TW201121966A - Fused heterocyclic compounds as orexin receptor modulators - Google Patents

Fused heterocyclic compounds as orexin receptor modulators Download PDF

Info

Publication number
TW201121966A
TW201121966A TW099136020A TW99136020A TW201121966A TW 201121966 A TW201121966 A TW 201121966A TW 099136020 A TW099136020 A TW 099136020A TW 99136020 A TW99136020 A TW 99136020A TW 201121966 A TW201121966 A TW 201121966A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
diazabicyclo
phenyl
octane
fluoro
group
Prior art date
Application number
TW099136020A
Other languages
English (en)
Inventor
Bryan James Branstetter
Michael A Letavic
Kiev S Ly
Dale A Rudolph
Brad M Savall
Chandravadan R Shah
Brock T Shireman
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of TW201121966A publication Critical patent/TW201121966A/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)

Description

201121966 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明關於某些雙取代3,8-二氮雜雙環[4.2.0]辛烷 以及3,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚烷化合物、包含該些化合 物之醫藥組合物、製造該些化合物之方法以及利用該些 化合物於調控阿來新（orexin)受體與治療由阿來新受 體活性所調介之疾病、失調以及狀況之方法。 【先前技術】 阿來新（或稱下丘腦泌素（hypocretin))訊號係由 兩個受體與兩個胜肽激動劑所調介。這兩個阿來新胜肽 (阿來新A以及阿來新B)於此之後被稱為阿來新 (orexin ) ’結合至兩個高親和力受體’這兩個受體被稱 為阿來新-1以及阿來新-2受體。該阿來新受體較易 結合阿來新A，而阿來新-2受體結合至兩種阿來新的親 和力相當。阿來新係同一基因（前阿來新原 (prepro-orexin ))之剪切體產物。在中樞神經系統中， 表現如阿來新原（產生阿來新的前驅物）的神經元位於 穹窿周圍神經核中、下視丘背側以及下視丘外側（c.
Peyron et al.，/· 1998, 18(23)，9996-10015)。該 些神經核中的阿來新產生細胞突起延伸至腦的許多區 域’其延伸範圍頭至嗅球而尾至脊髓（van den Pol，a.N. et al.，《/. 狀e·, 1999，19(8)，3171-3182)。 阿來新突起以及表現阿來新受體的神經元之廣泛 中樞神經系統分布，暗示阿來新牽涉在一些生理功能 中，包含：攝食、飲水、醒覺、壓力、酬償(reward)、 201121966 代謝及生殖（T. Sakurai，jVaiwre /Vewriwc/ence, 2007, 8(3), 171-181 ) ° 表現前阿來新原之細胞的目標性壞死暗示阿來新 在生理上最重要的角色可能是影響醒覺、攝食以及代謝 (J. Haraetal_,iVewr⑽，2001，30, 345_354)。經由迷走神 經的顯著阿來新神經性突起或許會調介中樞阿來新對 心臟參數的影響（W.K. Samson etal.，5r_i^.，1999, 831, 248-253 ； T. Shirasaka et al., Am. J. Physiol., 1999, 111, R1780-R1785; C.-T. Chen et al., Am. J. Physiol., 2000，278，R692-R697)、胃酸分泌及胃部蠕動（a丄.
Kirchgessner and M.-T. Liu > Neuron^ 1999, 24, 941-951 ； N. Takahashi et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 1999, 254, 623-627)。 多項證據指出阿來新系統是醒覺的一個重要調節 劑。側腦室注射施予阿來新的齧齒類動物清醒的時間較 多（Piper etal.，·/. 2000, 12, 726-730)。阿來新 調介對醒覺的影響，已被指出與結節乳突核 (tuberomammillary nucleus，TMN)中對組織胺性神經 元的阿來新神經性投射有關（Yamanaka et al，仿沉〜所 C〇_. 2002, 290, 1237-1245)。TMN 神經 元主要表現阿來新_2受體，表現阿來新q受體的TMN 神經元較少》前阿來新原基因被剔除的或是阿來新性神 經元受損的齧齒類動物，表現出與嗜睡病相似的睡醒週 期改變（Chemelli et ai.，Ce// 1999, 98, 437-451; Hara et al·，2001，swpra)。嗜睡病的狗類模式中顯示出具有突變 或非功能阿來新-2受體（Un et al.，CW/ 1999, 98, 4 201121966 365-376 )。人類嗜睡病似乎連結至阿來新訊息傳導缺 失，很可能與下視丘外側中的阿來新性神經元之免疫損 耗(immune ablation)有關（Mignot et al.，J. //ww.
Genet. 2001, 68: 686-699 ； Minot & Thorsby, New /· 2001，344, 692 ) ’ 或在少數情況下與阿 來新-2 基因的突變有關（Peyron et al., iVaiwre 2000, 6, 991-997)。該揭露文件中，以雙阿來新_1/2受體拮抗 劑 ’ ACT_078573 ( Brisbare-Roch et aL, 2007, 13, 150-155)處理之大鼠、狗及人類顯示出警覺 性降低與睡眠的臨床特徵和腦波（EEG (electroencephalographic))訊號，提供證據支持阿來 新系統在醒覺、睡眠及清醒狀態的調節中扮演角色。 EEG數據指出阿來新_2在睡醒之調變中可能較阿來新 -1 更為重要（P. Malherbe et al.，Mo/ecw/ar 尸办 (2009) 76(3):618-31 ； C. Dugovic et al., J. Pharmacol. Exp. TTze^ 2009, 330(1), 142-151)。睡眠週期失調因此很可 能為阿來新-2受體拮抗劑治療之目標。上述失調之實例 包含覺醒一睡眠過渡期失調（sleep_wake transition disorders)、失眠、肢體不安症候群、時差、睡眠型態 紊亂及與精神科有關的睡眠失調（例如：躁狂、抑鬱症、 躁鬱症、精神分裂症及痛症候群（例如：肌纖維痛症、 神經病性疼痛））。 阿來新系統亦與大腦多巴胺系統交互作用。側腦室 /主射阿來新至小鼠中提升動作行為活性（l〇c〇m〇t〇r activity )、理毛行為（gr〇〇ming )及印板舉動 (stereotypy);該些行為效果可藉由施予〇2多巴胺受體 201121966 拮抗劑予以逆轉（Nakamura et al，价山·"心此似 873(1)，181-7)。因此，阿來新_2調控劑可用於治療多種 神經失調；例如：激動劑或調升劑（up-regulators)用 以緊張症，拮抗劑或調降劑（d〇wn_regulat〇rs)用以治 療帕金森氏症、妥瑞氏症候群、焦慮、妄想及癡呆。 近來證據指出阿來新在阿茲海默症的致病機轉中 占有一席之地（Kang et al.，⑼五；φαα，2009, 1-10)。在人類及齧齒類動物中皆已證明在睡眠剝奪情 況下，腦組織間質體液中的（3類澱粉蛋白水平會有曰間 波動，在齧齒類動物中造成腦組織間質體液中的ρ類澱 粉蛋白水平顯著上升。注入一雙重阿來新拮抗劑至齧齒 類動物體内，抑制腦組織間質體液中的β類澱粉蛋白水 平並徹底破壞天然的β類澱粉蛋白日間變化。間質體液 中β類澱粉蛋白水平的下降與類澱粉蛋白斑生成的減 少相關聯，而類澱粉蛋白斑生成為阿茲海默症之特徵， 且睡眠時間的調控結果有可能抑制β類澱粉蛋白聚集 及減緩阿茲海默症的病程。 阿來新神經元突起延伸至大腦中與酬償功能有關 的多個區域（Τ. Sakurai，)且聚焦於藥物吸收（dmg intake)、迴饋（reward)及復原（reinstatement)的動 物模式研究’已擴展阿來新系統與成癮之間的關聯。一 組綜合資料暗示’藥物濫用活化阿來新系統，轉而加強 藥物酬償或覓藥行為（G. Aston-Jones et al.， 2009, 56 (Suppl 1) 112-121。因此， 於驗（J. K. Kane et al·，2000，141(10)， 3623-3629; J. K. Kane et al., Neurosci. Lett., 2001, 298(1), 6 201121966 1-4 )、嗎啡（D· Georgescu，et al.，J.A^wmsCz·,，2003, 23(8)， 3106-3111 )及安非他命（c j et d , ⑶/0肌 2010, 58(1),185-94)與阿來新系統 之間的交互作用已被證明。從數個實驗室的額外研究已 證明一阿來新系統與乙醇消耗之間的重要關係。例如， 在一個酒精偏好品系的大鼠中，顯示出乙醇消耗向上調 控下視丘外側（lateral hypothalamus )中的阿來新信使 RNA’且阿來新_丨受體拮抗劑減低對乙醇的操作性反應 (Lawrence et al., Br. J. Pharmacol., 2006, 148, 752-759)。以阿來新_i拮抗劑治療同時已顯示出降低對 乙醇的操作性反應（Richards et al·, 2008, 199 (1)，109-117)。其他研究證明，對乙醇渴求脈 絡復原（contextual reinstatement)之後，阿來新神經元 之 Fos 活化作用上升（Dayas et. al.，βζ·ο/. PacA/air少， 2008, 63 (2), 152-157 and Hamlin et. al., Neuroscience, 2007, /4(5, 525-536)。數個研究亦顯示注入阿來新至下 視丘或下視丘外側之室旁核（paraventricular nucleus ) 中之後，乙醇消耗上升（Schneider et.al.，j/co/2〇/.C/z>2. 2007, 3/(11), 1858-1865 )。該些研究提供阿來 新系統之調控影響酒精偏好的證據，因此阿來新受體拮 抗劑可能有用於治療酒精中毒。 在腸道神經系統之腸肌神經叢及黏膜下神經叢皆 曾發現阿來新及其接受器，該處之阿來新被證明可增加 體外活動性（Kirchgessner & Liu，1999, 24, 941-951 )並刺激體外胃酸分泌（Takahashi et. al·, Biochem. Biophys. Res. Comm. \999, 254, 623-62Ί、。在陽 201121966 道的由阿來新所調介之影響可能是經由迷走神經所投 射（vandenPol，1999，⑽；’作為迷走神經切斷術或 阿托品（atropine)來預防一腦室内注射阿來新對於胃 酸分泌造成的影響（Takahashi et. al.，1999,仰。阿 來新受體拮抗劑或其他阿來新受體調控系統之調降劑 因此成為對於潰瘍、刺激性腸症候群、腹瀉及胃食道逆 流之潛在的治療方法。 阿來新調控之食慾和新陳代謝的調整也可能影響 體重（T. Sakurai et. al.，Ce//，1998，92(4)，573-585; T Sakurai, 1999，85(1)，25-30)。阿來新對於食 慾和新陳代謝的一些影響可能在腸道中被調控，在該 處，如上所述，阿來新改變腸道活動性及胃酸分泌。阿 來新受體拮抗劑因此可能被用於治療超重或肥胖及超 重或肥胖相關之情況，例如胰島素抗性、第二型糖尿 病、高血脂症、膽石、絞痛症、高血壓、呼吸困難 (breathlessness )、心搏過速、不孕症、睡眠呼吸中止 症、背及關節痛、靜脈曲張及骨關節炎。相反地，阿來 新受體激動劑可能被用於治療重量不足及相關情況，例 如低血壓、心搏過緩、停經及相關不孕症，以及例如食 慾缺乏及暴食症之飲食障礙症。 腦室内給予阿來新已被證明能在自由活動（清醒） 之動物中增加平均動脈壓及心率（Samson et. al.，
Res. 1999, 831, 248-253 ； Shirasaka et. al., Am. J. Physiol. 1999, 277, R1780-R1785)並在以胺曱酸乙酯麻醉之動 物中（Chen et. al.，Jw. J. 2000，278, R692-R697)有類似結果。阿來新受體激動劑可能因此 8 201121966 可作為治療低血壓、心搏過緩及相關之心衰竭之候選 者，而阿來新受體拮抗劑可能被用於治療高血壓、心搏 過連及其他心律不整、狹心症及急性心衰竭。 自前述討論可以看出，認明阿來新受體調節子，在 貝施例中為阿來新-2党體調節子，將在發展用於治療 各種各樣經由這些受體系統調節之疾病的治療藥劑上 具有極大優勢。 此處引文參考不應被解釋為本發明之一先前技 術。此處提及的所有出版物皆以其全篇内容被納入參 考0 各種小分子阿來新受體調節子已被報導，例如N_ 芳酿基環狀胺衍生物（國際公開號WO2003002561， 2003年1月9日）、乙二胺衍生物（國際公開號 W02003051872，2003年6月26日）、石黃醯胺基-乙酸衍 生物（國際公開號W02004033418,2004年4月22曰）、 芳基乙醯環胺衍生物（國際公開號W02004041791， 2004年5月21日）、二氮雜環庚烷（diazepan)衍生物 (國際公開號WO2007126935，2007年11月81日）、 胺乙硫醚衍生物（國際公開號W02007126934,2007 年11月81日）、2-取代脯胺酸雙醯胺衍生物（國際公 開號W02008008551，2008年1月17日）、橋接二氮雜 環庚烷衍生物（國際公開號W02008008517，2008年1 月17日）、取代二氮雜環庚烷衍生物（國際公開號 W02008008518，2008 年 1 月 17 日；US20080132490， W02009058238)、氧代橋接二氮雜環庚烷衍生物（國際 公開號 WO2008143856，2008 年 11 月 27 日）、1,2-二氨 201121966 基乙烯衍生物（國際公開號W02009022311，2009年2 月19日）、雜芳基衍生物（國際公開號 W020090163485，2009年6月25日）、曱基取代之哌 啶衍生物（國際公開號WO2009124956，2009年10月 15曰）、N，N-雙取代-1，4-二氮雜環庚烧衍生物（Coxet. al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2009, 19(11)，2997-3001 )、阿來新受體配體（Boss et. al.， Journal of Medicinal Chemistry^ 2009, 52(4), 891-903) ' 3,9-二氮雜雙環[4.2.1]壬院（(1!〇1611131161:.狂1.，所〇0喂2«^： & Medicinal Chemistry Letters, 2010, 20(14), 4201-4205)、雙阿來新受體拮抗劑、[(7R)-4-(5-氯-1，3-苯并0号°坐-2-基)-7-曱基-1，4-二氮雜環庚烧-1-基][5-曱基 -2-(2Η-1，2,3-三0坐-2-基）苯]曱酮（Cox et. al” 〇/ 2010 53(14) 5320-5332)、塔11井曱醯 胺衍生物（國際公開號W02010051238)、2,5-雙取代之 苯曱醯胺衍生物（國際公開號W02010051237，2010 年5月6日）、異菸鹼酸（國際公開號W02010051236)、 雜環基苯曱醯基哌畊衍生物（國際公開號 W0201048012)、經取代的二氮雜環庚烷衍生物（國際 公開號W02010048017)、經取代的吼11各π定衍生物（國 際公開號W02010048014)、三唑苯曱醯哌啶衍生物（國 際公開號WO2010048010 )、三唾苯曱醯嗎琳衍生物 (W02010048013 )、結構克制之N，N雙取代之1,4-二氮 雜環庚烧衍生物（Coleman et. al.，历·oorgam'c Medicinal Chemistry Letters, 2010, 20(7), 2311-2315) ' 三吡啶曱醯胺衍生物（國際公開號W02010017260)、 201121966 咪唑并吡啶曱基取代之哌啶衍生物（國際公開號 W02010072722 )、咪嗤并η比D井取代之派咬衍生物 (US2010160344 ’ 2010 年 6 月 24 日；US20100160345， 2010 年 6 月 24 日；國際公開號 W02010060472，2010 年 6 月 3 曰）、N-{[(lR,4S，6R)-3-(2-吡啶羰基)-3-二氮雜 雙環[4.1.0]庚-4-基]曱基}-2-雜芳胺衍生物（國際公開號 W02010063663 )、N-{[(lS，4S，6S)-3-(2-吡啶羰基）-3-二 氣雜雙ί哀[4.1.0]庚-4-基]甲基}·-2-雜芳胺衍生物衍生物 (國際公開號WO2010063662 )、°米唾并嘲咬衍生物（國 際公開號W02010060471 )以及咪唑并吡畊衍生物（國 際公開號W02010060470)。然而，對於具有理想藥物 特性之有力的阿來新受體調節子仍有其需要。 經取代之氮雜雙環化合物曾被報導作為活性中樞 神經系統藥物（國際公開號W02001081347，2001年 11 月 1 日；US2002/0019388，2002 年 2 月 14 日）、7 乙醯膽鹼受體調節子（US2005/101602，2005年5月12 日；US2005/0065178,2005 年 5 月 24 日以及 Frostetal，
Journal of Medicinal Chemistry, 2006， 49(26), 7843-7853 )、用於治療認知損傷之脯胺酸轉運蛋白抑制 劑（W02008067121，2008年6月5日）及用於提高認 知（W0 2006124897，2006 年 11 月 23 日以及 US20060258672，2006年11月16日）、作為雄性素受 體配體以用於治療雄性素受體相關之情況包括癌症 (W02009081197，2009年7月2日）、以及作為組蛋 白去乙醯酶抑制劑用於治療癌症、神經變性疾病及自體 免疫性疾病（W020060123121，2009 年 11 月 23 日）。 201121966 【發明内容】 某些雙取代3,8-氮雜雙環[4.2.0]辛烷及3,6-二氮雜 雙環[3.2.0]庚烷衍生物已被發現具有阿來新調節活 性。因此，本發明藉由所附之相關的獨立或附屬申請專 利範圍，分別涉及一般及較佳實施例，上述所列的參考 文獻全體皆引用作為本說明書的揭示内容。 在一般態樣中，本發明係涉及一式（I)的化學個
(I) 其中= η 為 0-1 ; R1係選自由以下所組成之群組之一員： Α)經或未經一或兩個Ra員取代且在鄰位經Rb取 代的苯基；
Ra係獨立選自由以下所組成之群組：鹵基、-Cm 烷基及-Cm烷氧基，其中兩個相鄰的1^員 可一起形成六員芳環；
Rb係選自由以下所組成之群組之一員： a) 鹵基、Cm 烷氧基、-CF3 或-CF2CHF2 ; b) 含有一個氧員或一個硫員的5員雜芳 玉衣， 12 201121966 含有至二個氮貝，視情況含有—個氧 員’經或未經鹵基、-c丨·4烷基、四氫0比 喃-2-基或-N(CH3)2取代的5-6員雜芳 環；及 一 d)經或未經-F或-CH3取代的苯基； =或未經一或兩個1^員取代並經1^取代的吡 =’其中Rd係位於相鄰於Ri的連接點； 係獨立選自由以下所組成之群組之一員： -^1-4烷基、_CF3及_Ci4烷氧基、
Rd係選自由以下所組成之群組之一員： a) 5-6員雜芳環，選自由以下所組成之群 組：1H-1,2,3-三唑-1-基、2H-1，2,3-三唾 -2-基、1H-吡唑-3-基及6-甲基吡啶_2_ 基；及 b) -CF3、-Br 或-Cm 烧氧基； C) 6員雜芳環’選自由以下所組成之群組：嘧啶 基及。比啡基，經或未經獨立選自_Ch3、_0CH3 或苯基的一員取代； D) 5員雜芳環，選自由以下所組成之群組：2_f 基-1，3·噻唑基、5-f基異呤唑_4_基、2H-吡唑-3-基、1H-吡唑-4-基、異呤唑基及1，3_呤唑_4_基， 各以經或未經-F或-C1取代的苯基取代；及 E) 3-甲基。夫喃 _2_基、9H-®、9H-g-9,、3,5，-聯異啐唑、[3-甲基-5-(4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-基）異噚唑_4_基]或萘啶； 2 R係選自由以下所組成之群組之一員： 13 201121966 A) 3有兩個氮員的6員雜芳環，經或未經獨立選自 由以下所組成之群組之一或多員取代：鹵基、-Cm 烷基、烷氧基、_Cf3、_Nh2、_NHCH3、_n(Ci4 烧基)ι-2、-NH環丙基及苯基； B) 。比啶，經或未經獨立選自由以下所組成之群組之 一或兩員取代：-Cw烷基、-NCCm烷基)2及-CF3 ; 及 C) 噎啐琳_2_基、苯并呤唾_2_基或5-氯-1,3-苯并α号 唾〇 在另一個一般態樣中，本發明係涉及一式（II)的化學 個體：
其中 R3係苯基，經或未經獨立選自由以下所組成之群組取 代：-CM烷基、-Cw烷氧基及苯基；以及 r4係選自由以下所組成之群組：（5-三氟甲基)_吡咬_2_ 基、（5-三氟曱基)-嘧啶-2-基、4,6-二曱基嘧啶_2-基、 4-苯基嘧啶-2-基及喹噚啉-2-基。 進一步的實施例係由式(I)或式(II)化合物之藥學上 可接受鹽類、式（I)或式（II)化合物之藥學上可接受 前藥及式（I)或式（II)化合物之藥學上活性代謝物提 供。 201121966 某些實施例中，式⑴或式(π)化合物 詳細的說明中被描述或作為示範例之化合物。 在-進-步態樣中，丨發明關於用以治療由阿 受體=性媒介之疾病、失調或狀況的醫藥組合物，包含 有效量之選自 < ⑴或式（II)化合物、式（I)或式 (II)化合物之藥學上可接受鹽類、4⑴或式⑻ 化ί物之樂學上可接受前藥及式⑴或式（II)化合物 之藥學上活性代謝物的至少一種化學個體。 根據本發明之醫藥組合物可更進一步包含一個或 多個藥學上可接受賦形劑。 ^在另一態樣中，本發明之化學實施例係作為阿來新 二體凋控劑。因此，本發明涉及一種用以調控阿來新受 體活性之方法，包括當該受體係在一個體内，包含將阿 來新叉體暴露於有效量之選自式或式（η)化合物、 式（1)或式（II)化合物之藥學上可接受鹽類、式 或式（II)化合物之藥學上可接受前藥及式（1)或式（11) 化合物之藥學上活性代謝物的至少一種化學個體。 在另恶樣中’本發明涉及一種治療罹患或被診斷 出患有由阿來新受體活性媒介之疾病、失調或狀況的方 匕έ向有需要該治療的個體施予包含有效量的選自 f (1)或式（II)化合物、式（I)或式（π)化合物之 藥學上可接受鹽類、式（I)或式（H)化合物之藥學上 可接受前藥及式（I)或式（II)化合物之藥學上活性代 謝物的至少一種化學個體。治療方法之額外實施例於實 施方式中提出。 201121966 (較ί係使用，c)=:素，記化合物在代謝研究 或單光子射出電腦斷層掃目苗(s曰：』（2 藥物或受質組織分佈分狀..^ 1的方法，包括 如，18f或"c 入斤，或在病人的放射治療上。例 用於SPECT研Z &物可能特別適用於PET或I123 本毛月之另一目的為用於克服或改善至少 統方法學及/或切技藝巾之缝 ==明的其他實施例、特徵及= 面的坪細說明及貫際操作可被充分領會。 【實施方式】 藉由參照下列描述可更為周全地領會本發明，包含 下列術語彙編及最後的㈣。為簡明起見，各種公開 物，包括子皮此說明書引述之專利之揭露，被併入作為參 考。 > 如本文中所使用，術語「包括」、「含有」及「包含 採其廣義的、非限制的意義。 術”。烧基」思指鏈中具有1至12個碳原子之直 j或支鏈烷基。烷基的實例包括甲基（Me ,其也可能 藉由付號「/」作結構上的描綠）、乙基（Et)、正丙基、 異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基（出:)、 $基、異戊基、第三戊基、己基、異己基及那些根據熟 習該領域之技藝人士及技術所提供，被認為係相等於上 述實例中任一者。 201121966 衍π⑯氧基」包括具有以—終端氧原子連結至分 =餘部分之直鏈錢鏈絲。鄉基包括甲氧基、乙 丙氧基、異丙氧基、丁氧基、三級丁氧基、戊氧 賊基」、「硫燒基」及「顧烧基」類似於 =基@分取NH (或NR)、SASQ2替代 終端氧原子。 術語「氰基」代表-CN基團。 s術語「環絲」意指一種飽和的或部分飽和的 '單 衣的祠σ夕％的或螺多環性碳環，其中每個碳環具有 3至12個環原子。環烧基之說明例包括下述實體，呈 被適當地結合的一部分型式： ① CO, 〇〇,〇>〇〇.〇>, 濰％烷基」係指一種單環結構，其為飽和的或部 ，飽和的且每個環結構具有4至7個環原子，該環原子 遥自奴原子及多達兩個選自氮、氧及硫的雜原子。此環 結構I視情況含有多達兩個的側氧基於硫環員上。說明 性的實體例，呈適當地被結合的一部分型式者，包括： 201121966□ΝΗ ο0 ά ό, ό. Λ Η ΗΝ-ΝΗ
術語 芳基」代表單環或融合多環或螺多 叔奴裱（環結構具有全為碳之環員子），且夂^方香 f 12個環原子。(在芳基中的碳原子係sp2混成〜九、； 芳基之說明性的實例包括下列個體： 2。）
ΛΛ土」忍？曰一種單環、稠合雙環或稠合多 ^ ^ 環結構具有選自碳原子之環原子以及多 自氮、氧及硫之雜原子)，每個雜環具有自3 原子。雜芳基之實例包括下述實體，呈被適 虽地結合著的部分型式：
18
熟習該領域之技藝人士明白，LI 說明之雜芳基、環烧基、芳香基及雜環=:::: :的’也可選用在此些被界定術語之範圍中的其:: 術語1鹵常」係指氣 代表氯基、氟基、祕切基。術語1南基』 術語「經取代的」係指被標示的基或—部位稗 ，多個取代基，語「無取代的」係指被標示^不 V取代基。術語「視情況經取代的」係指被標示的基係 無取代的或經-❹個取代基取代。當術語「經取代的」 =於描述-結構线時’係指該取代可出現於系統中任 -價數允許之位置。在特定的部分或基團未明確註釋為 視it況、.二或未經任何特定取代基取代的時候，將其理解 為預期此等部分或基團未經取代。 、術°。對位」、「間位」及「鄰位」具有如在該技術 項域中所理解之意義。因此，例如：—完全經取代之苯 基如下列圖解’在兩個與該苯基之附著點相鄰的「鄰位」 (〇)、兩個「間位」（w)及一個由附著點橫越之「對位」 (P)，皆具有取代基。 19 201121966
JL
為提供-個更加簡明的描述 係以「約」表示。可被理解的，給之某些定量 「約」，任何於此給定之數量，。^否明確使用術語 指該技術領域具通常技術之人，數量’也 而得之，=驗當及產==量時， 實體物之質量百分比。以百分比:°十_里條：牛下可取得的 比例，除非另有表示。表不之濃度係參考質量
術語「緩衝」溶液或「緩衝的」溶液在本文中可根 據其標準意義交互使用。有緩衝能力之溶液係用以控制 培養基之pH值，且他們的選擇、使用及功能已為該技 術領域具通常技術之人所習知。例如見於GD
Considine 所編輯之Μλ5的m心五< CTzem/价少，p. 261，5th ed. (2005)，描述，由其，緩衝溶 液及緩衝液組分之濃度與緩衝液之pH值之間的關聯。 同時參照^z«必〇<?众 〇/ CTzemz·对"少 <3/^ P/yAs/cs，84th ed_， pp. 8-37 to 8-44。例如：藉由在溶液中加入10:1重量比 之MgS04及NaHC03得到一緩衝溶液，以將該溶液之 pH值維持在約7.5。 在此所給任一化學式係用於代表具有如所繪結構 式結構之化合物以及某些變異體或型式。特別的是，具 20 201121966 有在此所給任何化學式之化合物可能具有不對 亚因此存在不_鏡像物型式。通式化合物 二 異構物及立體異構物，及其混合物，被認為在該化與: 之範圍中。因此’在此所給任何化學式係用於代表= 外消旋化合物、-或多種鏡像物形式、—或多種^ 物形式、-或多種特定異構物形式以及其混合物^ 外，某些結構可以幾何異構物（亦即：則m 物）、互變異構物或構形異構物存在。 ” 符唬—及係用以表示此處所示之化學結 中相同的空間排列。相似地，符號.................................................丨"係用以表 示此處所示之化學結構中相同的空間排列。 、 此外，在此所給任何化學式也代表這類化合物之水 合物、溶劑化物及多形體，以及彼等之混合物，即使這 類型式並未明確地被列出來。某些式（1)或式（π)化 合物或式（I)或式（II)化合物之藥學上可接受鹽類可 以溶合物形式得到。溶合物包括由本發明之化合物與一 種或多種溶劑，無論在溶劑中或以固體或結晶體形式， 的父互作用或複合作用得到之該些形式。在一些實施例 中，該溶劑係水，而該溶合物係水合物。此外，某些式 〇)或式（π)化合物或式（1)或式（11)化合物之藥 學上可接受鹽類的結晶體可以共晶體的形式得到。在本 f明之某些實施例中’式（I)或式（II)化合物係以結 晶體形式得到。在另一實施例中，式（J)或式（π)化 合物係之天然結晶體形式係立方體。在另一實施例中， 式（0或式（π)化合物之藥學上可接受鹽類係以結晶 體形式得到。在尚有另一實施例中，式（1)或式（π) 21 201121966 化合物係以數種同質異相形式之一種、一種結晶體形式 之混合物、一種同質異相形式或一種非晶質形式得到。 在另一實施例中，式（I)或式（II)化合物在溶液中於 一或多個結晶體形式及/或同質異相形式之間轉換。 此處提及的一種化學個體代表提及下述任一種 的：（a)這種化學個體真正地被引述之型式，以及（b) 這種化學個體在介質内可能產生之任一種型式。例如， 像疋R-COOH的化合物，係包含，例如，r ⑷、 R-COOH⑽〉及R-COO、。^中之任一種。此實例中， R-COOH(sA表固體化合物，其可為，例如在錠片中或 二些其他固體藥學的組成物或製劑中者；
代表化合物在溶劑内之未解離的型式；而r_CO〇-(sq1) 代，化合物在溶劑内之解離的型式，例如化合物在一種 生☆液環i兄中之解離型式，不管這樣的解離的型式係衍 c〇〇H、衍生自其鹽或衍生自可在此介質中經解 4產生R-COCT之任何其他實體均被考慮。另種實例 ，解釋這樣的「曝露一種實體至式R_C〇〇H之化合 物」係指將這樣的實體曝露至存在的化合物R_c〇〇H 孓式，或存在於這種曝露將會發生可接觸化合物之介 質内。又另外的實例中，所謂「令一種實體與式R_c〇〇H 的化&物反應」係指，令（a )存在的這種實體之化學 才關的型式，或存在於這種反應將發生之介質的實體， 與（b)存在的化合物R-C00H之化學相關的型式，或 存在於這種反應將發生之介質的化合物反應。有雲於 如果這樣的貫體係’例如在一種水溶液的環境内 寺了理解的，化合物R-COOH係在這樣的相同之介 22 201121966 R-「n^因此此實體係被曝露於這樣的R_C00H(aq)及/威 峰仆μΓ)，之種類申’其中的下標「（叫）」代表化學及 擇的、水溶液」之意義。在這些命名實例中企 僅3二U能基；然而此選擇並非意圖作為限制’而 =為-種例證。可理解的，同類的實例可用其他的 〶來提供’包括但不限於祕、驗性氣成員， 化:些在胺類中之氮及任何其他根據已知方法衣含 用：：之介質中可交互作用或轉形之基。這樣的交立作 —轉形作用包括但不限於解離、結合、互變異構化、 /谷劑分解’包括水解、溶劑化，包括水合、質子化反應 ，質子化反應。在此未就此部分提供^的實例，係 ^於这些在所給介質中的交互相及轉形反應，其為從 事本技蟄的任何人均已知者。 /另個貫例中，兩性離子的化合物被包含於已知其 可形成一種兩性離子之化合物内，即使其並未明確地被 表不成其兩性離子之型式。像是兩性離子、兩性離子類 及其同義的兩性離子之化合物（類）的術語為標準 IU PA C認同的名稱，其為大眾熟知且為被定義之科學名 稱的標準規格之部分。有關此點，兩性離子之名稱，根 據 Chemical Entities of Biol〇gicaHnerest ( chEBI)分子 實體之字典，被分配識別名稱為CHEBI : 27369如一般 被充分了解的，一種兩性離子或兩性離子化合物是一種 具有相反記號的通常的單元電荷之中性化合物。有時 候，這些化合物類被稱之為「内鹽類」。其他出處則稱 此類化合物為「雙極性離子」，雖然後一名詞又被其他 出處視為一種誤稱。舉一明確實例，胺基乙酸（胺基酸 23 201121966 甘胺酸）的化學式為HzNCHbCOOH，且其具有呈 H3NCH2COO之兩性離子型式存在於—些介質中（此情 況為中性介質）。兩性離子、兩性離子化合物、内鹽及 雙極性離子，如已知且充分被接受之這些名詞含義，均 在本發明的範圍之内，如同本發明所屬技術領域中具有 通常知識者所理解者。因為沒有需要個別命名且每一實 施例均可被熟習該領域之技藝人士辨識，本發明的化合 物未就其兩性離子結構在此明確地被示出。然而，它們 為本發明的實施例之部分》在此未就此部分提供另外的 實例，係由於在所給介質中交互作用及轉形反應可導致 所給化合物之各式各樣的型式，其為從事本技藝的任何 人均已知者。 任何在此所給化學式也被用於代表所給化合物之 無標記的型式以及以同位素標記的型式。以同位素標記 的化合物具有如同在此所繪之化學式，除了其中一或多 個原子被取代成經選擇的原子質量或質量數之一種原 子外。可被加入至本發明的化合物中之同位素的實例包 括氫、碳、氮、氧、磷、氟及碘之同位素，例如，分別 為 2H、3H、nc、13c、14c、15N、18〇、17〇、31p、32p、 s、F、Cl及1251。該以同位素標記的化合物可用於 代謝之研究（較佳係使用14C)、反應動力學研究（使用， 例如’ 2H或3H)、偵測或造影技術【例如正子斷層造影 ((PET)或單光子射出電腦斷層掃瞄（SPECT)】，包括 藥物或受質組織分佈分析，或在病人的放射治療上。特 別是一種8F或"C標示的化合物特別適用於供PET研 究’或I特別適用於供SPECT研究。此外，以像是 24 201121966 即Η)之較重的同位素予以取代，可能提供某些 :麵大的代謝穩定性所產生的治療優點，例如，增加i 』 半生期或減少的劑量需求量。本發明之同位素標 °己之=合物及其前藥類通常可進行被描述於圖表中之 香，下面見例及製備法之方式，經由易於取得之同位 、私試劑取代未經同位素標記的試劑而製備。 、e田提到在此所給任何化學式時，自可能種類的表單 挑k種特別的部分時，不意欲限定在別處出現之變數 要2同樣的選擇。換言之，當變數出現不止一次時，就 化學ί中他處出現之相同變數，除非另有聲明，從特別 的表單選用的種類係各自獨立的。 杜田米i禋取代基術語實例 心及S2之一，且取代基S2㈣為s3& s4之一，則這= $配意指根據以下選擇的本發明實施例：S1㈣為Sl; S、實例為\ S1、㈣為81且S2㈣為S4 ; sl㈣為心且§2實 二3 s㈣為S2且s2㈣為;以及相當於這類選擇 —各個選2擇的選擇。較簡短的術語『§1㈣係&及^之 相木2㈣係M S4之—』係為了更_說明起見， 任何限制。前面以通稱陳述取代基術語之 例子’可用於解釋在此所述之各種取代基分配。 R2 r3上述4取代基的常規當適用時可延伸至像是R1、
Ri、R、R、A、Ra、Rbu、m、Rg、Rh 二Rk的成員及本文中所使用的任何其他-般取 本發明包含:所列; 25 201121966 編組〔以第二個對取代基術語之實例說明，如果取代基 s實例係Si、S2及S3中之一，係指在本發明之實施例中， 相關於S實例係Si、S實例係s2、s資例係s3、s實例係S丨及 2中之一、S資例係呂丨及s3中之—、s實例係心及s3中之 、s贲例係s】、S2及S3中之一、s實例為這些選擇中之 一別壬何相等I較短的術語『s Μ為S1、§2及S3中 之一』在此係為了簡潔表述，無任何限制之意。此第二 個以通稱說明取代基術語之實例，係用於解^在此所述 之各種取代基分配。本文中上述取代基的常規當適用時 可延伸至像是 R1、R2、R3、R4、A、Ra、Rb、、Rd、 R、R、"、尺叭尺叭以及“的成員及本文中所使用的 任何其他一般取代基符號。 CHJ且j > i之命名法中，當被應用在一類取代 基時，係指本發明的實施例中，其中每一個碳成員的數 目獨立地為自i至j個，包括i及j。舉例來說，Cm獨 立地代表具有一個碳員（C〗）、具有兩個碳員（c2)及 具有三個碳員（c3)之實施例。 匕^烷基代表一種脂肪族鏈，不管是直鏈型式或支 鏈型式的，鏈中具有總數為N個碳成員且n$N$m， m > η。任何雙取代基係指包含當允許多於一個這種可 月巨性時之各種附著可能性。例如，提到雙取代基 時，、其中Α#Β，這種雙取代基以a被附著至第一個經 取代的成員且B被附著至第二個經取代的成員，且其也 ，表這樣的雙取代基以A被附著至第二個經取代的成 員而B被附著至第一個經取代的成員。 26 201121966 根據前述的就配置上的說明性考量及命名法，可理 解此說明涉及一組化學上為有意義的暗示，除非另有說 明’獨立地參考於這樣規定之實施例，且涉及至各個及 每一個可能的實施例之子集之一。 在某些式(I)化合物的實施例中，η為0。 在某些式(I)化合物的實施例中，η為1。 一些實施例係來自式(I)化合物，其中R1係經113取 代的苯基，且Ra係-F、-OCH3或-CH3。 在其中的一些實施例中，R1係經Rb取代的苯基， 且 Rb 係-Br、-I、-OCH3、-CF2CHF2 或-CF3。 在其中的一些實施例中，Rb係2-吡咯-1-基、吡啶 -2-基、3-氯.〇比〇定-2-基、3-IL0比σ定-2-基、3-曱基°比0定-2-基、4-曱基〇比。定-2-基、5 -曱基0比0定-2-基、6-甲基0比°定-2-基、吡啶_3_基、Ν,Ν-二曱基吡啶-2-胺、嘧啶-2-基、嘧 啶-5-基、2Η-1，2,3-三唑-2-基、1Η-1，2,3-三唑-1-基、 曱基-1H-吡唑-3-基、1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1Η-吡唑-5-基、1H-吡唑-5-基、3-曱基-1,2,4-4二唑-5_基、呤唑-2-基、2-。塞吩-2-基或2-咬喃-2-基。 在其中的一些實施例中，Rb係笨基、3-氟苯基或 4-甲基苯基。 一些實施例係來自式(I)化合物，其中R1係經取代 的吡啶、其中Rc係-(：113、-〇CH3或-CF3 ’且Rd係-Br、 -OCH2CH2CH3、-CF3、1H-1，2,3-三唑-1-基、2H-1,2,3-三唑-2-基或3-曱基吡啶-2-基。 27 201121966 一些實施例係來自式(I)化合物’其中R1係2-乙氧 基萘-1-基、4-苯基喊咬-2-基、5-(2-氟笨基)_2_甲基-1,3-噻唑-4-基、2-苯基-2H-吡唑-3-基、5-苯基-異哼唑-4-基、 5-曱氧基-2-曱基嘧啶-4-基、3-苯基吼畊-2-基、5-苯基 -ΙΗ·^比唑-4-基、5-曱基-3-苯基異噚唑-4-基、5-苯基異畤 唑-4-基、5-(2-氟苯基）-1,3-哼唑-4-基、5-(3-氣苯 基)-1，3-»号唑-4-基、3，，5-二曱基-3,5·-聯異〇号唑、3-曱基 -5-(4-曱基-1，2,3-噻二唑-5-基)異畤唑-4-基、5-甲基-3-苯 基異°号唑-4-基或3-甲基呋喃-2-基。 在某些式(I)化合物的實施例中，其中R1係經Rb取 代的苯基，其中Rb係《密咬·2·基、2H-1，2,3-三0坐-2-基、 1H-吡唑-3-基或2-噻吩-2-基。 在某些式（I)化合物的實施例中，其中R1係 2-(2Η-1，2,3-三唑_2_基）苯基、2-氟-6-(2Η_1，2,3-三唑-2-基）苯基、3氟-2-(2Η-1，2,3-三唑-2-基）苯基、3-曱基 -2-(2Η-1，2,3-三唑-2-基）笨基、4-氟-2-(2Η-1,2,3-三唑-2-基）苯基、4-曱氧基-2_(2H-1，2,3_三唑_2-基）苯基、5-氟 -2-(2Η-1，2,3-三唑-2-基）苯基、5-曱氧基-2-(2Η·1，2,3-三 唾_2_基）苯基、3_氟_2-(ιη-吡唑-3-基）苯基、5-氟-2-(1-甲基-1H·吡唑-3-基或2-噻吩-2-基苯基。 —些實施例係來自式⑴化合物，其中R2係。密α定、 吡畊或噠畊，各經或未經一或多個_Cl 4烷基、_0Ch3、 -〇：ρ3、_α、·ν((：η3)2、_nh2、-nhch3 或苯基取代。 在其中的一些實施例中，R2係2·二甲基胺基-6-甲 基。密唆-4-基、2·二甲基胺基-6-三氟甲基嘧啶_4_基、2-氟-6·嘧啶-2_基苯基、2-Τ基嘧啶-4-胺、2-苯基嘧啶-4- 28 201121966 基、4,6-二曱氧基d密σ定-2-基、4,6-二曱基。密唆-之-基、4-曱氧基嘧啶-2-基、4-曱基嘧啶-2-基、4-(三氟曱基)嘧啶 -2-基、4-苯基嘧啶-2-基、5-(三氟曱基)嘧啶-2-基、6-曱 基-2-三氟曱基。密11定-4-基、6-曱基嘴17定-4-基、6-曱基口密 啶-2-胺、Ν,6-二曱基嘧啶-2-胺、Ν,Ν-二曱基嘧啶-4-胺、 Ν-環丙基°密°定-4-胺、Ν-曱基°密。定-4-胺、°密。定-2,4-二胺、 3,6-二曱基吼畊-2-基、3-曱基。比畊-2-基、5-甲基吼畊-2-基、5,6-二曱基吡啡-2-基、6-曱基。比畊-2-基或6-氣噠 口井-4-基。 一些實施例係來自式⑴化合物，其中R2係吡啶， 經或未經一或多個-CH3、-CF3或-N(CH3)2取代。 在其中的一些實施例中，R2係4-曱基吡啶-2-基、 4-(三氟曱基)°比啶-2-基、4,6-二曱基吡啶-2-基、5-(三氟 甲基）吡啶-2-基、5-曱基吡啶-2-基、6-曱基吡啶-2-基、 6-(三氟曱基）吼啶-2-基或Ν,Ν-二曱基吡啶-4-胺。 在某些式(I)化合物的實施例中，R2係2-二曱基胺 基-6-三氟曱基嘧啶-4-基、4,6-二曱基嘧啶-2-基或4-(三 氟曱基)嘧啶-2-基。 在某些式(I)化合物的實施例中，R1係2-(2Η-1，2,3-三唑-2-基）苯基、2-氟-6-(2Η-1，2,3-三唑-2-基）苯基、3-氟-2-(2Η-1,2,3-三唑-2-基）苯基、3-曱基-2-(2Η-1,2,3-三 唑-2-基）苯基、4-氟-2-(2Η-1,2,3-三唑-2-基）苯基、4-曱 氧基-2-(2Η-1,2,3-三唑-2-基）苯基、5-氟-2-(2Η-1，2,3-三 唑-2-基）苯基、5-曱氧基-2-(2Η-1，2,3-三唑-2-基）苯基、 3-氟-2-(1Η-吡唑-3-基）苯基、5-氟-2-(1-曱基-1Η-吡唑-3-基或2-噻吩-2-基苯基且R2係2-二曱基胺基-6-三氟曱基 29 201121966 。密唆-4-基、4,6-二甲基嘧咬_2_基或4_(三氣甲基)鳴❹ 基。 一些實施例係來自式(π)化合物，其中R3係2,5_二 甲基本基、2,4-二甲基苯基、聯苯或2_甲氧基苯基且r4 係4_苯基嘧啶-2-基、4,6-二甲基嘧啶基、（5_三氟甲 基)-°比唆-2-基、（5-三I甲基p密唆-2_基或喧啊基。 使用式（I)及式（II)化合物及其藥學上可接受之 鹽類之單獨或與-或多個額外的活性成分以製備醫藥 組合物。其中醫藥組合物包含一有效量之至少一式（I) 及式（II)化合物或一其藥學上可接受之鹽類。 本發明亦包括式（I)及式（11)化合物之藥學上可 接丈之鹽類，較佳係上述提及之鹽類和此處作為實例之 特定化合物’和使用該鹽類之治療方法。 一種「藥學上可接受的鹽」係用於代表呈游離酸或 驗型態之式（I)及式（II)化合物的一種鹽，其為無毒性 的、生物可耐受的或是生物上適於施予給對象者。一般 參見 G.S. Paulekuhn，et al_, “Trends in Active Pharmaceutical Ingredient Salt Selection based on Analysis of the Orange Book Database^, J. Med. Chem., 2007, 50:6665-72，S.M. Berge，et al” “Pharmaceutical Sedts”，J Pharm Sci., \97Ί, 66.ΛΛ9，反 Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection, and Use, Stahl and Wermuth, Eds., Wiley-VCH and VHCA, Zurich, 2002。藥學上可接受的鹽類的實例為那些藥學上有效的 及適於供接觸患者的組織而不會造成毒性、刺激或過敏 反應者。式⑴及式(II)化合物可能擁有一種足夠的酸性 30 201121966 基、一種足夠的鹼性基或兩種類型之官能基，並因此可 與許多的無機的或有機鹼類、無機的及有機酸類反應而 形成一種藥學上可接受的鹽。 鹼及無機或有機酸反應，以形成一藥學上可接受之 鹽類。 & 藥學上可接受的鹽類之實例包括硫酸鹽類、焦硫酸 鹽類、硫酸氫鹽類、亞硫酸鹽類、亞硫酸氫鹽類、磷酸 鹽類、磷酸單氫鹽類、磷酸二氫鹽類、偏磷酸鹽類、焦 磷酸鹽類、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸鹽類、丙酸 鹽類、癸酸鹽類、辛酸鹽類、丙烯酸鹽類、甲酸鹽類、 異丁酸鹽類、己酸鹽類、庚酸鹽類、丙快酸鹽類、草酸 鹽類、丙二酸鹽類、琥珀酸鹽類、辛二酸鹽類、癸二酸 鹽類、反丁烯二酸鹽類、順丁烯二酸鹽類、丁炔十冬 一酉文鹽類、己炔-1，6-一酸鹽類、苯曱酸鹽類、氯苯曱酸 鹽類、曱基苯曱酸鹽、二硝基苯曱酸鹽類、羥基苯曱酸 鹽類、曱氧基苯曱酸鹽類、酞酸鹽類、磺酸鹽類、甲苯 s @欠鹽類、本基乙酸鹽類、苯基丙酸鹽類、苯基丁酸鹽 類、榉檬酸鹽類、乳酸鹽類、γ_羥基丁酸鹽類、羥基乙 酸鹽類、酒石酸鹽類、曱磺酸鹽類、丙磺酸鹽類、萘-卜 磺酸鹽類、萘-2-磺酸鹽類及扁桃酸鹽類。 ‘式(I)或式(II)的化合物含有一種驗性氮，所要的 藥學上可接受的鹽可使用任何本發明所屬技術領域中 可取得的方法來製備，例如，將其游離鹼以一種無機酸 處理，例如使用鹽酸、氫溴酸、硫酸、胺基磺酸、硝酸、 硼酸、磷酸等等，或以一種有機酸處理，例如使用乙酸、 苯基乙酸、丙酸、硬脂酸、乳酸、抗壞血酸、順丁烯二 31 201121966 酉夂^基順丁稀二酸、經基乙俩、伽酸、戊酸、反 丁，一g文、丙二酸、丙酮酸、草酸、羥基乙酸、水揚酸、 =、、標掏酸、月桂酸、一種D比喃糖基酸，例如葡萄糖 充駄或半礼糖醛酸、一種羥基酸，例如扁桃酸、檸檬 酉夂或酒石酸、—種胺基酸，例如天冬胺酸、戊二酸或谷 月女酸、—種芳族酸，例如苯甲酸、2_乙酸基苯甲酸、举 ^肉桂酸一㈣酸’例如賴基魏、對甲苯石黃酸、 乙獄、在此被舉之為狀任何㈣之可相容 ==以及本發明所屬技術領域中-般所知被認為 疋相專物或可接受的取代物之酸類及其混合物。 當式(I)或式(II)的化合物係一種酸，例如 或磺酸’所要的藥學上可接受的鹽可藉由 法來製備，例如，以無機或有機驗，例如一種^ 二級或三級的)、一種驗金屬氫氧化物 化物、例如在此被舉例之驗類 走屬氫氧 及任何被視為相容的混合物、以 订被視為相4物或本發明所屬技 的取代物之其他驗類及其混合物，處理游離的 的鹽類之說日實例包括㈣_，其細 類，例如，Ν-甲基-D_還原葡糖胺、離= 胺酸及精胺酸、氨、碳酸鹽類、碳酸氫鹽 二 1 " 2*^ > 級或三級的胺類，及環狀胺類，例如，氨丁一 ^ (tromethamine)、¥胺類、吡咯啶類、六氫:定丁= 及六氫吡畊；以及無機鹽類，其係衍生自鈉、^ 鎮、猛、鐵、銅、鋅、銘及链。 本發明也關於式(I)及式(11)化合物之藥學上可接受 的前藥以及應用這類藥學上可接受的前藥之處理= 32 201121966 法。術語「前藥」係指一種選定的藥物之前驅物，其在 施予給對象後可在生物體内經由化學的或生理的過 程，例如溶劑水解或酵素斷裂，或是在生理條件下，轉 變成選定之化合物（例如，前藥在生理的pH下被轉變 成式⑴或式(Π)化合物）。一種「藥學上可接受的前藥」 係指一種無毒性、生物上可容許的，且，換言之，生物 上適於供施予給對象之前藥。用於選擇及製備適當的前 藥衍生物之說明的程序被描述於，例如「Des/gn < Proc/rwg·*?」，ed. H. Bundgaard，Elsevier，1985。 實例的前藥包括具有胺基酸殘基，或是具兩個或多 個（例如’兩個、三個或四個）胺基酸殘基的一多肽鏈， 共價地經由一種醯胺或酯鍵被連結至式(I)或式（Π)化合 物之游離胺基、經基或羧基之化合物。胺基酸殘基之實 例包括二十種天然的胺基酸類，一般以三個英文字母表 示，以及4-羥基脯胺酸、羥基離胺酸、得莫胺酸 (demosine)、異得莫胺酸(is〇demosine)、3-曱基組胺酸、 新纈草胺酸(norvalin)、β-丙胺酸、γ-胺基丁酸、瓜胺酸、 同半胱胺酸、高絲胺酸、鳥胺酸及曱硫胺酸石風。 其他的前藥類型可藉由如衍化式⑴或式(11)結構之 游離羧基成醯胺類或烧基酯類而產生。醯胺類的實例包 括那些衍生自氨、一級Cu烧基胺類及二級的二（匸16 ，，）胺類者。二級的胺類包括5 _或6 _員的雜環烷基或 雜芳基環部分。醯胺類之實例包括那些衍生自氨、Cm 烧基級胺類及一（Cm烧基）胺類者。本發明的酯類 之實例包括C!-7烷基、C：5—7環烷基、苯基及苯基（Ci 6 烷基）之酯類。較佳的酯類包括曱基酯類。前藥也可衍 33 201121966 生自游離經基被製備，使肖包括半琥拍酸鹽類、磷酸鹽 酯類、二曱基胺基乙酸酯類及磷醯氧基甲氧基羰基類， 方法係根據那些在Fleisher et al.，Mv. Dn/g仏心町 1996, 7P，115-130中所概述。羥基及胺基的胺基曱 酸酯類衍生物也可製得前藥。羥基之碳酸酯衍生物類、 磺酸鹽酯類及硫酸鹽酯類也可提供前藥。將羥基被衍化 成（醯氧基）甲基及（醯氧基）乙基醚類，其中醯基可 為視情況經一或多個的醚、胺或羧酸官能基取代的烷基 酯，或其中醯基為如上述之一種胺基酸酯者，也有用於 產生前藥。此類型前藥可如Robinson et al.，/从以 1996，39(1),10-18中所述來製備。游離胺類也可被衍化 成醯胺類 '磺醯胺類或填醯胺類。所有這些前藥部分可 加入包括醚、胺及羧酸官能基之基。 本發明亦關於式（I)及式（II)化合物之藥學活性 代謝物，其亦可被使用於本發明之方法中。「藥學上活 性代謝物』係指式(I)或式(II)化合物或其鹽類在體内代 謝後之藥學上活性產物。一化合物之前藥及活性代謝物 可採用已知的或文獻中可取得之例行的技術來測定。參 見如 Bertolini，et al., JA/ed 1997,扣，2011-2016 ; Shan, et al., J Pharm Sci. 1997, 86 (7), 765-767 ； Bagshawe, Drug Dev Res. 1995, 34, 220-230 ； Bodor, Adv Drug Res. 1984, 13, 224-331 ； Bundgaard, Design of Prodrugs (Elsevier Press, 1985);及 Larsen, DeszgT? Application of Prodrugs, Drug Design and Development (Krogsgaard-Larsen, et al” eds., Harwood Academic Publishers, 1991) ° 34 201121966 的鹽Ϊ發二3或式(II)的化合物及其藥學上可接受 類可用於在的前藥、以及藥學上活性代謝物 劑。作為心S明的方法中料阿來新受體的調節 劑或==節:匕該化ίΓ作用為拮抗劑、激動 兩者，复中「:在/丁°口 °周即片11」包括抑制劑及活化劑 敏感化=劑」係指可減少、防止、去活化、去 物，而「'舌化:調節阿來新受體的表現或活性之化合 向上，來新受體的表現或活性=:敏感化或 將本發用的術語「治療」4「處理」，係意指 阿來新受體活性對象透過调郎 由阿來新受體活性的調二:= 麻心❹種病徵。^ I」’、a耑要5亥治療之哺孔類病人，例如人類。 因此、’本發明關於—使用此處福述之化合物以 -心有或被診斷有由阿絲活,_控之錢、失調或狀 況之個體的方法，例如：賴職失調、代謝失調、神 經性疾病及其他失調（例如攝食、飲水、醒覺、壓力、 代谢及生殖）。病徵或疾病狀態被包括於「醫學的狀況、 失調或疾病」中。 睡眠失調包括但不限於覺醒_睡眠過渡期失調 (sleep-wake transition disorders )、失眠、肢體不安症候 群、時差、睡眠型態紊亂及睡眠失調的繼發神經性疾病 35 201121966 (例如：躁狂、抑鬱症、躁鬱症、精神分裂症及痛症候 群（例如：肌纖維痛症、神經病性疼痛））。 代謝失調包括但不限於超重或肥胖及有關超重或 肥胖及之狀況，例如胰島素抗性、第二型糖尿病、高血 月曰症、膽結石、心纟父痛症、rfj血壓、呼吸困難 (breathlessness)、心搏過速、不孕症、睡眠呼吸中止 症、背及關節痛、靜脈曲張及骨關節炎。 神經性疾病包括但不限於帕金森氏病症、阿兹海默 症、妥瑞氏症候群、緊張症、焦慮、妄想及癡呆。〆 其他疾病包括但不限於潰瘍、刺激性腸症候群、腹 瀉及胃食道逆流。 ' 根據本發明的治療方法中吵习思啕驭衹診斷具 這樣的疾病、失調或狀況之對象施予有效量的根據本 明之藥劑。「有效量」係指一足以對有需要受治療的 象帶出所要的治療的或預防的益處之藥劑量，以克服 定的疾病、失調或狀況。本發明化合物之有效量或劑 可由例行的方法被確認，例如，建立模式、劑量逐牛 大研究或臨床的試驗，以及將例行的因素考量進來^ 如，投藥或藥物輸送之模式或路徑，化合物之藥動風 疾病、失贼m重度與肋，患者先前的或ς 中之療法’患者的健康狀態及對藥物的反應，以及、、Λ 醫生之判斷。劑量實例係介於每天每公斤個體體重自α 〇.〇〇1至約亳克化合物之範圍，較佳約咖至自[ 毫克/公斤天’或約1至35毫克/公斤/天，以單_ 或分劑量單位（例如，BID、TID、QID)給予。對； 36 201121966 個70公斤重的成人，適當的劑量為每天約0.05克至約 7克，或每天約0.2至約2.5克。 一旦對病人之疾病、失調或狀況出現改善，劑量可 被調整成用於預防性治療或維持性治療之量。例如，施 予的劑量或頻率，或兩者，可視症狀而被減少至可維持 達到所要的治療的或預防的效果之程度。當然，如果症 狀已被緩解至適當的程度後，可中止治療。然而，基於 任何症狀之復發，患者有可能需要間歇地治療一段長時 間。 此外，本發明的活性成分可加入額外的活性成分來 使用於治療上述的病況。額外的活性成分可分別地與一 種表1化合物之活性劑或包含這類活性劑於其中之本 發明的藥學組合物共同施予。於一示範性實施例中，額 外的活性成分為那些己知或被發覺為有效於供治療受 阿來新活性介導之狀況、失調或疾病者，例如另一種阿 來新調節劑或具活性對抗相關於特殊的狀況、失調或疾 病之另一個標靶。此組合可能用於增加效力（例如，藉 由在組合中包括可促進本發明活性劑之潛力或效力的 化合物）、降低一或多種副作用或減少本發明活性劑之 所需的劑量。 本發明的活性劑，係單獨的或組合一或多種另外的 活性成分，配製成本發明的藥學組合物被使用。本發明 之醫藥組合物包含：（a) —有效量之至少一根據本發明 活性成份；以及（b) —藥學上可接受的賦形劑。 所謂「藥學上可接受的賦形劑」係指一種無毒性、 生物上可耐受的或者換言之，生物上適於供施用給對象 37 201121966 之物質，像是加在藥學上組成物中之情性物質， 他作為媒質、載劑或稀釋劑以幫助：- :容的物質。賦形劑的實例包括她;、:= ==類型、纖維素衍生物、明膠、植物油類= 含活性劑之-或多個劑量單位 用適當的藥學賦形劑及為熟習該= =藝亡士所知之化合技術製備。喊物可採用本發明的 方去藉由適當的輸送路徑被施予，例如，經由口服、 經消化道的、經直腸的、局部的或眼内的路徑，或 由吸入法。 9 +製劑可以呈旋劑、膠囊、藥包、藥丸、粉劑、粒劑、 藥錠、再重組之粉劑、液體製劑或栓劑之型式。較佳地， 此組成物係被配製成供靜脈内輸注、局部施用或口服投 藥。 供口服投藥時，本發明之化合物可做成錠劑或膠囊 的形式，或做成一溶液、乳液或懸浮液。為製備口服組 成物，可將該化合物配製成一種劑量，例如每天約〇.〇5 毫克/公斤至約100毫克/公斤，或每天約〇 〇5毫克/公斤 至約35毫克/公斤’或每天約〇」毫克/公斤至約1〇毫 克/公斤。例如，一每天約5毫克至5克之每日總劑量 可由每天給予一次、兩次、三次或四次來完成。 口服鍵劑可能包括本發明化合物與藥學上可接受 的賦形劑的混合，賦形劑可像是惰性稀釋劑、崩散劑、 粘結劑、潤滑劑、甜味劑、風味劑、著色劑及防腐劑。 適當的惰性填料包括碳酸鈉及碳酸鈣、磷酸鈉及磷酸 38 201121966 鈣、乳糖、澱粉、蔗糖、葡萄糖、甲基纖維素、硬脂酸 鎂、甘露糖醇或山梨糖醇等等。實例的液體口服賦形劑 包括乙醇、甘油、水等等。澱粉、聚乙烯-吡咯酮(PVP)、 澱粉甘醇酸鈉、微晶纖維素及藻酸為適合的崩散劑。粘 結劑可包括澱粉及明膠。如有潤滑劑存在的話，其可以 是硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。有需要的話，錠劑可被塗 覆上一種材料，例如甘油基單硬脂酸酯或甘油基雙硬脂 酸酯以在腸道内延緩吸收，或可被塗覆上一種腸溶膜。 供口服施予之膠囊包括硬明膠膠囊及軟明膠膠 囊。為製備硬式膠質膠囊，本發明之化合物可與一固 體、半固體或液體稀釋劑混合。軟明膠膠囊可藉由將本 發明化合物與水、油質（例如花生油或橄欖油）、液態 石蠟、短鏈脂肪酸類之單甘油酯及二甘油酯的混合物、 聚乙二醇400或丙二醇混合而製備。 供口服投藥之液體類可以呈懸浮液、溶液、乳液或 濃漿液之型式，或可被冷凍乾燥或呈一種乾燥產品，使 用前再將其與水或其他適當的媒質重組備用。這樣的液 體組成物可選擇地含有：藥學上接受的賦形劑類，例如 懸浮劑（例如，山梨糖醇、曱基纖維素、藻酸納、明膠、 羥基乙基纖維素、羧曱基纖維素、硬脂酸鋁凝膠等等）； 非水性的媒質類，例如油質（例如，杏仁油或分劃過的 椰子油），丙二醇，乙醇或水；防腐劑類（例如，對羥 基苯曱酸之曱酯或丙酯或抗壞血酸）；潤濕劑類，例如 卵磷脂；以及，有必要的話，風味劑或著色劑類。 本發明的活性劑也可藉由非口服的路徑被施予。例 如，組成物可被配製成供直腸施用的栓劑。供非經消化 39 201121966 道之用藥’包括靜脈内的、肌肉内的、腹膜内的或皮下 的路控’本發明的化合物可被緩衝至一種適當的邱及 ί張性或於非經消化道可接受的油質内，呈無菌的水性 /合液或懸浮液供應。適當的水性媒質包括林格氏液 (Rmger’s solution)及等張的氯化納溶液。這樣的形式 將呈現為單位劑量形式（例如安瓶或拋棄式注射裝 置）、多重劑量形式（如從中可抽取適當劑量之小玻璃 瓶）或y、被使用以配製可注射配方之關形式或預濃縮 幵乂式》兒明性之輸注劑量範圍可為約i至i麵微克/公 斤/刀知的化合物混合上藥學的載劑，使用數分鐘至數 天的期間。 ^局㈣藥時’此化合物可與—種藥學上的載體混 5 ’樂物對媒質的濃度為約G1%至約1G%。本發明化 σ物之另種加予模式可利用一種貼片配 輸送藥劑。 ^ 广或者可根據本發明的方法，藉由經過鼻或口腔的路 U來施^本發明化合物，例如，以噴丨麗配方來施予， 配方中也含有適當的载劑。 可用於本發明方法之實例化合物，現將藉由參考下 =用於—般製備法之說明性合成方案以及相隨的明確 實例予以描述。熟習此技藝者將了解，為取得在此所述 之各種化合物，可適當地選用起始材料使得最後想要白^ 取代基可藉由反應方案，在經保護或未被適當的保護下 進行，製得所要的產物。或者，在最後想要的取代基之 位置可能有必要或需要應用一種適當的基以進行^案 之反應，再適當地被替換成所要的取代基。除非另有:兒 40 201121966 明，各種變數之定義如同式（i)中所給定義。反應可 在介於熔點及溶劑之回流溫度間進行，較佳係介於o°c 至溶劑之回流溫度間。可使用傳統加熱法或微波爐加熱 來加熱反應。該反應亦可在高於溶劑之正常回流溫度於 密封的壓力容器進行。 此處使用之簡稱與縮寫字包括下列： 名詞 縮寫子 高效液相層析術 HPLC 薄層層析術 TLC 二異丙基乙基胺 DIPEA 四氫呋喃 THF 三級丁基胺甲醯基 BOC 羧基苄基 CBz 二氣甲烷 DCM 三氟乙酸 TFA 乙酸 HOAc 况#-二曱基曱醯胺 DMF 曱醇 MeOH 乙醇 乙醇 乙腈 ACN 乙酸乙酯 EtOAc 或 EA 三乙胺 TEA 曱石黃驗氣 MsCl 2-(1Η-9-偶氮苯并三唑-1-基）-1，1,3,3-四 曱基胺鑌六氟磷酸鹽 HATU 1-羥基-7-氮雜苯并三唑 HOAT 曱基三級丁基醚 MTBE iV~(3-二曱基胺基丙基乙基碳二亞胺 EDCI 二氣化[u'_雙（二苯基膦基）二茂鐵]鈀 (II)二氣甲烷加成物 PdCl2(dppf)-dcm adduct 41 201121966
(B0C)20 TEA
方案A
Boc (IV)
Ph Boc
EtOH Pd(OH)2 H2 (VI)
(Vila) (Vllb) (Villa) (Vlllb) NH
Boc Boc (IXa) (IXb)
Boc ㈧ 根據方案A，化合物（IV)係利用氫氣、二-三焱 丁基碳酸氫鹽（B0C20)處理化合物（III)得到，該處 理於存在有Pd催化劑及三級胺鹼的適當溶劑中進行， 例如：乙醇。在一特定較佳實施例中，該Pd催化劑係 在碳上之Pd(OH)2 ( 20%於乾燥基準-珀爾曼 (Pearlman’s)催化劑上），該三級胺鹼係三乙胺，且該 溶劑係EtOH。式（VI)烯胺化合物，其中R係Η，係 藉由式（IV)化合物與商業上可獲得之苄胺（V)的反 應得到，該反應係在如曱苯等等溶劑中進行，在由115 °匚至125°C之溫度範圍内利用Dean-Stark分離器去除 水。另外，該式（VI)烯胺化合物，其中R係-CH3， 係藉由式（IV)化合物與商業上可獲得之〇S)-a-曱苄胺 42 201121966 或(幻-α-曱苄胺的反應得到，如在Fr〇st et aL, 乂私以 C/zem, 2006, 49, Pgs 7843-53 中所述。式（Vila)及（vilb) 化合物係藉由利用如三乙醯氧基硼氪化鈉等等還原劑 還原式（VI)化合物中的雙鍵得到，該還原反應係在如 甲苯的溶劑中進行，有或無如分子篩及乙酸之乾燥劑存 在，於o°c至環境溫度之溫度範圍内。式（VIIIa)及 (Vlllb )化合物係藉由利用如氫化鋰鋁等等之還原劑 在如THF之溶劑中、於0〇c還原式（VIIa)及（VIIb) 化合物中的酯部分得到。式（IXa)及（IXb)化合物係 藉由利用如MsCl的適當活化劑在如DCM或THF的溶 劑中、於從0。(：至23。(：溫度範圍内活化醇類得到，該活 化反應係在如三乙胺的適當鹼存在時進行，接著，在如 碳酸铯的適當鹼存在時，將該混合物加熱由351至6〇 C的溫度範圍進行1到24小時。化合物（X)係藉由在 —溶劑存在下以氫處理式（IXa)及（IXb)化合物而得 到’該溶劑較佳為醇系溶劑，像是乙醇，並在氫氣壓力 從1 atm到50 psi且溫度範圍為23。(：至5(TC，較佳為 5〇°C。或者，化合物（X)係藉由利用連續流動氫化裝 置（ThalesNano H-cube裝置）所產生的氫於一溶劑存 在時處理式（IXa)及（IXb )化合物而得到，該溶劑較 k為乙酸乙酯、乙酸或如乙醇的醇系溶劑，視情況有酸 存在’例如：HC1或HOAc，在從10至100 bar氫氣壓 下’在從23〇C至100。(：溫度範圍内，較佳的是在23-50 °C。式（IXa)及式（IXb)化合物的（3及，4幻-異構物或 (3&4S)-異構物係如 Frost et al.，Med C/zem，2006, 49, pgs 7843-53 中所述。 43 201121966
方案B h2n
NaOH 甲苯
CBz-CI CBz、
(XIV)
CBz. (XIII) CBz'n^v^NOH 1)正戊醇 CBz、O^oh 1)(B0C2)0 2)雷氏鎳，H2 Wnh2 2) MeS02CI EtOH TEA (XVII) (XVIII) DCM 1)TFA DCM ^ CBzr\ 1)(BOC2)〇 HN-A 2) NaOH k:nh 2) Pd/C EtOH (XX) H2 (XXI)
NH Boc (XIX) 根據方案B，化合物（XIV)係藉由化合物（XIII) 與氣曱酸苄酯在如曱苯的溶劑中反應得到；溫度為在從 0°C至23°C的範圍内，較佳為〇°C ;反應時間為1至8 小時期間，較佳為約4小時。化合物（XV)係藉由化 合物（XIV)與烯丙基溴於鹼存在時於如曱苯的溶劑中 反應得到，該驗較佳為氫氧化納或氫氧化钟，反應時存 在有如节基二乙基氯化錢的四烧基氣化錢，溫度在從 23°C至l〇〇°C的範圍内，較佳為約50°C ;反應時間在從 1至4天期間，較佳為約2天。化合物（XVI)係藉由 化合物（XV)與一種酸反應得到，較佳為曱酸。化合 物（XVII)係藉由化合物（XVI)與鹽酸羥胺在如乙腈 的溶劑中反應得到，反應存在有如乙酸鈉三水合物的適 當鹼劑，反應時間在從12至24小時期間。化合物 44 201121966 (χνπι)係從化合物（XVII)得到；藉由在如戊醇的 溶劑中加熱化合物（XVII);溫度在從10(TC至 範圍内，較佳為在約135°c ;時間為12至24小時，# 佳為約20小時；接著，與氫氣在如乙醇的溶劑中於如 雷氏鎳(Raney Ni)的催化劑存在時反應；氣壓約略為 psi左右’反應2至6小時’較佳為約4小時。然後， 藉由在如戊醇/乙醇/水的混合溶劑中，於如酸式碳酸納 的鹼存在時以二-三.毅-丁基碳酸氫鹽（boqo)處理轉 換化合物（XVIII)為化合物（xix);反應時間在 至24小時期間’較佳為約15小時。接續此步驟，在如 DCM的溶劑中以曱磺醯氣處理生成之被b〇c保護的物 質’反應時存在如三乙胺的鹼；溫度在從〇。〇至35它範 圍内’較佳的是在約〇°C至23。(：；反應時間在1至24 小時期間以得到化合物（χΙΧ)。藉由與酸反應轉換化 合物（XIX)為化合物（XX)，較佳為TFA ;反應時有 一溶劑存在，較佳的是DCM ;反應時間在4至24小時 期間’較佳為約20小時；接著在如乙醇/水的溶劑中與 鹼反應’較佳的是氫氧化鈉；反應溫度在從23。〇至8〇 °C的範圍内，較佳為約6〇。〇;時間為1至4小時。化 合物（XXI)係藉由在上述混合物加入二_三级_丁基碳 酸氫鹽（BOQO)而從化合物（χχ)得到；接著，於 如把被的催化劑存在時，在如曱醇或乙醇的溶劑中以氫 氣處理所生成之被boc保護的中間物，壓力在從15至 60 psi的範圍内，反應時間在約2小時期間。 201121966 方案c Ο
(XXII) HET (XXIII)
(XXIVa)
Oul, CS2OO3 1)HET, K3CO3 HAL 或 HET 〇 ，人CN HET-Sn(烧基)3 Ra2rT 或 Ra2fj HET-蝴酸 (XXV) 2) NaOH, MeOH (XXIVb) 式（XXIVa)及（XXIVb)中間化合物可如方案C 說明，從商業上可購得的或可合成的化學式（XXII)或 (XXV)化合物製備。式（XXIVa)化合物係藉由將式 (XXII)化合物（其中Ra2係-H、鹵基、-Cm烷基、-Cm 烷氧基、-N02，或二Ra2員可一起形成一 6員芳環，其 中X係C或N (附帶條件為只有一 X員可為N))與商 業上可購得之HET式（XXIII)化合物（其中HET係 含有一至三個氮員的5-6員雜芳環），於碘化銅（I)、 Cs2C03及N，N’-二甲環己烷-1，2-二胺存在時反應得到； 反應係在如DMF或二啐烷的溶劑中進行，溫度在從60 它至l〇〇°C範圍内（利用傳統加熱或微波加熱）。熟習 該領域之技藝人士將認可1，2，3 -三唑可以二互變異構體 存在，界定如2H-[1,2,3]三唑及1H-[1，2,3]三唑，其解釋 二位向異構物之形成。
46 201121966 另外式（XXIVb)化合物係藉由式（χχν)齒苯 甲腈化合物與ΗΕΤ在如DMF等等溶劑中反應製備，其 中HET係-選自由^域㈣組成之群組的$員雜芳 基環’反應時存在# ^⑶3等等無機驗，溫度在從綱 C至130 C範圍内。隨後’在如曱醇的溶劑中，利用如
NaOH水溶液等等鹼水解亞硝酸鹽，可得到式（xxivb) 化合物。 式（XXIVb)化合物亦係藉由式（χχν)鹵笨甲腈 化合物在如DME的溶劑中於如pd(pph3)4的鈀觸媒存在 時與HET-Sn(烷基L反應得到，其中HET_Sn(烷基係 商業上可賭得或可合成的三烴基錫雜芳基化合物；反應 時存在有或無峨化銅之催化量；溫度在從1〇〇艽至16〇 C範圍内，利用傳統加熱或微波加熱。隨後，在如甲醇 的溶劑中’利用如NaOH水溶液等等鹼水解亞硝酸鹽， 可得到式（XXIVb)化合物。 式（XXIVb)化合物亦藉由將式（χχν)鹵苯甲腈 化合物與HET-亞硼酸(HET-boronic acid)(其中HET-亞 石朋酸係商業上可購得或可合成的雜芳基硼酸）於如 NaHC03的鹼存在時在如DME的溶劑中反應製備；鈀 觸媒’例如：Pd(PPh3)4 ;溫度在從8〇t至該溶劑的回 流溫度之範圍内。隨後，在如甲醇的溶劑中，利用如 NaOH水溶液等等鹼水解得到式（xxivb)化合物。 式（I)化合物，其中Rb2為-I，可進一步修飾成其 中Rb2為HET的式（I)化合物，其中HET為一 5-6員 含有一到三個氮原子並視情況含有一個氧原子的雜芳 環。將式（I)化合物（其中Rb2係-I)與HET-Sn(烷基)3 47 201121966 (其中HET-Sn(院基h係商業上可購得或可合成的三烴 基錫雜芳基化合物），在如DME的溶劑中，於像是 Pd(PPh3)4的鈀觸媒存在時反應，反應時存在有或不存在 一催化量之碘化銅；溫度範圍為l〇〇t至l6〇〇c，利用 傳統加熱或微波加熱。
方案D
根據方案D，式（XXIVc)化合物係從式（XXII) 化合物得到，藉由先於酯化條件下轉換一商業上可購得 或可合成之式（XXII)化合物為式（XX)，其中Ra2 係-Η、鹵基、-(^-4烷基、-Cm烷氧基、-CF3或-N02， 且其中X係C或N(附帶條件為只有一 x為N)，例如 錯由以目文處理式（XXII)化合物之醇溶液。在一較佳方 法中，該式（XXII)化合物溶解在如Me〇H的溶劑中， 並以ΗΘ〇4處理以得到式（χχνι)化合物。一種式 (XXVII)化合物係在如THF溶劑中，於膦及|巴觸媒存 在、於胺驗存在時’以頻哪醇石朋烧（pinac〇lb〇rane)與 適當的式（XXVI)化合物反應得到；溫度在從室溫至 48 201121966 70°C範圍内。在較佳方法中 該！巴觸媒係_心)2⑽胺^膦二^(鄰曱苯基)膦， -種式UXWc)化合物由—^ 的鹼等等存在時，在—絲上 、鈀觸媒、如NaAO3 _THF)等等溶劑中以化° &甲基四氫呋喃（2_曱基 合物得到，其中R'C1^ R _C1與式（XXVI11)化 車又佳方法中，該鈀觸媒係 2(dPPf>dcm加成物’該驗係Na2C〇3且該溶劑係2_ 甲基-THF。一種式（xxiVc)化合物係從式（χχνιιι) 化合物經由酯水解得到。在一較佳水解之方法中，以 NaOH水/谷液處理一種在甲基中的式（χχνπΐ) 化合物以得到式（XXIVc)化合物。
方案E B〇V〇Et (XXX)
0 U h2n 八 nh2 NaOEt EtOH
、0H (XXXIa) N 氣化作用 R9MgBr V人c丨·~~1 (XXXIIa) -ri^N 人c丨 (XXXIIla) hal
、〇H (XXXIb) 氫化作用 HAL R9 (XXXIIb)
Cl (XXXIIIb) 根據方案E，式（XXXIIa)及（XXXIIla)之取代 雜芳基化合物R2C1係自可上商業購得或可合成之式 (XXX)化合物製備而成。式（XXXIa)及（XXXIb) 喷啶醇係可商業購得或由式（XXX)之取代丙二酸烷基 49 201121966 醋，其中Re係為鹵基’在例如乙醇鈉等驗存在下與尿 素反應製備而成。使關如草隨氣等氣化劑氣化可商 購得之式（XXXIb)射醇或可合成之式（XXXIa)化 合物:於-例如CH2C12(溶劑中，在—例如N,N_二甲 苯胺等驗存在下·，於介於室溫至溶劑回流溫度範圍間的 溫度，提供式（XXXIIa)或（xxxilb)之氯α密啶。此 外，進一步加工式（xiv)之氯嘧咬。將式（xxxna) <或（XXXIIb)之氣嘧η定與燒基格林納試劑（RgMgBr) 反應，於一 Fe(acac)3催化量存在下，於一例如扮2〇之 溶劑中於0C ’提供式（XXXnIa)或（xxxmb)烷基 之氯痛咬。
方案F
(XXXVNIa) (XXXVINb) (XXXIXa) (XXXIXb) 一 3-氟-2-(3-曱基-1，2,4_呤二唑-5-基）苯曱酸及2-氟 -6-(3-甲基二唑-5-基）笨甲酸係根據方案F製備 而成。於例如MeOH之溶劑中溶解3-鄰苯二曱酸酐， 於介於室溫至溶劑回流溫度範圍間的溫度，提供酸酯 50 201121966 (XXXVIa)及（XXXVIb)。在標準氣化情況下完成酸 成為酸氣的轉換。在一較佳方法中該酸係於一例如 DC1V1之浴劑中與卓酿氯加熱。隨後酸氣與N-經乙酸胺 在一例如CH^Cl2之溶劑中的反應提供一酯（XXXVila ) 及（XXXVllb )混合物。最後，藉由給予一較佳係乙酸 鈉之驗類，在一較佳係t-BuOH之溶劑存在下，將酉旨 (XXXVIIa )及（XXXVIIb )轉換至酯（xxxvnia ) 及（XXXVIIIb )與酸（XXXIXa )及（XXXIXb )混合 物0 另外，酸（XXXIXa )係藉著首先於一例如DCM 之溶劑中，與一催化量之DMF，在溫度〇°c與例如草醯 氯之氣化劑反應將2-氟-6-鄰碘苯曱酸轉換為酸氯製備 而成。隨後酸氣於一例如CH2C12之溶劑中與N-經乙醯 月女之反應提供（Z)-N’-((2-氣-6-對破苯曱酿）氧基）乙酿 胺。在溫度範圍自l〇〇°C至ll〇°C，於一例如三級丁醇 之溶劑中，藉由使(Z)-N，-((2-氟-6-對碘苯甲醯）氧基）乙 醯胺與乙酸鈉反應製備5_(2_氟_6_碘苯基）_3_曱基 -1，2,4-噚二唑。在_78°C之溫度下，於一例如Thf等之 合適溶劑中’藉由使5-(2-氟-6-峨苯基)_3_曱基-1,2,4-啐 二唑與一例如i_PrMgC1之格林納試劑反應製備3_氟 -2-(3-甲基-1,2,4-畤二唑-5-基）笨甲酸（:?00^^)。隨後 於-78°C之溫度加入c〇2氣體以提供3-氟-2-(3-曱基 -1，2,4_π号二唑-5-基）苯甲酸（XXXIX)。 201121966
EtOD 方案G OD 1) K2C〇3 0 o D,0 2-Γ^ d、n 又 n.d
(XXXX)
式（XXXXI)氘化嘧啶化合物係根據方案G製備 而成。在溫度範圍自100°c至120°c，藉由使乙醯丙酮 與一於氘化水中之例如K2C03之有機鹼反應製備 1，1，1，3,3,3,5,5-八氘化戊烷-2,4-二酮。在溫度氣圍自90 °匚至l〇〇°C，於一例如於D20中為35%重量氘化乙醇之 溶劑中，使1，1，1，3,3,3,5,5-八氘化戊烷-2,4-二酮隨後與 氘化尿素反應以提供式（XXXX)之氘化嘧啶酮。在標 準氯化情況下進行氣化作用提供式（XXXXI)之氯化氘 化。密咬化合物。 方案Η
R2CI (XXXXII)
Bod
(XXXXIII)
r1co2h (XXXXIV)
或 R1COCI
R2 藉由將式（XXXXII)化合物與R2C1處理以獲得式 (XXXXIII)化合物，其中R2如式（I)化合物中所定 義。於介於室溫至200°C使用傳統加熱或微波爐加熱， 在一例如DMF、二氯曱烧、THF、乙腈等溶劑中，一例 如Cs2C03、Na2C03、TEA、DIPEA等之適當選擇的三 52 201121966 級有機或無機鹼存在下，將可商業購得或可合成並適當 取代的式r2ci之雜芳基化合物與式（XXXXIII)化合 物反應。在—較佳實施例中，該鹼為Cs2C03且該溶劑 為DMF。藉由使用本發明所屬技術領域中習知方法， 於一例如CH3〇H、二啐烷或CH2C12之溶劑中之例如 HC1、TFA或對曱苯磺酸，移除式（χχχχπι)化合物 中之胺曱酸三級丁酯。在一較佳實施例中，以DCM中 之TFA或HC1給予式（χχχχΗ!)化合物以獲得式 (XXXXIV)化合物。 藉由將式（XXXXIV)化合物與式RtC^H化合物 在醯胺形成的條件下反應’可自式（χχχχιν)化合物 獲付式（I)化合物。式R^CC^H化合物如同上述，係 為可商業購得’或可以芳基或雜芳基羧酸適當取代而合 成’其中R1係如同於式（I)中所定義。在式（χχχχίν) 化合物之一較佳實施例中，在一例如HOBt/EDAC、 CDI、HATU、HOAT 之脫水劑；一例如 DIPEA、TEA 等適當選擇的驗類；於一例如曱苯、乙腈、DMF、THF、 二氯甲烷等有機溶劑或其混合物存在下，使一游離驗或 一酸式鹽與式R]C〇2H化合物反應以提供式（I)化合 物。在〆特佳實施例中，該脫水劑係為HATU且該鹼類 係為dipea。 在另〆種可供選擇的實施例中，式Ric〇2H化合物 (如上所述）可被先轉換成RlC〇Cl，或式Rtoci化 合物為/卞面上可講得之經取代的芳基磺醯氣。在一較 佳實施例中，以於一例如曱笨之溶劑中之亞硫醯氯給予 式化合物以獲得式ycoci化合物。於介於室 53 201121966 溫至溶劑回流溫度範圍間的溫度，於一例如二氣曱烷、 THF等溶劑中，藉由將一式Rtoci化合物以一選擇適 當的例如TEA等之三級有機鹼與式（XXXXIV)化合 物處理以獲得式（D化合物。
(XXXXII)
1) R4CI
Boc" 2) TFA DCM 方案Ϊ
(XXXXV)
藉由將市面上可購得之芳基續醯氣化合物（化學式 為R3S〇2Cl，其中R3如式（II)中所定義），在像是二 氣曱烷、THF等等溶劑中，於室溫與該溶劑的回流溫度 之間的溫度，以式（XXXXII)化合物（其中R4如式（11) 中所定義（式（XXXXV)化合物係如流程11中所述製 備自市面上可購得或合成可得之適當經取代的雜芳基 化合物式r4-ci))及三級有機鹼（如TEA等等）處理二 獲得式（II)化合物。 使用本發明所屬技術領域中習知方法可將式 或式（II)化合物轉換為其相應鹽類。舉例來說，可將 式（I)或式（II)之胺於一例如二乙醚（Et2〇)、; 四氫咬喃（THF)或甲醇（Me〇H)之溶劑中以二2 2 ^^。、、谓增細馳以提供糾應 根據上述圖表製備化合物，可藉由鏡像 鏡像合成法纽㈣異性合成法，㈣由解析法，製得 54 201121966 單一的鏡像物、非鏡像物或位向異構物。若根據本發明 化合物具有至少-個掌性中心，則它們可因此存在為鏡 像異構物。若化合物具有兩個或以上的掌性中心，則它 們可額外存在為非鏡像異構物。應理解的是所有此類異 構物以及其混合物都包含於本發明的範疇中。根據上述 方案製備的化合物也可製得呈外消旋（1 : 1}或非外消旋 (非1 :1)之異構物混合物或為非鏡像物或特定選擇的異 構物之混合物。當製得外消旋的及非外消旋的鏡像物之 混合物時，單獨的鏡像物可使用為熟習該領域之技藝人 士所知之傳統的分離方法分離，例如，對掌層析法、再 結晶法、形成非鏡像物鹽法、衍生成非鏡像性加合物 法、生物轉移形成法或酵素轉移形成法。當取得的為特 定選擇的異構物或非鏡像性混合物時，可使用傳統的方 法’例如層析法或結晶法，將其分離成單獨的異構物。 下述實例係用來進一步說明本發明和各種較佳的 實施例。 實例 化學： 除非另有說明，將根據下面實驗或分析流程取得下 面實例中描述的化合物以及相對應的分析數據。 除非另有指定，反應混合物在氮氛圍於室溫（rt) 磁性擾摔。當「乾燥」溶液時，通常是以像是Na2S〇4 或MgS〇4的乾燥劑將其乾燥。當「濃縮」混合物、溶 液及萃取物’通常是在減壓下將其置於旋轉蒸發器上濃 55 201121966 縮。微波照射條件下的反應係在Biotage Initiator或CEM Discover儀器中執行。 正相快速管柱分析（FCC)係利用預封裝之濾筒在 矽凝膠（Si〇2)上實施，並以指定之溶劑洗提。 製備逆相高效液相層析技術（HPLC )係以一 Xterra
Prep RP18 或一 XBridge C18 0BD ( 5 μιη，30 X 100 mm， 或50 χ 150 mm)管柱在Gilson HPLC上實施，且梯度 為10至99%乙腈/水（20 mM NH40H)，經12至18分 鐘，且流速為30 mL/min。 除非另有說明，使用正電模式的電喷灑游離法 (ESI) ’ 在 Agilent series 1100 MSD 上取得質譜（MS )。 計算質量（Calculated (calcd.) mass )會與精確質量（exact mass)相對應。 在Bruker model DRX光譜儀上取得核磁共振 (NMR)譜。下列NMR的數據格式為：由參考四 曱石夕往低磁場區偏移的化學位移，單位為ppm (多重性 (multiplicity )、耦合常數J單位是Hz、積分 (Integration) ° 化學名稱係利用 ChemDraw Ultra 6.0.2 (CambridgeSoft Corp.，Cambridge，ΜΑ)或 ACD/Name Version 9 (Advanced Chemistry Development, Toronto, Ontario, Canada)產生。 中間物1 : 3,8-二氮雜雙環[4.2.0]辛烷-3-羧酸三級丁酯。 56 201121966
步驟A: 3-側氧基派咬-1,4-二緩酸1-三級丁酯4-乙酉旨一種在碳（20%在乾燥基準-Pearlman’s觸媒上） (1.3克）上的1-苄基-3-側氧基哌啶-4-羧酸乙酯（11.31 克，38 mmol)、二-三級丁基碳酸氫鹽（8·78克，40.2 mmol)、Et3N (5.4 mL，38.7 mmol)及 Pd(OH)2 混合物 被帶入EtOH ( 110 mL)中。該混合物係在parr瓶中、 於60 psi被氫化24小時。藉由過濾去除觸媒且濃縮濾 液以乾燥為棕褐色的固體。未經加工的殘餘物以已貌 (100 mL)搖句並過濾。濃縮濾液以生成標題化合物 (9.70 克 ’ 94.25% )。MS (ESI) C13H21N05 之質量計算 為 271.32 ; 1h NMR (400 MHz, CDC13) 4.24 (q，7.1， 2H), 4.03 (s br, 2H), 3.49 (t, J = 5.6, 2H), 2.32 (m, 3H), 1.47 (s, 9H), 1.31 (t，J = 7.1，3H)。 步驟B 5-苄基胺_3,6-二氫-2H-吡啶-1,4-二羧酸1-二級丁酯4-乙醋。步驟A的3-側氧基痕唆-l，4-二叛酸 1-二級丁g旨 4-乙 g旨（8.15 克 ’ 30 mmol)及苄胺（3.43 克，31.8 mmol)溶解於甲苯（15〇 m[)中。該混合物 劇烈地回流72小時’且將所產生的水收集至Dean_Stark 裝置内。濃縮殘餘的溶液以產生標題化合物（1〇2克， 92.5% )。MS (ESI) C2〇H28N2〇4 之質量計算為 360 45, m/z 測得為361·2 [M+H]+。將未經任何純化處理的粗產物帶 入下一步驟中。 57 201121966 步驟C . 3-卞基胺基旅α定-i，4-二叛酸1-三級丁 I旨4-乙酉旨。將 NaBH(OAc)3 ( 30 克，141.5 mmol)加入一種 在甲苯（110mL)中的5-苄基胺-3,6-二氫-2H-吡啶-1，4· 二羧酸1-三級丁酯4-乙酯（10.2克，28·9 mmol)混合 物，並以劇烈攪拌新鮮地活化4AG粉末分子篩（24克）。 將該反應混合物冷卻至0°C，接著保持反應混合物的溫 度在5°C以下並逐滴加入乙酸（32.5 mL，566 mmol)。 完成加入乙酸後，將該混合物回溫至環境溫度並攪拌 16小時。過濾及濃縮該反應混合物以去除大多數的乙 酸。將粗產物溶解在乙酸乙酯（125 mL)中，並在攪拌 的同時緩緩加入飽和NaHC03水溶液（100 mL )以中和 殘餘的酸。分層並以乙酸乙酯（2 X 100 mL)萃取水層。 合併的有機質以Na2S04乾燥、過濾，並在減壓下濃縮 (11_25克，未處理）。純化殘餘物（FCC，Si02，乙酸 乙酯/己烷’梯度0-40%)以產生標題化合物（4.59 g， 45% )。MS (ESI) C20H30N2O2 之質量計算為 362.46 ; m/z 測得為 363.3 [M+Hf^HNiVIR (DMSO-A): 7.53-6.76 (m， 5H), 4.10-3.96 (m, 3H), 3.89-3.87 (m, 1H), 3.66 3.54 (m, 1H), 3.05-2.60 (m, 4H), 1.80-1.65 (m, 2H), 1.60-1.45 (m, 1H)，1,40 (s，9H), 1_14 (t, «/= 7.1，3H)。 步驟D : 3-苄基胺基-4-經曱基娘咬-1-缓酸三級丁 酯。在冷卻至〇°C的LiAlH4 (2M在THF中，14 mmol 在25mlTHF中）溶液中緩緩加入一種在THF(25mL) 中的3-苄基胺基哌啶_ι，4_二羧酸ι_三級丁酯4-乙酯 (4.53 g，12.5 mmol)溶液。該反應混合物在0¾攪拌 15 min ’然後在室溫攪拌2小時。將該反應混合物再次 58 201121966 冷卻至0°C並以NaAO4淬熄，ι〇·Η2〇並攪拌16小時。 將該反應混合物過濾、、以THF洗蘇並濃縮以產生標題
化合物（3.69 克，92%)。MS (ESI) C18H28N203 之質量 計异為 320.43 ; m/z 測得為 321.3 [M+H]+。4 NMR (CDC13): 7.42-7.19 (m, 5H), 5.64-4.97 (m, 1H), 4.57-4.0 (m, 1H), 3.99-3.82 (m, 2H), 3.79-3.56 (m, 3H), 3.04-2.58 (m, 3H), 1.95-1.79 (m, 2H), 1.74-1.55 (m, 2H), 1.47 (s, 9H)。 步驟E : 8-苄基-3,8-二氮雜雙環[4.2.0]辛烧_3_羧酸 三級丁酯。一種冷卻至（TC的在THF (60 mL)中的3-苄胺基-4-羥甲基哌啶-1-羧酸三級丁酯（3.65克，11.4 mmol)及三乙胺（4.77 mL，34_2 mmol)溶液，於 〇°c 在其中逐滴加入曱磺醯氣（1.7克，14.8 mmol)。將該 反應混合物回溫至常溫並擾拌1小時，接著加入CS2c〇3 (5.0克’ 15.4 mmol)。將該反應混合物加熱至6〇cc， 18小時。將該反應混合物冷卻至環境溫度並過遽。以 H20 (2 X 100 mL)洗務遽液，分出有機層且以Et〇Ac (2 X 100 mL)萃取水層。合併的有機質以Na2S〇4乾 燥、過濾’並在減壓下濃縮以產生粗標題化合物（3 38 克）。純化§亥粗產物（FCC ’ Si〇2，4%丙嗣，二氣甲烧） 以產生純標題化合物（2.88克，84% )。MS (ESI) Ci8H26N；2〇2之質量計算為302.42 ;m/z測得為303.2 [M+H]+ 〇 !H NMR (CDCI3)： 7.35-7.15 (m, 5H), 4.02-2.80 (m, 9H), 2.48-2.36 (m, 1H), 1.95-1.65 (m, 2H), 1.56-1.32 (m，10H)。 59 201121966 步驟F : 3,8-二氮雜雙環[4.2.0]辛烷-3-羧酸三級丁 酯。一種在EtOH (30 mL)中的8-苄基-3,8-二氮雜雙 環[4.2.0]辛烷-3-羧酸三級丁酯（1.34克，4.44 mmol) 及濕 Pd(OH)2/C (20 wt%，938 毫克）混合物，於 50°C 在H2之60 psi大氣壓下搖晃2天。過濾該反應混合物 並濃縮以產生標題化合物（1.0克，94%)。MS (ESI) 之質量計算為212.29 ;m/z測得為213.2 [M+H]+。士 NMR (CDC13): 4.32-4.0 (m，1H)，3.93-3.17 (m, 5H), 3.10-2.70 (m, 3H), 1.98-1.67 (m, 2H), 1.56-1.36 (m，9H)。 中間物2 : 2-(3,8-二氮雜雙環[4.2.0]辛-8-基)-喹崎啉。
步驟A : 8-喹畤啉-2-基-3,8-二氮雜雙環[4.2.0]辛烷 -3-羧酸三級丁酯。在3,8-二氮雜雙環[4.2.0]辛烷-3-羧酸 三級丁酯（中間物1，1.07 g，5.05 mmol)及2-氯喧口号 °林（1.02 g，6.06 mmol)於 DMF ( 20.0 mL )的混合物中， 加入CS2CO3 (3.95 g，12.1 mmol)。將該反應混合物在 80°C加熱16小時，然後冷卻至環境溫度。在乙酸乙酯 (50mL·)及水（400mL·)之間將該反應混合物分層。 合併有機層並以水洗滌。將有機層乾燥（Na2S04)、過 60 201121966 濾，並在減壓下濃縮以產生粗製標題化合物（1.84 g)， 其未經純化即用於下一步驟中。 步驟8:2-(3,8-二氮雜雙環[4.2.〇]辛-8-基)-喹十林。 在8-喹噚啉-2-基-3,8-二氮雜雙環[4.2.0]辛烷-3-羧酸三 級丁酯（1.84g，5.40mmol)於二噚烷（3〇mL)的溶液 中加入三氟乙酸（8.0 mL)。將該反應混合物於室溫攪 拌16小時。在減壓下移除該溶劑及過量三氟乙酸。利 用HPLC (Agilent ’鹼性系統）純化該粗產物以產出標 題化合物（925 mg，72%)。MS (ESI) C14H16N4 之質量計 异為 240.3;m/z 測得為 241.2 [M+Hj+^HNMRCCDCb): ]H NMR (400 MHz, CDC13) 8.12 (s, 1H), 7.86 (dd, J = 8.4, 1.0, 1H)，7.67 (dd，J = 8,4, 1.0, ih)，7.54 (dd, J = 8.4, 1.5, 1H), 7.37 (dd, J = 8.3, 1.4, 1H), 4.45-4.37 (m, 1H), 4.17-4.03 (m, 1H), 3.90-3.82 (m, 1H), 3.57 (dd, J = 14.3, 2.0, 1H), 3.19-3.04 (m, 2H), 2.98 (Sj 1H), 2.81-2.62 (m, 2H), 2.14-2.03 (m, 1H), 1.85-1.73 (m, 1H) 〇 中間物3 . (1R，68)_2_(3,8_二氮雜雙環[HQ]辛_8_基)_
===== 201121966 中的3,8-—氮雜雙環[4·2.〇]辛娱^3-幾酸三級丁酯來製 備。MS (ESI) CMH〗6N4之質量計算為240.3 ; m/z測得 為 241.2 [M+H]+。4 NMR (CDC13): 8.15 (s，1H)，7.86 (dd, J = 8.4, l.〇? in), 7.67 (dd, J = 8.4, 1.0, 1H), 7.57-7.34 (m，1H)，7.40-7.34 (m，1H)，4.45-4.37 (m，1H), 4.17-4.10 (m, 1H), 3.86 (dd, J = 7.5, 3.4, 1H), 3.57 (dd, J 14.3, 2.0, 1H), 3.10-3.05 (m, 2H), 2.98 (s, 1H), 2.81-2.62 (m, 2H), 2.14-2.03 (m, 1H), 1.84-1.73 (m, 1H) ° 中間物4:(1艮68)-8-(4,6-二曱基嘧啶-2-基)-3,8-二氮雜 雙環[4.2.0]辛烷。
標題化合物係以類似於製備中間物2的方式，以（1R，6S) 3,8_二氮雜雙環[4.2.0]辛烷·3-羧酸三級丁酯取代3,8_二 氮雜雙環[4.2.0]辛烷-3-羧酸三級丁酯並以2-氣_4,6_二 甲基°密啶取代步驟Α中的2-氯-喹崎啉來製備。(ESI) Ci2H18N4之質量計算為218_3 ; m/z測得為219 2 [M+H]+。iH NMR (CDCl3): 6 32 (s，1H)，4.25-4.16 (m， 1H)，4.03 (t，= 7.6, 1H)，3.75(dd，J = 7.9, 3·1，1H), 3 62 (dd, J = 14 16^ m)j 3^5.3 05 (m? 1H), 2.94 (dd, J = 14-5, 3.8, 1H), 2.67-2.56 (m, 2H), 2.28 (s, 6H), 2.11-1.98 (m, 2H), 1.77-1.64 (m, 1H) ° 62 201121966 中間物 5 : (lR，6S)-8-(4,6-二 雙環[4.2.0]辛烷。
私題化合物係以類似於製備中間物2的方式 3 8-一氮雜雙環[4.2()]辛烧_3令酸三級丁 （， 氮雜雙環[4_2.〇]辛烧_3,酸三級丁自旨独2_ = _4,6二 甲基嘴°定取代步驟Α中的2_氣·料淋來製備。MS (ESI) 12 18队之質量計算為218.3 ; m/z測得為 219.2[M+H]+ 〇 iH NMR (CDC13): 6.31 (s, 1H), 4.25-4.16 (m, 1H)} 4·02 (t,^ = 7.6, 1H), 3.71 (dd,/= 8.0, 3.1, 1H), 3·59 (dd，J = 14.5, 1.5, 1H), 3.14-3.05 (m，1H)，2.94 (dd, J = 14-5, 3.8, 1H), 2.67-2.56 (m, 2H), 2.28 (s, 6H), 2.11-1.98 (m, 2H), 1.76-1.62 (m, 1H) ° 中間物6 : 8-(4-苯基嘧啶-2-基)-3,8-二氮雜雙環[4.2.0] 辛烷。
63 201121966 標題化合物係以類似於製備中間物2的方式，以2-氣-4-苯基嘧啶取代步驟A中的2-氯-喹崎啉來製備。MS (ESI) C16H18N4之質量計算為266.34 ; m/z測得為267.2 [M+H]+。在接下來的反應中使用像這樣的化合物。 中間物7:2-(3,8-二氮雜雙環[4.2.0]辛-8-基)-苯并4唑。
標題化合物係以類似於製備中間物2的方式，以2-氯-苯并畤唑取代步驟A中的2-氯-喹哼啉來製備。MS (ESI) C13H15N30之質量計算為229.28 ; m/z測得為230.2 [Μ+ΗΠ+ 〇在接下來的反應中使用像這樣的化合物。 中間物 8:(1 凡 65)-[2-(3,8-二氮雜雙環[4.2.0]辛-8-基)-6-曱基嘧啶-4-基]-二曱基胺。
標題化合物係以類似於製備中間物2的方式，以（1尺 65>(3,8-二氮雜雙環[4.2.0]辛烷-3-羧酸三級丁酯取代 3,8-二氮雜雙環[4.2.0]辛烷-3-羧酸三級丁酯並以4-氣 64 201121966
-2-二曱基胺基-6-曱基嘧啶取代步驟A中的2_氯_喹。号啉 來製備。純化該殘餘物（FCC，Si〇2，MeOH (2M NH3)/DCM，0-10%)。MS (ESI) C13H21N5 之質量計算為 247.34;m/z測得為248.1 5.40 (s，1H)，4.21-4.10 (m，1H)，3.85 (t，j = 7 4，ih)， 3.63-3.49 (m, 2H), 3.33 (Sj lH), 3.09 (d, J = 9.3, 7H), 2.97 (dd, J = 14.3, 3.8, 1H), 2.71-2.52 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.09-1.97 (m, 1H), 1.77-1.59 (m, 1H) 〇 中間物9:(1足65>8-(6-曱基-2-三氟曱基嘧啶_4_基)_3,8_ 二氮雜雙環[4.2.0]辛烷。 ’
標題化合物係以類似於製備中間物2的方式，以（1及 妨)-(3,8-二氮雜雙環[4.2.0]辛烷羧酸三級丁酯取代 —氮雜雙環[4.2.0]辛烧-3-羧酸三級丁酯並以4_氣 _2-二氟甲基-6-甲基嘧啶取代步驟A中的孓氯-喹哼啉來 製備。MS (ESI) CuH丨AN4之質量計算為272 27 ; _ 測得為 273.0 [Μ+Η]+。NMR (CDC13): 6.29 (s，br, m 6·13 (s，ih)，4.52 (d，J = 8.0，1H)，4.08-3.94 (m，1H) 3-87-3.75 (m, 1H), 3.64 (1,/=19.8, 1H), 3.39-3.26 (m !H), 3.11 (dd, y = 14.2, 3.5, 1H), 3.00-2.77 (m, 2H), 2.38 (s，3H), 2.22-2.07 (m, 1H), 1.92-1.79 (m, 1H) 〇 65 201121966 甲基11比畊-2-基)-3,8-二氮 中間物10 : (1足6外8-(3,卜二 雜雙環[4.2.0]辛烷。
標題化合物係以類似於製備中間⑯2的方式 6职3,8-二氮雜雙環[4.2·〇]辛燒·續酸三級丁 @戈 3,8-二氣雜雙環[4.2.0]辛烧錢酸三級丁酉旨並以3_氣 -2,5-二甲基t井取代㈣A中的2·氯抑林來製備。 MS (ESI)C12H丨8N4之質量計算為218 %。在接下來的反 應中使用像這樣的化合物。 中間物11 . (1足651) [4-(3,8-二氮雜雙環[4 2 0]辛_8_ 基)-6-二氟曱基部咬_2-基]-二甲基胺。 ΝΛ— Η / 標題化合物係以類似於製備中間物2的方式，以 65>(3,8-—氮雜雙環[4.2.0]辛烧_3-竣酸三級丁 g旨取代 3,8-—氮雜雙環[4.2.0]辛烧-3-羧酸三級丁酯並以（4_氣 -6-三氟曱基嘧啶-2-基)-二曱基胺取代步驟a中的2-氣- 66 201121966 口奎4 σ林來製備。MS (ESI) C13H18 F3N5之質量計算為 301.31;m/z 測得為 302.1 [M+Hf^HNMR^CDCh): 9.04 (s, 1H), 5.98-5.63 (m, 1H), 4.56 (dd, J = 4.9, 3.1, 1H), 3.99 (t, J = 7.8, 1H), 3.88-3.70 (m, 2H), 3.68-3.37 (m, 2H), 3.33-3.17 (m, 1H), 3.16-3.00 (m, 6H), 2.95-2.74 (m, 1H)，2.33-1.85 (m，2H)。 中間物 12: (1 足 65)-( [4-(3,8-二氮雜雙環[4 2.0]辛 基)-6-曱基。密咬-2-基]-二曱基胺。
標題化合物係以類似於製備中間物2的方式，以（1及 6幻-(3二氮雜雙環[4.2.〇]辛烷羧酸三級丁酯取代 —氮雜雙環[4.2.0]辛烧-3-羧酸三級丁酯並以（4_氣
m/ζ 測得為 248.1 [M+Hl^HNMRKDCW: 5.40 (s，1H) 4.21 4.1G (m，iH)，3.85 (t，《/ = 7.4，1H)，3.63_3.49 (m, 2H), 3.33 (s, 1H), 3.09 (d, J = 9.3, 7H), 2.972.52 (m, 2H), 219 (s, 3H), 2.09-1.97 (1H), 1.77-1.59 (m, 1H) ’ 中間物13 : 5-氟-2-[l，2,3]三唾-2-基苯甲酸。 67 201121966 (3.克，u mm〇1)、Cs2C〇3 ( 8.62 克，24 5 _ 甲基-環己燒#二胺（〇·4斗魏亞銅（L毫克） 及fMF 13 mL)溶液加入—可微波器皿，並加熱至 1JOOC 10为鐘。冷卻該混合物以水稀釋並以⑽心 萃取.。酉:化水層且以Et0AC萃取。以Na2S〇4乾燥有機 層並農縮。藉由FCC(Si〇2，梯度：DCM至1〇%Me〇H/1〇/〇 HOAc/DCM)純化殘餘物以得到呈白色粉末狀之產物 (2.14 克，71%)。iHnmr(4〇〇MHz，Cd3〇d): 7 91 (s, 2H), 7.76 (dd, J = 8.9, 4.8 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.5, 2.9
Hz，1H), 7.49 - 7.42 (m，ih)。 中間物14 : 2-[l，2,3]三唑_2-基苯曱酸。
Vo
(Y〇H 標題化合物係以類似於製備中間物13的方式，以2-碘 苯曱酸取代5-氟-2-碘苯曱酸來製備。1H NMR( 400 MHz， 68 201121966 7.75 (dd, J = 1H), 7.60-7.55 CD3OD) . 7.91 (s，2H)，7.85-7.82 (m，ljj) 8.1，1.0 Hz，1H)，7.69 (td，J = 7.7, 1.5 Hz, ’ (m, 1H)。 中間物15 : 2-氟-6-[l，2,3]三。坐-2-基苯甲酸。
OH 標題化合物係以類似於製備中間物13的方式，以6氟 -2-碘苯曱酸取代5-氟-2-碘苯曱酸來製備。lH nmr( MHz，CD3OD) : 7.96 (S，2H)，7.87-7.82 (m，1H), 7 7〇 ⑽ J = 8.1, 5.1 Hz, 1H), 7.59 (ddd, J = 9.7, 8.4, 1.4 Hz, 1H) 〇 中間物16 : 4-氟-2-[l，2,3]三唑-2-基笨甲酸。
OH
F 標題化合物係以類似於製備中間物13的方式，以4_氟 -2-碘苯曱酸取代5-氟_2_碘笨甲酸來製備。iH NMR (4〇〇 MHz, CD3OD): 7.93 (s, 2H), 7.88 (dd, J = 8.7, 5.9 Hz, 1H)，7.56 (dd，J = 9.2, 2.5 Hz, 1H)，7.38-7.30 (m，1H)。 69 201121966 中間物17 : 5-氟-2-嘧啶-2-基苯曱酸。
OH 步驟A : 5-氟-2-碘苯曱酸曱酯。在500 mL圓底燒 瓶加入於甲醇（23〇mL)中的5-氟-2-碘苯曱酸（23克， 86.5 mmol)。在所得之溶液加入濃硫酸（2.3 mL，43.2 mmol)。將反應混合物溫熱至65°C並授拌15小時。減 壓濃縮生成之混合物為粗產物，然後將其在乙酸乙酯 (250 mL)及一半飽和Na2C03(叫)溶液（250 mL)之間 分開。層間充分地混合然後分離。以硫酸鎮乾燥有機 層、過濾，並減壓以得到一黃色油體（23克，95%產率）。 】H NMR ( 400 MHz，CDC13) : 7.94 (dd，8.7, 5.4 Hz， 1H), 7.54 (dd, J = 9.0, 3.1Hz, 1H), 6.93 (m, 1H), 3.94 (s, 3H)。 步驟B : 5-氟-2-(4,4,5,5-四曱基-[1，3,2]二哼硼戊烷 -2-基)-苯曱酸曱酯。在一配備有回流冷凝器、溫度探針 及氮氣管線的1L圓底燒瓶，加入在無水THF(250 mL) 中的5-氟-2·碘-苯曱酸曱酯（23克’ 82 mmol)。加入無 水三乙胺（34 mL，246.4 mmol)，並將生成的混合物以 氮氣喷射5分鐘除氣。加入頻哪醇硼烷（Pinacolborane) (17.9 mL，123.2 mmol)，且該反應混合物除氣一次多 於5分鐘。最後，加入三（鄰曱苯基)膦（1.25克’4.1 mmol) 70 201121966 及乙酸#巴（461毫克，2.053 mmol)。再一次，以氮氣喷 射將該反應混合物除氣。將該混合物加熱至65°C並If 拌1小時。冷卻至室溫之後，該反應混合物以半飽和氯 化敍溶液（250 mL)中止反應，並將生成的層分離。以 額外的乙酸乙酯（250 mL )萃取水層且合併之有機質以 硫酸鎂乾燥。過濾及濃縮之後，得到呈黃色油狀的粗產 物（23克）。然後將該粗產物在25% EA/已烷（ 250 mL) 中漿化。生成之固體非所欲產物並以過濾除去。將生成 的溶液濃縮為黃色油體（21克，75 wt%預期，16.1克 實際產物，70%產率），其直接用於下一步驟中。藉由 iH-NMR，粗產物亦被發現含有14 wt%頻哪醇 (pinacol)、6.5 wt%配體及 4 wt% des-iodo 起始物。1η NMR ( 400 MHz, CDC13) ： 7.61 (dd, J = 9.5, 2.5 Hz, 1H), 7.52 - 7.45 (m, 1H), 7.21 (td, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H)，1.41 (s, 12H)。 步驟C : 5-氟-2-。密咬-2-基苯曱酸甲酯。在250 mL 圓底燒瓶加入於2-曱基-THF (50 mL)中的5-氟 _2-(4,4,5,5-四曱基-[1,3,2]二啐硼戊烷-2-基)-苯曱酸曱酯 (5.9克’ 21.06 mmol)。在生成的溶液加入2_氯嘧啶（2.9 克，25.28 mmol)、碳酸鈉（6·7 克，63.19 mmol)及水 (17 mL>將混合物除氣30分鐘。加入pdCl2(dppf>dcm 加成物（ 0.688克，0.843 mmol)並將該反應混合物除 氣一次長於30分鐘。將反應混合物溫熱至74〇c並攪拌 隔夜。於生成之溶液加入二乙基喊（mL)及水（ mL)。將層充分混合分離。以額外的二乙基醚（1 〇〇 mL ) 萃取水層。合併之有機質以硫酸鎂乾燥、過濾、，並減壓 201121966 濃縮成一棕褐色粗物質（5.85克，49%預期，2.87實際 產物）。該粗產物進一步經由在10% EA/已烷中再結晶 而純化。將該混合物溫熱至70°C並緩緩冷卻至室溫。 過濾後，得到呈棕褐色固體的所欲產物（1.72克實際產 物，35%產率在再結晶之後）。巾NMR ( 400 MHz， CDC13) ： 8.78 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 8.09 (dd, J - 8.7, 5.5 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 8.6, 2.7 Hz, 1H), 7.30 - 7.20 (m, 2H)，3_77 (s, 3H)。 步驟D : 5-氟-2-嘧啶-2-基苯曱酸。在一種於2-曱 基-THF (20 mL)中的5-氟-2-嘧啶-2-基苯曱酸曱酯溶 液（1.72 克，7.407 mmol)加入氫氧化鈉（0.74 克，18.517 mmol)及水（20 mL)。加熱混合物至72°C並攪拌2小 時。分離層並以額外的MTBE萃取水層。在水層滴入 50% HC1(州溶液直到達到pH為1。過濾生成之固體以 得到呈灰白色固體的所欲產物（1.34克，83%產率）。4 NMR ( 400 MHz, CD3〇D ) ： 8.82 (d, 7=5.0 Hz, 2H), 7.89 (dd, J = 8.6, 5.4 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 9.0, 2.7 Hz, 1H), 7.39 (m, 2H)。 中間物18:3,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚烷-6-羧酸三級丁酯。
步驟A: (2,2-二曱氧乙基)-胺曱酸苄酯。在一 500 mL 配備有溫度探針及氮氣進氣口的圓底燒瓶中，加入在 72 201121966
NaOH (4.85 Μ ’ 69 mL)水溶液中的胺基乙醛縮二曱醇 (25克’ 238 mmol)及曱苯（125 mL)。將該混合物在 冰浴中冷卻至〇〇C，並以内部溫度維持在2〇。(：以下的速 率加入氣曱酸苄酯（40.6克’ 238 mmol)。將該反應混 合物在常溫攪拌4小時。分層，且以鹽水（2 X 20 mL) 洗務有機層、以硫酸鈉乾燥、過濾，並濃縮為無色的油 (53.24 克 ’ 93%產率）。W-NMR (CDC13, 500 MHz): 7.30 (m, 5H), 5.11 (S, 2H), 4.37 (t, J=6.0 Hz, 1H), 3.39 (s, 6H), 3.33 (t，J=6.0 Hz, 2H)。MS (電喷灑）：c12H17N04 之質 量計算為239.12 ; m/z測量為240 [M+H]+。 步驟B :烯丙基-(2,2-二曱氧乙基)-胺曱酸苄酯。在 配備有熱電偶|朱針、氣氣進氣口、回流冷凝器、加熱包 及機械攪拌的500 mL圓底燒瓶中，加入在曱苯（180 mL)中的（2,2-二曱氧基乙基)_胺曱酸苄酯（5〇克，209 mmol)。在戶斤得溶液中力口入KOH ( 51.6克，920 mmol) 及氣化二乙基节銨（0.810克，3.55 mmol)粉末。在10 分鐘内’逐滴加入在曱苯（50 mL)中的烯丙基溴（33.0 克，275 mmol)。將該混合物加熱至50°c並攪拌2天。 在十分鐘内’於該反應混合物中加入水（230 mL)。分 層，並以曱苯（2 X 200 mL)萃取水層。以鹽水（1 X 200 mL)洗滌合併之有機質、以硫酸鎂乾燥、過濾，並濃 縮以產生標題化合物（57·8克，98%)。h-NMRCCDCb， 500 MHz): 7.31 (m, 5H), 5.76 (m, 1H), 5.15 (m, 4H), 4.51 (m, 1H), 3.98 (d, J=9.48, 2H), 3.36 (m, 8H) ° 步驟C:烯丙基-(2-側氧基乙基)_胺曱酸苄酯。在一 配備有氮氣進氣口與磁力攪拌的250 mL圓底燒瓶中， 73 201121966 加入烯丙基-(2,2-二曱氧乙基)-胺曱酸苄酯（57·2克，205 mmol)及曱酸（88%，67 mL )。在常溫將該反應混合 物攪拌隔夜。在減壓下濃縮後’將得到的殘餘物帶入 100mLEA、50mL已烷及90mL水中。分層之後，額 外以已烷（50 mL)/乙酸乙酯（100 mL)萃取水層三次。 以鹽水洗滌合併之有機質至洗滌液之pH等於6。該有 機質以硫酸鎂乾燥、過濾並在減壓下濃縮成油體（45.2 g，95%產率）。b-NMR (CDC13, 400 MHz): 9.57 (d, 1H)， 7.31 (m，5H)，5.77 (m，1H)。5.15 (m, 4H)，4.05 (m，4H)。 步驟D :烯丙基-(2-羥亞胺乙基)-胺曱酸苄酯。在 1L圓底燒瓶中’加入在乙腈（260 mL)中的烯丙基_(2-側氧基乙基)-胺曱酸苄酯（45.2克’ 193.8 mmol)及羥 胺鹽酸鹽（17.5克，251.9 mmol)。在得到的混合物中 加入一種在H2〇 (130 mL)中的三水乙酸鈉（29.5克， 217 mmol)溶液。於常溫在氮氣(g)下將該反應混合物攪 拌隔夜。在減壓下濃縮該混合物，且以乙酸乙酯（2 X 130 mL)萃取得到的殘餘物。以鹽水洗滌合併之有機質、 以硫酸鎂乾燥、過濾，並在減壓下濃縮以形成標題化合 物（46.5 克，97% )。W-NMR (CDC13, 400 MHz): 7.32 (m， 5H), 6.72 (m, 1H), 5.77 (bs, 1H), 5.16 (m, 4H), 4.19 (m, 1H)，3.95 (m, 3H)。MS (電喷灑）：CnH丨6N203 之質量 計算為 248.12 ; m/z 測量為 249.1 [M+H]+。 步驟E : 3-胺基-4_羥甲基吡咯啶-1-羧酸苄酯。在配 備有回流冷凝器、加熱包、氮氣進氣口及磁性攪拌·棒的 圓底燒瓶中，加入稀丙基-(2-hydroxyimino-乙基)-胺 曱酸苄酯（45.5克，183.3 mmol)及戊醇（ 560 mL) ° 74 201121966 將該反應混合物加熱至135°C並攪拌20小時。將該反 應混合物轉移至2.25 L Parr瓶中。在該混合物中加入乙 醇（95 mL )及雷氏鎳（Raney Ni，11.4克）。將該漿液 在一大氣麼之H2(g) (60 psi)下搖晃4小時。過濾所得 之反應混合物並直接用於下一步驟中。 步驟F : 3-三級丁氧羰胺基-4-羥曱基吡咯啶-1-羧酸 苄酯。在3L圓底燒瓶中加入經過濾的、在戊醇/乙醇混 合物中的3-胺基-4-羥甲基《比嘻咬_丨_羧酸苄酯之反應混 合物。在該混合物中加入酸式碳酸鈉（30 8克，367 mmol)、H20( 655 mL)及 Boc 酸酐（38 克，174.1 mmol)。 於常溫在N2(g)下將該混合物攪拌15小時。然後將該雙 相混合物分開，並以鹽水（ 655 mL)洗滌有機質。以硫 酸鎂乾燥該有機質、過濾，並在減壓下濃縮。在曱苯/ 庚烷（各280 mL)中將該物質加熱至98。(：並過濾。緩 緩將該濾液冷卻至常溫並攪拌20小時。過濾所得之固 體並利用庚烷洗滌以得到標題化合物（39.5克，64%在 兩步驟後）。^-NMR (CD3OD，400 MHz): 7.31 (m，5H)， 5.11 (s, 2H), 4.20 (m, 1H), 3.50-3.70 (m, 4H), 3.34-3.42 (m，1H), 3.18-3.29 (m，1H), 2.49 (m，1H), 1.44 (s, 9H)。 步驟G: 3-三級丁氧羰胺基-4-曱磺醯氧曱基吡咯啶 -1-羧酸苄酯。在一配備有溫度探針及氮氣進氣口的2L 圓底燒瓶中，加入在二氯曱烷（ 550 mL)中的3-三級 丁氧羰胺基-4-羥曱基吡咯啶-1-羧酸苄酯（39.5克，112.7 mmol)及三乙胺（22_8克，225.4 mmol)。在冰浴中將 該溶液冷卻至〇。〇在20 min内逐滴加入曱磺醯氣（16.8 克’ 146.5 mmol)。讓該反應混合物得以在2小時内回 75 201121966 溫至常溫。攪拌2〇小時後，以H2〇 ( 550 mL)猝熄該 反應混合物並將其分層。以DCM萃取水層，然後以鹽 水洗滌合併有機質、以硫酸鎂乾燥、過濾並在減壓下濃 縮成油體（40.2 克，83°/。產率）。h-NMR (CDC13, 400 MHz): 7.32 (m, 5H), 5.13 (s, 2H), 4.69 (m, 1H), 4.38 (m, 2H), 4.19 (m, 1H), 3.67 (m, 2H), 3.24-3.46 (m, 2H), 3.00 (s，3H), 2.73 (m，lH)，1.49 (s，9H)。 步驟H: 3-苄基，6-三級丁基-3,6-二氮雜雙環[3.2.0] 庚烷-3,6-二羧酸酯。在一 1L圓底燒瓶中加入在二氣曱 烷（150 mL)中的3-三級丁氧羰胺基-4-羥曱基吡咯啶 -1-幾酸苄酯（44克，104 mmol)及三氟乙酸（51 mL)。 攪拌反應混合物20小時。在減壓下濃縮該反應混合 物。將該殘餘的物質帶入乙醇（250 mL)中並以25% NaOH⑽驗化至pH約為12 (70 mL)。加入額外的25% NaOH⑽（15 mL)並將所得混合物溫熱至6〇°c，15 小時。冷卻至常溫後’然後在40分鐘内於常溫下，將 5亥所得混合物緩緩加入至在乙醇（3〇 mL )中的二-三級 -丁基碳酸氫鹽（22.7克；104 mmol)内。在減壓下濃 縮該反應混合物’且將該所得殘餘物在H20及乙酸乙 酯（各250 mL)之間分離。以乙酸乙酯萃取水層一次 以上’且以鹽水洗滌合併有機質、以硫酸鎂乾燥、過濾、 並在減壓下濃縮。進一步藉由快速管柱分析（2 X 330 克矽石，15至45% EA/已烷）純化粗產物以得到標題化 合物（20.9 克，67%)。h-NMRiCDsOD, 400 MHz): 7.32 (m, 5H), 5.16 (s, 2H), 4.66 (m, 1H), 4.04 (m, 2H), 3.86 (d, J=12.1 Hz, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.25 (m, 1H), 3.02-3.16 (m, 76 201121966 2H)，1.41 (s，9H)。MS (電喷灑)：c18H24N2〇4 之精確質量 為 332.17 ; m/z 測得為 233.1 [M+H]+。 步驟I: 3,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚烷-6-羧酸三級丁 酯。將在Parr瓶中的3-苄基，6-三級丁基-3,6-二氮雜雙 ί衣[3.2.0]庚烧-3,6-二魏酸g旨（2.61 mmol)帶入至 MeOH (0.1 Μ)中。加入 pd/C( 5%wt-61.1% H2O from Johnson Mathey ’ 60亳克）。將混合物置於Parr搖動器上並以真 空去除空氣。以氮氣沖洗系統數次，然後在15 PSI搖 動約1.5小時。薄層層析術顯示所有起始物質皆已被消 耗。經由Celite®之襯墊過濾該混合物。濃縮濾液以得到 黏裯清澈的殘餘物，II於66.1%。物質乾淨的足以不經 純化而繼續下列步驟。MS (ESI) C^Hu^O2之質量計算 為 198.26;m々測得為 199.2 [M+Hr^HNMRGOOMHz， CV〇h) 4*73 ^ 4*5〇 (m, 1H), 3.98 (t, J = 8.3, 1H), 3.46 -3.15 2H), 3·09 - 2.99 (m, 1H), 2.93 - 2.82 (m, 1H), 73 〆 2.62 (m，1H)，2 53 _ 2 42 (m，1H)，2 31 (s，1H)， L43 (s, 9H)〇 中間物19 :聯笨-2-基-(3,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-3-基)- 甲g同。
77 201121966 將中間物 18 (0.72 mmol)，聯苯-2-羧酸（0.72 mmol) 及HATU ( 1.66 mmol)帶入至0.2 Μ的DMF中。加入 DIPEA( 2.17 mmol)。讓該混合物於23°C擾拌約1小時。 以水稀釋該混合物並以二乙基越萃取。以乙鱗再次萃取 該水溶液。合併其他的分層並濃縮以得出粗產物。將該 產物以矽凝膠層析（30-1 〇〇%乙酸乙酯/己烷）純化超過 12分鐘，接著以100%乙酸乙酯沖洗20分鐘以得出91% 的3-(聯苯-2-羰基)-3,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚烷-6-羧酸 三級丁酯。MS (ESI) C23H26N2〇3, 378.46 ; m/z 測得為 379.2 [M+H]+。將該物質帶入至DCM中並加入TFA。 讓該混合物於23°C攪拌1小時。接著在藉由MS及 LCMS確認後濃縮以得出一黃色稠油。將該油帶入至 DCM中並加入1M NaOH，讓所生成的溶液攪拌5分 鐘。分離層，並濃縮有機層以得出呈淡黃色泡沫固體狀 的中間物19。MS (ESI) C^HuNzO之質量計算為 278.35 ; m/z 測得為 279.2 [M+H]+。 中間物20 : (3,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-3-基)-(2-噻吩-2-基苯基)-曱嗣。
標題化合物係以類似於製備中間物19的方式，以2_噻 吩-2-基苯甲酸取代聯苯_2_綾酸來製備。ms (ESI) 78 201121966 284.38 ; m/z 測得為 285 1 C^HkNWS之質量計算為 [M+H]+。 中間物21 : (3,6_二氮雜雙環[3.2.0]庚_3-基)-[5_(2|笨 基)-2-曱基嗟β全-4-基]•曱g同。
標題化合物係賴似於製備中間物19的方式，以 氟-苯基)-2-甲基酸取代聯苯錢 _ MS(ESI)Cl7H18FN3〇Sq 量計算為 31738 為 318.2 [M+H]+。 /z 測仔 •基Η2-曱氧基苯 中間物22: (3,6-二氮雜雙環[3·2…庚 基)-曱S同。 〇
ΝΗ
標題化合減賴似於製備 田 氧基苯甲酸取代聯苯·2僅酸來制:方式，以2_甲 夂收木衣備。MS (ESI: 79 201121966 C13H16N202之質量計算為232.28 ; m/z測得為233.2 [M+H]+。 中間物23 : (2-溴苯基)-(3,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-3-基)-曱酉同。
標題化合物係以類似於製備中間物19的方式，以2-溴 苯甲酸取代聯苯-2-羧酸來製備。MS(ESI)C12H13BrN20 之質量計算為218.15 ; m/z測得為281.1 [M+H]+。 中間物24 : (3,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-3-基)-(2-乙氧基萘 -1-基)-曱酮。
標題化合物係以類似於製備中間物19的方式，以2-乙 氧基萘-1-羧酸取代聯苯-2-羧酸來製備。MS (ESI) 80 201121966 296.37 ; m/z 測得為 297 2
Ci8H2〇N2〇2之質量計算為 [M+H]+。 中間物25 : (3,6-二氮雜雙環[3·2 〇]庚_3_基 唑-2-基笨基)-曱酮。 ，，』一
標題化合物係以類似於製備中間物19的方式，以 2-[1，2,3]三唾-2-基苯甲酸取代聯苯_2_羧酸來製備。廳 (ESI) C]4H]5N5〇 之質量計算為 269 3i_ 「M+H1+ 〇 中間物26: (3,6-二氮雜雙環[3.2〇]庚_3_基 基 -2_[1，2,3]三唑-2-基笨基）_甲酮。 土 〇
标超卿你以類似於製備中間物19的方式，以 基-2-[1，2,3]三唑基苯甲酸「中鬥4 夂Q t間物59)取代聯苯_: 201121966 羧酸來製備。MS (ESI) C15H17N50之質量計算為 283.33 ; m/z 測得為 284.2 [M+H]+。 中間物27 : (lR,6S)-8-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-3,8-二氮 雜雙環[4.2.0]辛烷。
步驟A : (1R，6S)-三級丁基8-(4-(三氟曱基)嘧啶-2-基)-3,8-二氮雜雙環[4.2.0]辛烷-3-羧酸酯。在ACN (3.4 mL)中的（1R，6S)-三級丁基3,8-二氮雜雙環[4.2.0]辛烷 -3-魏酸醋（166 mg，0.8 mmol)及 DIPEA (404 μίν，2.3 mmol)中加入2-氣-4-(三氟曱基密0定（110 pL，0.9 mmol)。將該反應混合物回流加熱2小時，冷卻至室溫， 以水稀釋並以CH2C12 (2X)萃取。將結合的有機質乾燥 (Na2S04)並濃縮以得到185 mg呈清澈油體的標題化 合物（66%)、其未經進一步純化即被使用。MS (ESI) C16H21F3N402之質量計算為358.40 ; m/z測得為359.1 [M+H]+ 步驟B : (lR，6S)-8-(4-(三氟曱基)嘧啶-2-基)-3,8-二 氮雜雙環[4.2.0]辛烷。在DCM (3 mL)中的（1R,6S)-三 級丁基8-(4-(三氟曱基）嘧啶-2-基）-3,8-二氮雜雙環 [4.2.0]辛烧-3-魏酸g旨（185 mg, 0.5 mmol)中加入 TFA (3 mL)。3小時後，濃縮該反應，以5% Na2C03 (水 82 201121966 溶液）中和反應並以DCM(3X)萃取。將結合的有 乾燥（NajO4)並濃縮以得到標題化合物、其未經進二 步純化即被使用。MS (ESI) CnH丨斤办4之質量^伙: 258.2 ; m/z 測得為 259.1 [M+H]+ 异為 二氮雜雙 中間物 28 : (lR，6S)-8-(5-曱基吡畊-2-基)-3,8- 環[4.2.0]辛烷。 ’
標題化合物以類似於製備中間物27的方弋、 甲基。比啡取代2|4_(三氟曱基)啊來製備。以215 中間物 29 : (lR,6S)_8-(6-甲基 環[4.2.0]辛烷。 °比畊-2-基)_3,8_ 氮雜雙
標題化合物係以類似於製備中間物^ _6_甲基爾代2'氯叫三氟曱基咖定、來方。以& 201121966 甲基°比°井-2-基K8-二氮雜雙 中間物 30 : (lR，6S)-8-(3 環[4.2.0]辛烷。
標題化合物係以類似於製備中間物27的 _3_甲基吼口井取代2_氣冰(三敦甲基)务定來製備。此外亂 使用95°C的DMF與K2C03取代DIPEA與ACN。 中間物31: (lR，6S)-8-(5,6-二甲基吼畊·2_基>3,8_二氮雜 雙環[4.2.0]辛烷。
中間物 32 . 2-((lR，6S)-3,8-二氮雜雙環[4 2.o]辛院_8-基)-5-氯苯并[d]αf唑。
84 201121966 心，化合物係以類似於製備中間物27的方式，以2,5-一軋笨并[d]吟唑取代2_氯_4_(三氟甲基)嘧啶來製備。此 外’使用95t的DMF與K2C03取代DIPEA與ACN。 中間物33 丨-氟1-2-(111-0比〇坐_1-基）苯曱酸。
OH 一種 3-氟-2-峨苄酸（1.4 克，5.26 mmol)、( 0.72 克，10.5 mmol)、及4·-Ν，Ν，-二曱基_環己烷_；ι，2_二胺 (0.17 mL，1.05 mmol)、Cul ( 50.1 毫克，0.26 mmol)、 二氧陸圜（50 mL)及水（0.028 mL)的混合物，在其 中加入Cs2C03 ( 3.43克，10.5 mmol)。將該反應混合物 加熱至100°C，1小時。將該反應混合物冷卻至環境溫 度’然後以水稀釋。將水層酸化至pH2並以EtOAc (30 mL)卒取二次。將有機層結合’以Na2S04乾燥，過濾、並 濃縮。純化（FCC )，（ DCM 至 1〇〇/0 MeOH/1 %HOAC/DCM )得出呈無色油狀的標題化合物 (790 mg, 72%)° ]H NMR (400 MHz, CDC13): 7.85 -7.73 (m，1H)，7.54 - 7.44 (m, 1H), 7.44 - 7.34 (m，1H)， 6.55 (s，1H)。 中間物34 : 3-曱基-2-(lH-吡唑_1_基）苯甲酸。 85 201121966
標題化合物係以類似於製備中間物33的方式，以3_曱 基-2-碘苯曱酸取代3_氟_2_碘苯甲酸來製備。lH NMR (500 MHz, CDC13): 7.79 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 7.5 Hz，1H), 7.42 (t, J = 7.6 Hz，m)，6 53 (s，1H)，2 〇7 (s， 3H) 〇 中間物35 : 3-曱基-2-(2H-l,2,3-三唑-2-基)苯曱腈。
CN 一種在DMF (80 mL·)中的2-氟-3-曱基苄腈（4.0克， 29.6 mmol)及 2私1，2,3-三。坐（2.04 克，29.6 mmol)的 混合物’在其中加入碳酸鉀（8 26克，59 2 mmol)。將 該所得之混合物加熱至12〇它，2h。冷卻該混合物、以 水稀釋並以EtOAc萃取。將有機層結合，以Na2S04乾 燥’過濾並濃縮。以FCC (Si02，乙酸乙酯/已烷，梯 度0-50%)純化殘餘物以產生標題化合物（丨5克， 26% )。MS (ESI) C10H8N4 之質量計算為 184.2 ; m/z 測 得為 185.1 [M+H]+。NMR (500 MHz，CDC13): 7.95 (s， 86 201121966 2H)，7.66 (d，J = 7.7, 0·7 Hz，1H), 7.59 (d，J = 7.8, 〇·6 Hz， 1H)，7.50 (dd，= 9.8, 5.7 Hz，1H)，2.20 (s，3H)。 中間物36 : 3-曱基-2-(lH-l，2,3-三唑-1-基）苯曱腈。
標題化合物為合成中間物35的副產物（3.1 g，56%)。 MS (ESI) C丨oHsN4之質量計算為184.2; m/z測得為185 1 [M+H]+ ° ]H NMR (500 MHz, CDC13): 7.94 (d, J = 2.1 Hz 1H), 7.87 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.71 - 7.67 (m, 1H), 7.67 -7.62 (m, 1H), 7.56 (dd5 J = 9.7, 5.8 Hz, 1H), 2.17 (s, 3H)° 中間物37 : 3-曱基-2-(2H-l，2,3-三唑-2-基）苯曱酸。
於 MeOH (15mL)中的 3-曱基-2-(2Η-1,2,3·三唑-2-基) 苄腈（1.4克，7.82mmol)溶液中加入4NNaOH(10mL) 水溶液。將該所得之混合物加熱至9〇°C。15小時後， 冷卻該反應混合物至環境溫度，然後以水（50 mL)稀 釋。將水層酸化至pH2並以EtOAc (50 mL)萃取三次。 87 201121966 將有機層結合，以Na2S04乾燥，過濾並濃縮。藉由FCC (Si02，梯度：DCM 至 10% MeOH/l%HOAc/DCM)純 化殘餘物以生成標題化合物（1.3克，78%)。iH NMR (500 MHz, CDC13): 7.90 (d, J = 7.7, Hz, 1H), 7.83 (s, 2H), 7.57 - 7.53 (m, 1H), 7.49 (dd, J = 9.7, 5.8 Hz, 1H), 2.10 (s，3H)。 中間物38 : 3-曱基-2-(lH-l，2,3-三唑-1-基）苯曱酸。
標題化合物係以類似於製備中間物中間物37的方式， 以3-曱基-2-(1Η-1，2,3-三唑-1-基）苯曱腈取代3-甲基 -2-(2Η-1，2,3-三唑-2-基）苯甲腈來製備。1H NMR (500 MHz, CDCI3)： 8.17 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.69 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.63 - 7.56 (m, 1H), 2.06 (s, 3H)。 中間物39 : (1R,6S)-三級丁基3,8-二氮雜雙環[4.2.0]辛 烷-3-羧酸酯。 88 201121966
一種在 EtOH (50 mL)中的（1R,6S)-三級丁基 8-((S)-l-苯乙基)-3,8-二氮雜雙環[4.2.0]辛烷-3-羧酸酯（1.5克， 75%)溶液，在其中加入AcOH ( 1.5 mL)。所得之混合 物於50°C、l〇〇bar之氫氣壓下，在含有20%Pd(OH)2/C 催化劑匣的H-Cube中循環。16小時後，將所得之混合 物從H-Cube中移除，並倒至一飽和碳酸鈉溶液（100 mL)中。以DCM ( 50 mL)萃取水層四次。將有機層 合併，在Na2S04中乾燥、過濾，並在減壓下濃縮以產 生標題化合物（ 755毫克，75%)，其未經純化即用於下 一步驟中。MS (ESI) CnH^NsC^之質量計算為212.2 ; m/z 測得為 213·1 [M+H]+。NMR (500 MHz，CDC13): 4.21 - 4.02 (m, 1H), 3.84 - 3.59 (m, 3H), 3.47 - 3.36 (m, 1H), 3.33 (dd, J = 8.3, 4.4 Hz, 1H), 3.28 - 3.20 (m, 1H), 2.91 - 2.71 (m, 2H), 1.94 - 1.81 (m, 1H), 1.81 - 1.68 (m, 1H), 1.46 (s，9H)。 中間物40 : (lR,6S)-8-(6-曱基吡啶-2-基)-3,8-二氮雜雙 環[4.2.0]辛烷。 89 201121966
步驟A:在可用於微波爐的小瓶中加入中間物39 (375 mg，1·77 mmol)、2-氣-6-甲0比°定（0.39 mL，3.53 mmol)、CH3CN (10 mL)及 DIPEA (0.61 mL，3.53 mmol)。將所生成的混合物在微波反應器中加熱至180 °C。3小時後，濃縮該粗混合物並直接以FCC (Si02， 乙酸乙酯/己烷，0-40%)純化以產出（1R,6S)-三級丁基 8-(6-曱基》比啶-2-基)-3,8-二氮雜雙環[4.2.0]辛烷-3-羧酸 酯（80 mg, 15%)〇MS (ESI) C]7H25N302 之質量計算為 303.2 ; m/z 測得為 304.1 [M+H]+。4 NMR (500 MHz， CDC13)： 7.31 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.50 - 6.40 (m, 1H), 6.09 (dd, J = 45.4, 8.1 Hz, 1H), 4.44 - 4.27 (m, Hz, 2H), 4.04 - 3.89 (m, 1H), 3.84 - 3.66 (m, 2H), 3.60 - 3.22 (m, 2H), 2.86 - 2.72 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.07 - 1.96 (m, 1H), 1,92 - 1.80 (m，1H)，1.44 - 1.28 (m, 9H)。 步驟B :在DCM (5 mL)中的（1R，6S)-三級丁基 δ-(6-曱基吼啶-2-基)-3,8-二氮雜雙環[4.2.0]辛烷-3-羧酸 酯（80 mg，0.26 mmol)中加入TFA ( 2 mL )。讓所生成 的混合物在環境溫度下攪拌。16小時後，在減壓下濃 縮該反應混合物。將所生成的標題化合物之三氟乙酸鹽 U〇 mg)不經進一步純化便使用。MS (ESI) C12H17N3 之質量計算為2〇3.2 ; m/z測得為2〇4.1 [M+H]+。 201121966 中間物41 : (1R,6S)_8_(4_曱基吡啶-2-基)、3,8_二氮雜雙 環[4.2.0]辛烷。 ’又
標題化合物係以類似於製備中間物40的方式，以2_氣 -4-曱吼咬取代步驟a中的2-氣-6-曱吡啶qMS (ESI) C^HnN3之質量計算為2〇3 2 ; m/z測得為i [M+H]+。 . . 中間物42 : (1R，6S)-8-(5-曱基口比咬-2-基)_3,8_二氮 環[4.2.0]辛烷。 义雜又
標題化合物係崎似於製備巾間物4〇
201121966 中間物 43:(1Κ，6δ)_心(4 雙環[4.2.0]辛院。 ，6·二 氮雜
標題化合物係以類似於製備巾 -4,6-二甲吡啶取代步驟A U的方式，以2-氯 MS (ESI) C13H19N3之質| :以十比唆來製備。 218.1 [M+H]+。 ° 异為 217·2 ; m/z 測得為 中間物 44: (lR，6S)-8-(^( 雜雙環[4_2·0]辛烷。 二氟曱基)°比咬 •基)-3,8-二 氮
標題化合齡以_ ”備巾間物 -4-(三氟曱基)°比啶取代步驟A 的方式’以2·氣 備。MS (ESI) C12Hi4F3N3之質量氣-6个比。定來製 得為 258.1 [M+H]+。 里 °卞异為 257.1 ; m/z 測 92 201121966 (二氟曱基)。比。定々-基以^二氮 中間物 45 : (lR,6S)-8-(6 雜雙環[4.2.0]辛烷。
標題化合物係以類似於製備中間物4〇 定取代步驟A中 :梦 備。MS (ESI) C12Hi4F3N3之質 甲比疋來製 得為 258.1 [M+H]+。 、斤為 257.1 ; m/z 測 雙環[4.2.0]辛烷-8- 中間物 46 : 2-((lR,6S)_3,8_二氣雜 基)-N，N-二甲基°比。定-4-胺
步驟A:在一微波爐可使用的小瓶中加入中間物40 (200 mg，0.94 mmoi)、2_氣_聯二曱基㈣斗胺（134 吨，〇.85匪。1)、氣[(1，2,3咖-苯基_2_丙烯基][以雙 (2,6-二十丙苯基)-HA〇^2，^]^(n)(56mg， 0邏6匪〇1)、第三丁醇鉀（961邮，〇85麵〇1)及 DME (8 mL)。將該所得之混合物加熱至1〇代。i小 93 201121966 時後讓該混合物冷卻至環境溫度，並於此時加入水（20 mL)。以DCM ( 15 mL)萃取水層三次。合併有機層、 以Na2S〇4乾燥、過濾，並在減壓下濃縮。以逆相HPLC (鹼性）純化該粗殘餘物以產出（1R，6S)-三級丁基 8-(4-(二甲基胺基）。比啶-2-基)-3,8-二氮雜雙環[4.2.0]辛 烷-3-羧酸酯（150 mg，52%)。MS (ESI) C18H28N4〇2 之質 量計算為 332.2; m/z 測得為 333.2 [M+Hf^HNMR (500 MHz, CDC13)： 7.84 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.02 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.45 - 5.31 (m, 1H), 4.47 - 4.35 (m, 1H), 4.09 -3.96 (m, 1H), 3.91 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 3.86 - 3.72 (m, 2H), 3.55 - 3.26 (m, 2H), 2.95 (s, 6H), 2.85 - 2.70 (m, 1H), 2.06 - 1.95 (m, 1H), 1.90 - 1.84 (m, 1H), 1.45 - 1.29 (m，《/= 52.5 Hz，9H)。 步驟B :在（1R，6S)-三級丁基8-(4-(二曱基胺基)《比 啶-2-基)-3,8-二氮雜雙環[4.2.0]辛烷-3-羧酸酯（150 mg， 0.45 mmol)於 DCM( 5 mL)的溶液中加入 TFA( 2 mL )。 讓所生成的混合物在環境溫度下攪拌。16小時後，在 減壓下濃縮該粗混合物。將所生成的標題化合物之三氟 乙酸鹽不經進一步純化便使用。MS (ESI) C13H2〇N4之質 量計算為232.2 ; m/z測得為233.2 [M+H]+。 中間物47 : 6-曱基-2-[1，2,3]三0坐-2-基於驗酸。 ΓΓ\ Ν…Ν Ν 〇
ΟΗ 94 201121966 在一含有2-氯-6-甲於驗酸（3克，17.4 mmol)、峨化銅 (0.16 克，0.5 mol% )及碳酸铯（11.4 克，35 mmol) 100 ml圓底燒瓶，加入一種二啐烷（20 mL)及H20( 0.1 ml，5.25 mmol)的混合物。接著加入三°坐（2.03 mL， 35 mmol)，而最後加入(R，R)-(-)-N，N'_二曱基-1,2-二胺 基環己烧配體（0.56 mL，3.5 mmol )。擾拌生成的塊狀 黃色漿體至均勻地分散。加熱至l〇〇°C時，該反應混合 物從黃色漿體變成淡綠色。隨著加熱過程，漿體變得較 稀且攪拌容易。在l〇〇°C攪拌淡綠色漿體4小時，並持 續攪拌隔夜。此時該反應混合物呈現為鈷藍色漿體，然 後以20 mL醚及20 mL H2〇稀釋。將所生成的溶液充 分攪拌並轉換至一分液漏斗，接著以各20 mL的乙醚及 H20沖洗RBF。將水層從有機層分離並以6 mL濃縮的 HC1酸化至pH 1。將現在的標色/擰檬綠色水層以EtOAc 萃取兩次。合併亮黃色有機層並以Na2S04乾燥，然後 減壓濃縮成黃色粉末。在該黃色粉末加入EtOAc以形 成黃色漿體。過濾除去固體並以EtOAc洗滌以得到非 常淺黃色的粉末，藉由巾NMR發現其為中間物53( 25% 產率）。濃縮濾液成黃色固體並利用在DCM w/ 0.5% AcOH中的0-5% MeOH藉由FCC純化，以得到20%產 率之標題化合物。MS (ESI): C9H8N402之質量計算為 204.18 ; m/z 測得為 205.3 [M+H]+。4 NMR (400 MHz, CD3OD) ： 8.21 - 8.18 (m, 1H), 7.98 (s, 2H), 7.51 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 2.64 (s, 3H)。 95 201121966 中間物48 : 2-氟-6-(嘧啶-2-基）笨曱酸。
(50mL，13wt%溶液 > 將所生成的兩個層充分混合然 後分開。將有機層以MgS〇4乾燥、過濾、、並在減壓下 濃縮成一淺棕色油（7.79 g，99%產率）。4 NMR (400 IVIHz，CDC13): 7.68 - 7.60 (m，1H)，7 15 _ 7 〇6 (m，2H)， 3.98 (s，3H)。 步驟B : 2-氟-6-(4,4,5,5-四曱基-[1,3,2]二噚硼戊烷 -2-基)-苯曱酸曱酯。在500 mL圓底燒瓶中加入2-氟-6-碘-苯曱酸曱酯（ 7,29, 26.0 mmol)及無水THF ( 150 mL)。將該混合物冷卻至〇艺並滴加加入/-prMgCl( 13.7 mL，2 Μ 於 THF 中，27.3 mmol)。10 分鐘後，加入 2-異丙氧基-4,4,5,5·四曱基_ι，3,2-二呤硼戊烷（5.58 mL， 27.3 mmol)。讓該混合物回溫至室溫，30分鐘後加入 NH4C1(叫)（150 mL，13 wt%溶液）。將層混合然後分離， 以100 mL的MTBE萃取水層。將合併的有機層以 96 201121966
Na2S04乾燥、過濾、並濃縮成到最終質量為6.07 g( 90% wt%，75%產率）。4 NMR (400 MHz, CDC13): 7.47 - 7·38 (m，2Η), 7.17 - 7.11 (m，1Η)，3.92 (s, 3Η), 1.36 (s, 12Η)。 步驟C: 2-氟-6-嘧啶-2-基苯甲酸曱酯。於氮氣下在 250 mL圓底燒瓶中加入於2-甲基-THF (50 mL)中的 2-氟-6-(4,4,5,5-四曱基-[1,3,2]二咩硼戊烧_2_基)-苯甲酸 甲酯（5.46 g，19.5 mmol)、2-氣。密咬（2.68 g, 23.4 mmol) 及水（17 mL)中的碳酸鈉（6.2 g, 58.5 mmol)。接著加 入 PdCl2(dppf)-dcm 加成物（CAS#72287-26-4) ( 1.27 g, 1.56 mmol)並將該反應混合物溫熱至74°C並攪拌2.5 小時。冷卻後，將混合物以MTBE( 50 mL )及水（80 mL ) 稀釋。將層充分混合分離。以額外的MTBE ( 100 mL) 萃取水層。將合併的有機質以硫酸鎂乾燥、過濾、濃縮 並接著以快速層析術（0-25% EA/己烷）純化以得出標 題化合物（1.72 g，72 wt%，30°/〇產率）。4 NMR (400 MHz, CDC13)： 8.79 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 8.15 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.51 (td, 7=8.1, 5.6 Hz, 1H), 7.28-7.20 (m, 2H), 3.92 (s，3H)。 步驟D : 2-氟-6-嘧啶-2-基苯曱酸。在2-氟-6-嘧啶 -2-基苯曱酸曱酯（1.36 g，5.85 mmol)於 2-曱基-THF (20 mL)的溶液中加入氫氧化鈉（2 Μ於水中，9.3 mL，18.6 mmol)。將混合物加熱至72°c並攪拌9小時。將層分離 並藉由滴加加入50% HC1㈨）（3.1 mL)將水層酸化至 pH 2。將所生成的固體攪拌1小時，過濾，以水、MTBE 及庚烧洗滌’接著乾燥以得出白色固體狀的所欲產物 (1.12 g ’ 88%產率）。iHNMR (400 MHz，CD3OD): 8.83 97 201121966 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 8.03 (dd, J = 7.9, 0.8 1H), 7.59 (td, J = 8.1, 5.6 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 7.34 (ddd，/^^，8.4, l.OFz, 1H)。 中間物49 : 4-甲氧基-2-(2H-l，2,3-三唑-2-基）苯曱酸。 ίΓΛ
0
OH 在 2-溴-4-曱氧苯曱酸（4 g，17.3 mmol)、Cul (266 毫 克 ’ 1·4 mmol)及 Cs2C03 ( 11.2 克，34.6 mmol)加入 二口号烷（36mL)、水（94 pL，5.1 mmol)、2H-1，2,3-三 唑（2.0mL，34.6mmol)及（1R,2R)-N1,N2-二甲環己炫 -1，2-二胺（ 683 μί ’ 4.3 mmol)。加熱反應混合物至1〇〇 °C達3小時。冷卻該反應混合物製室溫，然後加入Et0 Ac 及水。轉移該混合物至分液漏斗，且分離水層。以濃 HC1酸化水層至pH約為2，並以EtOAc (2X)萃取。 以鹽水洗條有機層並乾燥（Na2S〇4)以得到黃色固體。 以EtOAc ( ~20 mL )楽_體化該物質並過丨慮固體（藉 HPLC ’ >95% 4-甲氧基-2-(1Η-1，2,3-三哇-i_基）苯曱 酸）。純化（FCC ) ( 50% DCM 至 1〇〇% 含有 10% (5%甲酸/MeOH ))得到呈黃色固體的標題化合物（2.6 克）。4 NMR (CDC13): 7.99 - 7.90 (m，1H)，7 83 (s, 2H)， 7.20 (d，= 2.5 Hz，1H)，7.03 (dd，J = 8.8, 2.6 Hz，1H)， 3.89 (s，《/= 17.6 Hz，3H)。 98 201121966 中間物 50 ·· 3|2·(2Η-1，2,3ϋ_2_基)苯甲酸。
步驟A:3-氟-2-(2Η-1,2,3-三唑-2-基）苯曱腈及3-氟-2-(1Η-1，2,3-三唑_1_基）苯甲腈。將在 dmf(85.0ibL) 中的 二氟苯甲腈（4.0 克，28.8 mmol)、2H-1,2,3- 二唑（1.9 克，28.8 mmol)混合物與 k2C03 ( 7.9 克， 57.5 mmol)加熱至i25°C進行1.5小時。冷卻至室溫後， 加入水並以EtOAc (2 X)萃取該混合物。以鹽水洗滌 合併的有機質並乾燥（Na2S04)。經由FCC( 10-100% EtOAc在已烷中）進行純化以得到二種產物。3_氟 -2-(2Η-1，2,3-三吐-2-基）苯曱腈（1.6 g, 29%)，丨H NMR (CDC13): 7.99 (s, J = 6.6 Hz, 2H), 7.67 - 7.63 (m, 1H), 7.61 - 7.53 (m，2H)，7.26 (s，6 H)及 3-氟-2-(lH-l，2,3-三 «坐小基)苯甲腈(2.0 g，38%)】H NMR (CDC13): 7.97 (dd, J = 4.4, 2.8 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.70 (tt, 7 =5.7, 2.8 Hz, 1H), 7.65 (td, J = 8.1, 4.9 Hz, 1H), 7.62 -7.57 (m, 1H)。 步驟B : 3_氟-2·(2Η-1，2,3三唾_2_基）苯甲酸。在於
MeOH (30 mL)中的 3-氟-2-(2Η-1,2,3-三唑-2-基）苯甲 腈（1.5 克 ’ 8.0 mmol)加入含水 2 NaOH (10 mL)。將 反應回流加熱15小時，接著冷卻至室溫，以in含水 99 201121966 HC1酸化至pH=1並以dcm (2X)萃取。以鹽水洗滌合 併的有機質並乾燥（Na2S04 )。經由Agilent (逆相 HPLC，鹼性條件）進行純化得到標題化合物（29〇毫 克 ’ 180/〇)。NMR (CDC13): 7.90 (s，2H)，7.89 - 7.85 (m， 1H)，7_63 - 7.56 (m，1H)，7.50 _ 7.44 (m，1H)及 3-甲氧 基-2-(2H-l，2,3-三唑-2-基）苯曱酸（中間物64，140 mg， 8%) 〇 中間物51 : 6-曱基-2-[1，2,3]三唑-1_基於驗酸。
將標題化合物自製備中間物47的方法中分離，產率為 25%。MS (ESI): C9h8N4〇2 之質量計算為 2〇4 18 ; m/z 測侍為 205.3 [M+H]。H NMR (400 MHz，CD3OD): 8.48 (d, 1.1 Hz, 1H), 8.25 (dd, 7 = 7.9, 3.8 Hz, 1H), 7.88 (d, V ~ 1.1 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.9 Hz，1H)，2.64 (s，3H)。 中間物52 : 3·氟-2十密啶基）笨甲酸。
100 201121966 步驟A : 3-氟-2-(嘧啶-2-基）苯曱腈。合併2-碘-4-氟苯曱腈（2.5克，10.3 mmol)及2-三丁基錫。密咬（3.7 g，10.0 mmol)並溶解在除氣之DME ( 18 ml)中然後 以N2打氣沖洗5分鐘。在一密封器皿中以pd(pph3)4 (577毫克’ 0.5 mmol)處理該反應物然後打氣沖洗5 分鐘，然後在微波爐中於160°C加熱90分鐘。冷卻該 反應物並經矽藻土過濾，且濃縮至最小體積，將形成的 ppt以已烷（40 ml)稀釋並冷卻至然後過濾。純化 固體（FCC) (20-100% EA / hex)以得到 3-氟-2-(嘧啶 -2-基）苄腈。4 NMR (400 MHz，CDC13): 8.93 (d, ·/ 二 4.9 Hz, 2H), 8.14 (dd, J = 9.6, 2.7 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 8.6, 5.3 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 7.32 - 7.24 (m, 1H)。 步驟B : 3-氟-2-(嘧啶-2-基）苯曱酸。將3-氟-2-(嘧 啶-2-基）苄腈（98毫克’0.5 111111〇1)溶解在]^011(3 1111〇 及2M NaOH (水溶液，1 mL)中。將該反應物回流加 熱15小時’然後冷卻至23°C，以IN HC1水溶液酸化 至pH為1並以EtOAc (2 X)萃取。以鹽水洗滌合併的 有機質，並以硫酸鈉乾燥以得到標題化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-J6)： 8.89 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.74 (dd, */=7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.63 (td, J = 8.0, 5.5 Hz, 1H), 7.60 - 7.53 (m，1H)，7.52 (t，J = 4·9 Hz，1H)。 中間物53 : 2-[l，2,3]三唑-1-基苯曱酸。 201121966
標題化合物係自中間物13的合成中分離。1HNMR(400 MHz, CD3OD): 6.70 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 6.50 (dd, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 6.24.6.18 (m, 1H), 6.17-6.ll(m，1H)，6.01 (¢1(1,7=7.8, 1.0 Hz，1H)。 中間物54 : (lR，6S)-8-(2-苯基嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜雙 環[4.2.0]辛烷。
步驟A : (1R，6S)-三級丁基8-(2-苯基嘧啶-4-基)-3,8-二 氮雜雙環[4.2.0]辛烷-3-羧酸自旨。標題化合物係以類似於 製備中間物2的方式，以4-氯-2-苯基嘧啶取代2-氣-喹 崎琳來製備。MS (ESI) C21H26N402之質量計算為 366.2 ; m/z 測得為 367.2 [M+H]+。4 NMR (600 MHz， CDCI3) δ 8.39 - 8.35 (m, 2H), 8.29 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.46 - 7.39 (m，3H)，6.18 - 6.02 (m，1H)，4.67 - 4.20 (m, 2H), 4.07 - 3.90 (m, 2H), 3.86 - 3.62 (m, 1H), 3.60 - 3.31 201121966 (m，2H),2.99 - 2.83 (m，lH)，2.10-2.00(m，iH),1.94- 1.82 (m, 1H), 1.45 - 1.20 (m，9H)。 步驟B : (lR,6S)-8-(2-苯基嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜雙環 [4.2.0]辛烷。MS (esi) Ci6h18n4 之質量計算為 266 2 ; m/z 測得為 267.2 [M+H]+。 中間物55 : 2-氣-4,4,4,5,6,6,6-七氘嘧啶。
步驟A : 1，1，1，3,3,3,5,5-八氘戊炫>-2,4-二酮。在於 D2〇 (90 mL)中的乙醯丙酮（1〇 mL，95.1 mm〇i)溶 液加入K2C03 ( 1.0克’ 7.29 mmol)。將混合物在120 °(：加熱隔夜。以DCM萃取水層且以Na2S04乾燥合併的 有機質、過濾並在真空中濃縮成一種橘紅色液體 (Frediani et. al·，Ca/Wysh C⑽所· 2, 2001, 125)。 步驟B : 2-氘羥基-4,4,4,5,6,6,6-七氘嘧啶。在於 EtOD( 7 mL)中的 1,!山3,3,3,5,5_八說戊炫_2,4_二§同（步 驟A之產物）（1.60克，14.82 mm〇l)溶液加入脲_d4 (0.95 克，14.82 mmol)’ 接著加入在 D2〇(2mL，23 71 61%) 〇 mmol)中的35% wt DC1。將混合物在9〇(^加熱％小 時’冷卻至至溫並於過濾前在冰浴中冷凍，且以冷Et〇D 洗;ir、白色固體以得到呈鹽的所欲產物（1 克， 201121966 步驟C : 2-氣-4,4,4,5,6,6,6-七沉鳴。定。在2-氛經 _4,4,4,5,6,6,6_七氘嘧啶（步驟B之產物）（1.53克，9.04 mmol)加入 P0C13 (7.9 mL，9.04 mmol)且將混合物 在回流加熱16小時。將該混合物冷卻至常溫然後逐滴 加入冰中。在冰浴中以5 NNaOH將水性混合物中和至 pH 6。以DCM萃取水層並在NaAO4乾燥合併的有機 層、過濾且在真空中濃縮以得到呈黃色固體的所欲產物 (1.3 克，96%)。（ESI) C6D7C1N2 質量為 149.07 ; m/z 測得為150.1。 中間物56 : 3-氣-2-[1，2,3]三0坐-2-基苯曱酸。
標題化合物係以類似於製備中間物13的方式，、卜 工、3 -顧 -2-碘苯曱酸取代步驟A中的5_氟_2_碘笨曱酸來製齓 NMR (400 MHz，CD3OD): 7.93 (s，2H)，7.81 (d — 8.3 Hz, 1H), 7.63-7.58 (m, 1H), 7.29 (td, ^ = 8.9 〇 9 = 1H)。 ’ · Hz， 中間物57 : 4-氣-2-[l，2,3]三唑-2-基苯甲酸。 V。 V。201121966
標題化合物係以類似於製備中間物13的方式，以4_氯 -2-碘苯曱酸取代步驟A中的5_氟_2_碘苯甲酸來製備。 H NMR (400 MHz，CD3〇D): 7.93 (s，2H)，7.84 - 7.78 (m， 2H)，7.59 (dd，《7 = 8.3, 2.1 Hz, 1H)。 中間物58 : 5-备2-[l，2,3]三唑基苯甲酸。
標題化合物係以類似於製備中間物13的方式，以2-溴 -5-碘苯曱酸取代步驟a中的5-氟_2_碘笨曱酸來製備。 'H NMR (400 MHz, CD3OD)： 8.09 (d, J = 2.0, 1H)， 8.03 - 7.97 (m，1H)，7·95 - 7·86 (m，3H)，7.53 (d,«/ 二8.4, 1H)。 中間物59 : 5-^^3]三唾_2_基笨甲酸。 201121966
OH 標題化合物係以類似於製備中間物13的方式，以& -5-甲基苯甲酸取代步驟A中的5_氟_2_蛾苯甲酸來^ 備。1H NMR (400 MHz，CD3〇D): 7.87 (s 2H)，7.66 (d, J 1 1.3 Hz，1H)，7.59 (d，J = 8.2 Hz，1H), 7.53 - 7.46 (m，1H)
2.45 (s，3H)。 ，J 中間物60 : 5-氯-2-[l，2,3]三唾_2-基苯甲酸。
標題化合物係以類似於製備中間物13的方式，以5-氣 -2-碘苯甲酸取代步驟A中的5-氟-2-碘笨曱酸來製備。 'H NMR (400 MHz, CD3〇D): 7.91 (s, 2H), 7.82 - 7.74 (m, 2H)，7.71 -7.66 (m，1H)。 中間物61 : 5-曱氧基-2-[l，2,3]三嗤-2-基苯曱酸。 201121966 η Ν Ο φΛ〇Η 〇、 標題化合物係以類似於製備中間物13的方式，以2-碘 -5-曱氧基苯曱酸取代步驟Α中的5-氟-2-碘苯曱酸來製 備。1H NMR (400 MHz，CD30D): 7.81 (s, / = 6.4, 2H), 7.55 (d，= 8.8, 1H), 7.33 (d, J = 2.9, 1H), 7.18 (dd，J = 8.8, 2.9, 1H), 3.85 (s, 3H)。 中間物62 : 5-氟-2-(lH-吡唑-5-基）苯曱酸。
步驟A :合併2-溴-5-氟苯曱酸曱酯（1.0克，4.2 mmol)及（1Η-σ比0坐-5-基）亞石朋酸（ 485毫克，4.6 mmol) 並溶解在經除氣之DME (15 ml)中，然後以在水中的 NaHC〇3 (706 mg, 8.4 mmol)處理並打氣N2以沖洗反應 物5分鐘。以Pd(PPh3)4 ( 243毫克，0.2mmol)處理反 應物然後在密閉器孤中打氣沖洗5分鐘，並在加熱至回 流2小時。冷卻反應混合物至23°C，過濾，並以EtOAc 淋洗固體。分離有機層，乾燥並濃縮。經由FCC (乙酸 201121966 乙酯/已烷’ 0-30%)純化得到5_氟_2_(1H_%b唑_5_基）苯 甲酸甲酯（415毫克，44%)。 步驟B:以4.0eq的LiOH處理一種在EtOH(10ml) 中的甲基5_敦比唑基)苯曱酸酯（41S毫克， 1.9 mmol)溶液’攪拌並監控兩小時至反應完成。調整 反應至pH = 5，然後減壓濃縮該溶液，其間形成一 ppt。 濃縮該溶液至最小體積並在冰中冷卻，過濾且以冰水洗 務以得到5-氟-2-(1Η-°比哇-5-基）苯甲酸（172毫克， 44%)° NMR (400 MHz, DMSO-<i6)： 13.03 (s, 1H), 7.71 (d，《/ _ 2.0 Hz，1H)，7.67 (dd，/ = 8.3，5.6 Hz，1H), 7.37 (td,— 8.6, 2.9 Hz, 2H)，6.44 (d，《/ = 2.2 Hz，1H)。 中間物63 : 2-曱基-6-[l，2,3]三。坐_2-基苯曱酸。
標題化合物係以類似於製備中間物13的方式，以2_碘 -6-曱基苯曱酸取代步驟A中的5_氟_2_碘苯曱酸來製
備。1H NMR (400 MHz，CD3〇D): 7.89 (s，2H)，7.72 (d J =8.1 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7 7 Hz，1H)，2.46 (s，3H)。 · 中間物64 : 3-曱氧基-2-(2H-l，2,3-三唑-2-基)苯曱酸。 201121966 /ΓΊ\
OH 標題化合物係得自合成中間物50時的步驟Β。1HNMR (CDCI3): 7.92 - 7.83 (m, 2H), 7.66 (dd, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 7.61 - 7.54 (m, 1H), 7.27 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 3.82 (s，3H)。 中間物65 : 2-氣-5-氟-4-曱基嘧啶。
一種在丁^^爪]\4?(38 11^/3 1111〇中的2,4-二氯-5-氟嘧 °定（1.02克，6.08 mmo)溶液，在其中加入Fe(acac)3 (215毫克，0.61 mmol)並加混和物冷卻至0°C。逐滴 力口入在 Et20 ( 3.04 mL，9.12 mmol)中的 3.0 Μ 溴化曱 鎂。於〇°C下30分鐘後，完成該反應並以飽和的NH4C1 水溶液終止反應。加入Et2〇並將層分離，並將水層進 一步以數份Et20萃取。將結合的有機萃取物以Na2S04 乾燥、過濾並在真空下濃縮。利用層析術（已烷至10% EtOAc/已烷）得到呈蠟狀白色固體的所欲產物（ 430毫 克，48%)。巾 NMR (400 MHz，CDC13): 8.35 (s，1H), 2.55 (¢1,/= 2.5 Hz, 3H)。 109 201121966 中間物66 : 2-氯-4,5，6-三曱基p密σ定。
在4,5，6-三曱基0密〇定-2-醇（3.69克，26.7 mmol)中依序 力口入 P0C13 ( 21.7 mL，26.7 mmol)及逐滴力α 入 Et2NPh (2.17 mL，13.6 mmol)。將該混合物在回流力口熱48小 時，然後逐滴加入冰中。以EtOAc萃取水層（2χ )。因 大量沈澱物造成萃取困難。以28% ΝΗ4ΟΗ調整水層pH 至pH 4-5並經由Celite®過濾。然後以DCM萃取該水 層，並在Na2S04中乾燥合併有機萃取物、過濾且在真 空中濃縮成黃色固體。利用層析術（FCC) (0至30% EtOAc/Hex)得到2-氯-4,5,6-三曱基嘧啶（4.26克， 100%) 〇 中間物67 : 2-氯-4,5-二曱基嘧啶。
標題化合物係以類似於製備中間物65的方式，以2,4-二氯-5-曱基嘧啶取代2,4-二氯-5-氟嘧啶來製備。MS (ESI): C6H7C1N2 之質量計算為 142.03，m/z 測得為 143.1 201121966 [M+l]+° lU NMR (500 MHz, CDC13): 8.32 - 8.25 (m, 1H), 2.52 - 2.46 (m, 3H)，2.28 - 2.22 (m, 3H)。 中間物68 : 3-氟-2-(3-曱基-1，2,4-啐二唑-5-基）苯曱酸。
方法A : 步驟A : 2-氟-6-(曱氧羰基）苯曱酸。將3-氟鄰苯二 曱酸酐（ 377毫克，2.27 mmol)溶解在MeOH (6 mL) 中並加熱至回流15小時。名算空户濃縮該混合物，且 將得到的兩種產物（400毫克，89%)，2-氟-6-(曱氧羰 基）苯曱酸及3-氟-2-(曱氧羰基）苯曱酸，未經純化即用 於下一步驟中。 步驟B : (Z)-曱基2-((((1-胺亞乙基）胺基）氧基）裁 基)-3-氟苯甲酸酯。一種在DCM (5 mL)中的、步驟A 所得的兩種酸的非均質混合物（400毫克，2 mmol)， 於0°C在其中加入草醯氣（0.244 mL，2.32 mmol)，再 加入DMF (0.05 mL)。氣體立即開始逸出，並且在5 分鐘後移除冰浴。當氣體逸出停止且混合物為均質時， 將一等分移除並以MeOH終止反應。藉由HPLC確認曱 酯的形成並在真空下濃縮該混合物。將黏稠液體溶解在 新鮮DCM(5 mL)中並依序以數份固態N-羥基乙脒（165 毫克，2.22 mmol)及 TEA ( 0.351 mL，2.52 mmol)處 111 201121966 理。於環境溫度攪拌丨4小時後，在彦空户濃縮該混合 物。利用層析術（Hex至100% EtOAc/Hex)得到兩種 產物（477亳克’ 94%)，（Z)-甲基2-((((1-胺亞乙基)胺 基）氧基)幾基)_3_氟苯甲酸酯及甲基胺亞乙 基)胺基）氧基）幾基)-6-氟苯曱酸g旨，於下一步驟中使用 兩者之混合物。MS (ESI) C„HUFN204之質量計算為 254.07 ; m/z 測得為 255.0。 步驟C : 3-氟-2-(3-甲基-i，2,4-D号二唑_5-基）苯曱 酸。在t-BuOH( 9 mL )中的步驟B( 477毫克，丨88匪〇1) 產物混合物’在其中加入NaOAc ( 156毫克，1.88 mmol)〇在90°C力口熱該混合物5〇小時，然後名算空户 ✓辰縮。結果得到四種產物。將殘餘物溶解在1Μ K2c〇3 水浴液中並以DCM萃取，以分離出2_氣_6_(3_曱基 -1,2,4-啐二唑-5-基）苯曱酸曱酯還有未反應的（幻_曱基 2-((((1-胺亞乙基)胺基）氧基）羰基)_3_氟苯曱酸酯。接著 將水層以濃縮的HC1酸化並以DCM萃取。* Na SO 帽燥萃取得_純《層、輯 於 Prep Agilent 系統以 XBridge & 〇BD 5〇xl〇〇 議管 柱純化酸異構物’利用5至99%在h2〇/acn中的0.05% NH4〇H洗提17分鐘’在以EhO中的HC丨酸化後得 到呈白色固體的所欲產物（63毫克，15% )。ms (ESI) C]0H7FN2〇3之質量計算為222.04 ; m/z測得為223 0。 方法B : 112 201121966 步驟A: (Z)-N，-((2-氟-6-碘笨曱醯基)氧基）乙醯胺。 一種在DCM (28 mL)中的2-氟-6-碘苄酸（1.51克， 5_66mmol)的非均質混合物，於〇°c在其中依序加入草 醯氣（ 0.635 mL ’ 7.36 mmol)及 DMF (0.15 mL)。氣 體立即開始逸出，並且在5分鐘後移除冰浴。當氣體逸 出停止且混合物為均質時’將—等分移除並以MeOH 終止反應。藉由Η P L C確認甲酯的形成並在真空下濃縮 該混合物。將黏稠液體溶解在新鮮DCM(28mL)中並 於〇°C下依序以多份固體N-羥基乙脒（ 503毫克，6.79 mmol)與 TEA ( 1.2 mL，8.49 mmol)處理。在環境溫 度攪拌該混合物14小時後，以飽和NaHC〇3水溶液洗 滌。將結合的有機萃取物以Na2S04乾燥、過濾並在真 空下濃縮。以層析術（Hex至1〇〇〇/0 EtOAc/Hex)得出 一無色油狀的所欲產物（1.57 g，86% )。MS (ESI) C^HsFIN2。2之質量計算為321.96 ; m/z測得為323.0。 1H NMR (500 MHz, CDC13): 7.70 - 7.65 (m, 1H), 7.15 - 7.11 (m，2H)，4.87 (br s，2H)，2.06 (s，3H)。 步驟B : 5-(2-氟-6-碘笨基)_3_曱基号二唑。 在t-BuOH (24 mL)中的步驟A產物之非均質混合物 中加入在H20 (0.9 mL)中的NaOAc (603毫克，7.27 mmol)。然後將該混合物加熱至歷經丨2天。在茸 空户》辰知s §亥反應混合物，並溶解在甲苯中。過淚該曱苯 以移除NaOAc，然後接著在真空户濃縮。以層析術（Hex 至40%EtOAc/Hex)得出一無色油狀的所欲產物（121 g, 82%)。MS (ESI) CgHsFIN2。之質量計算為 303.95 ; 113 201121966 m/z 測得為3〇4.9。11^]^尺（5〇〇]^1^，€0<：13):7.82-7.77 (m, 1H), 7.29 - 7.20 (m, 2H), 2.55 (s, 3H) 〇 步驟C : 3-氟-2-(3-曱基号二唑_5_基）苯曱 酸。在 THF(15mL)中加入在 THF(2 2mL，4 47 imn〇1)
中的2M i-PrMgCl。將混合物冷卻至_78。(：，並將步驟B (1.09克’ 3.58 mmol)的產物逐滴加入THF (2〇 mL) 中。於_78C將該混合物攪拌3〇 min，然後當溫度緩缓 上升的同時，將C〇2由氣閥瓶打氣至溶液中3小時。當 /里度達到-20 C，以冰浴取代乾冰浴，停止c〇2打氣， 使該混合物隔夜回溫至室溫。藉由加入h2〇及小量Et2〇 淬熄該混合物。將該有機層以2N Na〇H水溶液洗滌2 次並接著以EhO洗滌合併的水層3次。接著將水層以 濃縮的HC1酸化並以DCM萃取。以Na2S〇4乾燥合併 的有機層、過濾並在茗空户濃縮，以得到呈白色固體的 所欲產物（661 毫克，83%)。MS (ESI) Ci〇H7FN2〇32 質罝计具為 222.04 ; m/z 測得為 223.0。1H NMR (500 MHz, CDC13)： 7.96 (d, J = 7.8, 1H), 7.72 - 7.64 (m, 1H), 7.50 - 7.44 (m，1H)，2.56 - 2.48 (m，3H)。 中間物 69 . 2-氣-6-(3-曱基
F
OH 201121966 標題化合物係分離自合成中間物68的方法A。MS (ESI) C10H7FN2O3之質量計算為222.04 ; m/z測得為223.0。 ]H NMR (500 MHz, CDC13): 7.89 (d, J = 7.7, 1H), 7.65 -7.59 (m，1H)，7.44 - 7.38 (m，1H), 2.50 (s, 3H)。 中間物70 : 2,5-二氯-4-曱基嘧啶。
標題化合物係以類似於製備中間物65的方式，以2,4,5-三氣嘧啶取代2,4-二氯-5-氟嘧啶來製備。1H NMR (500 MHz，CDC13): 8.47 (s，1Η), 2.61 (s, 3Η)。 中間物71 : 2,5-二氯-4,6-二曱基嘧啶。
在5-氯-4,6-二曱基口密°定-2-醇（ 992毫克，6.26 mmol) 中加入POCI3 (2.22 mL，23.77 mmol)，再逐滴加入 Et2NPh ( 0.75 mL，4.69 mmol)。將該混合物在 125°C 力口 熱2小時。在大略2小時的時候，該反應變得均勻，且 以HPLC確認顯示所有起始物質皆已被耗盡。將該混合 物冷卻至常溫，然後逐滴加入冰中。待冰融化後，可在 115 201121966 粉紅色液體中發現白色固體。以DCM萃取水層，且以 Na2S04乾燥合併之有機質、過濾及在彦空户濃縮。利 用層析術（Hex至10%EtOAc/Hex)得到白色固體之所 欲產物（915 毫克，83%)。iHNMRC 500 MHz，CDC13): 2.57 (s，6H)。 中間物72 : 2-氣-5-乙基-4,6-二曱基嘧啶。
標題化合物係以類似於製備中間物66的方式，以5-乙 基-4,6-二甲基嘧啶-2-醇取代4,5,6-三曱基嘧啶-2-醇來 製備。MS (ESI): C8HUC1N2 之質量計算為 170.06，m/z 測得為 171.1 [M+l]+。NMR (500 MHz，CDC13): 2.65 (q, ^=7.6 Hz, 2H), 2.50 (s, 6H), 1.15 (t, J = 7.6 Hz, 3H) 〇 中間物73 . 2-氣-5-^-4,6-二曱基癌咬。
步驟A: 5-氟嘧啶·2,4,6-三醇。一種脲（641毫克， H).67mm〇l)及在EtOH(limL)中的氟丙二酸二乙酯 (1.96克’ 10.67 mmol)的非均質混合物，在其中加入在 201121966
EtOH (7.96 mL，21.34 mmol)中的 2.68 MNaOEt。將 該混合物在回流加熱60小時，然後冷卻至常溫。過濾 該混合物，然後將濾泥溶解在溫水中，並以濃HC1酸化 所得之溶液至pH 2。將該混合物冷卻至常溫，然後於 過濾前在冰浴中冷卻。以水洗滌該濾泥並乾燥以得到稍 呈灰白之固態5-氟嘧啶-2,4,6-三元醇（1.45克，93%)。 步驟 B : 2,4,6-三氣-5-氟嘧啶。在 P0C13(4.49 mL， 48.15 mmol)中分次加入5-敦°密。定-2,4,6-三元醇（1.41 克，9.63 mmol)。溫度上升2°C。然後將N，N-二甲苯胺 (1.23 mL，9.73 mmol)逐滴力σ入混合物中，並在110 °C加熱24小時。使該反應混合物短暫地冷卻至常溫， 然後藉由逐滴加至冰上猝熄。當冰融化的時後，以Et20 多次萃取水層。在Na2S04中乾燥合併有機萃取物、過 濾並在算空户濃縮為黃色固體，之後在冷卻器中儲藏隔 夜。此物質未經進一步純化，但用於下一步驟中。 步驟C.將2-氣-5-氣-4,6-二曱基。密σ定以相似於中間 物65的方法，以2,4,6-三氣-5-氟嘧啶取代2,4-二氯-5-氟嘧啶來製備。1HNMR(500MHz, CDC13): 2.50 (d, J = 2.7 Hz, 6H)。 中間物74 : 3-[l,2,3]三唑-2-基吡啶-2-羧酸。
201121966 標題化合物係以類似於製備中間物47的方式，以3-溴 -2-n比啶羧酸取代2_氣_6_曱菸鹼酸來製備。MS (ESI): C8H6N402之質量計算為190.10 ;m/z測得為191.1 [M+H]+ 〇 lH NMR (400 MHz, CDC13): 8.77 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 8.26 (dt, J = 6.5, 3.3 Hz, 1H), 7.88 (s, 2H), 7.65 (dd, /= 8.2, 4.7 Hz，1H)。 中間物75 · 1-[1，2,3]三0坐-2-基茶-2-緩酸。
標題化合物係以類似於製備中間物47的方式，以1-溴 -2-萘酸取代2-氯-6-曱菸鹼酸來製備。獲得標題化合物 (484 mg, 50%)°MS (ESI): C13H9N302 之質量計算為 239.23 ; m/z 測得為 240.3 [M+H]+。巾 NMR (400 MHz， CD3OD): 8.19 (d5 J = 8.7 Hz, 1H), 8.09 - 8.03 (m, 4H), 7.70 - 7.66 (m, 1H), 7.58 (ddd, J = 8.2, 6.9, 1.2 Hz, 1H), 7.25 (d，《/= 8.6 Hz，1H)。 中間物76 : 1-[1，2,3]三唑-1-基萘-2-羧酸。
118 201121966 標題化合物係製備中間物75時分離出的副產物（25% 產率）。MS (ESI): C13H9N302 之質量計算為 239 23 ; m/z 測得為 240.3 [M+H]+JHNMR (400 MHz，CD3OD): 8.33 (d, J ~ 0.9 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.14 - 8.07 (m, 2H), 8.01 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.5 Hz, 1H) ° 中間物77 : 8-[l，2,3]三唑-2-基萘-1-羧酸。
標題化合物係以類似於製備中間物47的方式，以8_漠 -2-萘酸取代2-氣-6-曱菸鹼酸來製備。獲得所要的 8-[1，2,3]三β坐-2-基萘-1-竣酸（474 mg，16%)。MS (ESI): (^Η9Ν302之質量計算為239.20 ; m/z測得為240.3 [M+H]+° !H NMR (400 MHz, CD3OD): 8.13 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 7.95 - 7.91 (m, 3H), 7.82 (dd, J = 7.4, l.〇 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 9.8, 5.8 Hz, 1H), 7.64 - 7.59 (m, 1H)。 中間物78 : 5-[l,2,3]三唾-2-基苯并[1，3]二啐唾_4·叛酸。 119 201121966
標題化合物係以類似於製備中間物47的方式，以5-溴 苯并[1，3]二呤唑-4-羧酸取代2-氣-6-曱菸鹼酸來製備。 MS (ESI): Ck)H7N304之質量計算為233.18 ; m/z測得為 234.3 [M+H]+° ]H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.85 (s, 2H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.16 (s, 2H)。 中間物79 : 2,3-二曱氧基-6-[l，2,3]三唑-2-基苯曱酸。 N、，N Ν Ο
在一個含有2-溴-4,5-二曱氧苄酸（3克，11.5 mmol)、 蛾化銅（0.04 克，0.5 mol% )、碳酸絶（7.5 克，23 mmol)、 三唑（1.33 mL，23 mmol)及，最後，（R，R)-(-)-N,N'_ 二曱基-1,2-二氨基環己烧配體（0.36 mL，2.3 mmol)的 20 ml微波小玻璃瓶加入DMF ( 12 mL)。攪拌生成之塊 狀黃色漿體直到均勻的分散，然後利用微波加熱至120 °C 10-20分鐘。此時該反應混合物呈現藍色漿體，然後 201121966 以20 mL乙醚及20 mL H20將其稀釋。將所生成的溶 液充分攪拌並轉換至一分液漏斗，接著以各20 mL的乙 醚及H20沖洗RBF。將水層從有機層分離並以6 mL濃 縮的HC1酸化至pH 1。將現在的棕色/檸檬綠色水層以 EtOAc萃取兩次。合併亮黃色有機層並以Na2S04乾燥， 然後減壓濃縮成黃色粉末，藉由FCC (0-5% MeOH在 DCM w/0_5% AcOH中）將其純化以得到2,3-二曱氧基 -6-[1，2,3]三唑-2-基苯曱酸（60%)及2,3-二曱氧基 -6-[1,2,3]三唑-1-基苯甲酸（20%)。2,3-二曱氧基-6-[1,2,3] 三唑-2-基苯曱酸的數據，MS (ESI): CnHnN304之質量 計算為 249·23 ; m/z 測得為 250.3 [M+H]+。NMR (400 MHz, CD3OD): 7.87 (s, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 3.94 (s, 3H)，3.91 (s，3H)。 中間物80 : 2,3-二曱氧基-6-[l，2,3]三唑-1-基苯甲酸。
將標題化合物自製備中間物79的方法中分離，產率為 20%。MS (ESI): CuHulS^C^ 之質量計算為 249.23 ; m/z 測得為 250.3 [M+HTJ+JhnMR (400 MHz，CD3OD): 8.17 (d,/= 1.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.09 (s，1H)，3.95 (s，3H), 3.91 (s，3H)。 121 201121966 中間物81 : 4-(1Η-1，2,3-三唑小基)於鹼酸。 α
表備中間物47的方式，以4-氣 甲菸鹼酸來製備。MS (ESI): 1為 246.22 ; m/z 測得為 247.3 標題化合物係以類似於製備中 菸鹼酸取代2-氣-6-甲菸齡 CllHi〇N403之質量計算為24 [M+H] ° H NMR (400 MHz，CD3〇D): 8.09 (t，《/ = 2.8 Hz， 1H), 7.92 - 7.86 (m, 3H), 7.66 (dd, J = 8.7, 3.3 Hz, 1H), 2.17 (dd, J = 2.5, 1.3 Hz, 3H) 〇 中間物83 : 3-默比唑-5-基)苯甲酸。
方法A : 步驟A :合併2-漠-3-氣苯曱腈（1.0克，5.0 mmol) 及（1Η-°比°坐-5-基)棚酸（647 mg，4.6 mmol)並溶解在經 除氣之DME( 15 mL)中，然後以在水中的NaHC03 (1260 mg，8.4 mmol)處理並打氣N2以沖洗反應物5分鐘。以 Pd(PPh3)4 (288 mg，0.2 mmol)處理該反應物然後在密 122 201121966 閉器皿中打氣沖洗5分鐘並接著加熱至回流2小時。冷 卻至23°C，過濾並以EtOAc固體沖洗，將層分離。合 併有機層、乾燥並在減壓下濃縮。層析（0-30%乙酸乙 酯/己烷）得出3-氟-2-(1Η-吡唑-5-基）苯曱腈（178 mg，19% )。 步驟B :在MeOH(3 mL)中的3-氟-2-(1Η-口比唑-5-基）苯曱腈中加入2MNaOH水溶液（1 mL)。將該反應 回流加熱15小時，接著冷卻至室溫，以1NHC1水溶液 酸化至pH = l並以EtOAc萃取以得出3-氟-2-(1Η-α比唾 -5-基）苯曱酸（210 mg，99%)，其使用時不再經過進一 步純化。 方法B : 該標題化合物係以類似於製備中間物62的方式， 以2-碘-3-氟苯曱酸曱酯取代步驟A中的2-溴-5-氟苯甲 酸曱酯來製備。MS (ESI): C10H7FN2O2之質量計算為 206.05 ; m/z 測得為 207.0 [M+l]+ ° 中間物84:2-(1Η-1,2,3-三唑-1-基)-6-(三氟曱基)菸鹼酸。
123 201121966 酸，以及以1，4_二 从類似於製備中間物Π的方式，以2_ 於驗酸取代步驟A中的5-氟-2-碘苯曱 二今烷取代MeOH作為溶劑，並有〇.3 該標題化合物係以類似於製備中 氯-6-(二氣甲基)於鹼酸取代步驟 二里的水作為添加劑來製備。1H NMR (400 MHz， MSO d6). 8.64 (s, 1H), 8.37 (d,/= 7.6 Hz, 1H), 8.11 (d, = 7.8 Hz，lH)，7.93 (S，1H)。
步驟A:將2-碘-4-氟苯甲腈（2.54克，10.3 mmol) 及2_二丁錫喷°定（3.69克，10.0 mmol)溶解在二曱基 乙烷（18mL)中，並以四（三苯基膦)鈀(〇) ( 578毫克， 0.5 mmol)及碘化銅(I)處理（95毫克，0.5 mmol)。然 後在微波中加熱反應至160°C 90分鐘。冷卻反應，減 壓濃縮。以層析術（20-100% EA在已烷中）得到所欲 產物。b NMR (400 MHz，CDC13): 8.93 (d，J = 4.9 Hz 2H), 8.14 (dd, J = 9.6, 2.7 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 8.6, 5.3
Hz，1H)，7.36 (t，/ = 4.9 Hz，1H)，7.32 - 7.23 (m，1H)。 步驟B :藉由在於水（1 mL)中的3-氟-2-(哺咬_2-基)苯曱腈（85毫克，0.4111111〇1)加入18]\4%8〇4(；11111〇 已將其水解成酸。在100°C加熱反應10分鐘，然後冷 卻至23°C，並以EtOAc ( 3 X 5 mL )萃取。乾燥合併有 124 201121966 機質（Na2S04)並減壓濃縮。在接下來的反應中使用該 粗製物。 中間物86 : 4-曱氧基-2-(嘧啶-2-基）苯曱酸。
步驟A : 3-氟-2-(嘧啶-2-基）苯曱腈係以類似於製備 中間物85的方式製備。bNMRGOOlVffl^CDCh): 8.93 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 8.14 (dd, J = 9.6, 2.7 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 8.6, 5.3 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 7.32 -7.23 (m，1H)。 步驟B:以2M aqNaOH( 15 mL)處理溶解在MeOH (20 mL)中的3-氟-2-(嘧啶-2-基)笨曱腈（85毫克，0.4 mmol)。在回流加熱反應隔夜，冷卻反應至室溫並過濾 以去除固體（醯胺），且以冷MeOH洗滌。濃縮濾液至 最小體積然後以6 N HC1水溶液酸化至pH=3並冷卻至 〇°C，然後過濾並以冷水洗滌。在接下來的反應中使用 該粗製物。 實例1: (1R, 6S) [8-(4,6-二曱基嘧啶-2-基)-3,8-二氮雜雙 環[4.2.0]辛-3-基]-(2-噻吩-2-基苯基)-曱酮。 125 201121966
將（1R，6S) 8-(4,6-二曱基嘧啶-2-基）-3,8-二氮雜雙環 [4.2.0]辛烧（中間物 4，28 mg，0.13 mmol )、2-°塞吩-2-基苯曱酸（29 mg, 0.14 mmol)、HATU (73.2 mg，0.19 mmol)、二異丙基乙胺（50 mg, 0.38 mmol)的混合物 於DMF ( 4 mL )中在室溫攪拌2小時。在乙酸乙酯及 水之間將該反應混合物分層。將有機相分離並以1N NaOH水溶液（10 mL)洗滌接著以水（2 X 15 mL)洗 滌。將該有機相乾燥（Na2S04)、過濾並在減壓下濃縮。 利用HPLC (鹼性系統）純化該粗產物以產出標題化合 物（31.0 mg，59.8% )。MS (ESI) C23H24N4OS 之質量計 算為 404.53 ; m/z 測得為 405.2 [M+H]+。]Η NMR (400 MHz, CDC13)： 7.60-6.75 (m, 7H), 6.43-6.10 (m, 1H), 4.10-1.78 (m，16H)。 實例2:(1艮63)[8-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-3,8-二氮雜雙 環[4.2.0]辛-3-基]-(2-呋喃-2-基苯基)-曱酮。
126 201121966 標題化合物係以類似於實例1的方式，以2-呋喃-2-基 苯曱酸取代2-噻吩-2-基苯曱酸來製備。MS (ESI) C23H24N402之質量計算為388.46 ; m/z測得為389.2 [M+H]+。〗H NMR (400 MHz，CDC13): 7.77-7.64 (m，1H)， 7.49-7.27 (m, 2H), 7.25-6.60 (m, 2H), 6.56-6.30 (m, 2H), 6.29-5.76 (m, 1H)，4.94-2.67 (m，8H)，2.44-1.86 (m, 8H)。 實例3 : (1R，6S)-聯苯-2-基-[8-(4,6-二曱基嘧啶-2-基)-3,8-二氮雜雙環[4.2.0]辛-3-基]-甲酮。 Η
標題化合物係以類似於實例丨的方式，以聯笨_2_羧酸取 代噻吩-2-基笨甲酸來製備cMS (ESI) C25H26N4〇之質
量計异為 398.50 ; m/z 測得為 399.2 [M+H]+。NMR (400 MHz, CDC13): 7.55-7.29 (m, 7H), 7.25-6.98 (m, 1H), 6.95-6.74 (m, 1H), 6.41-6.20 (m, 1H), 4.56-3.58 (m, 5H), 3.52-2.62 (m, 2H), 2.60-2.28 (m, 2H), 2.13 (s, br, 5H), 1.84-1.27 (m, 2H) 〇 具例4 . (1R，6S)(卜喹口号琳_2_基_3,8_二氮雜雙環[4 2 〇] 辛-3-基)-(2-噻吩_2_基苯基)_曱酮。 127 201121966
標題化合物係以類似於實例1的方式，以（1R, 6S)-2-(3’8-二氮雜雙環[4.2.0]辛-8-基)-喹十林（中間物 3)取代（1R，6S) 8-(4,6-二曱基嘧啶-2-基)-3,8-二氮雜雙 環[4.2.0]辛烧來製備。ms (ESI) C25H22N4OS之質量計算 為 426.53; m/z 測得為 427.0 [Μ+Η]+。!Η NMR (400 MHz， CDC13): 8.23-6.00 (m，12 H)，4.80-2.69 (m，10 Η)。 實例5 : (1R, 6S)聯苯_2-基-(8-喧哼啉-2-基-3,8-二氮雜雙 ί衣[4.2.0]辛-3-基)-甲酉同。
將（1R, 6S)-2-(3,8-二氮雜雙環[4.2.0]辛-8-基)-喹噚啉 (179 mg, 0.745 mmol)、聯苯-2-羰基氯（210 mg，0.97 mmol)、Et3N ( 196 mg，1.95 mmol)的混合物於室溫授 拌入DCM (7.0 mL)中18小時。將該反應混合物以更 多的DCM(25mL)稀釋並依次以INNaOH水溶液（5 mL)及水（2 X 15 mL)洗滌。在減壓下濃縮有機相。 128 201121966 將粗殘餘物以HPLC (鹼性系統）純化以產出標題化合 物（373 mg, 99% )。MS (ESI) C27H24N40 之質量計算為 420.52 ; m/z 測得為 421.2 [M+H]+。丨11 NMR (400 MHz, CDC13): 8.00-7.32 (m, 11H), 7.29-7.18 (m, 1H), 6.75 (dd, J = 9.9, 4.2, 2H), 4.70-4.42 (m, 1H), 4.30-3.90 (m, 3H), 3.8-3.74 (m, 0.66H), 3.51-3.30 (m, 1.35H), 3.13-3.03 (m, 〇·5Η)，2.90-2.80 (m, 0.5H), 2.68-2.51 (m, 0.5H), 1.96-1.68 (m，2H), 1.59 - 1.43 (m，0·5Η)。 實例6 : (1R，6S) (2-吱喃-2-基苯基)-(8-唾十林-2-基-3,8-一氮雜雙環[4.2.0]辛-3-基)-甲酮。
標題化合物係以類似於實例丨的方式，以2_呋喃_2_基 笨甲酸取代2-。塞吩-2-基苯曱酸並以（ir，6S)-2-(3,8-二 氮雜雙環[4.2.0]辛-8-基)-喹啐啉（中間物3)取代（1R，6S) L(4,6-二曱基嘧啶·2_基)_3,8_二氮雜雙環[4 2 〇]辛烷來 製備。MS (ESI) C25H22N402 之質量計算為 41〇 47 ; m/z 測得為 411.2 [M+H]+。NMR (400 MHz, CDC13): 8-00-7.17 (m, 9H), 6.69-6.28 (m, 3H), 4.98-4.38 (m, 1H), 129 201121966 4.27-3.84 (m, 4H), 3.83-3.05 (m, 2H), 3.03-2.84 (m, 1H), 2.32-1.97 (m，2H)。 實例7: (1R，6S) [8-(4,6-二曱基嘧啶-2-基)-3,8-二氮雜雙 環[4.2.0]辛-3-基]-(2-0比咯-1-基苯基)-曱酮。
標題化合物係以類似於實例1的方式，以2-吡咯-1-基 苯曱酸取代2-呋喃-2_基苯甲酸來製備。MS (ESI) C23H25N50之質量計算為387.48 ; m/z測得為388.2 [M+H]+。NMR (400 MHz, CDC13): 7.47-7.29 (m，3H)， 7.13-7.07 (m, 1H), 7.00-6.91 (m, 3H), 6.29 (dd, J = 4.7, 2.5, 2H), 4.24-4.18 (m, 1H), 4.13-3.86 (m, 3H), 3.80 (dd, J = 14.0, 3.0, 1H), 3.55-3.35 (m, 2H), 2.80-2.69 (m, 1H), 2.53 (dd, J = 14.0, 2.1, 1H), 2.32 (d, J = 14.4, 1H), 2.20-1.99 (m，6H)。 實例8:聯苯-2-基-(8-喹嘮啉-2-基-3,8-二氮雜雙環[4.2.0] 辛-3-基)-曱酮。 201121966
標題化合物係以類似於實例5的方式，以2-(3,8-二氮雜 雙環[4·2.0]辛-8-基）_喧σ号啉（中間物2 )取代⑽， 6S)-2-(3,8-二氮雜雙環[4·2 〇]辛_8_基>喹畤啉來製備。 MS (ESI) (：2由24队〇之質量計算為42〇 51 ; m/z測得為 421.2 [M+H] 〇1HNMR(400 MHz, CDC13)： 8.00-7.12 (m, 11H)，6.68-6.27 (m，3H)，5.00-2.87 (m, 8H)，2.32-1.94 (m， 2H) 〇 ’ 實例9:聯苯-2-基-[8-(4_苯基嘧啶_2_基)_3,8_二氮雜雙環 [4.2.0]辛-3-基]-曱嗣。
標題化合物係以類似於實例1的方式，以8-(4-苯基嘧 啶-2-基)-3,8-二氮雜雙環[4.2.0]辛烧（中間物6)取代(1R， 63)8-(4,6-二甲基嘧啶_2-基)-3,8-二氮雜雙環[4.2.0]辛 烷並以聯苯-2-羧酸取代2-噻吩-2-基苯曱酸來製備。MS 131 201121966 (ESI) C29H26N4〇之質量計算為446 54; m/z測得為447 3 [M+H]。H NMR (400 ]\4Hz，CDC13): 8.44_7.28 (m，13H), 7.27-6.79 (m, 3H), 4.70-3.66 (m, 4H), 3.59-2.31 (m, 3H), 2.19-0.93 (M，3H)。 實例10: (1R，6S) (4’-甲基聯苯-2-基)-(8-喹哼啉_2_基 -3,8-二氮雜雙環[4.2.0]辛_3-基)-甲酮。
標題化合物係以類似於實例1的方式，以4，_曱基聯笨 羧酸取代2-噻吩-2-基苯曱酸並以（1R，6S)_2_(3,8_二氮 雜雙環[4.2.0]辛-8-基)-喹啐啉（中間物3)取代(1R，6S) 8-(4,6-二曱基嘧啶-2-基)_3,8_二氮雜雙環[4 2 〇]辛烷來 製備。MS (ESI) C28H26N40 之質量計算為 434.53 ; m/z 測得為 435.2 [M+H]+。NMR (4〇〇 MHz，CDC13): 8.03-7.83 (m, 2H), 7.80-7.49 (m, 2H), 7.47-7.29 (m, 5H), 7.25-7.06 (m, 2H), 6.75-6.45 (m, 2H), 4.69-4.45 (m, 1H), 4.34-3.71 (m, 4H), 3.58-3.09 (m, 2H), 3.02-2.54 (m, 2H), 2.43_1.98 (m，3H)，1.9:3-1.79 (m，1H)。 132 201121966 貫例11 : (8-苯并 基)-聯本-2-基甲酉同。 (8-苯并 唑-2-基-3,8- —氮雜雙環[4.2.0]辛-3-
標題化合物係以類似於實例5的方式
啉來製備。MS (ESI) C26H23N302之質量計算為 409.48 ； m/z 測得為 410.3 [M+H]+。4 NMR (400 MHz, CDC13): 7.62-7.00 (m, 11H), 7.01-6.66 (m, 2H), 4.83-3.94 (m, 3H), 3.89-2.35 (m，5H)，2.12-1.14 (m, 2H)。 實例12: (2,6-二甲氧基苯基)-(8-喹畤啉_2_基_3,8_二氮 雜雙環[4.2.0]辛-3-基)-甲酮。
133 201121966 標題化合物係以類似於實例5的方式，以2-(3,8-二氮雜 雙環[4.2.0]辛-8-基)-喹哼啉（中間物2)的三氟乙酸鹽 取代(1R，6S)-2-(3,8-二氮雜雙環[4.2.0]辛-8-基)-喹噚啉 並以2,6-二曱氧基苯曱醯氯取代聯苯_2_羰基氯來製 備。MS (ESI) C23H：24N4〇3 之質量計算為 404.46 ; m/z 測 得為 405.3 [M+H]+。hNMR (400 MHz，CDC13): 8.25 (s， 0.25H), 7.98 (s, 0.75H), 7.90-7.80 (m, 1H), 7.60-7.47 (m, 1H), 7.44-7.30 (m, 2H), 7.23 (t, J = 8.4, 0.25H), 7.13 (t, J =8.4, 0.75H), 6.58-6.44 (m, 1.25H), 6.03 (d, J = 8.4, 0.75H), 4.90-4.56 (m, 1H), 4.32-3.84 (m, 3H), 3.81 (s, 6H), 3.78-3.56 (m, 1H), 3.50-3.30 (m, 1H), 3.17-2.91 (m, 1H)，2.41-1.53 (m，3H)。 實例13: (1R，6S) (2-溴苯基)-(8-啥呤啉_2-基-3,8-二氮雜 雙環[4.2.0]辛-3-基)-曱酮。 Η
標題化合物係以類似於實例5的方式，以2-溴苯曱醯氯 取代聯苯-2-羰基氯來製備。MS (ESI) C21H19BrN40之質 量計算為 423.31 ; m/z 測得為 423.1 [M+H]+。NMR (400 MHz, CDCls)： 8.29-7.99 (m, 1H), 7.94-7.84 (m, 1H), 7.78-7.08 (m, 5.5H), 7.08-6.99 (m, 0.5H), 6.62 (dd, J = 134 201121966 7.5, 1.0, 〇.5H)，6.52 (dd，J = 7.6, 1·6, 0.5H), 4.97-4.52 (m, 1H), 4.35-3.74 (m, 4H), 3.70-2.87 (m, 2H), 2.37-1.56 (m, 3H)。 貫例14:(1R, 6S) (2-。比啶-3_基苯基)_(8-喧十林-2-基-3,8-二氮雜雙環[4.2.0]辛-3-基)-曱酮。
標題化合物係以類似於實例1的方式，以（1R， 68)-2-(3,8-二氮雜雙環[4.2.0]辛-8-基)-喹哼啉（中間物 3)取代（1R，6S) 8-(4,6-二曱基嘧啶-2-基)-3,8-二氮雜雙 ί衣[4.2.0]辛烧並以基苯甲酸取代2-α塞吩-2-基 苯曱酸來製備。MS (ESI) C26H23N50之質量計算為 421.49 ; m/z 測得為 422.2 [M+H]+。4 NMR (400 MHz， CDC13): 8.79-8.44 (m, 2H), 8.27-8.26 (m, 9H), 6.83-6.13 (m, 2H), 4.78-3.77 (m, 4H), 3.73-3.32 (m, 2H), 3.18-2.58 (m，2H), 2.00-1.47 (m，2H)。 實例15 : (2,6-二曱氧基苯基)-[8-(4-苯基嘧啶-2-基)-3,8-二氮雜雙環[4.2.0]辛-3-基]-曱酮。 135 201121966
標題化合物係以類似於實例1的方式，以8-(4-苯基嘧 啶-2-基)-3,8-二氮雜雙環[4.2.0]辛烷（中間物6)取代（1R， 6S) 8-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-3,8-二氮雜雙環[4.2.0]辛 烷並以2,6-二曱氧基苯曱酸取代2-噻吩-2-基苯曱酸來 製備。MS (ESI) C25H26N403 之質量計算為 430.50 ; m/z 測得為 431.3 [M+H]+。4 NMR (400 MHz，CDC13): 7.60-7.27 (m，7H)，7.25-6.66 (m，3H)，4.84-2.46 (m，12H)， 2.18-1.15 (m，4H)。 實例16: (8-苯并崎唑-2-基-3,8-二氮雜雙環[4.2.0]辛-3-基)-(2,6-二曱氧基苯基)-曱酮。
標題化合物係以類似於實例5的方式，以2-(3,8-二氮雜 雙環[4.2.0]辛-8-基)-苯并啐唑（中間物7)取代（1R, 6S)-2-(3,8-二氮雜雙環[4.2.0]辛-8-基)-喹畤啉並以2,6- 136 201121966 二曱氧基苯曱酸氣取代聯苯_2_獄基氯來製備。ms (ESI) C22H23N3〇4之質量計算為393.44 ; m/z測得為394.3 [M+H]+。NMR (400 MHz，CDC13): 7.54-7.27 (m，2H)， 7.25-7.06 (m，3H)，6.57-6.01 (m，2H), 5·12·4·〇〇 (m，5H), 3.98-3.33 (m，7H)，3.20-2.94 (m, 2H)，2.24-1.72 (m，2H)。 實例17 : (IS, 6R)聯苯-2-基-(8-喹哼啉-2-基-3,8-二氮雜 雙環[4.2.0]辛-3-基)-曱酮。
使用掌性管柱進行聯苯-2-基-(8-喹啐啉-2-基-3,8-二氮 雜雙環[4.2.0]辛-3-基)-曱酮（實例8)的掌性分離。具 有方疋光度20 C [〇〇]589 nM = -201.77之移動較慢的異構物 被鑑定為標題化合物。MS (ESI) C27H24N40之質量計算 為 420.51; m/z 測得為 421.2 [Μ+ΗΓ^ΗΝΜΙΙ (400 MHz, CDC13): 8.21-7.14 (m, 12H), 6.82-6.46 (m, 2H), 4.76-2.50 (m，6H), 1.97-1.48 (m, 3H)，1.23-0.8 (m, 1H)。 貝例 18 . (1 s，6R)聯苯-2-基-[8-(4,6-二甲基 〇密口定 _2_ 基)-3,8-二氮雜雙環[4.2〇]辛_3_基]_甲酮。 137
201121966 標題化合物係以類彳以於實例1的方式，以（is, 6R)8-(4,6--一曱基n治唆_2_基)-3,8-一氮雜雙壤[4.2.0]辛烧取代（1R， 6S) 8-(4,6-二甲基"密咬-2-基)-3,8-二氮雜雙環[4.2.0]辛
烧並以聯苯-2-叛酸取代2-°塞吩-2-基苯曱酸來製備。MS (ESI) C25H26N4〇 之質量計算為 398·5 ; m/z 測得為 399.2 [M+H]+。A NMR (400 MHz, CDC13): 7.56-7.25 (m，7H)， 7.24-6.72 (m, 2H), 6.44-6.17 (m, 1H), 4.57-3.20 (m, 6H), 3.01-2.40 (m, 2.5H), 2.37-2.00 (m, 6H), 1.38-1.31 (m, 1.5H)。 貫例19 · 3-(2,5-二甲基苯續酿基）_8_(4_苯基癌咬_2_ 基)-3,8-二氮雜雙環[4.2.0]辛烷。
將8-(4-苯基嘧啶-2-基)-3,8-二氮雜雙環[4.2.0]辛烷（中 間物 6，110 mg ’ 0.29 mm〇l)、2,5-二曱基苯磺醯氯（83 13$ 201121966 mg，0.41 mmol)及 Et3N (91 mg，0.9 mmol)的混合物 於室溫在DCM (5.0 mL)中攪拌18小時。將該反應混 合物以更多的DCM ( 15 mL)稀釋並以水洗滌。將有機 層合併、乾燥、過濾並在減壓下濃縮以產出粗產物。利 用HPLC (鹼性系統）純化該粗產物以產出標題化合物 (40 mg，35%)。MS (ESI) C24H26N402S 之質量計算為 434.55 ; m/z 測得為 435.3 [M+H]+。NMR (400 MHz, CDC13): 8.26 (s br, 1H), 7.87 (s br, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.51-7.34 (m, 3H), 6.94 (d, J = 5.3, 1H), 6.91-6.73 (m, 2H), 4.62-4.52 (m, 1H), 4.16 (t, J = 8.3, 1H), 4.04 (dd, J =13.5, 2.9, 1H), 3.93 (dd, J = 8.6, 3.9, 1H), 3.85-3.73 (m, 1H), 3.74-3.59 (m, 1H), 3.40 (dd, J = 13.5, 2.8, 1H), 2.95-2.89 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.28-2.12 (m, 1H), 2.21-1.85 (m，4H)。 實例 20 : (1R，6S) 2-[3-(2,4-二甲基苯磺醯基)_3,8_二氮 雜雙環[4.2.0]辛-8-基]-喹哼啉。
標題化合物以類似於實例19的方式，以（1R, 6S)_2_(3,8_ 二氮雜雙環[4.2.0]辛-8-基)-喹呤啉（中間物3)取代8_(4_ 139 201121966 苯基嘧α定-2-基)-3,8-二氮雜雙環[4·2.〇]辛烧並以2,4-二 曱基苯磺醯基氯取代2,5-二甲基苯磺醯基氣來製備。 MS (ESI) CmHmISUOzS 之質量計算為 4〇8 52 ; m/z 測得 為 409.2 [M+H]+。4 NMR (400 MHz，CDC13): 7.96 (s， 1H), 7.86 (dd, J — 8.2, 1.3, 1H), 7.66 (d, J = 1.2, 1H), 7.58-7.52 (m, 1H)，7.49 (dd, = 8.4，1.1, 1H), 7.43-7.37
(m, 1H), 6.62-6.48 (m, 2H), 4.69-4.61 (m, 1H), 4.22-3.95 (m, 4H), 3.85-3.74 (m, 1H), 3.69-3.59 (m, 1H), 3.41 (dd, J =14.0，2.8，1H)，3.05-2.89 (m，ih), 2.42 (s，3H)， 2.30-2.14 (m, 1H), 2.09 (s, 3H)S 2.05-1.92 (m, 1H) ° 實例21 : 2-[3-(2,5-二甲基苯續酸基)_3,二氮雜雙環 [4.2.0]辛-8-基]-啥π号琳。
標題化合物以類似於實例19的方式，以2-(3,8-二氮雜 雙環[4·2.0]辛-8-基)-啥4啉（中間物2)取代8-(4-苯基 嘧啶-2-基)-3,8-二氮雜雙環[4.2.0]辛烷（中間物6)來製 備。MS (ESI) C22H24N402S 之質量計算為 408.52 ; m/z 測得為 409·2 [M+H]+。NMR (400 MHz，CDC13): 7.96 (s, 1H), 7.86 (dd, J = 8.2, 1.3, 1H), 7.66 (d, J = 1.2, 1H), 201121966 7.60-7.45 (m, 2H), 7.44-7.35 (m, 1H), 6.63-6.49 (m, 2H), 4.71-4.62 (m, 1H), 4.17 (t, J = 8.0, 1H), 4.07-3.95 (m, 2H), 3.85-3.75 (m, 1H), 3.69-3.59 (m, 1H), 3.41 (dd, J = 14.0, 2.8, 1H), 3.05-2.89 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.31-2.16 (m, 1H), 2.09 (s，3H)，2.06-1.95 (m，1H)。 實例22 : (1足6¾ [8-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-3,8-二氮雜 雙環[4.2.0]辛-3-基]-(2-氟-6-嘧啶-2-基苯基)-曱酮。
標題化合物以類似於實例1的方式，以2-氟-6-嘧啶-2-基笨曱酸取代2-噻吩-2-基苯曱酸來製備。此外，反應 時間縮短至15分鐘。MS (ESI) C23H23FN60之質量計算 為 418.47; m/z 測得為 419.2 [M+Hr^HNMR (400 MHz, CDC13): 8.82-8.73 (m, 1H), 8.40 (d, J = 4.8, 1H), 8.32-8.26 (m, 0.4H), 8.23-8.08 (m, 0.6H), 7.52-7.36 (m, 1H), 7.26-7.16 (m, 1H), 7.03-6.93 (m, 0.35H), 6.89-6.84 (m, 0.2H), 6.77-6.70 (m, 45H), 6.43-6.24 (m, 0.6H), 5.98-5.91 (m, 0.4H), 3.72-327 (m, 6H), 2.42-1.96 (m, 10H)。 201121966 實例 23 : (li?, 6*S) [8-(4,6-二曱基嘧啶-2-基;Κ3,8-二氮雜 雙環[4.2.0]辛-3-基]-(5-氟-2-嘧啶-2-基苯基)-曱酮。
標題化合物以類似於實例1的方式，以3-氟-6-嘧啶-2-基苯甲酸取代2-噻吩-2-基苯甲酸來製備。此外，反應 時間縮短至15分鐘。MS(ESI)C23H23FN60之質量計算 為 418.47;m/z 測得為 419.2 [M+En+^HNMR (400 MHz， CDC13): 8.90-8.05 (m, 3H), 7.24-5.90 (m, 4H), 4.80-3.60 (m，6H)，3.28-2.65 (m，2H)，2.40-1.78 (m，8H)。 實例24:(1足615)[8-(4,6-二曱基嘧啶-2-基)-3,8-二氮雜 雙環[4.2.0]辛-3-基]-(2-乙氧基萘-1-基)-甲酮。
142 201121966 才示？€化合物係以類似於實例1的方式，以2_乙氧基萘 羧酸取代2-噻吩_2_基笨曱酸來製備。此外，反應時間 縮短至15分鐘。Ms (ESI) (：2汨28队〇2之質量計算為 416.52 ; m/z 測得為 417.2 [M+H]+。NMR (400 MHz, CDC13): 7.84-7.56 (m, 2H), 7.48-7.15 (m, 3H), 7.11-6.97 (m, 0.5H), 6.90-6.80 (m, 0.5H), 6.41-6.21 (m, 0.5H), 5.92 (s, 0.5H), 5.11-4.68 (m, 0.5H), 4.40-3.68 (m, 7H), 3.65-3.00 (m, 1.5H), 3.00-2.63 (m, 1H), 2.40-1.96 (m, 7H)，1.78-1.58 (m，1H)，1.62-0.96 (m，3H)。 實例25 : (1尺6幻-[8-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-3,8-二氮雜 雙環[4.2.0]辛-3-基]-(2-[1,2,3]三唑-2-基苯基)-曱酮。
標題化合物係以類似於實例1的方式，以2-[1,2,3]三唑 -2-基苯曱酸（中間物14)取代2-噻吩-2-基苯曱酸來製 備。此外，反應時間縮短至30分鐘。MS(ESI)C21H23N70 之質量計算為389.46 ; m/z測得為390.2 [M+H]+。 NMR (400 MHz, CDC13)： 8.12-7.73 (m, 3H), 7.42 (m, 2H), 7.10 (t, J - 7.2, 0.5H), 6.92 (m, 0.5H), 6.43-6.04 (m, 1H), 4.75-3.00 (m, 7H), 2.93-1.76 (m, 9H) ° 143 201121966 實例26:(1足65>[8-(4,6-二曱基嘧啶-2-基)-3,8-二氮雜 雙環[4.2.0]辛-3-基]-(5-曱基-2-[l，2,3]三唑-2-基苯基)-曱
標題化合物係以類似於實例1的方式，以5-曱基 -2-[1，2,3]三唑-2-基苯曱酸（中間物59)取代2-噻吩-2-基苯曱酸來製備。MS (ESI) C22H25N70之質量計算為 403.48 ; m/z 測得為 404.2 [M+H]+。NMR (400 MHz, CDC13): 8.00-7.72 (m, 2H)，7.42-6.71 (m，3H), 6.42-6.04 (m, 1H), 4.75-3.78 (m, 5H), 3.74-2.65 (m, 3H), 2.48-2.25 (m, 3H), 2.19-1.72 (m，8H)。 實例27:(1足6幻-[8-(4,6-二曱基嘧啶-2-基)-3,8-二氮雜 雙環[4.2.0]辛-3-基]-(5-曱基-2-嘧啶-2-基苯基)-曱酮。
144 201121966 將（1足⑹-8-(4,6-二甲基嘧啶士基）_3,8_二氮雜雙環 [4.2.0]辛烧（60 mg，0.28 mmol)、5_ 曱基〜密（2·基苯 曱酸（61.82 mg，0.29 mm〇i)、H〇AT (5612 叫，〇 41 mmol)、H3-二曱胺丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽（791 mg，0.41 mmol)、TEA (83.5 mg，0.83 麵〇1)的混合物 帶入至DMF (5mL)中並在5(rc攪拌4小時。冷卻該 反應混合物並以乙酸乙酯（50 mL)稀釋。將其以飽和
NaHC03水溶液（2 X 25 mL )洗滌並以水（2 X 60 mL ) 洗滌。將乙酸乙酯層以NaJO4乾燥，過濾並濃縮。在 Agilent Basic HPLC系統上將粗產物純化三次以產出標 題化合物（24 mg，21%)。MS (ESI) C24H26N60 之質量 計算為 414.51 ; m/z 測得為 415.2 [M+H]+。hNMR (400 MHz, CDC13): 9.17-5.47(m，7H)，4.89-1.08 (m, 19H)。 實例28 : (1尺6S)- [8-(4,6-二曱基嘧啶_2-基)-3,8-二氮雜 雙環[4.2.0]辛_3_基嘧啶_2_基苯基)·曱酮。
才化5物係以類似於實例1的方式，以2-°密。定-2-基 苯甲酸取代2_噻吩_2_基苯甲酸來製備。MS (ESI) 145 201121966 〇23Η24Ν60之質量計算為400.48 ; m/z測得為401.2 [M+H]+。NMR (400 MHz，CDC13): 8.90-6.00(m，8H)， 4.84-3.62 (m，5H)，3.38-1.50 (m，11H)。 實例29 : (1尺6卟[8-(4,6-二曱基嘧啶-2-基)_3,8-二氮雜 雙環[4.2.0]辛-3-基]-(2-氟-6-[l，2,3]三唑-2-基笨基)_曱
標題化合物係以類似於實例1的方式，以2-氟-6-[1，2,3] 三唑-2-基苯曱酸（中間物15)取代2-噻吩-2-基苯甲酸 來製備。此外，反應時間縮短至30分鐘。MS (ESI) C21H22FN70之質量計算為407.45 ; m/z測得為408.2 [M+H]+。巾 NMR (400 MHz，CDC13): 7.93-7.70 (m，2H)， 7.58-7.24 (m, 2H), 7.24-7.04 (m, 0.6H), 6.85 (t, J = 8.3, 0.4H), 6.35-6.0 (m, 1H), 4.77-4.33 (m, 1H), 4.23-3.92 (m, 3H), 3.92-3.04 (m, 2H), 2.91-2.66 (m, 1H), 2.66-1.92 (m, 7H)，1.84-1.62 (m，2H)。 201121966 實例30 : (1尺65>[8-(4,6-二曱基嘧咬-2-基；)_3,8-二氮雜 雙環[4.2.0]辛-3 -基]-(4-氟-2-[1，2,3] — σ坐基笨基)_ 甲
標題化合物係以類似於實例1的方式’以3-氟-6-[1，2,3] 三唑-2-基苯曱酸（中間物16)取代2-噻吩-2·•基苯曱酸 來製備。此外，反應時間縮短至30分鐘。MS (ESI) C21H22FN7〇之質量計算為407.45 ; m/z測得為408.2 [M+H]+。NMR (400 MHz，CDC13): 7.89-7.65 (m, 2H), 7.50-7.27 (m, 1H), 7.18-6.70 (m, 2H), 6.44-6.07 (m, 1H), 4.83-4.57 (m, 1H), 4.39-4.24 (m, 1H), 4.19-3.77 (m, 4H), 3.75-3.18 (m，2H)，3.15-2.70 (m，2H)，2.40-1.60 (m，6H)。 貫例31 . (1足65>[8-(3,6-二曱基n比畊_2-基)-3,8-二氮雜 雙環[4.2.0]辛-3-基]_(4_氟_2_[ι，2,3]三唑-2-基苯基）-曱 g同。 147 201121966 Μ
標題化合物係以類似於實例1的方式，以〇尺 6*S)-8-(3,6-二甲基吡畊_2_基）_3,8_二氮雜雙環[4 2 0]辛 烧（中間物J)取代（1R, 6S) 8-(4,6-二甲基嘧啶-2_基)-3,8-二氮雜雙環[4·2·0]辛烷並以3-氟-6-[1，2,3]三唑-2-基苯 甲酸（中間物16)取代2-噻吩-2-基苯曱酸來製備。此 外，反應時間縮短至30分鐘。MS (ESI) C21H22FN70之 質量計算為 407.45 ; m/z 測得為 408.2 [M+H]+。iHNMR (400 MHz, CDC13): 7.89-7.60 (m, 3H), 7.57-7.27 (m, 1H), 7.20-6.99 (m, 1H), 6.90-6.55 (m, 1H), 4.85 (s, br, 0.35H), 4.50-3.12 (m, 7H), 2.97-2.57 (m, 1.65H), 2.44-2.04 (m, 7H)。 實例 32 : (1 尺 65>(2-氟-6-[l，2,3]三唑_2-基苯基)-[8·(6-曱基-2-三氟曱基嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜雙環[4.2.0]辛-3-基]-曱酮。
148 201121966 標題化合物係以類似於實例1的方式，以（丨尺6iS)_[8_(6_ 曱基-2-二氟曱基嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜雙環[4.2.〇]辛烷 (中間物9)取代（1R，6S) 8_(4,6_二甲基嘧啶_2_基)_3,8_ 二氮雜雙環[4.2.0]辛烷並以3-氟_6-[1，2,3]三唑-2-基苯 曱酸（中間物15)取代2-。塞吩-2-基苯甲酸來製備。此 外’反應時間縮短至30分鐘。MS (ESI) C21H19F4N70 之夤I s十异為461.42 ; m/z測得為462.1 [M+H]+。 NMR (400 MHz, CDC13): 7.89-7.60 (m, 3H), 7.57-7.27 (m, 1H), 7.20-6.99 (m, 1H), 6.90-6.55 (m, 1H), 4.85 (s, br, 0.35H), 4.50-3.12 (m, 7H), 2.97-2.57 (m, 1.65H), 2·44_2·04 (m，7H)。 貫例33 : (1足6<S) (5-氟-2-嘧啶-2-基苯基)-(8-喹嘮啉_2-基-3,8-二氮雜雙環[4 2.0]辛_3_基)_曱酮。
標題化合物係以類似於實例1的方式，以（1R， 6S)-2-(3,8-二氮雜雙環[4 2 〇]辛_8_基)_喹畤啉（中間物 3)取代（1R，6S) 8-(4,6-二曱基嘧啶-2-基)-3,8-二氮雜雙 環[4.2.0]辛烷並以5_氟_2_嘧啶_2_基笨曱酸取代2_噻吩 149 201121966 -2-基苯甲酸來製備。此外，反應時間縮短至％分鐘。 MS (ESI) C25H21FN60之質量計算為44〇抑；心測 441.2 [M+H]+。 實例34—:⑽6办(4|2_[12,3]三唾_2基苯基)例6 甲基_2_二氟甲基錢·4_基)_3,8_二氮雜雙環Η.2.啦 基]-甲嗣。
標題化合物係以類似於實例1的方式，以（1足65^8_(卜 甲基-2-二氣甲基。密。定_4•基)_3,8_二氮雜雙環[4 2 〇]辛烧 (中間物9 )取代(1R，峋8_(4,6_二甲基錢2基)3,8· 二氮雜雙環[4.2.0]辛烷並以‘氟^…又”三唑-^基苯 曱酸（中_ 16)取代2-嗟吩_2_基笨甲酸來製備。Ms (ESI) C21H19F4N70之質量計算^ 461 42 ; _測得為 462.2 [M+H]+〇 *H NMR (400 MHz, CDC13): 8.04-5.83 (m 6H), 4.84-1.46 (m, 13H)。 ’ 實例35 :⑽肩_[8_(6_曱基·2_三氟曱基㈣·4, 3 8 二氮雜雙環[4.2.0]辛-3-基唾士基笨基甲 201121966
標題化合物係以類似於實例丨的方式，以〇凡6q_8_(6· 曱基_2-二氟甲基务定基)_3,8_二氮雜雙卵2 〇]辛烷 (中間物9)取代(1R，6S) 8-(4,6-二曱基口密咬_2-基)-3,8-二氮雜雙環[4.2.0]辛烷並以三唑_2_基苯曱酸 (中間物14)取代2-噻吩-2-基苯曱酸來製備。此外， 反應時間縮短至30分鐘。MS (ESI) C21H2〇F3N70之質
量計算為 443_43 ; m/z 測得為 444.2 [M+H]+。NMR (400 MHz, CDC13): 8.16-5.81 (m, 7H), 4.84-1.60 (m, 13H)。 實例36 : (1尺65>[8-(2-二曱基胺基-6-三氟曱基嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜雙環[4.2.0]辛-3-基]-(2-[1,2,3]三唑-2-基 苯基)-曱酮。
151 201121966 標題化合物係以類似於實例1的方式，以（1尺 6&[4-(3’8-二氮雜雙環[4 2 〇]辛各基)6_三氣甲基嘴咬 -2-基]-一甲基胺（中間物u)取代⑽，⑹8仰二甲 基街°疋_2_基)~3,8·二氮雜雙環[4.2.〇]辛烷並以2-[1，2,3] 一 = -2-基苯甲酸（中間物14)取代2_β塞吩基苯甲酸 來製備。此外，反應時間縮短至30分鐘。MS (ESI) 〇221^3]^80之質量計算為472 47 ; m/z測得為473 [M+H]+ 〇 ^NMR (400 MHz, CDC13): 8.19-6.80 (m, 7H), 4.49-3.78 (m, 5H), 3.75-3.30 (m, 2H), 3.22-3.10 (m, 2H)! 3.06-2.74 (m, 5H), 2.24-1.87 (m, 2H) ° 實例37 . (1足叫[8♦二曱基胺基_6三氣甲基喊咬冰 基)-3,8-二氮雜雙環[4.2.0]辛-3-基]-(2-氟-6-[l，2,3]三唑 -2-基苯基)-甲_。
〇 rN、 標題化合物係以類似於實例1的方式，以（1尺 65Η4-(3,8-二氮雜雙環[4.2.0]辛-8-基)-6-三氟甲基嘧啶 -2-基]-二曱基胺（中間物u )取代（1R，6S) 8 (4,6_二曱 基0密°定基）-3,8-二氮雜雙環[4.2.0]辛烷並以6-氟 -2·[1，2,3]三唾1基苯曱酸（中間物15)取代2_噻吩_2_ 152 201121966 基苯甲酸來製備。MS (ESI) C22H22F4N80之質量計算為 490.46 ; m/z 測得為 491.0 [M+H]+。巾 NMR (400 MHz, CDC13)： 7.98-7.73 (m, 2H), 7.52-7.28 (m, 2H), 7.19-6.73 (m, 1H), 5.88-5.43 (m, 1H), 4.50-4.24 (m, 1H), 4.21-3.85 (m, 5H), 3.82-3.40 (m, 2H), 3.24-2.77 (m, 6H), 2.31-1.91 (m, 2H)。 實例38 : (1尺65)-(8-(2-二曱基胺基-6-三氟曱基嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜雙環[4.2.0]辛-3-基]-(4-氟-2-[1,2,3]三唑 -2-基苯基)-甲@同。
標題化合物係以類似於實例1的方式，以（1尺 65>[4_(3,8-二氮雜雙環[4.2.0]辛-8-基)-6-三氟曱基嘧啶 -2-基]-二曱基胺（中間物11)取代（1R, 0S) 8-(4,6-二曱 基嘴咬基）_3,8·二氮雜雙環[4.2.0]辛烷並以4-氟 -2-[1，2,3]二唑-2-基苯曱酸（中間物16)取代2·噻吩_2_ 基苯曱酸來製備。Ms (ESI) C22H22F4N8q之質量計算為 490.46，m/z 測得為 491〇 [M+H]+。〗H nmr (4〇〇 MHz, CDCI3): 7.91-7.66 (m5 2H), 7.48-7.26 (m, 1H), 7.21-6.71 153 201121966 (in, 2H), 5.87-5.47 (m, 1H), 4.50-3.78 (m, 5H) 3 73-3 27 (m, 2H), 3.23-2.47 (m，7H)，2.29-1.90 (m，2H)。 實例39:(1尺66>(8-喹十等啉-2-基-3,8-二氮雜雙環 [4.2.0]辛-3-基)-(2-[1，2,3]三唑-2-基苯基)-甲 g同。
標題化合物係以類似於實例丨的方式，以（ir 68)-2-(3,8-二氮雜雙環[4.2.0]辛-8_基)-喧咩〇号琳（中間物 3)取代（1R，6S) 8-(4,6-二曱基嘧啶-2-基)_3,8_二氮雜雙 環[4.2.0]辛烷並以2-[1，2,3]三唑-2-基苯甲酸（中間物 14)取代2-噻吩_2_基苯甲酸來製備。Ms (esi) C23H21N7〇之質量計算為411·47; m/z測得為4122 [M+H]、 ， · 貫例40.(1足6*S)-[8-(2-二甲基胺基_6_甲基嘧啶_4_ 基)-3,8-二氮雜雙環[do]辛I基]_(5_氟_2[1,2,3]三唑 -2-基苯基)-曱_。 154 201121966
標題化合物係以類似於實例1的方式，以（1足 6SM4-(3,8-二氮雜雙環[4 2 〇]辛_8_基)_6_曱基嘧啶 基卜二曱基胺（中間物8)取代（111，68)8-(4,6-二曱基嘧 咬_2_基)_3,8_二氮雜雙環[4·2·0]辛烷並以5-氟-2-[1,2,3] 三唑基苯曱酸（中間物13)取代2-噻吩-2-基苯曱酸 來製備° MS (ESI) C22H25FN80之質量計算為436.49 ; m/z 測得為 437.2 [M+H]+。NMR (400 MHz，CDC13): 8.14-6.61 (m, 5H), 5.82-5.45 (m, 1H), 4.75-3.27 (m, 6H), 3.22-2.55 (m, 8H)，2.37-1.78 m (m, 5H)。 實例41 : (1足6幻-[8-(4,6-二曱基嘧啶-2-基)-3,8-二氮雜 雙環[4,2.0]辛-3-基]-(5-氟-2-[1，2,3]三唑-2-基苯基）-曱 酮。
155 201121966 才:題化合物係以類似於實例i的方式以5_氟_2_[1，2,3] 一坐-2-基苯甲酸（中間物13)取代2_噻吩_2_基苯甲酸 來製備。MS (ESI) C21H22FN70之質量計算為407.45 ; m/z 測得為 4〇8.1[M+H]+。4 NMR (400 MHz，CDC13): 8· 12-7.71 (m, 2Η), 7.42-6.93 (m, 2H), 6.88-6.04 (m, 2H), 4-76-3.80 (m, 5H), 3.77-2.69 (m, 3H), 2.42-1.91 m (m, 8H)。 貫例 42 . (1 足 65>(5_氟_2_[1,2,3]三唑_2_基苯基)_[8 (6_ 甲基-2-三氟曱基嘧啶·4_*)_3,8_二氮雜雙環[4 2.〇]辛-3_ 基]-曱酮。
標題化合物係以類似於實例1的方式，以（1足6iS)-8-(6-曱基-2-三氟曱基嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜雙環[4.2.0]辛烷 (中間物9)取代（1艮63)8-(4,6-二甲基嘧啶_2_基)_3,8_ 二氮雜雙環[4.2.0]辛烷並以5-氟-2-[1，2,3]三唑_2-基苯 甲酸（中間物13)取代2-噻吩-2-基苯曱酸來製備。Ms (ESI) 之質量計算為 461.422 ; m/z 測得 462.0 [M+H]+〇 !H NMR (400 MHz, CDC13): 8.09-7.71 (m 201121966 2H), 7.55-6.50 (m, 3H), 6.14 (d, J = 81.2, 1H), 4.76-3.62 (m，6H)，3.50-2.85 (m, 2H)，2.78-1.92 (m，5H)。 實例43 : (1足6幻-[8-(2-二曱基胺基-6-曱基嘧啶_4_ 基)-3,8-二氮雜雙環[4.2.0]辛-3-基]-(2-[1,2,3]三唑 _2_ 基 苯基)-甲酮。
標題化合物係以類似於實例1的方式，以（1足 6办[4-(3,8-二氮雜雙環[4.2.0]辛-8-基)-6-甲基嘧啶_2_ 基]-二甲基胺（中間物L)取代（1R, 6S)-2-(3,8-二氮雜雙 環[4.2.0]辛-8_基)-喹噚呤啉並以2-[1，2,3]三唑-2-基苯曱 酉文（中間物14)取代2-°塞吩-2-基苯曱酸來製備。](ESI) C22H26N80之質量計算為418.501 ; m/z測得為419 j [M+H]+。NMR (400 MHz，CDC13): 8.13-7.73 (m，2H) 7.65- 7.28 (m，2H)，7.24-6.88 (m, 1H)，5.51-5.10 加，1H), 4.66- 2.65 (m, 14H), 2.32-1.85 (m, 5H) ° 只例44 . (1及，6*S)-[8-(2-二曱基胺基-6-曱基口密口定_4_ 基)-3,8-二氮雜雙環[4.2.0]辛_3_基]_(2_氟_6_[1，2,3]三唑 -2-基本基)_曱酸]。 r 157 201121966
標題化合物彳系w # 係以類似於實例1的方式，以（1足 _ 4_(3,8-二氮雜雙環[4.2.0]辛-8-基）-6-曱基嘧啶_2_ ，]_二甲基胺（中間物L)取代(1R, 6S) 8_(4,6_二甲基喷 啶-2-基)-3,8-二氮雜雙環[42〇]辛烷並以2氟冬fl，2,3] 三唑-2-基苯甲酸（中間物15)取代2_噻吩_2_基苯曱酸 來製備。]ViS (ESI) C22H25FN80 之質量計算為 436.492 ; m/z 測得為 437.0 [M+H]+。〗H NMR (400 MHz，CDC13): 8.19-7.72 (m, 2M), 7.55-7.29 (m, 2H), 7.21-6.81 (m, 1H), 5.52-5.08 (m, 1H), 4.70-4.26 (m, 1H), 4.13-3.44 (m, 5H), 3.23-3.03 (m，2H)，2.95-2.70 (m，5H), 2.30-1.68 (m，6H)。 實例45 :(1尺65)-0(2二曱基胺基-6-曱基嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜雙環[4.2.0]辛-3-基]-(4-氟-2-[1，2,3]三唑 -2-基苯基)-曱酮。
201121966 標題化合物係以類似於實例1的方式，以（1足 6lSH4-(3,8-二氮雜雙環[4.2.0]辛-8-基)-6-曱基嘧啶_2_ 基]-二甲基胺（中間物L)取代（1R，6S) 8-(4,6-二曱基喷 °定_2_基)-3,8-二氮雜雙環[4.2.0]辛烷並以4-氟-2-[1,2,3] 二唑基苯甲酸（中間物16)取代2-噻吩-2-基笨曱酸 來製備。MS (ESI) C22H25 FN80之質量計算為436.492 ; m/z 測得為 437.0 [M+H]+。NMR (400 MHz，CDC13): 7.91-7.28 (m, 3H), 7.24-6.76 (m, 2H), 5.50-5.12 (m, 1H), 4.66-4.04 (m, 2H), 4.02-3.74 (m, 3H), 3.71-3.02 (m, 3H), 3.00-2.70 (m, 6H), 2.34-1.85 (m, 5H) ° 實例46 · (1足6lS)_[8_(2_二曱基胺基_6_三氟曱基嘧啶 基)_3,8-二氮雜雙環[4.2.〇]辛-3-基]-(5-氟-2-[l，2,3]三唑 -2-基苯基)-甲g同。
裇題化合物係以類似於實例i的方式，以足 6办[4_α8_二氮雜雙環[4.2.0]辛_8_基)_6_三氣曱基♦定 2一曱基私（中間物11 )取代(1R，6S) 8-(4,6-二曱 基口在°疋_2二基）_3,8一二氮雜雙環[4.2.0]辛烧並以5-氟 2 [1’2’3]一坐-2-基苯曱酸（中間物13)取代2_嗟吩_2_ 159 201121966 基苯曱酸來製備。MS (ESI) C22H22F4N80之質量計算為 490.46 ; m/z 測得為 491.0 [M+H]+。4 NMR (400 MHz, cDC13): 8.17-7.73 (m, 2H), 7.44-7.09 (m, 2H), 7.07-6.58 (m, 1H), 5.87-5.54 (m, 1H), 4.51-3.30 (m, 7H), 3.20-2.75 (m，7H)，2.28-1.87 (m，2H)。 實例47 : 3_(聯苯-2-基羰基)-6-(4-苯基嘧啶_2-基)-3,6-一氮雜雙環[3.2.0]庚院。
標題化合物係以類似於製備中間物2步驟A的方式，利 用中間物19及2_氯_4_苯基°密°定來製備。MS (ESI) f28H24N40之質量計算為432.53 ; m/z測得為433 3 2-[3_(聯苯_2_基羰基)_3,6_二氮雜雙環 庚-6-基]喹嘮啐啉。 201121966
化合物係以類似於製備中間物2步驟A的方弋，利 用中間物19乃9 # 八的方式’利 及2_軋-喹4畤啉來製備。Ms (ESI)
<-26Η22Ν4〇之晳县斗曾 ' J
[M+H]+ 〇貝里。十斤為406.49 ; m/z測得為407.2 二^49 · 2~{3-[(2_°塞吩·2·基苯基條基]_3,6-[3.2.0]庚-6_基丨喹咩啐啉。
二氮雜雙環 貞似於製備中間物2步驟A的方式，利 C24HjN4〇s^J；f：J〇：^ ° MS ^ [M+H]+。之貝里汁异為412.52 ; m/z測得為413.3 實例50 : 基]-3,6-二 ^ (4-苯基嘧啶_2-基)-3-[(2-噻吩-2-基苯基）羰 氮雜雙環[3.2.0]庚烷。 201121966
=於製備中間物2步驟A的方式，利 C H N〇S 氯冰苯基嘧啶來製備。峨（ESI) 之質量計算為438.56;_測得為㈣
化合物係以類似於製備中間物2步驟A 間物21及2-氣喹〇寻喝说你μ 、〜用τ 琳作為起始物質來製備。（ESI) C24H20FN5OS之質量計算為445 . / [M+H]+。 丁开马 445·52，_ 測得為 446.3 實例52 : 3|(2-氣苯基)_2_曱基]，3“塞。坐_4 基}傅苯基錢·2·基)H雜雙環[3.2.0]庚^ / 162 201121966
F 標題化合物係、 用中間物21 C26H22FN5〇S [M+H]+。 以類似於製備中間物2步驟A的方式，利 及2-氯_4_苯基σ密咬來製備。ms (ESI) 之質量計算為471 ·56 ; m/z測得為472.1 γ歹 ij 33 · 〇 ^ _· '[(2·甲氧基苯基）羰基]-6-(4-苯基嘧啶_2_ 基)_3,6·二氮雜雙環[3.2.0]庚烷。
標題化合物係以類似於製備中間物2步驟a的方式，利 用中間物22及2-氯-4-苯基嘧咬來製備。MS (ESI) C23H22N4〇之質量計算為386.46 ; m/z測得為387.0 [M+H]+。 貫例54.2-{3-[(2-曱氧基苯基）裁基]-3,6-二氮雜雙環 [3.2.0]庚-6-基}啥崎4琳。 163 201121966
::化合物係以類似於製備中間 用中間物22及2·氯+f ^的方式，利
(ESD Γ Η Μ η 料起始物冑來製備。MS ㈣I) c21H20N4o2之質量計算為 361.3 [M+H]+〇 巧風42，响測得為 貫例55 : 6-(4-苯基嘧啶_2_基)_3 基]-3,6·二氮雜雙環[3 2 〇]庚烷。
利用對掌SFC將標題化合物分離。使用的製備條件為：
Chiralpak AS-H 250 X 21 mm (L X I.D.)於 40 Celsius 以 8.6 mL/min MeOH、0.2%異丙胺 33 mL/min 沖提；c〇2 BPR · 150 bar，樣本濃度.約 ι〇 6 mg/mL 於 MeOH 中， 注射量：約500 pL ;偵測：uv 214 nm。此為第一沖提 201121966 MS (ESI) C26H22N4OS.之質量計算為 438.55 ; m/z 測得為 439.2 [M+H]+。 貫例56 . 6-(4-苯基定-2-基)-3-[(2-σ塞吩-2-基苯基）幾 基]-3,6-二氮雜雙環P.2.0]庚烷。
利用對掌SFC將標題化合物分離。使用的製備條件為： Chiralpak AS-H 250 X 21 mm (L X I.D.)於 40 Celsius 以 8·6 mL/min MeOH、0.2%異丙胺 33 mL/min 沖提；C〇2 BPR: 150bar;樣本濃度：約 10.6mg/mL 於 MeOH 中， 注射量：約500 μί ;偵測：UV214nm。此為第二沖提 峰。MS (ESI) C26H22N4OS 之質量計算為 438.55 ; m/z 測得為 439.2 [M+H]+。 實例57 : 6-(4,6-二曱基嘧啶-2-基)-3-[(2-噻吩-2-基苯基) 羰基]-3,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚烷。 5 165 201121966
= 二製備中間物2步驟A的方式，利 [M+H]+ ° m/z 冽得為 391.2 二甲基嘧啶-2- 貫例58 · 漠苯基）m基H-(4,6- 基)-3,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚烷。
胂铩喊化合物以類似於製備中間物2步驟a的 用中間物23及2-氣-4,6-二曱基錢來製備。Ms; 即之質量計算為387.28，· m/z _為389 1 -2-基)-3,6-二氮雜雙 實例59:(2-漠苯基)-[6-(4-甲基嘧啶 壤[3.2.〇】庚-3-基]-甲嗣。 166 201121966 〇 Br
將標題化合物以類似於製備中間物2步驟A的方式，利 用中間物23及2-氯_4-甲基嘴咬來製備。Ms (ESI)
CnH^Brl^O之質量計算為373·26 ; m/z測得為】 [M+H]+。 貫例60 : 6-(4-甲基嘧咬_2_基)_3_[(2_噻吩_2_基苯基）数 基]_3,6_二氮雜雙環[3.2.0]庚烷。
ΘΑ 將標題化合物以類似於製備中間物2步驟A的方式，利 用中間物T及2-氯-4-曱基嘧啶來製備。MS (ESI) 之質量計算為376.48 ; m/z測得為377.1 [Μ+Η]+ 〇 實例61 : 3-(聯苯-2-基羰基)-6-(4-曱基嘧啶-2-基)-3,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚烷。 167 201121966
將標題化合物以類似於製備中間物2步驟A的方式，利 用中間物19及2-氯-4-曱基嘧咬來製備。MS (ESI) C23H22N4〇之質量計算為370.46 ; m/z測得為371.2 [M+H]+。 實例62 : 6-(4-曱氧基嘧啶冬基)_3_[(2_β塞吩_2基苯基) 羰基]-3,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚烷。
將標題化合物以類似於製備中間物2步驟Α的方式，利 用中間物T及2-氣-4-曱基嘧啶來製備。MS (ESI) C2iH2〇N402S之質量計算為392.48 ; m/z測得為393.1 [M+H]+。 貫例63 . 3-(聯苯-2-基幾基)-6-(4-甲氧基喷咬_2_基)_3,6_ 二氮雜雙環[3.2.0]庚烷。 201121966
N=x N、0 O— 將標題化合物以類似於製備中間物2步驟A的方式，利 用中間物19及2_氣_4-甲氧基嘧啶來製備。MS卿) C23H22N4〇2之貝里什异為386.46 ; m/z測得為387 2 [M+H]+。 . . 實例64 : 6-(4,6-二甲氧基。密咬_2_基)冬[(2_乙氧基蔡心 基)羰基]-3,6-二氮雜雙環[3 2 〇]庚烷。 丁
: = 製備中間物2步驟A的方式，利 ㈣24及2'm曱氧基射來製備。 C24H26N404之質量計笞為4 () _]+。 H為 434.5，m/z 測得為 435 2 萘-1-基) 169 2〇1121966
將標題化合物以類似於製財間物2步驟A的方式，利 用中間物24及2-氯-4,6-二甲基嘴。定來製備。奶卿) =24¾扎ο,之質量計算為搬5 ; _測得 2 [M+H]+。 實例66 : 6-(4,6-二曱基嘴唆_2_基叫⑽职幻三唾 -2-基)苯基]幾基}-3,6-二氮雜雙環[3 2 〇]庚烷。’
將標題化合物以類似於製備中間物2步驟A的方式，利 用中間物25及2-氯_4,6-二曱基射來製備。Ms (ESI) c20h21n7o之質量計算為375 44 ; m/z測得為376 2 [M+H]+ ° 201121966 貫例 67 . 6-(4-苯基嘧啶 基)苯基]羰基}-3,6-二氮雜雙環[32〇]庚烷。
標題化合物係以類似於製備中間物2步驟A的方式，利 用中間物25及2-氯-4-苯基嘧啶來製備。ms (ESI) C24H2iN70之質量計算為423.48 ; m/z測得為424.2 [M+H]+。 實例68 : 6-(4,6-二曱基嘧啶-2-基）-3-{[5-曱基 -2-(2Η-1，2,3-三嗤-2-基）苯基]幾基}-3,6-二氮雜雙環 [3.2.0]庚烧。
將標題化合物以類似於製備中間物2步驟a的方式，利 用中間物26及2_氯_4,6-二曱基°密α定來製備。ms (ESI) 171 201121966 C2iH23N7〇之質量計算為389.46 ; m/z測得為39〇2 [M+H]+。 . 貫例69 : 6-(4,6- —甲基β密n定-2-基）-3-{[5_甲基 -2-(2Η-1，2,3-三η坐-2-基）苯基]獄基}-3,6-二氮雜雙環 [H0；|庚& 〇 又义
標題化合物係以類似於製備中間物2步驟A的方式，利 用中間物25及2-氯_4-苯基嘴σ定來製備。ms (ESI) C25H23N70之質量計算為437.51 ; m/z測得為438.2 [M+H]+。 下面的預示實例（70-86)可利用上面提供的一般 方案來合成。 實例70: [8-(4,6-二曱基嘧啶-2-基)-3,8-二氮雜雙環[4.2.0] 辛-3-基]-(3-氟-2-[1,2,3]三唑-2-基苯基)-曱酮。 172 201121966
MS (ESI) CnHuFl^O 之質量計算為 407.44。 實例Ή : (2-氟_6-[1，2,3]三唑_2-基苯基)-[8-(6-曱基吼啶 -2-基)-3,8-二氮雜雙環[42〇]辛_3_基>曱酮。
MS (ESI) C2丨H^FNeO 之質量計算為 392.43。 實例72: [8-(4,6-二曱氧基嘧啶_2-基)_3,8_二氮雜雙環 [4.2.0]辛-3-基]-(2-氟-6-[1，2,3]三唑-2-基苯基)-曱酮。
MS (ESI) C2〗H22FN703 之質量計算為 439.44。 173 201121966 實例73: [8-(4,6-二曱基π密σ定-2-基)-3,8-二氮雜雙環[4.2.0] 辛-3·基]-(2-曱基-5-苯基噻唑-4-基)-曱酮。
MS (ESI) C23H25N5OS 之質量計算為 419.54。 實例74: [8-(4,6-二甲基嘧啶-2_基)-3,8-二氮雜雙環[4.2.0] 辛-3-基]-(2-苯基-2H-0比0坐-3-基)-曱嗣。
MS (ESI) C22H24N60 之質量計算為 388.47。 實例75: [8-(4,6-二曱基嘧啶-2-基)-3,8-二氮雜雙環[4.2.0] 辛-3-基]-(5-苯基異σ号U号嗤_4_基)_曱酮。 201121966
MS (ESI) C22H23N502 之質量計算為 389.45。 實例76: [6-(4,6-二曱基嘧啶-2-基)-3,6-二氮雜雙環[3.2.0] 庚-3-基]-(5-氟-2-[1，2,3]三唑-2-基苯基)-曱酮。
MS (ESI) C2〇H20FN70 之質量計算為 393.42。 實例77: [6-(4,6-二曱基嘧啶-2-基)-3,6-二氮雜雙環[3.2.0] 庚-3-基]-(3-氟-2-[1,2,3]三唑-2-基苯基)-曱酮。
175 201121966 MS (ESI) C2〇H20FN70 之質量計算為 393.42。 實例78: [6-(4,6-二曱基嘧啶-2-基)-3,6-二氮雜雙環[3.2.0] 庚-3-基]-(2氟-6-[1，2,3]三嗤-2-基苯基)_甲酮。
MS (ESI) C2〇H2〇FN70 之質量計算為 393.42。 實例79: [6-(4,6-二曱基嘧啶-2-基)-3,6-二氮雜雙環[3.2.0] 庚-3-基]-(4-氟-2-[1，2,3]三唾-2-基苯基)_甲酮。
MS (ESI) C20H20FN7O 之質量計算為 393.42。 實例80: [6-(3,6-二曱基吼畊-2-基)_3,6_二氮雜雙環[3.2.0] 庚-3-基]-(2-氟-6-[1，2,3]三0坐-2-基笨基)_曱酮。 201121966
F
MS (ESI) C2〇H20FN70 之質量計算為 393.42。 實例81: [6-(3,6-二曱基。比畊-2-基)-3,6-二氮雜雙環[3.2.0] 庚-3-基]-(3-氟-2-[1，2,3]二唾-2-基苯基)-曱|同。
F MS (ESI) C20H20FN7O 之質量計算為 393 42 實例82: [6-(4,6-二曱氧基嘧啶士基)_3,6_二氮雜 [3.2.0]庚-3-基]-(3-氟-2-[1，2,3]三唾_2_基苯基)_甲 _。
F 177 201121966 MS (ESI) C2〇H20FN703 之質量計算為 3435.42。 實例83 : (3-氟-2-[l，2,3]三唑-2-基苯基)-[6-(4-曱基嘧啶 -2-基)-3,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-3-基]-甲酮。
MS (ESI) C19H18FN7〇 之質量計算為 379.39。 實例84 : (3-氟-2-[1，2,3]三唑-2-基苯基)-[6-(4-曱氧基嘧 °定-2-基)-3,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-3-基]-曱酮。
F MS (ESI) CbHuFI^O2 之質量計算為 395 39。 實例85: [8-(4,6-二曱基嘧啶_2_基)_3,8_二氮雜雙環[4 2 〇] 辛-3-基]-(3'-氟聯苯-2-基)_甲酮。 201121966
F MS (ESI) C25H25FN40 之質量計算為 416.49。 實例86: [8-(4,6-二曱基嘧啶-2-基)-3,8-二氮雜雙環[4.2.0] 辛-3-基]-(4'-甲基聯苯-2-基)-曱酮。
MS (ESI) C26H25N40 之質量計算為 412.53。 實例 87 : (lR，6S)-8-(6-氯噠畊-4-基）-3-{[5-氟 -2-(2Η-1,2,3-三唑-2-基）苯基]羰基}-3,8-二氮雜雙環 [4.2.0]辛烷。 179 201121966
標題化合物係以類似於製備中間物2步驟a的方式，利 用（lR，6S)-3,8-二氮雜雙環[4.2.0]辛烷_3-基（5_氣 -2-(2Η-1，2,3-三唑-2-基）苯基）甲酮及3,5-二氣噠啡來製 備。MS (ESI) C^HnClFRO 之質量計算為 413 9 ; m^z 測得為 414.1 [M+H]+。 實例 88 : (lR，6S)-8-(4,6-二曱基嘧啶_2_基)_3_{[6 曱基 -2-(1Η-1，2,3-三嗤-1-基比啶_3_基]羰基卜3,8二氮雜^ 環[4.2.0]辛烷。
標題化合物係以類似於實例丨的方式 代2-σ塞吩-2-基苯甲酸。wo； 。 ，以中間物51取 4N80之質量計算 代2“塞吩_2_基苯曱酸。Ms卿）c21h24n80之質量計算 為 404.50 ; m/z 測得為 405.1 [M+H]、
201121966
標題化合物係以類似於 菸鹼酸取代2_噢\ ^翌+ 、式，M 2-(三氟曱基） C19H2qF3N5〇 之皙旦 4 瞀 」 侑 Ms (ESI) [Μ+Η]+。 、里。十介為 391.40 ; m/z 測得為 392 〇 貝例90 . (1R，6S)|(4,6-二甲基。密咬_2-基)-3-{[4-曱氧基 -2-(2Η-1，2,3-二唾_2_基）苯基]羰基卜3,8_二氮雜雙環 [4_2.0]辛烷。
標題化合物係以類似於實例1的方式，以4-甲氧基 -2-(2Η-1，2,3-三唑-2-基）笨甲酸（中間物49)取代2-。塞 吩-2-基苯甲酸來製備。MS (ESI) C22H25N7〇2之質量計 算為 419.49 ; m/z 測得為 420.2 [M+H]+。 201121966 貫例91 : (1R卿31甲基邻Η切-三唾小基户比 咬-3.炭基}邻-甲基_2_(三氟曱基冬基]砂 二氮雜雙環[4.2.0]辛烷。 c 標題化合物係以類似於實例丨的方式，以⑽⑹普(6_ =2三氟曱基錢_4_基)_3,8_二氮雜雙環[42〇]辛烧 (中間物9)取代(1R，6S)8佩二曱基射冬基㈣ 二氮雜雙環[4.2_〇]辛燒並以6m(m] 23_三嗤-u 基)於驗酸（中間物51)取代2啊士基笨甲酸來製備。 MS (ESI) C2lH2lF3N8〇之質量計算為娥衫；m/z測得 為 459.0 [M+H]+。 實例92 : (1R，6S)-H(2|㈣紅基苯基)幾基]得 甲基-2-(二氟甲基)射_4_基]_3,8_二氮雜雙環[4 2 〇]辛 烷。
ft彳Ν cf3 標題化合物係則貞似於實例丨的方式，以_[8普 曱基-2-二氟曱基哺咬_4_基)_3,8_二氮雜雙環[4·2川辛烧 (中間物9)取代(1R，6S) 8-(4,6-二曱基咖定_2_基)_3,8_ 二氮雜雙環[4.2.0]辛烷並以2_氟_6_(嘧啶_2_基）苯甲酸 (中間物48)取代2-嗟吩_2_基苯曱酸來製^MS(ESI) 182 201121966 =?4队〇之質量計算為472·45; m/z測得為473.0 環[4.2.0]辛烷。 一虱雜又
貝例 93 ·· (lR，6S)-3-{[6-子基 _2-(lH-l，2,3-三唾]_A) 口比 咬-3-基憤基}邻_(三氟甲基)射_ 土 ) 標題化合物係以類似於實例 的方式，以 (三^基）終Μ )_3紅氮雜雙環 斯絲代(1R，6S) 8佩二甲基㈣2_基)_3,8_ -亂雜雙％[4.2.〇]辛烧並以6m(1H] 23_三唾小 基)於驗酸（中間物51)取代2_抓2_基苯甲酸 =S(ESI)C2—之質量計算為物f則得 為 445.0 [M+H]+。 幾基}_H4-(三氟甲基)射_2_基>3,8_二氮雜雙環[42〇] 辛烷。 183 201121966
標題化合物係以類似於實例1的方式，以 (lR，6S)-8-(4-(三氟甲基）。密。定_2-基）-3,8-二氮雜雙環 [4.2.0]辛烷（中間物27)取代(1R，6S) 8-(4,6-二曱基嘧 咬-2·基)-3,8-二氮雜雙環[4.2.0]辛烧並以5-氟-2-[1，2,3] 三唑-2-基苯曱酸（中間物π)取代2-噻吩-2-基苯甲酸 來製備。MS (ESI) C20H17F4N7O之質量計算為447.40 ; m/z 測得為 448.0 [M+H]+。 實例 95 : (lR，6S)-3-{[2-氟-6-(2Η-1，2,3-三唑-2-基)苯基] 羰基}-8-[4-(三氟曱基)。密。定_2-基]-3,8-二氮雜雙環[4.2.0] 辛烧。
才示通化合物係以類似於實例1的方式，以 (lR，6S)-8-(4-(三氟曱基）嘧啶_2_基）_3,8-二氣雜雙環 [4.2.0]辛烷（中間物27)取代(1R，6S) 8-(4,6-二曱基嘧 咬-2-基)-3,8-一氮雜雙環[4·2.〇]辛烧並以2·氟-6-[1，2,3] 201121966 二唑-2-基苯曱酸（令間物15)取代2-噻吩基苯曱酸 來製備° MS (ESI) C2〇H17F4N70之質量計算為447.4〇 ; m/z 測得為 448.0 [Μ+Η]+。 •實例 9ό : (ir，6S)_8_(3,6_ 二甲基吡畊_2_ 基)-3-{[2-(211-1，2,3-三唑_2-基）苯基]羰基}_3,8_二氮雜 雙環[4.2.0]辛烷。
標題化合物係以類似於實例1的方式，以（1足 65>8-(3,6-二曱基。比畊_2_基)-3,8-二氮雜雙環[4.2.0]辛 烷（中間物10)取代（1R，6S) 8-(4,6-二曱基嘧啶·2_ 基)-3,8-二氮雜雙環[4.2.0]辛烷並以2-[1，2,3]三唑-2-基 苯曱酸（中間物14)取代2-噻吩-2-基苯甲酸，以及用 DCM取代DMF來製備。使用DCM來代替DMF。MS (ESI) C2iH23N70 之質量計算為 389.46;m/z 測得為 390.1 [M+H]+ ° ]H NMR (CDC13): 8.03-7.91 (m, 1H), 7.81-7.64 (m，2H)，7.54-7.20 (m，3H)，6.99-6.87 (m, 1H)，4.87-3.93 (m, 4H), 3.78-3.48 (m, 2H), 3.29-2.75 (m, 2H), 2.39-2.29 (m，4H)，2.06-2.02 (m, 4H)。 185 201121966 貫例 97 . (lR，6S)-8-(3,6-:甲基吼 __2_基）_3_{[5_ 氟 2 (2H 1，2,3-二唑-2-基）苯基]羰基}_3,8_二氮雜雙環 [4.2.0]辛烷。
標題化合物係以類似於實例1的方式，以（1尺 6$) $ (3’6 —甲基〇比〇井-2-基）-3,8-二氮雜雙環[4 2.〇]辛 烷（中間物10)取代（1R，6S) 8_(4,6_二甲基嘧啶·2_ 基)-3,8-二氮雜雙環[4.2.〇]辛烷並以5_氟_2_[1,2,3]三唑 _2_基苯甲酸（中間物13)取代2-噻吩-2-基苯甲酸來製 備。使用 DCM 來代替 DMF。MS (ESI) C21H22FN70 之 質量計算為 407.45 ; m/z 測得為 408.2 [M+H]+。WNMR (CD3OD): 8.05-7.84 (m, 2H), 7.66-7.24 (m, 4H), 4.59-3.44 (m, 7H), 3.04-2.31 (m, 6H), 2.09-2.96 (m, 3H) ° 實例 98 : (lR，6S)-8-(3,6-二甲基吼畊-2-基）-3-{[2-氟 -6-(2H-l，2,3-三唑-2-基）苯基;I羰基}_3，s_二氮雜雙環 [4.2.0]辛烷。 201121966 標題化合物係以類似於實例1的方式，以（1尺 65>8-(3,6-二甲基吼畊_2_基)_3,8_二氮雜雙環[4 2 〇]辛 烧（中間物10)取代（1R，6S) 8-(4,6-二曱基嘧啶-2-基)-3,8-二氮雜雙環[4.2.0]辛烷並以2-氟-6-[1,2,3]三唑 -2-基苯曱酸（中間物丨5 )取代2_噻吩_2_基苯曱酸來製 備。使用 DCM 來代替 DMF。MS (ESI) C21H22FN70 之 質量計异為 407.45 ; m/z 測得為 408.2 [M+H]+。NMR (CD3OD): 7.96-7.23 (m, 6H), 4.50-4.44 (m, 1H), 4.31-4.19 (m, 2H), 4.11-3.77 (m, 3H), 3.62-3.42 (m, 1H), 2.86-2.77 (m, 1H), 2.40-2.36 (m, 3H), 2.31-2.05 (m, 2H), 2.04-1.92 (m，3H)。 貫例 99 : (lR，6S)-8-(3,6-二甲基。比畊 _2-基）-3-{[3-氟 -2-(2H-l，2,3-三唑_2-基）苯基]羰基卜3,8·二氮雜雙環 [4.2.0]辛烷。
標題化合物係以類似於實例1的方式，以（1足 65)-8-(3,6-—甲基 °比 σ井-2-基)-3,8-二氮雜雙環[4.2.0]辛 烷（中間物10)取代（1R, 6S) 8-(4,6-二甲基嘧啶_2_ 187 201121966 暴)-3,8-二氮雜雙環[4.2.0]辛烷並以3-氟-2-(2Η-1，2,3-三 唑-2-基)苯曱酸（中間物27)取代2-噻吩-2-基苯曱酸來 製備。使用 DCM 取代 DMF。MS (ESI) C21H22FN70 之 質量計算為 407.45 ; m/z 測得為 408.2 [M+H]+。4 NMR (CDC13): 7.87-7.30 (m, 4H), 7.24-6.71 (m, 2H), 4.80-4.02 (m, 4H), 3.84-2.72 (m, 4H), 2.39-2.35 (m, 4H), 2.11-1.99 (m，4H)。 實例 100: (lR，6S)-8-(5-曱基吡畊-2-基)-3-{[2-(2H-l，2,3- 三唑-2-基）苯基]幾基}-3,8-二氮雜雙環[4.2.0]辛烷。
標題化合物係以類似於實例1的方式，以 (111，68)-8-〇曱基吼畊_2-基)_3,8-二氮雜雙環[4.2.0]辛 烧（中間物29)取代（ir，6S) 8-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-3,8-二氮雜雙環[4.2.0]辛烷並以2-[1，2,3]三唑-2-基 苯曱酸（中間物14)取代2-噻吩-2-基苯甲酸來製備。 使用DCM來代替DMF°MS(ESI)C20H21N7O之質量計
算為 375.44;m/z 測得為 376.0 [M+Hp^HNMR^CDClA 8.06-7.78 (m5 3H), 7.72-7.44 (m, 3H), 7.39-7.28 (m, 1H), 7.16-6.96 (m, 1H), 4.56-3.98 (m, 4H), 3.80-2.96 (m, 4H), 2.46-2.03 (m，5H)。 201121966 實例 101: (lR，6S)-3-{[2-氟-6-(2Η_1，2,3-三唑-2-基）苯基] 羰基}-8-〇曱基°比畊基)-3,8-二氮雜雙環[4.2 〇]辛烷。
標題化合物係以類似於實例1的方式，以（丨R6s)_8_(5 曱基吡畊-2-基)-3,8-二氮雜雙環[4.2.0]辛烷（中間物29) 取代（1R，6S) 8-(4,6-二甲基口密。定-2-基)_3,8-二氮雜雙環 [4.2.0]辛烧並以2-氟-6-[1，2,3]三。坐-2-基苯曱酸（中間物 15)取代2-噻吩-2-基苯曱酸來製備。使用DCM來代替 DMF。MS (ESI) C20H20FN7O 之質量計算為 393 43 ; m/z 測得為 394·1 [M+H]+。]H NMR (CDC13): 7.99-7.69 (m 3H), 7.58-7.39 (m, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.19-6.84 (m, 1H), 4.67-4.34 (m, 1H), 4.15-3.80 (m, 4H), 3.69-3.18 (m, 2H), 2.96 (br s, 1H), 2.45-2.05 (m, 5H)。 實例 l〇2: (lR，6S)-3-{[4-氟-2_(2H-1，2,3-三唑冬基）笨基] 羰基}-8-(5-曱基吼畊-2-基)-3,8-二氮雜雙環[4.2〇]辛烧。 201121966
標題化合物係以類似於實例丨的方式，以（1R，6s)邻_ 曱基吼+2-基)-3,8_二氮雜雙環[4 2 〇]辛烧（中間物29) 取代(1R，6S) 8-(4,6·二曱基錢_2_基)_3,8_二氮雜雙環 [4.2.0]辛烷並以4-氟-2-[1，2,3]三唑_2_基苯曱酸（中間物 16 )取代2-噻吩-2-基苯曱酸來製備。使用DCM來代替 DMF。MS (ESI) C2〇H2〇FN7〇 之質量計算為 393.43 ; m/z 測得為 394·2 [M+H]+。NMR (CDC13): 7.99-7.69 (m 3H), 7.58-7.39 (m, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.19-6.84 (m, 1H), 4.67-4.34 (m, 1H), 4.15-3.80 (m, 4H), 3.69-3.18 (m, 2H), 2,96 (br s，1H)，2.45-2.05 (m，5H)。 實例 103: (lR，6S)-3-{[3-氟-2-(2H-l，2,3-三唾_2·基）苯基] 羰基}-8-(5_曱基。比畊-2-基)-3,8-二氮雜雙環[42〇]辛院。 201121966 標題化合物係以類似於實例丨的方式，以（1R，6S)_8_(5_ 甲基吼畊-2-基)-3,8-二氮雜雙環[4.2.0]辛烷（中間物29) 取代(1R，6S) 8-(4,6-二甲基嘧咬基)-3,8_二氮雜雙環 [4.2.0]辛烷並以3-氟-2_(2H-1，2,3-三唑_2_基）苯甲酸（中 間物27)取代2-噻吩_2_基苯曱酸來製備。使用DCM來 代替DMF。MS (ESI) C2〇H2〇FN7〇之質量計算為 393.43 ; m/z 測得為 394.1 [M+H]+。NMR (CDC13): 7.97-7.77 (m, 2H), 7.73-7.36 (m, 2H), 7.33-6.83 (m, 3H), 4.54-4.32 (m, 1H), 4.13-3.91 (m, 3H), 3.73-3.06 (m, 3H), 2.95-2.74 (m, 1H), 2.44-2.40 (m, 3H), 1.98 (br s, 2H) ° 貫例 104. (lR，6S)-3-{[5-氟-2-(2H-l,2,3-三唾-2-基）苯基] 羰基}-8-(5-曱基。比畊-2-基)-3,8-二氮雜雙環[4.20]辛烷。
標題化合物係以類似於實例1的方式，以（1r，6S)-8-(5-曱基。比畊-2-基)-3,8-二氮雜雙環[4.2.0]辛烷（中間物29) 取代（1R，6S) 8-(4,6-二曱基嘧啶-2-基)-3,8-二氮雜雙環 [4.2.0]辛烧並以5-氟-2-[1，2,3]三峻-2-基苯曱酸（中間物 13)取代2-噻吩-2-基苯曱酸來製備。使用DCM來代替 DMF。MS (ESI) C2〇H2〇FN70 之質量計算為 393.43 ; m/z 測得為 394.1 [M+H]+。NMR (CD3〇D): 8.06-7.72 (m， 201121966 4H), 7.61-7.47 (m, 1H), 7.41-6.53 (m, 2H), 4.70-3.75 (m, 5H), 3.58-2.88 (m, 3H), 2.43-1.93 (m, 5H) 0 實例 l〇5 : (1R，6S)_8_(3_ 曱基吡畊_2_基 三唑-2-基)苯基]幾基卜3,8_二氮雜雙環[4 2 〇]辛烷。
標題化合物係以類似於實例1的方式，以（1R6S)_8_(3_ 曱基》比畊-2-基)-3,8-二氮雜雙環[4.2.0]辛烷（中間物3ι) 取代（1R，6S) 8-(4,6-二曱基嘧啶_2_基)_3,8_二氮雜雙環 [4.2.0]辛烷並以2-[1，2,3]三唑-2-基苯曱酸（中間物14) 取代2-噻吩-2-基苯曱酸來製備。使用DCM來代替 DMF。MS (ESI) C20H21N7〇 之質量計算為 375.44 ; m/z 測得為 376.1 [M+H]+。NMR (CD3〇D): 8.08-8.01 (m， 1H)，7.98-7.88 (m，2H)，7.84-7.78 (m，1H)，7.70-7.38 (m， 4H), 4.55-3.84 (m, 4H), 3.75-3.11 (m, 3H), 2.70-2.29 (m, 4H), 2.22-1.48 (m，2H)。 實例 106: (lR，6S)-3-{[2-氟-6-(2H-l，2,3-三唑_2-基)苯基] 羰基}-8-(3-曱基吼畊-2-基)-3,8-二氮雜雙環[4 2 〇]辛烷。 192 201121966
標題化合物係以類似於實例1的方式，以（1R,6S)_8_(3_ 曱基吡畊-2-基)-3,8-二氮雜雙環[4.2.0]辛烷（中間物31) 取代（1R，6S) 8-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-3,8-二氮雜雙環 [4.2.0]辛院並以2-氟_6-[1,2,3]三唑-2-基苯曱酸（中間物 15 )取代2-嗟吩-2-基苯曱酸來製備。使用來代替 DMF。MS (ESI) C2〇H2〇FN7〇 之質量計算為 393.43 ; m/z 測得為 394.1 [M+H]+。NMR (CD3〇D): 7.99-7.79 (m, 4H), 1.12-1.59 (m, 2H), 7.38-7.21 (m> iH), 4.63-4.01 (m, 4H), 3.82-3.24 (m, 3H), 2.74-2.25 (m, 4H), 2.16-1.29 (m, 2H) 〇 貫例l〇7: (lR，6S)-3_{[5-氟々々^〖，^-三唾冬基样基] 幾基}-8-(3-曱基°比口井-2-基)_3,8-二氮雜雙環[4.2.〇]辛烧。
標題化合物係以類似於實例1的方式，以（1R，6S)_8_(3_ 曱基吼畊-2-基)-3,8-二氮雜雙環[4.2_〇]辛烷（中間物31) 193 201121966 取代（1R，6S) 8-(4,6-二曱基嘧啶-2-基)-3,8-二氮雜雙環 [4.2.0]辛烷並以5-氟-2-[1，2,3]三唑-2-基苯曱酸（中間物 13)取代2-噻吩-2-基苯曱酸來製備。使用DCM來代替 DMF。MS (ESI) C20H20FN7O 之質量計算為 393.43 ; m/z 測得為 394.1 [M+H]+。^HNMRCCDsOD): 8.10-8.01 1H)，7.97-7.88 (m，2H)，7.83-7.74 (m，1H)，7.67-7.61 (m， 1H), 7.47-7.22 (m, 2H), 4.52-4.30 (m, 2H), 4.22-3.83 2H), 3.75-3.11 (m, 3H), 2.72-2.31 (m, 4H), 2.18-1.50 (m> 2H)。 實例 108:(lR，6S)-3-{[4-氟-2-(2H-l，2,3-三唑-2-基）笨基] 羰基}-8-(3-曱基吼畊-2-基)-3,8-二氮雜雙環[4.2.0]辛烷。
標題化合物係以類似於實例1的方式，以（lR,6S)-8-(3-曱基吼畊-2-基)-3,8-二氮雜雙環[4.2.0]辛烷（中間物31) 取代（1R, 6S) 8-(4,6-二曱基嘧啶-2·基)-3,8-二氮雜雙環 [4.2.0]辛烷並以4-氟-2-[1，2,3]三唑-2-基苯曱酸（中間物 16)取代2-噻吩-2-基苯曱酸來製備。使用DCM來代替 DMF。MS (ESI) C20H20FN7O 之質量計算為 393.43 ; m/z 測得為 394.1 [M+H]+。NMR (CD3OD): 8.02-7.98 (m， 201121966 1H)，7.92-7.63 (m，4H), 7.61-7.41 (m，1H)，7 35_7 22 (m 1H), 4.53-3.85 (m, 5H), 3.74-3.11 (m, 2H), 2.70-2.28 (m, 4H), 2.21-1.47 (m, 2H)。 ’ 實例 109: (lR，6S)-3-{[3 -氟-2-(2Η·1，2,3-三唾_2_基）苯美] 幾基}-8-(3-曱基0比11井-2-基)-3,8-二氮雜雙環[4.2.〇]辛院。
標題化合物係以類似於實例1的方式，以（1R,6S)_8_(3_ 曱基11比°井-2-基)-3,8-二氮雜雙環[4.2.0]辛院（中間物3i ) 取代（1R, 6S) 8-(4,6-一曱基°治°定-2-基)_3,8_二氮雜雙環 [4.2.0]辛烧並以3-氟-2-(2Η-1，2,3-三。坐基）苯曱酸（中 間物27 )取代2-°塞吩-2-基苯甲酸來製備。使用dcm來 代替DMF。MS (ESI) C2〇H2〇FN7〇之質量計算為 393.43，m/z 測得為 394.1 [M+H]+。ifj NMR (CD3OD)· 8.02-7.65 (m, 5H), 7.57-7.46 (m, 1H), 7.35-7.33 (m, 1H), 4.50-3.95 (m, 4H), 3.74-3.18 (m, 3H), 2.70-2.41 (m, 4H), 1.99-1.52 (m, 2H)。 實例 110: (lR，6S)-3-{[3-氟-2-(2H-l，2,3-三唑-2-基）苯基] 羰基}-8-(6-曱基。比畊-2-基)-3,8-二氮雜雙環[4.2.〇]辛烷。 195 201121966
標題化合物係以類似於實例1的方式，以（1R，6S)_8_(6_ 甲基吼17井-2-基)-3,8-二氮雜雙環[4.2.0]辛烧（中間物3〇) 取代（1R，6S) 8-(4,6-二曱基嘧啶-2-基)_3,8-二氮雜雙環 [4.2.0]辛烧並以3-敦-2-(211-1，2,3-三。坐_2-基）苯曱酸（中 間物27 )取代2-b塞吩-2-基苯曱酸來製備。使用dcM來 代替DMF。MS (ESI) C2〇H20FN7〇之質量計算為 393.43 ; m/z 測得為 394.2 [M+H]+。七 NMR (CDCl3): 7.87-6.76 (m，7H)，4.61-3.36 (m，7H)，3.03-1.76 (m，6H)。 實例 111: (lR，6S)-3-{[5-氟-2-(2H-l，2,3_三唾_2_基）苯基] 羰基}-8-(6-曱基吼畊-2-基)-3,8-二氮雜雙環[42〇]辛烧。
標題化合物係以類似於實例1的方式，以（1R，6S)_8_(6_ 曱基π比畊-2-基)-3,8-一氮雜雙環[4.2.0]辛院（中間物3〇) 取代(1R，6S) 8_(4,6_二曱基嘧咬_2_基)_3,8_二氮雜雙環 201121966 [4.2.0]辛烷並以5-氟-2-[l，2,3]三唑-2-基苯曱酸（中間物 13)取代2-噻吩-2-基苯曱酸來製備。使用DCM來代替 DMF。MS (ESI) C20H20FN7O 之質量計算為 393.43 ; m/z 測得為 394.1 [M+H]+。iHNMR (CD3〇D): 8.11-7.84 (m， 2H), 7.81-7.58 (m, 1H), 7.52-6.40 (m, 4H), 4.70-4.26 (m, 1H), 4.23-3.67 (m, 4H), 3.67-3.40 (m, 1H), 3.12-1.53 (m, 7H)。 ， 實例 112 : (lR，6S)-8-(6-曱基》比畊-2-基)-3-{[2_(2H-l，2,3- 三唑-2-基）苯基]羰基}-3,8-二氮雜雙環[4.2.0]辛烷。
標題化合物係以類似於實例1的方式，以（1R,6S)_8_(6_ 甲基吼畊-2-基)-3,8-二氮雜雙環[no]辛烷（中間物3〇) 取代（1R，6S) 8-(4,6-二曱基嘧啶_2_基)_3,8_二氮雜雙環 [4.2.0]辛烧並以2-[1，2,3]三。坐-2-基苯甲酸（中間物14) 取代2-噻吩-2-基苯曱酸來製備。使用DCM來代替 DMF。MS (ESI) CzoHnN7。之質量計算為 375 44 ; m/z 測得為 376·1 [M+H]+。]HNMR (CD3〇D): 8.08-7.75 (m， 3H), 7.68-7.37 (m, 4H), 7.33-6.82 (m, 1H), 4.70-3.78 (m, 5H)，3.64-2.97 (m, 3H)，2.43-2.01 (m，5H)。 197 201121966 實例 113 : (lR，6S)-3-{[2-氟-6-(2Η-1，2,3·三唑-2-基）苯基] 羰基}-8-(6-甲基吼畊-2-基)-3,8-二氮雜雙環[4.2.0]辛烷。
標題化合物係以類似於實例1的方式，以（lR，6S)-8-(6-曱基《比畊-2-基)-3,8-二氮雜雙環[4.2.0]辛烷（中間物30) 取代（1R，6S) 8-(4,6-二曱基嘧啶-2-基)-3,8-二氮雜雙環 [4.2.0]辛烷並以2-氟-6-[1，2,3]三唑-2-基苯曱酸（中間物 15)取代2-噻吩-2-基苯甲酸來製備。使用DCM來代替 DMF。MS (ESI) C20H21N7O 之質量計算為 375.44 ; m/z 測得為 376.1 [M+H]+。4 NMR(CD3〇D): 8.08-7.75 (m， 3H), 7.68-7.37 (m, 4H), 7.33-6.82 (m, 1H), 4.70-3.78 (m, 5H)，3.64-2.97 (m, 3H)，2.43-2.01 (m，5H)。MS (ESI) C2〇H2〇FN7〇之質量計算為393.43 ; m/z測得為394.1 [M+H]+ ° NMR (CD3OD): Ί.99-1.15 (m, 3H), 7.68-6.92 (m, 4H), 4.71-3.35 (m, 7H), 3.16-2.98 (m, 1H), 2.54-1.85 (m，5H)。 實例 114:(lR，6S)-3-{[4-氟-2-(2H-l，2,3-三唑 _2_ 基）苯基] 幾基}-8-(6-曱基11比〇井-2-基)-3,8-二氮雜雙環[4.2 〇]辛烧。 201121966
標題化合物係以類似於實例1的方式，以（lR，6S)-8-(6-曱基吼11井-2-基)-3,8-二氮雜雙環[4.2.0]辛烧（中間物30) 取代（1R, 6S) 8-(4,6-二曱基嘧啶-2-基)_3,8_二氮雜雙環 [4.2.0]辛烧並以4-氟-2-[1，2,3]三唾-2-基苯曱酸（中間物 16 )取代2-嗟吩-2-基苯曱酸來製備。使用DCM來代替 〇]\^。]^(丑81)(：2〇^12(^]^70之質量計算為.393.43;111/2 測得為 394.2 [M+H]+。NMR (CD3〇D): 7.99 (s，1H), 7.84-7.64 (m, 2H), 7.48-7.43 (m, 1H), 7.39-7.35 (m, 1H), 7.28-7.23 (m, 1H), 6.94-6.84 (m, 1H), 4.73-4.29 (m, 1H), 4.15-3.77 (m, 4H), 3.62-2.96 (m, 3H), 2.42-1.70 (m, 5H) 〇 實例 115 : 2-[(lR，6S)-3-{[4-氟-2-(2H-l，2,3-三唑-2-基) 苯基]羰基}-3,8-二氮雜雙環[4.2.0]辛-8-基]喹噚哼啉。
F 199 201121966 標題化合物係以類似於實例1的方式，以（1R， 6S)-2-(3,8-二氮雜雙環[4·2.0]辛-8-基)-喹呤哼啉（中間物 3)取代（1R，6S) 8-(4,6-二甲基嘧啶_2-基)-3,8-二氮雜雙 環[4.2.0]辛烷並以4-氟-2-[1，2,3]三唑-2-基苯曱酸（中間 物16)取代2-噻吩_2_基苯曱酸來製備。使用DCM來 代替DMF。MS (ESI) C23H2〇FN70之質量計算為 429.46 ; m/z 測得為 430.1 [M+H]+。NMR (CD3OD): 8.55- 8.19 (m，1H)，7.98-7.92 (m，2H), 7.76-7.60 (m，2H), 7.55- 7.42 (m, 3H), 7.33-6.20 (m, 2H), 4.73-4.27 (m, 3H), 4.13-3.50 (m, 3H), 3.35-3.14 (m, 2H), 2.37-1.81 (m, 2H) ° 實例 116 : 2-[(lR，6S)-3-{[3-氟-2-(2H-l，2,3-三唑_2-基) 苯基]羰基}-3,8-二氮雜雙環[4.2.0]辛-8-基]喹咩嘮啉。
標題化合物係以類似於實例1的方式，以（1R， 6S)-2-(3,8-二氮雜雙環[4.2.0]辛-8-基)-喹令号啉（中間物 3)取代（1R，6S) 8·(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-3,8-二氮雜雙 環[4.2.0]辛烷並以3-氟-2-(2Η-1,2,3-三唑-2-基）苯曱酸 (中間物50)取代2-噻吩-2-基苯曱酸來製備。使用DCM 來代替DMF。MS (ESI) C^HboFlS^O之質量計算為 201121966 429.46 ; m/z 測得為 43〇1 [M+H]+。iH NMR (CD3〇D): 8.27-8.14 (m，1H)，8.08-7.58 (m, 5H)，7.48-6.45 (m, 4H)， 4.83-4.54 (m, 1H), 4.25-3.97 (m, 3H), 3.74-3.63 (m, 1H), 3.43-3.37 (m，1H)，3.19-3.06 (m，2H)，2.27-1.82 (m，2H)。 實例 117 : 2-[(1&68)_3_{[2_氟_6_(211_1，2,3-三唑-2-基) 苯基]羰基}-3,8-二氮雜雙環[4 2 〇]辛_8_基]喹哼呤啉。
標題化合物係以類似於實例1的方式，以（1R， 6S)-2-(3,8-二氮雜雙環[4.2〇]辛_8_基)_喹.号琳（中間物 3)取代(1R，6S) 8-(4,6-二曱基嘧啶-2-基)-3,8-二氮雜雙 環[4.2.0]辛烷並以2-氟-6-[1，2,3]三唑-2-基苯曱酸（中間 物15)取代2-噻吩-2-基苯曱酸來製備。使用DCM來 代替DMF。MS (ESI) C23H20FN7O之質量計算為 429.46 ; m/z 測得為 430.2 [M+H]+。4 NMR (CD3〇D): 8.42-7.97 (m, 2H), 7.88-7.44 (m, 5H), 7.39-6.20 (m, 3H), 5.08-4.67 (m, 1H), 4.41-3.44 (m, 6H), 3.25-3.07 (m, 1H), 2.39-1.86 (m，2H)。 ’ 實例 118 : 2-[(lR，6S)-3-{[5-氟-2-(2H-l，2,3-三唑-2-基) 苯基]羰基}-3,8-二氮雜雙環[4.2.0]辛-8-基]喹啐啐啉。 201121966
代替DMF。MS (ESI) 之質量計算為 429.46，m/z 測得為 430,1 [m+H]+。NMR (CD3OD): 8.60-8.30 (m，1H), 8.04-7.33 (m，8H)，7.24-6.55 (m，1H)， 5.15-4.72 (m，1H)，4.54-4.43 (m，2H)，4.32-3.53 (m，4H)， 3.26-3.16 (m，1H)，2.36-1.91 (m，2H)。 實例 119 : 5-氣-2-[(lR，6S)-3-{[2-(2H-l，2,3-三唑-2-基) 苯基]羰基}-3,8-二氮雜雙環[4.2.0]辛-8-基]-1，3-苯并 口咢口咢口坐。
202 201121966 標題化合物係以類似於實例10勺方式，以2_((ir，叫π 二氮雜雙環[4.2.0]辛烧_8_基)_5_氣笨并附十坐（中間 物 32)取代(1R，6S) 8_(4,6_二甲基哺咬·2_基)_3,8_二氮 雜又環[4.2.0]辛烧並以2-[1，2,3]三唆-2_基苯曱酸（中間 物14)取代2-。塞吩_2_基苯甲酸來製備。使用dcm來 代身DMF。MS (ESI) C22H19ClN6〇2之質量計算為 434.89 ; m/z 測得為 435」[M+H]+。1h NMR (CD3〇d) 8.03-7.28 (m, 6H), 7.23-6.88 (m, 3H), 4.72-4.54 (m, 1H) 4.35-3.96 (m, 3H), 3.90-3.35 (m, 3H), 3.13-1.71 (m, 3H) 〇 貫例 120: 5·氣-2-[(lR，6S)-3-{[2-氟 基）苯基]羰基卜3,8-二氮雜雙環[4·2〇]辛—、基卜丨，、笨并 σ号p号σ坐。
標題化合物係以類似於實例！的方式，以2_((1r,6S)_3,8_ 一氮雜雙環[4.2.0]辛烷-8-基)-5-氯苯并[d]咩啐唑（中間 物 32)取代（1R, 6S) 8-(4,6-二曱基嘧啶-2-基)-3,8-二氮 雜雙環[4.2.0]辛烷並以2-氟-6-[1，2,3]三唑-2-基苯曱酸 (中間物15)取代2-噻吩-2-基苯甲酸來製備。使用DCM 來代替DNO^MS (ESI) C22H18C1FN602之質量計算為 452.88 ; m/z 測得為 453.0 [M+H]+。NMR (CD3〇D): 201121966 8.04- 7.74 (m, 2H), 7.67-7.24 (m, 4H), 7.15-6.64 (m, 2H), 5.04- 4.23 (m, 3H), 4.20-3.35 (m, 4H), 3.20 (br s, 1H), 2.37-1.88 (m，2H)。 實例 121 : 5-氣-2-[(lR，6S)_3-{[5-氟-2-(2Η-1，2,3·三唑-2-基）苯基]羰基}-3,8-二氮雜雙環[4_2.0]辛-8-基]-1，3-苯并 σ号〇寻α坐。
標題化合物係以類似於實例1的方式，以2-((lR，6S)-3,8-二氮雜雙環[4.2.0]辛烷-8-基)-5-氯苯并[d；K噚唑（中間 物 32)取代(1R，6S) 8-(4,6-二曱基嘧啶-2·基)-3,8-二氮 雜雙環[4.2.0]辛烷並以5-氟-2-[1，2,3]三唑-2-基苯曱酸 (中間物13 )取代2-β塞吩-2-基苯曱酸來製備。使用DCM 來代替DMF°MS (ESI) C22H18C1FN602之質量計算為 452.88 ; m/z 測得為 453.1 [M+H]+。4 NMR (CD3OD): 8.02-7.63 (m, 2H), 7.48-7.24 (m, 3H), 7.21-6.69 (m, 3H), 4.86-3.35 (m, 7H), 3.15-2.95 (m, 1H), 2.27-1.72 (m, 2H) ° 實例 122: 5-氣-2-[(lR，6S)-3-{[4-氟-2-(2H-l，2,3-三唑-2- 基）苯基]羰基}_3,8-二氮雜雙環[HO]辛-8-基]-1,3-苯并 Π号α号Π坐。 201121966
標題化合物係以類似於實例丨的方式，以2_((ir，叫3,8_ -氮雜雙環[4.2.G]辛烧_8·基)_5·氯笨并[d]D|n|唾（中間 物32)取代(1R，6S) 8_(4,6_二甲基σ密咬j基)_3,8_二氮 雜雙環[4.2.0]辛院並以4_氟邻，2,3]三嗤_2_基苯甲酸 (中間物16)取代2-噻吩-2-基苯甲酸來製備。使用dcm 來代替DMF°MS (ESI) CuHuCIF^Os之質量計算為 452.88 ; m/z 測得為 453.1 [M+H]+。NMR (CD3〇D): 7.99-7.64 (m, 2H), 7.53-7.46 (m, 1H), 7.40-7.15 (m, 3H), 7.11-6.60 (m, 2H), 4.74-4.53 (m, 1H), 4.33-3.97 (m, 3H), 3.90-3.35 (m, 3H), 3.12-3.02 (m, 1H), 2.33-1.73 (m, 2H) 〇 實例 123 : 5-氣-2-[(lR,6S)-3-{[3-氟-2-(2H-l,2,3-三唑-2-基）苯基]数基}_3,8-二氮雜雙環[4.2.0]辛_8·基]-l，3-苯并 口等口咢口坐。
CI 205 201121966 / 標題化合物係以類似於實例1的方式，以2-((lR，6S)-3,8-二氮雜雙環[4.2.0]辛烷-8-基)-5-氯笨并[d]4崎唑（中間 物 32)取代(ir，6S) 8-(4,6-二曱基嘧啶-2-基)_3,8-二氮 雜雙環[4.2.0]辛烷並以3-氟·2-(2Η-1，2,3-三唑基）笨 曱酸（中間物50)取代2-噻吩-2-基苯曱酸來製備。使 用 DCM 來代替 DMF。MS (ESI) C22H18ClFN6〇2 之質量
計异為 452.88 ; m/z 測得為 453.1 [M+H]+。NMR (CD3OD): 8.01-7.35 (m，5H)，7.25-6.81 (m，3H)， 4.75-4.24 (m, 2H), 4.12-3.03 (m, 6H), 2.25-1.81 (m, 2H) 0 實例 124:(lR，6S)-3_{[2-氟-6-(2H-l，2,3-三唑-2-基)苯基] 羰基}-8-(6-甲基吡啶-2-基)-3,8-二氮雜雙環[4.2.0]辛烷。
標題化合物以類似於實例1的方式，以中間物40取代 (1R，RS) 8-(4,6-二甲基嘧啶_2-基)-3,8-二氮雜雙環[4.2.0] 辛烧並以氟-6_(2H-1，2,3_三唑-2-基）苯甲酸取代2-噻 吩·2_基苯曱酸來製備。MS (ESI) C21H21FN60之質量計 算為 392·4 ; m/z 測得為 393.2 [M+H]+。 201121966 二氮雜雙環[4.2.0]辛烷。 實例125:(lR，6S)-8-(6-甲基吡咬 二°坐_2-基)苯基]幾基}·3,8·二氮
標題化合物以類似於實例124的方式，以2 3_ 二0坐-2-基）本曱酸取代2-氟-6-(2Η-1，2,3-三唾-2-基）苯曱 酸來製備。MS (ESI) 〇2旧221^6〇之質量計算為374.5 ; m/z 測得為 375.2 [M+H]+。WNMR (500 MHz, CD3OD): 8.00 - 7.93 (m，2H), 7·66 - 7.47 (m，4H), 7.27 - 7.08 (m， 1H), 6.83 - 6.76 (m, 1H), 6.56 - 6.49 (m, 1H), 4.71 - 4.62 (m, 1H), 4.41 - 4.27 (m, 2H), 4.17 - 4.04 (m, 1H), 3.99 -3.84 (m, 1H), 3.27 - 3.16 (m, 2H), 2.62 - 2.54 (m, 1H), 2.42 - 2.27 (m, 3H), 2.18 - 1.99 (m，2H)。 實例 126:(lR,6S)-3-{[5-氟-2-(2H-l，2,3_ 三唑-2-基）苯基] 羰基}-8-(6-曱基。比啶-2-基)-3,8-二氮雜雙環[4.2.0]辛烷。
207 201121966 標題化合物以類似於實们24的方式，以 _2-(2H-1f，3_三°坐~2-基〕苯曱酸取代2_氟-6侦-1，2,3·三 基)苯甲酸來製備。廳（ESI) Gw㈣a之質量計 算為 392.4，m/z 測得為 393.2 [M+H]+。 貫例 127.(lR,6S)-3-{d_2_(2H-l，2,3-三唾 _2_ 基)苯基] 幾基}冬(4-甲基如定_2舟3,8_二氮雜雙環[42川辛烧。
標題化合物以類似於實例1的方式，以中間物41取代 (1R，RS) 8-(4,6-二曱基嘧啶-2-基)-3,8-二氮雜雙環[4.2.0] 辛烷並以5-氟_2-(2Η-1，2,3-三唑-2-基）苯曱酸取代2-噻 吩-2-基苯曱酸來製備。MS (ESI) C21H2iFN60之質量計 算為 392.4 ; m/z 測得為 393.2 [M+H]+。 實例 128 : (lR,6S)-8-(4,6-二甲基。比啶 _2_ 基）-3-{[5-氟 -2-(2Η-1,2,3-三°坐-2-基）苯基]黢基丨_3,8_二氮雜雙環 [4.2.0]辛烷。 201121966
ζ> 標題化合物以類似於實例1的方式，以中間物43取代 (1R，6S) 8-(4,6-二曱基嘧啶-2-基)-3,8_二氮雜雙環[4 2 〇] 辛烷並以5-氟-2-(2Η-1，2,3-三唑基）苯曱酸取代2-噻 吩-2-基苯甲酸來製備。MS (ESI) C22h23FN6〇之質量計 算為 406.5 ; m/z 測得為 408.2 [M+H]+。 實例 129: (lR，6S)-3-{[5-氟-2-(2Η-1，2,3-三唑-2-基）苯基] 罗反基}-8-[6-(二氟曱基)。比咬-2-基]-3,8-二氮雜雙環[4.2.0] 辛烷。
標題化合物以類似於實例丨的方式’以中間物45取代 (1R，6S) 8-(4,6-二甲基嘧啶_2_基)_3,8•二氮雜雙環[4 2 〇] 辛烧亚以5_氟-2-(2叫，2,3-三唑-2-基）苯曱酸取代2_噻 基苯甲酸來製備。MS (ESI) C21H18F4N60之質量計 异為 446.4’m/z 測得為 447.2 [M+H]+。NMR (5〇0 MHz， 201121966 CDC13)： 7.91 (dd, J = 9.0, 4.7 Hz, 1H), 7.79 (s, 2H), 7.63 - 7.54 (m, 1H), 7.15 - 6.91 (m, 2H), 6.58 - 6.49 (m, 1H), 6.33 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.43 - 4.35 (m, 1H), 4.18 -4.07 (m, 1H), 4.05 - 3.86 (m, 4H), 3.00 - 2.88 (m, 2H), 2.13 - 1.95 (m, 2H)。 實例 130: (lR，6S)-3-{[5-氣基）苯基] 羰基}-8-[4-(三氟曱基）D比啶-2·基]-3,8-二氮雜雙環[4.2.0] 辛烷。
標題化合物以類似於實例1的方式，以中間物44取代 (1反，68)8-(4,6-二曱基嘧啶-2-基)_3,8-二氮雜雙環[4.2.0] 辛烧並以5-氟-2-(2Η-1，2,3-三唾-2-基）笨甲酸取代2-°塞 吩-2-基苯曱酸來製備。MS (ESI) C21H18F4N60之質量計 算為 446.4 ; m/z 測得為 447.2 [M+H]+。 貫例 131: (lR，6S)-3-{[5-氟-2-(2Η_1，2,3-三嗤-2-基）苯基] 幾基}-8-(5-曱基0比咬-2-基)-3,8-二氮雜雙環[4.2.〇]辛烧。 210 201121966
Ο (^化°物以類似於實例1的方式，以中間物42取代 L，6,S)8-(4:6·二甲基射 ^ 基)·3,8-二氮雜雙環[4.2.0] 烷並以5氟'2'阳-1,2,3-三唑-2-基）笨甲酸取代2_噻 = -2-基苯曱酸來製備。MS (ESI) C2iH2iFN6〇之質量計 异為 392.4 ; m/z 測得為 393.2 [M+H]+。 實例 132 : 4-{[(lR，6S)-8-(4,6-二甲基嘧啶_2_基)_3,8·二 氮雜雙環[4.2.0]辛_3_基]羰基}_1，8_萘啶。 ’
標題化合物係以類似於實例1的方式，以1,8-萘啶-4-羧酸取代2-11塞17分基苯曱酸來製備。]y[S (ESI) C21H22N60之質量計算為374.5 ; m/z測得為375 2 [M+H]+ ° 211 201121966 實例133:(111，68)_8-(4,6-二曱基务定_2_基 =Η·姓丨·基)苯基齡}_3,8_二氮雜雙環^啦
標題化合物以類似於實例1的方式，以夂甲基·2 (ιη_ 吡唑-1-基）苯曱酸取代2-噻吩_2_基苯曱酸來^備。ms (ESI) C23H26N6〇 之質量 §十算為 402.5 ; m/z 測得為 403 2 [M+H]+。 . 實例 134: (lR，6S)-8-(4,6-二甲基嘧啶_2-基曱氧 基-2-(2Η-1，2,3-三嗤-2-基）苯基]鑛基卜3,8-二氮雜雙環 [4.2.0]辛烧。
標題化合物以類似於實例1的方式，以5-曱氧基 -2-(2Η-1，2,3-三唑-2-基）苯曱酸取代2-噻吩-2-基笨曱酸 212 201121966 來製備。MS (ESI) C22H25N702之質量計算為419.5 ; m/z 測得為 420.2 [M+H]+。 實例 135 : (lR,6S)-8-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-3-{[3-曱基 -2-(2Η-1，2,3-三唑-2-基）苯基]羰基}-3,8-二氮雜雙環 [4.2.0]辛烷。
標題化合物以類似於實例1的方式，以中間物37取代 2-噻吩-2-基苯曱酸來製備。MS (ESI) C22H25N70之質量 計算為 403.5 ; m/z 測得為 404.2 [M+H]+。NMR (500 MHz, CDC13): 7.80 (s，1H), 7.44 - 7.34 (m，1H), 7.30 (d， 1H), 7.22 - 7.07 (m, 1H), 6.29 (s, 1H), 4.43 - 4.31 (m, 1H), 4.13 - 3.85 (m, 4H), 2.86 - 2.76 (m, 1H), 2.36 - 2.25 (m, 3H), 2.24 - 2.13 (m, 6H), 2.02 - 1.82 (m, 2H), 1.70 (s, 3H)。 實例 136: (lR，6S)-8-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-3-[(5-曱氧 基-2-曱基°密咬-4-基)魏基]-3,8-二氮雜雙環μ.2.0]辛烧。 213 201121966
標題化合物以類似於實例1的方式，卩％曱氧基_2_曱 基較领酸取代2，吩、2•基苯f酸來製備。 c19h24n6〇2之質量計算為368 4;m/z測得 [M+H]+。 實例137 :、,(1R，6S)_8·(仏：曱基魏-2-基>H(3_苯基 吡4_2_基)叛基]-3,8-二氮雜雙環[no]辛烷。
標題化合物係以類似於實例丨的方式，以3_苯基吡啡_2_ 羧酸取代2-噻吩-2-基苯曱酸來製備。Ms (ESI) C23H24N6O 之負 1 §十算為 400.5 ; m/z 測得為 401.2 [M+H]+ ° ]H NMR (500 MHz, CD3〇D): 8.78 - 8.70 (m, 1H), 8.63 - 8.46 (m, 1H), 7.71 - 7.58 (m, 2H), 7.39 - 7.09 (m, 3H), 6.61 - 6.26 (m, 1H), 4.52 - 4.35 (m, 1H), 4.10 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.05 - 3.93 (m, 2H), 3.72 - 3.51 (m, 1H), 214 201121966 3.47 - 3.32 (m, 1H), 2.93 - 2.67 (m, 1H), 2.38 - 2.30 (m, 2H)，2·21 - 1.59 (m, 7H)。 實例 138 : (lR，6S)-8-(4,6-二曱基嘧啶-2-基)-3-{[3-曱基 -2-(1Η-1，2,3-三唆-1-基）苯基]艘基}_3,8-二氮雜雙環 [4.2.0]辛烧。
標題化合物以類似於實例1的方式，以中間物38取代 2-噻吩-2-基苯曱酸來製備。MS (ESI) C22H25N70之質量 計算為 403.5 ; m/z 測得為 404·2 [M+H]+。hNMR (500 MHz, CD3OD): 8.11 - 8.05 (m, 1H), 7.95 - 7.86 (m, 1H), 7.59 - 7.52 (m, 1H), 7.48 (d,/=7.1 Hz, 1H), 7.30 - 7.18 (m, 1H), 6.49 (s, 1H), 4.45 - 4.37 (m, 1H), 4.07 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 3.99 - 3.90 (m, 2H), 3.23 - 3.11 (m, 2H), 2.91 -2.83 (m, 1H), 2.81 - 2.76 (m, 1H), 2.21 (s, 6H), 2.13 -2.09 (m，3H)，2.01 - 1.85 (m，2H)。 實例 139: (lR，6S)-3-{[5-曱氧基-2-(2H-l，2,3-三唑-2-基) 苯基]数基}-8-(4-曱基吼啶-2-基)-3,8-二氮雜雙環[4.2.0] 辛烷。 215 201121966
標題化合物以類似於實例124的方式，以5_曱氧基 -2-(2Η-1，2,3-三唑>2-基）苯曱酸取代 5-氟-6-(2Η-1，2,3-三 唑-2-基)苯曱酸來製備。MS (ESI) C22H24N602之質量計 算為 404.5 ; m/z 測得為 404.2 [M+H]+。 實例 14〇 : (lR，6S)-3-{[5_甲氧基-2-(2Η-1，2,3-三唑-2-基) 苯基]羰基}-8·[4-(三氟曱基)〇比啶_2_基]-3,8-二氮雜雙環 [4.2.0]辛烷。
標題化合物以類似於實例1的方式，以5-曱氧基 -2-(2H-l，2,3-三唑-2-基）苯曱酸取代2-噻吩-2-基苯曱酸 並以中間物44取代（1R，6S) 8-(4,6-二曱基嘧啶-2-基）-3,8-二氮雜雙環[4.2.0]辛烷來製備。MS (ESI) 216 201121966 459.2 c22h21f3n6o2之質量計算為458 5 ; m/z測 [M+H]+。 马 貫例 丄、，丄、 -τ | -2-[(lR，6S)-3-{[3·甲某 -2-(2Η-1，2,3-三唑 _2_ 基）笨基]羰基}_3,8_ 二 $ [4.2_0]辛-8-基]吡啶_4_胺。 雅又衣
標題化合物以類似於實例i的方式’以中間物46取代 (1R’ RS) 8·(4,6-一曱基务定_2_基)_3,8 二氮雜雙環[4 2 〇] 辛烧並以中間物37取代2“塞吩_2_基苯甲酸來製備。MS (ESI) C23H27N70之質量計算為417 5 ; m/z測得為418·2 [Μ+Η]+。 貫例 142 · 2-[(lR，6S)-3-{[4-曱氧基_2-(2Η-1,2,3-三唑-2- 基）苯基]羰基}-3,8-二氮雜雙環[42〇]辛_8•基]_Ν，Ν_二 曱基吡啶-4-胺。 217 201121966
標題化合物以類似於實 2 Γ2Η ! 2 3 - „ 貫例141的方式，以4-甲氧基 --(Η-，，-二唑基）笨曱酸取 MS (ESI) C23H2j^7〇 ΎΠ^ 37 〇 /11/1 w丄U1+ l 备里e十异為433.5 ; m/z測得為 • [ ί ° H NMR (500 MHz, CD3OD)： 7.96 (s, 1H), 7.59 - 7.50 (m^ 2H), 7.41 (dd, J = 31.5, 8.0 Hz, 1H), 7.25 - 7.04 (m，1H), 6.83 - 6.68 (m, 1H)，6.49 - 6.17 (m， 1H)，5.15 - 4.99 (m，ih)，4.62 - 4_42 (m，1H)，4.20 - 4.01 (m，3H)，3.97 — 3.8〇(m，4H)，3 69 - 3.38 (m，2H)，3.22- 3.11 (m, 3H), 2.94 (d, J = 13.9 Hz, 4H), 2.34 - 1.94 (m, 2H)。 實例 143 : 2-{(lR，6S)-3-[(3-氟-2-嘧啶-2-基笨基）羰 基]-3,8-二氮雜雙環[4.2.0]辛-8-*}-N，N-二甲基吡啶-4- 胺。 201121966 標題化合物以類似於實例141的方式，以3_氟-2_(嘧啶 _2_基）苯甲酸取代中間物37來製備。Ms (ESI) c24h25fn6o之質量計算為432 5 ; m/z測得 ％ [M+H]+。 . 苯基]羰基}-3,8-二氮雜雙環[4.2.0]辛二曱1 口比°定-4-胺。 土
標題化合物以類似於實例141的古4 U 的方式，以3-氟 _2-(211-1，2,3-二唾-2-基）苯曱酸取代中間物37來製 MS (ESI) C22H24FN70 之質量計算為 4215 ; m/z 曰 422.2 [M+H]+。 “ 于待 實例 145:(111，68)-3-{[3-氟-2-(211-1，2,3-三唑_2_基）笨美 羰基}-8-[4-(三氟甲基）口比啶-2-基]-3,8--氣祕她土 J ，c 一虱雜雙環4.2.01 辛烷。 219 201121966
標題化合物以類似於實例130的方式，以3-氟 -2-(2Η-1，2,3-三唑-2-基）苯曱酸取代 5-氟-2-(2Η-1，2,3-三 嗤-2-基）苯曱酸來製備。ms (ESI) C21H18F4N60之質量 計算為 446.4 ; m/z 測得為 447.2 [M+H]+。 實例 146 : (lR，6S)_3-{[4_曱氧基-2-(2Η_1，2,3-三唑-2-基) 苯基]艘基}-8-[4-(三氟曱基)。比啶-2-基]-3,8-二氮雜雙環 [4.2.0]辛烷。
計算為 458.5 ; m/z 測得為 459.2 [M+H]+。 標題化合物以類似於實例13〇的方式，以4_曱氧義 -2-(2Η-1，2,3_三唑-2-基）苯曱酸取代 唾-2-基)苯曱酸來製備。廳（ESI) 之二 古I 瞀 A w …_ ____ ' 薏 201121966 實例147: (1R，6S)-3-{[3_甲基々々Η]办三峻_2_基)苯 基]羧基}_8_[4_(三氟曱奸比咬士基]_认二氮雜雙環 [4.2.0]辛烧。
標題化合物以類似於貫例130的方式，以中間物”取 代5-氣-2-(21^2,3-三嗤-2-基)苯甲酸來製備。 之質量計算為442_5;m/z [M+H]+。 π mu {[3-氟 氡雜雙環 實例148 : (lR，6S)-8-(4,6-二甲基吡啶七基 -2-(2Η-1，2,3-三唾-2-基）苯基]幾基 [4.2.0]辛烧
標題化合物以類似於實例130的方式， -2-(2^1-1，2,3-三唑-2-基）苯曱酸取代5_氟-2_(2幵/3氟 221 201121966 唑-2-基)苯曱酸來製備。MS (ESI) C22H23FN60之質量計 算為 406.5; m/z 測得為 407.2 [M+H]+。NMR (500 MHz, CD3OD): 8.05 - 7.94 (m, 1H), 7.71 - 7.44 (m, 3H), 7.42 -7.26 (m, 1H), 6.72 - 6.64 (m, 1H), 6.47 - 6.32 (m, 1H), 4.82 - 4.62 (m, 1H), 4.34 - 4.22 (m, 2H), 4.15 - 3.93 (m, 1H), 3.79 - 3.56 (m, 2H), 3.22 - 3.08 (m, 1H), 2.55 - 2.28 (m, 6H), 2.21 - 1.82 (m, 3H) 〇 實例 149 : (lR，6S)-8-(4,6-二曱基吼啶-2-基)-3-{[4-曱氧 基-2-(2Η-1，2,3-三唑-2-基）苯基]羰基卜3,8-二氮雜雙環 [4.2.0]辛烧。
標題化合物以類似於實例13〇的方式，以4-曱氧基 -2-(2Η-1，2,3-三唑-2-基）苯曱酸取代 5-氟-2·(2ΙΙ-1，2,3-三 唑-2-基)苯曱酸來製備。Ms (esi) c23H26N602之質量計 算為 418.5; m/z 測得為 419.2 [M+H]+。NMR (500 MHz， CD3OD): 7.98 (s, 1H), 7.62 - 7.46 (m, 2H), 7.42 - 6.33 (m, 4H), 4.73 - 4.54 (m, 1H), 4.36 - 4.20 (m, 2H), 4.17 -4.07 (m, 1H), 4.02 - 3.78 (m, 4H), 3.70 - 3.41 (m, 2H), 222 201121966 3.27 - 3.17 (m, 1H), 2.57 - 2.20 (m, 6H), 2.14 - 2.04 (m, 2H)。 實例 150 : 2-[(lR，6S)-3-{[5-甲氧基_2-(2H-l，2,3-三唑-2- 基）苯基]羰基}-3,8-二氮雜雙環[4·2.〇]辛冬基]_N,N-二 曱基吡啶-4-胺。
標題化合物以類似於實例141的方式，以5 _曱氧基 -2-(211-1，2,3-三°圭-2-基）苯曱酸取代中間物37來製備。 MS (ESI) C23H27N702之質量計算為433·5 ; m/z測得為 434.2 [M+H]+。 實例151 : (lR，6S)-8-(4,6_二曱基吡啶基)冬{[5_曱氧 基-2_(2H-1，2,3-三11 坐-2-基）本基]幾基卜3,8_二氮雜雙環 [4.2.0]辛烷。
223 201121966
標題化合物以類似於實例130的方式，以5-曱氧基 -2_(2H-1，2,3-三唑_2·基）笨曱酸取代 5-氟-2-(2Η_1，2,3-三 唑-2-基)苯曱酸來製備。MS (ESI) C23H26N602之質量計 算為 418.5; m/z 測得為 419.2 [M+H]+。巾 NMR (500 MHz， CD3〇D): 7.95 - 7.91 (m, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.20 - 7.00 (m, 2H), 6.70 - 6.63 (m, Hz, 1H), 6.37 - 6.35 (m, 1H), 4.67 - 4.57 (m, 1H), 4.34 - 4.21 (m, 2H), 4.16 - 4.07 (m, 1H), 3.96 - 3.85 (m, 3H), 3.73 - 3.67 (m, 1H), 3.58 (dd, J =14.5, 6.1 Hz，1H), 3.23 (s，1H)，2.52 - 2.37 (m，3H)， 2.28 (s，3H)，2.17 - 1.98 (m, 3H)。 實例152 : (lR，6S)-3-[(3-氟-2-嘧咬基苯基）幾 基]-8-[4-(三氣曱基)0比°定-2_基]二氮雜雙環[4 2.0]辛 烷。
標題化合物以類似於實例130的方式，以3_氣_2_(。密咬 基)苯曱酸取代5-氟-2-(2Η-1，2,3-三。坐基)苯曱酸來 製備。MS (ESI) C23H19F4N50 之質量計算為 457 4 ; m/z 測得為 458.2 [M+H]+。 224 201121966 實例 153 : (lR，6S)-8-(4,6-二甲基n比啶_2_基)_H(3备2_ 嘧啶-2-基苯基)羰基]-3,8-二氮雜雙環[4 2 〇]辛烧。
標題化合物以類似於實例130的方式，以 ·定 製備。MS (ESI) C24H24FN5Q之質量計算為4i7. 測得為 418.2 [M+H]+。 實例 3 :一 上3_[(6_漠I氟_3-甲氧基苯基) 基]-8-(4,6-二曱基嘧啶_2·基)-3,8-二 ¥山 叛 烧 氮雜雙環[4.2.0]辛
標題化合物以類似於實例 氣基苯曱酸取代2-嗟吩_2 的方式，以6-、;臭1氟-3-曱 •基苯ψ酸來製備。MS (ESI) 225 201121966 449.3 ; m/z 測得為 450.2 C2〇H22：BrFN4〇2之質量計算為 [M+H]+ ° fp} 155 (1R,6S)-8-(4j6.f M ^ -2-^)-3-{[3-$, 一2-(出比坐1基）苯基]幾基卜3,8_二氮雜雙環[42川辛 烷0
標題化合物以類似於實例丨的方式，以中間物33取代 2-噻吩-2-基苯甲酸來製備。Ms (ESI) c22H23FN6〇之質 量计算為406.5 ; m/z測得為407.2 [M+H]+。 實例 156 : (1尺，68)-8-(4,6-二曱基嘧啶_2-基)-3-[(2_篆-3-甲氧基-6-嘧啶-2-基苯基）幾基]_3,8_二1雜雙環[4.2.0] 辛烷。
201121966 在微波爐可使用的小瓶中加入實例187 ( 100 mg，0.22 mmol)、2-三丁錫院基。密口定（82.3 mg, 0.22 mmol)、肆 (25.7 mg，0.022 mmol)、碘化銅（4.23 mg，0.022 mmol) 及二呤噚烧（4 mL)。將所生成的混合物在微波反應器 中加熱至150°C。2小時後，將粗混合物濃縮，溶解於 曱醇（2 mL)中’過濾並藉由驗性逆相HPLC純化以產 出標題化合物（26.3 mg，26%)。MS (ESI) C24H25FN6〇2 之質量計算為448.5 ; m/z測得為449.2 [M+H]+。 實例 157 : (ir，6S)-8-(4,6-二曱基嘧啶-2-基)-3-{[5,6-二 甲基-2-(2Η-1，2,3-三唑-2-基）。比啶-3-基]羰基}-3,8-二氮 雜雙環[4.2.0]辛烷。
標題化合物係以類似於實例1的方式，以5,6-二曱基 ―2—^1，2,3-三唑-1-基)於鹼酸取代最後步驟中的2-噻 吩I基笨曱酸來製備。MS (ESI) C22H26N80之質量計算 為 418·5 ; m/z 測得為 419.2 [M+H]+。 227 201121966 實例 158 : (lR，6S)-8-(4,6-二曱基嘧啶-2-基)-3-{[5,6-二 曱基-2-(1Η-1，2,3-三0坐- °定-3-基]幾基一 氮 雜雙環[4.2.0]辛烷。
標題化合物係以類似於實例1的方式，以5,6-二曱基 -2-(1Η·1，2,3-三唑-2-基)於鹼酸取代最後步驟中的塞 吩基苯曱酸來製備。MS (ESI) C22H26N80之質量計算 為 418.5 ; m/z 測得為 419.2 [M+H]+。 實例 159 : (lR，6S)-8-(4,6-二曱基嘧咬-2- 基)-3-{[2-(1Η-1，2,3-三唑-1·基)_6-(三氟曱基）吼啶_3-基] 羰基}-3,8-二氮雜雙環[4.2〇]辛烷。
標題化合物係以類似於實例丨的: 三嗤-i-基)_6_(三氣甲基)終驗酸取 1的方式，以 々八’以 2-(lH]，2 3-代最後步驟中的 228 201121966 吩-2-基苯甲酸來製備。MS (ESI) C21H21F3N80之質量計 算為 458.5 ; m/z 測得為 459.2 [M+H]+。 實例 160 : (lR,6S)-8-(4,6-二曱基嘧啶-2-基)-3-{[5-甲基 -2-(211-1，2,3-三唑-2-基）咐1啶-3-基]羰基}-3,8-二氮雜雙 環[4.2.0]辛烷。
標題化合物係以類似於實例1的方式，以5-曱基 -2-(2Η-1,2,3-三唑-2-基）菸鹼酸取代最後步驟中的2-噻 吩-2-基苯曱酸來製備。MS (ESI) C21H24N80之質量計算 為 404.5 ; m/z 測得為 405.2 [M+H]+。 實例 161 : (lR,6S)-8-(4,6-二曱基嘧啶-2-基)-3-{[5-甲基 -2-(1Η-1,2,3-三唑-1-基）。比啶-3-基]羰基}-3,8-二氮雜雙 環[4.2.0]辛烷。
229 201121966 標題化合物係以類似於實例丨的方式，以5-甲基 -2-(1Η-1，2,3-三唑+基)终鹼酸取代最後步驟中的2-嘆 吩-2-基苯甲酸來製備。ms (ESI) C21H24N80之質量計算 為 404.5 ; m/z 測得為 4〇5·2 [M+H]+。 實例162 : (1尺，68)-8_(4,6_二曱基嘧啶_2_基)_3_{[6_甲氧 基-2-(2Η-1，2,3-三唑_2_基）吡啶_3_基]羰基}_3,8_二氮雜 雙環[4.2.0]辛烷。
標題化合物係以類似於實例丨的方式以 -2-(2Η-1，2,3-三唑-2-基)菸鹼酸取代最後步·曱氧基 吩-2-基苯曱酸來製備。ms (ESI) C2iH24n8〇的2·噻 算為420.5 ; m/z測得為421.2 [Μ+Η]+。 8 2之質量計 實例 163 : (lR，6S)-8-(4,6-二曱基嘧啶義 基-2-(m-l，2,3-三唑小基)。比啶_3_基域義土)·3'队曱氧 雙環[4.2.0]辛烷。 土卜3,8-二氮雜 201121966
鈿蟪化&物係以類似於實例丨的方式，以&甲氧其 -2-(1Η-1，2,3-二唑-2-基)菸鹼酸取代最後步驟中的唭 吩-2-基苯曱酸來製備。⑽卿）C2iH成〇2 ^ 异為 420,5，m/z 測得為 421.2 [M+H]+。 、 實例I64 . (lR，6S)_3-[(2备5_氟苯基)鐵基]邻，卜二甲 基嘧啶-2-基)-3,8-二氮雜雙環[42〇]辛烷。，
標題化合物係以類似於實例 的方式，以2·溴-5-氟苯 ’ ▼ 1 ，八 天弗U不 曱酸取代2-噻吩-2-其Y m a Λ Τ 基本甲酸來製備。MS (ESI) C19H2〇BrFN40之質量計算為 斤芍419.3，m/z測得為419.1 [M+H] ° 231 201121966
實例198係藉由下列步驟製備：將（lR，6S)-3-[(2-溴-5-氟苯基)羰基]-8-(4,6-二曱基嘧啶-2-基)-3,8-二氮雜雙環 [4.2.0]辛烧（100 mg，0.24 mmol)、°密咬-5-石朋酸（44 mg， 0.36 mmol)、Pd(ddpf)Cl2 ( 19 mg，0.02 mmol)及 K2CO；} (98 mg，0.72 mmol)在一密封管内懸浮於1.2 ml的 1，4-二噚呤烷與水（5 : 1)的混合物中並加熱至150°C 經時2小時。將該反應冷卻至23°C，並直接在16 g Si02 上以0-50%乙酸乙酯/己烷純化以得出24 mg (24%產 率）°MS (ESI) C23H23FN60 之質量計算為 418.5 ; m/z 測得為 419.2 [M+H]+。 實例 166: 5-(2-{[(1尺，68)-8-(4,6-二曱基嘧啶-2-基)-3,8_ 二氮雜雙環[4.2.0]辛-3-基]羰基}-4-氟苯基)-N，N-二曱基 吼^定^-胺。
232 201121966
165的方式，利用 (1R’6S)_3_[(2’·5-氟苯基）幾基]-8-(4,6-二曱基。密咬-2- 基)-3,8-一氮雜雙環[4.2.0]及2-(二曱基胺基）吡啶-5-硼 +物來製備。MS (ESI) C26H29FN60之質量計算為 460.6;m/z 测得為 4613[m+h]+。 貫例 167 : (1R，6s)-8-(4,6-:曱基嘧啶-2-基)-3-(9H-苐-4_ 基羰基)-3,8-二氮雜雙環[42〇]辛烷。
標題化合物係以類似於實例i的方式，以9H-苐-4-羧酸 取代2-噻吩-2-基苯曱酸來製備。MS (ESI) C26H26N40之 質量計算為410.5 ; m/z測得為411.2 [M+H]+。 實例 168 : 4-{[(1尺，68)-8-(4,6-二曱基嘧啶-2-基)-3,8-二 氮雜雙環[4.2.0]辛-3-基]羰基卜9H-第-9-酮。 233 201121966
標題化合物係以類似於實例1的方式，以9H_g酮_4_ 羧酸取代2-噻吩-2-基苯甲酸來製備。 C26H24N4〇2之質量計算為424.5 ; m/ζ測得為425 2 [M+H]+。 實例 169 : (lR，6S)-8-(4,6-二曱基嘧啶基)3 {[2 (3_甲 基-1，2,4-崎呤二唑-5-基）苯基]羰基卜3,8_二氮雜雙環 [4.2.0]辛烧。 又义
標題化合物以類似於實例165的方式，利用 (lR,6S)-3-[(2-漠-5-氟本基）数基]-8-(4,6-二甲基 π密 σ定 2 基)-3,8-二氮雜雙環[4.2.0]及1-(四氫吡喃_2·基)_lh_吡唑 -5-硼酸頻哪醇（pinac〇i ) g旨來製備。Ms (烈工) C27H；jiFN6〇2之質直计异為490.6 ; m/z測得為491 3 [M+H]+。 . 234 201121966 實例 170 : (ir，6s)_8_(4,6_二曱基嘧啶_2_基卜3_({5_ 氟 _2-[1-(四氫-2H-吼喃_2_基）-1Η-吡唑-5-基]苯基}羰 基)-3,8-二氮雜雙環[4 2 〇]辛烷。
標題化合物以類似於實例165的方式，利用 (lR，6S)-3-[(2-溴_5_氟苯基）羰基]·8_(4,6_二曱基嘧啶_2_ 基)-3,8-一氮雜雙環[4.2.0]及1-(四氳吼喃_2_基比唾 -5-硼酸頻哪醇（pinacol ) S旨來製備。MS (ESI) C27H31FN602之質量計算為490.6 ; m/z測得為491.3 [M+H]+。 實例 πι ·· (ir，6S)_8_(4,6_二曱基嘧啶基）_3_{[5-氟 -2-(1Η-πΛσ坐-5-基）苯基]幾基]_-3,8-二氮雜雙環[4 2 〇]辛 烷。
235 201121966 (lR，6S)-8-(4,6-二曱基嘧啶_2_基）-3-{[5-氟-2-(1Η-。比唑 -5-基）苯基]羰基卜3,8-二氮雜雙環[4.2.0]辛烷。將 (lR，6S)-8-(4,6-二曱基嘧啶-2-基）-3-({5-氟-2-[1-(四氫 -2H-吼喃-2-基)_1H-吡唑-5-基]苯基}羰基)_3,8_二氮雜雙 環[4.2.0]辛烧(8 mg, 0.017 mmol)與 6 M HC1 水溶液 (8.154 mL，0.05 mmol)在曱酸（2.5 mL，0.75 mmol)
中合併並攪拌90分鐘。將該反應混合物濃縮自MeOH (3 X 12mL)’然後將該混合物溶解於NH3MeOH中並
濃縮至中和酸。將殘餘物溶解於CHC13中並藉由FCC 純化以得出標題化合物（6.7 mg，100%)。MS (ESI)
CnHuFN6。之質量計算為406.5 ; m/z測得為407.2 [M+H]+。 實例 172 : (lR，6S)-8-(4,6-二曱基嘧咬 _2_ 基）-3-{[2-(1Η-1，2,4-三唑-5-基）苯基]羰基卜3,8_二氮雜 雙環[4.2.0]辛烷。
標題化合物係以類似於實例1的方式，以2-(1Η-1，2,4-三唾-5-基）苯甲酸取代2-嘍吩基-2-基苯曱酸來製備。MS 236 201121966 (ESI) C21H23N70之質量計算為389.5 ; m/z測得為39〇 2 [M+H]+。 . 實例 173 : (lR，6S)-8-(4,6-二甲基嘧啶_2_基氟 苯基）-2-甲基-1，3-噻唑-4-基]隸基卜3,8_二氮雜雙環 [4.2.0]辛烧。 又〈
標題化合物係以類似於實例1的方式，以苯 基）-2-曱基噻唑-4-羧酸取代來製備。Ms (ESI) C23H24FN5OS之質里β十异為437.5 ; m/z測得為438.2 [M+H]+。 實例 174: (lR，6S)-8-(4,6-二曱基嘧啶_2_基)_3_[(5-苯基 -111-15比嗤-4-基)幾基]-3,8-二氮雜雙環[4.2〇]辛院。
237 201121966 標題化合物係以類似於實例1的方式，以5-苯基-lh-吡 唑-4-羧酸取代2-噻吩-2-基苯曱酸來製備。MS (ESI) C22H24N60之質量計算為388.5 ; m/z測得為389.2 [M+H]+。 實例 175 : (lR，6S)-8-(4,6-二曱基嘧啶-2-基)-3-[(5-曱基 -3-苯基異畤嘮唑_4_基）羰基]-3,8-二氮雜雙環[4.2.0]辛 烷。
標題化合物以類似於實例1的方式，以5-曱基-3-苯基 異畤啐唑-4-羧酸取代2-噻吩-2-基苯曱酸來製備。MS (ESI) C23H25N502 之質量計算為 403.5; m/z 測得為 404.2 [M+H]+。 實例 176: (lR，6S)-8-(4,6-二曱基嘧啶-2-基)-3-[(5-苯基 異啐呤唑_4_基)羰基]-3,8-二氮雜雙環[4.2.0]辛烷。 238 201121966
標題化合物係以類似於實例1的方式，以5-苯基-4-異 崎噚唑羧酸取代2-噻吩-2-基苯曱酸來製備。MS (ESI) C22H23N502之質量計算為389.5 ; m/z測得為390.2 [M+H]+。 實例 177 : (lR,6S)-8-(4,6-二曱基嘧啶-2-基)-3-{[5-(2-氟 苯基)-1，3-:呤唑_4_基]羰基}-3,8-二氮雜雙環[4.2.0]辛 烷。
標題化合物係以類似於實例1的方式，以5-(2-氟苯 基)呤畤唑-4-羧酸取代2-噻吩-2-基苯曱酸來製備。MS (ESI) C22H22FN502之質量計算為407.5 ; m/z測得為 408·2 [M+H]+。 239 201121966 号噚唑冬基]羰 雜雙環[4.2.0]辛 實例 178 : (lR，6S)-3-{[5-(3_氯苯基 基}-8-(4,6-二曱基嘧啶_2-基)_3,8-二氮雜 烧。
標題化合物係以類似於實例1的方式，以5_(3_氯苯 基)-4十坐-4-羧酸取代2-噻吩-2-基苯甲酸來製備。(£81) C22H22ClN5〇2之質量計算為423.9 ; m/z測得為4242 [M+H]+。 實例 179 : 4’-{[(lR，6S)-8-(4,6-二甲基嘧啶基)_3,8_二 氮雜雙環[4.2.0]辛-3-基]羰基卜3'，5-二曱基_3,5，_聯異 π等σ寻嗤。
標題化合物係以類似於實例1的方式，以3-曱基-5_(5_ 曱基異呤啐唑-3-基）異畤喝唑-4-羧酸取代2-噻吩_2_基 201121966 苯曱酸來製備。MS (ESI) C21H24N603之質量計算為 408.5 ; m/z 測得為 409.2 [M+H]+。 實例 180: (lR，6S)-8-(4,6-二曱基嘧啶-2-基)-3_{[3_ 甲基 -5-(4-曱基-1,2,3-噻二唑-5-基)異令号唑-4-基]羰基}_3,8_ 二氮雜雙環[4.2.0]辛烷。
標題化合物係以類似於實例1的方式，以3-曱基-5-(4-曱基-1,2,3-噻二唑-5-基）異呤呤唑_4_羧酸取代2-噻吩-2· 基苯甲酸來製備。MS (ESI) C2()H23N702S之質量計算為 425.5 ; m/z 測得為 426.2 [M+H]+。 實例 181 : (lR，6S)-3-[(3-溴吡啶_2_基)羰基]_8_(4,6_二曱 基嘧啶-2-基)-3,8-二氮雜雙環[42〇]辛烷。
241 201121966 例1的方式’以3_溴_2_吡啶 笨曱酸來製備。MS (ESI) 為 402.3 ; m/z 測得為 4〇2j 標題化合物係以類似於實 叛酸取代2- °塞吩_2_ g CuI^oBrNsO之質量計算 [M+H]+。 基）-3-{[3-(1Η-1，2,3-三唑〗卷嚷定 —坐-1-基）吡啶_2_基] 氮雜雙環[4.2.0]辛烷。 J恢土 >
藉由將（lR，6S)-3-[(3·溴吡啶_2_基）羰基]_8·(4,6_二甲基 嘧啶_2•基)-3,8-二氮雜雙環[4.2〇]辛烷（3〇 mg，〇〇8 _〇1)以 1H-1，2,3-三嗤（43 uL，0.75 mmol)、Cs2C03 (49 mg，0.15 mmol)、Cul (3.5 mg，〇·〇2 mm〇l)及 (R，R)-(-)-N，N’_二甲基-l，2-環己二胺（12 ul，0.05 mmol) 於含有3°/。水的1，4-二噚啐烷中處理以製備標題化合 物。在一密封管内將該混合物加熱至l6〇°c。將該反應 直接在 16 g Si02 上以 0-2% NH3 MeOH / CH2C12 純化以 得出部份純化物質，藉由逆相HPLC將其進一步純化成 個別的兩異構物：標題化合物（2 mg，4%產率）及實例 242 201121966 183 ( l〇 mg，10%產率）。MS (ESI) C2〇H22N80 之質量計 算為 390.5 ; m/z 測得為 391.2 [M+H]+。 實例 183 ： (lR，6S)-8-(4,6-二曱基嘧啶-2- 基）-3-{[3-(211-1,2,3-三唑_2-基）吡啶-2-基]羰基}-3,8-二 氮雜雙環[4.2.0]辛烷。
'0 0 標題化合物係於製備實例182的過程中分離。ms(esi) C2〇H22NsO之質量計算為390 5 ; m/z測得為 實例 184 : (1R，6S)_8_(4,6_二甲基 __2_基 '2-(1Η-吡唑-3-基）苯基]幾基[3 8_ -氣 〇
243 201121966 標題化合物係以類似於實例1的方式，以3-氟-2-(1Η-吡唑-5-基）苯曱酸取代來製備。MS (ESI) C22H23FN60之 質量計算為4〇6·5 ; m/z測得為407.2 [M+H]+。 實例 185 : (lR，6S)-8-(4,6-二曱基嘧啶-2-基)-3-[(3-氟-2-嘧啶-2-基苯基)羰基]-3,8-二氮雜雙環[4.2.0]辛烷。
標題化合物係以類似於實例1的方式，以3-氟-2-(嘧啶 -2-基)苯曱酸取代來製備。MS (ESI) C23H23FN60之質量 計算為 418.5 ; m/z 測得為 419.2 [M+H]+。 實例 186 : 4-[(lR，6S)-3-{[5-氟-2-(2Η-1,2,3-三唑-2-基) 苯基]羰基}-3,8-二氮雜雙環[4.2.0]辛-8-基]-6-曱基嘧啶 -2-胺。
244 201121966 標題化合物以類似於製備中間物2步驟A的方式，利用 (lR，6S)-3,8-二氮雜雙環[4.2.0]辛烷-3-基氣 -2-(2Η-1，2,3-三唑-2-基）苯基）曱酮及2-胺基-4-氣j甲 基嘧啶來製備。MS (ESI) C20H21FN8O之質量計首a 408.4 ; m/z 測得為 409.2 [Μ+Η]+。 實例 187 : 4-[(lR，6S)-3-{[5-氟-2-(2Η-1，2,3-三唑_2 基) 苯基]羰基}-3,8-二氮雜雙環[4.2.0]辛-8-基]·Ν，6-二甲基 嘧啶-2-胺。
標題化合物係以類似於製備中間物2步驟Α的方式，利 用（lR，6S)-3,8-二氮雜雙環μ.2·0]辛烷-3-基（5•氣 -2-(2Η-1，2,3-三唑：基）苯基）曱酮及4_氣_'6_二甲基 -2-嘧啶胺來製備。MS (ESI) 之質量計算為 422.5 ; m/z 測得為 423.2 [M+H]+。 實例 188 : (lR，6S)-8-(4,6-二甲基嘧啶-2·基）-3-{[5_ 氟 -2-(1-甲基-1H-吡唑-3_基）苯基]羰基}_3,8_二氮雜雙 [4.2.0]辛烧。 欠 245 201121966
將（lR，6S)-8-(4,6-二曱基π密0定-2-基）-3-{[5-氣-2-(1Η-α比 唑-3-基）苯基]羰基}-3,8-二氮雜雙環[4_2.0]辛烷（實例 171)於DMF中的溶液以NaH在室溫處理並攪拌15分 鐘直到不再有氣體逸出。將該溶液冷卻至-5°C並接著以 Mel處理。讓反應攪拌20分鐘並接著以添加水來激發 反應然後再以EtOAc多重萃取。在12 g Si02上以於 CH2C12 中的 0-3.5% NH3 MeOH 純化。MS (ESI) C23H25FN60之質量計算為420.5 ; m/z測得為421 ·2 [Μ+Η]+。 實例 189 : 6-[(lR，6S)-3-{[5-氟-2-(2Η-1，2,3-三唑-2-基) 苯基]羰基}-3,8-二氮雜雙環[4.2.0]辛-8-基]-Ν,Ν-二曱基 嘧啶-4-胺。
246 201121966 標題化合物係以類似於製備中間物2步驟A的方式，利 用（lR，6S)-3,8-二氮雜雙環[4 2 〇]辛烷_3_基（％氣 -2-(2Η-1，2,3-二峻-2-基）苯基）曱酮及(6_氯_,咬冰基）_ 二曱基胺來製備。MS (ESI) CuH^FNsO之質量計算為 422.5 ; m/z 測得為 423.2 [M+H]+。 實例 190 : 6_[(lR，6S)-3-{[5-氟-2-(2Η-1，2,3-三唑基) 苯基]羰基}-3,8·二氛雜雙環μ·2 〇]辛_8_基]_N_曱基+定 -4-胺。
標題化合物係以類似於製備中間物2步驟A的方式，利 用（lR，6S)-3,8-二氮雜雙環[4.2.0]辛烷_3-基（5_氟 -2-(況-1，2,3-三吐-2-基）笨基）曱酮及4_氯_6_曱基胺基。密 啶來製備。MS (ESI) QoHuFNsO之質量計算為4〇^4 ^ m/z 測得為 409.2 [M+H]+。 實例 191 : 6-[(lR，6S)-3-{[5-氟-2-(2Η-1，2,3-三唾_2_基) 苯基]羰基}-3,8-二氮雜雙環[4 2 〇]辛_8_基]_2_曱基嘧啶 -4-胺。 土山 247 201121966
標題化合物係以類似於製備中間物2步驟A的方式’利 用（lR，6S)-3,8-二氮雜雙環[4.2.0]辛烷-3-基（5-氟 -2-(2Η-1，2,3-三唑-2-基）苯基）曱酮及4-胺基-6-氣-2-曱 基嘧啶來製備。MS (ESI) C20H21FN8O之質量計算為 408.4 ; m/z 測得為 409.2 [M+H]+。 實例 192 : 6-[(lR，6S)-3-{[5·氟-2-(2Η-1，2,3-三唑-2-基) 苯基]羰基卜3,8-二氮雜雙環[4.2.0]辛-8-基]嘧啶_2,4_二 胺。 ’
標題化合物係以類似於製備中間物2步驟A的方式，利 用（lR，6S)-3,8_二氮雜雙環[4.2·〇]辛烷_3_基（5•氟 -2-(2Η-1，2,3-三哇-2-基)苯基）甲酮及4'氮_2,6_二胺基鳴 248 201121966 啶來製備。MS (ESI) 之質量計算為4〇9 4 ; m/z 測得為 410.2 [M+H]+。 實例 193:(lR，6S)-3-{[5-氟-2-(2Η-1，2,3-三唑 _2_ 基）笨基] 羰基曱基嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜雙環[4 2.^辛
標題化合物係以類似於製備中間物2步驟a的方式，利 用（lR，6S)-3,8-二氮雜雙環[4.2.0]辛烷_3_基（5·說 -2-(2Η-1，2,3_三唑_2_基）苯基）曱酮及4-氣-6-曱基嘧啶來 製傷。MS (ESI) C2〇H2〇FN7〇 之質量計算為 393.4 ; m/z 測得為 394.2 [M+H]+。 實例 194 : N-環丙基-6-[(lR，6S)-3-{[5-氟-2-(2Η-1，2,3-三 唑-2-基)苯基]羰基}_3,8_二氮雜雙環[42〇]辛_8_基]嘧啶 -4-胺。
249 201121966 標題化合物係以類似於製備中間物2步驟a的方式，利 用（m，6S)-3,8-二氮雜雙環[4.2.0]辛烷|基（5_氣 三唑I基）苯基）曱酮及各氣心(環丙胺基) 喊啶來製備。MS (ESI) CnHuFNsO之質量計算^ 434.5 ; m/z 測得為 435.2 [M+H]+。 貫例195: (5-曱基-2-(三氟曱基)苯基)((1尺，妨)_8_(2_苯基 嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜雙環[4.2.0]辛烷-3_基）甲酮。土
Ot； 標題化合物係以類似於實例1的方式， ^ 丞-2-(二 氟曱基)苯曱酸取代2-嘆吩-2-基笨曱酸來製備。MS (ESI) c满細4〇之質量計算為452 2 ; m/z浪】得為453 2 實例196:((lR，6S)-8-(2-苯基嘴咬·4_&Κ3,8二氮雜雙環 [4.2.0]辛烧-3-基)(2-(1，1，2,2-四氟乙氧基)苯基)曱酉同。 201121966
標題化合物係以類似於實例i的方式，以 氟乙氧基)苯甲酸取代2_噻吩·2_基苯甲酸來製備：： (ESI) C25H22F4N4〇2 之質量計算為 486·2 ; ^ 487·2 [M+H]+。 于馬 實例197 苯繪领
標題化合物以類似於實 異啐喝唑_4-羧酸取代
例1的方式，以5-曱基-3-苯基 塞吩-2-基笨曱酸來製備。MS 25 \ 201121966 (ESI) C27H25N5〇2 之質量計算為 451.2; m/z 測得為 451 2 [M+H]+。 下面的預示實例（ 198-269)可利用上面提供的— 般方案來合成。 實例 198 : ((lR，6S)-8-(5,6-二曱基吡畊_2_基)_3,8-二氮雜 雙環[4·2.0]辛烷冬基)(4·氟_2-(2Η-1，2,3_三唑基）笨々 曱g同。
MS (ESI) C2丨H22FN7〇之質量計算為術。 實例 199: ((lR，6S)-8-(5,6-二曱基。出〇井_2_基)_3,8_二氬 雙環[4.2.0]辛烧冬基)(3_氟·2·(2ίΜ，2>三唾_2_基)笨基
曱酮。 土 J
252 201121966 mS(ESI)C21h22FN7〇之質量計算為術.i9。 貝例 2〇0 . (2-(2H-1，2,3_三唑基）苯基刈 1R，⑼_8_(5,6_ 一曱基吼+2-基)-3,8·:氮雜雙環[4.2G]辛炫_3_基）曱
MS(ESI)C21H22FN7〇m 量計算為術.19。 實例加：（(1R，6S)邻，6H比+2_基)_3,8_二氮雜 雙壞[4.2.0]辛烧_3-基)(2_氟％职，2,3_三务2_基)苯基） 曱酮。
MS (ESI) C21H22FN7〇 之質量計算為 4〇7.19。 253 201121966 實例 202: ((lR,6S)-8-(5,6-二曱基吼畊-2-基)-3,8-二氮雜 雙環[4.2.0]辛烷-3-基)(5-氟-2-(2Η-1，2,3-三唑-2-基）苯基) 曱酉同。
MS (ESI) C21H22FN70 之質量計算為 407.19。 實例 203 : ((lR，6S)-8-(5,6-二曱基吡畊-2-基)-3,8-二氮雜 雙環[4.2.0]辛烷-3-基)(4-氟-2-(2Η-1，2,3-三唑-2-基）苯基) 曱酮。
MS (ESI) C21H22FN70 之質量計算為 407.19。 實例 204 : ((lR，6S)-8-(5,6-二曱基吡畊-2-基)-3,8-二氮雜 雙環[4.2.0]辛烷-3-基)(3-氟-2-(2Η-1，2,3-三唑-2-基）苯基) 曱酮。 254 201121966
MS (ESI) C2iH22FN70 之質量計算為 407.19。 貫例 205 : ((lR，6S)-8-(4,6-二曱基。密咬_2_基)_3 _ 雙環[4.2.〇]辛烧_3_基)(3_丙氧基η比。定_2_基）曱酮。
MS (ESI) C2iH27N502 之質量計算為 381.22。 實例2〇6: (3_丙氧基吡啶-I基)((iR,6S)冬三氣甲 嘧啶-2-基)-3,8-二氮雜雙環[4.2.0]辛烷-3-基）甲酮。
MS (ESI) C2〇H22F3N5〇2 之質量計算為 421.17。 255 201121966 實例207 : (3-丙氧基吡啶_2_基)((1R,6S)_8_(5_(三氟曱基) 。比淀-2-基)-3,8-二氮雜雙環[4.2.〇]辛烷_3_基）甲酮。
MS (ESI) 之質量計算為 420.18。 實例208 : (3-丙氧基吼啶_2_基)((ir，6S)-8-(喹十f啉-2-基)-3,8-二氮雜雙環[4.2.0]辛烷-3-基）曱酮。
MS (ESI) C23H25N502 之質量計算為 403.20。 實例209 : (2,6-二曱氧基苯基)((lR，6S)-8-(喹呤噚啉-2-基)-3,8-二氮雜雙環[4.2.0]辛烷_3-基）曱酮。 256 201121966
MS (ESI) C23H24N4〇2 之質量計算為 4〇4] 8。 實例210 : (2,6-二曱氧基笨基)((1R，6S)_8_(5_U敦甲基) °比啶-2-基)-3,8-二氮雜雙環[4·2〇]辛烷_3_基）甲酮。
MS (ESI) C21H22F3N3〇3 之質量計算為 421.16。 貫例211 . (2,6-一曱氧基苯基)((ir，6s)-8-(5-(三氟甲基) σ密咬_2_基)_3,8_二氮雜雙環[no]辛烧_3_基）甲酮。
MS (ESI) C20H21F3N4〇3 之質量計算為 422.16。 257 201121966 實例212 : (2,6-二甲氧基苯基)((lR，6S)-8-(4,6-二曱基嘧 啶-2-基)-3,8-二氮雜雙環[42〇]辛烷_3_基）甲酮。
MS (ESI) C21H26N4〇3 之質量計算為 382 2〇。 貫例 213 . ((lR，6S)-8-(4,6-二甲基务定_2_基)_3,8_二氮雜 雙環[4·2·0]辛H基)(3_f基糾_2_基）甲綱。
MS (ESI) ClsH22N4〇2 之質量計算為 326 17。 實例(3·曱基吱喃_2_基)((1R，叫8♦(三 嘧咬-2_基)-3,8-二氮雜雙環[4.2.〇]辛烧_3-基）甲_。土） 〇
CF3 258 201121966 MS (ESI) C^HAN4。2之質量計算為 366.13。 貫例2i5 · (3-曱基咬。南_2_基)((111州_8例三氣甲基) 吼咬-2-基)-3,8-二氮雜雙環[4·2.〇]辛烧各基）甲酮。 〇
cf3 MS (ESI) C18H18F3N3〇2 之質量計算為 365.14。 貫例216 : (3-曱基呋喃-2-基)((lR，6S)-8-(喹噚呤啉-2-基)-3,8-一氮雜雙環[4.2.0]辛烧-3-基）甲酮。
MS (ESI) C2〇H2()N402 之質量計算為 348.16。 實例 217 : 2-((lR,6S)-3-([l，l，-聯笨]-2-基磺醯基)-3,8-二 氮雜雙環[4.2.0]辛烷-8-基)喹啐畤啉。 259
201121966 MS (ESI) C26H24N402S 之質量計算為 456 16。 實例 218 : (lR，6S)-3-([l，l'-聯笨]_2_基磺醯基)_8_(5_(三 氟甲基)吼啶-2-基)-3,8-二氮雜雙環[4.2.〇]辛烷。
MS (ESI) C24H22F3N3O2S 之質量計算為 473 14。 實例训：（lR，6S)-3-([l,l’-聯笨基石黃醯基)_8_(5_(三 氟曱基)喊。定-2-基)-3,8-二氮雜雙環[4.2〇]辛烧。
MS (ESI) C23H21F3N4O2S 之質量計算為 474 13 201121966 實例现：叫⑹刊^-聯笨於基石黃酿基叫4,6-: 甲基做-2-基)-3,8-二氮雜雙環[4·2〇]辛烷。
MS (ESI) C24H26N402S 之質量計算為 434」8。 實例 221 : (lR，6S)-8-(4,6-二曱基。密咬_2_基)_3_((2_ 甲氧 基苯基)續驢基)-3,8-二氮雜雙環[4 2 〇]辛烧。
MS (ESI) C19H24N403S 之質量計算為 38816。 實例222:(lR,6S)-3-((2-甲氧基苯基)續醯基)木(5_(三氣 甲基)。密咬-2-基)-3,8-二氮雜雙環[no]辛院。
261 201121966 MS (ESI) 〇1815^3队〇38 之質量計算為 428.11。 實例223 : (1R，6S)-M(2-甲氧基苯基)磺醯基)-8-(5-(三氟 曱基)°比啶-2-基)-3,8-二氮雜雙環[4.2.0]辛烷。
MS (ESI) Ci9H2〇F3N3〇3S 之質量計算為 427.12。 實例224 : 2-((lR，6S)-3-((2-曱氧基苯基)磺醯基)_3,8_二 氮雜雙環[4_2·0]辛烷-8-基)喹噚呤啉。
ms^si)c21h22n4o3s 之質量計算為 41〇 14 實例225 (3,6’_ 二曱基 _[2,3,聯吡 基州琳场3,8，二 t 烧-3-基）曱酮。 卜乂 ϋ]辛 262 201121966
MS (ESI) C27H26N6〇6 之質量計算為 450.22。 實例 226 ： (3,6’_ 二曱基-[2,3，-聯吼啶]-2，- 基)((lR,6S)-8-(5-(三氟曱基）吼咬-2-基)-3,8-二氮雜雙環 [4.2.0]辛烷-3-基）曱酮。
MS (ESI) C25H24F3N50 之質量計算為 467.19。 實例 227 : (3,6'_ 二曱基-[2,3，-聯吡啶]-2，-基)((lR，6S)-8-(5-(三氟曱基)嘧啶-2-基)-3,8-二氮雜雙環 [4.2.0]辛烷-3-基）曱酮。
263 201121966 MS (ESI) C24H23F3N60 之質量計算為 468.19。 實例 228 ： (3,6’_ 二曱基-[2,3’_ 聯吡啶]-2，- 基）((lR，6S)-8-(4,6-二甲基嘧啶-2-基）-3,8-二氮雜雙環 [4.2.0]辛烷-3-基）曱酮。
MS (ESI) C25H28N60 之質量計算為 428.23。 實例 229 : ((lR，6S)-8-(5,6-二甲基吡畊-2-基)-3,8-二氮雜 雙環[4.2.0]辛烷-3-基)(2-氟-6-(2Η-1，2,3-三唑-2-基）苯基) 曱酉同。
MS (ESI) C2丨H22FN70 之質量計算為 407.19。 264 201121966 實例 230 : ((lR,6S)-8-(5,6-二曱基吡畊-2-基)-3,8-二氮雜 雙環[4.2.0]辛烷-3-基)(5-氟-2-(2Η-1,2,3-三唑-2-基）苯基) 曱酮。
MS (ESI) C21H22FN70 之質量計算為 407.19。 實例 231 : ((lR，6S)-8-(4,6-二曱基嘧啶-2-基)-3,8-二氮雜 雙環[4.2_0]辛烷-3-基)(3-氟-2-碘苯基）曱酮。
MS (ESI) C19H2〇FIN40 之質量計算為 466」。 實例 232 : ((lR,6S)-8-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-3,8-二氮雜 雙環[4.2.0]辛烷-3-基)(3-氟-2-(呤噚唑-2-基）苯基）曱酮。 265 201121966
MS (ESI) C22H22FN502 之質量計算為 407.2。 實例 233 : ((lR，6S)-8-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-3,8-二氮雜 雙環[4.2.0]辛烷-3-基)(3-氟-2-(。比啶-2-基）苯基）曱酮。
MS (ESI) C24H24FN50 之質量計算為 417.2。 實例 234: (2-(3-氯。比啶-2-基)-3-氟苯基)((lR，6S)-8-(4,6-二曱基嘧啶-2-基)-3,8-二氮雜雙環[4.2.0]辛烷-3-基）曱 酮。 266 201121966
MS (ESI) C24H23C1FN50 之質量計算為 451.2。 實例235:((1尺，68)-8-(4,6-二曱基嘧啶-2-基)-3,8-二氮雜 雙環[4.2.0]辛烷-3-基)(3-氟-2-(3-甲基吼啶-2-基）苯基) 曱酮。
MS (ESI) C25H26FN50 之質量計算為 431.2。 實例 236 : ((lR,6S)-8-(4,6-二曱基嘧啶-2-基)-3,8-二氮雜 雙環[4.2.0]辛烷-3-基)(3-氟-2-(6-曱基。比啶-2-基）苯基) 曱酮。 267 201121966
MS (ESI) C25H26FN50 之質量計算為 431.2。 實例 237: ((lR，6S)-8-(4,6-二曱基嘧啶-2-基)-3,8-二氮雜 雙環[4.2.0]辛烷-3-基)(3-氟-2-(4-曱基吼啶-2-基）苯基) 曱酮。
MS (ESI) C25H26FN50 之質量計算為 431.2。 實例 238 : ((lR，6S)-8-(4,6-二曱基嘧啶-2-基)-3,8-二氮雜 雙環[4.2.0]辛烷-3-基)(3-氟-2-(5-甲基吼啶-2-基）苯基) 曱酮。 201121966
MS (ESI) C25H26FN50 之質量計算為 431.2。 實例 239: ((lR,6S)-8-(4,6-二曱基嘧啶-2-基)-3,8-二氮雜 雙環[4.2.0]辛烷-3-基)(3-氟-2-(3-氟。比啶-2-基）苯基）曱 酮。
MS (ESI) C24H23F2N50 之質量計算為 435.2。 實例 240 : ((lR，6S)-8-(4,6-二曱基嘧啶-2-基)-3,8-二氮雜 雙環[4.2.0]辛烷-3-基)(5-氟-2-(6-曱基吼啶-2-基）苯基) 曱酮。 269 201121966
MS (ESI) C25H26FN50 之質量計算為 431.21 ; 實例 241 : ((lR,6S)-8-(4,6-二曱基嘧啶-2-基)-3,8-二氮雜 雙環[4.2.0]辛烷-3-基)(5-氟-2-(4-曱基。比啶-2-基）苯基) 曱酮。
MS (ESI) C25H26FN50 之質量計算為 431.21 ; 實例 242 : ((lR，6S)-8-(4,6-二甲基嘧啶-2_基)-3,8-二氮雜 雙環[4.2.0]辛烷-3-基)(5-氟-2-(5-甲基"比啶-2-基）苯基) 甲酮。
MS (ESI) C25H26FN50 之質量計算為 431.21 ; 270 201121966 實例 243 : ((lR,6S)-8-(4,6-二曱基嘧啶-2-基)_3,8-二氮雜 雙環[4.2.0]辛烷-3-基)(5-氟-2-(3-氟吼啶-2-基）笨基）甲 酮。
MS (ESI) C24H23F2N50 之質量計算為 435.19 ; 實例 244: ((1R，6S)_8_(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-3,8-二氮雜 雙環[4.2.0]辛烷各基)(5_U十比啶_2_基）苯基）曱酮。
F MS (ESI) C24H24FN50 之質量計算為 417.20 實例 245 : ((1R，6S)_8_(4,6_二曱基嘧啶_2_基)_3,8_二氮雜 雙環[4.2.0]辛烷_3_基)(5-氟-2-(令号唑-2-基）苯基）曱酮。
271 201121966 MS (ESI) C22H22FN502 之質量計算為 407.18 ; 實例 246: ((lR，6S)-8-(4,6-二曱基嘧啶-2-基)-3,8-二氮雜 雙環[4.2_0]辛烷-3-基)(6-氟-2-(6-曱基吼啶-2-基）苯基) 曱酮。
MS (ESI) C25H26FN50 之質量計算為 431.21 ; 實例 247: ((lR，6S)-8-(4,6-二曱基嘧啶-2-基)-3,8-二氮雜 雙環[4.2.0]辛烷-3-基)(6-氟-2-(4-甲基吼啶-2-基）苯基) 曱酮。
MS (ESI) C25H26FN50 之質量計算為 431.21 ; 實例 248 : ((lR，6S)-8-(4,6-二曱基嘧啶-2-基)-3,8-二氮雜 雙環[4.2.0]辛烷-3-基)(6-氟-2-(5-曱基吼啶-2-基）苯基) 曱酮。 272 201121966
MS (ESI) C25H26FN50 之質量計算為 431.21 ; 實例 249 : ((lR，6S)-8-(4,6-二曱基嘧啶_2_基)·3,8·二氮雜 雙環[4.2.0]辛烷-3-基)(6-氟-2-(3-氟吡啶_2_基）苯基）甲 酮。
MS (ESI) C24H23F2N50 之質量計算為 435 19 ; 貫例250.(⑽邱”-㈣-二甲基^定^基)^，^ 雙環[4.2.0]辛烧-3·基)(6|2令<2_基)苯基）曱納/
MS (ESI) C24H24FN50之質量計算為々mo . 273 201121966 實例 251 : ((lR，6S)-8-(4,6-二曱基嘧啶-2-基)-3,8-二氮雜 雙環[4.2.0]辛烷-3-基)(6-氟-2-(畤畤唑-2-基)苯基）曱酮。
MS (ESI) C22H22FN502 之質量計算為 407· 18 ; 實例 252 : ((lR，6S)-8-(4,6-二曱基嘧啶-2-基)-3,8-二氮雜 雙環[4.2.0]辛烷-3-基)(4-氟-2-(6-曱基吼啶-2-基）苯基) 曱酮。
MS (ESI) C25H26FN50 之質量計算為 431.21 ; 實例 253 : ((lR,6S)-8-(4,6-二曱基嘧啶-2-基)_3,8_二氮雜 雙環[4.2.0]辛烷-3-基)(4-氟-2-(4-曱基吼啶-2-基）苯基) 曱酮。 274 201121966
MS (ESI) C25H26FN50 之質量計算為 431.21 ; 實例 254:((111,68)-8-(4,6-二曱基嘧啶-2-基)-3,8-二氮雜 雙環[4.2.0]辛烷-3-基）(6_氟-2-(4-曱基吼啶-2-基）苯基) 曱酮。
MS (ESI) C25H26FN50 之質量計算為 431.21 ; 實例 255 : ((lR,6S)-8-(4,6-二曱基嘧啶-2-基)-3,8-二氮雜 雙環[4.2.0]辛烷-3-基）(4-氟-2-(3-氟吼啶-2-基）苯基）曱 酮。
275 201121966 MS (ESI) C24H23F2N50 之質量計算為 435.19 ; 實例 256 : ((lR，6S)-8-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-3,8-二氮雜 雙環[4.2.0]辛烷-3-基)(4-氟-2十比啶-2-基）苯基）甲酮。
MS (ESI) C24H24FN50 之質量計算為 417.20 ; 實例 257: ((lR，6S)-8-(4,6-二曱基嘧啶-2-基)-3,8-二氮雜 雙環[4_2.0]辛烷-3-基)(4-氟-2-(呤呤唑-2-基）苯基）曱酮。
MS (ESI) C22H22FN502 之質量計算為 407.18 ; 實例 258 : ((lR,6S)-8-(4,6-二曱基嘧啶-2-基)-3,8-二氮雜 雙環[4.2.0]辛烷-3-基)(4-氟-2-(6-曱基吼啶-2-基）苯基) 曱酮。 276 201121966
MS (ESI) C25H26FN50 之質量計算為 431 ·21 ; 實例259:((1尺,68)-8-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-3,8-二氮雜 雙環[4.2.0]辛烷-3-基)(4-氟-2-(4-曱基吼啶-2-基）苯基) 曱酮。
MS (ESI) C25H26FN50 之質量計算為 431.21 ; 實例 260 : ((lR，6S)-8-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-3,8-二氮雜 雙環[4.2.0]辛烷-3-基)(6-氟-2-(4-曱基》比啶-2-基）苯基) 曱酮。
277 201121966 MS (ESI) C25H26FN50 之質量計算為 431.21 ; 實例 261 : ((lR，6S)-8-(4,6-二曱基嘧啶-2-基)-3,8-二氮雜 雙環[4.2.0]辛烷-3-基)(4-氟-2-(3-氟吼啶-2-基）苯基）曱 酮。
MS (ESI) C24H23F2N50 之質量計算為 435.19 ; 實例 262: ((lR，6S)-8-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-3,8-二氮雜 雙環[4.2.0]辛烷-3-基)(4-氟-2十比啶-2-基）苯基）曱酮。
MS (ESI) C24H24FN50 之質量計算為 417.20 ; 實例 263: ((lR，6S)-8-(4,6-二曱基嘧啶-2-基)-3,8-二氮雜 雙環[4.2.0]辛烷-3-基)(4-氟-2-(呤啐唑-2-基)苯基）曱酮。 278 201121966
實例 264: ((lR，6S)-8-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-3,8-二氮雜 雙環[4.2.0]辛烷-3-基)(3-氟-2-(6-曱基。比啶-2-基）苯基) 曱酉同。
MS (ESI) C25H26FN50 之質量計算為 431.21 ; 實例 265 : ((lR，6S)-8-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-3,8-二氮雜 雙環[4.2.0]辛烷-3-基)(3-氟-2-(4-曱基吼啶-2-基）苯基) 曱酮。
MS (ESI) C25H26FN50 之質量計算為 431.21 ; 279 201121966 實=266. ((ir，6s)_8_(4,6_二甲基务定·2 基)_3,8 二氣雜 雙玉衣[4.2.〇]辛院冬基)(3· H(4-甲基。比咬-2-基）苯基) 甲酮。
MS (ESI) C25H26FN50 之質量計算為 43 i 21 ; 實例 267 : ((lR，6S)-8-(4,6-:曱基嘧咬_2_基)_3,8_二氮雜 雙環[4.2.0]辛烷_3-基)(3-氟_2-(3-氟。比啶-2-基）苯基）曱 酮。
MS (ESI) C24H23F2N50 之質量計算為 435.19 ; 實例268 : ((lR，6S)-8-(4,6-二曱基嘧啶冬基)-3,8-二氮雜 雙環[4.2.0]辛烧-3-基)(3-氟-2-(^比°定-2-基)笨基）曱酮。
201121966 ]^作81)(：241124卩乂0之質量計算為417.2〇; 實例 269 : ((lR，6S)-8-(4,6-二曱基嘧啶_2_基)_3,8_二氮雜 雙環[4.2.0]辛烷-3-基)(3-氟-2-(呤。号唑基）苯基）曱酮。
MS (ESI) C22H22FN502 之質量計算為 407」8 ; 實例 270 : (lR，6S)-3-{[2-(2H-l，2,3-三唑基）笨基]羰 基} 8-(4,5,6-二甲基嚷咬-2-基)-3,8-二氮雜雙環[4 2 〇1去 烷。 · . J千
_ 步驟 A : (lR,6S)-8-(4,5,6-三曱基嘧啶I基)_3 8_二 氮雜雙環[4.2.0]辛烷。（1艮63)-8-(4,5,6-三甲基〇密唆_2_ 基二氮雜雙環[4.2·〇]辛烷係以類似於製備中間物 40的方式’利用中間物66及中間物39作為起始二質 281 201121966 來製備。MS (ESI) CUH20N4之質量計算為232.17 ; m/z 測得為 233.1 [M+H]+。 步驟 B : (1尺，68)-3-{[2-(211-1，2,3-三唑-2-基）苯基] 羰基}-8-(4,5,6-三甲基嘧啶_2_基)_3,8_二氮雜雙環[4 2 〇] 辛烷。（lR，6S)-3-{[2-(2H-l，2,3-三唑-2-基）苯基]羰 基}-8-(4,5,6-三曱基嘧啶_2_基)_3,8_二氮雜雙環[42〇]辛 烷係以類似於實例1的方式，利用中間物14及步驟A 的產物作為起始物質來製備。MS (ESI): C22H25N70之質 量計算為 403.21 ’ m/z 測得為 404.2 [M+l]+。NMR (500 MHz, CDC13) ： 8.02 - 7.91 (m, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.55 - 7.27 (m, 2H), 7.12 - 7.04 (m, 1H), 7.00 - 6.92 (m, 1H), 4.68 - 4.50 (m, 1H), 4.34 - 4.24 (m, 1H), 4.11 - 3.86 (m, 3H), 3.83 - 3.67 (m, 1H), 2.90 - 2.67 (m, 1H), 2.40 -2.32 (m，2H)，2.25 - 1.88 (m，9H)，1.76 - 1.54 (m，1H)。 生物檢定分析 分別使用[3H]SB SB674042( 1-0(2-氟苯基)-2-曱基 噻唑-4-基)-l-((S)-2-(5_苯基-(1,3,4)啐啐二唑-2-基甲基)-0比略0定-1-基）-曱酉同）（Langmead et al.，Jowma/ 〇/ 2004, 141: 340-346.)以及[3Η]ΕΜΡΑ (Ν-乙基-2[(6-曱氧基吼啶-3-基Η曱苯-2-磺醯基)-胺基]-：^-0比〇定-3-基曱基乙酿胺）（Malherbe et al.，Jowrwa/ o/P/zarm沉〇/〇抄，2009, 156(8)，1326-1341)藉由競爭性 放射性配體結合以測定該化合物對於人類阿來新-1及 阿來新-2受體之活體外親和力。 201121966 使用基於螢光成像分析儀（FLIPR)之舞離子濃度 測定法測定該化合物對於人類阿來新-1及阿來新_2受 體之活體外功能性拮抗作用。 人類食欲素1受體放射性配體結合研究 使穩定表現人類阿來新1受體之中國卵巢細胞 (CHO)(基因庫存取編號NM—001526)於DMEM/F12 (0比。〇，目錄編號#11〇39)、10%?38、1乂青黴素/鏈 黴素及600 pg/mL G418培養基中於150 cm2組織培養盤 上生長至匯合，以於PBS (HyCloneDulbecco’s之具有 鈣和鎂之IX磷酸緩衝液，目錄編號#SH30264.01，以 下簡稱為PBS)中之5 mMEDTA洗滌並將其刮下至50 ml試管中。離心（2K xG，10分鐘，4。(：）後，將上清 液吸出並將沈澱物冷凍並保存於-80°C。將細胞重新懸 浮於PBS中，每50 mL有1個蛋白酶混合抑制劑片劑 (Roche，Cat· #11836145001 )。得自每一 15 cm 盤之細 胞沈澱物以10mL再懸浮，儲存在冰上並在加至反應前 渦旋混合45秒。使用以PBS稀釋至10 nM濃度（最終 為 4 nM)之[3H]-SB674042 (Moravek Corporation，比 活性=35.3 Ci/mmol)於96孔聚丙烯盤中進行競爭結合 實驗。於 100% DMSO ( Acros Organics，目錄編號 #61042-1000)中溶解化合物並以7種濃度範圍（自〇.1 nM至10 μΜ)進行測試。於該反應中之DMSO最終濃 度係等同於或少於0.1%。在10 μΜ ( 1-(6,8-二氟-2-曱 基喹啉-4-基)-3-[4-(二甲基胺基）苯基]脲，CAS登記編號 # 288150-92-5)缺乏和存在的情況下決定總結合與非特 283 201121966 異性結合。每個反應總體積係200 pL (20 μΐ^之稀釋化 合物、80 pL 稀釋於 PBS 之[3H]-SB674042 及 100 pL 之 細胞懸浮液）。於室溫進行反應60分鐘，並藉由經使用 細胞收穫機（PerkinElmer Filtermate )預先浸泡於0.3% 聚乙烯亞胺之GF/C過濾、盤（PerkinElmer，目錄編號 #6005174)過濾以終止反應。藉由抽吸30 ml PBS通過 濾板將濾板洗滌3次。將濾板於55°C烘箱中烘乾60分 鐘，加入閃爍液，並以微量盤式放射線偵測儀 (Topcount) (Packard)計數放射性。 利用 GraphPad Prism 軟體（GraphPad Prism Software Inc” San Diego, CA )符合S形劑量依賴曲線來 計算IC50值（即未標記化合物所需要用來競爭5〇%放射 性配體專一結合的濃度）。Ki的表觀值以Kj = IC5〇/(l+C/Kd)計算’其中C為放射性配體的濃度且Kd = 4 nM。 人類食欲素2受體放射性配體結合研究 使持續表現人類阿來新-2受體之HEK293 (基因庫 存取編號 NM—001526)於 DMEM/F12 ( Gibco，目錄編 號#11039)、10%卩68、1父青黴素/鏈黴素、1又丙嗣酸 鈉鹽、1XHEPES 及 600 ug/mlG418 培養基中於 150 cm2 組織培養盤上生長至匯合，以於PBS ( HyC1〇ne Dulbecco’s之具有鈣和鎂之ιχ磷酸缓衝液，目錄編號 #SH30264.01 ’以下簡稱為pbs)中之5 mMEDTA洗滌 並將其刮下至50 ml試管中。離心（2K XG，10分鐘， 在4°C下）後，將上清液吸出並將沈澱物冷凍並保存 284 201121966 於-80°C。將細胞重新懸浮於PBS中，每50 mL有1個 蛋白酶混合抑制劑片劑（Roche，Cat. #11836145001)。 得自每一 15 cm盤之細胞沈;殿物以1 〇 mL再懸浮，儲存 在冰上並在加至反應前渦旋混合45 sec。使用以PBS稀 釋至20 nM濃度（最終濃度為5 nM)之[3H]-EMPA (Moravek Corporation，比活性=27 Ci/mmol)於 96 孔 聚丙烯盤中進行競爭結合實驗。於100%DMSO ( Acros Organics，目錄編號#61042-1000)中溶解化合物並以7 種濃度範圍（自0.1 nM至10 μΜ)進行測試。於該反 應物中之DMSO最終濃度係等同於或少於0.1%。在10 μΜ (Ν-[2-(3,4-二曱氧基苯基）乙基]-Ν-曱基萘-1-曱醯 胺，CAS登記編號# 1089563-88-1 )缺乏和存在的情況 下決定總結合與非特異性結合。每個反應總體積係200 pL (20 pL之稀釋化合物、80 gL稀釋於PBS之 [3H]-EMPA及100 pL之細胞懸浮液）。於室溫進行反應 60分鐘’並藉由經使用細胞收穫機（perkinElmer Filtermate)預先浸泡於0.3%聚乙烯亞胺之GF/C過濾盤 (PerkinElmer，目錄編號#6005174)過濾以終止反應。 藉由抽吸30 ml PBS通過濾板將濾板洗滌3次。將濾板 於55°C烘箱中烘乾60分鐘，加入閃爍液，並以微量盤 式放射線彳貞測儀（Topcount)( Packard )計數放射性。 利用 GraphPad Prism 軟體（GraphPad Prism Software Inc.， San Diego, CA)符合S形劑量依賴曲線來計算1(：50值 (即未標記化合物所需要用來競爭50%放射性配體專 一結合的濃度）。Κ;的表觀值以Ki = IC5Q/(1+C/Kd)計 算’其中C為放射性配體的濃度且Kd = 2nM。 285 201121966 人類食欲激素1受體Ca2+動員分析法（mobilization assay ) 使穩定以人類阿來新1受體轉染之CHO細胞（基 因庫存取編號 NM_001526)於 DMEM/F12、10%FBS、 IX丙酮酸鈉鹽、IX青黴素/鏈黴素及400 pg/ml G418 中生長至匯合。將細胞以每孔50,000細胞的密度接種 在 96 孔 Packard 觀看盤（viewplate)中並於 37°C、5% C〇2下培養隔夜。將細胞在具有2.5 mM丙磺舒的無血 清DMEM/F-12中以4 μΜ Ca2+染料；Fluo-3AM染色並於 37°C、5% C〇2下培養一小時。在激動劑（阿來新a， 10 nM)刺激前使細胞與化合物（稀釋於DMEM/F-12 中）預先培養30分鐘。利用螢光成像分析儀 (Fluorometric Imaging Plate Reader (FLIPR, Molecular
Devices，Sunnyvale，CA))測量配體誘導的ca2+釋放。 功能反應的測量為螢光強度峰值減去基值。產生半最大 反應（half-maximal response )的激動劑濃度表示為EC50 值。利用修正過的Cheng-Prusoff校正將拮抗效力值轉 換為表觀pKB值。表觀pKB = - log IC5Q/1+[激動劑濃度 /EC50]。以平均值土 S.E.M表示數據。 人類食欲激素2受體Ca動員分析法（mobilization assay ) 使穩定内生性表現人類阿來新2受體之PFSK細胞 於RPMI1640、l〇%FBS及IX青黴素/鏈黴素中生長至 匯合。將細胞以每孔50,000細胞的密度接種在96孔 201121966
Packard 觀看盤（viewplate)中並於 37°c、5〇/〇C02 下培 養隔夜。將細胞在具有2.5 mM丙磺舒的無血清 DMEM/F-12 中以 4 μΜ Ca2+染料 Fluo-3AM 染色並於 37 C、5% C02下培養一小時。在激動劑（阿來新b，100 nM)刺激前使細胞與化合物（稀釋於DMEM/F-12中） 預先培養30分鐘。利用螢光成像分析儀（Fluorometric Imaging Plate Reader (FLIPR, Molecular Devices, Sunnyvale，CA))測量配體誘導的Ca2+釋放。功能反應 的測量為螢光強度峰值減去基值。產生半最大反應 (half-maximal response )的激動劑濃度表示為EC50 值。利用修正過的Cheng-Prusoff校正將拮抗效力值轉 換為表觀pKB值。表觀pKB = - log IC5Q/l+[激動劑濃度 /EC%]。以平均值± S.E.M表示數據，NT表示沒有測試。
Ex # OR-2 K/ (nM) OR-2 Kb OR-1 Ki fnMJ 1 4 4 64 2 4 2 61 3 8 7 169 4 7 3 8 5 10 11 8 6 20 8 18 7 15 6 371 8 24 35 24 9 33 11 22 10 44 10 18 11 140 145 143 12 209 78 659 13 144 NT 78 14 114 NT 96 15 257 112 237 16 284 62 460 17 542 251 305
Ex# OR-2 Ki OR-2 OR-1 Ki (nM) Kb 109 10000 NT 10000 110 220 NT 10000 111 176 NT 5000 112 115 9 1960 113 161 NT 8999 114 494 NT 10000 115 60 20 177 116 28 7 23 117 18 6 23 118 40 9 33 119 17 11 32 120 26 12 43 121 75 23 91 122 59 26 128 123 45 11 95 124 '92 NT 4148 125 73 NT 3298 2S7
Ex # 7UR-2 Kf OR-2 OR-1 K/ (nM) Ki fnM； 18 763 NT 3833 19 1066 NT 254 20 2112 NT 379 21 3780 NT 1208 22 29 11 473 23 20 8 619 24 6 5 44 25 15 4 416 26 13 4 52 27 28 16 143 28 21 5 330 29 11 5 325 30 13 8 978 31 81 50 10000 32 13 3 134 33 51 25 47 34 50 13 1043 35 24 6 117 36 5 3 11 37 10 5 19 38 16 8 77 39 20 8 32 40 91 8 1210 41 12 3 441 42 34 6 400 43 90 5 475 44 73 7 480 45 119 10 697 46 15 8 47 47 132 100 206 48 179 126 258 49 77 40 114 50 94 63 39 51 501 NT 432 52 137 126 104 53 1812 NT 3703 54 2417 NT 3447 55 92 63 274 56 129 NT 55 57 29 16 3566
Ex # OR-2 Ki OR-2 OR-1 K/ (nM) Kb (nM) 126 149 NT 5468 127 210 NT 10000 128 26 3 1013 129 36 13 265 130 31 10 1715 131 250 NT 1600 132 10000 NT 10000 133 36 9 550 134 16 4 277 135 15 3 135 136 10000 NT 10000 137 275 NT 10000 138 70 19 1649 139 208 NT 6500 140 70 14 1072 141 734 NT 8999 142 8999 NT 10000 143 8999 NT 10000 144 2811 NT 10000 145 110 14 3299 146 299 NT 8999 147 91 15 793 148 36 3 845 149 190 NT 10000 150 532 NT 10000 151 17 2 341 152 223 NT 1852 153 82 6 687 154 140 NT 1200 155 57 4 1530 156 185 NT 860 157 230 NT 3900 158 170 NT 3200 159 540 NT 10000 160 370 NT 5999 161 280 NT 4500 162 380 NT 10000 163 700 NT 10000 164 190 NT 3900 165 550 NT 10000 288 201121966
Ex # OR-2 K/ OR-2 OR-l Ki (ηΜ) Kb ^nM； 58 1051 NT 9654 59 9322 NT 10000 60 188 NT 10000 61 980 NT 10000 62 123 50 5000 63 392 NT 10000 64 109 40 808 65 42 20 1066 66 163 NT 9654 67 156 NT 225 68 192 NT 5000 69 61 40 128 87 1400 NT 10000 88 234 NT 8200 89 220 NT 10000 90 150 NT 10000 91 520 NT 5400 92 84 NT 220 93 230 NT 3700 94 370 NT 10000 95 23 NT 625 96 258 8 5843 97 1289 NT 5019 98 274 3 4916 99 96 13 4135 100 200 NT 8700 101 190 NT 6599 102 420 NT 10000 103 360 NT 10000 104 342 NT 3536 105 10000 NT 10000 106 10000 NT 10000 107 10000 NT 10000 108 10000 NT 10000 【圖式簡單說明】 益
Ex # OR-2 Ki OR-2 OR-l K/ (nM) Kb (nM) 166 72 NT 3841 167 55 13 219 168 740 NT 7300 169 59 7 1589 170 0 NT 0 m 15 3 392 172 48 8 1249 173 62 20 2149 174 5999 NT 10000 175 488 NT 10000 176 1300 NT 10000 177 340 NT 2400 178 126 16 7000 179 1100 NT 10000 180 6500 NT 10000 181 1300 NT 10000 182 1500 NT 10000 183 200 NT 10000 184 9 2 156 185 56 10 600 186 680 NT 10000 187 310 NT 10000 188 35 9 1300 189 110 NT 4100 190 1100 NT 10000 191 230 NT 10000 192 1400 NT 10000 193 780 NT 10000 194 650 NT 10000 195 28 8 16 196 14 5 14 197 3100 NT 2600 270 11 2.5 16 289 201121966 【主要元件符號說明】 無

Claims (1)

  1. (I) 201121966 七、申請專利範圍： 1. 一種式(I)化合物的化學個體：
    其中= η 為 0-1 ; R1係選自由以下所組成之群組之一員： Α)苯基，其經或未經一或兩個Ra員取代且在鄰位 經Rb取代； Ra係獨立選自由以下所組成之群組：鹵基、-CN4 烷基及-Cw烷氧基，其中兩個相鄰的Ra員可 一起形成六員芳環； Rb係選自由以下所組成之群組之一員： a) 鹵基、-Cw 烷氧基、-CF3 或-CF2CHF2; b) 含有一個氧員或一個硫員的5員雜芳環； c) 含有一至三個氮員，視情況含有一個氧 員，經或未經鹵基、-C卜4烧基、四氫°比喃 -2-基或-N(CH3)2取代的5-6員雜芳環；及 d) 經或未經-F或-CH3取代的苯基； B)吡啶，其經或未經一或兩個Re員取代並經Rd^ 代，其中Rd係位於相鄰於R1的連接點； Re係獨立選自由以下所組成之群組之一員：-Cw 烷基、-CF3及-Cm烷氧基； 291 Rd係選自由以下所組成之群組之一員： a) j-6員雜芳環，選自由以下所組成之群 組.1H-1，2,3-三。坐基、三唑·2_ 基、1H-吡唑-3-基及6_甲基吡啶_2_基；及 CW 或々4燒氧基； 、雜芳環，其選自由以下所組成之群組：嘧啶 土或吡畊畊基，經或未經獨立選自-CH3、-OCH3 或苯基的一員取代； D) 5員雜芳環’其選自由以下所組成之群組:2_曱 基-1，3-噻唑基、5_曱基異喝啤唑-4-基、2H-吡唑 3基、lH-η比嗤_4_基、異十号唑基及丨,3_令号唑 4-基，各以經或未g_F或_C1取代的苯基取代； )3曱基呋喃·2_基、9H第犯第冬酮、Μ，·聯 '、可唑、[3-曱基-5-(4-曱基-1，2,3-噻二唑-5-基） 基]或蔡咬； =選^自由以下所組成之群組之一員： 5有兩個氮員的6員雜芳環，經或未經獨立選自由 =下所虹成之群組之一或多員取代：鹵基、_Cm烷 土 -Cw 烷氧基、_CF N _NHC 姻環丙基及苯基； 疋其經或未經獨立選自由以下所組成之群組之 或一員取代：-Cl 4烷基、_N(Ci 4烷基)2及_CF3 ; 及 5-氣-1,3-苯并 Ο =2-基、笨洲-2-基或 201121966 及式(i)化合物在藥學上可接受的鹽類。 2. —種選自式(II)化合物的化學個體：
    (II) -R4 其中 R3係苯基，其經或未經獨立選自由以下所組成之群組之一 貝取代:_Ci-4烧基、_Ci_4烧氧基及苯基， R4係選自由以下所組成之群組之一員：(5-三氟甲基)-吡啶 -2-基、（5-三氟曱基)-嘧啶-2-基、4,6-二曱基嘧啶-2-基、 4-苯基嘧啶-2-基及喹崎噚啉-2-基； 及式(II)化合物在藥學上可接受的鹽類。 3. 如申請專利範圍第1項所界定之化學個體，其中η為0。 4. 如申請專利範圍第1項所界定之化學個體，其中η為1。 5. 如申請專利範圍第1項所界定之化學個體，其中R1係苯 基，且Ra係選自由-F、-OCH3及-CH3所組成之群組之一 員。 293 201121966 6. 如申請專利範圍第i項所界定之化學個體，其中Rb係選 自由以下所組成之群組之一員：Br、^、_〇CH3、_c h 及-CF3。 7. 如申請專利範圍第！項所界定之化學個體’其中Rb係選 自由以下所組成之群組之—員：2_„比略小基、。比。定_2_基、 3氣吼。定-2-基、3-氟《比咬_2_基、3_曱基0比〇定_2_基、4-甲基 吡。定_2_基、5_曱基D比咬1基、6-曱基吡咬-2-基、吡咬_3_ 基、N，N-二曱基η比咬_2_胺、鳴咬_2-基令定·5·基肌m 三唾_2_基、1H_1，2,3-三唾七基、叫从三唾_5_基，m_ 比唾-1-基、1H-口比哇-3-基、^甲基_m_n比嗤_3_基、卜(四氫 2H-»比喃_2_基;)_1H_吡唑j·基、ιΗ吼唑_5_基、％甲基 _1’2’4-口亏口亏二峻_5_基、十号哇_2_基、2_。塞吩_2_基及夫喃 -2-基。 8. 如申請專利範圍第丨項所界定之化學個體，其+ Rb係選 1由以下所組成之群組之—員苯m苯基或4甲基苯 4申請專·圍第丨項所界定之化學個體 ，其中R1係吼 °疋’且R係獨立選自由以下所組成之群組之-員：偶、 =CH3及’〇?3所組成之群組之—員，且心 -〇CH2CH2CH3 > -CF irr , 3 CF3、1H-1，2,3-三唑-1-基、2H-1，2,3-三唑 2-基及3-甲基n比0定_2_基。 294 201121966 10.如申請專利範圍第1項所界定之化學個體，其中Ri係2_ 乙氧基萘-1-基、4-苯基嘧啶-2-基、5-(2-氟苯基)_2-曱基 -1，3-噻唑-4-基、2-苯基-2H-吡唑-3-基、5-苯基-異啐啤唑 -4-基、5-曱氧基-2-曱基嘧啶-4-基、3-苯基吡畊-2-基、5-笨基-1H-吡唑-4-基、5-曱基-3-苯基異噚畤唑基、5_苯 基異呤啐唑-4-基、5-(2-氟苯基)-1，3-啐啐唑-4-基、5_(3_ 氣笨基)-1，3-噚喝唑_4_基、3，，5-二曱基-3,5，-聯異口号。号。坐、 3-甲基_5_(4-曱基-1，2,3-噻二唑-5-基）異啐啐唑基、5_ 甲基-3-笨基異α号σ号唾_4_基及3-曱基吱鳴-2-基。 U.如申請專利範圍第1項所界定之化學個體，其中Rl係苯 基且Rb係選自由嘧啶-2-基、2H-1,2,3-三唑-2-基、出_0比 。坐-3-基及塞吩-2-基所組成之群組之一員。 1 .如申請專利範圍第1項所界定之化學個體，其中W係 2 (2H-1，2,3-二唾-2-基）苯基、2-說-6-(2Η-1，2,3-三α坐_2_基) 笨基、3-氟-2-(2Η-1,2,3-三唑-2-基）苯基、3_甲基 -2-(2Η-1，2,3-三唑-2-基）苯基、4-氟-2-(2H-l，2,3·三唑-2- 基）苯基、4-曱氧基_2-(2H-l，2,3-三唑-2-基）苯基、5_氟 -2-(2Η-1，2,3-三唑-2-基）苯基、5_曱氧基-2-(2H-1，2,3-三唑 :基）苯基、3_氟_2_(1H_吡唑冬基）苯基、5_氟_2_(1_曱基 -1H-吼唑-3-基或2-噻吩-2-基苯基。 I3·如申請專利範圍第1項所界定之化學個體，其中R2係嘧 啶、吼畊畊或噠畊畊，其經或未經獨立選自由以下所組 295 201121966 成之群組之一或多員取代I-Cw烷基、-OCH3、-CF3、-a、 -N(CH3)2、-NH2、-NHCH3 及苯基。 14.如申請專利範圍第1項所界定之化學個體，其中&2係2_ 二甲基胺基-6-甲基β密咬-4-基、2-二曱基胺基-6·三氟曱基 。治°定-4-基、2-氟-6-嘴〇定-2-基苯基、2-甲基11密唆-4-胺、2-苯基D密咬-4-基、4,6-二曱氧基°密°定-2-基、4,6-二曱基嘧唆 -2-基、4-曱氧基嘧啶-2-基、4-曱基嘧啶-2-基、4-(三氟曱 基）嘧啶-2-基、4-苯基嘧啶-2-基、5_(三氟曱基）嘧啶_2_ 基、6-曱基-2-三氟曱基嘧啶_4·基、6-曱基嘧啶-4-基、6-甲基嘧啶-2-胺、N，6-二曱基嘧啶-2-胺、N，N-二甲基嘴。定 -4-胺、N-環丙基嘧咬_4_胺、N-曱基嘧咬-4-胺、嘧咬_2,4_ 二胺、3,6-二甲基吡畊·2-基、3-曱基吡畊-2-基、5-曱基吡 0井-2-基、5,6-二曱基吼畊-2-基、6-曱基吼畊-2-基或6-氯 噠畊-4-基。 15’如申請專利範圍第1項所界定之化學個體，其中R2係吡 ，’其經或未經獨立選自由以下所組成之群組之一或多 員取代:-CH3、-CF3 及-N(CH3)2。 16·如申請專利範圍第1項所界定之化學個體，其中R2係4-基比定-2-基、4-(三氟曱基)π比0定-2-基、4,6-二曱基α比α定 ·2·基、5-(三氟甲基）吼啶-2-基、5-甲基吡啶-2-基、6-甲 甘 1 土°比°定-2-基、6•(三氟曱基)吡啶_2_基或ν，Ν-二曱基吡啶 -4-胺。 201121966 如範圍第!項所界定之化學個體，其 —甲基胺基-6-三氟甲基嘧啶_4_基、 糸 或咕Μ基)錢_2_基。 ，6—甲基。吟2-基 士申明專利圍第1項所界定之化學個體， 土、3-貺-2-(2Η-1，2,3-三唑 _2_ 基）苯基、 ^1，2,3·三嗤_2_基）苯基、4-氟_2侦-1，2,3-三唾 ^2叫，2,3_三12_基)苯基、5_曱氧基_2_(2h]，2 3_三唾 1基）苯基、3|2_(1η“比唾_3_基）苯基、5_氣：(某 -1H:坐_3_基或2_σ塞吩_2_基苯基且r2係、2_二甲基胺^ _6_二氟曱基嘧啶-4-基、4,6-二甲基嘧咬_2_基或 基)嘧啶-2-基。 …二鼠甲 19.如申請專利範圍第2項所界定之化學個體，其中r3係2 5_ ，曱苯基、2,4-二曱苯基、聯苯基或2_甲氧基苯基且r4 係4-苯基嘧啶_2_基、4,6_二甲基嘧啶_2_基、（5_三^曱基)_ 吡啶-2-基、（5-三氟曱基)_嘧啶_2_基或喹咩咩啉_2_美。 20 .一種化學個體’選自由下列所組成之群組： UR, 6S) [8-(4,6-二甲基°密咬-2-基)-3,8-二氮雜雙環[4 2 〇] 辛-3-基]-(2-噻吩-2-基苯基)-甲酮； 〇R，6S) [8-(4,6-二曱基嘧啶-2-基)-3,8-二氮雜雙環[4 2 〇] 辛-3-基]-(2-呋喃-2-基苯基)-曱酮； 297 201121966 (1R，6S)-聯苯_2·基-[8-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-3,8-二氮雜 雙環[4.2.0]辛-3-基]-曱酮； (1R，6S) (8-喹呤啉-2-基-3,8-二氮雜雙環[4.2.0]辛-3-基)-(2-噻吩-2-基苯基)-甲酮； (1R，6S)聯苯-2-基-(8-喹呤啉-2-基-3,8-二氮雜雙環[4.2.0] 辛-3-基)-曱嗣； (1R，6S) (2-呋喃-2-基苯基)-(8-喹啐啉-2-基-3,8-二氮雜雙 環[4.2.0]辛-3-基)-甲酮； (111，63)[8-(4,6-二曱基嘧啶-2-基)-3,8-二氮雜雙環[4.2.0] 辛-3-基]-(2-«比洛-1-基苯基)-甲酮； 聯苯-2-基-(8-喹啐啉-2-基-3,8-二氮雜雙環[4.2.0]辛-3-基)-曱酮； 聯苯-2-基-[8-(4-苯基嘧啶-2-基)-3,8-二氮雜雙環[4.2.0]辛 -3-基]-甲嗣； (1R，6S) (4’-曱基聯苯-2-基)-(8-喹哼啉-2-基-3,8-二氮雜 雙環[4.2.0]辛-3·基)-曱酮； (8_苯并啐唑_2·基·3,8_二氮雜雙環[4.2.0]辛·3-基)_聯苯_2_ 基曱酮； (2,6_二曱氧基苯基喹σ号啉_2_基_3,8_二氮雜雙環 [4.2.0] 辛-3-基)-甲酮； (1R，6S) (2-溴笨基）_(8_喹啐啉_2_基_3,8_二氮雜雙環 [4.2.0] 辛-3-基)-曱酮； (1R，6S) (2-吡啶-3-基苯基喹呤啉基_3,8_二氮雜雙 %_[4.2.0]辛-3-基)-曱嗣； (2,6-二曱氧基苯基>[8_(4_苯基嘧啶_2_基>3,8_二氮雜雙 環[4.2.0]辛-3-基]-曱酮； 201121966 —氮雜雙環[4.2.0]辛-3-基)-(2,6-二 (8-笨并啐唾_2-基-3,8-曱氧基苯基)-曱g同； -基-3,8-二氮雜雙環[4.2.0] (1S，6R)聯苯-2-基_(8_啥今琳_2 辛-3-基)-曱@同； (1S，6R)聯苯-2-基-[8-(4,6-二 雙環[4.2.0]辛-3-基]-甲酮； 曱基嘧啶-2-基)_3,8_二氮雜 -2-基)-3,8-二氮雜 3-(2,5-二曱基苯磺醯基)_8_(4_苯基嘧啶 雙環[4.2.0]辛烷； 甲基苯磺酿基）-3,8-二氮雜雙環 (1R，6S) 2-[3-(2,4-二 [4.2.0]辛-8-基]-喧π号。林 氮雜雙環[4.2.0]辛-8. 2-[3-(2,5-二曱基苯磺醯基）_3,8_二 基]-喧今琳； ⑽，6S) [8佩：甲基„㈣—2_基)办：氮雜雙環[42 〇] 辛-3-基]-(2-氟-6-嘧啶-2-基苯基)·曱酉同； (1R，6S) [8·(4,6-二甲基♦定_2孙认二氮雜雙環[4 2.〇] 辛-3-基]-(5-氟-2-嘧啶_2_基苯基)_甲嗣； (1R，6S) [8_(4,6-—甲基鳴唆_2_基)·3,8_二氮雜雙卵 2 〇] 辛-3-基]-(2-乙氧基萘小基)_曱酮； (1R，6S)-[8-(4’6·—曱基·定_2_基)_3,8_二氣雜雙環[4·2 〇] 辛-3-基]-(2-[1，2,3]三唑-2-基苯基)-甲_ ; (1R，6S)-[8-(4,6_—甲基錢_2_基)_3,8_二氮雜雙環[4 2 〇] 辛-3-基]-(5-甲基-2-[1，2,3]三唑-2-基笨基)_甲酮； (1R，6S)-[8-(4,6-—甲基嘧啶基二氮雜雙環[4 2 〇] 辛-3-基]-(5-甲基-2-n密咬-2-基苯基)-曱酉同； (1尺，63)-[8-(4,6-一曱基嘧啶_2-基)-3,8-二氮雜雙環[4.2.〇] 辛-3-基]-(2-嘧啶-2-基苯基)-曱酮； 201121966 (1R，6S)-[8-(4,6-二曱基》密啶基)_3,8二氮雜雙環[4 2 〇] 辛-3-基]-(2-氟-6-[1，2,3]三唑基苯基)_曱酮； (1R，6S)-[8-(4,6-二曱基嘴啶基)_3,8_二氮雜雙環[4 2 〇] 辛-3-基]-(4-氟-2-[1，2,3]三唑基苯基)_曱酮； (1R，6S)-[8-(3,6-二曱基。比畊基)_3,8_二氮雜雙環[4 2 〇] 辛-3_基]-(4_氟-2-[1，2,3]三唑棊苯基)_曱酮； (1R，6S)-(2-氟-6-[1，2,3]三唑 基苯基)[8 (6·曱基_2 三 氟甲基嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜雙環[4 2 〇]辛_3_基]_甲酮； (1R，6S) (5-氟-2-嘧啶-2-基苯基)_(8_喹噚啉_2•基_3,8·二 氮雜雙環[4.2.0]辛-3-基)-甲酮； (1R，6S)-(4-氟_2-[1，2,3]三唑_2_基苯基)_[8_(6_ 甲基_2_三 氟曱基嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜雙環[4.2.〇]辛-3-基]-甲酮； (1R，6S)-[8-(6-曱基-2-三氟曱基嘧啶_4-基)-3,8-二氮雜雙 環[4.2.0]辛-3-基]-(2-[1，2,3]三唑-2-基苯基)-甲酮； (1R，6S)-[8-(2-二甲基胺基-6-三氟曱基嘧啶-4-基)-3,8-二 氮雜雙環[4.2.0]辛_3_基]-(2-[1，2,3]三唑-2-基苯基)-甲酮； (1R，6S)_[8-(2-二甲基胺基·6_三氟甲基嘧啶-4-基)-3,8-二 氮雜雙環[4_2.0]辛-3-基]-(2-氟-6-[1，2,3]三唑-2-基苯基)-曱酮； (1R，6S)-[8-(2-二曱基胺基_6_三氟曱基嘧啶-4-基)-3,8-二 氮雜雙5哀[4.2.0]辛-3-基]-(4-氣-2-[1，2,3]三嗤-2-基苯基)-甲酮； (1R，6SH8-喹哼啉-2-基-3,8-二氮雜雙環[4.2.0]辛-3-基)-(2-[1，2,3]三唑-2_基苯基)-甲酮； (1R, 6S)-[8-(2-二曱基胺基-6-甲基嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜 雙環[4.2.0]辛-3-基]-(5-氟-2-[1，2,3]三唑-2-基苯基)-曱酮； 201121966 (1R，6S)-[8-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-3,8-二氮雜雙環[4.2.0] 辛-3-基]-(5-氟-2-[l,2,3]三唑-2-基苯基)-曱酮； (1R, 6S)-(5-氟-2-[1,2,3]三唑-2-基苯基)-[8-(6-曱基-2-三 氟曱基嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜雙環[4.2.0]辛-3-基]-曱酮； (1R，6S)-[8-(2-二曱基胺基-6-甲基嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜 雙環[4.2.0]辛-3-基]-(2-[1，2,3]三唑-2-基苯基)-曱酮； (1R，6S)-[8-(2-二曱基胺基-6-曱基嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜 雙環[4.2.0]辛-3-基]-(2-氟-6-[1,2,3]三唑-2-基苯基)-曱酮； (1R，6S)-[8-(2-二曱基胺基-6-甲基嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜 雙環[4.2.0]辛-3-基]-(4-氟-2-[1，2,3]三唑-2-基苯基)-曱酮； (1R，6S)-[8-(2-二曱基胺基-6-三氟曱基嘧啶-4-基)-3,8-二 氮雜雙環[4.2.0]辛-3-基]-(5-氟-2-[1,2,3]三唑-2-基苯基）-曱酮； 3-(聯苯-2-基数基）-6-(4-苯基'3密17定-2-基)-3,6-二氣雜雙壤 [3.2.0]庚烷； 2-[3-(聯苯-2-基羰基)-3,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-6-基]喹啐 口林； 2-{3-[(2-噻吩-2-基苯基）羰基]-3,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚 -6-基}啥4°林； 6-(4-苯基°密11定-2-基)-3-[(2-°塞吩-2-基苯基)類_基]-3,6-二氮 雜雙環[3.2.0]庚烷； 2- (3-{[5-(2-氟苯基)-2-甲基-1，3-噻唑-4-基]羰基}-3,6-二 氮雜雙環[3.2.0]庚-6-基)喹呤啉； 3- {[5-(2-氟苯基)-2-曱基-1,3-噻唑-4-基]羰基}-6-(4-苯基 嘧啶-2-基)-3,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚烷； 301 201121966 3-[(2-曱氧基苯基)羰基]-6-(4-苯基嘧啶-2-基)-3,6-二氮雜 雙環P.2.0]庚烷； 2- {3-[(2-曱氧基苯基）羰基]-3,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-6-基}啥噚嘛； 6-(4-苯基嘧啶-2-基)-3-[(2-噻吩-2-基苯基)羰基]-3,6-二氮 雜雙環[3.2.0]庚烷； 6-(4-苯基嘧啶-2-基)-3-[(2-噻吩-2-基苯基）羰基]-3,6-二氮 雜雙環[3.2.0]庚烷； 6-(4,6-二曱基嘧啶-2-基)-3-[(2-噻吩-2-基苯基)羰基]-3,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚烷； 3- [(2-溴苯基）羰基]-6-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-3,6-二氮雜 雙環[3.2.0]庚烷； (2-溴苯基)-[6-(4-曱基嘧啶-2-基)-3,6-二氮雜雙環[3.2.0] 庚-3-基]-曱酮； 6-(4-曱基嘧啶-2-基;K3-.[(2-噻吩-2-基苯基)羰基]-3,6-二氮 雜雙環P.2.0]庚烷； 3-(聯苯-2-基羰基)-6-(4-甲基嘧啶-2-基)-3,6-二氮雜雙環 [3.2.0]庚烷； 6-(4-曱氧基嘧啶-2-基)-3-[(2-噻吩-2-基苯基）羰基]-3,6-二 氮雜雙環[3.2.0]庚烷； 3-(聯苯-2-基羰基)-6-(4-曱氧基嘧啶-2-基)-3，6-二氮雜雙 環[3.2.0]庚烷； 6-(4,6-二曱氧基嘧啶-2-基）-3-[(2-乙氧基萘-1-基）羰 基]-3,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚烷； 6-(4,6-二曱基嘧啶-2-基)-3-[(2-乙氧基萘-1-基）羰基]-3,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚烷； 201121966 三唑-2-基）苯基] 6-(4,6-一曱基。密咬_2_基)_3_{[2_阳_1，2,3_三唑_2 羰基}-3,6-二氮雜雙環[32〇]庚烷；
    6
    基)苯基]羰基卜3,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚烷； 基卜3,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚烷； 6-(4 6-(4二6_一甲基°密°定，2·基)-3-{[5-甲基_2-(2Η-1，2,3-三唾-2-基)苯基]幾基卜3,6_二氮雜雙環[HO]庚烷； [8 (4,6厂曱基％咬基㈠，8·二氮雜雙環…川辛·3-基]-(3-11-2-[1，2,3]三唾_2_基苯基)_甲酮； (氣6 [I，2,3]—唾_2_基苯基)_[8_(6_甲基。比咬i基)_3,8_ 二氮雜雙環[4.2.0]辛_3-基]-曱酮； [8-(4’6:二曱氧基嘴咬_2_基)_3,8_二氮雜雙環[4 2川辛 基]-(2_敦_6-[1，2,3]三唑_2_基苯基)_甲酮； [(’6 —曱基嘧啶-2-基）-3,8-二氮雜雙環[4.2.0]辛_3_ 基]-(2-曱基-5-苯基嗟峻_4_基)—甲酮； [8 (4’6-厂曱基^定_2_基）_3,8_二氮雜雙環[m]辛冬 基]_(2-笨基_2Η-α比唾-3-基)-曱g同； [8 (4,6-—曱基嘴啶·2_基）_3,8_二氮雜雙環2川辛冬 基]-(5-求基異σ号唾-4-基)_曱酉同； [6-(4,6-—曱基嘧啶_2_基）_3,6_二氮雜雙環[m]庚冬 基]-(5-氟-2-[1,2,3]三唑-2-基苯基)-甲_ ; [6 (4,6-—曱基％、啶_2_基）_3,6_二氮雜雙環卩.2川庚各 基]-(3-氟-2-[1，2,3]三唑-2-基苯基)-甲_ ; [6 (4,6-—曱基嘧啶_2_基）_3,6_二氮雜雙環[HQ]庚-% 基]·0氟-6-[1，2,3]三唑-2-基苯基)-甲酮； 201121966 [6-(4,6-二曱基°密咬-2-基）-3,6-二氮雜雙環[3 2.0]庚-3-基]-(4-氟-2-[1，2,3]三唑-2-基苯基)-甲酮； [6-(3,6-二曱基0比〇井-2-基）-3,6-二氮雜雙環[3 2.0]庚-3- 基]-(2-氟-6-[1，2,3]三唑-2-基苯基)-曱酮； [6-(3,6-二曱基。比 口井-2-基）-3,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-3- 基]-(3-氟-2-[1，2,3]三唑-2-基苯基)-曱酮； [6-(4,6-二曱氧基口密咬-2-基)-3,6-二氮雜雙環[3.2.〇]庚-3-基]-(3-氟-2-[1，2,3]三唑-2-基苯基)-曱酮； (3-氟-2r[l，2,3]三。坐-2-基苯基)·[6-(4-曱基哺咬_2_基)_3,6_ 二氮雜雙環[3.2.0]庚-3-基]-曱酮； 〇氟-2-[1，2,3]三唑-2-基苯基）-[6-(4-甲氧基嘧啶·2-基)·3,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-3-基]-曱酮； [8-(4,6-二曱基。密咬_2_基）-3,8-二氮雜雙環[4.2.0]辛-3-基]-(3·-氟聯苯-2-基)-曱酮； [8-(4,6-二曱基嘧啶_2_基）_3,8_二氮雜雙環[4 2 〇]辛_3_ 基]-(4’-曱基聯苯_2_基)-曱酮； (1R，6S)-8-(6-氣噠畊 基)-3_{[5-敗 _2-阳-1，2,3-三唑-2-基)苯基]羰基}-3,8-二氮雜雙環[4.2.0]辛烷； 队68)-8-(4,6-二曱基嘧啶_2_基)_3_{[6_甲基_2(111_1，2,3_ 二唑-1-基)吡啶_3_基]羰基卜3,8二氮雜雙環[4 2 〇]辛烷； _3-基]羰基}_3,8·二氮雜雙環[42〇]辛烷； (lR，6S)-8-(4,6-二曱基嘧啶冬基）_3_{[4_曱氧基 2-阳-1，2,3-三唾_2_基)苯基]羰基卜38二氮雜雙環[42〇] 辛烷； 304 201121966 (^，6S>3_{[6m(1H切·三 g基）_ 基}邻_甲基_2_(三氟甲基）D密咬_4 土人 [4.2.0]辛烧； ，'-虱雜雙孩 ?，叫3-[(2_氟_6_射_2_基笨基跑从 鼠甲基）鳴口定-4-基]-3,8-二氮雜雙環[42 ，一 OR，叫3.甲基_2佩⑵士坐小基)二 基}-8-[4-(三氟甲基)嘧0定_2-基 疋土]反 烷； 」，δ 一虱雜雙環[4.2.0]辛 =[(二Μ基)対·2仙紅氮雜雙環[4·晴 (1R，6S)-3-{[2-氟-6-(2^^3.三唑-2_ ^例三㈣)她也3紅_^[4= (1R，6S)佩 6_n 叫 2__ 基)苯基]羰基}-3,8-二氮雜雙 "一上 ㈣娜-二甲基-二:二^ 唾-2-基)苯細基卜3,8•二氮雜雙 ’， (1R，6S)邻，6·二m㈣2_基 』2 三唾_2_基〉苯細基咖二氮雜雙環[,2烧； (1R，6S)I(3,6·—甲基科 2_基) ： 吐_2-基)苯基]幾基邮二氮雜雙環[4.2.0]辛院；，，— ㈣S)邻·甲基叫2都3 苯基懷基}_3,8-二氮雜雙環[4.2.0]辛焼； ） (lR,6S)-3-{[2-氟-6-(2Η-1 1 - 基}邻_甲基帅2_基’，_\二唾_2-基）苯基]幾 Μ、心一虱雜雙環[4.2.0]辛烷； 305 201121966 (lR，6S)-3-{[4-氟-2-(2仏1 2 3 -, 基}邻-甲基吨私基）3,8,'二。基）苯基]幾 ㈣周-地-氟畔^^氮雜雙離別辛烧； 基W5-甲基外2都3,82^三基）苯基]幾 (lR，6S)-3-{[5-氟 _2_(2h _；、又％[4.2·0]辛烧， 基}邻-甲基轉2都，，3lH2-基）苯基]羧 OR 6S) 8 G甲其)，氮雜雙環[4.2.〇]辛烷； 苯基谋基}·3,8·二氮雜雙環[4.2.0]辛卜，，主基） (lR，6S)-3-{[2-氟 |(2η & ’ 基}冬(3_曱基,比畔_2 ，，一 ^ °坐基）苯基m (lR，6S)-3-{[5-氟_2伽 ’ 一雜雙環[4.2.0]辛烧； 基}邻-甲基）苯基]幾 (设，叫3-{[4-氟雜雙環[4_2.0]t烷； 美} 8 A甲其m·!· niL。 -二哇-2-基）苯基]幾 基}_8_(3_曱基吡啡·2_基)_3,8 (lR，6S)-3-{[3-氟切H 】”作又知、[4.2·0]辛说， 基W3-甲基呢啡义幻;2,3\三唆4基）苯基]幾 _SW[3_氟二氣雜雙環[4.2.G]辛烧； 基}-8-(6-曱基，，:唾·2_基）苯基]幾 队叫3-{[5-氟_2^]，Υ氣雜雙環[4.2.0]辛烧； 基卜導曱基吼__2_臭，，:°坐基）苯基]羧 (lMS)-8.(6-^Dtb〇； ' ^^«^[4.2.0]^^ ； (lR，6S)-3-{[2-氟 _6_(2Ή 一 基}各(6·曱基Dttf 2_義/，s2,3·:唾I基）苯基]徵 氮雜雙環似]辛烧； 基卜H6-曱基$井_2义/，82,3\三唾4基）苯基]幾 土 >3’8·一氮雜雙環[4.2.0]辛烷； 201121966 2_[(1R，6S)-3][4-氟-2-(2Η-1,2,3-三。坐-2-基）苯基]罗炭 基卜3,8_二氮雜雙環[4.2.0]辛-8-基]喹喝啉； 2_[(1R，6S)-3-{[3-氟-2-(2Η-1，2,3-三唑-2-基）苯基]罗炭 基卜3,8_二氮雜雙環[4.2.0]辛-8-基]喹呤啉； 2_[(1R，6S)_3][2-氟-6-(2Η-1，2,3-三唑-2-基）笨基]幾 基卜3,8_二氮雜雙環[4.2.0]辛-8-基]喹哼啉； 基）笨基]羰 2_[(lR，6S)-3-{[5-氟 _2-(2H-l，2,3-____ 基卜3,8_二氮雜雙環[4.2.0]辛-8-基]喹啐啉； 5_氣三唑冬基）苯基]幾 基卜3,8_二氮雜雙環[4.2.0]辛-8-基]-1,3-笨并啐唑； 5H[(1R，6S)-3-{[2-氟-6-(2职，2,3_三唾_2_基）笨基]鑛 基}-3,8-二氮雜雙環[4.2.0]辛-8-基]-1，3-苯并噚唑； 5-a-2-[(lR,6S).3.{[5-a-2.(2H-l,2,3-^-2^)^^]m 基}-3,8-二氮雜雙環[4 2 〇]辛_8_*H，3_苯并噚唑； 5 氣 2 [(m’6S)-3-{[4-氟-2-(2Η-1，2,3-三唾基)苯基]幾 基J；3,8-二氮雜雙環[4.2.0]辛-8-基]-1,3-苯并σ号唑； 氣 2 [(lR，6S)-3-{[3-氟-2-(2Η-1,2,3-三唾基）笨美 1 销 基}-3,8-二氮雜雙環[42〇]辛-^基“'苯并畤唑；土人 (^卵叩^傅1,2,3-三H基）笨基]幾 基}邻_甲基。岭2_基)_H氮雜雙環[UG]辛烧； ακ^ 本暴』叛基卜3,8-二氮雜雙環[4.2.0]辛烷； 二6$、3^比°定-2-基)_3,8-二氮雜雙環[4.2.〇]辛烧； (R，6S)—H[5-氟·2-(2Η-1,2,3-三唑 其）笨 A 基}_8-(4-曱基吡嗦？其、土）本土]叛 基)-3,8_ 一氮雜雙環[4.2.0]辛烷； 307 201121966 (1R，6S)_8:(4,6-:甲基_，2都3][5|2仰，2 3三 嗤_2_基)苯基]碳基}-3,8-二氮雜雙環[CO]辛烷； (lR，6S)-3-{[5-氟-2-(2H-1，2,3_ 三唑 _2_ 基）苯基]羰 基}各[6-(三氟甲基)吼咬-2都3,8_二氮雜雙環[42〇]辛 烧； (lR，6S>3-{[5-氟-2-(2^2,3-三唾 _2_ 基）苯基]数 基}邻_(二I甲基)°比°定1基]_3,8_二氮雜雙環[4.2.〇]辛 烧； (1尺，6分3-{[5-氟-2-(2Η-1，2,3_ 三唑 _2_ 基）苯基]羰 基}各(5_甲基Κ·2_基)_3,8-二氮雜雙環[4.2.0]辛烧； 4-{[(lR，6S)-H4,6_ 二曱基 _ _2 基）_3,8 二氮雜雙環 [4.2.0]辛-3-基]数基}-1，8-萘。定； (lR，6SH-(4,6·二曱基务定士基^曱基·a.。比唆 _1_基)苯基]幾基}-3,8-二氮雜雙環[4 2 〇]辛烷； (lR，6S)-8-(4,6-二曱基嘧啶_2基）3_{[5曱氧基 -2-(2Η-1,2,3-二嗤基)苯基基}_3,8_二氮雜雙環[4 2 〇] 辛烷； (lR,6S)-8-(4,6-__f ^-2-(2Η-1,2,3- 一《坐-2-基)苯基]幾基}_3,8_二氮雜雙環[4 2 辛烷； (lR，6S)-8-(4,6-二曱基嘧啶_2_基)_3 [(5•曱氧基_2曱基嘧 啶-4-基)羰基]-3,8-二氮雜雙環[4 2 〇]辛烷； (lR，6S)-8_(4,6-一曱基喷咬_2_基)_3七^苯基*井_2_基博 基]-3,8-二氮雜雙環[4.2.〇]辛燒； (1R，6S)-8_(4,6c 曱基錢_2_基)3_{[3_ 曱基_2 (1H1，2,3_ 三唾-1-基)苯基]縣卜3,8_二氮雜雙環[《20]辛烷； 201121966 (】R,6S)-3-{f5· ?氧基 _2_(2H_ _ 基}-8-(4-曱基吡岭9甘、 z卷）本基_/叛 iiR6sn m w…基>3，δ_二氮雜雙環f4·2.0]辛烷； =，Nm咖，叫3_{[3_ f 基 ㈣卵.2.物都岭❿ 基卜3 8-二筒雜基-2_(2H-1，2,3-三唾'2_基）苯基懷 二.’ 1、又¥[4.2·0]辛-8-基]-N，N-二甲基 D 比咬 _4_ 月女， 又衣H.2.0]辛_8_基}_N，N_二甲基口比咬冰胺； 2-[(lR’6S)-3-{[3-氟 _2_(2H]，2,3_ 三唑 _2_ 基）苯其 基}.-3,8-二氮雜雙環[42.〇]辛冬基]_n，队二甲基“二 胺， (lR，6S)-3-{[3-氟三唑_2_基）苯基 基}-8-[4-(三氟甲基）吡0定_2_美1 土火 土J疋Z丞J_3,8-一虱雜雙環[4.2.0]辛 院； =3二[”氧基取U，3-三唾_2_基)苯細 =H4-(二氟曱基)终2都3,8_二氮雜雙環[4·2 〇]辛 ^ [(二氣甲基)终2都认二氮雜雙環陶]辛 (關)_8:(4,6_二甲基岭2_基)·3|氟·2.(2Η-1,2,3-三 唾_2·基)苯基]幾基卜3,8_二氮雜雙環[HO]辛烷； 309 201121966 (1R，6S)_8_(4,6·二甲基《比啶-2-基）-3-{[4-曱氧基 _2-(2H-1，2,3-三唑-2-基)苯基]羰基}-3,8-二氮雜雙環[4.2.0] 辛烷； 2_[(1R，6S)_3-{[5-甲氧基_2-(211-1，2,3-三唑-2-基）苯基]羰 基卜3,8_一氮雜雙環[4.2.0]辛-8-基]-Ν,Ν-二曱基吡啶-4-胺； (lR，6S)-8_(4,6-二曱基 tJ比啶 _2 基）3 {[5_ 曱氧基 -2-(2Η-1，2,3-二唑_2_基)苯基]羰基}_3,8_二氮雜雙環[4 2川 辛烷； (m’6S>3H2K2基苯基)毅基]各㈣王氣甲基) 〇比咬_2-基卜3,8_二氮雜雙環[4.2.0]辛烷； (lR，6S)-8-(4,6·二甲基対_2 基)_3_[(3|2_ 务定 _2_基苯 基)羰基]-3,8-二氮雜雙環[4.2.0]辛烷； (|R’6S) 3-m氟_3_甲氧基苯基)幾基叫认二甲基 °密咬_2_基)-3,8-二氮雜雙環[4.2.0]辛烷； (^ί?8·(4,6·:甲基—·2_ 基)·3·([3Ι2·(1Η “比嗤 _1 基)本基機基}-3,8-二氮雜雙環μ 2 〇]辛烧； 二6^4’6:一甲基嘧啶基)-3_[(2·氟·3-甲氧基-6-嘴 °疋_ -土本土）¾基]-3,8-二氮雜雙環[4 2 基…⑽，…基 [4.2.0]辛烧；旬m基]幾基卜3,8-二氮雜雙環 (lR，6S)-8-(4,6- 一甲 I 2-(1ίΜ，2,3_三唾」義;:㈣ 基 >3_{[5,6-二甲 ^ [4.2.0]辛烧； 土）疋_3_基據基卜3,8-二氮雜雙， 31〇 201121966 (lR，6S)-8-(4,6-二曱基喷咬_2_基)_3_{[2.十23_三吐小 基)各(三敦甲基V比料細基}_3,8_二氮雜雙環μ川 辛烧， (一1R，6S>8_(4,6_二甲基錢-2-基)-3-{[5_甲基却別❹ 三峻_2_基)〇比咬·3_基]幾基}-3,8-二氮雜雙環[4.2.0]辛炫； (lR，6S)_8-(4,6-二甲基·定：基)_3_{[5_甲基刊叫以 三峻-1-基)吼咬j基]幾基}_3,8_二氮雜雙環[do]辛院’； (lR，6S)-8-(4芥二甲基嘧啶_2_基）_H[6曱氧基 -2-(2Η-1，2,3-三唑_2_基}11比啶_3_基]羰基卜3,8_二氮雜雙環 [4.2.0] 辛院； (lR,6S)-8-(4,6-—曱基嘧咬 _2_ 基）_3_{[6_ 曱氧基 -2-(lH-U，3-三唑_丨_基）吡啶_3_基]羰基卜3,8_二氮雜雙環 [4.2.0] 辛烧； (lR，6S)-3-[(2-溴 氟笨基 m 基]_8_(4,6_ 二曱基嘧啶-2_ 基)-3,8-一氮雜雙環[4·2.〇]辛烧； (lR，^S)-8-(4,6-二曱基射-2_基)_3_[(5_氟_2+定_5_基苯 基)羰基]-3,8-二氮雜雙環[4·2〇]辛烷； 5-(2-{[(ir，6s)_8-(4,6_:甲基嘧啶 士 基)_3,8_ 二氮雜雙環 [4.2.0] 辛-3-基]幾基}_4_氟苯基)_]^，;^-二曱基11比11定_2-胺； (lR，6S)-8-(4,6-二甲基嘧啶-2-基）_3_(9H- S -4-基羰 基)-3,8-二氮雜雙環[4.2.〇]辛烷； 4-{[(lR，6S)-8-(4,6-二甲基嘧啶 _2_ 基）_3,8_ 二氮雜雙環 [4.2.0] 辛-3-基]幾基卜9H1-9-酮； (lR，6S)-8-(4,6-二甲基 p密啶-2-基)_3·{[2-(3-甲基-1，2,4-嘮 二唑-5-基）苯基]羰基卜3,8-二氮雜雙環[4.2.0]辛烷； 311 201121966 (lR，6S)-8-(4,6_ 二甲基嘴咬_2” 基）·3_({5 氟 _2识四氣 -況-吼喃·2_基ΗΗ_^5•基]苯 ，8_二 環[4.2.0]辛烷； 又 (lR:，S)-8-(4,6·—曱基务定。·基)_3_“5|2_(ιΗ_α 比唾 基)苯基]幾基}-3,8-二氮雜雙環[4 2 〇]辛燒； (lR,6S)-8-(4,6-__ f &°^^-2-1.)-3-{[2-(1H-1,2,4-^^.5_ 基)苯基]幾基}-3,8-二氮雜雙環p 2 〇]辛烷； (lR，6S)-8-(4,6-二甲基嘴咬_2_ 基)_3{[5_(4 氣苯基)2 甲 基·1，3·喔唾-4-基]幾基}_3,8二氮雜雙環[4 2 〇]辛烷； (lR，6S)-8-(4,6-二甲基麵_2 基)·3_[(5 苯基·⑴鲁坐 _4_ 基)羰基]-3,8-二氮雜雙環[4 2 〇]辛烷； (lR，6S)-8-(4,6_二曱基♦定_2基)3[(5曱基_3_笨基異今 。坐-4-基)数基]_3,8_二氮雜雙環[4 2 〇]辛烷； (lR，6S)-8-(4,6-二甲基务定_2_基)3 [(5-苯基異十坐冰基) 羰基]_3,8-二氮雜雙環[4.2.0]辛烷； (1R’6SH-(4,6-_=l 曱基♦定 j 基氟苯基y，3·今 嗅-4-基]幾基}-3,8_二氮雜雙環[4 2 〇]辛烷； (lR，6S)-3-{|>(3·氣苯基)]，3_ 十坐斗基憤基}8_(4,6_二 甲基♦定·2·基)_3,8_二氮雜雙環[4 2 〇]辛烷； 4’-{[(lR，6S)_8-(4,6·二甲基嘧啶冬基）_3,8_二氮雜雙環 [4.2.0] 辛-3-基]幾基}_3,，5_二甲基_3,5，·聯異〇号唑； (lR，6S)-8_(4,6-二曱基嘧啶_2_基）_3」[3_曱基_5_(4曱基 -I，2,3-嗔二唾_5_基）異呤唑冰基憤基卜3,8_二氮雜雙環 [4.2.0] 辛烷； (1 R，6S)_3-[(3·溴吡啶-2-基）羰基]-8-(4,6-二曱基嘧啶-2-基)_3,8_二氮雜雙環[4.2.0]辛烷； 312 201121966 (1R，6S>8-(4,6-二甲基♦定-2-基 三唾小 基)°比。疋-2-基]板基卜3,8_二氮雜雙環[4 2川辛烷； (1R，6S>8_(4,6_二甲基·_2都3_{[3_(犯，2,3•三。坐 _2_ 基)吼。疋_2_基]幾基卜3,8_二氮雜雙環[HO]辛烷； (1R，6SW4,6L㈣ 2 都 3_{[3|2_(mm 基)苯基機基}-3,8_二氮雜雙環[4 2 〇]辛烷； (二二VI’6-—曱基嘧啶基)-3·[(3-氟_2_嘧啶_2_基苯 基)叛基]-3,8-二氮雜雙環[4·2〇]辛烷； 4:Γ-):3:錐氟々佩U，3_三°坐I基)苯基]幾 4 j 雙環[4·2·0]辛_8_基]_6-甲基做_2_胺； 基}^^!5^2^’2’3·三H基）苯基]幾 ^ . 鼠亦雙知“4.2.0]辛·8-基]-N，6-二曱基嘧啶_2_ 6 rn ^ 土]叛基卜3,8-二氮雜雙環[4.2.0]辛烷； ^'[(lR56S)-3-/r5> n 〇 /^ττ λ Ί ^ 其“ ，，三唑_2-基）苯基]幾 二〜鼠雜雙環[4·2·0]辛I基]-N，N-二甲基^定_4_ A[}(13R86S)i狀氟士卿1，2,3-三唾-2·基）苯基]駿 二[UR 雜雙環[4.2.G]辛_8·基]·Ν_甲基射冬胺； λ} 3卜/{[5~氣冬卿1，2,3-三。坐·2·基）苯基]幾 環[4.2.。]辛-8姆曱基—； 基}-3,8_二氮^錐^佩1，2,3-三。坐i基）苯基]幾 (iR，6s)_3_m ^[4.2.G]辛_8_基]対·2,4-二胺； 基}冬(6-曱義\氣-2_(2H-1,2,3-三唑·2-基）苯基]羰 曱基对I基)-3,8-二氮雜雙環[HO]辛烧； 313 201121966 N-環丙基-6_[(1R，叫 基]幾基}-3,8-二氮雜雙環[4 2 〇]辛_8_基]n密啶_4胺； (5-甲基-2-(三氟甲基）苯基）((1R，6S>8_(2_苯基嘧啶_4_ 基)-3,8_二氮雜雙環[4.2.0]辛烷-3-基）曱酮； ((lR，6S)-8-(2·笨基。密。定_4_基)_3,8二氮雜雙環[4 2 〇]辛烧 基)(2-(1，1，2,2，氟乙氧基)苯基）甲酮； (5-甲基-3-苯基異十坐冬基)((1R，6S) 8 (2_苯基嘧淀_4 基)-3,8-二氮雜雙環[42〇]辛烷_3_基）甲酮； ^lR’6S)-8-(5,6·二甲基„比啡_2·基)_3,8_二氮雜雙環[4.2.0] 辛燒_3·基)(4_氟-2-(2H-l，2,3-三。坐-2-基)苯基）曱酮； =m’6S)-8-(5,6-二甲基吡畊_2_基)_3,8_二氮雜雙環[4 2 〇] 辛燒各基)(3_氟_2催_U，3-三唾-2-基)苯基）曱酮； $ (2H-1，2,3-二唑 _2_基）苯基）((1r，6s)_8_(5,6_:曱基吡 。井_2_基)_3,8-二氮雜雙環[4.2.0]辛烧-3-基）曱酮； =lR’6S)_8-(5,6-二甲基„比4_2_基)_3,8_二氮雜雙環[4 2川 燒3基)(2-氟-心郎-1，2,3-三哇-2-基)苯基）曱酮； t’6S)_8 (5,6-二甲基°比〇井-2-基)-3,8_二氮雜雙環[4.2.0] 、元_3·基)(5Ι2-(2Η-1，2,3·三唾_2_基)苯基）曱酮； 上二’仍）8-(5,6~n比4_2_基)_3,8_二氮雜雙環[42〇] αιΓ3基)(4_氣·2侦-1，2,3三。坐-2-基)苯基）曱酮； ’6S) 8-(5,6-二甲基吡0井_2_基)_3,8_二氮雜雙環[42〇] 基)(3ϋ(2Η_1，2,3_三嗤1基)苯基）曱酮； ιΠ8·"，6·'11'曱基嘧啶_2·基)-3,8-二氮雜雙環[4.2.〇] '元Ί)(3-丙氣基吡啶_2_基）甲酮； (其、1氧基D比咬1基）((1R，6S)_8_(5-(三氟曱基）痛咬-2_ 土）-，8_二氮雜雙環[4.2.0]辛烷-3-基）曱酮； 314 201121966 (3-丙氧基吡啶-2-基）((1R，6S)_8_(5_(三氟甲基）吡啶-2· 基)-3,8-二氮雜雙環[4.2.0]辛烷_3_基）甲酮； (3_丙氧基吡啶_2-基）((1R，6S)_8_(喹噚啉么基Η，8·二 雜雙環[4.2.0]辛烧_3-基）甲酮； (2,6-二甲氧基笨基)((1R，6S)_8_(啥十林_2_基)_3 8_ 雙環[4.2.0]辛烷_3_基）甲酮； (2,6-二甲氧基苯基）((1R，6S)-8_(5_(三氟甲基）〇比啶1 基)_3,8_二氮雜雙環[4.2.0]辛烷-3-基）曱酮； (2,6-二曱氧基苯基）((1R，6S)_8_(H三氟甲基）。密啶-基)-3,8-二氮雜雙環[4·2〇]辛烷_3_基）甲酮； (π二甲氧基苯基）((1R，6S)_8_(4,6_二曱基嘴。定_2_ 基)-3,8-二氮雜雙環[4.2.0]辛烷-3-基）甲酉同； 辛烷-3-基)(3-甲基呋喃_2_基）曱酮； =基”-2_基)((1R，6S)_8识三氟曱基⑷定-2_ 基)_3,8-一氮雜雙環[4.2.0]辛烷-3-基）甲_ ; H Γ-夫备南_2_基）((1R，6S)_8_(5'(三氟曱基）。比咬-2-基>3,8_一氮雜雙環[4.2.0]辛烷-3-基）甲g同； (3-甲基吱喃-2·基)((1R，6S)_8_(㈣ 雙環[4.2.0]辛燒·3_基）曱酮； 土）3,8 一鼠雜 2-((lR，6S)!(m 苯]_2_基相 [4.2.0]辛料·基)抑林； (2具6:)3 Π1 _聯苯]_2_基續釀基)-8-(5·(三氟曱基)°比咬 基)-3,8-—氮雜雙環[4 2 〇]辛烷； (2·聯苯]基石黃酿基)-8'(5-(三氟曱基)°密°定 _暴)-3,8-—氦雜雙環[4.2.0]辛烷； 315 201121966 (1R，6S)-M[U’_聯苯]-2-基磺醯基)-8-(4,6-二曱基嘧啶_2_ 基)_3,8_二氮雜雙環[4.2.0]辛烷； (lR，6S)-8-(4,6-二曱基嘧啶基)-3-((2-曱氧基苯基)磺醯 基)_3,8-二氮雜雙環[4.2.0]辛烷； (lR，6S)-3-((2-甲氧基苯基)石黃醯基)各(5_(三氟曱基)喷啶 _2-基>3,8-二氮雜雙環[4.2.0]辛烷； (lR，6S)-3-((2-曱氧基苯基)石黃醯基)各(5_(三氟曱基）0比啶 -2-基)-3,8-二氮雜雙環[4·2〇]辛烷； 2_«m’6S)-3-((2-曱氧基苯基）磺醯基）_3,8-二氮雜雙環 [4.2.0]辛烷|基)喹啐啉； (3,6’_ 二曱基 _[2,3，-聯。比啶]_2，_基）((ir，6S)-8-(喹 $ 啉-2- 基)-3,8-二氮雜雙環[42〇]辛烷_3_基）曱酮； (3,6’_二曱基_[2,3’♦比咬]_2,基)((1R，6S) 8例三氣甲基) °比唆-2-基)-3,8-二氮雜雙卵2 〇]辛炫_3•基）甲酮； (3二6=二甲基_[2,31_聯。比咬]_2’ 基)((lR，6S) 8_(5 (三氣甲基) 口密咬-2-基)_3,8-二氮雜雙環[42〇]辛烧各基）曱酮； =，6’-二甲基_[2,3’_聯 π比咬]_2，_基)((iR，6s)邻，&二甲基 射-2-基)-3,8_二氮雜雙環[42〇]辛烧·3_基）甲酮； ((1R，6S)邻，6·二甲基。叫 2·基)·3,8·二氮雜雙環[4.2.0] 辛燒_3_基)(2-氟-6侦]，2,3_三嗤_2基)苯基）甲酮； ((1尺’63)-8-(5,6-二甲基0比畊_2_基)_3,8_二氮雜雙環[42〇] 辛烧3基)(5-氟_2-(2Η-1，2,3-三嗤-2-基)苯基）甲g同； (i1R，6S)邻，6·二甲基錢·2_ 基)-3,8_ 二氮雜雙環[4·2·0] 辛院_3_基)〇氟_2_碘苯基）甲酮； = R，6SHnf基錢_2•基)_3紅氮雜雙環[4 2 〇] 辛烧-3-基)(3-氟_2件坐基)苯基）甲酮； 316 201121966 ((1尺，68)-8-(4,6-二甲基°密咬-2-基)-3,8-二氮1雜雙環[4.2.〇] 辛烧_3_基)(3_氟_2十比咬-2-基）苯基）曱酮； (2-(3-氣吡啶_2_基)_3·氟苯基)((1R，6S)_8_(4,6_二甲基嘧啶 _2_基)_3,8_二氮雜雙環[4.2.0]辛烷-3-基）曱酮； (二二’?)二Τ’!·；曱基嘧啶_2_基)_3,8-二氮雜雙環[4.2.〇] —邮氣，環 _ am6s?8 L ^ 二 辛燒_3_基)(3|2 ^以基)·3,8二氮雜雙環[4.2·0] 基)苯基）甲 辛烧冬基 ((iR，6S)i(4,6·:甲：：甲 t 辛燒-3·基)(5似(4：；°=^3,8_二氮雜雙環[UO] «1R6S)8M6-甲基疋_2-基)苯基）甲酮； «卿 _(4,64茂？:;叫 ==:2ΐΓ:2^ 二—爾環[4.2.0] 辛燒各基)(5_氣 ^二2_基)-3,二氮雜雙環[4.2.0] 八氟2(污唑_2_基）苯基）曱酮，· 317 201121966 ((lR，6S)-8-(4,6-二曱基嘧啶-2-基)-3,8-二氮雜雙環[4.2.0] 辛烷-3-基)(6-氟-2-(6-甲基吼啶-2-基）苯基）曱酮； ((lR，6S)-8-(4,6-二曱基嘧啶-2-基)-3,8-二氮雜雙環[4.2.0] 辛烷-3-基)(6-氟-2-(4-甲基吼啶-2-基）苯基）曱酮； ((lR，6S)-8-(4,6-二曱基嘧啶-2-基)-3,8-二氮雜雙環[4.2.0] 辛烷-3-基)(6-氟-2-(5-甲基吡啶-2-基）苯基）甲酮； ((lR，6S)-8-(4,6-二曱基嘧啶-2-基)-3,8-二氮雜雙環[4.2.0] 辛烷-3-基)(6-氟-2-(3-氟吼啶-2-基）苯基）曱酮； ((lR，6S)-8-(4,6-二曱基嘧啶-2-基)-3,8-二氮雜雙環[4.2.0] 辛烷-3-基)(6-氟-2-(»比啶-2-基）苯基）甲酮； ((lR，6S)-8-(4,6-二曱基嘧啶-2-基)-3,8-二氮雜雙環[4.2.0] 辛烷-3-基)(6-氟-2-(4唑-2-基)苯基）曱酮； ((lR，6S)-8-(4,6-二曱基嘧啶-2-基)-3,8-二氮雜雙環[4.2.0] 辛烷-3-基)(4-氟-2-(6-甲基。比啶-2-基）苯基）曱酮； ((lR，6S)-8-(4,6-二曱基嘧啶-2-基)-3,8-二氮雜雙環[4.2.0] 辛烧-3-基)(4-氣-2-(4-曱基0比0定-2-基）苯基）曱綱， ((lR,6S)-8-(4,6-二曱基嘧啶-2-基)-3,8-二氮雜雙環[4.2.0] 辛烷-3-基)(6-氟-2-(4-曱基吡啶-2-基）苯基）甲酮； ((lR,6S)-8-(4,6-二曱基嘧啶-2-基)-3,8-二氮雜雙環[4.2.0] 辛烷-3-基)(4-氟-2-(3-氟吡啶-2-基）苯基）甲酮； ((lR,6S)-8-(4,6-二曱基嘧啶-2-基)-3,8-二氮雜雙環[4.2.0] 辛烧-3-基)(4-氣-2-(0比α定-2-基）苯基）曱嗣， ((lR，6S)-8-(4,6-二曱基嘧啶-2-基)-3,8-二氮雜雙環[4.2.0] 辛烷-3-基)(4-氟-2-(嘮唑-2-基)苯基）曱酮； ((lR，6S)-8-(4,6-二曱基嘧啶-2-基)-3,8-二氮雜雙環[4.2.0] 辛烧-3-基)(4-氣-2-(6-曱基0比°定-2-基）苯基）曱酉同， 318 201121966 ((lR,6S)-8-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-3,8-二氮雜雙環[4.2.0] 辛烷-3-基)(4-氟-2-(4-曱基吼啶-2-基）苯基）曱酮； ((lR，6S)-8-(4,6-二曱基嘧啶-2-基)-3,8-二氮雜雙環[4.2.0] 辛烷-3-基)(6-氟-2-(4-曱基吡啶-2-基）苯基）曱酮； ((lR，6S)-8-(4,6-二曱基嘧啶-2-基)-3,8-二氮雜雙環[4.2.0] 辛炫*-3-基)(4-亂-2-(3-亂°比咬-2-基）苯基）曱酉同， ((lR,6S)-8-(4,6-二曱基嘧啶-2-基)-3,8-二氮雜雙環[4.2.0] 辛烷-3-基)(4-氟-2-(吼啶-2-基）苯基）曱酮； ((lR，6S)-8-(4,6-二曱基嘧啶-2-基)-3,8-二氮雜雙環[4.2.0] 辛烷-3-基)(4-氟-2-(吟唑-2-基）苯基）曱酮； ((lR，6S)-8-(4,6-二曱基嘧啶-2-基)-3,8-二氮雜雙環[4.2.0] 辛烷-3-基)(3-氟-2-(6-曱基吼啶-2-基）苯基）曱酮； ((lR,6S)-8-(4,6-二曱基嘧啶-2-基)-3,8-二氮雜雙環[4.2.0] 辛烷-3-基)(3-氟-2-(4-曱基咐啶-2-基）苯基）曱酮； ((lR，6S)-8-(4,6-二曱基嘧啶-2-基)-3,8-二氮雜雙環[4.2.0] 辛焼;-3-基)(3-氣-2-(4-曱基〇比°定-2-基）苯基）曱嗣， ((lR，6S)-8-(4,6-二曱基嘧啶-2-基)-3,8-二氮雜雙環[4.2.0] 辛烧-3-基)(3-鼠-2-(3-鼠〇比〇定-2-基）苯基）曱酉同， ((111，68)-8-(4,6-二曱基嘧啶-2-基)-3,8-二氮雜雙環[4.2.0] 辛烧-3-基)(3-氣-2-(α比。定-2-基）苯基）曱嗣， (lR，6S)-3-{[2-(2H-l,2,3-三唑-2-基）苯基]羰基}-8-(4,5,6-三曱基嘧啶-2-基)-3,8-二氮雜雙環[4.2.0]辛烷；及 ((lR，6S)-8-(4,6-二曱基嘧啶-2-基)-3,8-二氮雜雙環[4.2.0] 辛烷-3-基)(3-氟-2-(呤唑-2-基)苯基）曱酮。 319 201121966 21.—種用於治療阿來新（orexin)活性所調介之疾病、失調 或醫學狀況的醫藥組合物，包含： (a)至少一有效量的選自式(I)化合物的化學個體：
    (I) 其中： η 為 0 1， R1係選自由以下所組成之群組之一員： Α)苯基，其經或未經一或兩個Ra員取代且在鄰位 經Rb取代； Ra係獨立選自由以下所組成之群組：鹵基、-Cm 烷基及-Cm烷氧基，其中兩個相鄰的Ra員 可一起形成六員芳環； Rb係選自由以下所組成之群組之一員： a) 鹵基、Cm 烷氧基、-CF3 或-CF2CHF2; b) 含有一個氧員或一個硫員的5員雜芳環； c) 含有一至三個氮員，視情況含有一個氧 員，經或未經iS基、-Ci_4烧基、四氫0比 喃-2-基或-N(CH3)2取代的5-6員雜芳 I 班· II d) 經或未經-F或-CH3取代的苯基； B)吡啶，其經或未經一或兩個Re員取代並經Rd 取代，其中Rd係位於相鄰於R1的連接點； 320 201121966 R係獨立選自由以下所組成之群組之一員：_c^ 烷基、-CF3及-CN4烷氧基、 1 Rd係選自由以下所組成之群組之一員： a) 5-6員雜芳環，選自由以下所組成之群 組：1H-1，2,3-三唑-1-基、2H-1，2,3-三唑 _2-基、1H-吡唑-3-基及6_甲基吡啶 基；及 b) -CF3、-Br 或-Cm 烷氧基； C) 6員雜芳環，其選自由以下所組成之群組：嘧 啶基及吡畊基，其經或未經獨立選自_CH3、 -OCH3或苯基的一員取代； D) 5員雜芳環，其選自由以下所組成之群組：2_ 甲基-1，3-噻唑基、5_曱基異σ号唑_4_基、2H_吡唑 -3-基' 1H-吼唑-4-基、異啐唑基及唑_4_ 基，各以經或未經-F或-C1取代的苯基取代；及 丘）3-曱基。夫喃_2_基、姐-苐、9H-第-9-_、3,5，-聯 異号唾、[3-曱基-5-(4_曱基_1，2,3_嗟二唑_5_基） 2 異噚唑-4-基]或萘啶； R係選自由以下所組成之群組之一員： A) 含有兩個氮員的6員雜芳環，其經或未經獨立 選自由以下所組成之群組之一或多員取代：鹵 基、-Cw 烷基、-Cm 烷氧基、_cf3、-NH2、 _NHCH3、-NCCw烷基）!_2、-NH環丙基及苯基； B) D比。定’其經或未經獨立選自由以下所組成之群 組之一或兩員取代：-Cm烷基、-N(C]-4烷基)2 及<F3 ;及 321 I 201121966 C)喹啐啉-2-基、苯并呤唑-2-基或5-氣-1，3-苯并啐 及式(I)化合物在藥學上可接受的鹽類；以及 (b)至少一藥學上可接受的賦形劑。 22. —種醫藥組合物’包含至少一有效量之如申請專利範圍 第20項的化學個體，及至少一藥學上可接受的賦形劑。 23. —種至少一選自式(I)化合物的化學個體或其藥學上可接 受的鹽類於製造供治療患有或被診斷有阿來新受體活性 所調介之疾病、失調或醫學狀況的個體之醫藥品的用途，
    其中： η 為 0-1 ， R1係選自由以下所組成之群組之一員： Α)苯基，其經或未經一或兩個RaM取代且在鄰位 經Rb取代； Ra係獨立選自由以下所組成之群組：鹵基、-Cm 烷基及-Cm烷氧基，其中兩個相鄰的Ra員 可一起形成六員芳環； Rb係選自由以下所組成之群組之一員： a)鹵基、Cm 烷氧基、-CF3 或-CF2CHF2; 322 201121966 b) 含有一個氧員或一個硫員的5員雜芳環； c) 含有一至三個氮員，視情況含有一個氧 員，經或未經鹵基、-(^胃4烧基、四氫0比 喃-2-基或-N(CH3)2取代的5-6員雜芳 ϊ班· TL J衣，及 d) 經或未經-F或-CH3取代的苯基； B) 吡啶，其經或未經一或兩個Re員取代並經Rd 取代，其中Rd係位於相鄰於R1的連接點； Re係獨立選自由以下所組成之群組之一員： -Cy烷基、-CF3及-Cm烷氧基、 Rd係選自由以下所組成之群組之一員： a) 5-6員雜芳環，其選自由以下所組成之群 組：1H-1,2,3-三唑-1-基、2H-1,2,3-三唑 -2-基、1H-吼唑-3-基及6-曱基吡啶-2-基，及 b) -CF3、-Br 或-Cw 烷氧基； C) 6員雜芳環，其選自由以下所組成之群組：嘧 啶基及吡畊基，其經或未經獨立選自-CH3、 -OCH3或苯基的一員取代； D) 5員雜芳環，其選自由以下所組成之群組：2-曱基-1,3-噻唑基、5-曱基異畤唑-4-基、2H-吡唑 -3-基、1Η-°比°坐-4-基、異坐基及1,3-σ^σ坐-4-基，其各以經或未經-F或-C1取代的苯基取代； 及 323 201121966 E) 3-曱基咬喃_2_基、9H_H、姐-第-9-酮、3,5，_聯 異噚唑、[3-曱基-5-(4-曱基_1，2,3_噻二唑_5_基) 異呤唑-4-基]或萘啶； R係選自由以下所組成之群組之一員： A) 含有兩個氮員的6員雜芳環，其經或未經獨立 選自由以下所組成之群組之一或多員取代：鹵 基、-CM烷基、-Cw烷氧基、、π%、 •NHCH3、-NKm烷基)、-NH環丙基及苯基； B) 吡啶，其經或未經獨立選自由-Ci4烷基、_N(Ci4 烷基)2或-CF3所組成之群組之—或兩員取代； 及 C) 喹啐琳-2-基、苯并啐唑_2-基或5-氣-i，3-苯并哼 24.如申請專利範圍第23項之用途，其中該疾病、失調或醫 學狀況係選自由以下所組成之群組：睡眠週期失調、失 眠、肢體不安症候群（restless legS Syn(jr〇me )、時差、睡 眠型態紊亂（disturbed sleep )、睡眠失調的繼發神經性疾 病、躁狂、抑鬱症、躁鬱症、精神分裂症、痛症候群、 肌纖維痛症、神經病性疼痛、緊張症、帕金森氏病症、 妥瑞氏症候群、焦慮、妄想、癡呆、超重或肥胖及有關 超重或肥胖及之狀況、胰島素抗性、第二型糖尿病、高 血脂症、膽結石、心絞痛症、高血壓、呼吸困難 (breathlessness)、心搏過速、不孕症、睡眠呼吸中止症、 背及關節痛、靜脈曲張、.骨關節炎、高血壓、心搏過速、 324 201121966 心律不整、狹心症、急性心衰竭、潰瘍、刺激性腸症候 群、腹瀉及胃食道逆流。 25.如申請專利範圍第23項之用途，其中該疾病、失調或醫 學狀況係失眠。 325 C 201121966 四、？I定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：第（無）圖。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 無 五 本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化 學式：
    (I) 2
TW099136020A 2009-10-23 2010-10-22 Fused heterocyclic compounds as orexin receptor modulators TW201121966A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US25452909P 2009-10-23 2009-10-23

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW201121966A true TW201121966A (en) 2011-07-01

Family

ID=43430851

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW099136020A TW201121966A (en) 2009-10-23 2010-10-22 Fused heterocyclic compounds as orexin receptor modulators

Country Status (10)

Country Link
US (1) US8680275B2 (zh)
EP (1) EP2491034B1 (zh)
JP (1) JP5847087B2 (zh)
AR (1) AR078733A1 (zh)
CL (1) CL2010001159A1 (zh)
HK (1) HK1175461A1 (zh)
PE (1) PE20110296A1 (zh)
TW (1) TW201121966A (zh)
UY (1) UY32968A (zh)
WO (1) WO2011050200A1 (zh)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL2491038T3 (pl) 2009-10-23 2016-10-31 Dwupodstawione oktahydropirolo[3,4-c]pirole jako modulatory receptora oreksyny
WO2012085857A1 (en) * 2010-12-22 2012-06-28 Actelion Pharmaceuticals Ltd 3,8-diaza-bicyclo[4.2.0]oct-3-yl amides
WO2013050938A1 (en) * 2011-10-04 2013-04-11 Actelion Pharmaceuticals Ltd 3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonane and 9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonane derivatives
TWI555747B (zh) 2011-11-08 2016-11-01 艾克泰聯製藥有限公司 ２－（１，２，３－三唑－２－基）苯甲醯胺及３－（１，２，３－三唑－２－基）吡啶醯胺衍生物
US9440982B2 (en) 2012-02-07 2016-09-13 Eolas Therapeutics, Inc. Substituted prolines/piperidines as orexin receptor antagonists
EP2811997B1 (en) 2012-02-07 2018-04-11 Eolas Therapeutics Inc. Substituted prolines/piperidines as orexin receptor antagonists
SG10201702540UA (en) 2012-06-04 2017-05-30 Actelion Pharmaceuticals Ltd Benzimidazole-proline derivatives
JP6244365B2 (ja) 2012-10-10 2017-12-06 アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッドＡｃｔｅｌｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｌｔｄ ［オルトビ−（ヘテロ−）アリール］−［２−（メタビ−（ヘテロ−）アリール）−ピロリジン−１−イル］−メタノン誘導体であるオレキシン受容体アンタゴニスト
CN103012293A (zh) * 2012-12-13 2013-04-03 同济大学 一种抗失眠药物mk-4305中间体的合成方法
WO2014113303A1 (en) * 2013-01-16 2014-07-24 Merck Sharp & Dohme Corp. 4-fluoropiperidine orexin receptor antagonists
US9403813B2 (en) 2013-03-12 2016-08-02 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Azetidine amide derivatives as orexin receptor antagonists
TW201444849A (zh) 2013-03-13 2014-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 經取代的7-氮雜雙環類及其作為食慾激素受體調節劑之用途
TW201444821A (zh) 2013-03-13 2014-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 經取代之哌啶化合物及其作為食慾素受體調節劑之用途
TWI621618B (zh) 2013-03-13 2018-04-21 比利時商健生藥品公司 經取代２－氮雜雙環類及其作為食慾素受體調控劑之用途
RU2741810C2 (ru) * 2013-07-10 2021-01-28 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Амиды конденсированного пиперидина в качестве модуляторов ионных каналов
ES2696708T3 (es) 2013-12-04 2019-01-17 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Uso de derivados de bencimidazol-prolina
AU2015220553B2 (en) * 2014-02-20 2019-06-27 Takeda Pharmaceutical Company Limited Substituted cyclopentanes, tetrahydrofuranes and pyrrolidines as orexin receptor antagonists
ES2901418T3 (es) 2014-08-13 2022-03-22 Eolas Therapeutics Inc Difluoropirrolidinas como moduladores del receptor de orexina
CN107108566B (zh) 2014-09-11 2020-11-24 詹森药业有限公司 取代的2-氮杂双环化合物以及它们作为食欲素受体调节剂的用途
US10000499B2 (en) 2014-11-26 2018-06-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Methyl diazepane orexin receptor antagonists
WO2016100157A2 (en) * 2014-12-19 2016-06-23 Merck Sharp & Dohme Corp. 6,5-bicyclic octahydropyrrolopyridine orexin receptor antagonists
CA2988772A1 (en) * 2015-06-23 2016-12-29 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrazole derivative or pharmaceutically acceptable salt thereof
CN106349228B (zh) 2015-07-17 2019-07-09 广东东阳光药业有限公司 取代的喹唑啉酮类化合物及其制备方法和用途
CN106749269B (zh) * 2015-11-23 2019-01-04 广东东阳光药业有限公司 八氢吡咯并[3,4-c]吡咯衍生物及其用途
TN2018000280A1 (en) 2016-02-12 2020-01-16 Astrazeneca Ab Halo-substituted piperidines as orexin receptor modulators.
CR20180433A (es) 2016-03-10 2018-11-07 Janssen Pharmaceutica Nv Métodos para tratar la depresión con antagonistas del receptor de orexina-2
JP6654614B2 (ja) * 2016-12-21 2020-02-26 キッセイ薬品工業株式会社 Ｔｒｐｍ８阻害薬
TWI756418B (zh) 2017-05-03 2022-03-01 瑞士商愛杜西亞製藥有限公司 2-([1,2,3]三唑-2-基)-苯甲酸衍生物之製備
US11324724B2 (en) 2017-09-28 2022-05-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh N-(2,2-difluoroethyl)-N-[(pyrimidinylamino)propanyl]arylcarboxamides

Family Cites Families (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6375897B1 (en) 2000-02-14 2002-04-23 Ansys Technologies, Inc. Urine collection cup
US6809105B2 (en) 2000-04-27 2004-10-26 Abbott Laboratories Diazabicyclic central nervous system active agents
MY145722A (en) 2000-04-27 2012-03-30 Abbott Lab Diazabicyclic central nervous system active agents
HUP0400326A2 (hu) 2001-06-28 2004-09-28 Smithkline Beecham P.L.C. Orexin receptor antagonistákként alkalmazható ciklikus N-(aril-karbonil)-amin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
US6455722B1 (en) 2001-06-29 2002-09-24 Pabu Services, Inc. Process for the production of pentaerythritol phosphate alcohol
GB0130341D0 (en) 2001-12-19 2002-02-06 Smithkline Beecham Plc Compounds
JP4498922B2 (ja) 2002-07-09 2010-07-07 アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッド ７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−アゼピノ、６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリドおよび２，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，１−ｂ］−キナゾリノン誘導体
CA2498091C (en) 2002-10-11 2011-03-22 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Sulfonylamino-acetic acid derivatives
GB0225944D0 (en) 2002-11-06 2002-12-11 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US20040242641A1 (en) * 2003-05-27 2004-12-02 Buckley Michael J. (1S,5S)-3-(5,6-dichloro-3-pyridinyl)-3,6-diazabicyclo[3.2.0]heptane is an effective analgesic agent
US20050065178A1 (en) 2003-09-19 2005-03-24 Anwer Basha Substituted diazabicycloakane derivatives
US7399765B2 (en) 2003-09-19 2008-07-15 Abbott Laboratories Substituted diazabicycloalkane derivatives
WO2006056848A1 (en) 2004-11-24 2006-06-01 Pfizer Limited Octahydropyrrolo[3,4-c]pyrrole derivatives
RU2007146444A (ru) 2005-05-13 2009-06-20 Лексикон Фармасьютикалз, Инк. (Us) Полициклические соединения и способы их применения
WO2006124897A2 (en) 2005-05-13 2006-11-23 Lexicon Genetics Incorporated Methods and compositions for improving cognition
GB0510204D0 (en) 2005-05-19 2005-06-22 Chroma Therapeutics Ltd Enzyme inhibitors
CA2620124A1 (en) * 2005-08-26 2007-03-01 Merck And Co., Inc. Diazaspirodecane orexin receptor antagonists
WO2007126935A2 (en) 2006-03-29 2007-11-08 Merck & Co., Inc. Diazepan orexin receptor antagonists
WO2007126934A2 (en) 2006-03-29 2007-11-08 Merck & Co., Inc. Amidoethylthioether orexin receptor antagonists
PL2049529T3 (pl) 2006-07-14 2011-01-31 Merck Sharp & Dohme Podstawione związki diazepanowe - antagoniści receptora oreksyny
WO2008008551A2 (en) 2006-07-14 2008-01-17 Merck & Co., Inc. 2-substituted proline bis-amide orexin receptor antagonists
WO2008008517A2 (en) 2006-07-14 2008-01-17 Merck & Co., Inc. Bridged diazepan orexin receptor antagonists
JP2010503714A (ja) 2006-09-18 2010-02-04 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール誘導体、抗ウイルス剤としてのそれらの使用
AU2007325403A1 (en) 2006-11-07 2008-06-05 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating cognitive impairment and dementia
PE20081229A1 (es) 2006-12-01 2008-08-28 Merck & Co Inc Antagonistas de receptor de orexina de diazepam sustituido
JP2010527924A (ja) 2007-05-18 2010-08-19 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション オキソ架橋ジアゼパンオレキシン受容体アンタゴニスト
FR2918061B1 (fr) 2007-06-28 2010-10-22 Sanofi Aventis Derives de 6-cycloamino-3-(pyridin-4-yl)imidazo°1,2-b!- pyridazine,leur preparation et leur application en therapeutique.
FR2918986B1 (fr) 2007-07-19 2009-09-04 Sanofi Aventis Sa Derives de 6-cycloamino-3-(pyridazin-4-yl)imidazo[1,2-b]- pyridazine, leur preparation et leur application en therapeutique
EP2188282B1 (en) 2007-08-15 2013-01-23 Actelion Pharmaceuticals Ltd. 1,2-diamido-ethylene derivatives as orexin antagonists
WO2009058238A1 (en) 2007-10-29 2009-05-07 Merck & Co., Inc. Substituted diazepan orexin receptor antagonists
CA2705411A1 (en) 2007-12-21 2009-07-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Heteroaryl derivatives as orexin receptor antagonists
US8003649B2 (en) 2007-12-21 2011-08-23 Astrazeneca Ab Bicyclic derivatives for use in the treatment of androgen receptor associated conditions-155
GB0806536D0 (en) 2008-04-10 2008-05-14 Glaxo Group Ltd Novel compounds
AR072899A1 (es) 2008-08-07 2010-09-29 Merck Sharp & Dohme Derivados de terpiridina-carboxamida antagonistas de receptores de orexina, composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos en el tratamiento del insomnio y la obesidad.
US8093255B2 (en) 2008-10-09 2012-01-10 Glaxo Group Limited Imidazo[1,2-A]pyrimidines as orexin receptor antagonists
US8129384B2 (en) 2008-10-09 2012-03-06 Glaxo Group Limited Imidazo[1,2-a]pyrazines as orexin receptor antagonists
WO2010048017A1 (en) 2008-10-21 2010-04-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Disubstituted azepan orexin receptor antagonists
EP2348856B1 (en) 2008-10-21 2013-08-14 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,4-disubstituted pyrrolidine orexin receptor antagonists
EP2350066B1 (en) 2008-10-21 2013-08-28 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,5-disubstituted piperidine orexin receptor antagonists
US8466281B2 (en) 2008-10-21 2013-06-18 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,5-disubstituted morpholine orexin receptor antagonists
US8710076B2 (en) 2008-10-21 2014-04-29 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,5-disubstituted piperidine orexin receptor antagonists
CA2741648A1 (en) 2008-10-30 2010-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,5-disubstituted phenyl carboxamide orexin receptor antagonists
PE20110852A1 (es) 2008-10-30 2011-11-25 Merck Sharp & Dohme Antagonistas del receptor de orexina de isonicotinamida
JP2012507540A (ja) 2008-10-30 2012-03-29 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション ピリダジンカルボキサミド・オレキシン受容体アンタゴニスト
EP2358712A1 (en) 2008-11-26 2011-08-24 Glaxo Group Limited Piperidine derivatives useful as orexin receptor antagonists
EP2358713A1 (en) 2008-11-26 2011-08-24 Glaxo Group Limited Imidazopyridazine derivatives acting as orexin antagonists
EP2358711A1 (en) 2008-11-26 2011-08-24 Glaxo Group Limited Piperidine derivatives useful as orexin receptor antagonists
EA201170742A1 (ru) 2008-12-02 2012-01-30 Глэксо Груп Лимитед Производные n-{[(1r,4s,6r)-3-(2-пиридинилкарбонил)-3-азабицикло[4.1.0]гепт-4-ил]метил}-2-гетероариламинов и их применения
UY32276A (es) 2008-12-02 2010-05-31 Glaxo Group Ltd Derivados de n-{[1s,4s,6s)-3-(2-piridinilcarbonil)-3-azabiciclo[4.1.0]hept-4-il}metil}-2heteroarilamina y uso de los mismos
GB0823467D0 (en) 2008-12-23 2009-01-28 Glaxo Group Ltd Novel Compounds

Also Published As

Publication number Publication date
UY32968A (es) 2011-04-29
AR078733A1 (es) 2011-11-30
US8680275B2 (en) 2014-03-25
US20120202783A1 (en) 2012-08-09
WO2011050200A1 (en) 2011-04-28
EP2491034A1 (en) 2012-08-29
PE20110296A1 (es) 2011-05-21
JP5847087B2 (ja) 2016-01-20
HK1175461A1 (zh) 2013-07-05
JP2013508404A (ja) 2013-03-07
EP2491034B1 (en) 2013-12-18
CL2010001159A1 (es) 2011-05-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TW201121966A (en) Fused heterocyclic compounds as orexin receptor modulators
JP6170121B2 (ja) オレキシン受容体調節因子としての縮合複素環式化合物
TWI481613B (zh) 做為食慾激素受體調控劑之經二取代八氫吡咯并［３，４－ｃ］吡咯
CA2904618C (en) Substituted 2-azabicycles and their use as orexin receptor modulators
KR20190014505A (ko) 이소퀴놀린-3-일 카르복스아마이드 및 이의 제제와 용도
EP2606045B1 (en) Oxadiazole inhibitors of leukotriene production
KR20190012167A (ko) 이소퀴놀린-3-일 카르복스아마이드 및 이의 제제와 용도
JP7357617B2 (ja) 心不全およびそれに関連する障害の治療または予防に有用なβ－３アドレナリン受容体のモジュレーター
EA028041B1 (ru) Производные имидазопиразина в качестве модуляторов активности tnf
TW200817411A (en) Pyrimidine derivative as PI3 inhibitor and use thereof
KR20150081336A (ko) 아미노-치환된 이미다조[1,2-a]피리딘카르복스아미드 및 그의 용도
AU2007284542A1 (en) Tricyclic compounds and its use as tyrosine kinase modulators
TW201206930A (en) Tetrahydro-pyrido-pyrimidine derivatives
EP2970313A1 (en) Substituted 7-azabicycles and their use as orexin receptor modulators
BR112016017317B1 (pt) Composto, e, uso de um composto
JP6883045B2 (ja) オレキシン受容体調節因子としてのハロ置換ピペリジン
TWI758325B (zh) 7-經取代之1-芳基萘啶-3-甲醯胺及其用途
TW201217375A (en) Diaza-spiro[5.5]undecanes
TW200946526A (en) Dual pharmacophores-PDE4-muscarinic antagonistics
WO2024044570A1 (en) Compounds and methods for modulating her2
EA038451B1 (ru) 7-замещенные 1-арил-нафтиридин-3-амиды карбоновых кислот и их применение