CN109563086A - 用于制备可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂的新方法 - Google Patents

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Abstract

本公开涉及制备可用作可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)的刺激物的化合物的新方法。这些方法适合于大规模制备并且以高纯度和产率制备稳定的式I的3‑(2‑嘧啶基)吡唑，包括化合物I、化合物IA和化合物IB。本发明具有易于反应条件的附加优点，适合于按比例放大以进行大规模生产。本公开还提供了可用于制备所述化合物的新型中间体。

Description

用于制备可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂的新方法
技术领域
本公开涉及用于制备可用作可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)刺激剂的化合物的新方法。这些方法适合于大规模制备并且以高纯度和产率生产稳定的式I的3-(2-嘧啶基)吡唑。本发明具有另外的优点，即涉及易于扩大以进行大规模制造的简便反应条件。本公开还提供了可用于制备所述化合物的新型中间体。
在一个方面，式I化合物及其药学上可接受的盐是sGC刺激剂，其可用于治疗受益于sGC刺激或受益于一氧化氮(NO)和/或环磷酸鸟苷浓度增加的疾病或病症(cGMP)的。另一方面，式I化合物是制备其他sGC刺激剂的有用中间体，包括其他式I化合物。
背景技术
sGC是体内NO的主要受体。sGC可以通过NO依赖性和NO非依赖性机制激活。响应于这种活化，sGC将鸟苷-5'-三磷酸(GTP)转化为第二信使cGMP。反过来，cGMP水平的增加调节下游效应物的活性，包括蛋白激酶、磷酸二酯酶(PDEs)和离子通道。
在体内，NO由精氨酸和氧通过各种一氧化氮合酶(NOS)和连续还原无机硝酸盐合成。已经鉴定了三种不同的NOS亚型：在活化的巨噬细胞中发现的诱导型NOS(iNOS或NOSII)；组成型神经元NOS(nNOS或NOS I)，参与神经传递和长时程增强；和组成型内皮NOS(eNOS或NOS III)，调节平滑肌松弛和血压。实验和临床证据表明NO的浓度或生物利用度降低和/或对内源性NO的反应性有助于疾病的发展。
当与NO非依赖性、血红素非依赖性sGC激活剂相比时，NO非依赖性血红素依赖性sGC刺激剂显示出几种重要的分化特征。这些包括对减少的假体血红素部分的活性的存在的重要依赖性，当与NO组合时强烈的协同酶活化，并且不依赖于NO通过直接刺激sGC刺激cGMP的合成。苄基吲唑化合物YC-1是第一个待鉴定的sGC刺激剂。此后，开发了对sGC具有改善的效力和特异性的额外sGC刺激剂。
以NO非依赖性方式刺激sGC的化合物提供了超过靶向异常NO途径的其他当前替代疗法的显着优势。需要开发新的sGC刺激剂。还需要开发适合于大规模制造的有效方法，用于合成这些新的sGC刺激剂，特别是用于式I的化合物。需要有效的方法，适合于大规模制造，其提供高纯度和高产量的稳定sGC刺激剂。
发明内容
本文描述了制备式I化合物的新方法。
一些式I化合物及其药学上可接受的盐是sGC刺激剂，其可用于治疗受益于sGC刺激或受益于NO和/或cGMP浓度增加的疾病或病症。其他式I化合物可用作合成其他sGC刺激剂的中间体，包括其他式I化合物。
对于式I的化合物，以下定义适用：
R1是未经取代的苯基或5到6元杂芳基环，其中包含三个独立地选自N、O或S的环杂原子；
R2是苯基或6元杂芳基，二者任选被至多三个R5基团取代；其中所述6元杂芳基环含有最多2个氮环原子；
R4是卤素或-NR6R7；
每个R5独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤素；
R6是氢或被0-3个R8取代的C1-6烷基；
R7是氢或被0-3个R8取代的C1-6烷基；和
每个R8独立地选自-OH、C1-3卤代烷基、卤素或-C(O)NH2。
本文还公开了可用于制备式I化合物的新中间体。
发明详述
现在将详细参考本发明的某些实施方案，其实例在所附结构和分子式中说明。虽然将结合列举的实施例描述本发明，但是应该理解，它们并不旨在将本发明限制于那些实施例。相反，本发明旨在覆盖可以包括在由权利要求限定的本发明的范围内的所有替代、修改和等同物。本发明不限于本文所述的方法和材料，而是包括与本文所述的那些可用于本发明实践的方法和材料相似或等同的任何方法和材料。如果所结合的一篇或多篇参考文献、专利或类似材料与本申请不同或相矛盾，包括但不限于定义的术语、术语用法、所描述的技术等，以本申请为准。
定义和一般术语
出于本公开的目的，化学元素根据CAS版本元素周期表和Handbook of Chemistryand Physics(第75版)进行鉴定。另外，有机化学的一般原理描述于《有机化学》，ThomasSorrell，University Science Books，Sausalito：1999，和《March's Advanced OrganicChemistry》，5th Ed.，Smith,MB和March,J.,eds.John Wiley&Sons，New York：2001，其全部内容通过引用并入本文。
本公开内容所设想的取代基和组合的选择仅是导致形成稳定或化学上可行的化合物的那些。这些选择和组合对于本领域普通技术人员来说是显而易见的，并且可以在没有过多实验的情况下确定。如本文所用，术语“稳定的”是指当经受允许其生产、检测的条件时基本上不改变的化合物，并且在一些实施方案中，其用于一种或多种在此公开的目的的回收、纯化和用途。在一些实施方案中，稳定的化合物是在不存在水分或其它化学反应性条件的情况下，在25℃或更低的温度下保持至少一周时基本上不改变的化合物。化学上可行的化合物是本领域技术人员基于本文公开的化合物制备的化合物，如果需要，可以通过本领域的相关知识补充。
化合物，例如式I化合物或本文公开的其他化合物，可以其游离形式(例如，无定形形式，或结晶形式或多晶型物)存在。在某些条件下，化合物也可以形成共形式(co-form)。如本文所用，术语共形式与术语多组分结晶形式同义。当共形式中的一种组分明显转移或丢失质子时，所得的共形式称为“盐”。盐的形成取决于形成混合物的配体之间pKas的差异有多大。
在本文所述的所有情况中，术语“化合物”还包括化合物的药学上可接受的盐，无论是否实际使用短语“药学上可接受的盐”。本文所用的短语“药学上可接受的盐”是指本文所述化合物的药学上可接受的有机或无机盐。本文所述化合物的药学上可接受的盐用于医药中。然而，非药学上可接受的盐可用于制备本文所述的化合物或其他药学上可接受的盐。药学上可接受的盐包括包含另一个充当抗衡离子的原子或分子。抗衡离子可以是稳定母体化合物上的电荷的任何有机或无机部分。此外，药学上可接受的盐在其结构中可具有多于一个带电荷的原子。多个带电原子是药学上可接受的盐的一部分的实例可具有多个抗衡离子。在某些情况下，抗衡离子可以是相同的。在其他情况下，它们对于每个带电原子可能是不同的。因此，药学上可接受的盐可具有一个或多个带电原子和/或一个或多个抗衡离子。
本文所述化合物的药学上可接受的盐包括衍生自本文所述化合物与无机或有机碱反应的那些。在一些实施方案中，盐可以在化合物的最终分离和纯化过程中原位制备。在其他实施方案中，盐可以在单独的合成步骤中由游离形式的本文所述化合物制备。
Berg等人，“Pharmaceutical Salts”J.Pharm.Sci.，1977：66：1-19，中更全面地描述了上述药学上可接受的盐和其它典型的药学上可接受的盐的制备，其全部内容通过引用并入本文。
除非仅特异性地绘制或命名一种异构体，否则本文描述的结构也意味着包括该结构的所有立体异构(例如，对映异构、非对映异构、构形异构和顺反异构)形式；例如，每个不对称中心的R和S构型，每个不对称轴的Ra和Sa构型，(Z)和(E)双键构型，以及顺式和反式构象异构体。因此，本发明化合物的单一立体化学异构体以及外消旋体、对映异构体、非对映异构体和顺式-反式异构体(双键或构象)的混合物都在本发明的范围内。
除非另有说明，否则本公开化合物的所有互变异构形式也在本发明的范围内。作为一个例子，取代基如下：
其中R可以是氢，包括如下所示的两种化合物：
本发明还包括同位素标记的化合物，其与本文所述的那些相同，但是对于一个或多个原子被原子质量或质量数不同于原子质量或质量数的原子取代的事实通常在自然界中发现。所指出的任何特定原子或元素的所有同位素都涵盖在本发明化合物及其用途的范围内。可掺入本发明化合物中的示例性同位素包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯和碘的同位素，例如分别为2H，3H，11C，13C，14C，13N，15N，15O，17O，18O，32P，33P，35S，18F，36Cl，123I和125I。某些同位素标记的本发明化合物(例如，用3H和14C标记的化合物)可用于化合物和/或底物组织分布测定。氚(即3H)和碳-14(即14C)同位素因其易于制备和可检测性而有用。此外，用较重的同位素例如氘(即2H)取代可以提供某些治疗优势，这是由于更高的代谢稳定性(例如，体内半衰期延长或剂量需求减少)，因此在某些情况下可能是优选的。正电子发射同位素如15O，13N，11C和18F可用于正电子发射断层扫描(PET)研究以检查底物受体占有率。同位素标记的本发明化合物通常可以通过用同位素标记的试剂取代非同位素标记的试剂，按照与下文方案和/或实施例中公开的那些类似的方法制备。
如本文所用，术语“适当的”和“合适的”可互换使用。
如本文所用，如果一次允许多于一个取代基的实例，则在每种情况下独立地选择该取代基的每个实例。例如，如果苯基可以被两个R100实例取代，并且R100选自卤素和甲基，那么这意味着R100的每个实例分别选自卤素或甲基；例如，一个R100可以是氟，一个可以是甲基，或者两者都可以是氯等。
基团可以被取代基的“至多”Z个实例取代，其中“n”是整数。例如，如果“Z”为3，则该基团可以被0、1、2或3个取代基取代。除非另有说明，否则每个“Z”实例始终是独立选择的。
本文所用的术语“烷基”(如“烷基链”或“烷基基团”)是指饱和的直链或支链一价烃基。Cx烷基是含有x个碳原子的烷基链，其中x是不等于0的整数。“Cx-y烷基”，其中x和y是两个不同的整数，两者都不同于0，是含有x的烷基链和y个碳原子，包括端值。例如，C1-6烷基是如上定义的含有1至6个碳原子的任何数目的烷基。烷基的实例包括但不限于甲基(C1烷基)，乙基(C2烷基)，正丙基(C3烷基)，异丙基(C3烷基)，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，己基，庚基，辛基等。
如本文所用，术语“芳基”(如“芳基环”或“芳基基团”)是指碳环系统，其是芳族的并且与分子的其余部分具有单点连接。芳环的实例是苯基。
术语“杂芳基”(如“杂芳族”或“杂芳基团”或“杂芳基环”)是指芳族环并且含有一个或多个杂原子的环系统，其与其余的分子具有单个连接点。在一些实施方案中，杂芳基环是5至6元杂芳基环。在其他实施方案中，它是5-元杂芳基环。在其他实施方案中，它是6元杂芳基环。杂芳基环的实例包括但不限于以下单环：2-呋喃基，3-呋喃基，N-咪唑基，2-咪唑基，4-咪唑基，5-咪唑基，3-异噁唑基，4-异噁唑基，5-异噁唑基，2-噁唑基，4-噁唑基，5-噁唑基，N-吡咯基，2-吡咯基，3-吡咯基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-嘧啶基，4-嘧啶基，5-嘧啶基，哒嗪基(例如，3-哒嗪基)，2-噻唑基，4-噻唑基，5-噻唑基，四唑基(例如，5-四唑基)，三唑基(例如，2-三唑基和5-三唑基)，2-噻吩基，3-噻吩基，吡唑基(例如，2-吡唑基)，异噻唑基，1,2,3-噁二唑基，1,2,5-噁二唑基，1,2,4-噁二唑基，1,2,3-三唑基，1,2,3-噻二唑基，1,3,4-噻二唑基，1,2,5-噻二唑基，吡嗪基，1,3,5-三嗪基。
术语“环原子”是指诸如C、N、O或S的原子，其是苯基或杂芳基环的一部分。“可取代的环原子”是与至少一个氢原子键合的环碳或氮原子。氢可以任选地被合适的取代基取代。当结构表明它们已经连接到除氢以外的一个或多个部分并且没有氢可用于取代时，“可取代的环原子”不包括环碳或氮原子。当某个环、基团或链任选被取代时，应理解它可以在其任何或部分或全部可取代的环原子中被取代。
“杂原子”是指氧、硫、氮、磷或硅中的一种或多种，包括任何氧化形式的氮、硫、磷或硅，季铵化形式的任何碱性氮，或可取代的氮杂环或杂芳基环，例如N(如在3,4-二氢-2H-吡咯基中)，NH(如在吡咯烷基中)或NR+(如在N-取代的吡咯烷基中)。
如本文所用，术语“卤素”或“卤”表示F、Cl、Br或I。
术语“卤代烷基”是指被一个或多个卤素原子取代的烷基。例如，C1-3卤代烷基可以是-CFHCH2CHF2。术语“氟代烷基”是指被一个或多个氟原子取代的烷基。该术语包括全氟化烷基，例如-CF3和-CF2CF3。
如本文所用，术语“烷氧基”是指通过氧原子与分子或另一个链或环连接的如前所定义的烷基。“烷氧基”可描述为-O-Cx-y烷基或Cx-y烷氧基。
术语“羟基”或“羟”是指-OH。
如本文所用的术语“溶剂”是指单独的溶剂或溶剂的混合物，其导致溶剂混合物的所需性质。例如，如下定义的“非质子有机溶剂”或“非质子溶剂”可以是甲苯，或者它可以是甲苯和另一种非质子溶剂如DMF的混合物。因此，如本文所用，术语“非质子有机溶剂”或非质子溶剂也可包括甲苯/DMF混合物，只要所得混合物的性质是非质子溶剂的性质即可。作为另一个实例，如下定义的质子溶剂可包括水或水和甲醇的混合物。
如本文所用，“质子溶剂”是具有与极性基团结合的氢原子的溶剂，例如氧(如在羟基中)或氮(如在胺基中)。一般而言，任何含有不稳定H+的溶剂都称为质子溶剂。这些溶剂的分子容易向试剂提供质子(H+)。相反，“非质子溶剂”不能轻易地提供氢。质子溶剂通常是极性溶剂，因为它们具有高介电常数和高极性。非质子溶剂通常根据其介电常数的值分类为极性非质子或非极性(或非极性)非质子。术语“非质子溶剂”和“非质子有机溶剂”可互换使用。
质子溶剂的一些共同特征是显示氢键的能力，具有酸性氢(尽管它们可以是非常弱酸性的，例如乙醇)并且它们能够溶解盐。非限制性实例包括水、大多数醇(例如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、异丙醇、异丁醇等)、甲酸、氟化氢、硝基甲烷、乙酸和氨。
非质子溶剂的一些共同特征是它们可以接受氢键，不具有酸性氢并且有时仅能够溶解盐。这些标准是相对的，非常定性的。对于非质子溶剂，识别出一系列酸度。它们溶解盐的能力在很大程度上取决于盐的性质。
极性非质子溶剂通常可溶解盐。它们缺乏酸性氢。因此，它们不是氢键供体。这些溶剂通常具有中等介电常数和极性。虽然它不鼓励使用术语“极性非质子”，但IUPAC描述了这样的溶剂具有高介电常数和高偶极矩，例如乙腈。符合IUPAC标准的其他溶剂包括N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，N,N-二甲基乙酰胺(DMA)，N-甲基吡咯烷酮(NMP)，六甲基磷酰胺(HMPA)，四氢呋喃，乙酸乙酯，丙酮，乙腈(MeCN)和二甲基亚砜(DMSO)。
非极性或非极性非质子溶剂通常具有小的介电常数。非极性或非极性非质子(有机)溶剂的一些实例是己烷，戊烷，癸烷和其他烷烃，苯，甲苯，1,4-二噁烷，氯仿，醚如乙醚，二氯甲烷，二氯乙烷等。
当讨论所用试剂的量时，本文所用的术语“等同物”是指“摩尔当量”。例如，对于每当量的试剂B，一当量的试剂A，意味着在反应中使用每摩尔试剂B的1摩尔试剂A。摩尔定义为当所用物质的总重量除以所述物质的分子量时产生的数量，两个重量都是相同的单位(例如，克)。
本发明化合物在本文中通过其化学结构和/或化学名称来定义。化合物由化学结构和化学名称决定，化学结构和化学名称冲突时，化学结构决定了化合物的特性。
取代基Rn通常在引入时定义，并在整个说明书和所有独立和从属权利要求中保留该定义。
具体实施方式
本文描述了制备式I化合物的新方法。
一些式I化合物及其药学上可接受的盐是sGC刺激剂，其可用于治疗受益于sGC刺激或来自NO和/或cGMP浓度增加的疾病或病症。其他式I化合物可用作合成其他sGC刺激剂的中间体，包括其它式I化合物。对于式I化合物，以下定义适用：
R1是未取代的苯基或5至6元杂芳基环，其含有至多3个独立地选自N、O或S的环杂原子；
R2是苯基或6元杂芳基，二者任选被至多三个R5基团取代；其中所述6元杂芳基环含有最多2个氮环原子；
R4是卤素或-NR6R7；
每个R5独立地选自C1-6烷基，C1-6烷氧基或卤素；
R6是氢或被0-3个R8取代的C1-6烷基；
R7是氢或被0-3个R8取代的C1-6烷基；和
每个R8独立地选自-OH、C1-3卤代烷基、卤素或-C(O)NH2。
在一个方面，本文描述了制备如下所述的式II化合物的方法，所述方法包括以下步骤：
i)在合适的温度下，在适当量的合适催化剂存在下，使原料(1)与合适量的草酰氯或等效试剂在合适的非质子有机溶剂中反应，使原料(1)酰胺化；然后在合适的温度下，在适当的水和非质子有机溶剂的混合物中，在无水或水溶液条件下，在适当过量的合适碱存在下，加入适量的N,O-二甲基羟胺盐酸盐，得到酰胺(2)；
其中R1是未取代的苯基或5至6元杂芳基环，其含有至多三个独立地选自N、O或S的环杂原子；
ii)在适当的非质子有机溶剂中，在适当的温度下，在适量的合适碱存在下，用适量的丙炔酸乙酯将中间体酰胺(2)烷基化，得到β-烯胺酮酯(3)；
iii)将β-烯胺酮酯(3)与适当量的式R2-CH2-NH-NH2的肼或其HCl盐缩合，任选地在适当量的合适碱存在下(以中和来自中的酸)，在合适的质子溶剂中，在合适的温度下，当使用肼的盐酸盐形式时，使用肼盐酸盐，得到吡唑酯中间体(4)；其中R2是苯基或6-元杂芳基，二者任选被至多三个R5基团取代；其中6元杂芳基环含有最多2个氮环原子；
iv)在适当的非质子有机溶剂中，在合适的温度下，在适量的三甲基铝存在下，用适量的氯化铵胺化吡唑酯中间体(4)，得到脒(5A)，或者在用合适的含水无机酸处理后，得到脒盐(5B)；
v)将脒(5A)或脒盐(5B)和适量的氟代丙二酸酯(任选地在适当量的合适碱存在下)在合适的质子溶剂中，在合适的温度下缩合，在用适量的合适的无机酸处理后，得到二醇(6)；
vi)在合适的温度下，在合适的非质子有机溶剂中，任选地在适量的合适碱存在下，用适量的磷酰氯氯化二醇(6)，得到二氯嘧啶(7)；
vii)在合适的温度下，在适当的质子溶剂中，用适量甲醇钠单甲氧基化二氯嘧啶(7)得到甲氧基嘧啶(8)；
viii)在合适的温度下，在适当的有机溶剂中，在适量的合适碱存在下，用氢气或转移氢化试剂和任选的适量金属催化剂使甲氧基嘧啶(8)脱氯，提供氟甲氧基嘧啶(9)；
ix)在适当的温度下，在适当的质子溶剂中通过与适量的酸水溶液反应，使氟甲氧基嘧啶(9)甲醇化，得到醇(10)；
x)在合适的非质子有机溶剂中，用适量的磷酰氯和任选适量的合适的碱氯化醇(10)，得到式II的氯嘧啶；
在另一方面，本文描述了用于合成式II化合物的替代方法，包括以下步骤：
1)在合适的温度下，在适当量的合适的相转移催化剂存在下，在非质子和质子溶剂的合适混合物中，用适量的氢氧化钠使二氯嘧啶(7)单羟基化，提供羟基嘧啶(8B)；
2)在合适的温度下，在合适的有机溶剂中，在适量的合适碱存在下，用氢气或转移氢化试剂和任选的适量金属催化剂使羟基嘧啶(8B)脱氯，提供氟羟基嘧啶(10)；
3)在适当的温度下，在合适的非质子有机溶剂中，用适量的磷酰氯和任选适量的合适的碱氯化醇(10)，得到式II的氯嘧啶；
式8B化合物可用作制备式II化合物的中间体。
另一方面，本文描述了合成式II化合物的另一种一步法，包括在合适的温度下，在合适的有机溶剂中，在适量的合适的碱存在下，用氢气或转移氢化试剂，任选地，和适量的合适金属催化剂，直接选择性地将二氯嘧啶(7)脱氯，得到式II的单氯嘧啶。
在上述制备式II化合物的方法的一些实施方案中，对于式II化合物和对于中间体(1)到(10)和(8B)，R1是未取代的5-元杂芳基环，其含有至多3个独立地选自N、O或S的杂原子。在进一步的实施方案中，R1是异噁唑基。在其他实施方案中，R1是3-异噁唑基。
在上述制备式II化合物的方法的其他实施方案中，对于式II化合物和中间体(1)到(10)和(8B)，R1是未取代的苯基或含有至多3环氮原子的6-元杂芳基环。在一些实施方案中，R1是吡啶或嘧啶。在其他实施方案中，R1是苯基。
在上述制备式II化合物的方法的一些实施方案中，对于式II化合物，中间体(4)到(10)和(8B)，和式R2-CH2-NH-NH2的肼，或其相应的盐酸盐，R2是任选被至多三个R5实例取代的6元杂芳基。在其他实施方案中，R2是任选被至多三个R5取代的苯基。在其他实施方案中，R2是被一个R5基团取代的苯基。在进一步的实施方案中，R2是被一个R5基团取代的苯基，R5是卤素。在其他实施方案中，R2是被一个R5基团取代的苯基，R5是氟。在其他实施方案中，R2是2-氟苯基。在其他实施方案中，R2是被两个R5实例取代的苯基。在其他实施方案中，R2是被两个R5实例取代的苯基，并且R5的每个实例独立地选自卤素。在其他实施方案中，R2是被两个R5实例取代的苯基，并且R5的每个实例是氟。
在另一方面，本文描述了制备式III化合物的一步法：
制备式III化合物的一步法包括在合适的温度下，在合适的非质子有机溶剂中，任选地在适当量的合适碱存在下，将适量的胺(13)与式II的氯嘧啶偶联，得到式III的化合物。
在另一方面，本文描述了制备式III化合物的替代方法，包括以下步骤：
A)在合适的非质子有机溶剂中，在合适的温度下，在适当量的合适碱的存在下，将适量的胺(13)与二氯嘧啶(7)偶合，得到式VII中间体
B)在合适的温度下，在合适的有机溶剂中，在适量的合适碱存在下，用氢气或转移氢化试剂和任选的适量金属催化剂使式VII的中间体脱氯，以提供式III的化合物。
在制备式III化合物的上述方法的一些实施方案中，对于式III化合物和式II和式VII中间体，R1是独立地含有至多三个选自N、O或S的环杂原子的未取代的5-元杂芳基环。在进一步的实施方案中，R1是异噁唑基。在其他实施方案中，R1是3-异噁唑基。
在用于制备式III化合物的上述方法的其他实施方案中，对于式III化合物和式II和式VII中间体，R1是未取代的苯基或含有至多三个环氮原子的6-元杂芳基。在其他实施方案中，R1是嘧啶或吡啶。在其他实施方案中，R1是吡啶。在其他实施方案中，R1是苯基。
在制备式III化合物的上述方法的一些实施方案中，对于式III化合物和式II和式VII中间体，R2是任选被至多三个R5取代的6-元杂芳基。在其他实施方案中，R2是任选被至多三个R5取代的苯基。在其他实施方案中，R2是被一个R5基团取代的苯基。在进一步的实施方案中，R2是被一个R5基团取代的苯基，R5是卤素。在其他实施方案中，R2是被一个R5基团取代的苯基，R5是氟。在其他实施方案中，R2是2-氟苯基。在其他实施方案中，R2是被两个R5实例取代的苯基。在其他实施方案中，R2是被两个R5实例取代的苯基，并且R5的每个实例独立地选自卤素。在其他实施方案中，R2是被两个R5实例取代的苯基，并且R5的每个实例是氟。
在上述制备式III化合物的方法的一些实施方案中，R6是中间体(13)，式III化合物和式VII中间体中的氢、甲基或乙基。在制备式III化合物的方法的一些实施方案中，R6是中间体(13)、式III化合物和式VII中间体中的氢。
在制备式III化合物的上述方法的一些实施方案中，R7是所述中间体13中的C1-6烷基和所述式III化合物和式VII中间体；其中所述C1-6烷基被至多3个R8取代。在其他实施方案中，R7是C1-2烷基；其中所述C1-2烷基被至多3个R8实例取代。在其他实施方案中，R7是乙基，被3个R8实例取代。
在制备式III化合物的上述方法的一些实施方案中，对于所述式III化合物和所述中间体13，或式VII的中间体，R8的一个实例是-OH。在其他实施方案中，R8的一个实例是-OH，并且一个实例是C1-3卤代烷基。在其他实施方案中，R8的一个实例是-OH，并且一个实例是三氟甲基。
在制备式III化合物的上述方法的一些实施方案中，R7在所述中间体13中是乙基，并且所述式III化合物和式VII中间体；其中所述乙基被3个R8基团取代；其中R8的三个实例之一是-OH。在其他实施方案中，R7是被3个R8基团取代的乙基；其中R8的所述实例之一是-OH，R8的另一个实例是C1-3卤代烷基。在一些实施方案中，R8的一个实例是-OH，并且R8的另一个实例是三氟甲基。在其他实施方案中，R7是乙基，被三个R8基团取代；其中R8的一个实例是-OH，R8的一个实例是三氟甲基，R8的第三个实例是C(O)NH2。
另一方面，本文描述了制备式IV化合物的方法，该方法包括以下步骤：
i)在合适的温度下，在适当量的合适催化剂存在下，使其与适量的草酰氯或等效试剂在适当的非质子有机溶剂中反应，使原料(1')酰胺化；然后在合适的温度下，在适当的水和非质子有机溶剂的混合物中，在适当过量的合适碱存在下，加入适量的N,O-二甲基羟胺盐酸盐，得到酰胺(2')；
ii)在适当的温度下，在合适的非质子有机溶剂中，在适量的合适碱存在下，用适量的丙炔酸乙酯将中间体酰胺(2')烷基化，得到β-烯胺酮酯(3')；
iii)在适当的温度下，在合适的质子溶剂中，任选在适量合适碱存在下(以在使用肼盐酸盐时，中和来自盐酸肼的酸)，将β-烯胺酮酯(3')与适量的式NH2NH-CH2-(2-氟苯基)肼或其HCl盐缩合，得到吡唑酯中间体(4')；
iv)在适当的温度下，在合适的非质子有机溶剂中，在适量的三甲基铝存在下，用适量的氯化铵胺化吡唑酯中间体(4')，得到脒(5'A)，或在用合适的无机酸水溶液处理后，得到脒盐(5'B)；
v)在合适的质子溶剂中，在合适的温度下，使脒(5'A)或脒盐(5'B)和适量的氟丙二酸酯，任选地在适量的合适碱存在下缩合，或在用适量的合适的无机酸处理后，得到二醇(6')：
vi)在合适的温度下，在合适的非质子有机溶剂中，任选地在适量的合适碱的存在下，用适量的磷酰氯氯化二醇(6')，得到二氯嘧啶(7')：
vii)在适当的温度下，在适当的质子溶剂中，用适量的甲醇钠，单甲氧基化二氯嘧啶(7')，得到甲氧基嘧啶(8')；
viii)在合适的温度下，在适当的有机溶剂中，在适量的合适碱存在下，用氢气或转移氢化试剂和任选的适量金属催化剂将甲氧基嘧啶(8')脱氯，提供氟甲氧基嘧啶(9')；
ix)使氟甲氧基嘧啶(9')脱甲酰化，使其与适量的酸水溶液在合适的质子溶剂中，在合适的温度下反应，得到醇(10')；
x)在适当的温度下，在合适的非质子有机溶剂中，用适量的磷酰氯和任选的适量碱加氯醇(10')，得到式IV的氯嘧啶。
在另一方面，本文描述了用于合成式IV化合物的替代方法，包括以下步骤：
1)在合适的温度下，在适量的合适的相转移催化剂存在下，在适当的非质子溶剂和质子溶剂的混合物中，加入适量的氢氧化钠，单羟基化二氯嘧啶(7')得到羟基嘧啶(8'B)；
2)在合适的温度下，在合适的有机溶剂中，在适量的合适碱存在下，用氢气或转移氢化试剂和任选的适量金属催化剂使羟基嘧啶(8'B)脱氯，以提供氟羟基嘧啶(10')；
3)在合适的非质子有机溶剂中，用适量的磷酰氯和任选适量的合适的碱氯化醇(10')，得到式IV的氯嘧啶；
另一方面，本文描述了合成式IV化合物的另一种一步法，包括在适当的温度下，在合适的有机溶剂中，在适量的合适碱存在下，用氢气或转移氢化试剂和任选地，适量的合适金属催化剂直接选择性地使二氯嘧啶(7')脱氯，得到式IV的单氯嘧啶。
对于步骤i)，合成式II或式IV的化合物：
对草酰氯的合适等效试剂是例如亚硫酰氯或1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDAC)。
适当量的草酰氯或等效试剂是每当量原料(1)或原料(1')至少1当量的草酰氯。在一些实施方案中，合适的量为约1至约3当量。在其他实施方案中，合适的量为约1至约2当量。在其他实施方案中，合适的量为约1至约1.5当量。在其他实施方案中，合适的量为约1.1至约1.3当量。在其他实施方案中，合适的量为约1.1当量或约1.2当量。
合适的非质子有机溶剂是例如甲苯。其他合适的溶剂是例如二氯甲烷或四氢呋喃。
合适的催化剂是DMF。
DMF的合适量是催化量，即每当量原料(1)或原料(1')少于1当量的DMF。在一些实施方案中，合适的量为约0.01至约0.09当量。在其他实施方案中，其为约0.01至约0.07当量。在其他实施方案中，其为约0.02至约0.07当量。在其他实施方案中，其为约0.04至约0.06当量。
原料(1)或原料(1')与草酰氯或亚硫酰氯反应的合适温度是约45℃至约60℃的温度。在一些实施方案中，合适的温度为约45℃至约50℃。在其他实施方案中，其温度为约50℃。
原料(1)或原料(1')与EDAC反应的合适温度是约-10℃至约25℃的温度。在一些实施方案中，合适的温度为约-10℃至约20℃。在一些实施方案中，合适的温度为约-10℃至约0℃。在一些实施方案中，合适的温度为约-10℃至约-5℃。
N,O-二甲基羟胺盐酸盐的合适量是每当量原料(1)或原料(1')至少1当量的N,O-二甲基羟胺盐酸盐。在其他实施方案中，适当量的N,O-二甲基羟胺盐酸盐为每当量原料(1)或原料(1')约1当量至约2当量。在其他实施方案中，其为约1当量至约1.5当量。在其他实施方案中，其为约1当量至约1.2当量。在其他实施方案中，其为约1.1当量至约1.2当量。
合适的碱是例如K2CO3或NaOH。其他合适的无机碱是例如NaHCO3，KHCO3，Et3N或Hunig碱。
所述合适碱的适当过量是每当量使用的N,O-二甲基羟胺盐酸盐至少1.1当量的碱。在一些实施方案中，合适的量为每当量N,O-二甲基羟胺盐酸盐约1.1至约5当量碱。在一些实施方案中，合适的量为每当量N,O-二甲基羟胺盐酸盐约1.2至约5当量碱。在其他实施方案中，其为约2至约3当量。在其他实施方案中，其为约2至约4当量。在其他实施方案中，其为约1.2至约3当量。在其他实施方案中，其为约1.2至约3当量。在其他实施方案中，其为约1.5至约3当量。在其他实施方案中，其为约1.2至约4当量。在其他实施方案中，其为约1.5至约4当量。在其他实施方案中，其为约1.2至约2当量。
N,O-二甲基羟胺盐酸盐和合适的碱反应的合适温度是约-10℃至约25℃的温度。在一些实施方案中，合适的温度为约-10℃至约20℃。在一些实施方案中，合适的温度为约-10℃至约0℃。在一些实施方案中，合适的温度为约-10℃至约-5℃。
用于水/非质子有机溶剂混合物的合适溶剂是例如二氯甲烷(DCM)。其他合适的溶剂是例如乙酸乙酯，四氢呋喃和2-甲基四氢呋喃。
对于步骤ii)，合成式II或式IV的化合物：
丙炔酸乙酯的适当量是每当量中间体(2)或中间体(2')至少一当量的丙炔酸乙酯。在一些实施方案中，适量的丙炔酸乙酯为约1至约2当量。在其他实施方案中，其为约1至约1.8当量。在其他实施方案中，其为约1至约1.6当量。在其他实施方案中，其为约1.1至约1.5当量。在其他实施方案中，其为约1.1当量。在其他实施方案中，其为约1.5当量。
合适的非质子有机溶剂是无水有机溶剂。例如，合适的溶剂是无水四氢呋喃(THF)。该步骤中的其他合适溶剂是例如2-甲基四氢呋喃和甲苯。
合适的温度是约-75℃至约-30℃的温度。在一些实施方案中，合适的温度是约-70℃至约-50℃之间的温度。在一些实施方案中，合适的温度为约-65℃至约-50℃。在其他实施方案中，合适的温度为约-65℃至约-55℃。在其他实施方案中，合适的温度为约-70℃至约-60℃。
合适的碱是例如双(三甲基甲硅烷基)氨基钠(NaHMDS)。其它合适的碱是，例如，双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂，双(三甲基甲硅烷基)氨基化钾和二异丙基氨基化锂。
适当量的合适的碱为每当量中间体(2)或中间体(2')约1当量至约1.65当量。在一些实施方案中，其为约1当量至约1.5当量。在一些实施方案中，其为约1当量至约1.3当量。在其他实施方案中，其为约1.1当量至约1.65当量。在其他实施方案中，其为约1.1当量至约1.5当量。在其他实施方案中，其为约1.1当量至约1.4当量。在其他实施方案中，其为1.1当量至约1.3当量。
对于步骤iii)，合成式II或式IV的化合物：
适当量的肼是每当量中间体(3)或中间体(3')至少一当量的肼。在一些实施方案中，适量的肼为约1当量至约2当量。在其他实施方案中，其为约1当量至约1.5当量。在其他实施方案中，其为约1当量至约1.3当量。在其他实施方案中，其为约1.1当量至约1.4当量。在其他实施方案中，其为1.1当量至约1.3当量。
任选的合适碱是例如碳酸钾(K2CO3)。该步骤中的其它任选的合适有机碱是，例如，乙酸钠(NaOAc)，碳酸钠(Na2CO3)，碳酸氢钠(NaHCO3)和碳酸氢钾(KHCO3)。
当使用盐酸盐形式的肼时，适量的合适碱是能从盐酸肼中和酸的量。例如，每当量盐酸肼约0.5至约1.1当量的碱。在其他实施方案中，合适的量为约0.5至约0.9当量。在其他实施方案中，其为约0.65当量。
合适的质子溶剂是例如无水乙醇或异丙醇。可在该步骤中使用的其他溶剂是例如二氯甲烷，异丙醇和甲醇。
合适的温度在约0℃至约40℃之间。在其他实施方案中，合适的温度为约0℃至约30℃。在一些实施方案中，其在约0℃至约25℃之间。在其他实施方案中，它在约0℃至约15℃之间。在其他实施方案中，它在约0℃至约10℃之间。在其他实施方案中，其在约10℃至约25℃之间。
对于步骤iv)，合成式II或式IV的化合物：
对于每当量的中间体(4)或中间体(4')，氯化铵的合适量为约2.5至约6当量的氯化铵。在一些实施方案中，合适的量为约2.5至约5.5当量。在一些实施方案中，合适的量为约3.5至约4当量。在其他实施方案中，合适的量为约3.8当量。在其他实施方案中，合适的量为约3.5当量。在一些实施方案中，合适的量为约4.5当量至5.0当量。在其他实施方案中，合适的量为约4.8当量。
对于每当量的中间体(4)或中间体(4')，三甲基铝的合适量为约2.5至约5.5当量的三甲基铝。在一些实施方案中，合适的量为约3.5至约5.5当量。在其他实施方案中，合适的量为约3.5至约4.5当量。在其他实施方案中，合适的量为约3.5至约4当量。在其他实施方案中，合适的量为约3.5当量。
合适的非质子有机溶剂是例如甲苯。其他合适的溶剂是例如二甲苯。
甲苯的合适温度为约60℃至约115℃。在一些实施方案中，合适的温度为约70℃至约110℃。在其他实施方案中，其在约70℃至约110℃之间。在其他实施方案中，其在约80℃至约110℃之间。在其他实施方案中，其在约90℃至约110℃之间。
二甲苯的合适温度为约70℃至约130℃。
合适的无机酸水溶液是浓HCl，例如3N的HCl或37重量％HCl。可用于诱导中间体(4)或中间体(4')沉淀的其他合适的无机酸是例如H2SO4。
对于步骤v)，合成式II或式IV的化合物：
氟代丙二酸酯的合适量是每当量中间体(5A)或(5B)或中间体(5'A)或(5'B)至少1当量的氟代丙二酸酯。在一些实施方案中，其为约1当量至约2当量的氟代丙二酸酯。在其他实施方案中，其为约1.2当量至约2当量。在其他实施方案中，其为约1.3至约1.9当量。在其他实施方案中，其为1.4至1.6当量。在其他实施方案中，其为约1.7至1.9当量。
合适的碱是例如甲醇钠(NaOMe)。通常，NaOMe作为MeOH溶液加入。例如，可以使用23％wt的MeOH溶液。在其他实施方案中，可以使用30％wt的MeOH溶液。或者，可以使用5.4M的MeOH溶液。可用于该步骤的其他碱包括EtONa。
相对于中间体(5A)或(5B)或中间体(5'A)或(5'B)的量，合适碱的合适量是过量的。在一些实施方案中，合适的量为每当量中间体(5A)或(5B)或中间体(5'A)或(5'B)约3至约10当量的NaOMe。在其他实施方案中，合适的量为约3至约6当量。在其他实施方案中，其为约3至约5当量。在其他实施方案中，其为约4至约5当量。在其他实施方案中，合适的量为约4.5当量。
合适的质子溶剂是例如MeOH。可用于该步骤的其他合适溶剂包括EtOH。
合适的温度在约10℃至约40℃之间。在一些实施方案中，合适的温度为约15℃至约35℃。在其他实施方案中，合适的温度为约15℃至约30℃。在其他实施方案中，合适的温度为约20℃至约35℃。在其他实施方案中，合适的温度为约20℃至约30℃。
合适的无机酸是例如1.5N HCl。可用于该步骤的其他合适的无机酸包括硫酸。
相对于所用合适碱的量，适量的无机酸至少是过量的。在一些实施方案中，合适的量是每当量碱(例如NaOMe)使用至少一当量的无机酸。在一些实施方案中，合适的量是每当量碱约1.1当量的无机酸。在一些实施方案中，适当量的无机酸为每当量中间体(5B)或中间体(5'B)约4.5至约5.5当量的无机酸。在其他实施方案中，适量的无机酸为约4.7至约5.0当量。在其他实施方案中，其为约4.9当量。
对于步骤vi)，合成式II或式IV的化合物：
适当量的POCl3是每当量所用中间体(6)或中间体(6')至少两当量的POCl3。在一些实施方案中，适量的POCl3为至少4当量。在一些实施方案中，合适的量是至少5当量。在其他实施方案中，适当的量是每当量中间体(6)或中间体(6')约6当量的POCl3。
合适的温度为约60℃至约90℃。在一些实施方案中，合适的温度为约65℃至约90℃。在其他实施方案中，合适的温度为约70℃至约90℃。在其他实施方案中，合适的温度为约75℃至约90℃。在其他实施方案中，合适的温度为约70℃至约80℃。
合适的非质子有机溶剂是例如乙腈(CNMe)。该反应也可以在纯POCl3中，在不存在任何溶剂的情况下进行。
合适的任选碱是例如N,N-二甲基苯胺。该反应也可在没有碱的情况下起作用。
适当量的合适的碱为每当量所用中间体(6)或中间体(6')约0.2至约2当量的碱。在一些实施方案中，适当量的碱为约1.5至约1.8当量。在其他实施方案中，其为约0.8当量至约1.2当量。在其他实施方案中，其约为1当量。
对于步骤vii)，合成式II或式IV的化合物：
甲醇钠(NaOMe)的合适量是每当量中间体(7)或中间体(7')约1当量的NaOMe。在一些实施方案中，适当量的NaOMe是每当量中间体(7)或中间体(7')略微过量的NaOMe。在一些实施方案中，适当量的NaOMe为每当量中间体(7)或中间体(7')1.1至1.3当量。在其他实施方案中，合适的量为约1.2当量。
合适的温度为约15℃至约30℃。在一些实施方案中，合适的温度为约20℃至约30℃。在其他实施方案中，其在约15℃至约28℃之间。在其他实施方案中，在约20℃至约28℃之间。在其他实施方案中，在约23℃至约27℃之间。
合适的质子溶剂是例如甲醇(MeOH)。
对于步骤viii)，合成式II或式IV的化合物：
合适的转移氢化试剂是HCOOH。HCOOH最常用于有机/无机碱如Et3N，NaOH，NaHCO3等的存在下。也可使用HCOONH4，HCOONa，HCOOK，异丙醇，三乙基硅烷和环己二烯。
合适的金属催化剂是活性炭上的钯，例如活性炭上的10％Pd。
合适金属催化剂的合适量是催化量，即每当量中间体(8)或中间体(8')少于1当量的Pd。在一些实施方案中，合适量的合适金属催化剂为每当量中间体(8)或中间体(8')0.01至0.03当量Pd。在其他实施方案中，合适量的合适金属催化剂为每当量中间体(8)或中间体(8')0.01至0.025当量Pd。在其他实施方案中，合适量的合适金属催化剂为每当量中间体(8)或中间体(8')0.015-0.025当量Pd。在其他实施方案中，合适量的合适金属催化剂为每当量中间体(8)或中间体(8')0.01至0.02当量Pd。
合适的碱是三乙胺(Et3N)。可以使用的其他合适的碱是例如Hunig碱、NaHCO3、KHCO3和乙酸钠。
合适碱的合适量是每当量中间体(8)或中间体(8')至少一当量碱。在一些实施方案中，碱的合适量为至少1.5当量。在其他实施方案中，其是约1.6当量。
合适的温度为约35℃至约60℃。合适的温度为约35℃至约55℃。在一些实施方案中，合适的温度为约40℃至约50℃。
合适的有机溶剂是例如THF。可以使用的其他溶剂是例如甲醇，乙醇，异丙醇，2-甲基-四氢呋喃或其混合物。
对于步骤ix)，合成式II或式IV的化合物：
合适的含水酸是HCl。可以使用的其他酸包括例如甲基磺酸(MeSO3H)或HBr。
酸的合适量为约3至约6当量。在一些实施方案中，合适的量为约4至约6当量。在其他实施方案中，其为约4.5当量至约6当量。在其他实施方案中，其为约4.90至约5当量。例如，可以以浓HCl(例如37wt％HCl)的形式提供HCl。
合适的质子溶剂是例如MeOH。其他合适的质子溶剂是EtOH和iPrOH。
合适的温度在约50℃至约70℃之间。在一些实施方案中，合适的温度为约55℃至约65℃。在其他实施方案中，合适的温度为约60℃至约65℃。在其他实施方案中，合适的温度为约62℃至约65℃。
对于步骤x)，合成式II或式IV的化合物：
POCl3的合适量是每当量所用中间体(10)或中间体(10')至少2当量的POCl3。在一些实施方案中，POCl3的合适量为至少4当量。在一些实施方案中，合适量是至少3当量。在一些实施方案中，合适量是至少2当量。在一些实施方案中，合适量为至少1当量。在其他实施方案中，合适量为每当量中间体(10)或中间体(10')约1至约4当量的POCl3。
合适的温度为约50℃至约90℃。在一些实施方案中，合适的温度为约60℃至约90℃。在一些实施方案中，合适的温度为约65℃至约90℃。在其他实施方案中，合适的温度为约70℃至约90℃。在其他实施方案中，合适的温度为约75℃至约90℃。在其他实施方案中，合适的温度为约75℃至约85℃。在其他实施方案中，合适的温度为约75℃至约80℃。
合适的非质子有机溶剂是例如乙腈(CNMe)。该反应也可以在纯POCl3中，在不存在任何溶剂的情况下进行。
合适的任选碱是例如N,N-二甲基苯胺。该反应也可在没有碱的情况下进行。
合适碱的适当量为每当量所用中间体(10)或中间体(10')约0.2至约2当量的碱。在一些实施方案中，碱的适当量为约1.3至约1.6当量。在一些实施方案中，碱的适当量为约1.2至约1.8当量。在其他实施方案中，其约为1当量。
对于步骤1)，合成式II或式IV的化合物：
氢氧化钠(NaOH)的适当量为每当量中间体(7)或中间体(7')约2至约2.5当量的NaOH。在其他实施方案中，适当量为约2.2当量。
合适的温度为约45℃至约70℃。在一些实施方案中，合适的温度为约500℃至约65℃。在其他实施方案中，其在约55℃至约60℃之间。
合适的相转移催化剂是四丁基氢氧化铵。可以使用的其它合适的相转移催化剂包括苄基三甲基氯化铵，苄基三乙基氯化铵，甲基三辛基氯化铵，甲基三丁基氯化铵和甲基三辛基氯化铵。
合适的相转移催化剂的适当量是催化量，即每当量中间体(7)或中间体(7')少于1当量的相转移催化剂。在一些实施方案中，催化量为约0.1至约0.5当量。在其他实施方案中，其为约0.1至约2.5当量。在其他实施方案中，其为约0.1至约0.15当量。
合适的质子溶剂是例如水。合适的非质子有机溶剂是例如四氢呋喃。
对于步骤2)，合成式II或式IV的化合物：
合适的转移氢化试剂是HCOOH。HCOOH最常用于有机/无机碱如Et3N、NaOH、NaHCO3等的存在下。也可使用HCOONH4、HCOONa、HCOOK、异丙醇、三乙基硅烷和环己二烯。
合适的金属催化剂是活性炭上的钯，例如活性炭上的10％Pd。
合适金属催化剂的适当量是催化量，即每当量中间体(8B)或中间体(8'B)小于1当量Pd。在一些实施方案中，合适金属催化剂的适当量为每当量中间体(8B)或中间体(8'B)0.01至0.02当量Pd。
合适的碱是三乙胺(Et3N)。可以使用的其他合适的碱是例如Hunig碱、NaHCO3、KHCO3和乙酸钠。
合适碱的适当量是每当量中间体(8B)或中间体(8'B)的至少一当量碱。在一些实施方案中，合适量的碱为至少1.5当量。在其他实施方案中，其是约1.6当量。
合适的温度为约35℃至约60℃。合适的温度为约35℃至约55℃。在一些实施方案中，合适的温度为约40℃至约50℃。
合适的有机溶剂是例如THF。可以使用的其他溶剂是例如甲醇、乙醇、异丙醇、2-甲基-四氢呋喃或其混合物。
对于步骤3)，合成式II或式IV的化合物：
POCl3的适当量是每当量所用中间体(10)或中间体(10')至少2当量的POCl3。在一些实施方案中，POCl3的适当量为至少4当量。在一些实施方案中，适当量是至少3当量。在一些实施方案中，适当量是至少2当量。在一些实施方案中，适当量为至少1当量。在其他实施方案中，适当量为每当量中间体(10)或中间体(10')约1至约4当量的POCl3。
合适的温度在约50℃至约80℃之间。在一些实施方案中，合适的温度为约60℃至约80℃。在一些实施方案中，合适的温度为约65℃至约80℃。在其他实施方案中，合适的温度为约70℃至约80℃。在其他实施方案中，合适的温度为约75℃至约80℃。
合适的非质子有机溶剂是例如乙腈(CNMe)。该反应也可以在纯POCl3中，在不存在任何溶剂的情况下进行。
合适的任选碱是例如N,N-二甲基苯胺。该反应也可在没有碱的情况下起作用。
合适碱的适当量为每当量所用中间体(10)或中间体(10')约0.2至约2当量的碱。在一些实施方案中，碱的适当量为约1.3至约1.6当量。在一些实施方案中，碱的适当量为约1.2至约1.8当量。在其他实施方案中，其约为1当量。
对于合成式II化合物或式IV化合物的上述一步法：
合适的转移氢化试剂是HCOOH。HCOOH最常用于有机/无机碱如Et3N，NaOH，NaHCO3等的存在下。也可使用HCOONH4，HCOONa，HCOOK，异丙醇，三乙基硅烷和环己二烯。
合适的金属催化剂是活性炭上的钯，例如活性炭上的10％Pd。
合适的碱是三乙胺(Et3N)。可以使用的其他合适的碱是例如Hunig碱，NaHCO3，KHCO3和乙酸钠。
合适金属催化剂的适当量是催化量，即每当量中间体(7)或中间体(7')少于1当量的Pd。在一些实施方案中，适当量的合适金属催化剂为每当量中间体(7)或中间体(7')0.01至0.02当量Pd。
合适的碱是三乙胺(Et3N)。可以使用的其他合适的碱是例如Hunig碱，NaHCO3，KHCO3和乙酸钠。
合适碱的适当量是每当量中间体(7)或中间体(7')至少一当量碱。在一些实施方案中，碱的适当量为至少1.5当量。在其他实施方案中，其是约1.6当量。
合适的温度为约35℃至约60℃。合适的温度为约35℃至约55℃。在一些实施方案中，合适的温度为约40℃至约50℃。
合适的有机溶剂是例如THF。可以使用的其他溶剂是例如甲醇，乙醇，异丙醇，2-甲基-四氢呋喃或其混合物。
在另一个方面，本文描述了制备式V化合物的一步法，其包括在合适的温度下，在合适的非质子有机溶剂中，任选地在适当量的合适碱存在下，使适当量的胺(13)与式IV的氯嘧啶偶联，得到式V的化合物。
在另一方面，本文描述了制备式V化合物的替代方法，包括以下步骤：
A)在合适的温度下，在合适的非质子有机溶剂中，在适当量的合适碱的存在下，将适量的胺(13)与二氯嘧啶(7')偶联，得到式VIII的中间体：
B)在合适的温度下，在合适的有机溶剂中，在适量的合适碱存在下，用氢气或转移氢化试剂和任选的适量金属催化剂将式VIII的中间体脱氯，得到式V的化合物。
在上述制备式V化合物的方法的一些实施方案中，R6是中间体(13)，式V化合物和式VIII中间体的氢，甲基或乙基。在制备式V化合物的方法的一些实施方案中，R6是中间体(13)中的氢，式V化合物和式VIII中间体。
在上述制备式V化合物的方法的一些实施方案中，R7是中间体13中的C1-6烷基，式VIII中间体和式V化合物；其中所述C1-6烷基被至多3个R8取代。在其他实施方案中，R7是C1-2烷基；其中所述C1-2烷基被至多3个R8实例取代。在其他实施方案中，R7是乙基，被3个R8实例取代。
在制备式V化合物的上述方法的一些实施方案中，对于式V化合物，式VIII中间体和中间体13，R8的一个实例是OH。在其他实施方案中，R8的一个实例是OH，并且一个实例是C1-3卤代烷基。在其他实施方案中，R8的一个实例是OH，并且一个实例是三氟甲基。
在制备式V化合物的上述方法的一些实施方案中，R7在所述中间体13，式VIII中间体和式V化合物中为乙基；其中所述乙基被3个R8基团取代；其中R8的三个实例之一是OH。在其他实施方案中，R7是乙基；其中所述乙基被3个R8基团取代；其中R8的所述实例之一是OH，R8的另一个实例是C1-3卤代烷基。在一些实施方案中，R8的一个实例是OH，R8的另一个实例是三氟甲基。在其他实施方案中，R7是乙基，被三个R8基团取代；其中R8的一个实例是OH，一个R8的实例是三氟甲基，R8的第三个实例是C(O)NH2。
在另一方面，本文描述了制备式VI化合物的一步法。
制备式VI化合物的一步法包括在合适的温度下，在合适的非质子传递物中，任选地在适当量的合适碱的存在下，将适量的胺(14)与式II的氯嘧啶偶合，得到有机溶剂得到式VI化合物。
在另一方面，本文描述了制备式VI化合物的替代方法，包括以下步骤：
A)在合适的温度下，在合适的非质子有机溶剂中，任选地在适当量的合适碱的存在下，将适量的胺(14)与二氯嘧啶(7)偶合，得到式中间体IX；
B)在适当的温度下，在合适的有机溶剂中，在适当量的合适碱的存在下，用氢气或转移氢化试剂和任选的适量金属催化剂使式IX中间体脱氯，得到式VI的化合物。
在另一方面，制备式VI化合物的方法包括以下步骤：
a)在合适的温度下，在适当量的合适有机胺存在下，任选在水作为溶剂存在下，用适量的三甲基硅烷甲腈、KCN或NaCN处理溴中间体15，得到中间体16；
b)在合适的温度下用适量的强无机酸水处理中间体16，得到中间体17；和
c)在合适的温度下，在合适的质子溶剂中，用适量的氨处理中间体17，得到胺14。
在制备式VI化合物、式VI化合物、式II中间体和式IX中间体的上述方法的一些实施方案中，R1是未取代的5-元杂芳基环，其含有独立地选自N、O或S的至多三个环杂原子。在进一步的实施方案中，R1是异噁唑基。在其他实施方案中，R1是3-异噁唑基。
在上述制备式VI化合物、式VI化合物、式II中间体和式IX中间体的方法的其他实施方案中，R1是未取代的苯基或含有至多3个环氮院子的6元杂芳基环。在其他实施方案中，R1是苯基。
在上述用于制备式VI化合物的方法的一些实施方案中，对于式VI化合物和式II中间体，以及式IX中间体，R2是任选被至多三个R5实例取代的6元杂芳基。在其他实施方案中，R2是任选被至多三个R5取代的苯基。在其他实施方案中，R2是被一个R5基团取代的苯基。在进一步的实施方案中，R2是被一个R5基团取代的苯基，R5是卤素。在其他实施方案中，R2是被一个R5基团取代的苯基，R5是氟。在其他实施方案中，R2是2-氟苯基。在其他实施方案中，R2是被两个R5实例取代的苯基。在其他实施方案中，R2是被两个R5实例取代的苯基，并且R5的每个实例是卤素。在其他实施方案中，R2是被两个R5实例取代的苯基，并且R5的每个实例是氟。
另一方面，本文描述了制备化合物I的一步法。化合物I是3,3,3-三氟-2-(((5-氟-2-(1-(2-氟苄基))-5-(异噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-基)氨基)甲基)-2-羟基丙酰胺，具有下述结构。化合物I是sGC刺激剂，其已经证明在临床前模型中治疗许多NO相关病症的功效。
制备化合物I的一步法包括在合适的温度下，在合适的非质子有机溶剂中，任选地在适当量的合适碱存在下，将适量的胺(14)与式IV的氯嘧啶偶联，得到化合物I。
对于通过使式II的中间体或式IV的中间体与胺(13)或者式II的中间体或式IV的中间体与胺(14)反应，制备式III的化合物、式V的化合物、式VI的化合物或化合物I的上述一步法：
胺(13)或胺(14)的适当量是每当量的式II化合物或式IV化合物的至少1当量的胺(13)或胺(14)。在一些实施方案中，可以使用过量的胺(13)或胺(14)。在一些实施方案中，可以使用约1至约5当量的胺(13)或胺(14)的量。在其他实施方案中，适当量为约1至约4当量。在其他实施方案中，其为约1至约3当量。
合适的任选碱是例如Hunig的碱。其他合适的任选碱是例如Et3N、NaHCO3和KHCO3。胺(13)或胺(14)本身也可用作碱。
合适碱的适当量是每当量式II中间体或式IV中间体的至少1当量任选碱。在一些实施方案中，适当量为约2当量。
合适的非质子有机溶剂是二甲基亚砜(DMSO)。其他合适的非质子有机溶剂是例如N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，N,N-二甲基乙酰胺(DMA)和叔丁醇(t-BuOH)。
合适的温度在约100℃至约135℃之间。在一些实施方案中，合适的温度为约120℃至约130℃。在其他实施方案中，合适的温度为约125℃至约130℃。
在另一方面，本文描述了制备化合物I的替代方法，包括以下步骤：
A)在适当的温度下，在合适的非质子有机溶剂中，在适当量的合适碱的存在下，将适量的胺(14)与二氯嘧啶(7')偶合，得到式X中间产物。
B)在合适的温度下，在合适的有机溶剂中，在适当量的合适碱的存在下，用氢气或转移氢化试剂和任选的适量金属催化剂使式X的中间体脱氯，得到化合物I。
在另一方面，本文描述了制备化合物I的另一种方法。
制备化合物I的方法，包括以下步骤：
a)在适当的温度下，任选地在水作为溶剂存在下，在适当量的合适有机胺存在下，用适量的三甲基硅烷甲腈、KCN或NaCN处理溴中间体(15)，得到中间体(16)；
b)在合适的温度下，用适量的合适的强无机酸水处理中间体(16)，得到中间体(17)；和
c)在合适的温度下，在合适的质子溶剂中，用适量的氨处理中间体(17)，得到胺(14)。
对于上述制备式VI化合物或化合物I的方法中的步骤a)：
三甲基硅烷甲腈(TMSCN)、KCN或NaCN的适当量相对于溴中间体(15)的量是稍微不足的，即每当量溴中间体(15)略小于1当量的TMSCN、NaCN或KCN。在一些实施方案中，TMSCN、KCN或NaCN的适当量为每当量溴中间体(15)约0.9至约1.1当量的TMSCN、NaCN或KCN。在其他实施方案中，合适的量为约0.95至约1当量。
合适的有机胺是例如三乙胺(Et3N)。另一种合适的胺是例如Hunig碱。
合适有机胺的适当量是催化量。在一些实施方案中，催化量为每当量溴中间体(15)约0.01当量至约0.1当量的胺。在其他实施方案中，其为约0.01当量至约0.05当量。在其他实施方案中，其为约0.01至约0.03当量。
合适的温度在约0℃至约25℃之间。在一些实施方案中，合适的温度为约5℃至约25℃。在其他实施方案中，其在约10℃至约20℃之间。
对于上述制备式VI化合物或化合物I的方法中的步骤b)：
合适的强无机酸水溶液是例如浓硫酸(H2SO4)。可以使用的其他含水无机酸是例如浓HCl。
适量的强无机酸水溶液是过量的酸，即每当量中间体16多于1当量的无机酸。在一些实施方案中，适当的量大于2当量。在其他实施方案中，超过3当量。在其他实施方案中，其是约4当量。在其他实施方案中，合适的量为约3至约8当量。
合适的温度为约50℃至约90℃。在一些实施方案中，合适的温度为约50℃至约75℃。在其他实施方案中，合适的温度为约65℃至约75℃。在其他实施方案中，合适的温度为约60℃至约80℃。在一些实施方案中，合适的温度为约60℃至约75℃。在其他实施方案中，其温度低于约75℃。
对于上述制备式VI化合物或化合物I的方法中的步骤c)：
氨的适当量为大量过量：即相对于中间体(17)的当量数大大过量。在一些实施方案中，大量过量超过5当量。在其他实施方案中，其为约5至约12当量。在其他实施方案中，在为约10当量或更多。
合适的质子溶剂是例如MeOH。可以使用的其他质子溶剂是例如EtOH、iPrOH和水。
合适的温度为约18℃至约30℃。在其他实施方案中，其在约18℃至约25℃之间。在其他实施方案中，其在约20℃至约28℃之间。在其他实施方案中，其在约20℃至约25℃之间。
在另一方面，本文描述了用于合成化合物IA的一步法。化合物IA是(R)-3,3,3-三氟-2-(((5-氟-2-(1-(2-氟苄基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-基)氨基)甲基)-2-羟基丙酰胺并具有下述结构。化合物I是sGC刺激剂，其已经证明在临床前模型中治疗许多NO相关病症的功效。
制备化合物IA的一步法包括在合适的温度下，在合适的非质子有机溶剂中，任选地在适当量的合适碱的存在下，将适量的胺(14A)与式IV的氯嘧啶偶联，得到化合物IA。
在另一方面，本文描述了制备化合物IA的替代方法，包括以下步骤：
A)在合适的温度下，在合适的非质子有机溶剂中，在适当量的合适碱的存在下，将适量的胺(14A)与二氯嘧啶(7')偶合，得到式XA的中间产物。
B)在合适的温度下，在适当的有机溶剂中，在适当量的合适碱的存在下，用氢气或转移氢化试剂和任选的适当量的合适金属催化剂使式XA的中间体脱氯，得到化合物IA。
在另一方面，本文描述了制备化合物IA的另一种方法，包括以下步骤：
a)在适当的温度下，在适当量的合适有机胺存在下，任选在水作为溶剂存在下，用适量的三甲基硅烷甲腈、KCN或NaCN处理溴中间体(15)，得到中间体(16)；
b)在合适的温度下，用适量的合适的强无机酸水处理中间体(16)，得到中间体(17)；和
c)在合适的温度下，在合适的质子溶剂中，用适量的氨处理中间体(17)，得到胺(14)。
d)使中间体胺(14)与适量的(D)-苹果酸在合适的非质子有机溶剂中，在合适的温度下反应，得到1比1的手性中间体(18A)和(D)-苹果酸盐；然后结晶，将该盐与未反应的对映体胺(14B)分离；和
e)在合适的温度下，在合适的溶剂中加热步骤d)中得到的(D)苹果酸盐，以便将中间体(14A)释放到溶液中，同时失去丙酮，并使得到的溶液与中间体反应式IV的氟氯嘧啶，在合适的温度下，在合适的溶剂中，任选地在适当量的合适的有机胺存在下，得到化合物IA。
在另一方面，本文描述了用于合成化合物IB的一步法。化合物IB是(S)-3,3,3-三氟-2-(((5-氟-2-(1-(2-氟苄基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-基)氨基)甲基)-2-羟基丙酰胺，并具有下述结构。化合物IB是sGC刺激剂，其已经证明在临床前模型中治疗许多NO相关病症的功效。
制备化合物IB的一步法包括在合适的温度下，任选地在适当量的合适碱的存在下，将适当量的胺(14B)与式IV的氯嘧啶在合适的极性非质子溶剂中偶合，得到化合物IB。
在另一方面，本文描述了制备化合物IB的替代方法，包括以下步骤：
A)在合适的非质子有机溶剂中，在适当的温度下，在适当量的合适碱的存在下，将适量的胺(14B)与二氯嘧啶(7')偶联，得到式XB的中间产物。
B)在合适的温度下，在合适的有机溶剂中，在适当量的合适碱的存在下，用氢气或转移氢化试剂和任选的适量金属催化剂使式XB的中间体脱氯，得到化合物IB。
在另一方面，本文描述了制备化合物IB的另一种方法。
制备化合物IB的方法，包括以下步骤：
a)在适当的温度下，在适当量的合适有机胺存在下，任选在水作为溶剂存在下，用适量的三甲基硅烷甲腈、KCN或NaCN处理溴中间体(15)，得到中间体(16)；
b)在合适的温度下，用适量的合适的强无机酸水处理中间体(16)，得到中间体(17)；和
c)在合适的温度下，在合适的质子溶剂中，用适量的氨处理中间体(17)，得到胺(14)。
d)使中间体胺(14)与适量的(L)-苹果酸在合适的非质子极性溶剂中，在合适的温度下反应，得到1比1的手性中间体(18B)和(L)-苹果酸盐；然后结晶，将该盐与未反应的对映体胺(14A)分离；和
e)在合适的温度下，在合适的溶剂中加热步骤d)中得到的(L)苹果酸盐，以便将中间体(14B)释放到溶液中，同时失去丙酮，并在合适的溶剂中，在合适的温度下，任选地在适当量的合适的有机胺存在下，使得到的溶液与式IV的中间体氟氯嘧啶反应，得到化合物IB。
对于上述制备化合物IA或化合物IB的化合物的方法中的步骤a)：
三甲基硅烷甲腈(TMSCN)、NaCN或KCN的适当量为相对于溴中间体(15)轻微不足的量，即每当量溴代中间体(15)略小于1当量的TMSCN、NaCN或KCN。在一些实施方案中，TMSCN、KCN或NaCN的适当量为每当量溴中间体(15)约0.9至约1.1当量的TMSCN、NaCN或KCN。在其他实施方案中，适当量为约0.95至约1当量。
合适的有机胺是例如三乙胺(Et3N)。另一种合适的胺是例如Hunig碱。
合适有机胺的适当量是催化量。在一些实施方案中，催化量为每当量溴中间体(15)约0.01当量至约0.1当量的胺。在其他实施方案中，其为约0.01当量至约0.05当量。在其他实施方案中，其为约0.01至约0.03当量。
合适的温度在约0℃至约25℃之间。在一些实施方案中，合适的温度为约5℃至约25℃。在其他实施方案中，其在约10℃至约20℃之间。
对于上述制备化合物IA或化合物IB的方法中的步骤b)：
合适的强无机酸水溶液是例如浓硫酸(H2SO4)。可以使用的其他含水无机酸是例如浓HCl。
适量的强无机酸水溶液是过量的酸，即每当量中间体(16)多于1当量的无机酸。在一些实施方案中，合适的量大于2当量。在其他实施方案中，超过3当量。在其他实施方案中，它是约4当量。在其他实施方案中，合适的量为约3至约8当量。
合适的温度为约50℃至约90℃。在一些实施方案中，合适的温度为约50℃至约75℃。在其他实施方案中，合适的温度为约50℃至约75℃。在其他实施方案中，其温度低于约75℃。
对于上述制备化合物IA或化合物IB的方法中的步骤c)：
氨的适当量大量过量：即相对于中间体(17)的当量数大大过量。在一些实施方案中，大量过量超过5当量。在其他实施方案中，其为约5至约12当量。在其他实施方案中，其为约10当量或更多。
合适的质子溶剂是例如MeOH。可以使用的其他质子溶剂是例如EtOH、iPrOH和水。
合适的温度在约10℃至约40℃之间。在一些实施方案中，合适的温度为约15℃至约35℃。在其他实施方案中，合适的温度为约20℃至约30℃。在其他实施方案中，合适的温度为约20℃至约25℃。
对于上述制备化合物IA或化合物IB的方法中的步骤d)：
(L)-苹果酸或(D)苹果酸的适当量是每当量胺(14)1当量的(L)或(D)苹果酸。
合适的非质子极性溶剂是丙酮。
合适的温度为约15℃至约55℃。在一些实施方案中，合适的温度为约20℃至约55℃。在其他实施方案中，合适的温度为约20℃至约40℃。在其他实施方案中，合适的温度为约20℃至约32℃。在其他实施方案中，合适的温度为约28℃至约32℃。在其他实施方案中，合适的温度为约20℃至约25℃。
对于上述制备化合物IA或化合物IB的方法中的步骤e)
用于加热步骤d)中获得的中间体(18A)或(18B)的1：1苹果酸盐以将胺(14A)或胺(14B)释放到溶液中的合适溶剂是水。另一种合适的溶剂是水和DMSO的混合物。
用于加热步骤d)中获得的中间体(18A)或(18B)的1：1苹果酸盐以将胺(14A)或胺(14B)释放到溶液中的合适温度为10℃至40℃。在一些实施方案中，其在10℃至50℃之间。在其他实施方案中，其为约40℃。
释放到溶液中以与式IV中间体反应的合适量的中间体胺(14A)或胺(14B)是每当量式IV中间体的至少一当量的胺(14A)或胺(14B)。在其他实施方案中，胺的量为至少2当量。在其他实施方案中，其是约2.5当量。在其他实施方案中，其为约1当量至约1.5当量。
用于中间体胺(14A)或胺(14B)与式IV中间体反应的合适溶剂是二甲基亚砜(DMSO)。在其他实施方案中，其是DMSO和水的混合物。仍然在其他实施方案中，可以使用的合适溶剂是DMF或乙腈。
合适的温度为约80℃至约100℃。在其他实施方案中，合适的温度为约85℃至约95℃。在其他实施方案中，其为约90℃。
合适的任选有机胺是Hunig碱。另一种合适的有机胺是例如Et3N。
合适的有机胺的适当量是每当量的前一步骤中释放的中间体胺14A或胺14B至少1当量的胺。在一些实施方案中，胺的适当量为约1至约5当量的式IV中间体。在其他实施方案中，为约2至约4当量。在其他实施方案中，其为约2.5至约3当量。
对于制备化合物IA或化合物IB的上述一步法，通过使式IV的中间体与胺(14A)或胺(14B)反应：
胺(14A)或胺(14B)的适当量是每当量的式IV化合物至少1当量的胺(14A)或胺(14B)。在一些实施方案中，可以使用过量的胺(14A)或胺(14B)。在一些实施方案中，可以使用约1至约5当量的胺(14A)或胺(14B)的量。在其他实施方案中，合适的量为约1至约4当量。在其他实施方案中，为约1至约3当量。
合适的任选碱是例如Hunig的碱。其他合适的任选碱是例如Et3N，NaHCO3和KHCO3。当过量使用时，中间体胺(14A)和胺(14B)也可用作碱。
合适的任选碱的适当量是每当量式IV中间体的至少一当量的任选碱。在一些实施方案中，适当量为约2当量。在其他实施方案中，适当量为约0至约2当量。
合适的非质子有机溶剂是二甲基亚砜(DMSO)。其他合适的非质子有机溶剂是例如DMF、DMA或叔丁醇。
合适的温度在约100℃至约135℃之间。在一些实施方案中，合适的温度为约125℃至约130℃。
对于制备上述式III化合物、式V化合物、式VI化合物、化合物I、化合物IA或化合物IB的方法中的步骤A)：
胺(13)、胺(14)、胺(14A)或胺(14B)的适当量是相对于每当量中间体(7)或中间体(7')至少1当量胺(13)、胺(14)、胺(14A)或胺(14B)。在一些实施方案中，可以使用过量的胺(13)或胺(14)。在一些实施方案中，可以使用约1至约3当量的胺(13)或胺(14)的量。在其他实施方案中，合适的量为约1至约2.9当量。在其他实施方案中，其为约1至约2.7当量。在其他实施方案中，其是约2.6当量。
合适的任选碱是例如Hunig的碱。其他合适的任选碱是例如Et3N、NaHCO3和KHCO3。如果过量使用，胺(13)、胺(14)、胺(14A)或胺(14B)本身也可用作碱。
合适的碱的适当量是每当量中间体(7)或中间体(7')至少1当量的任选碱。在一些实施方案中，适当量为约2当量。
合适的非质子有机溶剂是二甲基亚砜(DMSO)。其他合适的非质子有机溶剂是例如N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，N,N-二甲基乙酰胺(DMA)和叔丁醇(t-BuOH)。
合适的温度在约50℃至约65℃之间。在一些实施方案中，合适的温度为约55℃至约65℃。在其他实施方案中，合适的温度为约57℃至约63℃。
对于上述制备式III化合物、式V化合物、式VI化合物、化合物I、化合物IA或化合物IB的方法中的步骤B)：
合适的金属催化剂是活性炭上的钯，例如活性炭上的10％Pd。
合适金属催化剂的适当量是催化量，即每当量式VII、式VIII、式IX、式X、式XA或式XB的中间体小于1当量Pd。在一些实施方案中，合适金属催化剂的适当量为每当量式VII、式VIII、式IX、式X、式XA或式XB的中间体0.01至0.02当量Pd。
合适的碱是三乙胺(Et3N)。可以使用的其他合适的碱是例如Hunig碱、NaHCO3、KHCO3和乙酸钠。
合适碱的适当量是每当量式VII、式VIII、式IX、式X、式XA或式XB的中间体至少1当量碱。在一些实施方案中，合适量的碱为至少1.5当量。在其他实施方案中，其为约1.6当量。
合适的温度为约35℃至约60℃。合适的温度为约35℃至约55℃。在一些实施方案中，合适的温度为约40℃至约50℃。
合适的有机溶剂是例如THF。可以使用的其他溶剂是例如甲醇、乙醇、异丙醇、2-甲基-四氢呋喃或其混合物。
本文所述的方法具有允许以高产率和纯度制备式I的sGC刺激剂和中间体的优点。本发明的另一个优点是易于按比例放大以便进行大规模制备的简便反应条件。
在上述方法的一个实施方案中，式I的化合物是式II的化合物。在其他实施方案中，式I的化合物是式III的化合物。在另一个实施方案中，式I的化合物是式IV的化合物。在另一个实施方案中，其是式V的化合物。在其他实施方案中，其是式VI的化合物。在其他实施方案中，式I的化合物是化合物I(1,1,1,3,3,3-六氟-2-(((5-氟-2-(1-(2-氟苄基)-5)-(异噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-基)氨基)甲基)丙-2-醇)。在其他实施方案中，式I的化合物是式IA或式IB的化合物。在其他实施方案中，其是式IA的化合物。在其他实施方案中，其是式IB的化合物。
制备式II和式IV化合物的替代方法先前已在US8748442B2、WO2013101830和WO2014144100中描述。
在那些公开中，中间体(4)和(4')的合成根据下面描述的方案1，使用中间体(4')作为实例进行。
根据方案1，中间体(4)和(4')的合成可以分两步进行。例如，对于化合物(4')，第一步涉及酮(19)与草酸二乙酯的反应，得到中间体(20)。在第二步中，使中间体(20)与适当取代的肼或其相应的盐酸盐反应。在化合物(4')的特定情况下，肼是式NH2NH-CH2-(2-氟苯基)之一。
本文描述的是根据方案2进行的化合物(4)和(4')的制备，例如下面描述的化合物(4')。
已经发现，与根据方案1的制备相比，根据方案2的中间体(4)或(4')的制备具有几个优点。尽管根据方案2的合成引入了一个额外的步骤，与根据方案1的合成、根据方案2的合成相比更适合于大规模制造的放大，导致总体更高的产率和更高的纯度。方案2使用化合物(1')作为步骤i)中的原料。该原料在室温下是固体，并且可从商业来源廉价地获得。用作方案1中的起始原料的化合物(19)在室温下是液体，这使得在大规模操作中难以处理。化合物(19)也比商业来源的化合物(1')贵得多。
根据方案2的合成的另一个优点是在步骤ii)中产生的中间体(3')可以重结晶并以高纯度获得。方案1的中间体(20)在反应的第二步中使用而无需另外的纯化，导致较低纯度的最终产物和更复杂的纯化方法。此外，在根据方案1的合成中制备化合物(4)或化合物(4')的第二步发生在(4)或(4')的所需区域异构体的区域选择性非常低的情况下，这是在上述方案中描述的。结构(4B)和(4'B)的不太理想的区域异构体如下所示。在根据方案1的合成期间观察到的低区域选择性导致所需异构体的总收率的损失，以及需要冗长且效率较低的纯化方法来分离纯的所需异构体。
在公开US8748442B2、WO2013101830和WO2014144100中，由中间体脒(5A)或(5A')或中间体脒盐(5B)或(5'B)制备式II化合物或式IV化合物，根据方案3，通过形成中间体(10')进行，如下面式IV的最终化合物所示。
本文公开了通过几种替代方法之一由相应的脒(5A)或(5A')或脒盐(5B)或(5B')制备式II化合物或式IV化合物。这些是以下方案4中的最终式IV化合物的例子。
已经发现，与根据方案3的制备相比，根据方案4的式II或式IV的化合物的制备具有几个优点。尽管方案3中总结的方法非常短，但不是如此。如方案4所述，可以扩大规模以进行大规模生产。使用非对称试剂(25)和(26)或类似试剂来制备中间体(10)或(10')，导致形成大量杂质。在进行下一步骤之前，需要分离这些杂质，以避免携带到最终产品中。这涉及冗长和复杂的纯化和低产量。
方案4中总结的方法，其利用对称试剂(27)的反应作为第一步，具有以高纯度和产率提供对称中间体(6)或(6')的优点。然后可以通过几个替代方法将该中间体转化为式II化合物或式IV化合物：通过步骤vi)至x)的5步骤方法；通过一步法直接得到最终产品或通过步骤vi)和1)至3)的四步过程。在所有情况下，每个所得步骤都是高产率的，并且中间体在简单沉淀或结晶后全部以高纯度和高产率分离，避免使用色谱法。因此，整个过程非常有效，并且适合于大规模制造。
本文还描述了使用中间体(7)或中间体(7')制备式III、式V、式VI或化合物I的化合物的新方法，中间体(7)或中间体(7')本身由中间体(6)和(6')产生。该过程总结在下面的方案5中。该方法举例说明下面的式V化合物的制备。类似方法可用于制备式III和VI化合物，以及化合物I。
该方法优于制备式III、式V、式VI和化合物I的化合物的替代方法，因为它使用对称中间体(7)或(7')作为起始原料。如上所述，从这种对称中间体开始，由对称中间体(6)和(6')产生，导致后续步骤的总产率和纯度高。两个高产率步骤产生最终的式V胺。整个过程适合大规模制造的扩大规模。
先前在WO2014144100中描述了制备式VI化合物、化合物I、化合物IA和化合物IB的几种方法。在该公开中，通过使用手性液相色谱手性拆分相应的外消旋混合物化合物I后获得对映体纯的化合物IA和化合物IB。式VI化合物和化合物I可以通过式II中间体或式IV中间体与相应的外消旋胺(14)反应制备。外消旋胺(14)根据下面的方案6，由市售的化合物(17)通过形成中间环氧化物制备，所述中间环氧化物在下一个胺化步骤之前分离但未纯化。
本文描述了用于从中间体式IV或(7')制备式VI化合物、化合物I、化合物IA和化合物IB的几种新的替代途径。这些总结在下面的方案7中，如化合物IA所例示。这些途径提供了优于先前描述的几个优点。
方案5的环氧化物中间体是已知的遗传毒性杂质，因此需要由食品和药物管理局(FDA)和可能的其他监管机构进行特殊处理。因此，如果最终产物(例如化合物I或化合物IA)将用于人临床试验，则需要避免使用该中间体的方法。
方案6中概述的方法通过在一个步骤中直接从中间体(17)制备胺(14)来避免形成这种中间体。使用已知方法从容易获得的原料(15)大规模制备中间体(17)。
方案7中概述的方法使用手性胺与式IV或(7')的中间体而不是外消旋混合物(14)偶合。这避免了如果使用外消旋胺(14)将需要手性分离化合物I或式VI的两种对映体的手性分离。这也使得该方法更有效，特别是当需要两种对映体中的仅一种时，因为它使式IV或(7')的中间体的浪费最小化，这种浪费在大规模制造中是昂贵且冗长的。
出乎意料地发现，外消旋胺(14)与(D)-丙烯酸在丙酮中反应导致形成先前未知的(18A)和(D)-苹果酸的非对映异构体1：1盐。该盐从溶液中沉淀出来，使不需要的胺对映体(14B)溶解，提供了在与昂贵的式IV中间体或(7')反应之前分离胺的两种对映体的简便方法。类似地，当外消旋胺(14)与酮中的(L)-苹果酸反应时，只有先前未知的新型中间体(18B)和(L)-乙酸的非对映异构体1：1盐从溶液中沉淀出来，留下不希望的溶液中的胺对映体(14A)。然后可以将由此获得的(18A)或(18B)的手性盐在溶液中加热，在用于随后的偶联步骤之前释放出手性所需的胺，同时失去丙酮。
本文描述了通过使用相应的对映体纯的胺(14A)和(14B)制备化合物IA和化合物IB的手性制剂，其在与中间体反应之前进行手性拆分。
还公开了可用于本文所述方法的新型中间体。
本文使用的术语仅用于描述特定实施方案的目的，并不意图限制本发明。如这里所使用的，单数形式“一”，“一个”和“该”也旨在包括复数形式，除非上下文另有明确说明。将进一步理解，术语“包含”(和任何形式的包括，例如“包含”)，“具有”(和任何形式的具有，例如“有”)，“包括”(以及任何形式的包括，例如“包括”)，“含有”(以及任何形式含有，例如“含有”)，以及其他任何语法变体，都是开放的-连接动词。结果，“包含”，“具有”，“包括”或“含有”一个或多个步骤或元素的方法或设备拥有那些一个或多个步骤或元素，但不限于仅拥有那些一个或多个步骤或元素。同样地，“包括”，“具有”，“包含”或“含有”一个或多个特征的设备的方法或元素的步骤拥有那些一个或多个特征，但不限于仅拥有那些特征或者一个或多个特征。更多功能。此外，以某种方式配置的设备或结构至少以这种方式配置，但是也可以以未列出的方式配置。
如本文所用，术语“包含”、“具有”、“包括”、“含有”及其他语法变体包括术语“由......组成”和“基本上由......组成”。
当在本文中使用时，短语“基本上由......组成”或其语法变体应被视为指定所述特征、整数、步骤或组件，但不排除添加一个或多个附加特征、整数、步骤、组件或其组，但仅在其附加特征、整数、步骤、组分或组不会实质上改变所要求保护的组合物、装置或方法的基本和新颖特征时。
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虽然本文已经描述和描绘了本发明的若干方面和实施例，但是本领域技术人员可以影响替代方面和实施例以实现相同的目的。因此，本公开和所附权利要求旨在覆盖落入本发明的真实精神和范围内的所有这些进一步和替代方面和实施例。
实施例
列出以下制备实施例以便更全面地理解本发明。这些实施例仅用于说明的目的，不应解释为以任何方式限制本发明的范围。
方法
HPLC分析
设备：
A.HPLC分析使用Agilent 1100/1200系列HPLC系统进行，该系统由泵，ChemStation UV VWD或DAD检测器，自动注射器和柱加热器或等同物组成。化学工作站软件安装在GX270或同等产品上。柱为HALO C18 150×4.6mm。
B.柱：HALO C18 150×4.6mm 2.7微米或等同物
C.自动进样器样品瓶，硅/Teflon隔垫，12x32mm
D.100-mL A级容量瓶
E.称重漏斗
F.Spatulas
G.一次性玻璃巴斯德吸管
H.能够精确称量0.01毫克的天平
I.2x 2-L溶剂容器
试剂：
A.水，HPLC级或等同物
B.乙腈(ACN)，HPLC级或等同物
C.三氟乙酸(TFA)HPLC级或等同物
D.中间测试样品
E.中间体真实材料或参考标准(如果有)
溶剂和稀释剂：
A.溶剂A：0.1％TFA水溶液(即1L水中1mL)
B.溶剂B：在乙腈中的0.1％TFA(即在1L ACN中1mL)
C.稀释剂：乙腈/水
柱温：40℃
时间表：
时间(分) ％溶剂A ％溶剂B
0 85 15
10 5 95
15 5 95
选定化合物的保留时间：
化合物 近似保留时间(Min)
异噁唑-3-羧酸(1’) 1.8
化合物(2’) 3.1
化合物(3’) 6.2
化合物(4’) 8.6
化合物(5’) 5.1
化合物(6’) 6.2
化合物(7’) 10.3
化合物(8’) 10.0
化合物(9’) 8.8
化合物(10’) 7.0
式IV 9.3
化合物I 8.9
核磁共振光谱
在室温下以500MHz操作的BRUKER NMR光谱仪上记录所有化合物的1H NMR光谱。溶解在CDCl3中的样品相对于7.27ppm处的残余溶剂峰参考。溶解在DMSO-d6中的样品相对于2.50ppm处的残留溶剂峰进行参考。将得到的FID转移至PC并使用ACD/Labs NMR处理软件处理。
实施例1
i)：化合物(1')和N,O-二甲基羟胺的偶联，得到N-甲氧基-N-甲基异噁唑-3-甲酰 胺(2')
将异噁唑-3-羧酸((1')，241.6g，2137mmol，1.0当量)，甲苯(1450mL)和DMF(7.8g，107mmol，0.05当量)加入到合适的反应容器中，所述反应容器上装有机械搅拌器和数字温度计。将所得浆液加热至45-50℃。然后通过加料漏斗在2小时内加入草酰氯(325g，2559mmol，1.2当量)，同时保持反应温度在45至50℃之间，并观察到剧烈的气体逸出。加入后得到棕色混合物。将棕色混合物在1小时内加热至87至92℃并在87至92℃下搅拌1小时。如HPLC所示完成反应。在加热过程中，棕色混合物变成深色溶液。通过将一部分反应混合物淬灭成哌啶并通过HPLC监测哌啶酰胺来监测反应。将深色混合物冷却至20-25℃，然后通过烧结玻璃漏斗过滤以除去任何不溶物。将黑色滤液减压浓缩至体积为400mL深色油状物。
将碳酸钾(413g，2988mmol，1.4当量)和水(1000mL)加入到配备有机械搅拌器和数字温度计的合适的反应容器中。将反应溶液冷却至-10至-5℃。将N,O-二甲基羟胺盐酸盐(229g，2348mmol，1.1当量)加入合适的反应容器中并溶于水(1000mL)中。然后将N,O-二甲基羟胺溶液和二氯甲烷(2500mL)加入到碳酸钾溶液中。
然后通过加料漏斗缓慢加入上述深色油状物(400mL)，同时保持反应温度-10至0℃。加入略微放热，加入后得到棕色混合物。将混合物在0至5℃下搅拌20分钟。然后升温至20至25℃。收集底部有机层并且顶部水溶液。用二氯甲烷(400mL)萃取水层。将合并的有机层用15％氯化钠溶液(1200mL)洗涤。用硫酸镁干燥有机层，然后过滤。减压浓缩滤液，得到中间体(2')，为深色油状物(261.9g，97wt％，76％收率，3wt％甲苯，1H-NMR，0.04wt％水含量，KF)。1H-NMR(500MHz，CDCl3)δppm8.48(s，1H)；6.71(s，1H)；3.78(s，3H)；3.38(s，3H)。
ii)：化合物(2')和丙炔酸乙酯的烷基化，得到(E)-4-(异噁唑-3-基)-2-(甲氧基 (甲基)氨基)-4-氧代丁-2-烯酸乙酯(3')
将中间体(2')(72.2g，96wt％，444mmol，1.0当量)，丙炔酸乙酯(65.7g，670mmol，1.5当量)和无水THF(650mL)加入到合适的反应中。船上装有机械搅拌器和数字温度计。将溶液冷却至-65至-55℃。然后通过加料漏斗缓慢加入双(三甲基甲硅烷基)酰胺的THF溶液(1M，650mL，650毫摩尔，1.46当量)，同时保持反应温度-65至-55℃。将混合物在-55℃以下搅拌10分钟。添加完成后。然后加入1N HCl(650mL，650毫摩尔，1.46当量)以淬灭反应，同时保持反应温度低于-20℃，然后立即加入乙酸乙酯(1500mL)和水(650mL)。收集顶部乙酸乙酯层，底部水层用乙酸乙酯(800mL)萃取。将合并的有机层用10％柠檬酸(1000mL)和饱和氯化钠溶液(650mL)洗涤。减压浓缩有机层，得到深色油状物。
将深色油状物溶于二氯甲烷/乙酸乙酯/庚烷(150mL/100mL/100mL)的溶液中。将溶液上样到硅胶垫(410g)上，用乙酸乙酯/庚烷(1/1v/v)洗脱硅胶垫。收集滤液(～3000mL)，然后减压浓缩至150mL体积，静置后得到浆液。然后将庚烷(200mL)加入到浆料中，并将浆液在减压下浓缩至150mL的体积。过滤所得浆液，滤饼用庚烷(150mL)洗涤。然后将滤饼空气干燥过夜，得到中间体(3')，为棕色固体(63.4g，56％收率，HPLC纯度>99％)。1H-NMR(500MHz，CDCl3)δppm8.42(d，J＝1.53Hz，1H)；6.76(d，J＝1.53Hz，1H)；6.18(s，1H)；4.47(q，J＝7.07Hz，2H)；3.75(s，3H)；3.21(s，3H)；1.41(t，J＝7.17Hz，3H)。
iii)：化合物3'和2-氟苄基肼环化，得到1-(2-氟苄基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-吡 唑-3-羧酸乙酯(4')
将中间体(3')(72.9g，287mmol，1.0当量)和无水乙醇(730mL)加入到配备有机械搅拌器和数字温度计的合适的反应容器中。将混合物冷却至0至5℃。然后将2-氟苄基肼(48.2g，344毫摩尔，1.2当量)加入混合物中。将混合物在0至10℃下搅拌1小时，然后温热至20至25℃并在20至25℃下搅拌16小时。通过HPLC完成反应。在1分钟内将浓HCl(33.9g，37wt％，344mmol，1.2当量)加入到反应混合物中，并且批料温度从20℃放热至38℃。获得浆料。将混合物在1小时内冷却至0至10℃并在0-10℃下搅拌1小时。过滤所得浆液，并用乙醇(200mL)洗涤滤饼。将滤饼在真空下在30至40℃下经16小时干燥，得到中间体(4')，为灰白色固体(81.3g，90％收率，HPLC纯度>99％)。1H-NMR(500MHz，CDCl3)δppm8.47(d，J＝1.68Hz，1H)；7.15-7.26(m，2H)；6.94-7.08(m，2H)；6.77-6.87(m，1H)；6.55(d，J＝1.68Hz，1H)；5.95(s，2H)；4.43(q，J＝7.02Hz，2H)；1.41(t，J＝7.17Hz，3H)。
iv)：化合物(4')胺化，得到1-(2-氟苄基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-甲脒盐 酸盐(5')
将无水氯化铵(267g，4991mmol，5.0当量)和甲苯(5400mL)加入到配备有机械搅拌器和数字温度计的合适反应容器中。通过加料漏斗缓慢加入甲苯中的三甲基铝(2M，2400mL，4800mmol，4.8当量)，同时保持反应温度在20至40℃(注意：在加入期间观察到甲烷气体逸出)。然后在30分钟内将混合物加热至75至80℃。得到澄清的白色溶液。在75至90℃下在1小时内将中间体(4')(315g，999毫摩尔，1.0当量)以4等份加入反应混合物中。将反应在80至90℃下搅拌30分钟。然后加热至100至110℃并在100至110℃下搅拌3小时。通过HPLC完成反应。将反应混合物冷却至10至20℃，通过加料漏斗缓慢加入甲醇(461g，14.4摩尔，14.4当量)，同时保持反应温度10-40℃。注意，淬火是非常放热(very exothermic)的，并且观察到很多气体逸出。获得稠浆料。然后通过加料漏斗缓慢加入3N HCl(6400mL，3N，19.2摩尔，19.2当量)，同时保持反应温度在20至45℃。将混合物加热至80至85℃并在80至85℃下搅拌10分钟。获得清晰的双相混合物。将混合物在3小时内冷却至0至5℃并在0至5℃下搅拌1小时。过滤得到的浆液，滤饼用水(3000mL)洗涤。将滤饼在40至50℃下在24小时内真空干燥，得到中间体(5'B)，为灰白色固体(292g，91％收率，HPLC纯度>99％)。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm9.52(s，2H)；9.33(s，2H)；9.18(d，J＝1.53Hz，1H)；7.88(s，1H)；7.29-7.38(m，1H)；7.19-7.25(m，1H)；7.10-7.16(m，1H)；7.03(d，J＝1.53Hz，1H)；6.92-6.98(m，1H)；5.91(s，2H)。M.P.180-185℃。
v)：化合物(5')和氟代丙二酸二乙酯环化，得到5-氟-2-(1-(2-氟苄基)-5-(异噁 唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4,6-二醇(6')
将中间体(5')(224.6g，698mmol，1.0当量)、甲醇(2250mL)和氟代丙二酸二乙酯(187g，1050mmol，1.5当量)加入到配备有机械搅拌器和数字温度计的合适的反应容器中。然后通过加料漏斗加入甲醇钠的甲醇溶液(567g，30wt％，3149mmol，4.5当量)，同时保持反应温度为20至35℃。将混合物在20至35℃下搅拌30分钟。并获得轻质悬浮液。通过HPLC完成反应。通过加料漏斗在1小时内加入1.5N HCl溶液(2300mL，3450毫摩尔，4.9当量)，同时保持反应温度为20至30℃。获得白色悬浮液。通过pH试纸，反应混合物的pH为～1。将浆液在20至30℃下搅拌30分钟。过滤所得浆液，用预先混合的甲醇和水(500mL/500mL)溶液洗涤滤饼，然后用水(1000mL)洗涤。将滤饼在50至60℃下在16小时内真空干燥，得到中间体(6')，为灰白色固体(264g，97％收率，HPLC纯度>99％)。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm12.82(br.s，1H)；12.31(br.s.，1H)；9.14(d，J＝1.53Hz，1H)；7.55(s，1H)；7.31-7.37(m，1H)；7.18-7.25(m，1H)；7.10-7.15(m，2H)；6.97-7.02(t，J＝7.55Hz，1H)；5.88(s，2H)。
vi)：氯化化合物(6')，得到3-(3-(4,6-二氯-5-氟嘧啶-2-基)-1-(2-氟苄基)-1H- 吡唑-5-基)异噁唑(7')
将中间体(6')(264g，711mmol，1.0当量)，乙腈(4000mL)和N,N-二甲基苯胺(138g，1137mmol，1.6当量)加入到配备的合适的反应容器中。用机械搅拌器和数字温度计。将浆料混合物加热至70-80℃。然后通过加料漏斗在1小时内加入三氯氧磷(655g，4270毫摩尔，6.0当量)，同时保持反应温度为70至80℃。将混合物在75至80℃下搅拌22小时，得到棕色溶液。通过HPLC完成反应。然后将混合物冷却至0至5℃，并在25℃下沉淀出类似棉的固体。通过加料漏斗缓慢加入水(3000mL)，同时保持反应温度在0至10℃。将浆液在0至10℃下搅拌30分钟。过滤所得浆液，并用预混合的乙腈和水(500mL/500mL)溶液洗涤滤饼。将滤饼在35至45℃下真空干燥16小时，得到中间体(7')，为灰白色固体(283g，98％收率，HPLC纯度>99％)。1H-NMR(500MHz，CDCl3)δppm8.48(d，J＝1.68Hz，1H)7.44(s，1H)7.19-7.25(m，1H)6.96-7.08(m，2H)6.81-6.88(m，1H)6.60(d，J＝1.68Hz，1H)6.03(s，2H)。
vii)：用甲醇盐取代化合物(7')，得到3-(3-(4-氯-5-氟-6-甲氧基嘧啶-2-基)-1- (2-氟苄基)-1H-吡唑-5-基)异噁唑(8')
将甲醇(3400mL)和甲醇中的甲醇钠(154mL，5.4M，832mmol，1.2当量)加入到配备有机械搅拌器和数字温度计的合适的反应容器中。将反应混合物加热至23至27℃。在40分钟内将中间体(7')(283g，693毫摩尔，1.0当量)以小部分(每份5-10g)加入混合物中，同时保持反应温度23至27℃。将浆液在23至27℃下搅拌30分钟。通过HPLC完成反应。过滤得到的浆液，滤饼用甲醇(850mL)洗涤，然后用水(850mL)洗涤。将滤饼在35至45℃下在16小时内真空干燥，得到中间体(8')，为灰白色固体(277g，99％收率，HPLC纯度97％)。1H-NMR(500MHz，CDCl3)δppm8.47(d，J＝1.83Hz，1H)；7.38(s，1H)；7.18-7.25(m，1H)；7.01-7.08(m，1H)；6.94-7.00(m，1H)；6.81-6.88(m，1H)；6.60(d，J＝1.68Hz，1H)；6.00(s，2H)；4.21(s，3H)。
viii):氢化化合物(8')，得到3-(3-(5-氟-4-甲氧基嘧啶-2-基)-1-(2-氟苄基)- 1H-吡唑-5-基)异噁唑(9')
将中间体(8')(226g，560毫摩尔，1.0当量)、钯(活性炭上10％，标称50％水湿，22.6g，0.01摩尔，0.018当量)、四氢呋喃(3400mL)和三乙胺(91g，897毫摩尔，1.6当量)加入到配备有机械搅拌器和数字温度计的合适反应容器中。在20至30℃下，通过特氟隆管在10分钟内将氮气鼓入反应混合物中。然后将混合物加热至40至50℃并在6小时内通过特氟隆管将氢气鼓入反应混合物中，同时保持反应温度为40至50℃。通过HPLC完成反应。然后在40至50℃下，通过特氟隆管在10分钟内将氮气鼓入反应混合物中。将反应混合物通过HypoSupercelTM热过滤，滤饼用四氢呋喃(2000mL)洗涤。将滤液减压浓缩至～1300mL的体积，得到浆液。然后通过连续加入甲醇(3000mL)将四氢呋喃在减压下溶剂交换为甲醇。溶剂交换后的最终体积为1300mL。过滤所得浆液，滤饼用甲醇(500mL)洗涤。将滤饼在20至25℃下在16小时内真空干燥，得到中间体(9')，为白色固体(192g，93％收率，HPLC纯度98％)。1H-NMR(500MHz，CDCl3)δppm8.47(d，J＝1.68Hz，1H)；8.41(d，J＝2.59Hz，1H)；7.36(s，1H)；7.17-7.24(m，1H)；6.95-7.07(m，2H)；6.83-6.90(m，1H)；6.60(d，J＝1.68Hz，1H)；5.99(s，2H)；4.19(s，3H)。
ix)：化合物(9')的脱甲基化，得到5-氟-2-(1-(2-氟苄基)-5-(异噁唑-3-基)-1H- 吡唑-3-基)嘧啶-4-醇(10')
中间体(9')(230g，623mmol，1.0当量)，MeOH(3450mL)和浓盐酸。将HCl(307g，37wt％，3117mmol，5.0当量)加入到配备有机械搅拌器和数字温度计的合适的反应容器中。将混合物加热至60至65℃并获得溶液。然后将混合物在60至65℃下搅拌17小时，得到浆液。通过HPLC完成反应。将浆液在2小时内冷却至20至25℃并在20至25℃下搅拌30分钟。过滤所得浆液，并用甲醇(1000mL)洗涤滤饼。将滤饼在35至45℃下在16小时内真空干燥，得到中间体(10')，为白色固体(214g，97％收率，HPLC纯度>99％)。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm12.90-13.61(br.s.，1H)；9.11(d，J＝1.68Hz，1H)；8.16(s，1H)；7.64(s，1H)；7.29-7.42(m，1H)；7.17-7.28(m，2H)；7.08-7.15(m，1H)；6.97(s，1H)；5.91(s，3H)。
x)：氯化化合物(10')，得到3-(3-(4-氯-5-氟嘧啶-2-基)-1-(2-氟苄基)-1H-吡 唑-5-基)异噁唑(式IV)
将中间体(10')(214g，602mmol，1.0当量)，乙腈(3000mL)和N,N-二甲基苯胺(109g，899mmol，1.5当量)加入到配备的合适的反应容器中。用机械搅拌器和数字温度计。将浆料混合物加热至70至80℃。然后通过加料漏斗在30分钟内加入三氯氧化磷(276g，1802mmol，3.0当量)。同时保持反应温度70-80℃。将混合物在75至80℃下搅拌2小时，得到绿色溶液。通过HPLC完成反应。然后将混合物冷却至0至5℃。通过加料漏斗缓慢加入水(1500mL)，同时将反应温度保持在0至10℃。将浆液在0至10℃下搅拌30分钟。过滤所得浆液，并用预混合的乙腈和水(500mL/500mL)和水(500mL)溶液洗涤滤饼。将滤饼在真空下在30至40℃下经16小时干燥，得到式IV的中间体，为灰白色至粉红色固体(214g，95％收率，HPLC纯度>99％)。1HNMR(500MHz，CDCl3)δppm8.65(s，1H)；8.48(d，J＝1.68Hz，1H)；7.44(s，1H)；7.21-7.25(m，1H)；6.97-7.06(m，2H)；6.83-6.87(m，1H)；6.61(d，J＝1.68Hz，1H)；6.03(s，2H)。
a)：中间体(15)的氰化以提供2-(溴甲基)-3,3,3-三氟-2-((三甲基甲硅烷基)氧基)丙腈(16)
将三甲基硅烷甲腈(153g，1.54摩尔，0.97当量)和三乙胺(4.44mL，3.22g，0.032mol，0.02当量)加入到配备有机械搅拌器和数字温度计的合适的反应容器中。将混合物冷却至5℃。通过加料漏斗在35分钟内加入3-溴-1,1,1-三氟丙-2-酮((15)，304g，1.59摩尔，1.0当量)，同时保持反应温度在10至20℃之间。加入后3小时内将混合物在20-30℃下搅拌，得到中间体(16)，为稠油状物，将其直接用于下一步骤。1H-NMR(500MHz，CDCl3)δppm3.68(d，J＝11.14Hz，1H)；3.57(d，J＝11.14Hz，1H)，0.34-0.37(m，9H)。
b)：将腈化合物(16)转化为酰胺，得到2-(溴甲基)-3,3,3-三氟-2-羟基丙酰胺(17)
将浓硫酸(339mL，6.37摩尔，4.0当量)在配备有机械搅拌器、数字温度计和加料漏斗的合适反应容器中搅拌。将硫酸加热至45℃。通过加料漏斗在50分钟内加入上述中间体(16)，同时保持温度低于75℃。将反应混合物在75℃下搅拌2小时，然后冷却至室温。1H-NMR表明反应完成。将反应混合物冷却至-15℃并在45分钟内通过加料漏斗用乙酸乙酯(1824mL)稀释(非常放热)，同时保持温度在-15至5℃之间。通过加料漏斗缓慢加入水(1520mL)1小时20分钟。(非常放热)-10至0℃之间。分离各层，有机层用15％氯化钠水溶液(1520mL)，25％碳酸钠水溶液(911mL)洗涤，然后用15％氯化钠水溶液(911mL)洗涤。过滤有机层并减压浓缩，得到348g中间体(17)，为浅黄色油状物。将该油状物溶于甲醇(1200mL)中并浓缩，得到380g中间体(17)。(296g调整重量，79％产率)。1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ6.61-6.94(m，1H)；5.92-6.26(m，1H)；3.93-4.00(m，1H)；3.68(d，J＝11.14Hz，1H)。
c)：化合物(17)的N-烷基化，得到2-(氨基甲基)-3,3,3-三氟-2-羟基丙酰胺(14)
将7N氨的甲醇溶液(600mL，4.28mol，10当量)加入到配备有机械搅拌器和数字温度计的合适的反应容器中。将溶液冷却至0至5℃。然后通过加料漏斗在0至5℃下在30分钟内加入中间体(17)(102g，0.432摩尔，1当量)。将反应混合物在1小时内温热至20至25℃并保持72小时。通过HPLC完成反应。将反应混合物冷却至0至5℃并在2分钟内加入甲醇钠(78mL，5.4M，0.421摩尔，0.97当量)。然后将反应混合物减压浓缩至300mL的体积。加入2L乙酸乙酯，在减压下继续浓缩至体积至700mL，得到浆液。向浆液中加入700mL乙酸乙酯，使最终体积达到1400mL。加入102mL水并搅拌2分钟以得到两相溶液。分层。减压浓缩乙酸乙酯层至600mL体积。然后将乙酸乙酯层加热至>60℃并在55至60℃之间缓慢加入庚烷(600mL)。将混合物冷却至15至20℃，得到浆液。将浆液在15至20℃下搅拌2小时并过滤。将固体在25℃下真空干燥16小时，得到胺(14)，为白色固体(48g，64％收率)。1H-NMR(500MHz，MeOH-d4)δppm2.94(d，J＝13.73Hz，1H)；3.24(d，J＝13.58Hz，1H)。
d)：胺(14)手性拆分为(R)-2,2-二甲基-5-(三氟甲基)噁唑烷-5-甲酰胺(R)-2-羟基琥珀酸盐(18A)和(D)-苹果酸的1：1盐。
将胺(14)(105g，0.608摩尔，1.0当量)，(D)-苹果酸(82g，0.608摩尔，1.0当量)和丙酮(1571mL)加入到配备机械搅拌器和数字温度计的合适的反应容器中。将反应混合物在20至25℃下搅拌16小时。过滤所得浆液，并用丙酮(300mL)洗涤湿滤饼。将湿滤饼装回反应容器中，并加入丙酮(625mL)。将浆料加热至53℃并保持6小时。将浆液冷却至20至25℃并在该温度下保持16小时。过滤浆液，用丙酮(200mL)洗涤湿滤饼。将湿滤饼在40℃下真空干燥4小时，得到82.4g(18A)的1：1盐和作为白色固体的(D)-苹果酸(82.4g，39％收率，97％ee))。1H-NMR(500MHz，D2O)δppm4.33(br，s，1H)；3.61(br，d，J＝13.58Hz，1H)；3.40-3.47(m，1H)；2.76(br，d，J＝15.87Hz，1H)；2.53-2.63(m，1H)；2.16(br，s，4H)。
e)：中间体(18A)和式IV的1：1(D)-苹果酸盐的偶合，得到(R)-3,3,3-三氟-2-(((5-氟-2-(1-(2-氟苄基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-基)氨基)甲基)-2-羟基丙酰胺(化合物IA)
将中间体(18A)和(D)-苹果酸(74.1g，0.214摩尔，2.5当量)和水(44.8mL)的1：1盐加入到配备有机械搅拌器和a的合适的反应容器中。数字温度计。将反应混合物加热至70℃并搅拌20分钟。通过吹氮气除去反应过程中产生的丙酮。将反应混合物冷却至30至40℃，并加入Ormula IV(32g，0.086mol，1.0当量)，DMSO(448mL)和Hunig碱(44.7mL，0.257mol，3.0当量)。将反应混合物加热至90℃并在90℃下搅拌17小时。通过HPLC完成反应。然后将混合物冷却至60℃。在55至62℃下加入另一部分Hunig碱(104mL，0.599摩尔，7.0当量)，然后加入水(224mL)。将反应混合物在55至60℃下搅拌15分钟以形成种床。通过加料漏斗在55至62℃下经30分钟加入水(320mL)，并将所得浆液在55至60℃下搅拌1小时。过滤所得浆液，用预先混合的甲醇和水(320mL/320mL)溶液洗涤滤饼，然后用水(640mL)洗涤。然后将滤饼在40℃下真空干燥16小时，得到化合物IA，为灰白色固体(40g，92％收率，HPLC纯度99％，ee98％)。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm9.10(s，1H)；8.33(d，J＝2.90Hz，1H)；7.93(s，br，1H)；7.90(s，1H)；7.78(s，br，1H)；7.69(s，br，1H)；7.52(s，1H)；7.33(q，J＝7.02Hz，1H)；7.17-7.25(m，1H)；7.17-7.25(m，1H)；7.10(t，J＝7.48Hz，1H)；6.98(t，J＝7.55Hz，1H)；5.90(s，2H)；3.92-4.05(m，2H)。
实施例2:基洛规模程序
i)：化合物(1')和N,O-二甲基羟胺的偶合，得到N-甲氧基-N-甲基异噁唑-3-甲酰 胺(2')
将异噁唑-3-羧酸((1')，3.857kg，34.1摩尔，1.0当量)、甲苯(19.3L)和DMF(0.131L，1.692摩尔，0.05当量)在配有氮气入口、顶置式搅拌器、热电偶和加料漏斗的30L夹套反应容器中混合。将所得浆液加热至45至55℃。然后通过加料漏斗在4小时30分钟内加入草酰氯(4.8kg，37.8摩尔，1.11当量)。同时保持反应温度在45至55℃之间，并观察到剧烈的气体逸出。加入后得到棕色混合物。将棕色混合物在45至55℃下保持30分钟。然后加热至85至95℃并在85至95℃下搅拌1小时。在加热过程中，棕色混合物变成黑色混合物。在4小时内将深色混合物缓慢冷却至20-25℃，通过将一部分反应混合物淬灭成哌啶并通过HPLC监测哌啶酰胺的消失来监测反应，直至(1')：哌啶酰胺的面积/面积％<1.9)。通过HPLC完成反应后，将深色混合物在线过滤至20L旋转蒸发烧瓶中。使用甲苯(3.9L)冲洗反应器并在线过滤至20L旋转蒸发烧瓶。将过滤的反应混合物减压浓缩，直至蒸馏出大部分甲苯，得到4.4kg酰氯，为深色油状物。
另外，在100L夹套反应器中搅拌碳酸钾(7.06kg，51.1摩尔，1.5当量)和水(31L)。将反应溶液冷却至-10至10℃。将N,O-二甲基羟胺盐酸盐(3.93kg，40.3摩尔，1.18当量)加入反应器中，然后加入二氯甲烷(39L)。将反应混合物冷却至-10至0℃。然后在剧烈搅拌下将上述作为深色油状的酰氯中间体(4.4kg)缓慢加入到含有N,O-二甲基羟胺的二氯甲烷中的100L夹套反应器中，同时保持反应温度在-10和0℃之间30分钟。加入稍微放热，加入后得到棕色混合物。将反应混合物在-10至0℃下搅拌20分钟。然后升温至15至25℃并搅拌10分钟。分离各层，收集底部有机层，顶部水层用二氯甲烷(7.7L)萃取。弃去水层，将合并的有机层转移到100L夹套反应器中，并用15wt％氯化钠溶液(11.6L)洗涤。分离各层，收集底部有机层，顶部水层用二氯甲烷(3.9L)萃取。弃去水层，减压浓缩合并的有机层，直至除去大部分二氯甲烷。将四氢呋喃(7.7L)加入该深色油状物中，减压浓缩，直至除去大部分四氢呋喃，得到中间体(2')，为深色油状物(4.6kg，收率86％，KF含水量0.01wt％，纯度98.9％)通过HPLC)。
ii)：化合物(2')和丙炔酸乙酯的烷基化，得到(E)-4-(异噁唑-3-基)-2-(甲氧基 (甲基)氨基)-4-氧代丁-2-烯酸乙酯(3')
将中间体(2')(2.99kg，19.15摩尔，1.0当量)、丙炔酸乙酯(2.08kg，21.2摩尔，1.1当量)和无水THF(15L)在装有机械搅拌器和数字温度计的50L圆底烧瓶中混合。将反应溶液冷却至-70℃至-60℃。然后通过加料漏斗缓慢加入双(三甲基甲硅烷基)酰胺的THF溶液(40wt％，9.52kg，21摩尔，1.1当量)，同时在1小时30分钟内将反应温度保持在-65至-50℃。添加后，将反应混合物在-55℃以下搅拌10分钟。然后在2分钟内加入2N HCl(10.7L，21.6摩尔，1.14当量)。在保持反应温度低于20℃(放热至-65℃至18℃)的同时淬灭反应。
分别地，将乙酸乙酯(39L)预先加入到100L夹套的反应容器中，并将来自50L圆底烧瓶的上述反应混合物快速转移到含有乙酸乙酯的100L夹套反应容器中。加入20％柠檬酸(10.5L，10.93摩尔，0.57当量)以调节批料pH～4-5并搅拌5分钟。弃去底部水层，收集顶部乙酸乙酯层，用15wt％氯化钠溶液(每次洗涤9.0L)洗涤两次。将在线过滤有机层并在减压下浓缩至体积为9.0L。加入乙醇(9.0L)并在减压下共沸除去水至体积为9.0L，得到8.1kg在乙醇中为深棕色油状物的粗产物(3')。(1H-NMR测定3.59kg，收率74％)。
iii)：化合物(3')和2-氟苄基肼环化，得到1-(2-氟苄基)-5-(异噁唑-3-基)-1H- 吡唑-3-羧酸乙酯(4')
将2-氟苄基肼(3.234kg，18.3摩尔，1.3当量)、水(0.9L)和无水乙醇(7.2L)在100L夹套反应容器中混合。将反应溶液冷却至10-25℃。另外，将碳酸钾(1.27kg，9.19摩尔，0.65当量)加入合适的反应容器中并溶于水(1.8L)中。然后将碳酸钾溶液加入到含有2-氟苄基肼溶液的100L夹套反应容器中，温度为15-25℃，然后加入无水乙醇(25.2L)。将反应溶液冷却至10至20℃，并在5分钟内通过加料漏斗加入无水乙醇中的中间体(3')(3.59kg，14.12摩尔，1.0当量)。同时保持温度低于30℃。这种添加略微放热。在15至25℃下搅拌最少12小时后，通过HPLC完成反应(面积/面积％(3')：(4')＝0.7)。在1分钟内将HCl(1.53L，37wt％，18.4摩尔，1.3当量)加入到反应混合物中。并且批料温度从20℃放热到38℃。将混合物在2小时内冷却至0至5℃并在0至5℃下搅拌1小时。过滤得到的浆液，滤饼用乙醇(11.5L)和水(2.9L)的混合物洗涤，然后用水(28.7L)洗涤。将滤饼在高真空下在40℃下经16小时干燥，得到中间体(4')，为灰白色固体(2.538kg，57％收率，HPLC纯度98.8％)。
iv)：化合物(4')胺化，得到1-(2-氟苄基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-甲脒盐酸盐(5'B)
将氯化铵水溶液(1.39kg，26.0摩尔，3.8当量)和甲苯(34.1L)在100L夹套反应容器中混合。通过加料漏斗在2小时内加入甲苯中的三甲基铝(2M，12L，24摩尔，3.5当量)，同时将反应温度保持在20至40℃(注意：在加入期间观察到甲烷气体逸出)。将反应混合物在20至40℃下搅拌最少30分钟。将作为浆料的甲苯(6.5L)中间体I-4(2.16kg，6.85摩尔，1.0当量)在20至40℃下一次性加入到反应混合物中。将反应混合物加热至70至80℃并保持30分钟。然后将混合物在30分钟内加热至100至110℃并在100至110℃下保持3小时。通过HPLC(I-4：ND对比I-5)完成反应。将反应混合物冷却至20至40℃，通过加料漏斗在1小时内加入甲醇(2.94L，72.6摩尔，10.6当量)，同时保持反应温度在20至40℃。(注意：观察到非常放热的淬火和大量的气体逸出)。获得稠浆料。通过加料漏斗加入3N HCl(26.3L，78.9摩尔，11.5当量)，同时将反应温度保持在20至45℃。将混合物加热至82至85℃并搅拌10分钟，得到澄清的两相混合物。将混合物在2小时内冷却至20至25℃并搅拌30分钟。过滤所得浆液，滤饼用水(10.8L)洗涤。将滤饼在60℃下真空干燥16小时直至恒重，得到中间体(5'B)，为灰白色固体(2.015kg，91％收率，HPLC纯度96％)。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm9.52(s，2H)；9.33(s，2H)；9.18(d，J＝1.53Hz，1H)；7.88(s，1H)；7.29-7.38(m，1H)；7.19-7.25(m，1H)；7.10-7.16(m，1H)；7.03(d，J＝1.53Hz，1H)；6.92-6.98(m，1H)；5.91(s，2H)。熔点180-185℃。
v)：化合物(5'B)和氟代丙二酸二乙酯环化，得到5-氟-2-(1-(2-氟苄基)-5-(异噁 唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4,6-二醇(6')
将中间体(5'B)(3.34kg，10.38摩尔，1.0当量)、甲醇(33.4L)和氟代丙二酸二乙酯(2.95L，3.33kg，18.69摩尔，1.8当量)在100L夹套反应器中混合。在1小时30分钟内加入甲醇钠的甲醇溶液(5.4M溶液，8.75L，47.2摩尔，4.5当量)。通过加料漏斗同时保持反应温度在20至30℃。将反应混合物在20-30℃下搅拌30分钟。并获得轻质悬浮液。通过HPLC(I-5：ND对比I-6)完成反应。在1小时20分钟内通过加料漏斗加入1.5N HCl(34L，51摩尔，4.9当量)。同时保持反应温度在20至30℃。获得白色悬浮液。通过pH试纸，反应混合物的pH为～1。将浆液在20至30℃下搅拌30分钟。过滤得到的浆液，用预先混合的甲醇和水(8.35L/8.35L)和水(16.7L)，然后用乙腈(10L)洗涤滤饼。将滤饼在60℃下真空干燥16小时，得到中间体(6')，为灰白色固体(3.76kg，98％收率，HPLC纯度>99％)。
vi)：化合物(6')的氯化反应生成3-(3-(4,6-二氯-5-氟嘧啶-2-基)-1-(2-氟苄 基)-1H-吡唑-5-基)异噁唑(7')
将中间体(6')(3.6kg，9.695摩尔，1.00当量)、乙腈(50.4L)和N,N-二甲基苯胺(1.98L，15.6摩尔，1.6当量)在配有氮气入口、热电偶、冷凝器、加料漏斗和顶置式搅拌器100L夹套反应器中混合。然后将混合物加热至70至80℃。通过加料漏斗在1小时40分钟内加入磷酰氯(5.44L，8.95kg，58.37摩尔，6.0当量)。同时保持反应温度在70至80℃。将反应混合物在75至80℃下搅拌21小时，得到棕色溶液。通过HPLC(面积/面积％(6')：(7'))完成反应。将反应混合物在40分钟内冷却至0至5℃。在剧烈搅拌下，固体在28至30℃下沉淀出来。通过加料漏斗在2小时20分钟内缓慢加入水(39.6L)。同时保持反应温度在0到10℃之间。将浆液在0至5℃下搅拌30分钟。将所得浆液通过18英寸布氏漏斗过滤。将乙腈(9L)和水(9L)的溶液在反应器中混合以冷却至10至15℃并转移至过滤器以洗涤滤饼。将水(18L)在反应器中冷却至16℃并转移至过滤器以洗涤滤饼。将湿滤饼在过滤器上干燥21小时，然后将湿滤饼在50℃下真空干燥50小时直至恒重，得到中间体(7')，为灰白色固体(3.755kg，95％收率，HPLC纯度99％)。
vii)：用甲醇盐取代化合物(7')，得到3-(3-(4-氯-5-氟-6-甲氧基嘧啶-2-基)-1- (2-氟苄基)-1H-吡唑-5-基)异噁唑(8')
将甲醇(45L)和甲醇钠的甲醇溶液(2.02L，5.4M，10.91摩尔，1.19当量)在带有氮气入口、热电偶、冷凝器和顶置式搅拌器的100L夹套反应容器中混合。将反应混合物加热至23至27℃。在1小时30分钟内将中间体(7')(3.755kg，9.2摩尔，1.0当量)以小部分(每份40至60g)加入反应混合物中。同时保持反应温度在23至27℃。将浆液在15至27℃下搅拌1小时。通过HPLC完成反应(面积/面积％(7')：(8')＝1.8)。将浆液通过18英寸布氏漏斗过滤。将甲醇(7.5L)加入反应器中，然后转移到过滤器中以洗涤滤饼。将滤饼用水(11.3L)洗涤，然后用甲醇(7.5L)洗涤。将湿滤饼在过滤器上干燥1小时，然后在40℃下真空干燥18小时直至恒重，得到中间体(8')，为灰白色固体(3.59kg，97％收率，HPLC纯度96.4％)。
viii)：氢化化合物(8')，得到3-(3-(5-氟-4-甲氧基嘧啶-2-基)-1-(2-氟苄基)- 1H-吡唑-5-基)异噁唑(9')
将中间体(8')(1.87kg，4.63摩尔，1.0当量)、钯(活性炭上10％，标称50％水湿，0.188kg，87mmol，0.02当量)、四氢呋喃(26.2L)和三乙胺(1.03L，7.39摩尔，1.6当量)在带有氮气入口、热电偶、冷凝器和顶置式搅拌器的30L夹套反应容器中混合。在24分钟内通过特氟隆管将氮气鼓泡到反应混合物中。在15至30℃。然后将混合物加热至40至50℃并在3小时内通过特氟隆管将氢气鼓入反应混合物中，同时保持反应温度在40至50℃。通过HPLC完成反应(面积/面积％(8')：(9')＝1.7)。然后在25分钟内通过特氟隆管将氮气鼓入反应混合物中。在40至50℃下将混合物加热至45至50℃，然后过滤。将反应混合物通过HyfloSupercel热过滤。将四氢呋喃(11.2L)加入反应器中，加热至45℃并转移至过滤器中以洗涤滤饼。将滤液减压浓缩至体积为9.4L，得到浆液，然后通过连续加入甲醇(22.5L)将四氢呋喃在减压下溶剂交换为甲醇。溶剂交换后的最终体积为11.2L，通过1H-NMR确认四氢呋喃的含量<1wt％。将所得浆液通过18英寸布氏漏斗过滤，滤饼用甲醇(3.7L)洗涤。将湿滤饼在过滤器上干燥25分钟。然后在40℃下真空干燥4小时直至恒重，得到中间体(9')，为白色固体(1.54kg，90％收率，HPLC纯度98.4％)。
ix)：化合物(9')的脱甲基化，得到5-氟-2-(1-(2-氟苄基)-5-(异噁唑-3-基)-1H- 吡唑-3-基)嘧啶-4-醇(10'))
向中间体(9')(4.44kg，12.0摩尔，1.0当量)、甲醇(64.4L)和浓盐酸(4.88L，37重量％，59.4摩尔，4.95当量)加入配有氮气入口-出口、热电偶、冷凝器和顶置式搅拌器75L夹套反应容器中。将混合物加热至62至65℃并在63℃下变成溶液。然后将反应混合物在62至65℃下搅拌20小时，得到浆液。通过HPLC完成反应(面积/面积％(9')：(10')＝0.4)。在50分钟内将浆液冷却至20至25℃。并保持45分钟。将所得浆液通过18英寸布氏漏斗过滤。将甲醇(13.3L)加入反应器中，然后转移到过滤器中以洗涤滤饼。将湿滤饼在过滤器上干燥1小时30分钟。然后将固体在40℃下真空干燥8小时直至恒重，得到中间体(10')，为白色固体(4.11kg，96％收率，HPLC纯度99.7％)。
x)：氯化化合物(10')，得到3-(3-(4-氯-5-氟嘧啶-2-基)-1-(2-氟苄基)-1H-吡 唑-5-基)异噁唑(式IV)
将中间体(10')(2.66kg，7.48摩尔，1.0当量)、乙腈(37.2L)和N,N-二甲基苯胺(1.41L，1.348kg，11.12摩尔，1.49当量)在带有氮气入口、热电偶、加料漏斗、冷凝器和顶置式搅拌器100L夹套反应容器中混合。将浆料加热至70至80℃。通过加料漏斗在1小时20分钟内加入氯氧化磷(2.1L，3.46kg，22.5摩尔，3.0当量)。同时保持反应温度在70至80℃之间。将混合物在75至80℃下搅拌2小时，得到绿色溶液。通过HPLC完成反应(面积/面积％(10')：式IV＝0.2)。然后将混合物在1小时内冷却至-5至5℃。在40分钟内缓慢加入水(18.6L)。通过加料漏斗同时保持反应温度在-5至5℃。将浆液在0至5℃下搅拌30分钟，然后通过18英寸布氏漏斗过滤。将乙腈(6.6L)和水(6.6L)加入反应器中并搅拌3分钟。然后转移到过滤器洗蛋糕。将水(6.6L)在反应器中冷却至13℃并转移至过滤器以洗涤滤饼。将湿滤饼在过滤器上干燥2小时，然后在40℃下真空干燥16小时，得到中间体式IV，为灰白色至粉红色固体(2.67kg，96％收率，99.3％纯度，HPLC)。
a)：中间体(15)的氰化，得到2-(溴甲基)-3,3,3-三氟-2-((三甲基甲硅烷基)氧 基)丙腈(16)
将三甲基硅烷甲腈(2.52kg，25.4mmol，0.97当量)和三乙胺(0.073L，0.053kg，0.52摩尔，0.02当量)在装有机械搅拌器、加料漏斗和数字温度计的12L圆底烧瓶中混合。将混合物冷却至10-15℃。通过加料漏斗在40分钟内加入3-溴-1,1,1-三氟丙-2-酮((15)，5.0kg，26.2摩尔，1.0当量)，同时保持反应温度在0和15℃之间。然后将反应混合物在20至25℃下搅拌1小时。反应样品的1H-NMR表明反应完成(面积：面积％(15)：(16)<1％)，并提供中间体(16)，为稠油。该中间体(16)不经进一步纯化直接用于下一步。1H-NMR(500MHz，CDCl3)δppm3.68(d，J＝11.14Hz，1H)；3.57(d，J＝11.14Hz，1H)，0.34-0.37(m，9H)。
b)：腈中间体(16)转化为2-(溴甲基)-3,3,3-三氟-2-羟基丙酰胺(17)
在75L夹套反应器中搅拌浓硫酸(7.5L，136摩尔，5.2当量)。将硫酸在40至45℃下加热，然后通过加料漏斗在1小时内加入上面得到的中间体(16)，同时保持温度低于75℃。将反应混合物在65至75℃下搅拌2小时，然后冷却至20至25℃并在该温度下保持17小时。将反应混合物冷却至-15至-5℃并用乙醚(35L)经加料漏斗在2小时(非常放热)下稀释，同时保持温度在-15至-5℃之间。通过加料漏斗加入水(25L)1小时30分钟(非常放热)，同时保持温度在-15至-5℃之间。将反应混合物温热至0℃并保持在5℃。分离各层，并在5分钟内向有机层中加入15％氯化钠水溶液(13.5L)，然后加入20％碳酸氢钠水溶液(13L)，同时保持温度在5至20℃之间。将混合物搅拌10分钟。并将各层分开。用15％氯化钠水溶液(13.5L)洗涤有机层。将有机层通过在线过滤器经由气体分散管(粗玻璃料)转移至20L旋转蒸发仪中并在减压下浓缩直至不再观察到馏出物，得到8.38kg粗中间体(17)，为浅黄色油状物，基于1H-NMR测定，其含有72wt％的中间体(17)。将该油状物溶于甲醇(10L)中并再次浓缩，得到8.47kg粗中间体(17)。(6.04kg调整重量，98％产率)。1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ6.61-6.94(m，1H)；5.92-6.26(m，1H)；3.93-4.00(m，1H)；3.68(d，J＝11.14Hz，1H)。
c)：化合物(17)的N-烷基化反应得到2-(氨基甲基)-3,3,3-三氟-2-羟基丙酰胺 (14)
在75L反应器中搅拌7N氨的甲醇溶液(41.5L，291摩尔，11.4当量)。将溶液冷却至-10至10℃。然后通过加料漏斗在3分钟内加入上述粗中间体(17)(6.04kg，25.6摩尔，1.0当量)。将反应混合物在1小时内温热至20至30℃并在该温度下保持16小时。将反应混合物冷却至0至10℃并在2分钟内加入甲醇钠(4.53L，5.4M，24.5摩尔，0.96当量)。然后将反应混合物分成4等份并加工。将各部分减压浓缩至体积为6.0L，连续加入乙酸乙酯(15.1L)，同时蒸馏至共沸除去甲醇至体积为6.0L的浆液。对于三个部分中的其余部分重复该过程。将来自4份的所有乙酸乙酯浆料转移至75L夹套反应器中，加入更多乙酸乙酯使体积达到65L。加入水(6.0L)并剧烈搅拌反应混合物20至30分钟。然后允许分开至少12小时。
然后将乙酸乙酯层分成4等份并加工。将每个部分在减压下浓缩至6.0L的体积。对于三个部分中的其余部分重复该过程。将所有4份转移至75L夹套反应器中并加入乙酸乙酯以使体积达到36.2L。将反应混合物加热至55至60℃并在30分钟内加入庚烷(36.2L)，同时保持温度高于50℃。将所得浆液在30分钟内冷却至20至25℃，在20至25℃下保持1小时，并通过18英寸布氏漏斗过滤。将乙酸乙酯(6.0L)和庚烷(12.1L)加入反应器中，将混合物搅拌2分钟，并转移到过滤器中以洗涤滤饼。将湿滤饼在过滤器上干燥2小时，然后在25-30℃下在36小时内真空干燥直至恒重，得到胺(14)，为灰白色固体(2.52kg，57％收率)。1H-NMR(500MHz，MeOH-d4)δppm2.94(d，J＝13.73Hz，1H)；3.24(d，J＝13.58Hz，1H)。
d)：胺(14)手性拆分为1：1的(R)-2,2-二甲基-5-(三氟甲基)噁唑烷-5-甲酰胺 (R)-2-羟基琥珀酸盐(18A):(D)-苹果酸盐。
将胺(14)(2.0kg，11.6摩尔，1.0当量)和丙酮(10.0L)在配备有机械搅拌器，加料漏斗和数字温度计的22L圆底烧瓶中混合。将反应混合物在20至25℃下低速搅拌，得到溶液。
另外，在100L夹套反应器中搅拌D-(+)-苹果酸(1.56kg，11.6摩尔，1.0当量)和丙酮(30L)。将反应溶液加热至33至38℃。然后将20％上述胺(14)的丙酮溶液一次加入100L夹套反应器中，接着加入1：1中间体(18A)盐和(D)-苹果酸(0.52g)的浆液。丙酮(20mL)作为种子。然后将剩余的80％胺(14)的丙酮溶液在最少1小时内加入100L夹套反应器中，同时保持反应温度在33至38℃之间。将反应混合物在最少2小时内均匀冷却至28至32℃，并在28至32℃下搅拌最少12小时。将所得浆液在28至32℃下过滤，并用丙酮(16.0L)洗涤滤饼(注意：注意确保滤饼在过滤开始时不干燥)。然后将滤饼在30℃下真空干燥8小时直至恒重，得到中间体(18A)的1：1盐和作为灰白色固体的(D)-苹果酸(1.53kg，38％收率)，RR：SR＝97：3，手性GC)。1H-NMR(500MHz，D2O)δppm4.33(br，s，1H)；3.61(br，d，J＝13.58Hz，1H)；3.40-3.47(m，1H)；2.76(br，d，J＝15.87Hz，1H)；2.53-2.63(m，1H)；2.16(br，s，4H)。
e)：式IV与中间体(18A)和(D)-苹果酸的1：1盐偶联，得到(R)-3,3,3-三氟-2- (((5-氟-2-(1-(2-氟苄基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-基)氨基)甲基)-2- 羟基丙酰胺(化合物IA)
将中间体(18A)和(D)-苹果酸(0.81kg，2.34摩尔，1.25当量)和水(0.98L)的1：1盐加入30L夹套反应容器中。将反应混合物低速搅拌，将夹套加热至65至70℃并在该温度下保持30分钟。通过施加温和的真空除去反应过程中产生的丙酮。将反应混合物冷却至20至40℃并加入式IV(0.70kg，1.87摩尔，1.0当量)，DMSO(9.8L)和Hunig碱(0.82L，4.71摩尔，2.5当量)。将反应混合物在2小时内加热至88至93℃并在88至93℃下保持20小时。通过HPLC(面积/面积％式IV：化合物IA＝0.5)完成反应。然后将混合物冷却至50至60℃。在50至60℃下，在15分钟内加入另一部分Hunig碱(1.96L，11.3摩尔，6.0当量)，然后加入水(4.9L)。将反应混合物在50至60℃下搅拌15分钟以形成种床。通过加料漏斗在50至60℃下经30分钟加入水(7.0L)，并将混合物在50至60℃保持30分钟。将所得浆液在50至60℃下过滤，并将滤饼用预混合的甲醇和水(3.5L/3.5L)溶液洗涤。然后将滤饼在50℃下真空干燥16小时直至恒重，得到粗制化合物IA，为灰白色固体(0.83kg，87％收率)。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm9.10(s，1H)；8.33(d，J＝2.90Hz，1H)；7.93(s，br，1H)；7.90(s，1H)；7.78(s，br，1H)；7.69(s，br，1H)；7.52(s，1H)；7.33(q，J＝7.02Hz，1H)；7.17-7.25(m，1H)；7.17-7.25(m，1H)；7.10(t，J＝7.48Hz，1H)；6.98(t，J＝7.55Hz，1H)；5.90(s，2H)；3.92-4.05(m，2H)。

Claims (48)

1.一种制备式II化合物的方法：
其中：
R1是未经取代的苯基或5到6元杂芳基环，其中包含三个独立地选自N、O或S的环杂原子；
R2是苯基或6元杂芳基，二者任选被至多三个R5基团取代；其中所述6元杂芳基环含有最多2个氮环原子；和
每个R5独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤素；
所述方法包括以下步骤：
i)酰胺化初始原料(1)
在合适的温度下，在适量的合适催化剂存在下，使其与适量的草酰氯或等效试剂在适当的水和非质子有机溶剂的混合物中反应；然后在合适的温度下，在合适的水和非质子有机溶剂的混合物中，在适当过量的合适碱存在下，加入适量的N,O-二甲基羟胺盐酸盐，得到酰胺(2)；
其中R1是未取代的苯基或5至6元杂芳基环，其中含有至多三个独立地选自N、O或S的环杂原子；
ii)在适当的非质子有机溶剂中，在适当的温度下，在适量的合适碱存在下，用适量的丙炔酸乙酯将中间体酰胺(2)烷基化，得到β-烯胺酮酯(3)；
iii)在合适的质子溶剂中，任选地在适当量的合适碱的存在下，将β-烯胺酮酯(3)与适量的式R2-CH2-NH-NH2的肼或其HCl盐缩合，在合适的温度，得到吡唑酯中间体(4)
其中R2是苯基或6-元杂芳基，二者任选被至多三个R5基团取代；其中6元杂芳基环含有最多2个氮环原子；
iv)在适当的非质子有机溶剂中，在合适的温度下，在适量的三甲基铝存在下，用适量的氯化铵胺化吡唑酯中间体(4)，得到脒(5A)，或者用合适的含水无机酸处理，得到脒盐(5B)：
v)将脒(5A)或脒盐(5B)和适当量的氟代丙二酸酯(任选地在适当量的合适碱存在下)在合适的质子溶剂中，在合适的温度下缩合，用适量无机酸处理后得到二醇(6)
vi)在合适的温度下，在合适的非质子有机溶剂中，任选地在适当量的合适碱的存在下，用适量的磷酰氯(6)氯化二醇(6)，得到二氯嘧啶(7)
vii)单甲氧基化二氯嘧啶(7)与适量甲醇钠在合适的温度下，在适当的质子溶剂中，得到甲氧基嘧啶(8)
viii)在合适的温度下，在适当的温度下，用适当量的适当碱存在下，用氢气或转移氢化试剂和任选适量的合适金属催化剂使甲氧基嘧啶(8)脱氯有机溶剂，提供氟甲氧基嘧啶(9)
ix)通过在合适的质子溶剂中，在合适的温度下使其与适量的含水酸反应，使氟甲氧基嘧啶(9)脱甲基化，得到氟羟基嘧啶(10)
和
x)在合适的非质子有机溶剂中，在合适的温度下，用适量的磷酰氯和任选适量的合适的碱氯化氟羟基嘧啶(10)的羟基。
2.一种制备式II化合物的方法：
其中：
R1是未经取代的苯基或5到6元杂芳基环，其中包含三个独立地选自N、O或S的环杂原子；
R2是苯基或6元杂芳基，二者任选被至多三个R5基团取代；其中所述6元杂芳基环含有最多2个氮环原子；和
每个R5独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤素；
所述方法包括以下步骤：
1)单羟基化二氯嘧啶(7)
在合适的温度下，在适当量的合适的相转移催化剂存在下，在适当的非质子溶剂和质子溶剂的混合物中加入适量的氢氧化钠，得到羟基嘧啶(8B)
2)在合适的温度下，在合适的有机溶剂中，在适量的合适碱存在下，用氢气或转移氢化试剂和任选的适量金属催化剂使羟基嘧啶(8B)脱氯，提供氟羟基嘧啶(10)
和
3)在合适的非质子有机溶剂中，在合适的温度下，用适量的磷酰氯和任选适量的合适碱将氟羟基嘧啶(10)的羟基氯化。
3.一种制备式II化合物的方法：
其中：
R1是未经取代的苯基或5到6元杂芳基环，其中包含三个独立地选自N、O或S的环杂原子；
R2是苯基或6元杂芳基，二者任选被至多三个R5基团取代；其中所述6元杂芳基环含有最多2个氮环原子；和
每个R5独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤素；
所述方法包括以下步骤：
在适当的温度下，在合适的有机溶剂中，在适量的合适碱存在下，用氢气或转移氢化试剂和任选的适量金属催化剂，选择性地使二氯嘧啶(7)脱氯
4.一种制备式III化合物的方法：
其中：
R1是未经取代的苯基或5到6元杂芳基环，其包含三个独立地选自N、O或S的环杂原子；
R2是苯基或6元杂芳基，二者任选被至多三个R5基团取代；其中所述6元杂芳基环含有最多2个氮环原子；和
每个R5独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤素；
R6是氢或被0-3个R8取代的C1-6烷基；
R7是氢或被0-3个R8取代的C1-6烷基；和
每个R8独立地选自-OH，C1-3卤代烷基、卤素或-C(O)NH2；
所述方法包括在合适的温度下，在合适的非质子有机溶剂中，任选地在适当量的合适碱的存在下，用式II的氯嘧啶
偶联适量胺(13)
5.一种制备式III化合物的方法：
其中：
R1是未经取代的苯基或5到6元杂芳基环，其包含三个独立地选自N、O或S的环杂原子；
R2是苯基或6元杂芳基，二者任选被至多三个R5基团取代；其中所述6元杂芳基环含有最多2个氮环原子；和
每个R5独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤素；
R6是氢或被0-3个R8取代的C1-6烷基；
R7是氢或被0-3个R8取代的C1-6烷基；和
每个R8独立地选自-OH、C1-3卤代烷基、卤素或-C(O)NH2；
所述方法包括以下步骤：
C)在合适的温度下，在合适的非质子有机溶剂中，任选地在适当量的合适碱的存在下，用二氯嘧啶(7)：
偶联适量的胺(13)：
得到式VII的中间体：
D)在合适的温度下，在合适的有机溶剂中，在适量的合适碱的存在下，用氢气或转移氢化试剂和任选的适量金属催化剂使式VII的中间体脱氯。
6.一种制备式IV化合物的方法：
所述方法包括以下步骤：
i)将初始原料(1’)酰胺化：
在合适的温度下，在适当量的合适催化剂存在下，使其与适量的草酰氯或等效试剂在合适的非质子有机溶剂中反应；然后在合适的温度下，在合适的水和非质子有机溶剂的混合物中，在适当过量的合适碱存在下，加入适量的N,O-二甲基羟胺盐酸盐，得到酰胺(2')：
ii)在适当的温度下，在合适的非质子有机溶剂中，在适量的合适碱存在下，用适量的丙炔酸乙酯将中间体酰胺(2')烷基化，得到β-烯胺酮酯(3')：
iii)在合适的温度下，在合适的质子溶剂中，任选地在适量的合适碱存在下，将β-烯胺酮酯(3')与适量的式NH2NH-CH2-(2-氟苯基)或其HCl盐的肼缩合，提供吡唑酯中间体(4')：
iv)在适当的非质子有机溶剂中，在适当的温度下，在适量的三甲基铝存在下，用适量的氯化铵胺化吡唑酯中间体(4')，得到脒(5'A)，或者在用合适的无机酸水溶液处理后，得到脒盐(5'B)：
v)在合适的质子溶剂中，在合适的温度下，使脒(5'A)或脒盐(5'B)和适量的氟丙二酸酯，任选地在适量的合适碱存在下缩合，或在用适量的合适的无机酸处理后，得到二醇(6')：
vi)在合适的温度下，在合适的非质子有机溶剂中，任选地在适量的合适碱的存在下，用适量的磷酰氯氯化二醇(6')，得到二氯嘧啶(7')：
vii)在适当的温度下，在适当的质子溶剂中，用适量的甲醇钠，单甲氧基化二氯嘧啶(7')，得到甲氧基嘧啶(8')：
viii)在合适的温度下，在适当的有机溶剂中，在适量的合适碱存在下，用氢气或转移氢化试剂和任选的适量金属催化剂将甲氧基嘧啶(8')脱氯，提供氟甲氧基嘧啶(9')：
ix)使氟甲氧基嘧啶(9')脱甲酰化，使其与适量的酸水溶液在合适的质子溶剂中，在合适的温度下反应，得到氟羟基嘧啶(10)的羟基(10')：
和
x)在合适的非质子有机溶剂中，在合适的温度下，用适量的磷酰氯和任选的适量的碱氯化氟羟基嘧啶(10’)的羟基。
7.一种制备式IV化合物的方法：
所述方法包括以下步骤：
1)单羟基化二氯嘧啶(7')
在合适的温度下，在适量的合适的相转移催化剂存在下，在适当的非质子溶剂和质子溶剂的混合物中，加入适量的氢氧化钠，得到羟基嘧啶(8'B)；
2)在合适的温度下，在合适的有机溶剂中，在适量的合适碱存在下，用氢气或转移氢化试剂和任选的适量金属催化剂使羟基嘧啶(8'B)脱氯，以提供氟羟基嘧啶(10')；
和
3)在合适的非质子有机溶剂中，在合适的温度下，用适量的磷酰氯和任选适量的合适的碱氯化氟羟基嘧啶(10')的羟基。
8.一种制备式IV化合物的方法：
所述方法包括在适当的温度下，在合适的有机溶剂中，在适量的合适碱存在下，用氢气或转移氢化试剂和任选的适量金属催化剂，选择性地使二氯嘧啶脱氯(7')：
9.一种制备式V化合物的方法：
其中：
R6是氢或被0-3个R8取代的C1-6烷基；
R7是氢或被0-3个R8取代的C1-6烷基；和
每个R8独立地选自-OH、C1-3卤代烷基或卤素；
所述方法包括在适当的温度下，在合适的非质子有机溶剂中，任选地在适当量的合适碱存在下，用式IV的氯嘧啶
偶联适量胺(13)的步骤
10.一种制备式V化合物的方法：
其中：
R6是氢或被0-3个R8取代的C1-6烷基；
R7是氢或被0-3个R8取代的C1-6烷基；和
每个R8独立地选自-OH、C1-3卤代烷基、卤素或-C(O)NH2；
所述过程包括以下步骤：
A)偶联适量的胺(13)
用二氯嘧啶(7')
在合适的非质子有机溶剂中，任选地在适量的合适碱的存在下，在合适的温度下，得到式VIII的中间体：
B)在合适的温度下，在合适的有机溶剂中，在适量的合适碱存在下，用氢气或转移氢化试剂和任选的适量金属催化剂使式VIII中间体脱氯。
11.一种制备式VI化合物的方法：
其中：
R1是未取代的苯基或5至6元杂芳基环，其中含有至多3个独立地选自N、O或S的环杂原子；
R2是苯基或6元杂芳基，二者任选被至多三个R5基团取代；其中所述6元杂芳基环含有最多2个氮环原子；和
每个R5独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤素；
所述方法包括在合适的温度下，在适量的合适碱存在下，任选地在合适的非质子有机溶剂中，用式II的氯嘧啶：
偶联适量的胺(14)：
12.一种制备式VI化合物的方法：
其中：
R1是未取代的苯基或5至6元杂芳基环，其中含有至多3个独立地选自N、O或S的环杂原子；
R2是苯基或6元杂芳基，二者任选被至多三个R5基团取代；其中所述6元杂芳基环含有最多2个氮环原子；和
每个R5独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤素；
所述方法包括以下步骤：
A)在合适的温度下，在合适的非质子有机溶剂中，任选地在适当量的合适碱的存在下，用二氯嘧啶(7)
偶联适量的胺(14)
得到式IX的中间体：
B)在合适的温度下，在合适的有机溶剂中，在适量的合适碱存在下，用氢气或转移氢化试剂和任选的适量金属催化剂使式IX中间体脱氯。
13.根据权利要求11或12的方法，所述方法还包括：
a)在合适的温度下，在适当量的合适有机胺存在下，任选在水作为溶剂存在下，用适量的三甲基硅烷甲腈、KCN或NaCN处理溴中间体15：
得到中间体16：
b)在合适的温度下用适量的强无机酸水处理中间体16，得到中间体17
和
c)在合适的温度下，在合适的质子溶剂中，用适量的氨处理中间体17，得到胺14。
14.一种制备式I化合物的方法：
所述方法包括在合适的温度下，在合适的极性非质子溶剂中，任选地在适量的合适碱存在下，用式IV的氯嘧啶：
偶联适量的胺(14)：
15.一种制备式I化合物的方法：
所述方法包括：
A)在合适的非质子有机溶剂中，任选地在适当量的合适碱的存在下，在合适的温度下，用二氯嘧啶(7')：
偶联适量的胺(14)：
得到式X的中间体：
B)在适当的温度下，在合适的有机溶剂中，在适量的合适碱存在下，用氢气或转移氢化试剂和任选的适量金属催化剂使式X中间体脱氯。
16.根据权利要求14或15的方法，所述方法还包括：
a)在合适的温度下，在适当量的合适有机胺存在下，任选在水作为溶剂存在下，用适量的三甲基硅烷甲腈、KCN或NaCN处理溴中间体(15)：
得到中间体(16)；
b)处理中间体(16)：
在合适的温度下，用适量的合适的强无机酸水溶液，得到中间体(17)：
和
c)在合适的质子溶剂中，在合适的温度下，用适量的氨处理中间体(17)，得到胺(14)。
17.一种制备化合物IA的方法：
所述方法包括在合适的温度下，在合适的非质子有机溶剂中，任选地在适当量的合适碱的存在下，用式IV的氯嘧啶：
偶联适量的胺(14A)：
18.一种制备化合物IA的方法：
所述过程包括：
A)在合适的温度下，在合适的非质子有机溶剂中，任选地在适当量的合适碱的存在下，用二氯嘧啶(7')：
偶联适量的胺(14A)：
得到式XA的中间体：
B)在适当的温度下，在合适的有机溶剂中，在适量的合适碱存在下，用氢气或转移氢化试剂和任选的适量金属催化剂使式XA中间体脱氯。
19.一种制备化合物IA的方法：
所述过程包括：
a)处理溴中间体(15)：
在合适的温度下，在适当量的合适有机胺存在下，任选在水作为溶剂存在下，用适量的三甲基硅烷甲腈、KCN或NaCN，得到中间体(16)：
b)在合适的温度下，用适量的合适的强无机酸水处理中间体(16)，得到中间体(17)：
和
c)在合适的温度下，在合适的质子溶剂中，用适量的氨处理中间体(17)，得到胺(14)：
d)使中间体胺(14)与适量的(D)-苹果酸在合适的非质子有机溶剂中，在合适的温度下反应，得到1比1的手性中间体(18A)和(D)-苹果酸的盐：
然后结晶，将所述盐与未反应的对映体胺(14B)分离；和
e)在合适的温度下，在合适的溶剂中加热步骤d)中得到的(D)苹果酸盐，以释放中间体(14A)：
到溶液中，失去丙酮，并在合适的温度下，在合适的溶剂中，任选地在适当量的合适胺存在下，使所得溶液与式IV的中间体氟氯嘧啶反应：
20.一种制备化合物IB的方法：
所述方法包括在合适的温度下，在合适的极性非质子溶剂中，任选地在适量的合适碱存在下，用式IV的氯嘧啶：
偶联适量的胺(14B)：
21.一种制备化合物IB的方法：
所述过程包括：
A)在合适的温度下，在合适的非质子有机溶剂中，任选地在适当量的合适碱的存在下，用二氯嘧啶(7')：
偶联适量的胺(14B)：
得到式XB的中间体：
B)在合适的温度下，在合适的有机溶剂中，在适量的合适碱存在下，用氢气或转移氢化试剂和任选的适量金属催化剂使式XB的中间体脱氯。
22.一种制备化合物IB的方法：
所述过程包括：
a)在合适的温度下，在适当量的合适有机胺存在下，任选在水作为溶剂存在下，用适量的三甲基硅烷甲腈、KCN或NaCN，处理溴中间体(15)：
得到中间体(16)；
b)在合适的温度下，用适量的合适的强无机酸水溶液处理中间体(16)：
得到中间体(17)：
和
c)在合适的温度下，在合适的质子溶剂中，用适量的氨处理中间体(17)，得到胺(14)：
d)在合适的温度下，在合适的非质子极性溶剂中，使中间体胺(14)与适量的(L)-苹果酸反应，得到1比1的手性中间体(18B)和(L)-苹果酸的盐：
然后结晶，将该盐与未反应的对映体胺(14A)分离：
和
e)在合适的温度下，在合适的溶剂中加热步骤d)中得到的(L)-苹果酸盐，以释放中间体(14B)
到溶液中，失去丙酮，在合适的温度下，在合适的溶剂中，任选地在适量的合适的有机胺存在下，使所得溶液与式IV的中间体氟氯嘧啶反应
23.根据权利要求1至5、11或12中任一项所述的方法，其中R1是含有至多三个独立地选自N、O或S的杂原子的5-元杂芳基环。
24.根据权利要求23所述的方法，其中R1是异噁唑基。
25.根据权利要求24所述的方法，其中R1是3-异噁唑基。
26.根据权利要求1至5、11或12中任一项所述的方法，其中R1是含有至多三个环氮原子的6元杂芳基环。
27.根据权利要求26所述的方法，其中R1是吡啶或嘧啶。
28.根据权利要求1至5、11或12中任一项所述的方法，其中R1是苯基。
29.根据权利要求1至5、11或12中任一项所述的方法，其中R2是任选被至多三个R5基团取代的6元杂芳基环。
30.根据权利要求1至5、11或12中任一项所述的方法，其中R2是任选被至多三个R5取代的苯基。
31.根据权利要求30所述的方法，其中R2是被一个R5基团取代的苯基。
32.根据权利要求31所述的方法，其中R5是卤素。
33.根据权利要求32所述的方法，其中R5是氟。
34.根据权利要求33所述的方法，其中R2是2-氟苯基。
35.根据权利要求30所述的方法，其中R2是被两个R5实例取代的苯基。
36.根据权利要求35所述的方法，其中R5的每个实例独立地选自卤素。
37.根据权利要求36所述的方法，其中R5的每个实例是氟。
38.根据权利要求4、5、9或10中任一项所述的方法，其中R6是氢、甲基或乙基。
39.根据权利要求38的方法，其中R6是氢。
40.根据权利要求4、5、9或10中任一项的方法，其中R7是被最多3个R8取代的C1-6烷基。
41.根据权利要求40的方法，其中R7是C1-2烷基，被至多3个R8实例取代。
42.根据权利要求41的方法，其中R7是乙基，被3个R8实例取代。
43.根据权利要求42的方法，其中R8的三个实例之一是-OH。
44.根据权利要求42的方法，其中R8的实例之一是-OH，R8的另外两个实例是C1-3卤代烷基。
45.根据权利要求44的方法，其中R8的一个实例是-OH，R8的另外两个实例是三氟甲基。
46.根据权利要求4、5、9或10中任一项的方法，其中R8的一个实例是-OH。
47.一种选自以下的化合物：
48.一种选自以下的化合物：
或(14A)与(D)-苹果酸和(14B)与(L)-苹果酸的药学上可接受的盐。
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