mejora en los funcionamientos cognitivos de los sujetos jóvenes sanos tratados está realmente relacionada con las composiciones de la invención.
Por tanto, los resultados anteriores muestran la eficacia de la combinación baclofeno y acamprosato en la mejora de los funcionamientos cognitivos en sujetos jóvenes sanos.
B. Mejora de la memoria y funciones relacionadas en seres humanos sometidos a alteración cognitiva inducida químicamente La disminución cognitiva inducida con escopolamina es el modelo usado para imitar los déficits cognitivos que pueden inducirse cuando se exponen a varias sustancias. Como se ha indicado anteriormente para los animales, este fármaco induce una alteración cognitiva transitoria y reversible cuando se administra a voluntarios [34].
Los funcionamientos cognitivos de los sujetos se analizan usando la prueba cognitiva de la Tarea de Aprendizaje en el Laberinto de Groton como se ha explicado en la parte A. 1) Pauta posológica.
En el estudio se incluyen veinte voluntarios jóvenes sanos de 20 a 45 años de edad.
Se realiza un estudio aleatorizado, de dos vías con grupos cruzados, doble ciego y controlado con placebo. El estudio tiene dos partes distintas cada una de las cuales consistente en 40 horas de hospitalización y estando separadas entre si por 7 dias como periodo de lavado. El baclofeno y el acamprosato se administran por via oral y de forma concomitante.
Como pauta posológica, se administra a cada sujeto el tratamiento siguiente por via oral -Cada sujeto recibe la mezcla de baclofeno (6 mg) y acamprosato (0,4 mg) o placebo por via oral en una administración subaguda, dos veces al día el día 1 y en una única dosis el día de la prueba (Día 2) a H3, antes de la inyección de escopolamina.
El día 2, H3, se realiza una inyección subcutánea de 0,5 mg de escopolamina. 2) Diseño experimental.
Los efectos sobre la cognición alterada se exploran midiendo las características siguientes en la prueba de GMLT: la eficiencia del funcionamiento: mps el número total de errores: ter la duración de la tarea: dur La prueba de la Tarea Cognitiva de Aprendizaje en el Laberinto de Groton se realiza el día 1 (entrenamiento) y el día 2 H0, H2,5, H4, H5,5, H7 y H9 y el día 3 H24. 3) La combinación de baclofeno y acamprosato mejora el déficit cognitivo inducido con escopolamina.
Se obtienen datos similares para cada uno de los componentes mps, ter y dur de la prueba GMLT. Los datos de la Prueba de Aprendizaje en el Laberinto de Groton (GMLT) se combinan en una puntuación "compuesta" de GMLT que se presenta en la figura 10.
Se sabe que la escopolamina actúa ya a los 30 minutos de su administración y su efecto dura aproximadamente 6 horas. Se sabe que su Tmax es de aproximadamente 3 horas [34]. Estos datos corresponden al colapso transitorio de los funcionamientos en la prueba GMLT observados en los sujetos no tratados (figura 10, circuios, linea de puntos).
Se observa una mejora de los funcionamientos cognitivos para los sujetos tratados con baclofeno-acamprosato en comparación con los sujetos a los que se ha administrado placebo. Esta mejora es particularmente significativa en el periodo de tiempo de alrededor de H5,5 que corresponde al Tmax de baclofeno y acamprosato (figura 10, área gris).
Por tanto, la combinación de baclofeno y acamprosato es eficiente en lo que respecta a contrarrestar la alteración cognitiva inducida por escopolamina.
Por tanto, las combinaciones de la invención son eficientes en la inversión de la alteración de la memoria causada por la exposición a sustancias tóxicas o drogas que alteran la memoria.
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Claims (18)

REIVINDICACIONES
1. El uso de una composición que comprende una combinación de al menos dos fármacos seleccionados de baclofeno, acamprosato, cinacalcet, mexiletina, sulfisoxazol y torasemida, o sal(es), profármaco (s), derivado (s), o formulación(es) de liberación sostenida de los mismos, para estimular la función cognitiva en un sujeto sano.
2. El uso de la reivindicación 1, en el que la función cognitiva se selecciona de memoria, aprendizaje, razonamiento, estado de alerta, atención, concentración, procesamiento del lenguaje y/o capacidad para afrontar la carga socio-profesional.
3. El uso de la reivindicación 2, en el que la memoria es la memoria a corto plazo y/o la memoria a largo plazo.
4. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la composición comprende una combinación de fármacos seleccionados de: baclofeno y acamprosato, mexiletina y cinacalcet, baclofeno y torasemida, o sulfisoxazol y torasemida.
5. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la composición comprende una combinación de baclofeno y acamprosato.
6. El uso de la reivindicación 5, en el que la composición comprende baclofeno y acamprosato como los únicos agentes activos.
7. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la composición comprende adicionalmente un vehículo o un excipiente farmacéuticamente aceptables.
8. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que los fármacos en dicha composición se formulan o administran juntos, por separado o secuencialmente.
9. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la composición se administra repetidamente al sujeto.
10. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que el sujeto sano tiene una necesidad de una estimulación transitoria del funcionamiento de la memoria, del aprendizaje o del estado de alerta.
11. El uso de_ una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que el sujeto sano exhibe pérdida de memoria transitoria causada por cambios o desequilibrios hormonales, tal como en el embarazo, posparto, perimenopausia o menopausia.
12. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 4 a 9, para su uso en el tratamiento de la alteración de la memoria y/o de las funciones mentales relacionadas con la memoria, en un sujeto expuesto o en riesgo de estar expuesto a un tratamiento o régimen que tiene un potencial efecto negativo sobre la memoria, tal como, por ejemplo, un agente tóxico, retirada de un fármaco o una deficiencia en la dieta.
13. La composición de las reivindicaciones 1 o 4 a 9 para su uso en el tratamiento de dificultades del aprendizaje, del lenguaje, del cálculo y/o de la lectura, por ejemplo discalculia, disortografía o dislexia, en un sujeto que sufre, ha sufrido o está en riesgo de sufrir las mismas.
14. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 4 a 9 para su uso en el tratamiento de la alteración de la memoria y/o de las funciones mentales relacionadas con la memoria en un sujeto que sufre, que ha sufrido o está en riesgo de sufrir un trastorno psiquiátrico, retraso mental o hipotiroidismo.
15. La composición para su uso de la reivindicación 14, en donde el retraso mental se selecciona del síndrome de Rubinstein-Taybi, el síndrome de Greig, el síndrome de Apert, el síndrome de Angelman, el síndrome de Coffin-Lowry, el síndrome de Rett, el síndrome del cromosoma X frágil o el síndrome de William.
16. La composición para su uso de la reivindicación 14, en donde el trastorno psiquiátrico se selecciona de depresión, trastornos psicóticos, trastornos de hiperactividad con déficit de atención, trastornos de ansiedad u obsesivo compulsivo.
17. La composición para su uso de la reivindicación 12, en la que el agente tóxico se selecciona de metales pesados, benzodiacepinas, barbitúricos, agentes anticonvulsivos, antihistaminérgicos de primera generación, anticolinérgicos, estatinas y anestésicos.
18. La composición para su uso de una cualquiera de las reivindicaciones 12 - 17, en donde la memoria es memoria a corto plazo y/o memoria a largo placo. 19 La composición para su uso de una cualquiera de las reivindicaciones 12 - 17, en donde las funciones relacionadas con la memoria son aprendizaje, razonamiento, estado de alerta, atención, concentración, procesamiento del lenguaje y/o capacidad para afrontar la carga socio-profesional. RESUMEN DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a composiciones y métodos para mejorar la memoria y funciones relacionadas como el estado de alerta, la atención, la concentración, el aprendizaje y el procesamiento del lenguaje. Más particularmente, la invención se refiere a composiciones que comprenden al menos dos fármacos seleccionados de cinacalcet, baclofeno, acamprosato, mexiletina, sulfisoxazol y torasemida útiles para potenciar la memoria y funciones relacionadas en sujetos sanos o en sujetos que sufren afecciones o trastornos que tienen un impacto negativo sobre su memoria.
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