CN106349241B - 具有hsp90抑制活性的三唑衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了具有HSP90抑制活性的三唑衍生物及其制备方法和应用。具体地，本发明涉及具有式(I)结构的三唑衍生物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其中式(I)中各取代基的定义与说明书中的定义相同。这些结构新颖的化合物具有热休克蛋白HSP90抑制活性，可用于治疗癌症、神经退行性疾病、炎症性疾病、自身免疫性疾病、缺血性脑损伤等用途，具有广阔的应用前景。
Description
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种具有HSP90抑制活性的三唑衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
热休克蛋白对各种细胞应激因素(比如有毒异物、化疗、放射)起到关键的保护作用，可以使参与维持正常细胞功能的关键蛋白避免错误折叠。热休克蛋白HSP90在一系列客户蛋白的构象成熟、稳定及功能化方面起着重要作用，这些客户蛋白很多是属于原癌基因蛋白家族，例如Bcr-Abl,Raf-1,Akt,ErbB2,EGFR,Hif和其他蛋白以及类固醇激素受体。抑制热休克蛋白HSP90可以触发热休克蛋白与客户蛋白复合物解聚，随后导致客户蛋白降解而失去功效，从而可以抑制肿瘤细胞的生长。因此，热休克蛋白HSP90在不同疾病领域已成为重要的靶点，尤其是在癌症及神经退行性疾病中所起的作用已被确证(Solit D.B.,etal.,Drug Discov.Today,2008,13(1-2),38；TaylorD.M.,et al.,Cell StressChaperones,2007,12,.2.,151；Yang Z.,et al.,Nat.Med.,2007,13,.3.,348；Luo W.,etal.,Proc.Natl.Acad.Sci.,2007,104,9511；Macario A.J.,et al.,N.Engl.J.Med.,2005,353,1489；Dou F.,etal.,Int.J.Mol.Sci.,2007,8,51)。
此外，许多HSP90客户蛋白在癌症中过度表达，并且往往以变异形式，导致癌细胞无限增殖和生存；而且，最近发现HSP90对癌细胞间的浸润与扩散也起到重要作用。有趣的是，从肿瘤细胞中分离出的HSP90蛋白比从正常细胞中具有特别高的三磷酸腺苷酶活性，因此，设计特定的化合物可以选择性的抑制肿瘤细胞中的HSP90而不影响正常细胞的功能是可以实现的(Chiosis G.,et al.,ACSChem.Biol.,2006,1,Ii,279；Eustace B.K.,et al.,Nature Cell Biol.,2004,6,.6.,507；Koga F.,et al.,Cell cycle,2007,6,1393)。
因此，HSP90被认为是开发癌症治疗药物的重要靶点，抑制HSP90可以实现对多种癌症的治疗。自从发现两种天然产物，Geldanamycin和Radicicol，都能通过结合到热休克蛋白N端区域的三磷酸腺苷口袋中，人们对HSP90抑制剂的开发越来越感兴趣。天然抗生素Geldanamycin对人类的癌细胞生长显示出了潜在的抑制作用，但是这个化合物明显的毒性阻止了其进一步的临床开发(Whitesell L.,et al.,Cancer Res.,1992,52,1721；SupkoJ.G.,et al.,Cancer Chemother.Pharmacol.,1995,36,305)。
目前FDA还没批准一个HSP90抑制剂作为抗癌药物，而HSP90作为一个很有前景的抗癌药物靶点仍然吸引着医药界去开发新的HSP90抑制剂。
发明内容
为了克服现有技术的不足之处，发明人经过深入研究发现了一种具有式(I)结构的三唑衍生物。这些结构新颖的化合物具有热休克蛋白HSP90抑制活性，可用于治疗癌症、神经退行性疾病、炎症性疾病、自身免疫性疾病、缺血性脑损伤等用途，具有广阔的应用前景。
本发明的目的在于一方面提供具有如下式(I)化合物三唑衍生物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
其中：
X、Y各自独立的选自碳、氧、硫、氮或羰基，或者X、Y一起形成碳碳双键；
R1、R2、R3、R4各自独立的选自氢、氘、卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-8-S(O)rR5、-C0-8-O-R5、-C0-8-C(O)OR5、-C0-8-C(O)R6、-C0-8-O-C0-8-C(O)R6、-C0-8-NR7R8、-C0-8-C(O)NR7R8或-C0-8-N(R5)-C0-8-C(O)R6，任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-8-S(O)rR5、-C0-8-O-R5、-C0-8-C(O)OR5、-C0-8-C(O)R6、-C0-8-O-C0-8-C(O)R6、-C0-8-NR7R8、-C0-8-C(O)NR7R8或-C0-8-N(R5)-C0-8-C(O)R6的取代基所取代；
或者，R1与R2、R2与R3、R3与R4和其直接相连的碳原子一起形成5-8元含氮杂环基或5-8元含氮杂芳基，任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-8-S(O)rR5、-C0-8-O-R5、-C0-8-C(O)OR5、-C0-8-C(O)R6、-C0-8-O-C0-8-C(O)R6、-C0-8-NR7R8、-C0-8-C(O)NR7R8或-C0-8-N(R5)-C0-8-C(O)R6的取代基所取代；
R5、R6、R7、R8各自独立的选自氢、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C1-8烷氧基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、C0-8烷基羰基、C0-8烷基氨基或C0-8烷基酰胺基，任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、乙酰胺基、叠氮基、磺酰基、甲磺酰基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C1-8烷氧基、C1-8烷氧羰基、C0-8烷基羰基、C1-8烷基羰基氧基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、氨基、C1-8烷基单取代氨基或C1-8烷基双取代氨基的取代基所取代；
n为0或1；
r为0、1或2。
作为进一步优选的方案，所述的三唑衍生物、其立体异构体或其药学上可接受盐，R4选自氢。
作为进一步优选的方案，所述的三唑衍生物、其立体异构体或其药学上可接受盐，R1、R2、R3、R4各自独立的选自氢、卤素、羟基、C1-4烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、-O-R5、-C(O)OR5、-O-C0-4-C(O)R6、-C0-4-NR7R8或-C0-4-N(R5)-C0-4-C(O)R6，任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-8-S(O)rR5、-C0-8-O-R5、-C0-8-C(O)OR5、-C0-8-C(O)R6、-C0-8-O-C0-8-C(O)R6、-C0-8-NR7R8、-C0-8-C(O)NR7R8或-C0-8-N(R5)-C0-8-C(O)R6的取代基所取代。
作为进一步优选的方案，所述的的三唑衍生物、其立体异构体或其药学上可接受盐，X、Y为碳；结构式如下：
作为进一步优选的方案，所述的的三唑衍生物、其立体异构体或其药学上可接受盐，R1、R2、R3、R4各自独立的选自氢、卤素、羟基、C1-4烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、-O-R5、-C(O)OR5、-O-C0-4-C(O)R6、-C0-4-NR7R8或-C0-4-N(R5)-C0-4-C(O)R6，任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、羰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、乙酰基、C3-6环烷基、3-6元杂环基或C5-10芳基的取代基取代。
作为更进一步优选的方案，所述的的三唑衍生物、其立体异构体或其药学上可接受盐，R5、R6、R7、R8各自独立的选自氢、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基或C5-10芳基，任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、乙酰胺基、叠氮基、磺酰基、甲磺酰基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C1-8烷氧基、C1-8烷氧羰基、C0-8烷基羰基、C1-8烷基羰基氧基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、氨基、C1-8烷基单取代氨基或C1-8烷基双取代氨基的取代基所取代。
作为更进一步优选的方案，所述的的三唑衍生物、其立体异构体或其药学上可接受盐，R5、R6、R7、R8各自独立的选自氢、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C5-10芳基，任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、羰基、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、3-6元杂环基、C5-10芳基的取代基所取代。
作为最优选的方案，所述的的三唑衍生物、其立体异构体或其药学上可接受盐，选自如下化合物：
作为进一步优选的方案，所述的三唑衍生物、其立体异构体或其药学上可接受盐，X选自氧或氮；Y选自碳或羰基；
作为最优选的方案，所述的三唑衍生物、其立体异构体或其药学上可接受盐，选自如下化合物：
作为进一步优选的方案，所述的三唑衍生物、其立体异构体或其药学上可接受盐，X、Y一起形成碳碳双键。
作为优选的方案，所述的三唑衍生物、其立体异构体或其药学上可接受盐，选自如下化合物：
作为进一步优选的方案，所述的三唑衍生物、其立体异构体或其药学上可接受盐，R1与R2和其直接相连的碳原子一起形成5-8元含氮杂环基或5-8元含氮杂芳基，任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-8-S(O)rR5、-C0-8-O-R5、-C0-8-C(O)OR5、-C0-8-C(O)R6、-C0-8-O-C0-8-C(O)R6、-C0-8-NR7R8、-C0-8-C(O)NR7R8或-C0-8-N(R5)-C0-8-C(O)R6的取代基所取代。
作为进一步优选的方案，所述的三唑衍生物、其立体异构体或其药学上可接受盐，R3和R4选自氢。
作为更进一步优选的方案，所述的三唑衍生物、其立体异构体或其药学上可接受盐，R1与R2和其直接相连的碳原子一起形成5元含氮杂环基或5元含氮杂芳基，任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、巯基、羰基、氰基、硝基、叠氮基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、-C0-4-O-R5、-C0-4-C(O)OR5、-C0-4-C(O)R6、-C0-4-O-C0-4-C(O)R6、-C0-4-NR7R8、-C0-4-C(O)NR7R8或-C0-4-N(R5)-C0-4-C(O)R6取代基所取代。
作为更进一步优选的方案，所述的三唑衍生物、其立体异构体或其药学上可接受盐，R1与R2和其直接相连的碳原子一起形成5元含氮杂芳基，任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、C1-4烷基、C3-6环烷基、甲氧基、乙氧羰基、乙酰基、乙酰氧基、氨基、氨基酰基或乙酰氨基的取代基所取代；
作为更进一步优选的方案，所述的三唑衍生物、其立体异构体或其药学上可接受盐，n为0。
作为最优选的方案，所述的三唑衍生物、其立体异构体或其药学上可接受盐，选自如下化合物：
本发明另一方面提供了前述的三唑衍生物、其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法，其包括如下步骤：
包括：
或者，
或者，
或者，
任选的，根据R1、R2、R3、R4定义的不同做进一步反应的步骤；
其中，Pg为羟基保护基，优选苄基、2-四氢呋喃、甲氧基甲基、乙氧基乙基、C1-8烷基、烯丙基、三甲基硅基、三乙基硅基、三异丙基硅基、叔丁基二甲基硅基或叔丁基二苯基硅基；
X1、X2、X3、X4各自独立的选自R1、R2、R3、R4，但不同时为氢，优选自氟、氯、溴、碘、羟基或氨基；
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、n、r如式(I)化合物所定义。
本发明另一方面提供了一种药物组合物，其包括治疗有效剂量的前述的三唑衍生物、其立体异构体或其药学上可接受盐及可药用的载体。
本发明另一方面提供了前述的三唑衍生物、其立体异构体或其药学上可接受盐、或前述的药物组合物在制备用于治疗癌症、神经退行性疾病、炎症性疾病、自身免疫性疾病、缺血性脑损伤药物中的应用。
具体实施方式
详细说明：除非有相反陈述，下列用在说明书和权利要求书中的术语具有下述含义。
“C1-8烷基”指包括1至8个碳原子的直链烷基和含支链烷基，烷基指饱和的脂族烃基团，C0-8是指不含碳原子或者C1-8烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2，3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2，3-二甲基戊基、2，4-二甲基戊基、2，2-二甲基戊基、3，3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2，3-二甲基己基、2，4-二甲基己基、2，5-二甲基己基、2，2-二甲基己基、3，3-二甲基己基、4，4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基或其各种支链异构体等。
C0-8烷基优选C0-4烷基，C1-8烷基优选C1-4烷基，非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基等。
烷基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，优选为一个或多个以下基团，独立地选自卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-8-S(O)rR5、-C0-8-O-R5、-C0-8-C(O)OR5、-C0-8-C(O)R6、-C0-8-O-C0-8-C(O)R6、-C0-8-NR7R8、-C0-8-C(O)NR7R8或-C0-8-N(R5)-C0-8-C(O)R6的取代基所取代；
“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，“C3-8环烷基”指包括3至8个碳原子的环烷基，例如：
单环环烷基的非限制性实施例包含环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等。
多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。“螺环烷基”指单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基基或多螺环烷基，螺环烷基的非限制性实施例包含：
“稠环烷基”指系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，稠环烷基的非限制性实施例包含：
“桥环烷基”指任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，桥环烷基的非限制性实施例包含：
所述环烷基环可以稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，非限制性实施例包括茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等。
C3-8环烷基优选C3-6环烷基，非限制性实例包括含环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基或环己烯基等。
环烷基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-8-S(O)rR5、-C0-8-O-R5、-C0-8-C(O)OR5、-C0-8-C(O)R6、-C0-8-O-C0-8-C(O)R6、-C0-8-NR7R8、-C0-8-C(O)NR7R8或-C0-8-N(R5)-C0-8-C(O)R6的取代基所取代；
“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)r(其中r是整数0、1、2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。“3-8元杂环基”指包含3至8个环原子的环基，“3-6元杂环基”指包含3至6个环原子的环基。3-8元杂环基优选3-6元杂环基，进一步优选6元杂环基，最优选6元含氮杂环基。
单环杂环基的非限制性实施例包含吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基等。
多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基。“螺杂环基”指单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)r(其中r是整数0、1、2)的杂原子，其余环原子为碳。这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基。螺环烷基的非限制性实施例包含：
“稠杂环基”指系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)r(其中r是整数0、1、2)的杂原子，其余环原子为碳。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环烷基，稠杂环基的非限制性实施例包含：
“桥杂环基”指任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团，这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)r(其中r是整数0、1、2)的杂原子，其余环原子为碳。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，桥环烷基的非限制性实施例包含：
所述杂环基环可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，非限制性实施例包含：
杂环基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-8-S(O)rR5、-C0-8-O-R5、-C0-8-C(O)OR5、-C0-8-C(O)R6、-C0-8-O-C0-8-C(O)R6、-C0-8-NR7R8、-C0-8-C(O)NR7R8或-C0-8-N(R5)-C0-8-C(O)R6的取代基所取代；
“芳基”指全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，具有共轭的π电子体系的多环(即其带有相邻对碳原子的环)基团，“C5-10芳基”指含有5-10个碳的全碳芳基，“5-10元芳基”指含有5-10个碳的全碳芳基，例如苯基和萘基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，非限制性实施例包含：
芳基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-8-S(O)rR5、-C0-8-O-R5、-C0-8-C(O)OR5、-C0-8-C(O)R6、-C0-8-O-C0-8-C(O)R6、-C0-8-NR7R8、-C0-8-C(O)NR7R8或-C0-8-N(R5)-C0-8-C(O)R6的取代基所取代；
“杂芳基”指包含1至4个杂原子的杂芳族体系，所述杂原子包括氮、氧和S(O)r(其中r是整数0、1、2)的杂原子，5-7元杂芳基指含有5-7个环原子的杂芳族体系，“5-10元杂芳基”指含有5-10个环原子的杂芳族体系，例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、四唑基等。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，非限制性实施例包含：
杂芳基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-8-S(O)rR5、-C0-8-O-R5、-C0-8-C(O)OR5、-C0-8-C(O)R6、-C0-8-O-C0-8-C(O)R6、-C0-8-NR7R8、-C0-8-C(O)NR7R8或-C0-8-N(R5)-C0-8-C(O)R6的取代基所取代；
“烯基”指由至少两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的如上述定义的烷基，C2-8链烯基指含有2-8个碳的直链或含支链烯基，优选含有2-4个碳的直链或含支链烯基。例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-，2-或3-丁烯基等。
烯基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-8-S(O)rR5、-C0-8-O-R5、-C0-8-C(O)OR5、-C0-8-C(O)R6、-C0-8-O-C0-8-C(O)R6、-C0-8-NR7R8、-C0-8-C(O)NR7R8或-C0-8-N(R5)-C0-8-C(O)R6的取代基所取代；
“炔基”指至少两个碳原子和至少一个碳-碳三键组成的如上所定义的烷基，C2-8链炔基指含有2-8个碳的直链或含支链炔基，优选含有2-4个碳的直链或含支链炔基。例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-，2-或3-丁炔基等。
炔基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-8-S(O)rR5、-C0-8-O-R5、-C0-8-C(O)OR5、-C0-8-C(O)R6、-C0-8-O-C0-8-C(O)R6、-C0-8-NR7R8、-C0-8-C(O)NR7R8或-C0-8-N(R5)-C0-8-C(O)R6的取代基所取代；
“烷氧基”指-O-(烷基)，其中烷基的定义如上所述。C1-8烷氧基指含1-8个碳的烷基氧基，优选含1-4个碳的烷基氧基，非限制性实施例包含甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等。
烷氧基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基，优选为一个或多个以下基团，独立地选自卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-8-S(O)rR5、-C0-8-O-R5、-C0-8-C(O)OR5、-C0-8-C(O)R6、-C0-8-O-C0-8-C(O)R6、-C0-8-NR7R8、-C0-8-C(O)NR7R8或-C0-8-N(R5)-C0-8-C(O)R6的取代基所取代；
“环烷氧基”指和-O-(未取代的环烷基)，其中环烷基的定义如上所述。C3-8环烷氧基指含3-8个碳的环烷基氧基，优选含3-6个碳的环烷基氧基，非限制性实施例包含环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。
环烷氧基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-8-S(O)rR5、-C0-8-O-R5、-C0-8-C(O)OR5、-C0-8-C(O)R6、-C0-8-O-C0-8-C(O)R6、-C0-8-NR7R8、-C0-8-C(O)NR7R8或-C0-8-N(R5)-C0-8-C(O)R6的取代基所取代；
“卤取代的C1-8烷基”指烷基上的氢任选的被氟、氯、溴、碘原子取代的1-8个碳烷基基团，优选烷基上的氢任选的被氟、氯、溴、碘原子取代的1-4个碳烷基基团，例如二氟甲基、二氯甲基、二溴甲基、三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基等。
“卤取代的C1-8烷氧基”烷基上的氢任选的被氟、氯、溴、碘原子取代的1-8个碳烷氧基基团，优选烷基上的氢任选的被氟、氯、溴、碘原子取代的1-4个碳烷氧基基团。例如二氟甲氧基、二氯甲氧基、二溴甲氧基、三氟甲氧基、三氯甲氧基、三溴甲氧基等。
“卤素”指氟、氯、溴或碘。
“C1-8烷氧羰基”指C1-8烷氧基取代的羰基，优选C1-4烷氧基取代的羰基，非限制实例包括甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、正丁氧羰基、异丁氧羰基、叔丁氧羰基或仲丁氧羰基等。
“C0-8烷基羰基”指C0-8烷基取代的羰基，优选C0-4烷基取代的羰基，非限制实例包括羰基、乙酰基、丙酰基、异丙酰基、正丁酰基、异丁酰基、叔丁酰基、仲丁酰基、正戊酰基、1，1-二甲基丙酰基、1，2-二甲基丙酰基、2，2-二甲基丙酰基、1-乙基丙酰基、2-甲基丁酰基或3-甲基丁酰基等。
“C0-8烷基酰胺基”指C0-8烷基取代的酰胺，优选C0-4烷基取代的酰胺，非限制实例包括甲酰酰胺、乙酰胺基、丙酰胺基、异丙酰胺基、正丁酰胺基、异丁酰胺基、叔丁酰胺基、仲丁酰胺基、正戊酰胺基、1，1-二甲基丙酰胺基、1，2-二甲基丙酰胺基、2，2-二甲基丙酰胺基、1-乙基丙酰胺基、2-甲基丁酰胺基或3-甲基丁酰胺基等。
“C1-8烷基羰基氧基”指C1-8烷基取代的羰基氧基，优选C1-4烷基取代的羰基氧基，非限制实例包括甲羰氧基、乙羰氧基、丙羰氧基、异丙羰氧基、正丁羰氧基、异丁羰氧基、叔丁羰氧基或仲丁羰氧基。
“C0-8烷基取代氨基”指C0-8烷基取代的氨基基团，优选C0-4烷基取代的氨基基团，非限制实例包括氨基、甲氨基、二甲氨基、甲基乙基氨基、乙基氨基、二乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、正丁基氨基、异丁基氨基、叔丁基氨基或仲丁基氨基等。
-C0-8-S(O)rR5优选-C0-4-S(O)rR5；
-C0-8-O-R5优选-C0-4-O-R5；进一步优选-O-R5；
-C0-8-C(O)OR5优选-C0-,4-C(O)OR5；进一步优选-C(O)OR5；
-C0-8-C(O)R6优选-C0-4-C(O)R6；
-C0-8-O-C0-8-C(O)R6优选-C0-8-O-C0-4-C(O)R6，进一步优选-C0-4-O-C0-4-C(O)R6，最优选-O-C0-4-C(O)R6；
-C0-8-NR7R8优选-C0-4-NR7R8；
-C0-8-C(O)NR7R8优选-C0-4-C(O)NR7R8；
-C0-8-N(R5)-C0-8-C(O)R6优选-C0-8-N(R5)-C0-4-C(O)R6，进一步优选-C0-4-N(R5)-C0-4-C(O)R6。
“C1-8烷基双取代氨基”指两个C1-8烷基取代的氨基基团。
“劳森试剂”为C14H14O2P2S4。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述地事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生地场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
下面结合实施例对本发明做进一步详细、完整地说明，但决非限制本发明，本发明也并非仅局限于实施例的内容。
本发明的化合物结构是通过核磁共振(NMR)或/和液质联用色谱(LC-MS)来确定的。NMR化学位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代甲醇(CD3OD)和氘代氯仿(CDCl3)内标为四甲基硅烷(TMS)。
液质联用色谱LC-MS的测定用Agilent 1200Infinity Series质谱仪。HPLC的测定使用安捷伦1200DAD高压液相色谱仪(Sunfire C18 150×4.6mm色谱柱)和Waters 2695-2996高压液相色谱仪(Gimini C18 150×4.6mm色谱柱)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，TLC采用的规格是0.15mm～0.20mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
本发明实施例中的起始原料是已知的并且可以在市场上买到，或者可以采用或按照本领域已知的方法来合成。
在无特殊说明的情况下，本发明的所有反应均在连续的磁搅拌下，在干燥氮气或氩气氛下进行，溶剂为干燥溶剂。
氩气氛或氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氩气或氮气气球。氢气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氢气气球。
在无特殊说明的情况下，实施例中的溶液是指水溶液。反应的温度为室温。室温为最适宜的反应温度，为20℃～30℃。
实施例一
4-(7-溴-4,5-二氢-[1,2,4]三唑[4,3-a]喹啉-1-基)-6-异丙基苯-1,3-二酚
步骤一:6-溴-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮
将化合物3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮(10.0g,67.95mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(100mL)中。冷却到0℃，分批加入N-溴代丁二酰亚胺(12.7g,71.34mmol)，缓慢升温下搅拌反应6小时。反应液浓缩干，加入乙酸乙酯，先后碳酸氢钠溶液、盐水洗涤。有机相经干燥，过滤后浓缩干后得到6-溴-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮(14g)，收率90％。
步骤二:6-溴-3,4-二氢喹啉-2(1H)-硫酮
将化合物6-溴-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮(10.0g,44.23mmol)溶于甲苯(100mL)中，加入劳森试剂(8.95g,22.12mmol)，此悬浮液加热至120℃，反应3小时。然后将体系冷却至10℃并有固体析出，此固体用布氏漏斗过滤收集，并用少量二氯甲烷洗涤，经干燥后得到6-溴-3,4-二氢喹啉-2(1H)-硫酮(8g),收率75％。
ESI-MS m/z:243.9。
步骤三:1-(2,4-二甲氧基苯)乙基-1-酮
将化合物1-(2,4-二酚)乙基-1-酮(50g,32.86mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(250mL)，在室温下，往其中加入氢氧化钾(46.09g,82.15mmol)。然后在0℃缓慢往里滴加碘甲烷(116g,82.15mmol)。滴加完毕后升温至室温反应16小时。过滤除去固体，滤液浓缩至小体积，加入乙酸乙酯250mL，经水洗，盐洗，干燥过滤浓缩得1-(2,4-二甲氧基苯)乙基-1-酮(60g)，收率80％。
ESI-MS m/z:181.1。
步骤四:2-(2,4-二甲氧基苯)丙基-2-醇
500mL三口瓶中，氮气保护下将化合物1-(2,4-二甲氧基苯)乙基-1-酮(10g，55.49mmol)溶于四氢呋喃(200mL)中并冷却至0℃，缓慢滴加甲基氯化镁的四氢呋喃溶液(24.04mL，72.13mmol，3M)，滴加完毕后缓慢升至室温反应16小时。先后加入水(10mL)，饱和氯化铵溶液(50mL)，用乙酸乙酯萃取，有机相盐水洗涤，干燥后浓缩得2-(2,4-二甲氧基苯)丙基-2-醇(13g)，收率99％。
ESI-MS m/z:179.1(M+1-18)；
1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm):δ7.21(d,1H),6.50-6.51(m,1H),6.44-6.46(m,1H),3.88(s,3H),3.61(br s,1H),3.60(s,3H)。
步骤五:1-异丙基-2,4-二甲氧基苯
500mL三口瓶中，将化合物2-(2,4-二甲氧基苯)丙基-2-醇(13g,66.24mmol)溶于二氯甲烷(200mL)中并冷却至-78℃，加入三乙基硅烷(10g,86.12mmol)，紧接着缓慢滴加三氟乙酸(15.11g,132.49mmol)，滴加完毕后缓慢升温至20℃反应过夜，LC-MS监测原料转化完全，停止反应。反应液浓缩后溶于乙酸乙酯(200mL)，先后用饱和碳酸氢钠溶液、盐水洗涤。有机相经干燥，过滤后浓缩干后得粗产物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯从100:0至90:10，v/v)得1-异丙基-2,4-二甲氧基苯(11g,无色液体)，收率93％。
ESI-MS m/z:181.1。
步骤六:5-异丙基-2,4-甲氧基苯甲醛
氮气保护下，将N，N-二甲基甲酰胺(5.05mL,64.91mmol，d＝0.94g/mL)加入二氯甲烷(100mL)并冷却至0℃，缓慢滴加三氯氧磷(5.92mL,64.91mmol，d＝1.68g/mL)，滴加完毕后继续在0℃下搅拌反应半小时，然后加入1-异丙基-2,4-二甲氧基苯(9.00g,49.93mmol)的二氯甲烷溶液(50mL)，反应温度升至20℃并搅拌3小时。LC-MS监测原料转化完全后冷却至0℃，缓慢加入水(5mL)终止反应，浓缩反应液，然后用6N的氢氧化钠溶液中和至PH＝7，粗产物用乙酸乙酯萃取，有机相盐水洗涤，干燥后浓缩得5-异丙基-2,4-甲氧基苯甲醛(10g)，收率96％。
ESI-MS m/z:209.1。
步骤七:5-异丙基-2,4-二甲氧基苯甲酸
将化合物5-异丙基-2,4-甲氧基苯甲醛(1.5g,7.20mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(25mL)中，分批加入高锰酸钾(2.28g,14.41mmol)，加入完毕后室温搅拌反应4小时，LC-MS监测原料转化完全后加入亚硫酸氢钠直至反应体系至无色，过滤除去产生的白色固体，滤液用乙酸乙酯(50mL)稀释，经水洗，盐水洗干燥后浓缩得5-异丙基-2,4-二甲氧基苯甲酸(1.3g)，收率80％。
ESI-MS m/z:225.1。
步骤八:叔丁基2-(5-异丙基-2,4-甲氧基苯甲酰基)肼-1-羧酸酯
将化合物5-异丙基-2,4-二甲氧基苯甲酸(0.45g,2.67mmol)，叔丁基肼甲羧酸酯(0.45g,2.67mmol)以及二异丙基乙胺(0.69g,5.36mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中，加入1H-苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐(1.67g,3.2mmol)，室温搅拌反应16小时，LC-MS监测原料转化完全停止反应，加入乙酸乙酯稀释得到的溶液经饱和碳酸氢钠溶液，盐水洗，干燥过滤后浓缩后粗产物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯从100:0至50:50，v/v)得到叔丁基2-(5-异丙基-2,4-甲氧基苯甲酰基)肼-1-羧酸酯(0.4g)，收率80％。
ESI-MS m/z:339.2。
步骤九:5-异丙基-2,4-二甲氧基苯甲酰肼
将化合物叔丁基2-(5-异丙基-2,4-甲氧基苯甲酰基)肼-1-羧酸酯(0.4g,1.18mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中。冷却到0℃，滴加三氟乙酸(1mL)，升温搅拌反应2小时。反应液浓缩干，加入乙酸乙酯，先后碳酸氢钠溶液、盐水洗涤。有机相经干燥，过滤后浓缩干后得5-异丙基-2,4-二甲氧基苯甲酰肼(0.28g)，收率99％。
ESI-MS m/z:239.1。
步骤十:7-溴-1-(5-异丙基-2,4-二甲氧基苯基)-4,5-二氢-[1,2,4]三唑[4,3-a]喹啉
将化合物5-异丙基-2,4-二甲氧基苯甲酰肼(200mg，0.84mmol)，6-溴-3,4-二氢喹啉-2(1H)-硫酮(100mg，0.42mmol)，环己醇(3mL)加入10mL封管中。微波加热160℃反应2小时。反应液减压浓缩干，粗品经柱层析(石油醚/乙酸乙酯从100:0至0:100，v/v)分离得到7-溴-1-(5-异丙基-2,4-二甲氧基苯基)-4,5-二氢-[1,2,4]三唑[4,3-a]喹啉(80mg)，收率43％。
ESI-MS m/z:428.0,430.0；
1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm):δ7.47(d,J＝4Hz,1H),7.41(s,1H),7.19(dd,J＝4,8Hz,1H),6.77(d,J＝8Hz,1H),6.43(s,1H),3.91(s,3H),3.50(s,3H),3.42-3.32(m,1H),3.31-3.24(m,1H),3.15-2.95(m,3H),1.22(s,3H),1.21(s,3H)。
步骤十一:4-(7-溴-4,5-二氢-[1,2,4]三唑[4,3-a]喹啉-1-基)-6-异丙基苯-1,3-二酚
氮气保护下，将化合物7-溴-1-(5-异丙基-2,4-二甲氧基苯基)-4,5-二氢-[1,2,4]三唑[4,3-a]喹啉(70mg，0.16mmol)溶于无水二氯甲烷(10mL)中，冷却到-78℃，滴加三溴化硼(0.4mL，1.6mmol,4M二氯甲烷溶液)，缓慢升温搅拌反应48小时。LC-MS监测原料转化完全停止反应，冷却至0℃加入水(1mL)终止反应，有机相经碳酸氢钠溶液，盐水洗涤，干燥过滤后浓缩后粗产物经柱层析(C18，乙腈/水＝0:100～100:0，v/v)分离得到4-(7-溴-4,5-二氢-[1,2,4]三唑[4,3-a]喹啉-1-基)-6-异丙基苯-1,3-二酚(20mg)，收率29％。
ESI-MS m/z:400.0,402.0；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ9.72(s,1H)，9.49(s,1H)，7.67(d,J＝4Hz,1H),7.39(dd,J＝4,8Hz,1H),7.10(s,1H),6.85(d,J＝8Hz,1H),6.43(s,1H),3.16-3.09(m,1H),3.08-2.96(m,4H),1.15(s,3H),1.14(s,3H)。
实施例二
4-异丙基-6-(7-((2-吗啉基乙基)胺)-4,5-二氢-[1,2,4]三唑[4,3-a]喹啉-1-基)苯-1,3-二酚
步骤一:1-(5-异丙基-2,4-二甲氧基苯)-N-(2-吗啉乙基)-4,5-二氢-[1,2,4]三唑[4,3-a]喹啉-7-胺
将化合物7-溴-1-(5-异丙基-2,4-二甲氧基苯基)-4,5-二氢-[1,2,4]三唑[4,3-a]喹啉(70mg，0.16mmol)，2-吗啉乙基-1-胺(43mg，0.33mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(15mg，0.013mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(15mg，0.013mmol)和叔丁醇钠(35mg，0.36mmol)溶于无水甲苯(2mL)中。在氮气保护下，微波加热至100℃，反应2小时。减压浓缩干，粗品经柱层析(二氯甲烷/甲醇＝100:0～90：10，v/v)分离得到1-(5-异丙基-2,4-二甲氧基苯)-N-(2-吗啉乙基)-4,5-二氢-[1,2,4]三唑[4,3-a]喹啉-7-胺(40mg)，收率48％。
ESI-MS m/z:478.2。
步骤二:4-异丙基-6-(7-((2-吗啉基乙基)胺)-4,5-二氢-[1,2,4]三唑[4,3-a]喹啉-1-基)苯-1,3-二酚
氮气保护下，将化合物1-(5-异丙基-2,4-二甲氧基苯)-N-(2-吗啉乙基)-4,5-二氢-[1,2,4]三唑[4,3-a]喹啉-7-胺(40mg，0.84mmol)溶于无水二氯甲烷(10mL)中，冷却到-78℃，滴加三溴化硼(0.2mL，0.83mmol,4M二氯甲烷溶液)，缓慢升温搅拌反应18小时。LC-MS监测原料转化完全停止反应，冷却至0℃加入水(1mL)终止反应，有机相经碳酸氢钠溶液，盐水洗涤，干燥过滤后浓缩后粗产物经柱层析(C18，乙腈/水＝0:100～100:0，v/v)分离得到4-异丙基-6-(7-((2-吗啉基乙基)胺)-4,5-二氢-[1,2,4]三唑[4,3-a]喹啉-1-基)苯-1,3-二酚(10mg)，收率25％。
ESI-MS m/z:450.2；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ9.63(s,1H),9.44(s,1H),7.01(s,1H),6.67-6.64(m,1H),6.58-6.57(m,1H),6.42(s,1H),6.32-6.30(m,1H),5.53-5.51(m,1H),3.58-3.56(m,4H),3.16-3.06(m,4H),2.99-2.96(m,2H),2.89-2.85(m,2H),2.47-2.44(m,1H),2.42-2.39(m,4H),1.13(s,3H),1.12(s,3H)。
实施例三
4-异丙基-6-(7-(吗啉甲基)-4,5-二氢-[1,2,4]三唑[4,3-a]喹啉-1-基)苯-1,3-二酚
步骤一:2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲醛
氮气保护下，100mL三口瓶中，将化合物6-溴-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮(2.5g,11.06mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(2.5g,11.06mmol)溶于干燥的四氢呋喃(50mL)中并冷却至-78℃。缓慢滴加入叔丁基锂溶液(24.1mL,38.7mmol，1.6M in pentane)，滴加完毕后继续在-78℃下反应4小时，加入乙酸(2.5mL，缓慢升温至室温。反应液用乙酸乙酯(100mL)稀释，先后用饱和碳酸氢钠溶液，盐水洗涤。有机相经干燥，过滤后浓缩干后得2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲醛(0.6g)，收率30％。
ESI-MS m/z:176.2。
步骤二:6-(吗啉甲基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮
将化合物2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲醛(0.6g,3.42mmol)溶于1,2-二氯乙烷(10mL)中。先后加入吗啉(0.45g,5.14mmol)，醋酸硼氢化钠(1.09g,5.14mmol)，室温搅拌下反应16小时，LC-MS监测原料转化完全停止反应。反应液先后用饱和碳酸氢钠溶液，盐水洗涤。有机相经干燥，过滤后浓缩粗品经柱层析(二氯甲烷/甲醇从100:0到90:10，v/v)分离得6-(吗啉甲基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮(0.6g)，收率71％。
ESI-MS m/z:247.1。
步骤三:6-(吗啉甲基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-硫酮
将化合物6-(吗啉甲基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮(0.4g,1.62mmol)溶于甲苯(15mL)中，加入劳森试剂(0.33g,0.08mmol)，此悬浮液加热至110℃，反应4小时。然后将体系冷却至10℃，浓缩后得粗产物用混合溶液二氯甲烷/乙醚(1:1,v/v,10mL)洗涤，过滤干燥后得到6-(吗啉甲基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-硫酮(0.2g),收率42％。
ESI-MS m/z:263.2。
步骤四:4-((1-(5-异丙基-2,4-二甲氧基苯)-4,5-二氢-[1,2,4]三唑[4,3-a]喹啉-7-基)甲基)吗啉
将化合物5-异丙基-2,4-二甲氧基苯甲酰肼(40mg，0.16mmol)，化合物6-(吗啉甲基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-硫酮(88mg，0.34mmol)，环己醇(3mL)加入10mL封管中。微波加热160℃反应2小时。反应液减压浓缩干，粗品经柱层析(二氯甲烷/甲醇从100:0到90:10，v/v)分离得到4-((1-(5-异丙基-2,4-二甲氧基苯)-4,5-二氢-[1,2,4]三唑[4,3-a]喹啉-7-基)甲基)吗啉(40mg)，收率32％。
ESI-MS m/z:449.2。
步骤五:4-异丙基-6-(7-(吗啉甲基)-4,5-二氢-[1,2,4]三唑[4,3-a]喹啉-1-基)苯-1,3-二酚
氮气保护下，将化合物4-((1-(5-异丙基-2,4-二甲氧基苯)-4,5-二氢-[1,2,4]三唑[4,3-a]喹啉-7-基)甲基)吗啉(40mg，0.09mmol)溶于无水二氯甲烷(10mL)中，冷却到-78℃，滴加三溴化硼(0.2mL，0.9mmol,4M二氯甲烷溶液)，缓慢升温搅拌反应48小时。LC-MS监测原料转化完全停止反应，冷却至0℃加入水(1mL)终止反应，有机相经碳酸氢钠溶液，盐水洗涤，干燥过滤后浓缩后粗产物经柱层析(C18，乙腈/水＝0:100～100:0，v/v)分离得到4-异丙基-6-(7-(吗啉甲基)-4,5-二氢-[1,2,4]三唑[4,3-a]喹啉-1-基)苯-1,3-二酚(10mg)，收率25％。
ESI-MS m/z:421.1；
1H NMR(400MHz,CD3OD,ppm):δ7.42(s,1H),7.19(s,1H),7.14-7.03(m,2H),6.42(s,1H),3.70-3.68(m,4H),3.50(s,2H),3.29-3.22(m,1H),3.16-3.13(m,4H),2.50-2.40(m,4H)1.23(s,3H),1.22(s,3H)。
实施例四
4-异丙基-6-(7-((2-甲氧基乙基)(甲基)胺)-4,5-二氢-[1,2,4]三唑[4,3-a]喹啉-1-基)苯-1,3-二酚
步骤一:2,4-二酚羟基-5-异丙基苯甲醛
氮气保护下，将无水N，N-二甲基甲酰胺(20mL)冷却至0℃，缓慢加入三氯氧磷(7.7mL,82.13mmol，d＝1.68g/mL)，滴加完毕后继续在0℃下搅拌反应半小时，然后加入化合物4-异丙基苯-1,3-二酚(5.00g,32.85mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(10mL)，反应温度升至20℃并搅拌1小时然后加热至50℃反应1小时。冷却至室温，反应液缓慢倒入剧烈搅拌的氢氧化钠溶液(15.8g溶于100mL水)，得到的红色溶液加热至70℃继续搅拌15分钟然后冷却至0℃，用浓盐酸酸化至pH为2～3，混合液呈黄色同时有黄色固体析出，继续搅拌16小时后将固体滤出，水洗干燥后得2,4-二酚羟基-5-异丙基苯甲醛(5.5g,淡黄色固体)，收率93％。
ESI-MS m/z:181.1。
步骤二:2,4-二(苄氧基)-5-异丙基苯甲醛
将化合物2,4-二酚羟基-5-异丙基苯甲醛(5.5g，30.52mmol)溶于无水乙腈(50mL)，加入碳酸钾(10.96g，64.09mmol)，苄溴(8.86g，64.09mmol)，加热至80℃反应2小时。冷却至室温过滤除去固体，滤液浓缩后残留物溶于乙酸乙酯(100mL)中，有机相经水洗，盐洗，干燥浓缩得粗产物粗品，用少量乙酸乙酯打浆，过滤得到2,4-二(苄氧基)-5-异丙基苯甲醛(8g)，收率72％。
ESI-MS m/z:361.1。
步骤三:6-溴-2-肼基-1,2,3,4-四氢喹啉
将化合物6-溴-3,4-二氢喹啉-2(1H)-硫酮(5g，20.65mmol)的四氢呋喃溶液(50mL)滴加入肼(6mL,85％)的四氢呋喃溶液中(20mL)，反应液加热至60℃反应2小时。冷却至室温有机相分离后浓缩得粗产物经水洗，乙醇洗后干燥得6-溴-2-肼基-1,2,3,4-四氢喹啉(4g)，收率81％。
ESI-MS m/z:240.1(242.1)。
步骤四:2-((2,4-二(苄氧基)-5-异丙基苄亚甲基)肼)-6-溴-1,2,3,4-四氢喹啉
将化合物6-溴-2-肼基-1,2,3,4-四氢喹啉(0.53g，2.22mmol)与化合物2,4-二(苄氧基)-5-异丙基苯甲醛4b(0.80g，2.22mmol)加入乙醇(20mL)中，加热至80℃反应1小时。冷却后浓缩得2-((2,4-二(苄氧基)-5-异丙基苄亚甲基)肼)-6-溴-1,2,3,4-四氢喹啉(1.2g)，收率92％。
ESI-MS m/z:584.0。
步骤五:1-(2,4-二(苄氧基)-5-异丙基苯)-7-溴-4,5-二氢-[1,2,4]三唑[4,3-a]喹啉4e
将化合物2-((2,4-二(苄氧基)-5-异丙基苄亚甲基)肼)-6-溴-1,2,3,4-四氢喹啉(0.6g，0.42mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，分批加入二三氟乙酸碘苯(0.53g，1.24mmol)，室温下反应1小时，加入10％的硫酸氢钠溶液(10mL)终止反应。有机层分离后经盐水洗后干燥过滤浓缩，残留物通过薄层板分离(展开剂：二氯甲烷：甲醇＝25:1)得1-(2,4-二(苄氧基)-5-异丙基苯)-7-溴-4,5-二氢-[1,2,4]三唑[4,3-a]喹啉(0.4g)，收率67％。
ESI-MS m/z:582.3。
步骤六:1-(2,4-二(苄氧基)-5-异丙基苯)-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-4,5-二氢-[1,2,4]三唑[4,3-a]喹啉-7-胺
将化合物1-(2,4-二(苄氧基)-5-异丙基苯)-7-溴-4,5-二氢-[1,2,4]三唑[4,3-a]喹啉(50mg，0.08mmol)，2-甲氧基-N-甲基乙基-1-胺(15mg，0.17mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(6mg)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(6mg)和叔丁醇钠(18mg，0.19mmol)溶于无水甲苯(2mL)中。在氮气保护下，微波加热至100℃，反应2小时。减压浓缩干，粗品经柱层析(二氯甲烷/甲醇＝100:0～90：10，v/v)分离得到1-(2,4-二(苄氧基)-5-异丙基苯)-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-4,5-二氢-[1,2,4]三唑[4,3-a]喹啉-7-胺(30mg)，收率86％。
ESI-MS m/z:589.3。
步骤七:4-异丙基-6-(7-((2-甲氧基乙基)(甲基)胺)-4,5-二氢-[1,2,4]三唑[4,3-a]喹啉-1-基)苯-1,3-二酚
将化合物1-(2,4-二(苄氧基)-5-异丙基苯)-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-4,5-二氢-[1,2,4]三唑[4,3-a]喹啉-7-胺(30mg，0.05mmol)溶于乙醇(50mL)中，加入甲酸胺(16mg，0.25mmol)和钯碳(3mg)，反应物加热到55℃反应1小时。LC-MS监测原料转化完全停止反应，过滤除去催化剂，浓缩后粗产物经柱层析(C18，乙腈/水＝0:100～100:0，v/v)分离得到4-异丙基-6-(7-((2-甲氧基乙基)(甲基)胺)-4,5-二氢-[1,2,4]三唑[4,3-a]喹啉-1-基)苯-1,3-二酚(15mg)，收率72％。
ESI-MS m/z:409.3；
1H NMR(400MHz,CD3OD,ppm):δ7.15(s,1H)，6.88(d,J＝8Hz,1H),6.75(d,J＝4Hz,1H)6.48(dd,J＝4,8Hz,1H),6.43(s,1H),3.56-3.50(m,4H),3.28-2.21(m,1H),3.14-3.10(m,2H)，3.07-3.04(m,42H),2.97(s,3H),1.22(s,3H),1.21(s,3H)。
实施例五
4-(8-溴-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a]氮杂卓-1-基)-6-异丙基苯1,3-二酚
步骤一:7-溴-1,3,4,5-四氢-2H-苯并[b]氮杂卓-2-酮
将化合物1,3,4,5-四氢-2H-苯并[b]氮杂卓-2-酮(10.0g,62.03mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(100mL)中。冷却到0℃，分批加入N-溴代丁二酰亚胺(11.5g,62.65mmol)，缓慢升温下搅拌反应6小时。反应液浓缩干，加入乙酸乙酯，先后碳酸氢钠溶液、盐水洗涤。有机相经干燥，过滤后浓缩干后得到7-溴-1,3,4,5-四氢-2H-苯并[b]氮杂卓-2-酮(13g)，收率87％。
ESI-MS m/z:240.1(242.1)。
步骤二:7-溴-1,3,4,5-四氢-2H-苯并[b]氮杂卓-2-硫酮
将化合物7-溴-1,3,4,5-四氢-2H-苯并[b]氮杂卓-2-酮(13g,54.14mmol)溶于甲苯(100mL)中，加入劳森试剂(10.95g,27.07mmol)，此悬浮液加热至120℃，反应3小时。然后将体系冷却至10℃并有固体析出，此固体用布氏漏斗过滤收集，并用少量二氯甲烷洗涤，经干燥后得到7-溴-1,3,4,5-四氢-2H-苯并[b]氮杂卓-2-硫酮(10g),收率72％。
ESI-MS m/z:256.0(258.0)。
步骤三:8-溴-1-(5-异丙基-2,4-二甲氧基苯)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a]氮杂卓
将化合物5-异丙基-2,4-二甲氧基苯甲酰肼(0.6g，2.52mmol)，化合物7-溴-1,3,4,5-四氢-2H-苯并[b]氮杂卓-2-硫酮(1.29g，5.04mmol)，环己醇(10mL)加入30mL封管中。微波加热160℃反应4小时。反应液减压浓缩干，粗品经柱层析(石油醚/乙酸乙酯从100:0至0:100，v/v)分离得到8-溴-1-(5-异丙基-2,4-二甲氧基苯)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a]氮杂卓(0.6g)，收率54％。
ESI-MS m/z:442.0(444.1)。
步骤四:4-(8-溴-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a]氮杂卓-1-基)-6-异丙基苯1,3-二酚
氮气保护下，将化合物8-溴-1-(5-异丙基-2,4-二甲氧基苯)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a]氮杂卓(20mg，0.05mmol)溶于无水二氯甲烷(5mL)中，冷却到-78℃，滴加三溴化硼(0.2mL，0.8mmol,4M二氯甲烷溶液)，缓慢升温搅拌反应48小时。LC-MS监测原料转化完全停止反应，冷却至0℃加入水(1mL)终止反应，有机相经碳酸氢钠溶液，盐水洗涤，干燥过滤后浓缩后粗产物经柱层析(C18，乙腈/水＝0:100～100:0，v/v)分离得到4-(8-溴-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a]氮杂卓-1-基)-6-异丙基苯1,3-二酚(15mg)，收率80％。
ESI-MS m/z:414.1(416.0)；
1H NMR(400MHz,CD3OD,ppm):δ7.55(s,1H)，7.27(d,J＝8Hz,1H),7.07(s,1H),6.71(d,J＝8Hz,1H),6.14(s,1H),3.12-3.04(m,1H),2.71-2.54(m,4H),2.24-2.10(m,2H),1.07(s,3H),1.05(s,3H)。
实施例六
4-异丙基-6-(8-((2-吗啉乙基)胺)-5,6-二氢-4H-b苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂卓-1-基)苯-1,3-二酚
步骤一:1-(5-异丙基-2,4-二甲氧基苯)-N-(2-吗啉乙基)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a]氮杂卓-8-胺
将化合物8-溴-1-(5-异丙基-2,4-二甲氧基苯)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a]氮杂卓(70mg，0.16mmol)，2-吗啉乙基-1-胺(43mg，0.33mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(15mg，0.013mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(15mg，0.013mmol)和叔丁醇钠(35mg，0.36mmol)溶于无水甲苯(2mL)中。在氮气保护下，微波加热至100℃，反应2小时。减压浓缩干，粗品经柱层析(二氯甲烷/甲醇＝100:0～90：10，v/v)分离得到1-(5-异丙基-2,4-二甲氧基苯)-N-(2-吗啉乙基)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a]氮杂卓-8-胺(40mg)，收率51％。
ESI-MS m/z:492.3。
步骤二:4-异丙基-6-(8-((2-吗啉乙基)胺)-5,6-二氢-4H-b苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂卓-1-基)苯-1,3-二酚
氮气保护下，将化合物1-(5-异丙基-2,4-而甲氧基苯)-N-(2-吗啉乙基)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a]氮杂卓-8-胺(40mg，0.08mmol)溶于无水二氯甲烷(10mL)中，冷却到-78℃，滴加三溴化硼(0.2mL，0.83mmol,4M二氯甲烷溶液)，缓慢升温搅拌反应18小时。LC-MS监测原料转化完全停止反应，冷却至0℃加入水(1mL)终止反应，有机相经碳酸氢钠溶液，盐水洗涤，干燥过滤后浓缩后粗产物经柱层析(C18，乙腈/水＝0:100～100:0，v/v)分离得到4-异丙基-6-(8-((2-吗啉乙基)胺)-5,6-二氢-4H-b苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂卓-1-基)苯-1,3-二酚(15mg)，收率40％。
ESI-MS m/z:464.2；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ10.29(br s,1H),9.70(br s,1H),6.97(s,1H),6.70(d,J＝8Hz,1H),6.63(s,1H),6.43(d,J＝8Hz,1H),5.75(s,1H),3.65-3.63(m,4H),3.18-3.09(m,2H),3.05-2.97(m,1H),2.71-2.58(m,4H),2.46-2.29(m,6H),2.16-1.99(m,2H),1.08(s,3H),1.06(s,3H)。
实施例七
4-异丙基-6-(8-(甲基(2-吗啉乙基)胺)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a]氮杂卓-1-基)苯-1,3-二酚
步骤一:1-(5-异丙基-2,4-二甲氧基苯)-N-甲基-N-(2-吗啉乙基)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a]氮杂卓-8-胺
将化合物1-(5-异丙基-2,4-二甲氧基苯)-N-(2-吗啉乙基)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a]氮杂卓-8-胺(30mg,0.06mmol)溶于甲醇(5mL)中。先后加入甲醛一滴，氯化锌(8mg,0.06mmol)，室温下搅拌半小时，加入氰基硼氢化钠(168mg,0.18mmol)，室温搅拌下反应1小时，LC-MS监测原料转化完全停止反应。反应液浓缩后残留物溶于二氯甲烷(10mL)中，先后用饱和碳酸氢钠溶液，盐水洗涤。有机相经干燥，过滤后浓缩得粗产物1-(5-异丙基-2,4-二甲氧基苯)-N-甲基-N-(2-吗啉乙基)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a]氮杂卓-8-胺(30mg)，收率近97％。
ESI-MS m/z:506.2。
步骤二:4-异丙基-6-(8-(甲基(2-吗啉乙基)胺)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a]氮杂卓-1-基)苯-1,3-二酚
氮气保护下，将化合物1-(5-异丙基-2,4-二甲氧基苯)-N-甲基-N-(2-吗啉乙基)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a]氮杂卓-8-胺(30mg，0.06mmol)溶于无水二氯甲烷(5mL)中，冷却到-78℃，滴加三溴化硼(0.2mL，0.83mmol,4M二氯甲烷溶液)，缓慢升温搅拌反应48小时。LC-MS监测原料转化完全停止反应，冷却至0℃加入水(1mL)终止反应，有机相经碳酸氢钠溶液，盐水洗涤，干燥过滤后浓缩后粗产物经柱层析(C18，乙腈/水从0:100至100:0，v/v)分离得到4-异丙基-6-(8-(甲基(2-吗啉乙基)胺)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a]氮杂卓-1-基)苯-1,3-二酚(10mg)，收率36％。
ESI-MS m/z:478.3；
1H NMR(400MHz,CD3OD,ppm):δ7.05(s,1H)，6.83-6.79(m,2H),6.62-6.59(m,1H),6.32(s,1H)，3.72-3.70(m,4H),3.59-3.55(m,2H),3.17-3.10(m,1H),3.02(s,3H),2.79-2.61(m,4H),2.59-2.45(m,6H),2.30-2.19(m,2H),1.08(s,3H),1.06(s,3H)。
实施例八
4-异丙基-6-(8-吗啉基-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a]氮杂卓-1-基)苯-1,3-二酚
步骤一:4-(1-(5-异丙基-2,4-二甲氧基苯)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a]氮杂卓-8-基)吗啉
将化合物8-溴-1-(5-异丙基-2,4-二甲氧基苯)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a]氮杂卓(100mg，0.23mmol)，吗啉(40mg，0.45mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(15mg，0.013mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(15mg，0.026mmol)和叔丁醇钠(48mg，0.50mmol)加入无水甲苯(2mL)中。在氮气保护下，微波加热至100℃，反应2小时。减压浓缩干，粗品经柱层析(二氯甲烷/甲醇＝100:0～90：10，v/v)分离得到4-(1-(5-异丙基-2,4-二甲氧基苯)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a]氮杂卓-8-基)吗啉(80mg)，收率73％。
ESI-MS m/z:450.3。
步骤二:4-异丙基-6-(8-吗啉基-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a]氮杂卓-1-基)苯-1,3-二酚
氮气保护下，将化合物4-(1-(5-异丙基-2,4-二甲氧基苯)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a]氮杂卓-8-基)吗啉(80mg，0.18mmol)溶于无水二氯甲烷(10mL)中，冷却到-78℃，滴加三溴化硼(0.4mL，1.6mmol,4M二氯甲烷溶液)，缓慢升温搅拌反应18小时。LC-MS监测原料转化完全停止反应，冷却至0℃加入水(1mL)终止反应，有机相经碳酸氢钠溶液，盐水洗涤，干燥过滤后浓缩后粗产物经柱层析(C18，乙腈/水＝0:100～100:0，v/v)分离得到4-异丙基-6-(8-吗啉基-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a]氮杂卓-1-基)苯-1,3-二酚(30mg)，收率40％。
ESI-MS m/z:421.2；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ9.89(br s,1H),9.64(br s,1H),7.03-7.02(m,1H),6.98(s,1H),6.80-6.74(m,2H),6.32(s,1H),3.74-3.71(m,4H),3.15-3.13(m,4H),3.07-3.00(m,1H),2.67-2.51(m,4H),2.18-2.06(m,2H),1.04(s,3H),1.02(s,3H)。
实施例九
4-(1-(2,4-酚羟基-5-异丙基苯)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a]氮杂卓-8-基)吗啉-3-酮
步骤一:4-(1-(5-异丙基-2,4-二甲氧基)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a]氮杂卓-8-基)吗啉-3-酮
将化合物8-溴-1-(5-异丙基-2,4-二甲氧基苯)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a]氮杂卓(50mg，0.11mmol)，吗啉-3-酮(17.14mg，0.16mmol)，碘化亚酮(6.5mg，0.03mmol)，N1,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺(6mg，0.07mmol)和碳酸钾(34mg，0.25mmol)加入二甲基亚砜(5mL)中。在氮气保护下，加热至120℃反应24小时。反应液用乙酸乙酯(10mL)稀释，有机相用盐水洗涤，干燥过滤后浓缩后粗产物经薄层硅胶板分离(展开剂：二氯甲烷/甲醇＝20:1，v/v)得到4-(1-(5-异丙基-2,4-二甲氧基)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a]氮杂卓-8-基)吗啉-3-酮(40mg)，收率76％。
ESI-MS m/z:463.1。
步骤二:4-(1-(2,4-酚羟基-5-异丙基苯)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a]氮杂卓-8-基)吗啉-3-酮
氮气保护下，将化合物4-(1-(5-异丙基-2,4-二甲氧基)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a]氮杂卓-8-基)吗啉-3-酮(40mg，0.09mmol)溶于无水二氯甲烷(5mL)中，冷却到-78℃，滴加三溴化硼(0.2mL，0.8mmol,4M二氯甲烷溶液)，缓慢升温搅拌反应18小时。LC-MS监测原料转化完全停止反应，冷却至0℃加入水(1mL)终止反应，有机相经碳酸氢钠溶液，盐水洗涤，干燥过滤后浓缩后粗产物经柱层析(C18，乙腈/水＝0:100～100:0，v/v)分离得到4-(1-(2,4-酚羟基-5-异丙基苯)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a]氮杂卓-8-基)吗啉-3-酮(10mg)，收率27％。
ESI-MS m/z:435.3；
1H NMR(400MHz,CD3OD,ppm):δ7.52(d,J＝4Hz,1H),7.25(d,J＝4,8Hz,1H),7.20(s,1H),6.99(d,J＝8Hz,1H),6.24(s,1H),4.31(s,2H),4.08-4.04(m,2H),3.82-3.75(m,2H),3.23-3.15(m,1H),2.99-2.50(m,4H),2.38-2.25(m,2H),1.18(s,3H),1.17(s,3H)。
实施例十
4-异丙基-6-(8-(哌啶-1-基)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a]氮杂卓-1-基)苯-1,3-二酚
步骤一:1-(5-异丙基-2,4-二甲氧基苯)-8-(哌啶-1-基)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a]氮杂卓
将化合物8-溴-1-(5-异丙基-2,4-二甲氧基苯)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a]氮杂卓(100mg，0.23mmol)，哌啶(40mg，0.45mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(15mg，0.013mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(15mg，0.026mmol)和叔丁醇钠(48mg，0.50mmol)加入无水甲苯(2mL)中。在氮气保护下，微波加热至100℃，反应2小时。减压浓缩干，粗品经柱层析(二氯甲烷/甲醇从100:0到90：10，v/v)分离得到1-(5-异丙基-2,4-二甲氧基苯)-8-(哌啶-1-基)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a]氮杂卓(60mg)，收率60％。
ESI-MS m/z:447.3。
步骤二:4-异丙基-6-(8-(哌啶-1-基)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a]氮杂卓-1-基)苯-1,3-二酚
氮气保护下，将化合物1-(5-异丙基-2,4-二甲氧基苯)-8-(哌啶-1-基)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a]氮杂卓(60mg，0.13mmol)溶于无水二氯甲烷(10mL)中，冷却到-78℃，滴加三溴化硼(0.4mL，1.6mmol,4M二氯甲烷溶液)，缓慢升温搅拌反应18小时。LC-MS监测原料转化完全停止反应，冷却至0℃加入水(1mL)终止反应，有机相经碳酸氢钠溶液，盐水洗涤，干燥过滤后浓缩后粗产物经柱层析(C18，乙腈/水＝0:100～100:0，v/v)分离得到4-异丙基-6-(8-(哌啶-1-基)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a]氮杂卓-1-基)苯-1,3-二酚(20mg)，收率35％。
ESI-MS m/z:419.2；
1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm):δ6.97(d,J＝8Hz,1H),6.90-6.86(m,1H),6.83(s,1H),6.76-6.74(m,1H),6.48(s,1H),3.22-3.15(m,4H),3.11-3.07(m,1H),2.99-2.93(m,1H),2.65-2.57(m,2H),2.42-2.32(m,1H),2.27-2.16(m,1H),2.10-2.00(m,1H),1.71-1.62(m,4H),1.60-1.54(m,2H),0.85(s,3H),0.84(s,3H)。
实施例十一
4-异丙基-6-(8-(4-甲基哌嗪-1-基)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a]氮杂卓-1-基)苯-1,3-二酚
步骤一:1-(5-异丙基-2,4-二甲氧基苯)-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a]氮杂卓
将化合物8-溴-1-(5-异丙基-2,4-二甲氧基苯)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a]氮杂卓(100mg，0.23mmol)，哌嗪(45mg，0.45mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(15mg，0.013mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(15mg，0.026mmol)和叔丁醇钠(48mg，0.50mmol)加入无水甲苯(2mL)中。在氮气保护下，微波加热至100℃，反应2小时。减压浓缩干，粗品经柱层析(二氯甲烷/甲醇＝100:0～90：10，v/v)分离得到1-(5-异丙基-2,4-二甲氧基苯)-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a]氮杂卓(60mg)，收率57％。
ESI-MS m/z:462.3。
步骤二:4-异丙基-6-(8-(4-甲基哌嗪-1-基)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a]氮杂卓-1-基)苯-1,3-二酚
氮气保护下，将化合物1-(5-异丙基-2,4-二甲氧基苯)-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a]氮杂卓(60mg，0.13mmol)溶于无水二氯甲烷(10mL)中，冷却到-78℃，滴加三溴化硼(0.4mL，1.6mmol,4M二氯甲烷溶液)，缓慢升温搅拌反应18小时。LC-MS监测原料转化完全停止反应，冷却至0℃加入水(1mL)终止反应，有机相经碳酸氢钠溶液，盐水洗涤，干燥过滤后浓缩后粗产物经柱层析(C18，乙腈/水＝0:100～100:0，v/v)分离得到4-异丙基-6-(8-(4-甲基哌嗪-1-基)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a]氮杂卓-1-基)苯-1,3-二酚(20mg)，收率36％。
ESI-MS m/z:434.3；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ9.94(s,1H),9.60(s,1H),7.03-7.01(m,1H),6.96(s,1H),6.78-6.73(m,2H),6.31(s,1H),3.24-3.13(m,4H),3.06-3.00(m,1H),2.64-2.57(m,2H)，2.48-2.40(m,6H),2.22(s,3H),2.16-2.05(m,2H),1.02(s,3H),1.00(s,3H)。
实施例十二
1-(4-(1-(2,4-酚羟基-5-异丙基苯)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a]氮杂卓-8-基)哌嗪-1-基)乙烷-1-酮
步骤一:1-(4-(1-(5-异丙基-2,4-甲氧基苯)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a]氮杂卓-8-基)哌嗪-1-基)乙烷-1-酮
将化合物8-溴-1-(5-异丙基-2,4-二甲氧基苯)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a]氮杂卓(100mg，0.23mmol)，1-(哌嗪-1-基)乙烷-1-酮(58mg，0.45mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(15mg，0.013mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(15mg，0.026mmol)和叔丁醇钠(48mg，0.50mmol)加入无水甲苯(2mL)中。在氮气保护下，微波加热至100℃，反应2小时。减压浓缩干，粗品经柱层析(二氯甲烷/甲醇＝100:0～90：10，v/v)分离得到1-(4-(1-(5-异丙基-2,4-甲氧基苯)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a]氮杂卓-8-基)哌嗪-1-基)乙烷-1-酮(80mg)，收率72％。
ESI-MS m/z:490.3。
步骤二:1-(4-(1-(2,4-酚羟基-5-异丙基苯)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a]氮杂卓-8-基)哌嗪-1-基)乙烷-1-酮
氮气保护下，将化合物1-(4-(1-(5-异丙基-2,4-甲氧基苯)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a]氮杂卓-8-基)哌嗪-1-基)乙烷-1-酮(80mg，0.16mmol)溶于无水二氯甲烷(10mL)中，冷却到-78℃，滴加三溴化硼(0.4mL，1.6mmol,4M二氯甲烷溶液)，缓慢升温搅拌反应18小时。LC-MS监测原料转化完全停止反应，冷却至0℃加入水(1mL)终止反应，有机相经碳酸氢钠溶液，盐水洗涤，干燥过滤后浓缩后粗产物经柱层析(C18，乙腈/水＝0:100～100:0，v/v)分离得到1-(4-(1-(2,4-酚羟基-5-异丙基苯)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a]氮杂卓-8-基)哌嗪-1-基)乙烷-1-酮(30mg)，收率40％。
ESI-MS m/z:462.3；
1H NMR(400MHz,CD3OD,ppm):δ7.09-7.06(m,2H),6.88-6.84(m,2H),6.29(s,1H),3.76-3.73(m,2H),3.72-3.70(m,2H),3.30-3.27(m,2H),3.25-3.22(m,2H),3.19-3.11(m,1H),2.93-2.53(m,4H),2.37-2.22(m,2H),2.17(s,3H),1.11(s,3H),1.09(s,3H)。
实施例十三
4-(1-(2,4-二酚羟基-5-异丙基苯)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a]氮杂卓-8-基)-1-甲基哌嗪-2-酮
步骤一:4-(1-(5-异丙基-2,4-二甲氧基苯)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a]氮杂卓-8-基)-1-甲基哌嗪-2-酮
将化合物8-溴-1-(5-异丙基-2,4-二甲氧基苯)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a]氮杂卓(100mg，0.23mmol)，1-甲基哌嗪-2-酮(51mg，0.45mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(15mg，0.013mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(15mg，0.026mmol)和叔丁醇钠(48mg，0.50mmol)加入无水甲苯(2mL)中。在氮气保护下，微波加热至100℃，反应2小时。减压浓缩干，粗品经柱层析(二氯甲烷/甲醇＝100:0～90：10，v/v)分离得到4-(1-(5-异丙基-2,4-二甲氧基苯)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a]氮杂卓-8-基)-1-甲基哌嗪-2-酮(80mg)，收率74％。
ESI-MS m/z:476.2。
步骤二:4-(1-(2,4-二酚羟基-5-异丙基苯)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a]氮杂卓-8-基)-1-甲基哌嗪-2-酮
氮气保护下，将化合物4-(1-(5-异丙基-2,4-二甲氧基苯)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a]氮杂卓-8-基)-1-甲基哌嗪-2-酮(80mg，0.17mmol)溶于无水二氯甲烷(10mL)中，冷却到-78℃，滴加三溴化硼(0.4mL，1.6mmol,4M二氯甲烷溶液)，缓慢升温搅拌反应18小时。LC-MS监测原料转化完全停止反应，冷却至0℃加入水(1mL)终止反应，有机相经碳酸氢钠溶液，盐水洗涤，干燥过滤后浓缩后粗产物经柱层析(C18，乙腈/水＝0:100～100:0，v/v)分离得到4-(1-(2,4-二酚羟基-5-异丙基苯)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a]氮杂卓-8-基)-1-甲基哌嗪-2-酮(35mg)，收率46％。
ESI-MS m/z:448.3；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ9.88(s,1H),9.60(s,1H),7.08-7.03(m,1H),6.98(s,1H),6.79-6.75(m,2H),6.31(s,1H),3.79(s,2H)，3.53-3.51(m,2H),3.43-3.41(m,2H),3.07-3.00(m,1H),2.90(s,3H),2.67-2.57(m,4H),2.18-2.05(m,2H),1.03(s,3H),1.02(s,3H)。
实施例十四
4-(8-酚羟基-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a]氮杂卓-1-基)-6-异丙基苯-1,3-二酚
步骤一:7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)-1,3,4,5-四氢-2H-苯并[b]氮杂卓-2-酮
氮气保护下，将化合物7-溴-1,3,4,5-四氢-2H-苯并[b]氮杂卓-2-酮(1.2g，5.0mmol)，频哪醇硼酸酯(1.52g，6.0mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(1.5g，0.5mmol)，三乙胺(1.77g，17.49mmol)加入无水乙腈(30mL)中。加热至回流反应48小时。加入叔丁基甲基醚(100mL)稀释，过滤后滤液经盐水洗涤，干燥浓缩。残留物经柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝0:100～50：50，v/v)分离得到7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)-1,3,4,5-四氢-2H-苯并[b]氮杂卓-2-酮(1.2g)，收率85％。
ESI-MS m/z:288.3。
步骤二:7-酚羟基-1,3,4,5-四氢-2H-苯并[b]氮杂卓-2-酮
将化合物7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)-1,3,4,5-四氢-2H-苯并[b]氮杂卓-2-酮(1g，3.48mmol)溶于四氢呋喃(20mL)，先后加入双氧水(10mL，36％)，氢氧化钠溶液(7mL，1N)，室温下反应2小时，加入饱和亚硫酸氢钠溶液(5g溶于10mL水中)终止反应，混合液用2N的氢氧化钠调节pH值至4。乙酸乙酯萃取后有机层经盐水洗涤，干燥浓缩，粗品经柱层析(二氯甲烷/甲醇从100:0到90：10，v/v)分离，得到7-酚羟基-1,3,4,5-四氢-2H-苯并[b]氮杂卓-2-酮(0.4g)，收率64％。
ESI-MS m/z:178.1。
步骤三:7-酚羟基-1,3,4,5-四氢-2H-苯并[b]氮杂卓-2-硫酮
将化合物7-酚羟基-1,3,4,5-四氢-2H-苯并[b]氮杂卓-2-酮(0.2g,1.13mmol)溶于甲苯(10mL)中，加入劳森试剂(0.23g,0.56mmol)，此悬浮液加热至120℃，反应3小时。然后将体系冷却至10℃并有固体析出，此固体用布氏漏斗过滤收集，并用少量二氯甲烷洗涤，经干燥后得到7-酚羟基-1,3,4,5-四氢-2H-苯并[b]氮杂卓-2-硫酮(0.15g),收率69％。
ESI-MS m/z:194.1。
步骤四:1-(5-异丙基-2,4-二甲氧基苯)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a]氮杂卓-8-酚
将化合物5-异丙基-2,4-二甲氧基苯甲酰肼(0.15g，0.62mmol)，化合物7-酚羟基-1,3,4,5-四氢-2H-苯并[b]氮杂卓-2-硫酮(0.12g，0.62mmol)，环己醇(4mL)加入10mL封管中。微波加热180℃反应2小时。反应液减压浓缩干，粗品经柱层析(二氯甲烷/甲醇＝100:0～90:10，v/v)分离得到1-(5-异丙基-2,4-二甲氧基苯)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a]氮杂卓-8-酚(0.15g)，收率60％。
ESI-MS m/z:380.2。
步骤五:4-(8-酚羟基-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a]氮杂卓-1-基)-6-异丙基苯-1,3-二酚
氮气保护下，将化合物1-(5-异丙基-2,4-二甲氧基苯)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a]氮杂卓-8-酚(30mg，0.08mmol)溶于无水二氯甲烷(5mL)中，冷却到-78℃，滴加三溴化硼(0.2mL，0.8mmol,4M二氯甲烷溶液)，缓慢升温搅拌反应48小时。LC-MS监测原料转化完全停止反应，冷却至0℃加入水(1mL)终止反应，有机相经碳酸氢钠溶液，盐水洗涤，干燥过滤后浓缩后粗产物经柱层析(C18，乙腈/水＝0:100～100:0，v/v)分离得到4-(8-酚羟基-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a]氮杂卓-1-基)-6-异丙基苯-1,3-二酚(5mg)，收率18％。
ESI-MS m/z:352.1；
1H NMR(400MHz,CD3OD,ppm):δ7.07(s,1H),6.86(d,J＝4Hz,1H),6.78(d,J＝8Hz,1H),6.64(d,J＝4,8Hz,1H),6.30(s,1H),3.19-3.12(m,1H),2.75-2.51(m,4H),2.25-2.24(m,2H),1.11(s,3H),1.09(s,3H)。
实施例十五
4-异丙基-6-(8-(2-吗啉乙氧基)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三唑
[4,3-a]氮杂卓-1-基)苯-1,3-二酚
步骤一:4-(2-((1-(5-异丙基-2,4-二甲氧苯)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a]氮杂卓-8-基)氧)乙基)吗啉
将化合物1-(5-异丙基-2,4-二甲氧基苯)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a]氮杂卓-8-酚(100mg，0.26mmol)，4-(2-溴乙基)吗啉盐酸盐(144mg，0.53mmol)，碳酸钾(91mg，0.66mmol)，和碘化钠(10mg)加入N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中,在氮气保护下，加热至90℃反应6小时。反应液冷却至室温倒入水中，乙酸乙酯萃取，有几层经水洗，盐水洗，干燥浓缩后得粗品，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝100:0～90：10，v/v)分离得到4-(2-((1-(5-异丙基-2,4-二甲氧苯)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a]氮杂卓-8-基)氧)乙基)吗啉(30mg)，收率23％。
ESI-MS m/z:493.3。
步骤二:4-异丙基-6-(8-(2-吗啉乙氧基)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a]氮杂卓-1-基)苯-1,3-二酚
氮气保护下，将化合物4-(2-((1-(5-异丙基-2,4-二甲氧苯)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a]氮杂卓-8-基)氧)乙基)吗啉(30mg，0.06mmol)溶于无水二氯甲烷(5mL)中，冷却到-78℃，滴加三溴化硼(0.4mL，1.6mmol,4M二氯甲烷溶液)，缓慢升温搅拌反应18小时。LC-MS监测原料转化完全停止反应，冷却至0℃加入水(1mL)终止反应，有机相经碳酸氢钠溶液，盐水洗涤，干燥过滤后浓缩后粗产物经柱层析(C18，乙腈/水＝0:100～100:0，v/v)分离得到4-异丙基-6-(8-(2-吗啉乙氧基)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a]氮杂卓-1-基)苯-1,3-二酚(10mg)，收率35％。
ESI-MS m/z:465.3；
1H NMR(400MHz,CD3OD,ppm):δ7.09(s,1H),7.06(d,J＝4Hz,1H),6.88(d,J＝8Hz,1H),6.82(d,J＝4,8Hz,1H),6.28(s,1H),4.19-4.16(m,2H),3.73-3.71(m,4H),3.19-3.12(m,1H),2.85–2.82(m,2H),2.72-2.68(m,4H),2.65-2.56(m,4H),2.32-2.22(m,4H),1.13(s,3H),1.11(s,3H)。
实施例十六
2-((1-(2,4-二酚羟基-5-异丙基苯)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a]氮杂卓-8-基)氧)-1-吗啉乙烷-1-酮
步骤一:2-氯-1-吗啉乙烷-1-酮
将化合物吗啉(2g，22.96mmol)，三乙胺(9.6mL，68.87mmol)加入无水二氯甲烷(20mL)中，冷却至℃，滴加氯乙酰氯(2.19mL，27.55mmol)，滴加完毕后升至室温反应2小时。反应完毕后，先后用1N盐酸溶液，碳酸氢钠溶液，盐水洗，干燥浓缩后得2-氯-1-吗啉乙烷-1-酮(1.7g)粗品，收率45％。
步骤二:2-((1-(5-异丙基-2,4-二甲氧基苯)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a]氮杂卓-8-基)氧)-1-吗啉乙烷-1-酮
将化合物1-(5-异丙基-2,4-二甲氧基苯)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a]氮杂卓-8-酚(140mg，0.37mmol)，2-氯-1-吗啉乙烷-1-酮(181mg，1.11mmol)，碳酸钾(204mg，1.48mmol)，和碘化钾(6mg)加入N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中,在氮气保护下，加热至90℃反应16小时。反应液冷却至室温倒入水中，乙酸乙酯萃取，有几层经水洗，盐水洗，干燥浓缩后得粗品，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝100:0～90：10，v/v)分离得到2-((1-(5-异丙基-2,4-二甲氧基苯)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a]氮杂卓-8-基)氧)-1-吗啉乙烷-1-酮(50mg)，收率27％。
ESI-MS m/z:507.3。
步骤三:2-((1-(2,4-二酚羟基-5-异丙基苯)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a]氮杂卓-8-基)氧)-1-吗啉乙烷-1-酮
氮气保护下，将化合物2-((1-(5-异丙基-2,4-二甲氧基苯)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a]氮杂卓-8-基)氧)-1-吗啉乙烷-1-酮(40mg，0.08mmol)溶于无水二氯甲烷(5mL)中，冷却到-78℃，滴加三溴化硼(0.5mL，2.0mmol,4M二氯甲烷溶液)，缓慢升温搅拌反应16小时。LC-MS监测原料转化完全停止反应，冷却至0℃加入水(1mL)终止反应，有机相经碳酸氢钠溶液，盐水洗涤，干燥过滤后浓缩后粗产物经柱层析(C18，乙腈/水＝0:100～100:0，v/v)分离得到2-((1-(2,4-二酚羟基-5-异丙基苯)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a]氮杂卓-8-基)氧)-1-吗啉乙烷-1-酮(15mg)，收率近40％。ESI-MS m/z:479.2；
1H NMR(400MHz,CD3OD,ppm):δ7.11-7.09(m,2H),6.90-6.81(m,2H),6.26(s,1H),4.87(s,2H),3.72-3.68(m,4H),3.63-3.57(m,4H),3.20-3.13(m,1H),2.96-2.48(m,4H),2.34-2.18(m,2H),1.15(s,3H),1.13(s,3H)。
实施例十七
N-((1-(2,4-二酚羟基-5-异丙基苯)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a]氮杂卓-8-基)甲基)环戊烷甲酰胺
步骤一:1-(5-异丙基-2,4-二甲氧基苯)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a]氮杂卓-8-甲氰
将化合物8-溴-1-(5-异丙基-2,4-二甲氧基苯)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a]氮杂卓(0.4g，0.9mmol)化合物，氰化亚铜(0.16g，1.8mmol)，四三苯基膦钯(0.1g，0.09mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(5mL)置于10mL微波管中，微波加热至160℃反应2.5小时。冷却至室温。用乙酸乙酯稀释，固体滤除，滤液用盐水洗，干燥后浓缩，残留物经柱层析(二氯甲烷/甲醇＝100:0～90：10，v/v)分离得到1-(5-异丙基-2,4-二甲氧基苯)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a]氮杂卓-8-甲氰(0.3g)，收率85％。
ESI-MS m/z:389.2。
步骤二:(1-(5-异丙基-2,4-二甲基苯)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a]氮杂卓-8-基)甲胺
将化合物1-(5-异丙基-2,4-二甲氧基苯)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a]氮杂卓-8-甲氰(0.3g，0.7mmol)溶于甲醇(10mL)中，加入二氯化钴(0.26g，2.06mmol)，分批加入硼氢化钠(0.6g，16.5mmol)中，待加料完毕，室温下继续反应1小时。滤除固体，滤液浓缩后溶于混合溶剂二氯甲烷/异丙醇(25mL,4/1，v/v)，有机层用碳酸氢钠溶液，盐水洗，干燥后浓缩得到(1-(5-异丙基-2,4-二甲基苯)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a]氮杂卓-8-基)甲胺(0.27g)，收率89％。
ESI-MS m/z:393.3。
步骤三:N-((1-(5-异丙基-2,4-二甲氧基苯)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a]氮杂卓-8-基)甲基)环戊烷甲酰胺
将化合物(1-(5-异丙基-2,4-二甲基苯)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a]氮杂卓-8-基)甲胺(50mg,0.13mmol)，环戊烷甲酸(21mg,0.2mmol)以及二异丙基乙胺(65mg,0.5mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加入1H-苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐(90mg,0.2mmol)，室温搅拌反应16小时，LC-MS监测原料转化完全停止反应，加入乙酸乙酯稀释得到的溶液经饱和碳酸氢钠溶液，盐水洗，干燥过滤后浓缩后粗产物经柱层析(二氯甲烷/甲醇＝100:0～90：10，v/v)得到N-((1-(5-异丙基-2,4-二甲氧基苯)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a]氮杂卓-8-基)甲基)环戊烷甲酰胺(40mg)，收率65％。
ESI-MS m/z:489.3。
步骤四:N-((1-(2,4-二酚羟基-5-异丙基苯)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a]氮杂卓-8-基)甲基)环戊烷甲酰胺
氮气保护下，将化合物N-((1-(5-异丙基-2,4-二甲氧基苯)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a]氮杂卓-8-基)甲基)环戊烷甲酰胺(40mg，0.08mmol)溶于无水二氯甲烷(5mL)中，冷却到-78℃，滴加三溴化硼(0.5mL，2.0mmol,4M二氯甲烷溶液)，缓慢升温搅拌反应16小时。LC-MS监测原料转化完全停止反应，冷却至0℃加入水(1mL)终止反应，有机相经碳酸氢钠溶液，盐水洗涤，干燥过滤后浓缩后粗产物经柱层析(C18，乙腈/水＝0:100～100:0，v/v)分离得到N-((1-(2,4-二酚羟基-5-异丙基苯)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a]氮杂卓-8-基)甲基)环戊烷甲酰胺(20mg)，收率53％。
ESI-MS m/z:461.2；
1H NMR(400MHz,CD3OD,ppm):δ7.26(s,1H),7.01-7.00(m,2H),6.80-6.78(m,1H),6.14(s,1H),4.27(s,2H),3.09-3.02(m,1H),2.68-2.52(m,5H),2.23-2.07(m,2H),1.81–1.74(m,2H),1.69-1.62(m,4H),1.55-1.46(m,2H),1.03(s,3H),1.01(s,3H)。
实施例十八
N-(2-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三唑并[1,5-a]氮杂卓-8-基)-2-吗啉代乙酰胺
步骤一：7-硝基-1,3,4,5-四氢-2H-苯并[b]氮杂卓-2-酮
冰浴下将浓硫酸(20mL)和发烟硝酸(5mL)混合后，加入化合物1,3,4,5-四氢-2H-苯并[b]氮杂卓-2-酮(5g,31mmol)，冰浴下反应10min。将反应液倒入冰水中，析出物过滤，乙醚洗涤滤饼，干燥得到7-硝基-1,3,4,5-四氢-2H-苯并[b]氮杂卓-2-酮(4.1g)，收率为64.1％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ10.09(s,1H),8.21-8.20(d,J＝2.8,1H),8.14-8.11(dd,J＝2.8,8.8,1H),7.17-7.15(d,J＝8.8,1H),2.84-2.81(t,J＝7.2,2H),2.27-2.24(t,J＝7.2,2H),2.20-2.15(m,2H)。
步骤二：7-氨基-1,3,4,5-四氢-2H-苯并[b]氮杂卓-2-酮
将7-硝基-1,3,4,5-四氢-2H-苯并[b]氮杂卓-2-酮(2.5g，12.1mmol)溶于甲醇/四氢呋喃混合溶液中(60mL，1/1,v/v)中，加入干钯碳(250mg)。氢气下室温反应16h，过滤，滤液浓缩后得到7-氨基-1,3,4,5-四氢-2H-苯并[b]氮杂卓-2-酮(2.0g)，收率为93.6％。
ESI-MS m/z:177.1。
步骤三：7-氨基-1,3,4,5-四氢-2H-苯并[b]氮杂卓-2-硫酮
将三乙胺(6mL,42.3mmol)溶于乙腈(100mL)中，冰浴下加入五硫化二磷(2.84g，12.8mmol)，搅拌5min后加入7-氨基-1,3,4,5-四氢-2H-苯并[b]氮杂卓-2-酮(1.5g,8.5mmol)。将反应液升温至90℃反应16h。浓缩，加入二氯甲烷稀释，饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩得到7-氨基-1,3,4,5-四氢-2H-苯并[b]氮杂卓-2-硫酮(1.3g)，收率为79.4％。
步骤四：(Z)-2-亚肼基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂卓-7-胺
将7-氨基-1,3,4,5-四氢-2H-苯并[b]氮杂卓-2-硫酮(1.3g粗品)溶于四氢呋喃(50mL)中，加入水合肼(1.7mL,33.8mmol)。将反应液加热至80℃反应2h后，浓缩得到(Z)-2-亚肼基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂卓-7-胺粗品(1.35g)。
ESI-MS m/z:191.2。
步骤五：(Z)-2-(((E)-5-异丙基-2,4-二甲氧苯亚甲基)亚肼基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂卓-7-胺
将(Z)-2-亚肼基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂卓-7-胺(1.29g,6.78mmol)和5-异丙基-2,4-二甲氧基苯甲醛(1.7g,8.14mmol)溶于乙醇(50mL)中，加热至80℃反应1h后，浓缩得到(Z)-2-(((E)-5-异丙基-2,4-二甲氧苯亚甲基)亚肼基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂卓-7-胺粗品(3.1g)。
ESI-MS m/z:381.3。
步骤六：1-(5-异丙基-2,4-二甲氧苯基)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三唑并[4,3-a]氮杂卓-8-胺
将(Z)-2-(((E)-5-异丙基-2,4-二甲氧苯亚甲基)亚肼基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂卓-7-胺(3.1g，6.78mmol)溶于乙醇(100mL)中，加入氯化铁(2.2g,13.6mmol)。加热至80℃反应6h后，将反应液浓缩，粗品经柱层析(二氯甲烷/甲醇＝0至二氯甲烷/甲醇＝30:1，v/v)分离得到1-(5-异丙基-2,4-二甲氧苯基)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三唑并[4,3-a]氮杂卓-8-胺(810mg)，收率为31.5％。
ESI-MS m/z:379.3。
步骤七：2-氯-N-(2-(5-异丙基-2,4-二甲氧苯基)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三唑并[1,5-a]氮杂卓-8-基)乙酰胺
将1-(5-异丙基-2,4-二甲氧苯基)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三唑并[4,3-a]氮杂卓-8-胺(100mg，0.26mmol)和三乙胺(80mg，0.79mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入氯乙酰氯(60mg，0.53mmol)。室温反应2h后，浓缩，粗品加入乙酸乙酯溶解，饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩得到2-氯-N-(2-(5-异丙基-2,4-二甲氧苯基)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三唑并[1,5-a]氮杂卓-8-基)乙酰胺粗品(140mg)。
ESI-MS m/z:455.2。
步骤八：N-(2-(5-异丙基-2,4-二甲氧苯基)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三唑并[1,5-a]氮杂卓-8-基)-2-吗啉代乙酰胺
将2-氯-N-(2-(5-异丙基-2,4-二甲氧苯基)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三唑并[1,5-a]氮杂卓-8-基)乙酰胺粗品(140mg，0.31mmol)和吗啡啉(54mg，0.62mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加入碳酸铯(200mg，0.0.62mmol)，室温反应16h后，将反应液倒入水中，二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤有机相，干燥，浓缩。粗品经制备TLC(二氯甲烷/甲醇＝15/1，v/v)分离得到N-(2-(5-异丙基-2,4-二甲氧苯基)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三唑并[1,5-a]氮杂卓-8-基)-2-吗啉代乙酰胺(70mg)，收率为44.9％。
ESI-MS m/z:506.2。
步骤九：N-(2-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三唑并[1,5-a]氮杂卓-8-基)-2-吗啉代乙酰胺
将N-(2-(5-异丙基-2,4-二甲氧苯基)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三唑并[1,5-a]氮杂卓-8-基)-2-吗啉代乙酰胺(70mg，0.14mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，冰浴下缓慢滴加浓度为4M的三溴化硼二氯甲烷溶液(0.35mL，1.38mmol)。升至室温反应16h，冰浴下甲醇淬灭反应，浓缩加水，用碳酸氢钠水溶液调至中性，二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩，粗品经反相色谱纯化(乙腈/水＝0至乙腈/水＝35％，v/v)分离得到N-(2-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三唑并[1,5-a]氮杂卓-8-基)-2-吗啉代乙酰胺(2.8mg)，收率为4.2％。
ESI-MS m/z:478.1；
1H NMR(400MHz,CD3OD,ppm):δ7.66-7.65(d,J＝2.0,1H),7.34-7.32(dd,J＝2.4,8.4,1H),7.01(s,1H),6.79-6.77(d,J＝8.8,1H),6.15(s,1H),3.68-3.65(t,J＝4.4,4H),3.21-3.20(m,2H),3.10(s,2H),3.09-3.01(m,1H),2.64-2.61(m,2H),2.51-2.79(t,J＝4.4,4H),2.18-2.15(m,2H),1.03(s,3H),1.01(s,3H)。
实施例十九
4-(8-氨基-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三唑并[1,5-a]氮杂卓-2-基)-6-异丙基苯-1,3-二酚
步骤一：4-(8-氨基-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三唑并[1,5-a]氮杂卓-2-基)-6-异丙基苯-1,3-二酚
将1-(5-异丙基-2,4-二甲氧苯基)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三唑并[4,3-a]氮杂卓-8-胺(50mg，0.13mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，冰浴下缓慢滴加浓度为4M的三溴化硼二氯甲烷溶液(0.33mL，1.32mmol)。升至室温反应16h，冰浴下甲醇淬灭反应，浓缩加水，用碳酸氢钠水溶液调至中性，二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩，粗品经反相色谱纯化(乙腈/水＝0至乙腈/水＝40％，v/v)分离得到4-(8-氨基-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三唑并[1,5-a]氮杂卓-2-基)-6-异丙基苯-1,3-二酚(12.1mg)，收率为26.1％。
ESI-MS m/z:351.3；
1H NMR(400MHz,CD3OD,ppm):δ6.95(s,1H),6.62(d,J＝2.0,1H),6.59-6.57(d,J＝8.8,1H),6.43-6.40(dd,J＝2.4,8.4,1H),6.20(s,1H),3.21-3.20(m,2H),3.07-2.98(m,1H),2.51-2.49(m,2H),2.14-2.09(t,J＝6.4,2H),0.97(s,3H),0.96(s,3H)。
实施例二十
1-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-8-((2-吗啉代乙基)氨基)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂卓-4-酮
步骤一：5-溴-2-硝基苯甲醛
冰浴下将浓硫酸(70mL)和70％浓硝酸(5mL)混合后，加入3-溴苯甲醛(10g,54mmol)。室温反应6h后，将反应液倒入冰水中，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩，粗品经打浆(乙酸乙酯/石油醚＝1/5，v/v)，干燥得到5-溴-2-硝基苯甲醛(8.5g)，收率为68.4％。
1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm):δ8.07-8.06(d,J＝2.4,1H),8.04-8.02(d,J＝8.4,1H),7.90-7.87(dd,J＝2.4,8.4,1H)。
步骤二：N-(5-溴-2-硝基苄基)-1-(3,4-二甲基苯基)甲胺
将5-溴-2-硝基苯甲醛(7.5g,32.6mmol)溶于甲醇(100mL)，加入2,4-二甲氧基苄胺(6.5g,39.1mmol)和乙酸(2.0g,81.5mmol)。室温反应1h后，分批加入氰基硼氢化钠(5.1g,81.5mmol)，继续反应16h，浓缩后加入二氯甲烷，经饱和碳酸氢钠和饱和食盐水洗，干燥浓缩，粗品经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝8/1至石油醚/乙酸乙酯＝2/1，v/v)得到N-(5-溴-2-硝基苄基)-1-(3,4-二甲基苯基)甲胺(9.2g)收率为74％。
ESI-MS m/z:381.1,383.0。
步骤三：2-((5-溴-2-硝基苄基)(3,4-二甲基苄基)氨基)-2-羰基乙酸乙酯
将N-(5-溴-2-硝基苄基)-1-(3,4-二甲基苯基)甲胺(9.2g，24.1mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(100mL)中，分别加入N,N-二异丙基乙胺(12.7mL，72.3mmol)和草酰氯单乙酯(3.9mL，36.3mmol)。室温反应2h，将反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩，粗品经打浆(石油醚/乙酸乙酯＝20/1，v/v)得到2-((5-溴-2-硝基苄基)(3,4-二甲基苄基)氨基)-2-羰基乙酸乙酯(7.1g)收率为61.1％。
步骤四：7-溴-4-(3,4-二甲基苄基)-4,5-二氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂卓-2,3-二酮
将2-((5-溴-2-硝基苄基)(3,4-二甲基苄基)氨基)-2-羰基乙酸乙酯(1.5g，3.12mmol)溶于乙酸(20mL)中，加入铁粉(696mg，12.48mmol)。升温至110℃反应6h，浓缩，粗品经柱层析(二氯甲烷/甲醇＝30/1，v/v)得到7-溴-4-(3,4-二甲基苄基)-4,5-二氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂卓-2,3-二酮(1.1g)，收率为87.1％。
ESI-MS m/z:405.1,407.0；
1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm):δ10.21(br,1H),7.30-7.28(dd,J＝2.0,8.0,1H),7.09-7.07(d,J＝8.4,1H),6.99-6.97(d,J＝8.8,1H),6.56(d,J＝2.0,1H),6.40-6.37(dd,J＝2.4,8.4,1H),6.31-6.30(d,J＝2.0,1H),4.49(s,2H),4.08(s,2H),3.77(s,3H),3.54(s,3H)。
步骤五：7-溴-2-氯-4-(3,4-二甲基苄基)-4,5-二氢-3H-苯并[b][1,4]二氮杂卓-3-酮
将7-溴-4-(3,4-二甲基苄基)-4,5-二氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂卓-2,3-二酮(1.1g，2.71mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，加入二氯亚砜(1mL，13.5mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(0.1mL，1.35mmol)。升温至40℃反应6h，浓缩得到7-溴-2-氯-4-(3,4-二甲基苄基)-4,5-二氢-3H-苯并[b][1,4]二氮杂卓-3-酮粗品(1.3g)，粗品直接用于下步反应。
步骤六：7-溴-4-(3,4-二甲基苄基)-2-肼基-4,5-二氢-3H-苯并[b][1,4]二氮杂卓-3-酮
将7-溴-2-氯-4-(3,4-二甲基苄基)-4,5-二氢-3H-苯并[b][1,4]二氮杂卓-3-酮(1.3g粗品)溶于四氢呋喃(20mL)中，加入水合肼(0.8mL,13.5mmol)。室温反应2h后，浓缩得到7-溴-4-(3,4-二甲基苄基)-2-肼基-4,5-二氢-3H-苯并[b][1,4]二氮杂卓-3-酮粗品(1.1g)，收率为91％。
ESI-MS m/z:419.0,421.0。
步骤七：(E)-7-溴-4-(3,4-二甲基苄基)-2-(2-(5-异丙基-2,4-二甲氧苯亚甲基)肼基)-4,5-二氢-3H-苯并[b][1,4]二氮杂卓-3-酮
将7-溴-4-(3,4-二甲基苄基)-2-肼基-4,5-二氢-3H-苯并[b][1,4]二氮杂卓-3-酮(1g,2.4mmol)和5-异丙基-2,4-二甲氧基苯甲醛(547mg,2.64mmol)溶于乙醇(30mL)中，加入浓盐酸(1mL)，室温反应1h后，浓缩得到(E)-7-溴-4-(3,4-二甲基苄基)-2-(2-(5-异丙基-2,4-二甲氧苯亚甲基)肼基)-4,5-二氢-3H-苯并[b][1,4]二氮杂卓-3-酮粗品(1.55g)，粗品直接用于下一步反应。
ESI-MS m/z:609.1,611.0。
步骤八：8-溴-5-(3,4-二甲基苄基)-1-(5-异丙基-2,4-二甲氧苯基)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂卓-4-酮
将(E)-7-溴-4-(3,4-二甲基苄基)-2-(2-(5-异丙基-2,4-二甲氧苯亚甲基)肼基)-4,5-二氢-3H-苯并[b][1,4]二氮杂卓-3-酮(1.55g，2.4mmol)溶于乙醇(20mL)中，加入氯化铁(1.56g,9.6mmol)。加热至65℃反应16h后，将反应液浓缩，粗品经柱层析(二氯甲烷/甲醇＝80:1，v/v)分离得到8-溴-5-(3,4-二甲基苄基)-1-(5-异丙基-2,4-二甲氧苯基)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂卓-4-酮(800mg)，收率为57.9％。
ESI-MS m/z:607.1,609.0。
步骤九：5-(3,4-二甲基苄基)-1-(5-异丙基-2,4-二甲氧苯基)-8-((2-吗啉代乙基)氨基)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂卓-4-酮
将8-溴-5-(3,4-二甲基苄基)-1-(5-异丙基-2,4-二甲氧苯基)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂卓-4-酮(500mg，0.82mmol)，2-吗啉乙基-1-胺(214mg，1.65mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(75mg，0.083mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(95mg，0.165mmol)和叔丁醇钠(158mg，1.65mmol)溶于无水甲苯(10mL)中。在氮气保护下，微波加热至100℃，反应2h。减压浓缩干，粗品经反相色谱(乙腈/水＝0至乙腈/水＝40％，v/v)分离得到5-(3,4-二甲基苄基)-1-(5-异丙基-2,4-二甲氧苯基)-8-((2-吗啉代乙基)氨基)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂卓-4-酮(210mg)，收率为38.9％。
ESI-MS m/z:657.3。
步骤十：1-(5-异丙基-2,4-二甲氧苯基)-8-((2-吗啉代乙基)氨基)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂卓-4-酮
将5-(3,4-二甲基苄基)-1-(5-异丙基-2,4-二甲氧苯基)-8-((2-吗啉代乙基)氨基)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂卓-4-酮(80mg，0.12mmol)溶于三氟乙酸(3mL)，微波加热至120℃反应30min，浓缩得到1-(5-异丙基-2,4-二甲氧苯基)-8-((2-吗啉代乙基)氨基)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂卓-4-酮粗品(150mg)，直接用于下一步反应。
ESI-MS m/z:507.3。
步骤十一：1-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-8-((2-吗啉代乙基)氨基)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂卓-4-酮
将1-(5-异丙基-2,4-二甲氧苯基)-8-((2-吗啉代乙基)氨基)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂卓-4-酮粗品(150mg，0.12mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，冰浴下缓慢滴加浓度为4M的三溴化硼二氯甲烷溶液(0.3mL，1.21mmol)。升至室温反应16h，冰浴下甲醇淬灭反应，浓缩，粗品经反相色谱纯化(乙腈/水＝0至乙腈/水＝35％，v/v)分离得到1-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-8-((2-吗啉代乙基)氨基)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂卓-4-酮(12mg)，收率为20.7％。
ESI-MS m/z:479.2；
1H NMR(400MHz,CD3OD,ppm):δ7.07(s,1H),6.68-6.66(d,J＝8.8,1H),6.59(d,J＝2.0,1H),6.39-6.36(dd,J＝2.4,8.8,1H),6.19(s,1H),4.77(s,2H),3.61-3.59(t,J＝4.8,4H),3.16-3.13(t,J＝6.4,2H),3.10-3.03(m,1H),2.51-2.48(t,J＝6.4,2H),2.42-2.40(t,J＝4.8,4H),1.09(s,3H),1.07(s,3H)。
实施例二十一
4-(6-氟-7-((吗啉乙基)胺基)-4,5-二氢-[1,2,4]三唑[4,3-a]喹啉-1-基)-6-异丙基苯基-1,3-二酚
步骤一:2-溴甲基-1-氟-3-硝基苯
往250mL圆底烧瓶中依次加入1-氟-2-甲基硝基苯(4.0g,25.8mmol)，N-溴代丁二酰亚胺(5.05g,28.4mmol),过氧化二苯甲酰(1.25g,5.16mmol)和四氯化碳(120mL),90℃下加热14小时，反应结束后冷却至室温。过滤，四氯化碳洗涤，旋干，粗产物用柱层析纯化(石油醚作为流动相)得2-溴甲基-1-氟-3-硝基苯(5.0g)，收率66％。
ESI-MS m/z:234,236(M+1)。
步骤二:2-(2-氟-6-硝基苄基)丙二酸二乙酯
冰浴下，将钠氢(1.03g,25.6mmol)悬浮于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，然后将丙二酸二乙酯(3.28g,20.51mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液滴加到反应体系中，冰浴下搅拌15分钟，然后将2-溴甲基-1-氟-3-硝基苯(4.0g,17.09mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(15mL)滴加到反应体系中，室温搅拌14小时。反应结束后，加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗产物用柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯：V/V:5/1)得到2-(2-氟-6-硝基苄基)丙二酸二乙酯(5.0g)，收率93％。
ESI-MS m/z:314(M+1)。
步骤三:5-氟-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-3-甲酸乙酯
室温下，将化合物2-(2-氟-6-硝基苄基)丙二酸二乙酯(1.0g,3.19mmol)溶解于乙醇(20mL)中，然后加入钯碳(0.10g),在氢气氛围下，室温搅拌过夜。过滤，乙酸乙酯洗涤，旋干得5-氟-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-3-甲酸乙酯(0.60g)，收率79％。
ESI-MS m/z:238(M+1)。
步骤四:5-氟-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮
室温下，将化合物5-氟-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-3-甲酸乙酯(0.60g,2.53mmol)溶解于盐酸(3mL)和乙酸(3mL)中，90℃下加热两小时，反应结束后冷却至室温。用饱和碳酸氢钠溶液中和，乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得5-氟-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮(0.32g)，收率76％。
ESI-MSm/z:166(M+1)；
1HNMR(400M,DMSO-d6,ppm):δ10.27(s,1H),7.16(m,1H),6.71(m,1H),6.69(d,J＝8.0Hz,2H),2.87(t,J＝7.6Hz,2H),2.50(t,J＝7.6Hz,2H)。
步骤五:6-溴-5-氟-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮
冰浴下，将化合物5-氟-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮(0.32g,1.94mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(6mL)中，然后将N-溴代丁二酰亚胺(0.38g,2.13mmol)加入到反应体系中，室温搅拌过夜。将反应液倾倒入冰水中，固体析出，过滤，空气干燥得6-溴-5-氟-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮(0.32g)，收率68％。
ESI-MSm/z:244,246(M+1)；
1HNMR(400M,DMSO-d6,ppm):δ10.36(s,1H),7.45(t,J＝8.4Hz,2H),6.66(d,J＝8.4Hz,1H),2.92(t,J＝7.6Hz,2H),2.50(t,J＝7.6Hz,2H)。
步骤六:6-溴-5-氟-3,4-二氢喹啉-2(1H)-硫代酮
室温下，将6-溴-5-氟-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮(0.32g,1.31mmol)和劳森试剂(0.32g,0.79mmol)溶解于甲苯(8mL)中，回流三小时。反应结束后冷却至室温。旋干，粗产物用二氯甲烷重结晶得6-溴-5-氟-3,4-二氢喹啉-2(1H)-硫代酮(0.30g)，收率88％。
ESI-MS m/z:260,262(M+1)。
步骤七:(Z)-6-溴-5-氟-2-亚联氨基-1,2,3,4-四氢喹啉
室温下，将化合物6-溴-5-氟-3,4-二氢喹啉-2(1H)-硫代酮(0.30g,1.15mmol)溶解于四氢呋喃(10mL)中，然后加入水合肼(99％,0.17g,3.45mmol)，加热回流一小时。反应结束后，冷却至室温，旋干，残留物用乙酸乙酯溶解，依次用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得(Z)-6-溴-5-氟-2-亚联氨基-1,2,3,4-四氢喹啉(0.20g)，收率67％。
ESI-MS m/z:258,260(M+1)。
步骤八:7-溴-6-氟-1-(5-异丙基-2,4-二甲氧基苯基)-4,5-二氢-[1,2,4]三唑[4,3-a]喹啉
室温下，将化合物(Z)-6-溴-5-氟-2-亚联氨基-1,2,3,4-四氢喹啉(0.20g,0.77mmol)溶解于乙醇(10mL)中，然后将5-异丙基-2,4-二甲氧基苯甲醛(0.21g,1.0mmol)加入到反应体系中，回流两小时。反应结束后，将体系温度降至60℃，然后加入三氯化铁(0.25g,1.54mmol)，在60℃下加热14个小时，反应结束后冷却至室温。饱和碳酸钠溶液中和，过滤，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗产物用柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/1,V/V～二氯甲烷/甲醇＝10/1,V/V)得7-溴-6-氟-1-(5-异丙基-2,4-二甲氧基苯基)-4,5-二氢-[1,2,4]三唑[4,3-a]喹啉(0.20g)，收率59％。
ESI-MS m/z:446,448(M+1)。
步骤九:6-氟-1-(5-异丙基-2,4-二甲氧基苯基)-N-(2-吗啉乙基)-4,5-二氢-[1,2,4]三唑[4,3-a]喹啉-1-基)-7-胺
将化合物7-溴-6-氟-1-(5-异丙基-2,4-二甲氧基苯基)-4,5-二氢-[1,2,4]三唑[4,3-a]喹啉(70mg，0.16mmol)，2-吗啉乙基-1-胺(0.042g，0.32mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(15mg，0.016mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(15mg，0.032mmol)和叔丁醇钠(23mg，0.24mmol)溶于无水甲苯(4mL)中。在氮气保护下，微波加热至100℃，反应2小时。冷却至室温，过滤，乙酸乙酯洗涤，减压浓缩干，粗品经大板纯化(二氯甲烷/甲醇：V/V:20/1)得到6-氟-1-(5-异丙基-2,4-二甲氧基苯基)-N-(2-吗啉乙基)-4,5-二氢-[1,2,4]三唑[4,3-a]喹啉-1-基)-7-胺(35mg)，收率45％。
ESI-MS m/z:496(M+1)。
步骤十:4-(6-氟-7-((吗啉乙基)胺基)-4,5-二氢-[1,2,4]三唑[4,3-a]喹啉-1-基)-6-异丙基苯基-1,3-二酚
氮气保护下，将化合物6-氟-1-(5-异丙基-2,4-二甲氧基苯基)-N-(2-吗啉乙基)-4,5-二氢-[1,2,4]三唑[4,3-a]喹啉-1-基)-7-胺(0.035g,0.071mmol)溶解于无水二氯甲烷(6mL)中，冰浴下加入三溴化硼(4N,0.09mL,0.35mmol)，室温搅拌14小时，反应结束后加入甲醇淬灭反应。旋干，残留物用二氯甲烷溶解，依次用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗产物用反相柱色谱纯化得4-(6-氟-7-((吗啉乙基)胺基)-4,5-二氢-[1,2,4]三唑[4,3-a]喹啉-1-基)-6-异丙基苯基-1,3-二酚(5mg)，收率15％。
ESI-MS m/z:468(M+1)；
1H NMR(400M,CD3OD,ppm):δ7.03(s,1H),6.62(d,J＝8.8Hz,1H),6.40(t,J＝8.8Hz,1H),6.30(s,1H),3.60(t,J＝4.8Hz,4H),3.10-3.15(m,3H),3.00-3.03(m,4H),2.51(t,J＝6.0Hz,2H),2.43-2.48(br,4H),1.11(s,3H),1.09(s,3H)。
实施例二十二
4-(6-氟-7-吗啉-4,5-二氢-[1,2,4]三唑[4,3-a]喹啉-1-基)-6-异丙基苯基-1,3-二酚
步骤一:4-(6-氟-1-(5-异丙基-2,4-二甲氧基苯基)-4,5-二氢-[1,2,4]三唑[4,3-a]喹啉-7-基)吗啉
将化合物7-溴-6-氟-1-(5-异丙基-2,4-二甲氧基苯基)-4,5-二氢-[1,2,4]三唑[4,3-a]喹啉(70mg，0.16mmol)，吗啉(0.028g，0.32mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(15mg，0.016mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(15mg，0.032mmol)和叔丁醇钠(23mg，0.24mmol)溶于无水甲苯(4mL)中。在氮气保护下，微波加热至100℃，反应2小时。冷却至室温，过滤，乙酸乙酯洗涤，减压浓缩干，粗品经大板纯化(二氯甲烷/甲醇＝V/V:20/1)得到4-(6-氟-1-(5-异丙基-2,4-二甲氧基苯基)-4,5-二氢-[1,2,4]三唑[4,3-a]喹啉-7-基)吗啉(60mg)，收率85％。
ESI-MS m/z:453(M+1)。
步骤二:4-(6-氟-7-吗啉-4,5-二氢-[1,2,4]三唑[4,3-a]喹啉-1-基)-6-异丙基苯基-1,3-二酚
氮气保护下，将化合物4-(6-氟-1-(5-异丙基-2,4-二甲氧基苯基)-4,5-二氢-[1,2,4]三唑[4,3-a]喹啉-7-基)吗啉(0.060g,0.13mmol)溶解于无水二氯甲烷(6mL)中，冰浴下加入三溴化硼(4N,0.33mL,1.3mmol)，室温搅拌14小时，反应结束后加入甲醇淬灭反应。旋干，残留物用二氯甲烷溶解，依次用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗产物用反相柱色谱纯化得4-(6-氟-7-吗啉-4,5-二氢-[1,2,4]三唑[4,3-a]喹啉-1-基)-6-异丙基苯基-1,3-二酚(10mg)，收率18％。
ESI-MS m/z:425(M+1)；
1H NMR(400M,CD3OD,ppm):δ7.19(s,1H),6.80-6.86(m,2H),6.42(s,1H),3.82-3.84(m,4H),3.22-3.28(m,1H),3.13-3.17(m,4H),3.03-3.06(m,4H),1.24(s,3H),1.22(s,3H)。
实施例二十三
4-(8-氟-7-((2-吗啉乙基)氨基)-4,5-二氢-[1,2,4]三唑[4,3-a]喹啉-1-基)-6-异丙基苯基-1,3-二酚
步骤一:3-氯-N-(3-氟苯基)丙酰胺
冰浴下，将间氟苯胺(2.60g,23.4mmol)溶解于二氯甲烷(40mL)，然后将氯丙酰氯(2.67g,21.06mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液滴加到反应体系中，冰浴下搅拌，并持续搅拌至室温。反应结束后，过滤，有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得3-氯-N-(3-氟苯基)丙酰胺(2.20g)，收率52％。
ESI-MS m/z:202,204(M+1)。
步骤二:7-氟-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮
将三氯化铝(0.66g,49.6mmol)和3-氯-N-(3-氟苯基)丙酰胺(1.0g,4.96mmol)的混合物加热至120℃,反应三小时。反应结束后，冷却至室温，然后将反应物倾倒入冰水中，乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗产物用乙酸乙酯重结晶得7-氟-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮(0.30g)，收率37％。
ESI-MSm/z:166(M+1)；
1HNMR(400M,CDCl3,ppm)：δ8.95(s,1H),7.10-7.14(m,1H),6.68-6.73(m,1H),6.60(dd,J1＝2.4Hz,J2＝9.2Hz,1H),2.96(t,J＝7.6Hz,2H),2.66(t,J＝7.6Hz,2H)。
步骤三:6-溴-7-氟-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮
冰浴下，将化合物7-氟-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮(0.30g,1.82mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(6mL)中，然后将N-溴代丁二酰亚胺(0.39g,2.18mmol)加入到反应体系中，室温搅拌十四个小时。反应结束后，将反应液倾倒入冰水中，固体析出，过滤，固体用石油醚洗涤，空气中干燥得6-溴-7-氟-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮(0.37g)，收率82％。
ESI-MSm/z:244,246(M+1)；
1HNMR(400M,CDCl3,ppm)：δ8.82(s,1H),7.34(d,J＝7.2Hz,1H),6.86(d,J＝8.8Hz,1H),2.96(t,J＝7.2Hz,2H),2.66(t,J＝7.2Hz,2H)。
步骤四:6-溴-7-氟-3,4-二氢喹啉-2(1H)-硫代酮
室温下，将化合物6-溴-7-氟-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮(1.10g,4.49mmol)和劳森试剂(0.91g,2.24mmol)溶解于甲苯(10mL)中，氮气保护下加热至110℃，反应四小时。反应结束后冷却至室温，旋干。粗产物用二氯甲烷重结晶得6-溴-7-氟-3,4-二氢喹啉-2(1H)-硫代酮(0.70g)，收率60％。
ESI-MS m/z:260,262(M+1)。
步骤五:7-溴-8-氟-1-(5-异丙基-2,4-二甲氧基苯基)-4,5-二氢-[1,2,4]三唑[4,3-a]喹啉
室温下，将化合物6-溴-7-氟-3,4-二氢喹啉-2(1H)-硫代酮(0.10g,0.38mmol)和2,4-二羟基-5-异丙基苯甲酰肼(0.10g,0.42mmol)溶解于环己醇(5mL)中，微波加热至160℃，反应两小时。反应结束后冷却至室温，旋干。残留物用乙酸乙酯溶解，饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗产物用大板纯化(二氯甲烷/甲醇:10/1)得7-溴-8-氟-1-(5-异丙基-2,4-二甲氧基苯基)-4,5-二氢-[1,2,4]三唑[4,3-a]喹啉(0.048g)，收率47％。
ESI-MS m/z:446,448(M+1)。
步骤六:8-氟-1-(5-异丙基-2,4-二甲氧基苯基)-N-(2-吗啉乙基)-4,5-二氢-[1,2,4]三唑[4,3-a]喹啉-1-基)-7-胺
将化合物7-溴-8-氟-1-(5-异丙基-2,4-二甲氧基苯基)-4,5-二氢-[1,2,4]三唑[4,3-a]喹啉(0.028g，0.063mmol)，3-吗啉基乙胺(0.016g，0.13mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(15mg，0.016mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(15mg，0.032mmol)和叔丁醇钠(11mg，0.095mmol)溶于无水甲苯(4mL)中。在氮气保护下，微波加热至100℃，反应2小时。冷却至室温，过滤，乙酸乙酯洗涤，减压浓缩干，粗品经大板纯化(二氯甲烷/甲醇：V/V:15/1)得到8-氟-1-(5-异丙基-2,4-二甲氧基苯基)-N-(2-吗啉乙基)-4,5-二氢-[1,2,4]三唑[4,3-a]喹啉-1-基)-7-胺(15mg)，收率28％。
ESI-MS m/z:496(M+1)。
步骤七:4-(8-氟-7-((2-吗啉乙基)氨基)-4,5-二氢-[1,2,4]三唑[4,3-a]喹啉-1-基)-6-异丙基苯基-1,3-二酚
氮气保护下，将化合物8-氟-1-(5-异丙基-2,4-二甲氧基苯基)-N-(2-吗啉乙基)-4,5-二氢-[1,2,4]三唑[4,3-a]喹啉-1-基)-7-胺(0.040g,0.08mmol)溶解于无水二氯甲烷(6mL)中，冰浴下加入三溴化硼(4N,0.40mL,1.6mmol)，室温搅拌14小时，反应结束后加入甲醇淬灭反应。旋干，残留物用二氯甲烷溶解，依次用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗产物用反相柱色谱纯化得4-(8-氟-7-((2-吗啉乙基)氨基)-4,5-二氢-[1,2,4]三唑[4,3-a]喹啉-1-基)-6-异丙基苯基-1,3-二酚(2mg)，收率5％。
ESI-MS m/z:468(M+1)；
1H NMR(400M,CDCl3,ppm)：δ7.27(s,1H),7.12(d,J＝12.0Hz,1H),6.66(d,J＝10.8Hz,1H),6.57(s,1H),4.72(br,1H),3.77(br,4H),3.27(br,2H),3.12-3.20(m,3H),3.00(t,J＝7.2Hz,2H),2.73(br,2H),2.54(br,4H),1.16(s,3H),1.14(s,3H)。
实施例二十四
4-异丙基-6-(7-((2-吗啉乙基)胺基)-4H-苯并[b][1,2,4]三唑[4,3-d][1,4]噁嗪-1-基)苯-1,3-二酚
步骤一:7-溴-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮
冰浴下，将化合物5-溴-2-氨基苯酚(3.0g,16mmol)和碳酸钾(5.53g,40mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中，氮气保护下，将氯乙酰氯(2.16g,19.1mmol)滴加入反应体系中，室温搅拌。反应结束后，反应液用乙酸乙酯稀释，饱和碳酸氢钠溶液洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗产物用柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯：3/1)得7-溴-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(2.0g)，收率55％。
ESI-MSm/z:228,230(M+1)；
1HNMR(400M,CDCl3,ppm)：δ8.64(br,1H),7.14(d,J＝2.0Hz,1H),7.08(dd,J1＝2.0Hz,J2＝8.0Hz,1H),6.69(d,J＝8.0Hz,1H),4.61(s,2H)。
步骤二:7-溴-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-硫代酮
室温下，将化合物7-溴-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(1.0g,4.39mmol)和劳森试剂(1.06g,2.63mmol)溶解于甲苯(25mL)中，氮气保护下加热至110℃，反应十四个小时。反应结束后冷却至室温，旋干。粗产物用二氯甲烷重结晶得7-溴-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-硫代酮(0.70g)，收率60％。
ESI-MSm/z:244,246(M+1)。
步骤三:7-溴-3-(甲硫基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪
室温下，将化合物7-溴-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-硫代酮(1.0g,4.10mmol)和碳酸钾(1.13g,8.20mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，然后将碘甲烷(5.80g,41mmol)滴加到反应体系中，室温搅拌十四个小时。反应液用乙酸乙酯稀释，饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗产物用柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯:10/1)得7-溴-3-(甲硫基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪(0.70g)，收率66％。
ESI-MS m/z:258,260(M+1)。
步骤四:7-溴-1-(5-异丙基-2,4-二甲氧基苯基)-4H-苯并[b][1,2,4]三唑[4,3-d][1,4]噁嗪
室温下，将化合物7-溴-3-(甲硫基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪(0.04g,0.155mmol)和2,4-二羟基-5-异丙基苯甲酰肼(0.031g,0.129mmol)溶解于环己醇(3mL)中，微波加热至160℃，反应两小时。反应结束后冷却至室温，旋干。残留物用乙酸乙酯溶解，饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗产物用大板纯化(乙酸乙酯)得7-溴-1-(5-异丙基-2,4-二甲氧基苯基)-4H-苯并[b][1,2,4]三唑[4,3-d][1,4]噁嗪(0.04g)，收率60％。
ESI-MS m/z:430,432(M+1)。
步骤五:1-(5-异丙基-2,4-二甲氧基苯基)-N-(2-吗啉乙基)-4H-苯并[b][1,2,4]三唑[4,3-d][1,4]噁嗪-7-胺
将化合物7-溴-1-(5-异丙基-2,4-二甲氧基苯基)-4H-苯并[b][1,2,4]三唑[4,3-d][1,4]噁嗪(0.040g，0.09mmol)，3-吗啉基乙胺(0.012g，0.18mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(15mg，0.016mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(15mg，0.032mmol)和叔丁醇钠(13mg，0.135mmol)溶于无水甲苯(4mL)中。在氮气保护下，微波加热至100℃，反应2小时。冷却至室温，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，减压浓缩干。残留物用乙酸乙酯溶解，饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干。粗品经大板纯化(二氯甲烷/甲醇：V/V:15/1)得到1-(5-异丙基-2,4-二甲氧基苯基)-N-(2-吗啉乙基)-4H-苯并[b][1,2,4]三唑[4,3-d][1,4]噁嗪-7-胺(15mg)，收率33％。
ESI-MS m/z:480(M+1)。
步骤六:4-异丙基-6-(7-((2-吗啉乙基)胺基)-4H-苯并[b][1,2,4]三唑[4,3-d][1,4]噁嗪-1-基)苯-1,3-二酚
氮气保护下，将化合物1-(5-异丙基-2,4-二甲氧基苯基)-N-(2-吗啉乙基)-4H-苯并[b][1,2,4]三唑[4,3-d][1,4]噁嗪-7-胺(0.015g,0.03mmol)溶解于无水二氯甲烷(6mL)中，冰浴下加入三溴化硼(4N,0.25mL,1.0mmol)，室温搅拌14小时，反应结束后加入甲醇淬灭反应。旋干，残留物用二氯甲烷溶解，依次用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗产物用大板纯化(二氯甲烷/甲醇：V/V:10/1)得到4-异丙基-6-(7-((2-吗啉乙基)胺基)-4H-苯并[b][1,2,4]三唑[4,3-d][1,4]噁嗪-1-基)苯-1,3-二酚(2mg)，收率15％。
ESI-MS m/z:452(M+1)；
1H NMR(400M,CD3OD,ppm)：δ7.11(s,1H),6.84(d,J＝8.8Hz,1H),6.44(s,1H),6.41(d,J＝2.4Hz,1H),6.21(dd,J1＝2.4Hz,J2＝8.8Hz,1H),5.29(s,2H),3.75(t,J＝4.4Hz,4H),3.30(br,2H),3.23-3.28(m,3H),2.67-2.70(m,2H),2.62(br,4H),1.23(s,3H),1.21(s,3H)。
实施例二十五
4-异丙基-6-(8-((2-吗啉乙基)胺基)-4,5-二氢-[1,2,4]三唑[4,3-a]喹啉-1-基]苯-1,3-二酚
步骤一:7-溴-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮
冰浴下,将化合物6-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(2.0g,9.5mmol)溶解于氯仿(30mL)中，然后将甲烷磺酸(6mL)滴加到反应体系中，最后将叠氮化钠(1.90g,9.5mmol)分批次加入到反应体系中，回流三小时。反应结束后，冷却至室温，然后将反应液倾倒入冰水中，分液，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗产物用柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯：2/1)得到7-溴-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮(0.90g)，收率42％。
ESI-MS m/z:226,228；
1H NMR(400M,CDCl3,ppm)：δ9.11(br,1H),7.11(dd,J1＝2.0Hz,J2＝8.0Hz,1H),7.00-7.04(m,2H),2.93(t,J1＝7.2Hz,2H)2.63-2.67(m,2H)。
步骤二:7-溴-3,4-二氢喹啉-2(1H)-硫代酮
室温下，将化合物7-溴-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮(0.90g,3.98mmol)和劳森试剂(0.97g,2.39mmol)溶解于甲苯(15mL)中，氮气保护下加热至110℃，反应十四个小时。反应结束后冷却至室温，旋干。粗产物用柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯：20/1)得到7-溴-3,4-二氢喹啉-2(1H)-硫代酮(0.30g)，收率31％。
ESI-MS m/z:242,244(M+1)。
步骤三:8-溴-1-(5-异丙基-2,4-二甲氧基苯基)-4,5-二氢-[1,2,4]三唑[4,3-1]喹啉
室温下，将化合物7-溴-3,4-二氢喹啉-2(1H)-硫代酮(0.10g,0.41mmol)和2,4-二羟基-5-异丙基苯甲酰肼(0.066g,0.28mmol)溶解于环己醇(3mL)中，微波加热至160℃，反应两小时。反应结束后冷却至室温，旋干。残留物用乙酸乙酯溶解，饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗产物用大板纯化(乙酸乙酯)得8-溴-1-(5-异丙基-2,4-二甲氧基苯基)-4,5-二氢-[1,2,4]三唑[4,3-1]喹啉(0.058g)，收率49％。
ESI-MS m/z:428,430(M+1)。
步骤四:1-(5-异丙基-2,4-二甲氧基苯基)-N-(2-吗啉乙基)-4,5-二氢-[1,2,4]三唑[4,3-a]喹啉-8-胺
将化合物8-溴-1-(5-异丙基-2,4-二甲氧基苯基)-4,5-二氢-[1,2,4]三唑[4,3-1]喹啉(0.058g，0.136mmol)，3-吗啉基乙胺(0.035g，0.272mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(12mg，0.0136mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(12mg，0.0272mmol)和叔丁醇钠(23mg，0.204mmol)溶于无水甲苯(4mL)中。在氮气保护下，微波加热至100℃，反应2小时。冷却至室温，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，减压浓缩干。残留物用乙酸乙酯溶解，饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干。粗品经大板纯化(二氯甲烷/甲醇：V/V:15/1)得到1-(5-异丙基-2,4-二甲氧基苯基)-N-(2-吗啉乙基)-4,5-二氢-[1,2,4]三唑[4,3-a]喹啉-8-胺(15mg)，收率23％。
ESI-MS m/z:478。
步骤五:4-异丙基-6-(8-((2-吗啉乙基)胺基)-4,5-二氢-[1,2,4]三唑[4,3-a]喹啉-1-基]苯-1,3-二酚
氮气保护下，将化合物1-(5-异丙基-2,4-二甲氧基苯基)-N-(2-吗啉乙基)-4,5-二氢-[1,2,4]三唑[4,3-a]喹啉-8-胺(0.015g,0.03mmol)溶解于无水二氯甲烷(4mL)中，冰浴下加入三溴化硼(4N,0.30mL,1.2mmol)，室温搅拌十四小时，反应结束后加入甲醇淬灭反应。旋干，残留物用二氯甲烷溶解，依次用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗产物用大板纯化(二氯甲烷/甲醇：V/V:15/1)得到4-异丙基-6-(8-((2-吗啉乙基)胺基)-4,5-二氢-[1,2,4]三唑[4,3-a]喹啉-1-基]苯-1,3-二酚(5mg)，收率36％。
ESI-MS m/z:450(M+1)；
1H NMR(400M,CDCl3,ppm)：δ7.23(s,1H),7.10(d,J＝8.0Hz,1H),6.62(s,1H),6.55(s,1H),6.46(d,J＝8.0Hz,1H),3.67(s,4H),3.15-3.18(m,1H),3.14(s,2H),2.90-2.96(m,4H),2.53(s,2H),2.44(br,4H),1.10(s,3H),1.08(s,3H)。
实施例二十六
4-异丙基-6-(7-((2-吗啉代乙基)氨基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉-1-基)苯-1,3-二酚
步骤一：7-溴-1-(5-异丙基-2,4-二甲氧苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉
将化合物5-异丙基-2,4-二甲氧基苯甲酰肼(0.05g,0.0021mmol)和6-溴-2-氯喹啉(0.05个，0.0021mmol)放入环己醇(5mL)中，在微波中加热到160度，保持4小时。然后冷却到室温，旋蒸出去溶剂，制备TLC纯化得到7-溴-1-(5-异丙基-2,4-二甲氧苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉(0.06克)，收率44％。
ESI-MS m/z:426,428(M+1)。
步骤二：1-(5-异丙基-2,4-二甲氧苯基)-N-(2-吗啉代乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉-7-胺
在25毫升微波管中加入7-溴-1-(5-异丙基-2,4-二甲氧苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉(0.06克，0.14mmol),2-吗啉乙烷-1-胺(37mg,0.28mmol),叔丁醇钠(28mg,0.31mmol),Xantphos(10mg),Pd2(dba)3(10mg)，然后在氮气保护下加入无水甲苯(3mL)，混合物在微波炉中加热至100度2小时。冷却至室温然后用乙酸乙酯(20mL)稀释，用盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干溶剂，粗产物用制备-TLC纯化(CH2Cl2-MeOH＝15/1)得1-(5-异丙基-2,4-二甲氧苯基)-N-(2-吗啉代乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉-7-胺(50mg),产率90％。
ESI-MS m/z:476(M+1)。
步骤三：4-异丙基-6-(7-((2-吗啉代乙基)氨基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉-1-基)苯-1,3-二酚
将1-(5-异丙基-2,4-二甲氧苯基)-N-(2-吗啉代乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉-7-胺(50mg，0.11mmol)加入二氯甲烷(5mL)中，冷却至零下78℃，逐滴加入BBr3(0.25mL,1mmol)，所得混合物在室温搅拌48小时。然后加入水(1mL),二氯甲烷(10mL)，水相用异丙醇-二氯甲烷＝4/1(25mL)萃取3次。所有有机相合并干燥过滤，蒸干溶剂，粗产物用大板纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1,V/V)得4-异丙基-6-(7-((2-吗啉代乙基)氨基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉-1-基)苯-1,3-二酚(5mg),产率10％。
ESI-MS m/z:448(M+1)；
1H NMR(400M,CD3OD,ppm):δ7.56(d,J＝8.0Hz,1H),7.42(s.1H),7.38(d,J＝8.0Hz,1H),7.09(s,1H),6.89(d,J＝4.0Hz,1H),6.71(dd,J＝4.0,8.0Hz,1H),6.41(s,1H),3.61(t,J＝6.0Hz,4H),3.26-3.19(m,3H),2.54(t,J＝6.0Hz,2H),2.43(brS,4H),1.14(d,J＝8.0Hz,6H)。
实施例二十七
4-异丙基-6-(7-甲基-10,11-二氢-7H-吡咯并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉-3-基)苯-1,3-二酚
步骤一：1-甲基-1H-吲哚-5-胺
在乙醇(50mL)中加入1-甲基-5-硝基-1H-吲哚(2.6g,0.015mol)，水合肼(8.7g,0.15mol),所得溶液冷却至零度，然后逐滴加入NaneyNi.滴加完成后室温搅拌6小时。过滤后，旋干溶剂后柱层析(石油醚-乙酸乙酯＝100/0-50/50)得到1-甲基-1H-吲哚-5-胺(1.8g),收率90％。
ESI-MS m/z:147(M+1)。
步骤二：3-氯-N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)丙酰胺
1-甲基-1H-吲哚-5-胺(1.0g，0.07mol)溶解在二氯甲烷(20mL)中，在零度逐滴加入3-氯丙酰氯(0.87g,0.0684mol)。所得混合物在室温搅拌2小时，过滤，有机溶剂水洗后，干燥后过滤，旋干溶剂得粗品直接用于下一步。
步骤三：1-甲基-1,5,7,8-四氢-6H-吡咯并[2,3-g]喹啉-6-酮和3-甲基-3,6,8,9-四氢-7H-吡咯并[3,2-f]喹啉-7-酮
把3-氯-N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)丙酰胺(1.2g,5.1mmol)和三氯化铝(30g)加热到130度并保持2小时，冷却到室温后小心加入冰水。水相用二氯甲烷萃取3次(20mL),有机相合并后用盐水洗涤一次，干燥，过滤后蒸干溶剂后得到两个混合物，快速柱层析得1-甲基-1,5,7,8-四氢-6H-吡咯并[2,3-g]喹啉-6-酮和3-甲基-3,6,8,9-四氢-7H-吡咯并[3,2-f]喹啉-7-酮(0.3g)。
步骤四：1-甲基-1,5,7,8-四氢-6H-吡咯并[2,3-g]喹啉-6-硫酮和3-甲基-3,6,8,9-四氢-7H-吡咯并[3,2-f]喹啉-7-硫酮
1-甲基-1,5,7,8-四氢-6H-吡咯并[2,3-g]喹啉-6-酮和3-甲基-3,6,8,9-四氢-7H-吡咯并[3,2-f]喹啉-7-酮混合物(0.4g,2mmol)与2,4-二(4-甲氧苯基)-1,3,2,4-二噻二磷杂丁环2,4-二硫(0.4g,1mmol)溶于乙腈(10mL),溶液加热到110度，2小时后蒸干溶剂，得到1-甲基-1,5,7,8-四氢-6H-吡咯并[2,3-g]喹啉-6-硫酮和3-甲基-3,6,8,9-四氢-7H-吡咯并[3,2-f]喹啉-7-硫酮的混合物(0.7g)，直接用于下一步。
步骤五：3-(5-异丙基-2,4-二甲氧苯基)-7-甲基-10,11-二氢-7H-吡咯并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉
将1-甲基-1,5,7,8-四氢-6H-吡咯并[2,3-g]喹啉-6-硫酮和3-甲基-3,6,8,9-四氢-7H-吡咯并[3,2-f]喹啉-7-硫酮的混合物粗品(0.1g)，5-异丙基-2,4-二甲氧基苯甲酰肼(0.05g,0.0021mmol)溶于环己醇(5mL),微波加热到180度，2小时后冷却到室温，蒸干溶剂，粗品用薄层制备TLC纯化得到3-(5-异丙基-2,4-二甲氧苯基)-7-甲基-10,11-二氢-7H-吡咯并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉(0.02g),收率37％。
ESI-MS m/z:403(M+1)。
步骤六：4-异丙基-6-(7-甲基-10,11-二氢-7H-吡咯并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉-3-基)苯-1,3-二酚
将3-(5-异丙基-2,4-二甲氧苯基)-7-甲基-10,11-二氢-7H-吡咯并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉(0.02g，0.05mmol)溶于干燥的二氯甲烷(5mL)中，三溴化硼(0.5mL,2mmol)逐滴加入其中。在室温搅拌16小时后，加入水(1mL),饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)。用二氯甲烷-异丙醇＝4/1，25mL)萃取三次。干燥过滤后，蒸干溶剂，粗品用快速柱层析(C18,乙腈：水从0:100到100:0,1％的氨水作为缓冲溶液)得到4-异丙基-6-(7-甲基-10,11-二氢-7H-吡咯并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉-3-基)苯-1,3-二酚(10mg),收率51％。
ESI-MS m/z:375(M+1)；
1H NMR(400M,CD3OD,ppm):δ7.27(s,1H),7.20(s,1H),7.15(d,J＝8.0Hz,1H),6.97(d,J＝8.0Hz,1H),6.60(s,1H),6.42(s,1H),3.34-3.19(m,5H),1.23(d,J＝8.0Hz,6H)。
实施例二十八
4-(7-氟-8-吗啡啉-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂卓-1-基)-6-异丙基-1,3-苯二酚
步骤一：(Z)-5-氟-3,4-二氢萘-1(2H)-酮肟
将5-氟-3,4-二氢萘-1(2H)-酮(1.02g,6.212mmol),羟胺盐酸盐(1.74g,24.85mmol)和醋酸钠(2.04g,24.85mmol)溶于乙醇(20mL)和水(5mL)，反应液加热至100℃，搅拌下反应16小时。冷却至室温后，溶剂浓缩干，残液溶于乙酸乙酯，水洗。有机相经干燥、过滤和浓缩。得到粗品(Z)-5-氟-3,4-二氢萘-1(2H)-酮肟(0.98g)，收率88％。
ESI-MS m/z:180。
步骤二6-氟-1,3,4,5-四氢-2H-苯并[b]氮杂卓-2-酮：
将中间体(Z)-5-氟-3,4-二氢萘-1(2H)-酮肟(0.98g，5.469mmol)分批加入热的(120℃)多聚磷酸(98％,10mL)，在此温度下，反应液继续搅拌1小时。冷却至室温后，反应液倒入水中，二氯甲烷萃取。有机相经干燥、过滤和减压浓缩后，粗品经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝20:1,v/v)分离，得到6-氟-1,3,4,5-四氢-2H-苯并[b]氮杂卓-2-酮(730mg)，收率74％。
ESI-MS m/z:180；
1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm):δ8.02(s,1H),7.15-7.21(m,1H),6.91(t,J＝8.4Hz,1H),6.78(d,J＝8.0Hz,1H),2.87(t,J＝7.2Hz,2H),2.39(t,J＝7.2Hz,2H),2.20-2.27(m,2H)。
步骤三：7-溴-6-氟-1,3,4,5-四氢-2H-苯并[b]氮杂卓-2-酮
将中间体6-氟-1,3,4,5-四氢-2H-苯并[b]氮杂卓-2-酮(580mg,3.237mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)，冰浴下，分批加入溴代丁二酰亚胺(600mg,3.398mmol)。反应液在室温下，继续搅拌16小时，倒入水中，乙酸乙酯萃取。有机相经干燥、过滤和浓缩，粗品再用柱层析分离，得到7-溴-6-氟-1,3,4,5-四氢-2H-苯并[b]氮杂卓-2-酮(334mg)，收率37％。
ESI-MS m/z:258；
1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm):δ7.56(s,1H),7.40(t,J＝8.0Hz,1H),6.69(d,J＝8.4Hz,1H),2.90(t,J＝7.2Hz,2H),2.39(t,J＝7.2Hz,2H),2.21-2.28(m,2H)。
步骤四：7-溴-6-氟-1,3,4,5-四氢-2H-苯并[b]氮杂卓-2-硫酮
将7-溴-6-氟-1,3,4,5-四氢-2H-苯并[b]氮杂卓-2-酮(334mg，1.294mmol)和劳森试剂(288mg,0.7117mmol)溶于甲苯(5mL)，升温至110℃，反应16小时。冷却至室温，溶剂浓缩干。残液经硅胶制备板分离(石油醚/乙酸乙酯＝5:1,v/v)纯化，得到7-溴-6-氟-1,3,4,5-四氢-2H-苯并[b]氮杂卓-2-硫酮(312mg)，收率87％。
ESI-MS m/z:274。
步骤五：(E)-7-溴-6-氟-2-亚肼基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂卓
将中间体9(312mg，1.138mmol)溶于四氢呋喃(5mL)，往里滴加水合肼(85％,570mg,11.38mmol)。反应液加热至80℃，反应2小时。减压浓缩干，加入二氯甲烷，盐水洗涤，干燥，过滤，浓缩后得到(E)-7-溴-6-氟-2-亚肼基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂卓(300mg)，收率97％。
ESI-MS m/z:272。
步骤六：8-溴-7-氟-1-(5-异丙基-2,4-二甲氧苯基)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三唑并[4,3-a]氮杂卓
将(E)-7-溴-6-氟-2-亚肼基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂卓(300mg,1.102mmol)和5-异丙基-2,4-二甲氧基苯(甲)醛(230mg,1.102mmol)溶于无水乙醇(5mL)，在80℃下反应2小时。待反应液冷却至室温，往里分批加入三氯化铁(488mg,3.012mmol)，升温至65℃，反应2小时。冷却至室温，溶剂浓缩干。残液经硅胶制备板(二氯甲烷/甲醇＝25:1,v/v)分离，得到8-溴-7-氟-1-(5-异丙基-2,4-二甲氧苯基)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三唑并[4,3-a]氮杂卓(398mg),收率86％。
ESI-MS m/z:460。
步骤七：4-(7-氟-1-(5-异丙基-2,4-二甲氧苯基)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三唑并[4,3-a]氮杂卓-8-基)吗啉
将8-溴-7-氟-1-(5-异丙基-2,4-二甲氧苯基)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三唑并[4,3-a]氮杂卓(100mg,0.2172mmol)，吗啡啉(23mg,0.2607mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(20mg,0.02172mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(25mg,0.04344mmol)和叔丁醇钠(25mg,0.2607mmol)溶于甲苯(2mL)，在微波100℃下，反应60分钟。溶剂减压浓缩干，粗品经硅胶制备板(二氯甲烷/甲醇＝25:1，v/v)分离纯化，得到4-(7-氟-1-(5-异丙基-2,4-二甲氧苯基)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三唑并[4,3-a]氮杂卓-8-基)吗啉(69mg)，收率68％。
ESI-MS m/z:467。
步骤八：4-(7-氟-8-吗啉代-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三唑并[4,3-a]氮杂卓-1-基)-6-异丙基苯-1,3-二酚
将4-(7-氟-1-(5-异丙基-2,4-二甲氧苯基)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三唑并[4,3-a]氮杂卓-8-基)吗啉(69mg,0.1479mmol)溶于无水二氯甲烷(2mL)。冰浴下，滴加三溴化硼的二氯甲烷溶液(4M,0.18mL,0.7394mmol)。然后在室温下，反应16小时。加入小量水淬灭反应，二氯甲烷萃取。有机相经干燥、过滤和减压浓缩，残液先用硅胶制备板(二氯甲烷/甲醇＝20:1，v/v)分离，得到粗品再经反相柱分离，得到4-(7-氟-8-吗啉代-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三唑并[4,3-a]氮杂卓-1-基)-6-异丙基苯-1,3-二酚(11mg)，收率9％。
ESI-MS m/z:439；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ9.63(s,1H),9.61(s,1H),7.02(s,1H),6.88(d,J＝8.4Hz,1H),6.64(d,J＝8.4Hz,1H),6.29(s,1H),3.73(t,J＝4.4Hz,4H),3.03-3.09(m,1H),3.00(t,J＝4.4Hz,4H),2.12(br,2H),1.06(d,J＝6.8Hz,6H)。
实施例二十九
4-(7-氟-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]吖庚因-1-基)-6-异丙基-1,3-苯二酚
步骤一：6-氟-1,3,4,5-四氢-2H-苯并[b]氮杂卓-2-硫酮
将6-氟-1,3,4,5-四氢-2H-苯并[b]氮杂卓-2-酮(100mg,0.5580mmol)和劳森试剂(124mg,0.3069mmol)溶于甲苯(2mL)，升温至110℃，反应16小时。冷却至室温，溶剂浓缩干。残液经硅胶制备板分离(石油醚/乙酸乙酯＝5:1,v/v)纯化，得到6-氟-1,3,4,5-四氢-2H-苯并[b]氮杂卓-2-硫酮(62mg)，收率57％。
ESI-MS m/z:196。
步骤二：(E)-6-氟-2-亚肼基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂卓
将6-氟-1,3,4,5-四氢-2H-苯并[b]氮杂卓-2-硫酮(62mg,0.3175mmol)溶于四氢呋喃(2mL)，往里滴加水合肼(85％,159mg,3.175mmol)。反应液加热至80℃，反应2小时。减压浓缩干，加入二氯甲烷，盐水洗涤，干燥，过滤，浓缩后得到(E)-6-氟-2-亚肼基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂卓(60mg)，收率98％。
ESI-MS m/z:194。
步骤三：7-氟-1-(5-异丙基-2,4-二甲氧苯基)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三唑并[4,3-a]氮杂卓
将(E)-6-氟-2-亚肼基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂卓(60mg,0.3105mmol)和5-异丙基-2,4-二甲氧基苯(甲)醛(65mg,0.3105mmol)溶于无水乙醇(2mL)，在80℃下反应2小时。待反应液冷却至室温，往里分批加入三氯化铁(151mg,0.9316mmol)，升温至65℃，反应2小时。冷却至室温，溶剂浓缩干。残液经硅胶制备板(二氯甲烷/甲醇＝25:1,v/v)分离，得到7-氟-1-(5-异丙基-2,4-二甲氧苯基)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三唑并[4,3-a]氮杂卓(98mg),收率83％。
ESI-MS m/z:382。
步骤四：4-(7-氟-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三唑并[4,3-a]氮杂卓-1-基)-6-异丙基苯-1,3-二酚
将7-氟-1-(5-异丙基-2,4-二甲氧苯基)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三唑并[4,3-a]氮杂卓(98mg,0.2569mmol)溶于无水二氯甲烷(2mL)。冰浴下，滴加三溴化硼的二氯甲烷溶液(4M,0.32mL,1.284mmol)。然后在室温下，反应16小时。加入小量水淬灭反应，二氯甲烷萃取。有机相经干燥、过滤和减压浓缩，残液先用硅胶制备板(二氯甲烷/异丙醇＝20:1，v/v)分离，得到粗品再经反相柱分离，得到4-(7-氟-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三唑并[4,3-a]氮杂卓-1-基)-6-异丙基苯-1,3-二酚(35mg)，收率38％。
ESI-MS m/z:354；
1H NMR(400MHz,CD3OD,ppm):δ7.07-7.14(m,3H),6.67(d,J＝7.6Hz,1H),6.14(s,1H),3.03-3.10(m,3H),2.42(br,2H),2.17(br,2H),1.05(d,J＝6.8Hz,6H)。
实施例三十
2-((1-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三唑并[4,3-a]氮杂卓-8-基)氨基)-1-吗啉代乙烷-1-酮
制备方法同实施例六的制备方法，用2-氨基-1-吗啉代乙烷-1-酮代替2-吗啉代乙烷-1-胺做为原料来制备得到2-((1-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-5,6-二氢-4H-苯并[f][1,2,4]三唑并[4,3-a]氮杂卓-8-基)氨基)-1-吗啉代乙烷-1-酮。
ESI-MS m/z:478(M+1)；
1H NMR(400M,DMSO-d6,ppm):δ10.19(s,1H),9.62(s,1H),6.98(s,1H),6.71(s,1H),6.87(d,J＝8.0Hz,1H),6.51(d,J＝4.0Hz,1H),6.32(s,1H),5.84(t,J＝6.0Hz,1H),3.92(d,J＝4.0Hz,2H),3.61-3.37(m,12H),3.04-3.01(m,1H),2.09(m,2H),1.00(d,J＝4.0Hz,6H)。
生物学评价
1、HSP90抑制化合物的酶学活性检测
HSP90抑制化合物的酶学活性是用荧光偏振(Fluorescence Polarization)竞争性结合方法检测的。在384孔板中，加入反应液，HSP90蛋白，FITC标记的格尔德霉素,然后在不同孔中加上不同浓度的HSP90抑制化合物，在室温下反应3小时后用BioTek酶标仪测量平行光和垂直光读值，以及各自的背景吸光度。mP(milli-polarization)的计算方法为：
mP＝1000*[(Is-IsB)-(Ip-IpB)]/[(Is-IsB)+(Ip-IpB)]。
根据各浓度抑制率，采用4参数非线性回归方法计算半数抑制浓度IC50。
本发明化合物及对照化合物(STA9090)的生化学活性通过以上的试验进行测定，测得的IC50值见下表。
| 实施例编号 | IC<sub>50</sub>(HSP90/BIO)(nM) | 实施例编号 | IC<sub>50</sub>(HSP90/BIO)(nM) |
| 实施例二 | 105 | 实施例十六 | 21 |
| 实施例三 | 359 | 实施例十七 | 56 |
| 实施例四 | 107 | 实施例十八 | 232 |
| 实施例六 | 96 | 实施例十九 | 227 |
| 实施例八 | 9 | 实施例二十一 | 123 |
| 实施例九 | 26 | 实施例二十二 | 110 |
| 实施例十 | 212 | 实施例二十三 | 386 |
| 实施例十一 | 34 | 实施例二十四 | 243 |
| 实施例十二 | 12 | 实施例二十六 | 657 |
| 实施例十三 | 18 | 实施例二十八 | 24 |
| 实施例十四 | 359 | 实施例三十 | 16 |
| 实施例十五 | 261 |
结论：本发明实施例化合物对HSP90酶活性均有明显地抑制作用。
2、HSP90抑制化合物的细胞活性检测
应用CellTiter-
发光法细胞活力检测试剂盒(CellTiter-
LuminescentCell Viability Assay)检测药物对肿瘤细胞增殖生长的抑制作用。主要步骤如下：接种一定数量的对数生长期细胞于96孔培养板。贴壁生长24小时后，加入不同浓度的药物，每个浓度设复孔，同时设相应浓度的溶媒对照。然后肿瘤细胞在37℃、5％CO2条件下再培养72h。将培养板及其内容物平衡到室温大约30分钟，加入CellTiter-
试剂，在振荡器上混合内容物2分钟诱导细胞裂解。将培养板在室温进一部孵育10-45分钟，用酶标仪(BioTekSynergyH1)测定萤光信号值。
根据各浓度抑制率，采用非线性回归方法计算半数抑制浓度IC50。
本发明化合物及对照化合物(STA9090)的生化学活性通过以上的试验进行测定，测得的IC50值见下表。
| 实施例编号 | IC<sub>50</sub>(BT474)(nM) | 实施例编号 | IC<sub>50</sub>(BT474)(nM) |
| 实施例二 | 783 | 实施例十三 | 101 |
| 实施例四 | 952 | 实施例十六 | 142 |
| 实施例六 | 430 | 实施例十七 | 599 |
| 实施例七 | 502 | 实施例二十二 | 412 |
| 实施例八 | 74 | 实施例二十三 | 700 |
| 实施例九 | 288 | 实施例二十七 | 548 |
| 实施例十 | 805 | 实施例二十八 | 47 |
| 实施例十一 | 463 | 实施例三十 | 166 |
| 实施例十二 | 76 |
结论：本发明实施例化合物对BT474细胞活性均有明显地抑制作用。
最后应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制本发明，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对发明的技术方案进行修改或者等同替换，所述技术方案也不会脱离本发明技术方案的精神和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围内。
Claims (12)
1.具有如式(I)结构的三唑衍生物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
其中：
X选自氧或氮；Y选自碳或羰基，或者X、Y一起形成碳碳双键；
R1、R2、R3、R4各自独立的选自氢、氘、卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-8-S(O)rR5、-C0-8-O-R5、-C0-8-C(O)OR5、-C0-8-C(O)R6、-C0-8-O-C0-8-C(O)R6、-C0-8-NR7R8、-C0-8-C(O)NR7R8或-C0-8-N(R5)-C0-8-C(O)R6，任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-8-S(O)rR5、-C0-8-O-R5、-C0-8-C(O)OR5、-C0-8-C(O)R6、-C0-8-O-C0-8-C(O)R6、-C0-8-NR7R8、-C0-8-C(O)NR7R8或-C0-8-N(R5)-C0-8-C(O)R6的取代基所取代；
或者，R1与R2、R2与R3、R3与R4和其直接相连的碳原子一起形成5-8元含氮杂环基或5-8元含氮杂芳基，任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-8-S(O)rR5、-C0-8-O-R5、-C0-8-C(O)OR5、-C0-8-C(O)R6、-C0-8-O-C0-8-C(O)R6、-C0-8-NR7R8、-C0-8-C(O)NR7R8或-C0-8-N(R5)-C0-8-C(O)R6的取代基所取代；
R5、R6、R7、R8各自独立的选自氢、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C1-8烷氧基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、C0-8烷基羰基、C0-8烷基氨基或C0-8烷基酰胺基，任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、乙酰胺基、叠氮基、甲磺酰基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C1-8烷氧基、C0-8烷氧羰基、C1-8烷基羰基、C1-8烷基羰基氧基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、氨基、C1-8烷基单取代氨基或C1-8烷基双取代氨基的取代基所取代；
n为0或1；
r为0、1或2。
2.根据权利要求1所述的具有如式(I)结构的三唑衍生物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，R4选自氢。
3.根据权利要求1所述的具有如式(I)结构的三唑衍生物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，R1、R2、R3、R4各自独立的选自氢、卤素、羟基、C1-4烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、-O-R5、-C(O)OR5、-O-C0-4-C(O)R6、-C0-4-NR7R8或-C0-4-N(R5)-C0-4-C(O)R6，任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-8-S(O)rR5、-C0-8-O-R5、-C0-8-C(O)OR5、-C0-8-C(O)R6、-C0-8-O-C0-8-C(O)R6、-C0-8-NR7R8、-C0-8-C(O)NR7R8或-C0-8-N(R5)-C0-8-C(O)R6的取代基所取代。
4.根据权利要求1所述的具有如式(I)结构的三唑衍生物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，选自如下化合物：
5.根据权利要求1所述的具有如式(I)结构的三唑衍生物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，选自如下化合物：
6.根据权利要求1所述的具有如式(I)结构的三唑衍生物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，R1与R2和其直接相连的碳原子一起形成5-8元含氮杂环基或5-8元含氮杂芳基，任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-8-S(O)rR5、-C0-8-O-R5、-C0-8-C(O)OR5、-C0-8-C(O)R6、-C0-8-O-C0-8-C(O)R6、-C0-8-NR7R8、-C0-8-C(O)NR7R8或-C0-8-N(R5)-C0-8-C(O)R6的取代基所取代。
7.根据权利要求6所述的具有如式(I)结构的三唑衍生物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，R1与R2和其直接相连的碳原子一起形成5元含氮杂环基或5元含氮杂芳基，任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、-C0-4-O-R5、-C0-4-C(O)OR5、-C0-4-C(O)R6、-C0-4-O-C0-4-C(O)R6、-C0-4-NR7R8、-C0-4-C(O)NR7R8或-C0-4-N(R5)-C0-4-C(O)R6的取代基所取代。
8.根据权利要求6所述的具有如式(I)结构的三唑衍生物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，R1与R2和其直接相连的碳原子一起形成5元含氮杂芳基，任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、C1-4烷基、C3-6环烷基、甲氧基、乙氧羰基、乙酰基、乙酰氧基、氨基、乙酰氨基的取代基所取代。
9.根据权利要求6～8中任一项所述的具有如式(I)结构的三唑衍生物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，R3和R4选自氢。
10.根据权利要求9所述的具有如式(I)结构的三唑衍生物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，n为0。
11.一种药物组合物，其包括治疗有效剂量的根据权利要求1-10中任一项所述的具有如式(I)结构的三唑衍生物、其立体异构体或其药学上可接受盐及可药用的载体。
12.根据权利要求1-10中任一项所述的具有如式(I)结构的三唑衍生物、其立体异构体或其药学上可接受盐、或权利要求11所述的药物组合物在制备用于治疗癌症、神经退行性疾病、炎症性疾病、自身免疫性疾病、缺血性脑损伤药物中的应用。
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