ES2962829T3

ES2962829T3 - Procesos novedosos para preparación de estimuladores de guanilato ciclasa soluble

Info

Publication number: ES2962829T3
Application number: ES17740238T
Authority: ES
Inventors: Song Xue; Vishnu Vardhan Reddy Karnati; Robert C Livingston; Timothy Claude Barden; Wayne C Schairer
Original assignee: Cyclerion Therapeutics Inc
Current assignee: Cyclerion Therapeutics Inc
Priority date: 2016-07-07
Filing date: 2017-07-06
Publication date: 2024-03-21
Anticipated expiration: 2037-07-06
Also published as: EA201990236A1; EP3481821C0; EP3481821A2; IL263994B; MA45593A; AU2017292811A1; US11834444B2; KR20190025987A; KR102513357B1; WO2018009602A2; CL2019000017A1; CA3029376A1; JOP20180126A1; IL263994A; CN109563086A; BR112019000292A2; MX2019000138A; CN109563086B; SG11201900125PA; JP2019524712A

Abstract

La presente divulgación se refiere a procesos novedosos para la preparación de compuestos útiles como estimuladores de guanilato ciclasa soluble (sGC). Estos procesos son susceptibles de preparación a gran escala y producen 3-(2-pirimidinil)pirazoles estables de Fórmula (I), incluyendo el Compuesto (I), el Compuesto (IA) y el Compuesto (IB), con alta pureza y rendimiento. La presente invención tiene la ventaja adicional de unas condiciones de reacción fáciles, susceptibles de ampliarse para una fabricación a gran escala. La divulgación también proporciona nuevos intermedios útiles en la preparación de dichos compuestos. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Procesos novedosos para preparación de estimuladores de guanilato ciclasa soluble

Campo técnico

La presente divulgación se relaciona con procesos novedosos para la preparación de compuestos útiles como estimuladores de guanilato ciclasa soluble (sGC). Estos procesos pueden prepararse a gran escala y producir 3-(2-pirimidinil)pirazoles estables con alta pureza y alto rendimiento. La presente invención tiene la ventaja adicional de que incluye condiciones de reacción fáciles que pueden escalarse para la fabricación a gran escala. La divulgación proporciona, además, intermedios novedosos útiles en la preparación de dichos compuestos.

En un aspecto, los compuestos de 3-(2-pirimidinil)pirazol estables y sus sales farmacéuticamente aceptables son estimuladores de sGC útiles para tratar enfermedades o trastornos que se benefician de la estimulación de sGC o de un aumento en la concentración de óxido nítrico (NO) y/o monofosfato de guanosina cíclico (GMPc). En otro aspecto, los compuestos son intermedios útiles en la preparación de otros estimuladores de sGC.

Antecedentes

El sGC es el receptor primario para el NOin vivo.El sGC puede activarse a travésdemecanismos tanto dependientes de NO como independientes de NO. En respuesta a esta activación, el sGC convierte la guanosina-5'-trifosfato (GTP) en el mensajero secundario cGMP. El nivel aumentado de cGMP, a su vez, modula la actividad de los efectores corriente abajo que incluyen proteína quinasas, fosfodiesterasas (PDE) y canales iónicos.

En el cuerpo, NO se sintetiza a partir de arginina y oxígeno por diversas enzimas sintasa de óxido nítrico (NOS) y mediante la reducción secuencial de nitrato inorgánico. Se han identificado tres isoformas distintas de NOS: NOS inducible (iNOS, o NOS II) encontrada en células de macrófagos activadas; la NOS constitutiva neuronal (nNOS o NOS I), implicada en la neurotransmisión y la potenciación a largo plazo; y NOS endotelial constitutivo (eNOS o NOS III) que regula la relajación del músculo liso y la presión arterial. La evidencia experimental y clínica indica que las concentraciones reducidas de, biodisponibilidad reducida de NO y/o la disminución de respuesta reducida para producir NO endógenamente contribuye al desarrollo de la enfermedad.

Los estimuladores de sGC independientes de NO y dependientes de hemo mostraron varias características diferenciadoras importantes en comparación con los activadores de sGC independientes de NO e independientes de heme. Esto incluye dependencia crucial sobre la presencia de la fracción heme prostética reducida para su actividad, activación de enzimas sinérgica fuerte cuando se combina con NO y la estimulación de la síntesis de cGMP por estimulación directa de sGC, independiente de NO. El compuesto de benzilindazol YC-1 fue el primer estimulador de sGC que se identificó. Los estimuladores de sGC adicionales con una mejor potencia y especificidad para sGC se han desarrollado.

Los compuestos que estimulan sGC en una manera independiente de NO ofrecen ventajas considerables sobre otras terapias alternativas actuales dirigidas a la ruta anormal de NO. Es necesario desarrollar estimuladores novedosos de sGC. También existe la necesidad de desarrollar procesos eficientes que permiten la fabricación a gran escala para la síntesis de estos nuevos estimuladores de sGC y, en particular, para los compuestos que son el objetivo de las reivindicaciones. Existe una necesidad de procesos eficientes que permiten la fabricación a gran escala, que proporcionan estimuladores de sGC estables de alta pureza y rendimiento.

El documento WO 2016/044447 divulga derivados de imidazol y pirazol como estimuladores de sGC, particularmente estimuladores dependientes de hemo independientes de NO.

El documento WO 2013/101830 divulga pirazoles sustituidos con 2-bencilo, 3-(pirimidin-2-il) como estimuladores de sGC, particularmente estimuladores dependientes de hemo, independientes de NO.

Sumario de la invención

En el presente documento se describen novedosos procesos para preparar compuestos de 3-(2-pirimidinil)pirazol.

Estos compuestos de 3-(2-pirimidinil)pirazol y sus sales farmacéuticamente aceptables son estimuladores de sGC que son útiles para tratar enfermedades o trastornos que se benefician de la estimulación de sGC o de un aumento en la concentración de NO y/o cGMP. Algunos de estos compuestos también son útiles como intermedios en la síntesis de otros estimuladores de sGC.

También se divulgan en el presente documento novedosos intermedios útiles en la preparación de los compuestos de 3-(2-pirimidinil)pirazol.

Descripción detallada de la invención

A continuación se hará referencia en detalle a ciertas realizaciones de la invención, cuyos ejemplos se ilustran en las estructuras y las fórmulas que acompañan. Si bien la invención se describirá junto con las realizaciones enumeradas, se entenderá que estos ejemplos no pretenden limitar la invención a estas realizaciones. Más bien, la invención pretende cubrir todas las alternativas, modificaciones y equivalentes que pueden estar incluidos dentro del alcance de la presente invención según se define en las reivindicaciones. La presente invención no se limita a los métodos y materiales descritos en la presente descripción, sino que además incluye cualquier método y material similares o equivalentes a los descritos la presente descripción que podrían usarse en la práctica de la presente invención. En el caso de que una o más de las referencias incorporadas de la literatura, patentes o materiales similares difieran o contradigan esta solicitud, que incluye, pero no se limita a los términos definidos, el uso del término, técnicas descritas o lo similar, esta solicitud controla.

Definiciones y terminología general

Para los propósitos de esta divulgación, los elementos químicos se identifican de acuerdo con la Tabla Periódica de los Elementos, versión CAS, y el Handbook of Chemistry and Physics, 75ta Ed. 1994. Además, los principios generales de la química orgánica se describen en “Organic Chemistry”, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, y “March's Advanced Organic Chemistry”, 5ta Ed., Smith, M. B. y March, J., eds, John Wiley & Sons, Nueva York: 2001.

La selección de sustituyentes y combinaciones previstas en la presente divulgación son solo aquellas que resultan en la formación de compuestos estables o químicamente factibles. Tales elecciones y combinaciones resultarán evidentes para las personas con experiencia en la materia y pueden determinarse sin experimentación excesiva. El término “estable”, como se usa en la presente descripción, se refiere a los compuestos que no se alteran sustancialmente cuando se someten a las condiciones para permitir su producción, detección y, en algunas realizaciones, su recuperación, purificación, y uso para uno o más de los propósitos descritos en la presente descripción. En algunas realizaciones, un compuesto estable es aquel que no se altera sustancialmente cuando se mantiene a una temperatura de 25 °C o menor, en ausencia de humedad u otras condiciones químicamente reactivas, durante al menos una semana. Un compuesto químicamente factible es un compuesto que puede prepararse por un experto en la técnica basado en los descubrimientos de la presente descripción, complementados, si fuese necesario, con los conocimientos pertinentes de la técnica.

Los compuestos que son objeto de las reivindicaciones u otros compuestos aquí divulgados, pueden estar presentes en su forma libre (p. ej., en una forma amorfa, o una forma cristalina o un polimorfo). Bajo ciertas condiciones, compuestos además pueden formar coformas. Como se usa en la presente descripción, el término coforma es sinónimo con el término forma cristalina multicomponente. Cuando uno de los componentes en la coforma se ha transferido claramente o ha perdido un protón, la coforma resultante se denomina “sal”. La formación de una sal se determina por cuán grande es la diferencia en las pKa entre las parejas que forman la mezcla.

En todos los casos descritos en la presente descripción, el término “compuesto” además incluye una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, si se usa en realidad o no la expresión “sal farmacéuticamente aceptable”. La expresión “sal farmacéuticamente aceptable”, como se usa en la presente descripción, se refiere a sales orgánicas o inorgánicas farmacéuticamente aceptables de un compuesto descrito en la presente descripción. Las sales farmacéuticamente aceptables de un compuesto descrito en la presente descripción se usan en la medicina. Las sales que no son farmacéuticamente aceptables pueden, sin embargo, ser útiles en la preparación de un descrito en la presente descripción o de otras sales farmacéuticamente aceptables. Una sal farmacéuticamente aceptable implica la inclusión de otro átomo o molécula que actúa como el contraión. El contraión puede ser cualquier fracción orgánica o inorgánica que estabiliza la carga en el compuesto original. Además, una sal farmacéuticamente aceptable puede tener más de un átomo cargado en su estructura. Los ejemplos en donde múltiples átomos de carga son parte de la sal farmacéuticamente aceptable puede tener múltiples contraiones. En algunos casos, los contraiones pueden ser iguales. En otros casos, pueden ser diferentes para cada átomo cargado. Por lo tanto, una sal farmacéuticamente aceptable puede tener uno o más átomos de carga y/o uno o más contraiones.

Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos descritos en la presente descripción incluyen los que se derivan de la reacción de los compuestos descritos en la presente descripción con bases inorgánicas u orgánicas. En algunas realizaciones, las sales pueden prepararsein situdurante el aislamiento y purificación final de los compuestos. En otras realizaciones, las sales pueden prepararse a partir de la forma libre del compuesto descrito en la presente descripción en una etapa de síntesis separada.

La preparación de las sales farmacéuticamente aceptables descritas anteriormente y otras sales farmacéuticamente aceptables típicas se describe en mayor profundidad por Berg et al., “Pharmaceutical Salts,” J. Pharm. Sci., 1977:66:1-19.

Si solamente uno de los isómeros se establece o denomina específicamente, las estructuras descritas en la presente descripción se entiende además que incluyen todas las formas estereoisoméricas (p. ej., enantioméricas, diastereoméricas, atropoisoméricas y cis-trans isoméricas) de la estructura; por ejemplo, las configuracionesRy S para cada centro asimétrico, configuracionesRaySapara cada eje asimétrico, configuraciones de doble enlace(Z)y(E),y los isómeros conformacionalescisytrans.Por lo tanto, solo los isómeros estereoquímicos así como racematos, y mezclas de enantiómeros, diastereómeros, e isómeroscis-trans(enlace doble o conformacional) de los presentes compuestos están dentro del alcance de la presente divulgación.

A menos que se indique de cualquier otra manera, todas las formas tautoméricas de los compuestos de la presente divulgación además se encuentran dentro del alcance de la invención. Como un ejemplo, un sustituyente dibujado como más abajo:

en donde R puede ser hidrógeno, incluiría ambos compuestos que se muestran más abajo:

La presente divulgación además abarca los compuestos marcados isotópicamente que son idénticos a aquellos mencionados en la presente descripción, sino por el hecho que uno o más átomos se reemplazan por un átomo que tiene una masa atómica o un número de masa diferente de la masa atómica o un número de masa que se encuentra usualmente en la naturaleza. Todos los isótopos de cualquier átomo específico o elemento como se especifica se contemplan dentro del alcance de los compuestos de la invención, y sus usos. Los isótopos de ejemplo que pueden incorporarse en los compuestos de la invención incluyen los isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre, flúor, cloro y yodo, tales como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 32P, 33P, 35S, 18F, 36Cl, 123I y 125I, respectivamente. Ciertos compuestos marcados isotópicamente de la presente invención (p. ej., aquellos marcados con 3H y 14C) son útiles en el compuesto y/o ensayos de distribución de sustrato en el tejido. Los isótopos tritiados (es decir, 3H) y carbono-14 (es decir, 14C) son útiles para su fácil preparación y detectabilidad. Además, la sustitución con isótopos más pesados tales como el deuterio (es decir, 2H) puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas resultantes de una mayor estabilidad metabólica (p. ej., mayor semividain vivoo menores requisitos de dosificación) y, por lo tanto, puede preferirse en algunas circunstancias. Los isótopos que emiten positrones, tales como 15O, 13N, 11C, y 18F son útiles para estudios de tomografía por emisión de positrones (PET) para examinar la ocupación de los receptores del sustrato. Los compuestos marcados isotópicamente de la presente invención pueden prepararse, generalmente, siguiendo procedimientos análogos a los divulgados a continuación en los Esquema de reaccións y/o en los Ejemplos de la presente descripción, al sustituir un reactivo marcado isotópicamente por un reactivo no marcado isotópicamente.

Como se usa en la presente descripción, los términos “apropiado” y “adecuado” se usan indistintamente.

Como se usa en la presente descripción, el término “solvente” se refiere a un solvente individual o a una mezcla de solventes que resultan en las propiedades deseadas de la mezcla solvente. Por ejemplo, un solvente aprótico orgánico o un solvente aprótico, como se define a continuación, podría ser tolueno o podría ser una mezcla de tolueno y otro solvente aprótico tal como DMF. Por lo tanto, como se usa en la presente descripción, el término solvente aprótico orgánico o solvente aprótico también podría abarcar una mezcla de tolueno/DMF siempre que las propiedades resultantes de la mezcla sean las de un solvente aprótico. Como otro ejemplo, un solvente prótico, como se define a continuación, podría abarcar agua o una mezcla de agua y metanol.

Como se usa en la presente descripción, un “solvente prótico” es un solvente que tiene un átomo de hidrógeno unido a un grupo polar, tal como oxígeno (como en un grupo hidroxilo) o nitrógeno (como en un grupo amina). En términos generales, cualquier solvente que contiene H+ lábil se denomina solvente prótico. Las moléculas de estos solventes donan fácilmente protones (H+) a reactivos. Por el contrario, los “solventes apróticos” no pueden donar fácilmente hidrógeno. Los solventes próticos son, usualmente, solventes polares, ya que tienen constantes dieléctricas altas y polaridad alta. Los solventes apróticos se clasifican, usualmente, como aprótico polar o aprótico no polar (o apolar) dependiendo de los valores de sus constantes dieléctricas. Los términos “solvente aprótico” y “solvente aprótico orgánico” se usan indistintamente.

Algunas características comunes de los solventes próticos son la capacidad de mostrar la unión de hidrógeno, que tienen hidrógenos acídicos (aunque pueden ser muy débilmente acídicos, tales como etanol) y que son capaces de disolver sales. Los ejemplos no limitantes incluyen agua, la mayoría de los alcoholes (p. ej., metanol, etanol, propanol, butanol, isopropanol, isobutanol, etc.), ácido fórmico, fluoruro de hidrógeno, nitrometano, ácido acético y amoniaco.

Algunas características comunes de solventes apróticos son que pueden aceptar uniones de hidrógeno, no tienen hidrógeno acídico y son, solo a veces, capaces de disolver sales. Estos criterios son relativos y muy cualitativos. Se reconoce una variedad de acidez para solventes apróticos. Su capacidad para disolver sales depende fuertemente la naturaleza de la sal.

Los solventes apróticos polares usualmente pueden disolver sales. Carecen de hidrógeno ácido. Por consiguiente, no son donantes de uniones de hidrógeno. Estos solventes tienen, generalmente, constantes dieléctricas intermedias y polaridad. Aunque desalienta el uso del término “aprótico polar”, la IUPAC describe estos solventes como aquellos que tienen constantes dieléctricas altas y momentos de dipolo alto, un ejemplo es el acetonitrilo. Otros solventes que cumplen los criterios de la IUPAC incluyen N,N-dimetilformamida (DMF), N,N-dimetilacetamida (DMA), N,-metilpirrolidona (NMP), hexametilfosforamida (HMPA), tetrahidrofurano, acetato de etilo, acetona, acetonitrilo (MECN) y dimetilsulfóxido (DMSO).

Los solventes apróticos apolares o no polares tienen, usualmente, constantes dieléctricas pequeñas. Algunos ejemplos de solventes apolares o no polares (orgánicos) son hexano, pentano, decano y otros alcanos, benceno, tolueno, 1,4-dioxano, cloroformo, éteres tales como éter dietílico, diclorometano, dicloroetano, etc.

El término “equivalente”, como se usa en la presente descripción, al examinar una cantidad de un reactivo usado, se refiere a “equivalente molar”. Por ejemplo, un equivalente de reactivo A para cada equivalente de reactivo B, significa que un mol de reactivo A para cada mol de reactivo B se usa en la reacción. Un mol se define como el número que resulta cuando el peso total de una sustancia usada se divide por el peso molecular de la sustancia, ambos pesos están en las mismas unidades (por ejemplo, gramos).

Los compuestos de la invención se definen en la presente descripción mediante sus estructuras químicas y/o nombres químicos. Donde un compuesto se denomina tanto por una estructura química como por el nombre químico, y la estructura química y el nombre químico tengan conflicto, la estructura química es determinante en la identidad del compuesto.

Realizaciones

Se describen en la presente descripción procesos novedosos para preparar compuestos de 3-(2-pirimidinil)pirazol.

Estos compuestos y sus sales farmacéuticamente aceptables son estimuladores sGC que son útiles para tratar enfermedades o trastornos que se benefician de la estimulación sGC o de un aumento en la concentración de NO y/o cGMP). Estos compuestos también son útiles como intermedios en la síntesis de otros estimuladores de sGC.

Se divulga un proceso para preparar un compuesto de Fórmula IV. El compuesto de Fórmula IV se usa en los procesos de la invención, como se describirá a continuación. El proceso para preparar un compuesto de Fórmula IV comprende las etapas de:

i) amidarel material de partida (1 ) al hacerlo reaccionar con una cantidad apropiada de cloruro de oxalilo o un reactivo equivalente, en un solvente aprótico orgánico adecuado, a una temperatura adecuada, en la presencia de una cantidad apropiada de un catalizador adecuado; seguido de una cantidad apropiada de clorhidrato de N,0 -dimetilhidroxilamina, en la presencia de un exceso adecuado de una base adecuada, a una temperatura adecuada, en una mezcla adecuada de agua y un solvente aprótico en condiciones anhidras o acuosas para proporcionar amida (2);

ii) alquilar la amida intermedia (2) con una cantidad apropiada de propiolato de etilo, en un solvente aprótico orgánico adecuado, a una temperatura adecuada, en la presencia de una cantidad apropiada de una base adecuada para proporcionar p-enaminocetoéster (3);

iii) condensar el p-enaminocetoéster (3) con una cantidad apropiada de una hidrazina de la Fórmula NH2NH-CH2-(2-fluorofenilo) o su sal HCl, opcionalmente en la presencia de una cantidad apropiada de una base adecuada (para neutralizar la forma ácida de la hidrazina clorhidrato, cuando se usa la forma del clorhidrato), en un solvente prótico adecuado, a una temperatura adecuada, para proporcionar intermedio de pirazol éster (4);

iv) aminar el intermedio de pirazol éster (4) con una cantidad apropiada de cloruro de amonio, en la presencia de una cantidad apropiada de trimetilaluminio, en un solvente aprótico orgánico adecuado, a una temperatura adecuada, para proporcionar amidina (5’A) o, después del tratamiento con un ácido mineral acuoso adecuado, sal amidina (5’B);

v) condensar la amidina (5’A) o sal de amidina (5’B) y una cantidad apropiada de fluoromalonato, opcionalmente en la presencia de una cantidad apropiada de una base adecuada, en un solvente prótico adecuado, a una temperatura adecuada para proporcionar, después del tratamiento con una cantidad apropiada de un ácido mineral adecuado, diol (6’);

vi) clorar diol (6’) con una cantidad apropiada de cloruro de fosforilo, a una temperatura adecuada, en un solvente aprótico orgánico adecuado, opcionalmente en la presencia de una cantidad apropiada de una base adecuada para proporcionar dicloropirimidina (7’);

vii) monometoxilar dicloropirimidina (7’) con una cantidad apropiada de metóxido de sodio, a una temperatura adecuada, en un solvente prótico adecuado, para proporcionar metoxipirimidina (8’);

viii) declorar metoxipirimidina (8’) con gas hidrógeno o un reactivo de hidrogenación de transferencia y, opcionalmente, una cantidad apropiada de un catalizador de metales adecuado, en la presencia de una cantidad apropiada de una base adecuada, a una temperatura adecuada, en un solvente orgánico apropiado, para proporcionar fluorometoxipirimidine (9’);

ix) desmetilar fluorometoxipirimidina (9’) al hacerlo reaccionar con una cantidad apropiada de un ácido acuoso en un solvente prótico adecuado, a una temperatura adecuada, para proporcionar alcohol (10’);

y

x) clorar alcohol (10’) con una cantidad apropiada de cloruro de fosforilo y, opcionalmente, una cantidad apropiada de una base adecuada, a una temperatura adecuada, en un solvente aprótico orgánico adecuado, para proporcionar una cloropirimidina de la Fórmula IV;

Se divulga un proceso alternativo para la síntesis de un compuesto de la Fórmula IV que comprende las etapas de:

1) monohidroxilar una didoropirimidina (7’) con una cantidad apropiada de hidróxido de sodio, a una temperatura adecuada, en una mezcla adecuada de un aprótico y un solvente prótico, en la presencia de una cantidad apropiada de un catalizador de transferencia de fase adecuado, para proporcionar hidroxipirimidina (8’B);

2) declorar hidroxipirimidina (8’B) con gas hidrógeno o un reactivo de hidrogenación de transferencia y, opcionalmente, una cantidad apropiada de un catalizador de metales adecuado, en la presencia de una cantidad apropiada de una base adecuada, a una temperatura adecuada, en un solvente orgánico adecuado, para proporcionar fluorohidroxipirimidina (10’);

y

3) clorar alcohol (10’) con una cantidad apropiada de cloruro de fosforilo y, opcionalmente, una cantidad apropiada de una base adecuada, a una temperatura adecuada, en un solvente aprótico orgánico adecuado, para proporcionar una cloropirimidina de la Fórmula iV;

Se divulga un proceso alternativo de una etapa para la síntesis de un compuesto de la Fórmula IV que comprende la decloración selectiva directa de dicloropirimidina (7') con gas hidrógeno o un reactivo de hidrogenación de transferencia y, opcionalmente, y una cantidad apropiada de un catalizador de metales adecuado, en la presencia de una cantidad apropiada de una base adecuada, a una temperatura adecuada, en un solvente apropiado orgánico adecuado, para proporcionar monocloropirimidina de la Fórmula IV.

Para la etapa I) hacia la síntesis de compuestos de la Fórmula IV:

Un reactivo equivalente adecuado al cloruro de oxalilo es, por ejemplo, cloruro de tionilo o 1 -etil-3-(3 dimetilaminopropil)carbodiimida (EDAC).

Una cantidad apropiada de cloruro de oxalilo o reactivo equivalente es al menos un equivalente de cloruro de oxalilo por equivalente de material de partida (1'). En algunas realizaciones, una cantidad apropiada está entre aproximadamente 1 y aproximadamente 3 equivalentes. En otras realizaciones, una cantidad apropiada está entre aproximadamente 1 y aproximadamente 2 equivalentes. En aún otras realizaciones, una cantidad apropiada está entre aproximadamente 1 y aproximadamente 1.5 equivalentes. En aún otras realizaciones, una cantidad apropiada está entre aproximadamente 1.1 y aproximadamente 1.3 equivalentes. En aún otras realizaciones, una cantidad apropiada es de aproximadamente 1.1 equivalentes o aproximadamente 1.2 equivalentes.

Un solvente aprótico orgánico adecuado es, por ejemplo, tolueno. Otros solventes adecuados son, por ejemplo, cloruro de metileno o tetrahidrofurano.

Un catalizador adecuado es DMF.

Una cantidad apropiada de DMF es una cantidad catalítica, es decir, menor que un equivalente de DMF por cada equivalente de material de partida (1'). En algunas realizaciones, una cantidad apropiada está entre aproximadamente 0.01 y aproximadamente 0.09 equivalentes. En otras realizaciones, está entre aproximadamente 0.01 y aproximadamente 0.07 equivalentes. En aún otras realizaciones, está entre aproximadamente 0.02 y aproximadamente 0.07 equivalentes. En aún otras realizaciones, está entre aproximadamente 0.04 y aproximadamente 0.06 equivalentes.

Una temperatura adecuada para la reacción de material de partida (1') con cloruro de oxalilo o cloruro de tionilo es una temperatura entre aproximadamente 45° y aproximadamente 60 °C. En algunas realizaciones, una temperatura adecuada está entre aproximadamente 45 °C y aproximadamente 50 °C. En otras realizaciones, es una temperatura de aproximadamente 50 °C.

Una temperatura adecuada para la reacción del material de partida (1') con EDAC es una temperatura entre aproximadamente -10 °C y aproximadamente 25 °C. En algunas realizaciones, una temperatura adecuada está entre aproximadamente -10 °C y aproximadamente 20 °C. En algunas realizaciones, una temperatura adecuada está entre aproximadamente -10 °C y aproximadamente 0 °C. En algunas realizaciones, una temperatura adecuada está entre aproximadamente -10 °C y aproximadamente -5 °C.

Una cantidad apropiada de clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina es al menos un equivalente de clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina por cada equivalente de material de partida (1'). En otras realizaciones, una cantidad apropiada de clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina está entre aproximadamente 1 equivalente y aproximadamente 2 equivalentes por cada equivalente de material de partida (1'). En otras realizaciones, está entre aproximadamente 1 equivalente y aproximadamente 1.5 equivalentes. En otras realizaciones, está entre aproximadamente 1 equivalente y aproximadamente 1.2 equivalentes. En otras realizaciones, está entre aproximadamente 1.1 equivalentes y aproximadamente 1.2 equivalentes.

Una base adecuada es, por ejemplo, K2CO3 o NaOH. Otras bases inorgánicas adecuadas son, por ejemplo, NaHCO3, KHCO3, ET3N, o la base de Hunig.

Un exceso adecuado de la base adecuada es al menos 1.1 equivalentes de base por equivalente de clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina usada. En algunas realizaciones, una cantidad apropiada está entre aproximadamente 1.1 y aproximadamente 5 equivalentes de base por equivalente de clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina. En algunas realizaciones, una cantidad apropiada está entre aproximadamente 1.2 y aproximadamente 5 equivalentes de base por equivalente de clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina. En otras realizaciones, es aproximadamente 2 a aproximadamente 3 equivalentes. En otras realizaciones, está entre aproximadamente 2 y aproximadamente 4 equivalentes. En otras realizaciones, es aproximadamente 1.2 a aproximadamente 3 equivalentes. En otras realizaciones, es aproximadamente 1.2 a aproximadamente 3 equivalentes. En otras realizaciones, es aproximadamente 1.5 a aproximadamente 3 equivalentes. En otras realizaciones, es aproximadamente 1.2 a aproximadamente 4 equivalentes. En otras realizaciones, está entre aproximadamente 1.5 y aproximadamente 4 equivalentes. En otras realizaciones, es aproximadamente 1.2 a aproximadamente 2 equivalentes.

Una temperatura adecuada para la reacción de clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina y la base adecuada es una temperatura entre aproximadamente -10 °C y aproximadamente 25 °C. En algunas realizaciones, una temperatura adecuada está entre aproximadamente -10 °C y aproximadamente 20 °C. En algunas realizaciones, una temperatura adecuada está entre aproximadamente -10 °C y aproximadamente 0 °C. En algunas realizaciones, una temperatura adecuada está entre aproximadamente -10 °C y aproximadamente -5 °C.

Un solvente adecuado para la mezcla de agua/solvente aprótico orgánico es, por ejemplo, diclorometano (DCM). Otros solventes adecuados son, por ejemplo, acetato de etilo, tetrahidrofurano y 2-metiltetrahidrofurano.

Para la etapa II) hacia la síntesis de un compuesto de la Fórmula IV:

Una cantidad apropiada de propiolato de etilo es al menos un equivalente de propiolato de etilo por equivalente de Intermedio (2'). En algunas realizaciones, una cantidad apropiada de propiolato de etilo está entre aproximadamente 1 y aproximadamente 2 equivalentes. En otras realizaciones, está entre aproximadamente 1 y aproximadamente 1.8 equivalentes. En otras realizaciones, está entre aproximadamente 1 y aproximadamente1.6 equivalentes. En aún otras realizaciones, está entre aproximadamente 1.1 y aproximadamente 1.5 equivalentes. En aún otras realizaciones, es aproximadamente 1.1 equivalentes. En aún otras realizaciones, es aproximadamente 1.5 equivalentes.

Un solvente aprótico orgánico adecuado es un solvente orgánico anhidro. Por lo tanto, un solvente adecuado es tetrahidrofurano anhidro (THF). Otros solventes adecuados en esta etapa son, por ejemplo, 2-metiltetrahidrofurano y tolueno.

Una temperatura adecuada es una temperatura de aproximadamente -75 °C a aproximadamente -30 °C. En algunas realizaciones, una temperatura adecuada es una entre aproximadamente -70 °C a aproximadamente -50 °C. En algunas realizaciones, una temperatura adecuada está entre aproximadamente -65 °C a aproximadamente -50 °C. En otras realizaciones, una temperatura adecuada es aproximadamente -65 °C a aproximadamente -55 °C. En aún otras realizaciones, una temperatura adecuada está entre aproximadamente -70 °C a aproximadamente -60 °C.

Una base adecuada es, por lo tanto, bis(trimetilsilil)amida de sodio (NaHMDS). Otras bases adecuadas son, por lo tanto, bis(trimetilsilil)amida de litio, bis(trimetilsilil)amida de potasio y diisopropilamida de litio.

Una cantidad apropiada de una base adecuada está entre aproximadamente 1 equivalente y aproximadamente 1.65 equivalentes por cada equivalente del Intermedio (2'). En algunas realizaciones, está entre aproximadamente 1 equivalente y aproximadamente 1.5 equivalentes. En algunas realizaciones, está entre aproximadamente 1 equivalente y aproximadamente 1.3 equivalentes. En otras realizaciones, está entre aproximadamente 1.1 equivalentes y aproximadamente 1.65 equivalentes. En otras realizaciones, está entre aproximadamente 1.1 equivalentes y aproximadamente 1.5 equivalentes. En aún otras realizaciones, está entre aproximadamente 1.1 equivalentes y aproximadamente 1.4 equivalentes. En aún otras realizaciones, está entre 1.1 equivalentes y aproximadamente 1.3 equivalentes.

Para la Etapa iii) hacia la síntesis de compuestos de la Fórmula IV:

Una cantidad apropiada de hidrazina es al menos un equivalente de hidrazina por cada equivalente de Intermedio (3'). En algunas realizaciones, una cantidad apropiada de hidrazina está entre aproximadamente 1 equivalente y aproximadamente 2 equivalentes. En otras realizaciones, está entre aproximadamente 1 equivalente y aproximadamente 1.5 equivalentes. En aún otras realizaciones, está entre aproximadamente 1 equivalente a aproximadamente 1.3 equivalentes. En aún otras realizaciones, está entre aproximadamente 1.1 equivalentes y aproximadamente 1.4 equivalentes. En aún otras realizaciones, está entre 1.1 equivalentes y aproximadamente 1.3 equivalentes.

Una base adecuada opcional es, por lo tanto, carbonato de potasio (K2CO3). Otras bases orgánicas adecuadas opcionales en esta etapa son, por ejemplo, acetato sódico (NaOAc), carbonato sódico (NA2CO3), hidrógeno carbonato sódico (NaHCO3) y bicarbonato potásico (KHCO3).

Una cantidad apropiada de una base adecuada es una cantidad que neutralizará el ácido del clorhidrato de hidrazina, cuando se usa la forma de clorhidrato de la hidrazina. Por lo tanto, aproximadamente 0.5 a aproximadamente 1.1 equivalentes de base por cada equivalente de clorhidrato de hidrazina. En otras realizaciones, una cantidad apropiada es aproximadamente 0.5 a aproximadamente 0.9 equivalentes. En aún otras realizaciones, es aproximadamente 0.65 equivalentes.

Un solvente prótico adecuado es, por lo tanto, etanol o isopropanol absoluto. Otros solventes que pueden usarse en esta etapa son, por ejemplo, diclorometano, isopropanol y metanol.

Una temperatura adecuada está entre aproximadamente 0 °C y aproximadamente 40 °C. En otras realizaciones, una temperatura adecuada está entre aproximadamente 0 °C y aproximadamente 30 °C. En otras realizaciones, está entre aproximadamente 0 °C y aproximadamente 25 °C. En otras realizaciones, está entre aproximadamente 0 °C y aproximadamente 15 °C. En otras realizaciones, está entre aproximadamente 0 °C y aproximadamente 10 °C. En aún tras realizaciones, está entre aproximadamente 10 °C y aproximadamente 25 °C.

Para la Etapa iv) hacia la síntesis de compuestos de la Fórmula IV:

Una cantidad apropiada de cloruro de amonio está entre aproximadamente 2.5 y aproximadamente 6 equivalentes de cloruro de amonio para cada equivalente del Intermedio (4'). En algunas realizaciones, una cantidad apropiada esta entre aproximadamente 2.5 y aproximadamente 5.5 equivalentes. En algunas realizaciones, una cantidad apropiada está entre aproximadamente 3.5 y aproximadamente 4 equivalentes. En otras realizaciones, una cantidad apropiada es aproximadamente 3.8 equivalentes. En aún otras realizaciones, una cantidad apropiada es aproximadamente 3.5 equivalentes. En algunas realizaciones, una cantidad apropiada está entre aproximadamente 4.5 equivalentes y 5.0 equivalentes. En otras realizaciones, una cantidad apropiada es aproximadamente 4.8 equivalentes.

Una cantidad apropiada de trimetilaluminio está entre aproximadamente 2.5 y aproximadamente 5.5 equivalentes de trimetilaluminio para cada equivalente del Intermedio (4'). En algunas realizaciones, una cantidad apropiada está entre aproximadamente 3.5 y aproximadamente 5.5 equivalentes. En otras realizaciones, una cantidad apropiada está entre aproximadamente 3.5 y aproximadamente 4.5 equivalentes. En otras realizaciones, una cantidad apropiada está entre aproximadamente 3.5 y aproximadamente 4 equivalentes. En otras realizaciones, una cantidad apropiada es aproximadamente 3.5 equivalentes.

Un solvente aprótico orgánico adecuado es, por lo tanto, tolueno. Otros solventes adecuados son, por ejemplo, xileno.

Una temperatura adecuada para el tolueno está entre aproximadamente 60 °C y aproximadamente 115 °C. En algunas realizaciones, una temperatura adecuada está entre aproximadamente 70 °C y aproximadamente 110 °C. En otras realizaciones, está entre aproximadamente 70 °C y aproximadamente 110 °C. En aún otras realizaciones, está entre aproximadamente 80 °C y aproximadamente 110 °C. En aún tras realizaciones, está entre aproximadamente 90 °C y aproximadamente 110 °C.

Una temperatura adecuada para xileno está entre aproximadamente 70 °C y aproximadamente 130 °C.

Un ácido mineral acuoso adecuado es HCl concentrado, por lo tanto, 3 N HCl o 37 % en peso de HCl. Otros ácidos minerales adecuados que puede usarse para inducir la precipitación del Intermedio (4') son, por lo tanto, H2SO4.

Para la etapa v) hacia la síntesis de compuestos de la Fórmula IV:

Una cantidad apropiada de fluoromalonato es al menos un equivalente de fluoromalonato por cada equivalente del Intermedio (5'A) o (5'B). En algunas realizaciones, está entre aproximadamente 1 equivalente a aproximadamente 2 equivalentes de fluoromalonato. En aún otras realizaciones, está entre aproximadamente 1.2 equivalentes y aproximadamente 2 equivalentes. En aún otras realizaciones, está entre aproximadamente 1.3 y aproximadamente 1.9 equivalentes. En otras realizaciones, está entre 1.4 y 1.6 equivalentes. En otras realizaciones, está entre aproximadamente 1.7 y 1.9 equivalentes.

Una base adecuada es, por ejemplo, metóxido sódico (NaOMe). Típicamente, el NaOMe se añade como una solución en MeOH. Por ejemplo, puede usarse una solución de 23 % en peso en MeOH. En otras realizaciones, puede usarse como 30 % en peso de solución en MeOH. Alternativamente, podría usarse una solución de 5.4 M en MeOH. Otras bases que podrían usarse en esta etapa incluyen EtONa.

Una cantidad apropiada de una base adecuada es un exceso con respecto a la cantidad del Intermedio (5'A) o (5'B). En algunas realizaciones, una cantidad apropiada está entre aproximadamente 3 y aproximadamente 10 equivalentes de NaOMe por cada equivalente del Intermedio (5'A) o (5'B). En otras realizaciones, una cantidad apropiada está entre aproximadamente 3 y aproximadamente 6 equivalentes. En aún otras realizaciones, está entre aproximadamente 3 y aproximadamente 5 equivalentes. En aún otras realizaciones, está entre aproximadamente 4 y aproximadamente 5 equivalentes. En aún otras realizaciones, una cantidad apropiada está entre aproximadamente 4.5 equivalentes.

Un solvente prótico adecuado es, por ejemplo, MeOH. Otros solventes adecuados que podrían usarse en esta etapa incluyen EtOH.

Una temperatura adecuada está entre aproximadamente 10 °C y aproximadamente 40 °C. En algunas realizaciones, una temperatura adecuada está entre aproximadamente 15 °C y aproximadamente 35 °C. En otras realizaciones, una temperatura adecuada está entre aproximadamente 15 °C y aproximadamente 30 °C. En otras realizaciones, una temperatura adecuada está entre aproximadamente 20 °C y aproximadamente 35 °C. En aún otras realizaciones, una temperatura adecuada está entre aproximadamente 20 °C y aproximadamente 30 °C.

Un ácido mineral adecuado es, por ejemplo, 1.5 N HCl. Otros ácidos minerales adecuados que podrían usarse en esta etapa incluyen ácido sulfúrico.

Una cantidad apropiada de un ácido mineral es al menos un exceso con respecto a la cantidad de la base adecuada usada. En algunas realizaciones, una cantidad apropiada es al menos un equivalente de ácido mineral por cada equivalente de base usado (p. ej., NaOMe). En algunas realizaciones, una cantidad apropiada es aproximadamente 1.1 equivalentes de ácido mineral por cada equivalente de base. En algunas realizaciones, una cantidad apropiada de ácido mineral está entre aproximadamente 4.5 y aproximadamente 5.5 equivalentes de ácido mineral por cada equivalente del Intermedio (5'B). En otras realizaciones, una cantidad apropiada de ácido mineral está entre aproximadamente 4.7 y aproximadamente 5.0 equivalentes. En aún otras realizaciones, es aproximadamente 4.9 equivalentes.

Para la Etapa vi) hacia la síntesis de compuestos de la Fórmula IV:

Una cantidad apropiada de POCh es al menos dos equivalentes de POCh por cada equivalente del Intermedio (6') usado. En algunas realizaciones, una cantidad apropiada de POCh es al menos 4 equivalentes. En algunas realizaciones, una cantidad apropiada es al menos 5 equivalentes. En aún otras realizaciones, una cantidad apropiada es aproximadamente 6 equivalentes de POCh por cada equivalente del Intermedio (6').

Una temperatura adecuada está entre aproximadamente 60 °C y aproximadamente 90 °C. En algunas realizaciones, una temperatura adecuada está entre aproximadamente 65 °C y aproximadamente 90 °C. En otras realizaciones, una temperatura adecuada está entre aproximadamente 70 °C y aproximadamente 90 °C. En aún otras realizaciones, una temperatura adecuada está entre aproximadamente 75 °C y aproximadamente 90 °C. En aún otras realizaciones, una temperatura adecuada está entre aproximadamente 70 °C y aproximadamente 80 °C.

Un solvente aprótico orgánico adecuado es, lo tanto, acetonitrilo (CNMe). La reacción puede llevarse a cabo, además, en POCla puro, en ausencia de cualquier solvente.

Una base opcional adecuada es, por lo tanto, A/,W-dimetilanilina. La reacción también funciona en ausencia de una base.

Una cantidad apropiada de una base adecuada está entre aproximadamente 0.2 y aproximadamente 2 equivalentes de base por cada equivalente del Intermedio (6') usado. En algunas realizaciones, una cantidad apropiada de base está entre aproximadamente 1.5 y aproximadamente 1.8 equivalentes. En otras realizaciones, está entre aproximadamente 0.8 equivalentes y aproximadamente 1.2 equivalentes. En aún otras realizaciones, es aproximadamente 1 equivalentes.

Para la Etapa vii) hacia la síntesis de compuestos de la Fórmula IV:

Una cantidad apropiada de metóxido de sodio (NaOMe) es aproximadamente 1 equivalente de NaOMe por cada equivalente del Intermedio (7'). En algunas realizaciones, una cantidad apropiada de NaOMe es un exceso ligero de NaOMe por cada equivalente del Intermedio (7'). En algunas realizaciones, una cantidad apropiada de NaOMe está entre 1.1 y 1.3 equivalentes por cada equivalente del Intermedio (7'). En otras realizaciones, una cantidad apropiada es aproximadamente 1.2 equivalentes.

Una temperatura adecuada está entre aproximadamente 15 °C y aproximadamente 30 °C. En algunas realizaciones, una temperatura adecuada está entre aproximadamente 20 °C y aproximadamente 30 °C. En otras realizaciones, está entre aproximadamente 15 °C y aproximadamente 28 °C. En otras realizaciones, entre aproximadamente 20 °C y aproximadamente 28 °C. En aún otras realizaciones, entre aproximadamente 23 °C y aproximadamente 27 °C.

Un solvente prótico adecuado es, por lo tanto, metanol (MeOH).

Para la Etapa viii) hacia la síntesis de compuestos de la Fórmula IV:

Un reactivo de hidrogenación de transferencia adecuado es HCOOH. Más comúnmente, se usó HCOOH en la presencia de bases orgánicas/inorgánicas, tales como Et3N, NaOH, NaHCO3, etc. Pueden usarse, además, HCOONH4, HCOONa, HCOOK, isopropanol, trietilsilano y ciclohexadieno.

Un catalizador de metales adecuado es paladio en carbono activado, por lo tanto, 10 % Pd sobre carbón activado.

Una cantidad apropiada de un catalizador de metales adecuado es una cantidad catalítica, es decir, menor que un equivalente de Pd por equivalente del Intermedio (8'). En algunas realizaciones, una cantidad apropiada del catalizador de metales adecuado está entre 0.01 y 0.03 equivalentes de Pd por equivalente del Intermedio (8'). En otras realizaciones, una cantidad apropiada del catalizador de metales adecuado está entre 0.01 y 0.025 equivalentes de Pd por equivalente del Intermedio (8'). En otras realizaciones, una cantidad apropiada del catalizador de metales adecuado está entre 0.015 y 0.025 equivalentes de Pd por equivalente del Intermedio (8'). En aún otras realizaciones, una cantidad apropiada del catalizador de metales adecuado está entre 0.01 y 0.02 equivalentes de Pd por equivalente del Intermedio (8').

Una base adecuada es trietilamina (Et3N). Otras bases adecuadas que pueden usarse son, por ejemplo, la base de Hunig, NaHCO3, KHCO3 y acetato de sodio.

Una cantidad apropiada de una base adecuada es al menos un equivalente de base por cada equivalente del Intermedio (8'). En algunas realizaciones, una cantidad apropiada de base es al menos 1.5 equivalentes. En otras realizaciones, es aproximadamente 1.6 equivalentes.

Una temperatura adecuada está entre aproximadamente 35 °C y aproximadamente 60 °C. Una temperatura adecuada está entre aproximadamente 35 °C y aproximadamente 55 °C. En algunas realizaciones, una temperatura adecuada está entre aproximadamente 40 °C y aproximadamente 50 °C.

Un solvente orgánico adecuado es, por ejemplo, THF. Otros solventes que pueden usarse son, por lo tanto, metanol, etanol, isopropanol, 2-metil-tetrahidrofurano o mezclas de estos.

Para la Etapa ix) hacia la síntesis de compuestos de la Fórmula IV:

Un ácido acuoso adecuado es HCl. Otros ácidos que pueden usarse incluyen, por lo tanto, ácido metilsulfónico (MESO3 H) o HBr.

Una cantidad apropiada de ácido está entre aproximadamente 3 y aproximadamente 6 equivalentes. En algunas realizaciones, una cantidad apropiada está entre aproximadamente 4 y aproximadamente 6 equivalentes. En otras realizaciones, está entre aproximadamente 4.5 y aproximadamente 6 equivalentes. En aún otras realizaciones, está entre aproximadamente 4.90 a aproximadamente 5 equivalentes. Puede proporcionar HCl, por lo tanto, en forma de HCl concentrado (p. ej., 37 % en peso de HCl).

Un solvente prótico adecuado es, por lo tanto, MeOH. Otros solventes próticos adecuados son EtOH y iPrOH.

Una temperatura adecuada está entre aproximadamente 50 °C y aproximadamente 70 °C. En algunas realizaciones, una temperatura adecuada está entre aproximadamente 55 °C y aproximadamente 65 °C. En aún otras realizaciones, una temperatura adecuada está entre aproximadamente 60 °C y aproximadamente 65 °C. En aún otras realizaciones, una temperatura adecuada está entre aproximadamente 62 °C y aproximadamente 65 °C.

Para la Etapa x) hacia la síntesis de compuestos de la Fórmula IV:

Una cantidad apropiada de POCh es al menos dos equivalentes de POCh por cada equivalente del Intermedio (10') usado. En algunas realizaciones, una cantidad apropiada de POCh es al menos 4 equivalentes. En algunas realizaciones, una cantidad apropiada es al menos 3 equivalentes. En algunas realizaciones, una cantidad apropiada es al menos 2 equivalentes. En algunas realizaciones, una cantidad apropiada es al menos 1 equivalente. En aún otras realizaciones, una cantidad apropiada está entre aproximadamente 1 y aproximadamente 4 equivalentes de POCl3 por cada equivalente del Intermedio (10').

Una temperatura adecuada está entre aproximadamente 50 °C y aproximadamente 90 °C. En algunas realizaciones, una temperatura adecuada está entre aproximadamente 60 °C y aproximadamente 90 °C. En algunas realizaciones, una temperatura adecuada está entre aproximadamente 65 °C y aproximadamente 90 °C. En otras realizaciones, una temperatura adecuada está entre aproximadamente 70 °C y aproximadamente 90 °C. En aún otras realizaciones, una temperatura adecuada está entre aproximadamente 75 °C y aproximadamente 90 °C. En aún otras realizaciones, una temperatura adecuada está entre aproximadamente 75 °C y aproximadamente 85 °C. En otras realizaciones, una temperatura adecuada está entre aproximadamente 75 °C y aproximadamente 80 °C.

Un solvente aprótico orgánico adecuado es, lo tanto, acetonitrilo (CNMe). La reacción puede llevarse a cabo, además, en POCl3 puro, en ausencia de cualquier solvente.

Una cantidad apropiada de una base adecuada está entre aproximadamente 0.2 y aproximadamente 2 equivalentes de base por cada equivalente del Intermedio (10') usado. En algunas realizaciones, una cantidad apropiada de base está entre aproximadamente 1.3 y aproximadamente 1.6 equivalentes. En algunas realizaciones, una cantidad apropiada de base está entre aproximadamente 1.2 y aproximadamente 1.8 equivalentes. En otras realizaciones, es aproximadamente 1 equivalente.

Para la etapa 1) hacia la síntesis de compuestos de la Fórmula IV:

Una cantidad apropiada de hidróxido de sodio (NaOH) está entre aproximadamente 2 y aproximadamente 2.5 equivalentes de NaOH por cada equivalente del Intermedio (7'). En otras realizaciones, una cantidad apropiada es aproximadamente 2.2 equivalentes.

Una temperatura adecuada está entre aproximadamente 45 °C y aproximadamente 70 °C. En algunas realizaciones, una temperatura adecuada está entre aproximadamente 500 °C y aproximadamente 65 °C. En otras realizaciones, está entre aproximadamente 55 °C y aproximadamente 60 °C.

Un catalizador de transferencia de fase adecuado es hidróxido de tetrabutilamonio. Otros catalizadores de transferencia de fase adecuados que podrían usarse comprenden cloruro de benciltrimetilamonio, cloruro de benciltrietilamonio, cloruro de metiltricaprilamonio, cloruro de metiltributilamonio y cloruro de metiltrioctamonio.

Una cantidad apropiada de un catalizador de transferencia de fase adecuado es una cantidad catalítica, es decir, menor que un equivalente de catalizador de transferencia de fase por equivalente del Intermedio (7'). En algunas realizaciones, una cantidad catalítica está entre aproximadamente 0.1 y aproximadamente 0.5 equivalentes. En otras realizaciones, está entre aproximadamente 0.1 y aproximadamente 2.5 equivalentes. En aún otras realizaciones, está entre aproximadamente 0.1 y aproximadamente 0.15 equivalentes.

Un solvente prótico adecuado es, por lo tanto, agua. Un solvente aprótico orgánico adecuado es, por ejemplo, tetrahidrofurano.

Para la Etapa 2) hacia la síntesis de compuestos de la Fórmula IV:

Una cantidad apropiada de un catalizador de metales adecuado es una cantidad catalítica, es decir, menor que un equivalente de Pd por equivalente del Intermedio (8'B). En algunas realizaciones, una cantidad apropiada del catalizador de metales adecuado está entre 0.01 y 0.02 equivalentes de Pd por equivalente de intermedio (8'B).

Una cantidad apropiada de una base adecuada es al menos un equivalente de base por cada equivalente del Intermedio (8'B). En algunas realizaciones, una cantidad apropiada de base es al menos 1.5 equivalentes. En otras realizaciones, es aproximadamente 1.6 equivalentes.

Para la Etapa 3) hacia la síntesis de compuestos de la Fórmula IV:

Una temperatura adecuada está entre aproximadamente 50 °C y aproximadamente 80 °C. En algunas realizaciones, una temperatura adecuada está entre aproximadamente 60 °C y aproximadamente 80 °C. En algunas realizaciones, una temperatura adecuada está entre aproximadamente 65 °C y aproximadamente 80 °C. En otras realizaciones, una temperatura adecuada está entre aproximadamente 70 °C y aproximadamente 80 °C. En aún otras realizaciones, una temperatura adecuada está entre aproximadamente 75 °C y aproximadamente 80 °C.

Para los procesos de una etapa anteriores para la síntesis de compuestos de la Fórmula IV:

Un reactivo de hidrogenación de transferencia adecuado es HCOOH. Además, se usó más comúnmente HCOOH en la presencia de bases orgánicas/inorgánicas, tales como ET3N, NaOH, NaHCO3, etc. Pueden usarse, además, HCOONH4, HCOONa, HCOOK, isopropanol, trietilsilano y ciclohexadieno.

Un catalizador de metales adecuado es paladio en carbono activado, por lo tanto, 10 % Pd sobre carbón activado. Una cantidad apropiada de un catalizador de metales adecuado es una cantidad catalítica, es decir, menor que un equivalente de Pd por equivalente del Intermedio (7’). En algunas realizaciones, una cantidad apropiada del catalizador de metales adecuado está entre 0.01 y 0.02 equivalentes de Pd por equivalente del Intermedio (7’).

Una cantidad apropiada de una base adecuada es al menos un equivalente de base por cada equivalente del Intermedio (7’). En algunas realizaciones, una cantidad apropiada de base es al menos 1.5 equivalentes. En otras realizaciones, es aproximadamente 1.6 equivalentes.

En un aspecto de la invención, se describe en la presente descripción un proceso de una etapa para la síntesis del Compuesto IA.

El proceso de una etapa para preparar el Compuesto IA comprende acoplar una cantidad apropiada de una amina (14A) con una cloropirimidina de Fórmula IV en un solvente orgánico aprótico adecuado, opcionalmente en presencia de una cantidad apropiada de una base adecuada, a una temperatura adecuada, para producir el Compuesto IA.

la amina (14A) se prepara al:

i) hacer reaccionar la amina intermedia (14):

con una cantidad apropiada de ácido (D)-málico en un solvente orgánico aprótico adecuado, a una temperatura adecuada, para proporcionar una sal 1 a 1 del intermedio quiral (18A) y ácido (D)-málico:

seguido de cristalización para separar dicha sal de la amina enantiomérica sin reaccionar (14B):

y

ii) calentar la sal de ácido málico (D) obtenida en la etapa d), a una temperatura adecuada, en un solvente adecuado, para liberar el intermedio (14A):

en solución, con pérdida de acetona.

En otro aspecto, en el presente documento se describe un proceso alternativo para preparar el Compuesto IA que comprende las etapas de:

A) acoplar una cantidad apropiada de una amina (14A):

con una dicloropirimidina (7'):

en un solvente aprótico orgánico adecuado, opcionalmente en la presencia de una cantidad apropiada de una base adecuada, a una temperatura adecuada, para proporcionar un intermedio de la Fórmula XA.

B) declorar el intermedio de la Fórmula XA con gas hidrógeno, o un reactivo de hidrogenación de transferencia y, opcionalmente, una cantidad apropiada de un catalizador de metales adecuado, en la presencia de una cantidad apropiada de una base adecuada, a una temperatura adecuada, en un solvente orgánico adecuado, para proporcionar un Compuesto IA.

En otro aspecto, se describe en la presente descripción otro proceso para elaborar el Compuesto IA, que comprende las etapas de:

a) tratar el intermedio de bromo (15)

con una cantidad apropiada de trimetilsilanocarbonitrilo, KCN o NaCN en la presencia de una cantidad apropiada de una amina orgánica adecuada, opcionalmente en la presencia de agua como el solvente, a una temperatura adecuada para proporcionar el Intermedio (16);

b) tratar el Intermedio (16) con una cantidad apropiada de un ácido mineral acuoso fuerte adecuado, a una temperatura adecuada, para proporcionar el Intermedio (17); y

c) tratar el Intermedio (17) con una cantidad apropiada de amoniaco, en un solvente prótico adecuado, a una temperatura adecuada, para proporcionar amina (14).

d) hacer reaccionar la amina intermedia (14) con una cantidad apropiada de ácido (D)-málico en un solvente aprótico orgánico adecuado, a una temperatura adecuada, para proporcionar una sal de intermedio quiral (18A) y ácido(D)-málico en una relación de 1 a 1; seguido de cristalización para separar esta sal de la amina enantiomérica sin reaccionar (14B); y

e) calentar la sal de ácido(D)mélico obtenida en la etapa d), a una temperatura adecuada, en un solvente adecuado, para liberar el Intermedio (14A) en una solución, con pérdida de acetona, y hacer reaccionar la solución resultante con un intermedio de fluorocloro pirimidina de la Fórmula IV, en un solvente adecuado, a una temperatura adecuada, opcionalmente en la presencia de una cantidad apropiada de una amina orgánica adecuada, para proporcionar el Compuesto IA.

En otro aspecto, se describe en la presente descripción un proceso de una etapa para la síntesis del Compuesto IB. El Compuesto IB es

(S)-3,3,3-trifluoro-2-(((5-fluoro-2-(1-(2-fluorobencil)-5-(isoxazol-3-il)-1H-pirazol-3-il)pirimidin-4-il)amino)metil)-2-hidroxipropanamida y tiene la estructura ilustrada más abajo. El Compuesto IB es un estimulador de sGC que ha demostrado eficacia para el tratamiento de varios trastornos NO relacionados en modelos preclínicos.

El proceso de una etapa para elaborar el Compuesto IB comprende acoplar una cantidad apropiada de una amina (14B) con una cloropirimidina de la Fórmula IV en un solvente aprótico polar adecuado, opcionalmente en la presencia de una cantidad apropiada de una base adecuada, a una temperatura adecuada para proporcionar el Compuesto IB.

La amina (14B) se prepara mediante:

i) hacer reaccionar una amina intermedia (14):

con una cantidad apropiada de ácido (L)-málico, en un solvente orgánico aprótico adecuado, a una temperatura adecuada, para proporcionar una sal 1 a 1 del intermedio quiral (18B) y ácido (L)-málico:

nO O yY OH 'on

Ácido (L)-málico

seguido de cristalización para separar dicha sal de la amina enantiomérica sin reaccionar (14A):

y

ii) calentar la sal de ácido (L) málico obtenida en la etapa i), a una temperatura adecuada, en un solvente adecuado, para liberar el intermedio (14B):

en solución, con pérdida de acetona.

En otro aspecto, se describe en la presente descripción un proceso alternativo para elaborar el Compuesto IB que comprende las etapas de:

A) acoplar una cantidad apropiada de una amina (14B) con una dicloropirimidina (7’), en un solvente aprótico orgánico adecuado, opcionalmente en la presencia de una cantidad apropiada de una base adecuada, a una temperatura adecuada, para proporcionar un intermedio de la Fórmula XB.

B) declorar el intermedio de la Fórmula XB con gas hidrógeno o un reactivo de hidrogenación de transferencia y, opcionalmente, una cantidad apropiada de un catalizador de metales adecuado, en la presencia de una cantidad apropiada de una base adecuada, a una temperatura adecuada, en un solvente orgánico adecuado, para proporcionar un Compuesto IB.

En otro aspecto, se describe en la presente descripción otro proceso para elaborar el Compuesto IB.

Este proceso para elaborar el Compuesto IB comprende las etapas de:

a) tratar el intermedio de bromo (15) con una cantidad apropiada de trimetilsilanocarbonitrilo, KCN o NaCN en la presencia de una cantidad apropiada de una amina orgánica adecuada, opcionalmente en la presencia de agua como el solvente, a una temperatura adecuada para proporcionar el Intermedio (16);

d) hacer reaccionar la amina intermedia (14) con una cantidad apropiada de ácido (L)-málico, en un solvente aprótico polar adecuado, a una temperatura adecuada, para proporcionar una sal del intermedio quiral (18B) y ácido (L)-málico en una relación de 1 a 1; seguido por la cristalización para separar esta sal de la amina enantiomérica sin reaccionar (14A); y

e) calentar la sal de ácido(L)málico obtenida en la etapa d), a una temperatura adecuada, en un solvente adecuado, para liberar el Intermedio (14B) en solución con pérdida de acetona y hacer reaccionar la solución resultante con un intermedio de fluorocloro primidina de la Fórmula IV, en un solvente adecuado, a una temperatura adecuada, opcionalmente en la presencia de una cantidad apropiada de una amina orgánica adecuada, para proporcionar el Compuesto IB.

Para la etapa a) en los procesos anteriores para preparar un compuesto del Compuesto IA o Compuesto IB:

Una cantidad apropiada de trimetilsilanocarbonitrilo (TMSCN), NaCN o KCN es un defecto ligero con respecto a la cantidad de intermedio de bromo (15), es decir, ligeramente menor que 1 equivalente de TMSCN, NaCN o KCN por cada equivalente del Intermedio de bromo (15). En algunas realizaciones, una cantidad apropiada de TMSCN, KCN o NaCN está entre aproximadamente 0.9 y aproximadamente 1.1 equivalente de TMSCN, NaCN o KCN por cada equivalente del Intermedio de bromo (15). En otras realizaciones, una cantidad apropiada está entre aproximadamente 0.95 y aproximadamente 1 equivalente.

Una amina orgánica adecuada es, por ejemplo, trietilamina (Et3N). Otra amina adecuada es, por lo tanto, la base de Hunig.

Una cantidad apropiada de una amina orgánica adecuada es una cantidad catalítica. En algunas realizaciones, una cantidad catalítica está entre aproximadamente 0.01 equivalentes y aproximadamente 0.1 equivalentes de amina por cada equivalente del Intermedio de bromo (15). En otras realizaciones, está entre aproximadamente 0,01 equivalentes y aproximadamente 0.05 equivalentes. En otras realizaciones, está entre aproximadamente 0.01 y aproximadamente 0.03 equivalentes.

Una temperatura adecuada está entre aproximadamente 0 °C y aproximadamente 25 °C. En algunas realizaciones, una temperatura adecuada está entre aproximadamente 5 °C y aproximadamente 25 °C. En otras realizaciones, está entre aproximadamente 10 °C y aproximadamente 20 °C.

Para la etapa b) en los procesos anteriores para preparar un Compuesto IA o Compuesto IB:

Un ácido mineral acuoso fuerte adecuado es, por lo tanto, ácido sulfúrico concentrado (H2SO4). Otros ácidos minerales acuosos que pueden usarse son, por ejemplo, HCl concentrado.

Una cantidad apropiada de un ácido mineral acuoso fuerte es un exceso de ácido, es decir, más de un equivalente de ácido mineral por cada equivalente de Intermedio (16). En algunas realizaciones, una cantidad apropiada es más de 2 equivalentes. En otras realizaciones es más de 3 equivalentes. En aún otras realizaciones, es aproximadamente 4 equivalentes. En otras realizaciones, una cantidad apropiada está entre aproximadamente 3 y aproximadamente 8 equivalentes.

Una temperatura adecuada está entre aproximadamente 50 °C y aproximadamente 90 °C. En algunas realizaciones, una temperatura adecuada está entre aproximadamente 50 °C y aproximadamente 75 °C. En otras realizaciones, una temperatura adecuada está entre aproximadamente 50 °C y aproximadamente 75 °C. En aún otras realizaciones, es una temperatura por debajo de aproximadamente 75 °C.

Para la etapa c) en los procesos anteriores para preparar el Compuesto IA o Compuesto IB:

Una cantidad apropiada de amoniaco es un exceso grande, es decir, un exceso grande con respecto al número de equivalentes del Intermedio (17). En algunas realizaciones, un exceso grande es más de 5 equivalentes. En otras realizaciones, está entre aproximadamente 5 y aproximadamente 12 equivalentes. En otras realizaciones, es aproximadamente 10 equivalentes o más.

Un solvente prótico adecuado es, por lo tanto, MeOH. Otros solventes próticos que podrían usarse son, por ejemplo, EtOH, iPrOH y agua.

Una temperatura adecuada está entre aproximadamente 10 °C y aproximadamente 40 °C. En algunas realizaciones, una temperatura adecuada está entre aproximadamente 15 °C y aproximadamente 35 °C. En otras realizaciones, una temperatura adecuada está entre aproximadamente 20 °C y aproximadamente 30 °C. En aún otras realizaciones, una temperatura adecuada está entre aproximadamente 20 °C y aproximadamente 25 °C.

Para la etapa d) en los procesos anteriores para preparar el Compuesto IA o Compuesto IB:

Una cantidad apropiada de ácido(L)-málico o ácido(D)málico es 1 equivalente de(L)o(D),ácido málico por equivalente de amina (14).

Un solvente aprótico polar adecuado es acetona.

Una temperatura adecuada está entre aproximadamente 15 °C y aproximadamente 55 °C. En algunas realizaciones, una temperatura adecuada está entre aproximadamente 20 °C y aproximadamente 55 °C. En otras realizaciones, una temperatura adecuada está entre aproximadamente 20 °C y aproximadamente 40 °C. En aún otras realizaciones, una temperatura adecuada está entre aproximadamente 20 °C y aproximadamente 32 °C. En aún otras realizaciones, una temperatura adecuada está entre aproximadamente 28 °C y aproximadamente 32 °C. En otras realizaciones, una temperatura adecuada está entre aproximadamente 20 °C y aproximadamente 25 °C.

Para la etapa e) en los procesos anteriores para preparar el Compuesto IA o Compuesto IB

Un solvente adecuado para calentar las sales de ácido málico 1:1 de los intermedios (18A) o (18B) obtenidos en la etapa d) para liberar amina (14A) o amina (14B) en solución, es agua. Otro solvente adecuado es una mezcla de agua y DMSO.

Una temperatura adecuada para calentar las sales de ácido málico 1:1 de los intermedios (18A) o (18B) obtenida en la etapa d) para liberar la amina (14A) o amina (14B) en solución está entre 10 °C y 40 °C. En algunas realizaciones, está entre 10 °C y 50 °C. En otras realizaciones, es aproximadamente 40 °C.

Una cantidad apropiada de amina intermedia (14A) o amina (14B), liberada en solución, para reaccionar con el intermedio de la Fórmula IV es al menos un equivalente de la amina (14A) o amina (14B) por cada equivalente del intermedio de la Fórmula IV. En otras realizaciones, la cantidad de amina es al menos dos equivalentes. En otras realizaciones, es aproximadamente 2.5 equivalentes. En otras realizaciones, está entre aproximadamente 1 equivalente y aproximadamente 1.5 equivalentes.

Un solvente adecuado para la reacción de amina intermedia (14A) o amina (14B) con el intermedio de la Fórmula IV es dimetilsulfóxido (DMSO). En otras realizaciones, es una mezcla de DMSO y agua. En aún otras realizaciones, un solvente adecuado que puede usarse es DMF o acetonitrilo.

Una temperatura adecuada está entre aproximadamente 80 °C y aproximadamente 100 °C. En otras realizaciones, una temperatura adecuada está entre aproximadamente 85 °C y aproximadamente 95 °C. En otras realizaciones, es aproximadamente 90 °C.

Una amina orgánica opcional adecuada es la base de Hunig. Otra amina orgánica adecuada es, por ejemplo, Et3N.

Una cantidad apropiada de una amina orgánica adecuada es al menos un equivalente de amina, cada equivalente de amina intermedia 14Ao amina 14B liberada en la etapa anterior. En algunas realizaciones, una cantidad apropiada de amina está entre aproximadamente 1 y aproximadamente 5 equivalentes del intermedio de la Fórmula IV. En otras realizaciones, está entre aproximadamente 2 a aproximadamente 4 equivalentes. En aún otras realizaciones, está entre aproximadamente 2.5 y aproximadamente 3 equivalentes.

Para los procesos de una etapa anteriores para elaborar un Compuesto IA o Compuesto IB, al hacer reaccionar un intermedio de la Fórmula IV con una amina (14A) o una amina (14B):

Una cantidad apropiada de una amina (14A) o amina (14B) es al menos un equivalente de amina (14A) o amina (14B) por cada equivalente del compuesto de la Fórmula IV. En algunas realizaciones, puede usarse un exceso de amina (14A) o amina (14B). En algunas realizaciones, puede usarse una cantidad entre aproximadamente 1 y aproximadamente 5 equivalentes de la amina (14A) o amina (14B). En otras realizaciones, la cantidad apropiada está entre aproximadamente 1 y aproximadamente 4 equivalentes. En otras realizaciones, está entre aproximadamente 1 y aproximadamente 3 equivalentes.

Una base opcional adecuada es, por lo tanto, la base de Hunig. Otras bases opcionales adecuadas son, por ejemplo, Et3N, NaHCO3 y KHCO3. Las aminas intermedias (14A) y amina (14B), cuando se usan en exceso, pueden usarse, además, como la base.

Una cantidad apropiada de una base opcional adecuada es al menos un equivalente de base opcional por cada equivalente del intermedio de la Fórmula IV. En algunas realizaciones, una cantidad apropiada es aproximadamente 2 equivalentes. En otras realizaciones, una cantidad apropiada está entre aproximadamente 0 y aproximadamente 2 equivalentes.

Un solvente aprótico orgánico adecuado es dimetilsulfóxido (DMSO). Otros solventes apróticos orgánicos adecuados son, por lo tanto, DMF, DMA o terc-BuOH.

Una temperatura adecuada está entre aproximadamente 100 °C y aproximadamente 135 °C. En algunas realizaciones, una temperatura adecuada está entre aproximadamente 125 °C y aproximadamente 130 °C.

Para la etapa A) en los procesos anteriores para elaborar un Compuesto IA o Compuesto IB:

Una cantidad apropiada de amina (14), amina (14A) o amina (14B) es al menos equivalente de amina (14), amina (14A) o amina (14B) por cada equivalente del intermedio (7'). En algunas realizaciones, puede usarse un exceso de amina (14). En algunas realizaciones, puede usarse una cantidad entre aproximadamente 1 y aproximadamente 3 equivalentes de la amina (14). En otras realizaciones, la cantidad apropiada está entre aproximadamente 1 y aproximadamente 2.9 equivalentes. En otras realizaciones, está entre aproximadamente 1 y aproximadamente 2.7 equivalentes. En otras realizaciones, es aproximadamente 2.6 equivalentes.

Una base opcional adecuada es, por lo tanto, la base de Hunig. Otras bases opcionales adecuadas son, por ejemplo, Et3N, NaHCO3, y KHCO3. La amina (14), amina (14A) o amina (14B) puede usarse, además, como la base, si se usa en exceso.

Una cantidad apropiada de una base adecuada es al menos un equivalente de base opcional por cada equivalente del Intermedio (7'). En algunas realizaciones, una cantidad apropiada es aproximadamente 2 equivalentes.

Un solvente aprótico orgánico adecuado es dimetilsulfóxido (DMSO). Otros solventes orgánicos apróticos adecuados son, por ejemplo, W,A/-dimetilformamida (DMF), W,W-dimetilacetamida (DMA) y ferc-butanol (t-BuOH).

Una temperatura adecuada está entre aproximadamente 50 °C y aproximadamente 65 °C. En algunas realizaciones, una temperatura adecuada está entre aproximadamente 55 °C y aproximadamente 65 °C. En otras realizaciones, una temperatura adecuada está entre aproximadamente 57 °C y aproximadamente 63 °C.

Para la etapa B) en los procesos anteriores para elaborar un Compuesto IA o Compuesto IB:

Un catalizador de metales adecuado es paladio en carbono activado, por lo tanto, 10 % Pd sobre carbón activado. Una cantidad apropiada de un catalizador de metales adecuado es una cantidad catalítica, es decir, menor que un equivalente de Pd por equivalente del intermedio de la Fórmula XA o Fórmula XB. En algunas realizaciones, una cantidad apropiada del catalizador de metales adecuado está entre 0.01 y 0.02 equivalentes de Pd por equivalente de Pd por equivalente del intermedio de la Fórmula XA o Fórmula XB.

Una cantidad apropiada de una base adecuada es al menos un equivalente de base por cada equivalente del intermedio de la Fórmula XA o Fórmula XB. En algunas realizaciones, una cantidad apropiada de base es al menos 1.5 equivalentes. En otras realizaciones, es aproximadamente 1.6 equivalentes.

Los procesos descritos en la presente descripción tienen la ventaja de permitir la preparación de estimuladores de sGC e intermedios en rendimiento y pureza elevados. La presente invención tiene la ventaja adicional de condiciones de reacción superficiales que se amplían fácilmente para la preparación a gran escala.

En una realización de los procesos anteriores, el compuesto es un compuesto de Fórmula IV. En otra realización, es un compuesto de Fórmula IA o Fórmula IB. En otras realizaciones más, es un compuesto de Fórmula IA. En todavía otras realizaciones, es un compuesto de Fórmula IB.

Los procesos alternativos para la preparación de los compuestos de la Fórmula IV se han descrito anteriormente en las patentes núm. US8748442B2, WO2013101830 y WO2014144100.

En esas publicaciones, la síntesis del intermedio (4') se llevó a cabo de acuerdo con el esquema 1, representado a continuación.

De acuerdo con el Esquema 1, la síntesis del intermedio (4') puede llevarse a cabo en dos etapas. La primera etapa implica la reacción de una cetona (19) con dietiloxalato para proporcionar un intermedio (20). En la segunda etapa, el intermedio (20) se hace reaccionar con una hidrazina sustituida adecuada o su sal de clorhidrato correspondiente. En el caso particular del compuesto (4'), la hidrazina sería una de la Fórmula NH2NH-CH2-(2-fluorofenilo).

Se describe en la presente descripción la preparación del compuesto (4') llevada a cabo de acuerdo con el Esquema 2.

Se ha descubierto que la preparación del intermedio (4') de acuerdo con el Esquema 2 presenta varias ventajas cuando se compara con su preparación de acuerdo con el Esquema 1. Aunque la síntesis de acuerdo con el Esquema 2 introduce una etapa adicional en comparación con la síntesis de acuerdo con el Esquema 1, la síntesis de acuerdo con el Esquema 2 es más fácil de escalar para la fabricación a gran escala, lo que conduce a rendimientos y purezas totales más altos. El Esquema 2 usa un compuesto (1') como el material de partida en la etapa i). Este material de partida es sólido a temperatura ambiente y está disponible económicamente de fuentes comerciales. El compuesto (19), usado como material de partida en el Esquema 1, es un líquido a temperatura ambiente, lo que hace más difícil manejar en operaciones de gran escala. El compuesto (19) también es sustancialmente más costoso que el compuesto (1') de fuentes comerciales.

Otra ventaja de la síntesis de acuerdo con el Esquema 2 es que el intermedio (3'), generado en la etapa II), puede ser recristalizado y obtenido en alta pureza. El intermedio (20) del Esquema 1 se usa sin purificación adicional en la segunda etapa de la reacción, lo que resulta en un producto final menos puro y un proceso de purificación más complicado. Además, la segunda etapa en la preparación del compuesto (4') en la síntesis de acuerdo con el Esquema 1 ocurre con un grado de regioselectividad muy bajo para el regioisómero deseado de (4'), que se representa en los esquemas anteriores. Más abajo se describen los regioisómeros menos deseables de las estructuras (4’B). La regioselectividad baja observada durante las síntesis de acuerdo con el Esquema 1 representa una pérdida de rendimiento general del isómero deseado, así como requiere un proceso de purificación prolongado y menos eficiente para aislar el isómero deseado puro.

En las publicaciones US8748442B2, WO2013101830y WO2014144100, la preparación de compuestos de la Fórmula IV del intermedio de amidina (5A'), o sal del intermedio de amidina (5'B), se llevó a cabo de acuerdo con el Esquema 3, a través de la formación del intermedio (10'), como se ejemplifica para un compuesto final de la Fórmula iV más abajo.

En la presente descripción se divulga la preparación de compuestos de la Fórmula IV a partir de la amidina (5A') o sals de amidina (5B') correspondientes mediante uno de varios procesos alternativos. Estos son ejemplos para un compuesto final de la Fórmula IV en el Esquema 4 más abajo.

Se ha encontrado que la preparación de los compuestos de la Fórmula IV de acuerdo con el Esquema 4 presenta varias ventajas cuando se comparan con su preparación de acuerdo con el Esquema 3. Aunque el proceso resumido en el Esquema 3 es muy corto, no es susceptible a escalarse para la elaboración a grande escala como lo es el Esquema 4. El uso de reactivos no simétricos (25) y (26), o reactivos similares, para la preparación del Intermedio (10'), conduce a la formación de un gran número de impurezas. Estas impurezas necesitan ser separadas antes de que se lleve a cabo la siguiente etapa para evitar que se lleven al producto final. Esto implica purificaciones prolongadas y complejas y rendimientos bajos.

Los procesos resumidos en el Esquema 4, que se usan como una primera etapa para la reacción de un reactivo simétrico (27), tienen la ventaja de proporcionar el intermedio simétrico (6') con alta pureza y rendimiento. Después, este intermedio puede convertirse en un compuesto de la Fórmula IV mediante varios procesos alternativos: a través de un proceso de 5 etapas con las etapas vi) a x); a través de un proceso de una etapa directamente al producto final o a través de un proceso de cuatro etapas con las etapas vi) y 1) a 3). En todos los casos, cada una de las etapas resultantes tiene un rendimiento alto y todos los intermedios se aíslan en alta pureza y rendimiento después de precipitaciones o cristalizaciones simples, evitando el uso de cromatografía. Por lo tanto, el proceso general es altamente eficiente y puede escalarse para la fabricación a gran escala.

Varios procesos para la preparación de compuestos de Compuesto IAy Compuesto IB se describieron anteriormente en WO2014144100. En esa publicación, se obtuvieron el Compuesto IAy el Compuesto IB enantioméricamente puros después de la resolución quiral del Compuesto I de mezcla racémica correspondiente, usando cromatografía líquida quiral.

En la presente descripción se describen varias rutas alternativas novedosas para la preparación del Compuesto IA y Compuesto IB de los intermedios de Fórmula IV o (7'). Estos se resumen en el Esquema 7 más bajo, como se ejemplifican para el Compuesto IA. Estas rutas ofrecen varias ventajas sobre aquellas descritas anteriormente.

El intermedio epóxido del Esquema 5 es una impureza genotóxica conocida que, por lo tanto, requiere un tratamiento especial por parte de la Administración de Alimentos y Fármacos (FDA) y potencialmente otras autoridades reguladoras. Por lo tanto, es deseable un proceso que evite el uso de este intermedio si el producto final (p. ej., el Compuesto IA) se usará en ensayos clínicos en humanos.

Los procesos resumidos en el Esquema 6 evita la formación de tal intermedio al preparar amina (14) directamente desde el intermedio (17) en una sola etapa. El intermedio (17) se prepara a gran escala desde el material de partida fácilmente disponible (15) mediante el uso de procedimientos conocidos.

Los procesos resumidos en el Esquema 7 usan una amina quiral para el acoplamiento con los intermedios de la Fórmula IV o (7') en lugar de la mezcla racémica (14). Esto evita la necesidad de una separación quiral de los dos enantiómeros del Compuesto I o la Fórmula VI que se formarían si se usara la amina racémica (14). Esto también hace que el proceso sea mucho más eficiente, en particular cuando solamente uno de los dos enantiómeros se desea, porque minimiza los desechos de los intermedios de la Fórmula IV o (7'), que son costosos y prolongados para elaborar en grande escala.

Se ha encontrado, inesperadamente, que la reacción de amina racémica (14) con ácido (DJ-málico en acetona conduce a la formación de una sal de 1:1 diastereomérica previamente desconocida de (18A) y ácido (DJ-málico. Esta sal precipitada fuera de la solución deja el enantiómero de amina no deseado (14B) disuelto, proporcionando un medio fácil para separar los dos enantiómeros de la amina antes de que reaccionen con el costoso intermedio de la Fórmula IV o (7'). De manera similar, cuando la amina racémica (14) se hizo reaccionar con ácido (LJ-málico en cetona, solo la sal diastereomérica 1:1 previamente desconocida del intermedio novedoso (18B) y el ácido (LJ-málico se precipita fuera de la solución, dejando el enantiómero de amina no deseado (14A) en solución. Por lo tanto, las sales quirales de (18A) o (18B) pueden calentarse en solución, liberando las aminas quirales deseadas con pérdida de acetona antes de ser usadas en la etapa de acoplamiento posterior.

En la presente descripción se describe la preparación quiral del Compuesto IA y el Compuesto IB mediante el uso de las aminas enantioméricamente puras (14A) y (14B) correspondientes, que se resuelven quiralmente antes de su reacción con intermedios

También se divulgan productos intermedios novedosos que son útiles en los procesos aquí descritos.

La terminología usada en la presente descripción es para el propósito de describir solo realizaciones particulares y no pretende ser limitativa de la invención. Como se usa en la presente, las formas singulares “un”, “uno, una” y “el, la” pretenden incluir además las formas en plural, a menos que el contexto lo indique claramente de cualquier otra manera. Además, se entiende que los términos “comprender” (y cualquier forma de comprender, tales como “comprende” y “que comprende”), “tener” (y cualquier forma de tener, tales como “tiene” y “que tiene”), “incluyen” (y cualquier forma de incluyen, tales como “incluye” y “que incluyen”), “contener” (y cualquier forma contener, tales como “contiene” y “que contiene”), y cualquier otras variantes gramaticales de estos, son verbos enlazantes abiertos. Como resultado, un método o dispositivo que “comprende”, “tiene”, “incluye” o “contiene” una o más etapas o elementos posee esas una o más etapas o elementos, pero no se limita a sólo aquellos que poseen una o más etapas o elementos. Del mismo modo, una etapa de un método o un elemento de un dispositivo que “comprende”, “tiene”, “incluye” o “contiene” una o más características que posee las una o más características, pero no se limita a sólo aquellos que poseen una o más características. Además, un dispositivo o estructura que se configura en una determinada forma se configura en al menos esa manera, pero puede además configurarse además en las formas que no se enumeran.

Como se usa en la presente descripción, los términos “que comprende”, “tiene”, “que incluye”, “que contiene”, y otras variantes gramaticales de estas abarcan los términos “que consiste en” y “que consiste esencialmente en”.

La expresión “que consiste esencialmente en” o variantes gramaticales de éstas cuando se usa en la presente se debe tomar como que especifica las características declaradas, enteros, etapas o componentes, pero no excluyen la adición de una o más características adicionales, enteros, etapas, componentes o grupos de estos, pero solo si las características adicionales, números enteros, etapas, componentes o grupos de estos no alteran materialmente las características básicas y novedosas de la composición reivindicada, dispositivo o método.

Donde uno o más intervalos se refieren durante esta descripción, cada intervalo pretende ser un formato abreviado para presentar la información, donde el intervalo se entiende que abarca cada punto discreto dentro del intervalo si los mismos fueron completamente establecidos en la presente.

Aunque varios aspectos y realizaciones de la presente invención se han descrito y se representan en la presente descripción, aspectos alternativos y realizaciones pueden afectarse por los expertos en la materia para lograr los mismos objetivos. En consecuencia, esta descripción y las reivindicaciones anexas están destinadas a cubrir todos estos aspectos y realizaciones adicionales y alternativas que están dentro del verdadero espíritu y alcance de la invención.

Ejemplos

Los siguientes ejemplos preparativos se exponen para que esta invención pueda entenderse más completamente. Estos ejemplos tienen propósitos de ilustración solamente y no deben interpretarse como limitantes del alcance de la invención en cualquier manera.

Métodos

Análisis de HPLC

Equipo:

A. Los análisis de HPLC se realizaron mediante el uso de un sistema Agilent 1100/1200 series HPLC que consiste en una bomba, detector ChemStation UV VWD o DAD, autoinyector y calentador de columna, o equivalente. Software ChemStation instalado en GX270 o equivalente. La columna fue HALO C18 150 x 4.6 mm.

B. Columna: HALO C18 150 x 4.6 mm 2.7 micrómetros o equivalente

C. Viales automuestreadores, silicio/septa de Teflón, 12x32 mm

D. Matraces volumétricos de clase A de 100 ml

E. Embudos de pesaje

F. Espátulas

G. Pipetas Pasteur de vidrio desechables

H. El balance es capaz de ponderar con exactitud 0.01 mg

I. 2 x 2 L receptáculo de solvente

Reactivos:

A. Agua, grado HPLC o equivalente

B. Acetonitrilo (ACN), grado HPLC o equivalente

C. Ácido trifluoroacético (TFA) grado HPLC o equivalente

D. Muestra de prueba intermedia.

E. Materiales de intermedio auténticos o estándar de referencia si estuviera disponible.

Solvente y diluyente:

A. Solvente A: 0.1 % TFA en agua(es decir,1 mL en 1 L de agua)

B. Solvente B: 0.1 % de TFA en acetonitrilo(es decir,1 mL en 1 L de ACN)

C. Diluyente: acetonitrilo/agua

Temperatura de la Columna: 40 °C

Cronograma:

Tiempos de retención de los compuestos seleccionados:

Espectroscopia de resonancia magnética nuclear

Se registraron espectros de RMN-1H para todos los compuestos en un espectrómetro BRUKER RMN que opera a 500 MHz a la temperatura ambiente. Las muestras disueltas en CDCh se referenciaron con relación al pico de solvente residual a 7.27 ppm. Las muestras disueltas en DMSO-d6 se referenciaron con relación al pico de solvente residual a 2.50 ppm. Los FID resultantes se transfirieron a una PC y se procesaron usando el software de procesamiento RMN de ACD/Labs.

Ejemplo 1

i): Acoplamiento del Compuesto (1') y W,0-dimetilhidroxilamina para proporcionar N-metoxi-N-metilisoxazol-3-carboxamida (2')

Se cargó ácido isoxazol-3-carboxílico ((1'), 241.6 g, 2137 mmol, 1.0 equiv), tolueno (1450 mL) y DMF (7.8 g, 107 mmol, 0.05 equiv) en un recipiente de reacción adecuado equipado con un agitador mecánico y un termómetro digital. La suspensión acuosa resultante se calentó hasta 45-50 °C. Después, se cargó cloruro de oxalilo (325 g, 2559 mmol, 1.2 equiv) a través de un embudo de adición en el transcurso de 2 h mientras se mantuvo la temperatura de reacción entre 45 a 50 °C y se observó una evolución de gas vigorosa. Después de la adición, se obtuvo una mezcla marrón. La mezcla marrón se calentó hasta 87 a 92 °C durante 1 h y se agitó a 87 a 92 °C durante 1 h. La reacción se completó por HPLC. Durante el calentamiento, la mezcla marrón se convirtió en una solución oscura. La reacción se monitorizó al apagar una porción de la mezcla de reacción en piperidina y monitorizar la piperidina amida por HPLC. La mezcla oscura se enfrió hasta 20-25 °C y luego se filtró a través de un embudo de vidrio sinterizado para eliminar cualquier insoluble. El filtrado oscuro se concentró a presión reducida hasta un volumen de 400 mL de aceite oscuro.

Se cargó carbonato de potasio (413 g, 2988 mmol, 1.4 equiv) y agua (1000 mL) en un recipiente de reacción adecuado equipado con un agitador mecánico y un termómetro digital. La solución de reacción se enfrió hasta -10 a -5 °C. Se cargó clorhidrato de N,O-dimetilhidroxiamina (229 g, 2348 mmol, 1.1 equiv) en un recipiente de reacción adecuado y se disolvió en agua (1000 mL). La solución de N,O-dimetilhidroxiamina y diclorometano (2500 mL) después se cargó a la solución de carbonato de potasio.

El aceite oscuro anterior (400 mL) después se cargó lentamente a través de un embudo de adición mientras la temperatura de reacción se mantuvo en -10 a 0 °C. La adición fue ligeramente exotérmica y después de la adición se obtuvo una mezcla marrón. La mezcla se agitó a 0 a 5 °C durante 20 minutos y después se calentó hasta 20 a 25 °C. Se recolectó la capa orgánica inferior y se extrajo la capa superior ac. con diclorometano (400 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución de cloruro de sodio al 15 % (1200 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y, después, se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida para dar el intermedio (2') como un aceite oscuro (261.9 g, 97 % en peso, 76 % de rendimiento, 3 % en peso de tolueno por RMN-1H, 0.04 % en peso de contenido de agua por KF). RMN-1H (500 MHz, CDCh) 8 ppm 8.48 (s, 1 H); 6.71(s, 1 H); 3.78 (s, 3 H); 3.38 (s, 3 H).

ii): alquilación del compuesto (2') y propiolato de etilo para proporcionar 4-(isoxazol-3-il)-2-(metoxi(metil)amino)-4-oxobut-2-enoato de (E)-etilo (3')

Se cargó el intermedio (2') (72.2 g, 96 % en peso, 444 mmol, 1.0 equiv), propiolato de etilo (65.7 g, 670 mmol, 1.5 equiv) y THF anhidro (650 mL) en un recipiente de reacción adecuado equipado con un agitador mecánico y un termómetro digital. La solución se enfrió a -65 a -55 °C. Después se cargó bis(trimetilsilil)amida sódica en THF (1 M, 650 mL, 650 mmol, 1.46 equiv) lentamente a través de un embudo de adición mientras se mantuvo la temperatura de reacción a -65 a -55 °C. La mezcla se agitó por debajo de -55 °C durante 10 min después de que la solución se completó. Después, se cargó HCl 1N (650 mL, 650 mmol, 1.46 equiv) para apagar la reacción mientras se mantuvo la temperatura de reacción por debajo de -20 °C seguido inmediatamente con la adición de acetato de etilo (1500 mL) y agua (650 mL). Se recolectó la capa superior de acetato de etilo y la capa acuosa inferior se extrajo con acetato de etilo (800 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con ácido cítrico al 10 % (1000 mL) y solución de cloruro de sodio saturado (650 mL). La capa orgánica se concentró a presión reducida para dar un aceite oscuro.

El aceite oscuro se disolvió en una solución de diclorometano/acetato de etilo/heptano (150 mL/100 mL/100 mL). La solución se cargó en una almohadilla de sílice (410 g) y la almohadilla de sílice se eluyó con acetato de etilo/heptano (1/1 v/v). El filtrado (~3000 mL) se recolectó y, después, se concentró a presión reducida hasta un volumen de 150 mL para dar una suspensión en reposo. Después, se adicionó heptano (200 mL) a la suspensión y la suspensión se concentró a presión reducida hasta un volumen de 150 mL. La suspensión resultante se filtró, y la torta del filtrado se lavó con heptano (150 mL). Después, la torta de filtrado se secó con aire durante la noche para obtener el producto Intermedio (3') como un sólido marrón (63.4 g, 56 % de rendimiento, >99 % puro por HPLC). RMN-1H (500 MHz, CDCla) 8 ppm 8.42 (d, J=1.53 Hz, 1 H); 6.76 (d, J=1.53 Hz, 1 H); 6.18 (s, 1 H); 4.47 (q, J=7.07 Hz, 2H); 3.75 (s, 3 H); 3.21 (s, 3 H); 1.41 (t, J=7.17 Hz, 3 H).

iii): ciclización del compuesto 3' y 2-fluorobencilhidrazina para proporcionar 1-(2-fluorobencil)-5-(isoxazol-3-il)-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo (4')

Se cargó el intermedio (3') (72.9 g, 287 mmol, 1.0 equiv) y etanol absoluto (730 mL) en un recipiente de reacción adecuado equipado con un agitador mecánico y un termómetro digital. La mezcla se enfrió a 0 a 5 °C. Después se cargó 2-fluorobencilhidrazina (48.2 g, 344 mmol, 1.2 equiv) a la mezcla. La mezcla se agitó a 0 a 10 °C durante 1 h y después se calentó a 20 a 25 °C y se agitó a 20 a 25 °C durante 16 h. La reacción se completó por HPLC. Se cargó HCl concentrado (33.9 g, 37 % en peso, 344 mmol, 1.2 equiv) a la mezcla de reacción durante 1 min y la temperatura del lote se exotermó de 20 °C a 38 °C. Se obtuvo una suspensión. La mezcla se enfrió a 0 a 10 °C durante 1 h y se agitó a 0-10 °C durante 1 h. La suspensión resultante se filtró y la torta de filtrado se lavó con etanol (200 mL). La torta de filtrado se secó al vacío a 30 a 40 °C durante 16 h para dar el producto Intermedio (4') como un sólido blancuzco (81.3 g, 90% de rendimiento, >99% puro por HPLC). RMN-1H (500 MHz, CDCla) 8 ppm 8.47 (d, J=1.68 Hz, 1 H); 7.15 - 7.26 (m, 2 H); 6.94 - 7.08 (m, 2H); 6.77 - 6.87 (m, 1 H); 6.55 (d, J=1.68 Hz, 1 H); 5.95 (s, 2 H); 4.43 (q, J=7.02 Hz, 2 H); 1.41 (t, J=7.17 Hz, 3 H).

iv): aminación del compuesto (4') para proporcionar clorhidrato de 1-(2-fluorobencil)-5-(isoxazol-3-il)-1H-pirazol-3-carboximidamida (5'B)

Se cargó cloruro de amonio anhidro (267 g, 4991 mmol, 5.0 equiv) y tolueno (5400 mL) en un recipiente de reacción adecuado equipado con un agitador mecánico y un termómetro digital. Se cargó trimetilaluminio en tolueno (2 M, 2400 mL, 4800 mmol, 4.8 equiv) lentamente a través de un embudo de adición mientras se mantuvo la temperatura de reacción a 20 a 40 °C (Nota: la evolución del gas metano se observó durante la adición). Después, la mezcla se calentó a 75 a 80 °C durante 30 minutos y se obtuvo una solución blanca clara. Se cargó el intermedio (4') (315 g, 999 mmol, 1.0 equiv) a la mezcla de reacción en cuatro porciones iguales durante 1 h a 75 a 90 °C. La reacción se agitó a 80 a 90 °C durante 30 min y después se calentó hasta 100 a 110 °C y se agitó a 100 a 110 °C durante 3 h. La reacción se completó por HPLC. La mezcla de reacción se enfrió hasta 10 a 20 °C y se cargó metanol (461 g, 14.4 mol, 14.4 equiv) lentamente a través de un embudo de adición mientras se mantuvo la temperatura de reacción a 10-40 °C. (Nota: el enfriamiento fue muy exotérmico y se observó una evolución de gas elevada). Se obtuvo una suspensión espesa. Después, se cargó lentamente HCl 3N (6400 mL, 3N, 19.2 mol, 19.2 equiv) a través de un embudo de adición mientras se mantuvo la temperatura de reacción a 20 a 45 °C. La mezcla se calentó a 80 a 85 °C y se agitó a 80 a 85 °C durante 10 min para obtener una mezcla bifásica clara. La mezcla se enfrió a 0 a 5 °C durante 3 h y se agitó a 0 a 5 °C durante 1 h. La suspensión resultante se filtró y la torta de filtrado se lavó con agua (3000 mL). La torta de filtrado se secó al vacío a 40 a 50 °C durante 24 h para dar el intermedio (5') como un sólido blancuzco (292 g, 91 % de rendimiento, >99 % puro por HPLC). RMN-1H (500 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 9.52 (s, 2 H); 9.33 (s, 2 H); 9.18 (d, J=1.53 Hz, 1 H); 7.88 (s, 1 H); 7.29-7.38 (m, 1 H); 7.19-7.25 (m, 1 H); 7.10-7.16 (m, 1 H); 7.03 (d, J=1.53 Hz, 1 H); 6.92 6.98 (m, 1 H); 5.91 (s, 2 H). M.P. 180-185 °C.

v): ciclización del compuesto (5'B) y fluoromalonato de dietilo para proporcionar 5-fluoro-2-(1-(2-fluorobencil)-5-(isoxazol-3-il)-1H-pirazol-3-il)pirimidin-4,6-diol (6')

El intermedio (5') (224.6 g, 698 mmol, 1.0 equiv), metanol (2250 mL) y fluoromalonato de dietilo (187 g, 1050 mmol, 1.5 equiv) se cargó en un recipiente de reacción adecuado equipado con un agitador mecánico y un termómetro digital. Después se cargó metóxido de sodio en solución de metanol (567 g, 30 % en peso, 3149 mmol, 4.5 equiv) a través de un embudo de adición mientras se mantuvo la temperatura de reacción a 20 a 35 °C. La mezcla se agitó a 20 a 35 °C durante 30 min y se obtuvo una suspensión clara. La reacción se completó por HPLC. Se cargó una solución de HCl 1.5 N (2300 mL, 3450 mmol, 4.9 equiv) a través de un embudo de adición durante 1 h mientras se mantuvo la temperatura de reacción a 20 a 30 °C. Se obtuvo una suspensión blanca. El pH de la mezcla de reacción fue de ~1 por papel de pH. La suspensión se agitó a 20 a 30 °C durante 30 min. La suspensión resultante se filtró y la torta de filtrado se lavó con una solución premezclada de metanol y agua (500 mL/500 mL) y después con agua (1000 mL). La torta de filtrado se secó al vacío a 50 a 60 °C durante 16 h para dar el producto Intermedio (6') como un sólido blancuzco (264 g, 97 % de rendimiento, >99 % puro por HPLC). RMN-1H (500 MHz, DIVISOR) 8 ppm 12.82 (br. s., 1 H); 12.31 (br. s., 1 H); 9.14 (d, J=1.53 Hz, 1 H); 7.55 (s, 1 H); 7.31 -7.37 (m, 1 H); 7.18-7.25 (m, 1 H); 7.10-7.15 (m, 2 H); 6.97 - 7.02 (t, J=7.55 Hz, 1 H); 5.88 (s, 2 H).

vi): cloración del compuesto (6') para proporcionar 3-(3-(4,6-dicloro-5-fluoropirimidin-2-il)-1-(2-fluorobencil)-1H-pirazol-5-il)isoxazol (7')

Se cargó el intermedio (6') (264 g, 711 mmol, 1.0 equiv), acetonitrilo (4000 mL) y N,N-dimetilanilina (138 g, 1137 mmol, 1.6 equiv) en un recipiente de reacción adecuado equipado con un agitador mecánico y un termómetro digital. La mezcla de suspensión se calentó a 70-80 °C. Después se cargó oxicloruro de fósforo (655 g, 4270 mmol, 6.0 equiv) a través de un embudo de adición durante 1 h mientras se mantuvo la temperatura de reacción a 70 a 80 °C. La mezcla se agitó a 75 a 80 °C durante 22 h y se obtuvo una solución marrón. La reacción se completó por HPLC. Después, la mezcla se enfrió entre 0 y 5 °C y los sólidos similares a algodón se precipitaron a 25 °C. El agua (3000 mL) se cargó lentamente a través de un embudo de adición mientras se mantenía la temperatura de reacción a 0 a 10 °C. La suspensión se agitó a 0 a 10 °C durante 30 min. La suspensión resultante se filtró y la torta de filtrado se lavó con una solución premezclada de acetonitrilo y agua (500 mL/500 mL). La torta de filtrado se secó al vacío a 35 a 45 °C durante 16 h para dar el producto Intermedio (7') como un sólido blancuzco (283 g, 98 % de rendimiento, >99 % puro por HPLC). RMN-1H (500 MHz, CDCla) 8 ppm 8.48 (d, J=1.68 Hz, 1 H); 7.44 (s, 1 H); 7.19-7.25 (m, 1 H); 6.96 -7.08 (m, 2 H); 6.81 - 6.88 (m, 1 H); 6.60 (d, J=1.68 Hz, 1 H); 6.03 (s, 2 H).

vii): sustitución del compuesto (7') con metóxido para proporcionar 3-(3-(4-cloro-5-fluoro-6-metoxipirimidin-2-il)-1-(2-fluorobencil)-1H-pirazol-5-il)isoxazol (8')

Se cargó metanol (3400 mL) y metóxido de sodio en metanol (154 mL, 5.4 M, 832 mmol, 1.2 equiv) en un recipiente de reacción adecuado equipado con un agitador mecánico y un termómetro digital. La mezcla de reacción se calentó a 23 a 27 °C. Se cargó el intermedio (7') (283 g, 693 mmol, 1.0 equiv) en la mezcla en pequeñas porciones (5-10 g cada porción) durante 40 min mientras se mantuvo la temperatura de reacción a 23 a 27 °C. La suspensión se agitó a 23 a 27 °C durante 30 min. La reacción se completó por HPLC. La suspensión resultante se filtró, y la torta del filtrado se lavó con metanol (850 mL) y después agua (850 mL). La torta de filtrado se secó al vacío a 35 a 45 °C durante 16 h para dar el producto Intermedio (8') como un sólido blancuzco (277 g, 99 % de rendimiento, 97 % puro por HPLC). RMN-1H (500 MHz, CDCh) 8 ppm 8.47 (d, J=1.83 Hz, 1 H); 7.38 (s, 1 H); 7.18 - 7.25 (m, 1 H); 7.01 - 7.08 (m, 1 H); 6.94 - 7.00 (m, 1 H); 6.81 - 6.88 (m, 1 H); 6.60 (d, J=1.68 Hz, 1 H); 6.00 (s, 2 H); 4.21 (s, 3 H).

viii): hidrogenación del compuesto (8') para proporcionar 3-(3-(5-fluoro-4-metoxipirimidin-2-il)-1-(2-fluorobencil)-1H-pirazol-5-il)isoxazol (9')

Se cargó el intermedio (8') (226 g, 560 mmol, 1.0 equiv), paladio (10 % en carbón activado, nominalmente 50 % mojado con agua, 22.6 g, 0.01 mol, 0.018 equiv), tetrahidrofurano (3400 mL) y trietilamina (91 g, 897 mmol, 1.6 equiv) en un recipiente de reacción adecuado equipado con un agitador mecánico y un termómetro digital. El nitrógeno se burbujeó a la mezcla de reacción por medio de un tubo de teflón durante 10 minutos a 20 a 30 °C. Después, la mezcla se calentó hasta 40 a 50 °C y se burbujeó gas de hidrógeno a la mezcla de reacción por medio de tubos de teflón durante 6 h mientras se mantuvo la temperatura de reacción a 40 a 50 °C. La reacción se completó por HPLC. Después, el nitrógeno se burbujeó a la mezcla de reacción por medio de un tubo de teflón durante 10 minutos a 40 a 50 °C. La mezcla de reacción se filtró en caliente a través de Hypo Supercel™ y la torta de filtrado se lavó con tetrahidrofurano (2000 mL). El filtrado se concentró a presión reducida hasta un volumen de ~1300 mL para dar una suspensión. Después, el tetrahidrofurano se sometió a intercambio de solvente a metanol bajo presión reducida a través de una alimentación continua de metanol (3000 mL). El volumen final después del intercambio de solvente fue 1300 mL. La suspensión resultante se filtró, y la torta del filtrado se lavó con metanol (500 mL). La torta de filtrado se secó al vacío a 20 a 25 °C durante 16 h para dar el producto Intermedio (9') como un sólido blanco (192 g, 93 % de rendimiento, 98 % puro por HPLC). RMN-1H (500 MHz, CDCla) 8 ppm 8.47 (d, J=1.68 Hz, 1 H); 8.41 (d, J=2.59 Hz, 1 H); 7.36 (s, 1 H); 7.17-7.24 (m, 1 H); 6.95 - 7.07 (m, 2 H); 6.83-6.90 (m, 1 H); 6.60 (d, J=1.68 Hz, 1 H); 5.99 (s, 2 H); 4.19 (s, 3 H).

ix: desmetilación del compuesto (9') para proporcionar 5-fluoro-2-(1-(2-fluorobencil)-5-(isoxazol-3-il)-1H-pirazol-3-il)pirimidin-4-ol (10')

Se cargó el intermedio (9') (230 g, 623 mmol, 1.0 equiv), MeOH (3450 mL) y HCl conc. (307 g, 37%en peso, 3117 mmol, 5.0 equiv) en un recipiente de reacción adecuado equipado con un agitador mecánico y un termómetro digital. La mezcla se calentó a 60 a 65 °C y se obtuvo una solución. Después, la mezcla se agitó a 60 a 65 °C durante 17 h y se obtuvo una suspensión. La reacción se completó por HPLC. La suspensión se enfrió a 20 a 25 °C durante 2 h y se agitó a 20 a 25 °C durante 30 min. La suspensión resultante se filtró y la torta de filtrado se lavó con metanol (1000 mL). La torta de filtrado se secó al vacío a 35 a 45 °C durante 16 h para dar el producto Intermedio (10') como un sólido blanco (214 g, 97 % de rendimiento, >99 % puro por HPLC). RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 12.90 -13.61 (br. s., 1 H); 9.11 (d, d=1.68 Hz, 1 H); 8.16 (s, 1 H); 7.64 (s, 1 H); 7.29-7.42 (m, 1 H); 7.17-7.28 (m, 2 H); 7.08 -7.15 (m, 1 H); 6.97 (s, 1 H); 5.91 (s, 3 H).

x): cloración del compuesto (10') para proporcionar 3-(3-(4-cloro-5-fluoropirimidin-2-il)-1-(2-fluorobencil)-1H-pirazol-5-il)isoxazol (Fórmula IV)

Se cargó el intermedio (10') (214 g, 602 mmol, 1.0 equiv), acetonitrilo (3000 mL) y N,N-dimetilanilina (109 g, 899 mmol, 1.5 equiv) en un recipiente de reacción adecuado equipado con un agitador mecánico y un termómetro digital. La mezcla de suspensión se calentó a 70 a 80 °C. Después, se cargó oxicloruro de fósforo (276 g, 1802 mmol, 3.0 equiv) a través de un embudo de adición durante 30 min. mientras se mantuvo la temperatura de reacción a 70-80 °C. La mezcla se agitó a 75 a 80 °C durante 2 h y se obtuvo una solución verde. La reacción se completó por HPLC. Después la mezcla se enfrió a 0 a 5 °C. El agua (1500 mL) se cargó lentamente a través de un embudo de adición mientras se mantuvo la temperatura de reacción a 0 a 10 °C. La suspensión se agitó a 0 a 10 °C durante 30 min. La suspensión resultante se filtró y la torta de filtrado se lavó con una solución premezclada de acetonitrilo y agua (500 mL/500 mL) y agua (500 mL). La torta de filtrado se secó al vacío a 30 a 40 °C durante 16 h para dar el producto intermedio de la Fórmula IV como un sólido blancuzco a rosado (214 g, 95 % de rendimiento, >99 % puro por HPLC). RMN-1H (500 MHz, CDCla) 8 ppm 8.65 (s, 1 H); 8.48 (d, d=1.68 Hz, 1 H); 7.44 (s, 1 H); 7.21 - 7.25 (m, 1 H); 6.97 - 7.06 (m, 2 H); 6.83 - 6.87 (m, 1 H); 6.61 (d, d=1.68 Hz, 1 H); 6.03 (s, 2 H).

a): Cianación del intermedio (15) para proporcionar 2-(bromometil)-3,3,3-trifluoro-2-((trimetilsilil)oxi)propanonitrilo (16)

Se cargó trimetilsilanocarbonitrilo (153 g, 1.54 mol, 0.97 equiv) y trietilamina (4.44 mL, 3.22 g, 0.032 mol, 0.02 equiv) en un recipiente de reacción adecuado equipado con un agitador mecánico y un termómetro digital. La mezcla se enfrió hasta 5 °C. Se cargó 3-bromo-1,1,1-trifluoropropan-2-ona ((15), 304 g, 1.59 mol, 1.0 equiv) a través de un embudo de adición durante 35 min, mientras se mantuvo la temperatura de reacción entre 10 a 20 °C. La mezcla se agitó a 20 a 30 °C durante 3 h después de la adición para proporcionar el Intermedio (16) como un aceite denso que se usó directamente en la siguiente etapa. RMN-1H (500 m Hz , CDCh) 8 ppm 3.68 (d, J=11.14 Hz, 1 H); 3.57 (d, J=11.14 Hz, 1 H), 0.34-0.37 (m, 9 H).

b): Conversión del compuesto de nitrilo (16) a amida para proporcionar 2-(bromometil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropanamida (17)

Se agitó ácido sulfúrico concentrado (339 mL, 6.37 mol, 4.0 equiv) en un recipiente de reacción adecuado equipado con un agitador mecánico, termómetro digital y un embudo de adición. El ácido sulfúrico se calentó hasta 45 °C. El intermedio anterior (16) se añadió a través de un embudo de adición durante 50 min, mientras la temperatura se mantuvo por debajo de 75 °C. La mezcla de reacción se agitó a 75 °C durante 2 h y, después, se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. RMN-1H indicó que la reacción se completó. La mezcla de reacción se enfrió hasta -15 °C y se diluyó con acetato de etilo (1824 mL) a través de un embudo de adición durante 45 min (muy exotérmico), mientras la temperatura se mantuvo entre -15 a 5 °C. Se añadió agua (1520 mL) lentamente a través de un embudo de adición durante 1 h, 20 min (muy exotérmico) entre -10 a 0 °C. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con solución acuosa de cloruro de sodio al 15 % (1520 mL), solución acuosa de carbonato de sodio al 25 % (911 mL) seguido por solución acuosa de cloruro de sodio al 15 % (911 mL). La capa orgánica se filtró y concentró bajo presión reducida para obtener 348 g del Intermedio (17) como un aceite ligero amarillo. Este aceite se disolvió en metanol (1200 mL) y se concentró para proporcionar 380 g del Intermedio (17). (296 g de peso ajustado, 79 % de rendimiento). RMN-1H (500 MHz, CDCla) 86.61 -6.94 (m, 1 H); 5.92-6.26 (m, 1 H); 3.93-4.00 (m, 1 H); 3.68 (d, J=11.14 Hz, 1 H).

c): N-alquilación del compuesto (17) para proporcionar 2-(aminometil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropanamida (14)

Se cargó una solución 7 N de amoníaco en metanol (600 mL, 4.28 mol, 10 equiv) en un recipiente de reacción adecuado equipado con un agitador mecánico y un termómetro digital. La solución se enfrió hasta 0 a 5 °C. Después, el intermedio (17) (102 g, 0.432 mol, 1 equiv) se añadió a través de un embudo de adición durante 30 min a 0 a 5 °C. La mezcla de reacción se calentó hasta 20 a 25 °C durante 1 h y se mantuvo durante 72 h. La reacción se completó por HPLC. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0 a 5 °C y se añadió metóxido de sodio (78 mL, 5.4 M, 0.421 mol, 0.97 equiv) durante 2 min. Después, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida hasta un volumen de 300 mL. Se añadió 2 L de acetato de etilo y se continuó la concentración a presión reducida hasta un volumen de 700 mL para obtener una suspensión. Se añadió 700 mL de acetato de etilo a la suspensión para llevar el volumen final hasta 1400 mL. Se añadió 102 mL de agua y se agitó durante 2 min para obtener una solución bifásica. Las capas se separaron. La capa de acetato de etilo se concentró a presión reducida hasta un volumen de 600 mL. Después, la capa de acetato de etilo se calentó hasta > 60 °C y se añadió heptano (600 mL) lentamente entre 55 a 60 °C. La mezcla se enfrió hasta 15 a 20 °C para dar una suspensión. La suspensión se agitó a 15 a 20 °C durante 2 h y se filtró. Los sólidos se secaron al vacío a 25 °C durante 16 h para proporcionar amina (14) como un sólido blanco (48 g, 64 % de rendimiento). RMN-1H (500 MHz, MeOH-d4) 8 ppm2.94 (d,J=13.73 Hz, 1H); 3.24 (d,J=13.58 Hz, 1H).

d): resolución quiral de amina (14) como la sal 1:1 de (R)-2,2-dimetil-5-(trifluorometil)oxazolidina-5-carboxamida (R)-2-hidroxisuccinato (18A) y ácido D-málico.

Se cargó amina (14) (105 g, 0.608 mol, 1.0 equiv), ácido (D)-málico (82 g, 0.608 mol, 1.0 equiv) y acetona (1571 mL) en un recipiente de reacción adecuado equipado con un agitador mecánico y un termómetro digital. La mezcla de reacción se agitó a 20 a 25 °C durante 16 h. La suspensión resultante se filtró y la torta húmeda se lavó con acetona (300 mL). La torta húmeda se cargó nuevamente en el recipiente de reacción y se cargó acetona (625 mL). La suspensión se calentó hasta 53 °C y se mantuvo durante 6 h. La suspensión se enfrió hasta 20 a 25 °C y se mantuvo a esta temperatura durante 16 h. La suspensión se filtró y la torta húmeda se lavó con acetona (200 mL). La torta húmeda se secó al vacío a 40 °C durante 4 h para proporcionar 82.4 g de la sal 1:1 de (18A) y ácido (D)-málico como un sólido blanco (82.4 g, 39 % de rendimiento, 97 % de ee). RMN-1H (500 MHz, D2O) 8 ppm 4.33 (br, s, 1H); 3.61 (br, d,J=13.58 Hz, 1H); 3.40-3.47 (m, 1H); 2.76 (br, d,J=15.87 Hz, 1H); 2.53-2.63 (m, 1H); 2.16 (br, s, 4H).

e): Acoplamiento de la sal 1:1 de ácido (D)-málico del Intermedio (18A) y la Fórmula IV para proporcionar (R)-3,3,3-trifluoro-2-(((5-fluoro-2-(1-(2-fluorobencil)-5-(isoxazol-3-il)-1H-pirazol-3-il)pirimidin-4-il)amino)metil)-2-hidroxipropanamida (Compuesto IA)

Se cargó la sal 1:1 del intermedio (18A) y ácido (D)-málico (74.1 g, 0.214 mol, 2.5 equiv) y agua (44.8 mL) en un recipiente de reacción adecuado equipado con un agitador mecánico y un termómetro digital. La mezcla de reacción se calentó hasta 70 °C y se agitó durante 20 min. La acetona generada durante la reacción se eliminó por soplado con nitrógeno. La mezcla de reacción se enfrió hasta 30 a 40 °C y se cargó la Fórmula IV (32 g, 0.086 mol, 1.0 equiv), DMSO (448 mL) y la base de Hunig (44.7 mL, 0.257 mol, 3.0 equiv). La mezcla de reacción se calentó hasta 90 °C y se agitó a 90 °C durante 17 h. La reacción se completó por HPLC. Después, la mezcla se enfrió hasta 60 °C. Se cargó otra porción de la base de Hunig (104 mL, 0.599 mol, 7.0 equiv) seguido por agua (224 mL) a 55 a 62 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 15 min a 55 a 60 °C para formar el lecho de siembra. Se añadió agua (320 mL) a través del embudo de adición a 55 a 62 °C durante el transcurso de 30 min y la suspensión resultante se agitó durante 1 h a 55 a 60 °C. La suspensión resultante se filtró y la torta de filtrado se lavó con una solución premezclada de metanol y agua (320 mL/320 mL) seguido por agua (640 mL). Después, la torta de filtrado se secó al vacío a 40 °C durante 16 h para proporcionar el Compuesto IA como un sólido blancuzco (40 g, 92 % de rendimiento, 99 % puro por HPLC, 98 % de ee). RMN-1H (500 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 9.10 (s, 1 H); 8.33 (d, J=2.90 Hz, 1 H); 7.93 (s, br, 1 H); 7.90 (s, 1 H); 7.78 (s, br, 1 H); 7.69 (s, br, 1 H); 7.52 (s, 1 H); 7.33 (q, J=7.02 Hz, 1 H); 7.17 - 7.25 (m, 1 H); 7.17 - 7.25 (m, 1 H); 7.10 (t, J=7.48 Hz,1 H); 6.98 (t,J=7.55 Hz, 1H); 5.90 (s, 2 H); 3.92-4.05 (m, 2 H).

Ejemplo 2: Procedimientos de escala kilo

i) : acoplamiento del compuesto (1') y N,Q-dimetilhidroxilamina para proporcionar N-metoxi-N-metilisoxazol-3-carboxamida (2')

Se mezclaron ácido carboxílico isooxazol-3 ((1'), 3.857 kg, 34.1 mol, 1.0 equiv), tolueno (19.3 L) y DMF (0.131 L, 1.692 mol, 0.05 equiv) en un recipiente de reacción encamisado de 30 L equipado con salida-entrada de nitrógeno, un agitador superior, un termopar y un embudo de adición. La suspensión acuosa resultante se calentó hasta 45 a 55 °C. Después, se cargó cloruro de oxalilo (4.8 kg, 37.8 mmol, 1.11 equiv) a través de un embudo de adición en el transcurso de 4 h, 30 minutos mientras se mantuvo la temperatura de reacción entre 45 a 55 °C y se observó una evolución de gas vigorosa. Después de la adición, se obtuvo una mezcla marrón. La mezcla marrón se mantuvo a 45 a 55 °C durante 30 min y después se calentó hasta 85 a 95 °C y se agitó a 85 a 95 °C durante 1 h. Durante el calentamiento, la mezcla marrón se convirtió en una mezcla oscura. La mezcla oscura se enfrió lentamente hasta 20 a 25 °C durante el transcurso de 4 h y la reacción se monitorizó enfriando una porción de la mezcla de reacción en piperidina y monitorizando la desaparición de la amida de piperidina por HPLC hasta que el área / área % de (1'): piperidina amida fue < 1.9). Después de completar la reacción por medio de HPLC, la mezcla oscura se filtró en la línea un hasta un matraz de rotavapor de 20 L. Se usó tolueno (3.9 L) para enjuagar el reactor y el matraz de rotavapor de 20 L filtrado en línea. La mezcla de reacción filtrada se concentró bajo presión reducida hasta que la mayoría del tolueno se destiló para proporcionar 4.4 kg de cloruro de acilo como aceite oscuro.

Por separado, se agitó carbonato potásico (7.06 kg, 51.1 mol, 1.5 equiv) y agua (31 L) en un reactor encamisado de 100 L. La solución de reacción se enfrió hasta -10 a 10 °C. El clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina (3.93 kg, 40.3 mol, 1,18 equiv) se cargó al reactor seguido por diclorometano (39 L). La mezcla de reacción se enfrió hasta -10 a 0 °C. El intermedio de cloruro de acilo anterior como aceite oscuro (4.4 kg) se cargó lentamente al reactor encamisado de 100 L que contenía N,O-dimetilhidroxilamina en diclorometano con agitación vigorosa mientras se mantuvo la temperatura de reacción entre -10 y 0 °C por un período de 30 min. La adición fue poco exotérmica y se obtuvo una mezcla marrón después de la adición. La mezcla de reacción se agitó a -10 a 0 °C por 20 min y, después, se calentó a 15 a 25 °C y se agitó durante 10 min. Las capas se separaron y la capa orgánica inferior se recolectó y la capa acuosa superior se extrajo con diclorometano (7.7 L). La capa acuosa se descartó y las capas orgánicas combinadas se transfirieron a un reactor encamisado de 100 L y se lavaron con 15 % en peso de solución de cloruro sódico (11.6 L). Se separaron las capas y se recolectó la capa orgánica inferior y se extrajo la capa acuosa superior con diclorometano (3.9 mL). La capa acuosa se descartó y las capas orgánicas combinadas se concentraron bajo presión reducida hasta que la mayoría del diclorometano se eliminó. Se cargó tetrahidrofurano (7.7 L) a este aceite oscuro y se concentraron bajo presión reducida hasta que la mayoría del tetrahidrofurano se eliminó para proporcionar el intermedio (2') como aceite oscuro (4.6 kg, 86 % de rendimiento, 0.01 % en peso de contenido de agua por KF, 98.9 % puro por HPLC).

ii) : alquilación del compuesto (2') y propiolato de etilo para proporcionar 4-(isoxazol-3-il)-2-(metoxi(metil)amino)-4-oxobut-2-enoato de (E)-etilo(3')

Se mezcló el Intermedio (2') (2.99 kg, 19.15 mol, 1.0 equiv), propiolato de etilo (2.08 kg, 21.2 mmol, 1.1 equiv) y THF anhidro (15 mL) en un recipiente de reacción de fondo redondo de 50 L equipado con un agitador mecánico y un termómetro digital. La solución de reacción se enfrió a -70 a -60 °C. Se cargó, después, lentamente, sodio bis(trimetilsilil)amida en THF (40 % en peso, 9.52 kg, 21 mol, 1.1 equiv) a travésdeun embudo de adición mientras se mantuvo la temperatura de reacción a -65 a -50 °C por más de 1 h y 30 min. Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó a menos de -55 °C durante 10 min. Después, 2 N HCl (10.7 L, 21.6 mol, 1.14 equiv) se cargó durante 2 min para apagar la reacción mientras se mantuvo la temperatura de reacción por debajo de 20 °C (exotermos de -65 °C a 18 °C).

Por separado, el acetato de etilo (39 L) se cargó previamente al recipiente de reacción encamisado de 100 L y la mezcla de reacción anterior del matraz de fondo redondo de 50 L se transfirió rápidamente a un recipiente de reacción encamisado de 100 L que contiene acetato de etilo. Se cargó 20 % de ácido cítrico (10.5 L, 10.93 mol, 0.57 equiv) para ajustar el pH del lote a ~4-5 y se agitó durante 5 min. Se descartó la capa acuosa inferior y se recolectó la capa de acetato de etilo superior y se lavó dos veces con 15 % en peso de solución de cloruro sódico (9.0 L por lavado). La capa orgánica se filtró y se concentró a en línea bajo presión reducida hasta un volumen de 9.0 L. etanol (9.0 L) se cargó y se concentró para eliminar el agua azeotrópicamente bajo presión reducida hasta un volumen de 9.0 L para proporcionar 8.1 kg del producto crudo (3') en etanol como aceite marrón oscuro. (3.59 kg por ensayo de RMN-1H, 74 % de rendimiento).

iii) : ciclización del compuesto (3') y 2-fluorobencilhidrazina para proporcionar 1-(2-fluorobencil)-5-(isoxazol-3-il)-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo (4')

2-fluorobencenilhidrazina (3.234 kg, 18.3 mol, 1.3 equiv), agua (0,9 L) y etanol absoluto (7.2 L) se mezclaron en un recipiente de reacción encamisado de 100 L. La solución de reacción se enfrió a 10-25 °C. Por separado, se cargó carbonato de potasio (1.27 kg, 9.19 mmol, 0.65 equiv) en un recipiente de reacción adecuado y se disolvió en agua (1.8 mL). Después, se cargó la solución de carbonato de potasio al recipiente de reacción encamisado de 100 L que contenía solución de 2-fluorobencilhidrazina entre 15-25 °C seguido por etanol absoluto (25.2 L). La solución de reacción se enfrió a 10 a 20 °C, y el intermedio (3') (3,59 kg, 14.12 mol, 1.0 equiv) en etanolanhidrose cargó a través de un embudo de adición durante 5 min mientras se mantuvo la temperatura por debajo de 30 °C. Esta adición fue ligeramente exotérmica. Después de agitar por un mínimo de 12 h a 15 a 25 °C, la reacción se completó por HPLC (área /área % (3') (4') = 0.7). Conc. Se cargó HCl (1.53 L, 37 % en peso, 18.4 mol, 1.3 equiv) a la mezcla de reacción durante 1 min y la temperatura del lote se exotermó de 20 °C a 38 °C. La mezcla se enfrió a 0 a 5 °C durante 2 h y se agitó a 0 a 5 °C durante 1 h. La suspensión resultante se filtró y la torta de filtrado se lavó con mezcla de etanol (11.5 L) y agua (2.9 L) seguido por agua (28.7 L). La torta de filtrado se secó a alto vacío a 40 °C durante 16 h para proporcionar el Intermedio (4') como un sólido blancuzco (2.538 kg, 57 % de rendimiento, 98.8 % puro por HPL).

iv) : aminación del compuesto (4') para proporcionar clorhidrato de 1-(2-fluorobencil)-5-(isoxazol-3-il)-1H-pirazol-3-carboximidamida (5'B)

Se mezclaron cloruro de amonio anhidro (1.39 kg, 26.0 mol, 3.8 equiv) y tolueno (34.1 L) en un recipiente de reacción encamisado de 100 L. Se cargó trimetilaluminio en tolueno (2 M, 12 L, 24 mol, 3.5 equiv) durante 2 h a través de un embudo de adición mientras se mantuvo la temperatura de reacción a 20 a 40 °C (Nota: la evolución del gas metano se observó durante la adición). Se agitó la mezcla de reacción por un mínimo de 30 min a 20 a 40 °C. Se cargó el intermedio 1-4 (2.16 kg, 6.85 mol, 1.0 equiv) en tolueno (6.5 l) como una suspensión a la mezcla de reacción en una porción a 20 a 40 °C. La mezcla de reacción se calentó a 70 a 80 °C y se mantuvo durante 30 min. La mezcla se calentó después a 100 a 110 °C durante 30 min y se mantuvo durante 3 h a 100 a 110 °C. La reacción se completó por HPLC (I-4: ND vs I-5). La mezcla de reacción se enfrió hasta 20 a 40 °C y se cargó metanol (2.94 L, 72.6 mol, 10.6 equiv) durante 1 h a través de un embudo de adición mientras se mantuvo la temperatura de reacción a 20 a 40 °C. (Nota: se observó un enfriamiento muy exotérmico y mucho gas de evolución). Se obtuvo una suspensión espesa. Se cargó 3N HCl (26.3 L, 78.9 mol, 11.5 equiv) a través de un embudo de adición mientras se mantuvo la temperatura de reacción a 20 a 45 °C. La mezcla se calentó a 82 a 85 °C y se agitó durante 10 min para obtener una mezcla bifásica clara. La mezcla se enfrió a 20 a 25 °C durante 2 h y se agitó durante 30 min. La suspensión resultante se filtró y la torta de filtrado se lavó con agua (10.8 L). La torta de filtrado se secó al vacío a 60 °C durante 16 h hasta el peso constante para proporcionar el intermedio (5'B) como un sólido blancuzco (2.015 kg, 91 % de rendimiento, 96 % puro por HPLC). RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 9.52 (s, 2 H); 9.33 (s, 2 H); 9.18 (d, J=1.53 Hz, 1 H); 7.88 (s, 1 H); 7.29 - 7.38 (m, 1 H); 7.19 - 7.25 (m, 1 H); 7.10 - 7.16 (m, 1 H); 7.03 (d, J=1.53 Hz, 1 H); 6.92 - 6.98 (m, 1 H); 5.91 (s, 2 H). M.P. 180-185 °C.

v) : ciclización del compuesto (5'B) y fluoromalonato de dietilo para proporcionar 5-fluoro-2-(1-(2-fluorobencil)-5-(isoxazol-3-il)-1H-pirazol-3-il)pirimidin-4,6-diol (6')

Se mezcló el Intermedio (5') (3.34 kg, 10.38 mol, 1.0 equiv), metanol (33.4 L) y fluoromalonato de dietilo (2.95 L, 3.33 kg, 18.69 mol, 1.8 equiv) en un recipiente de reacción encamisado de 100 L. Se cargó metóxido de sodio en solución de metanol (solución 5.4 M, 8.75 L, 47.2 mol, 4.5 equiv) durante 1 h 30 min a travésdeun embudo de adición mientras se mantuvo la temperatura de reacción a 20 a 30 °C. Se agitó la mezcla de reacción a 20-30 °C durante 30 min y se obtuvo una suspensión clara. La reacción se completó por HPLC (I-5: ND vs I-6). Se cargó 1.5 N HCl (34 L, 51 mol, 4.9 equiv) a través de un embudo de adición durante 1 h 20 min mientras se mantuvo la temperatura de reacción a 20 a 30 °C. Se obtuvo una suspensión blanca. El pH de la mezcla de reacción fue de ~1 por papel de pH. La suspensión se agitó a 20 a 30 °C durante 30 min. La suspensión resultante se filtró y la torta de filtrado se lavó con una solución premezclada de metanol y agua (8.35 L/8.35 L) y agua (16.7) seguido por acetonitrilo (10 L). La torta de filtrado se secó al vacío a 60 °C durante 16 h para dar el intermedio (6') como un sólido blancuzco (3.76 kg, 98 % de rendimiento, >99 % puro por HPLC).

vi) : cloración del Compuesto (6') para proporcionar 3-(3-(4,6-dicloro-5-fluoropirimidin-2-il)-1-(2-fluorobencil)-1H-pirazol-5-il)isoxazol (7')

El Intermedio (6') (3.6 kg, 9.695 mol, 1.00 equiv), acetonitrilo (50.4 L) y N,N-dimetilanilina (1.98 L, 15.6 mol, 1.6 equiv) se mezclaron en un recipiente de reacción encamisado de 100 L equipado con una salida-entrada de nitrógeno, termopar, condensador, un embudo de adición y agitador superior. La mezcla se calentó, después, a 70 a 80 °C. Se cargó cloruro de fosforilo (5.44 L, 8.95 kg, 58.37 mol, 6.0 equiv) a través de un embudo de adición durante 1 h, 40 min mientras se mantuvo la temperatura de reacción a 70 a 80 °C. La mezcla de reacción se agitó a 75 a 80 °C durante 21 h y se obtuvo una solución marrón. La reacción se completó por HPLC (área/área % (6): (7') = 0.4). La mezcla de reacción se enfrió a 0 a 5 °C durante 40 min mientras se agitó vigorosamente y los sólidos se precipitaron a 28 a 30 °C. Se cargó agua (39.6 L) lentamente a través de un embudo de adición durante 2 h, 20 min mientras se mantuvo la temperatura de reacción entre 0 y 10 °C. La suspensión se agitó a 0 a 5 °C durante 30 min. La suspensión resultante se filtró a través de un embudo Buchnerde 46 centímetros (18 pulgadas). Se mezcló una solución de acetonitrilo (9 L) y agua (9 L) en el reactor para enfriar hasta 10 a 15 °C y se transfirió al filtro para lavar la torta. Se enfrió el agua (18 L) en el reactor a 16 °C y se transfirió al filtro para lavar la torta. La torta húmeda se secó en el filtro durante 21 h y después la torta húmeda se secó al vacío 50 °C durante 50 h hasta peso constante para proporcionar el Intermedio (7') como un sólido blancuzco (3.755 kg, 95 % de rendimiento, 99 % puro por HPLC)

vii) : sustitución del compuesto (7') con metóxido para proporcionar 3-(3-(4-cloro-5-fluoro-6-metoxipirimidin-2-il)-1-(2fluorobencil)-1H-pirazol-5-il)isoxazol (8')

Se mezcló metanol (45 L) y metóxido de sodio en metanol (2.02 L, 5.4 M, 10.91 mol, 1.19 equiv) en un recipiente de reacción encamisado de 100 L con una entrada de nitrógeno, termopar, condensador y agitador superior. La mezcla de reacción se calentó a 23 a 27 °C. Se cargó el Intermedio (7') (3.755 kg, 9.2 mol, 1.0 equiv) en la mezcla de reacción en pequeñas porciones (40 a 60 g cada porción) durante 1 h, 30 min mientras se mantuvo la temperatura de reacción a 23 a 27 °C. La suspensión se agitó a 15 a 27 °C durante 1 h. La reacción se completó por HPLc (área/área % (7'): (8') = 1.8). La suspensión se filtró través de un embudo Buchner de 46 centímetros (18 pulgadas). El metanol (7.5 L) se cargó al reactor y, después, se transfirió al filtro para lavar la torta. La torta del filtro se lavó con agua (11.3 L) y, después, metanol (7.5 L). La torta húmeda se secó en el filtro durante 1 h y, después, se secó bajo vacío a 40 °C durante 18 h hasta peso constante para proporcionar el Intermedio (8') como un sólido blancuzco (3.59 kg, 97 % de rendimiento, 96.4 % puro por HPLC).

viii) : hidrogenación del compuesto (8') para proporcionar 3-(3-(5-fluoro-4-metoxipirimidin-2-il)-1-(2-fluorobencil)-1H-pirazol-5-il)isoxazol (9')

Se mezcló el intermedio (8') (1.87 kg, 4.63 mol, 1.0 equiv), paladio (10 % en carbón activado, nominalmente 50 % mojado con agua, 0.188 kg, 87 mol, 0.02 equiv), tetrahidrofurano (26.2 L) y trietilamina (1.03 L, 7.39 mol, 1.6 equiv) en un recipiente de reacción adecuado encamisado de 30 L con entrada de nitrógeno, termopar, condensador y agitador superior. El nitrógeno se burbujeó a la mezcla de reacción por medio de un tubo de teflón durante 24 minutos a 15 a 30 °C. Después, la mezcla se calentó a 40 a 50 °C y se burbujeó gas de hidrógeno en la mezcla de reacción por medio de tubos de teflón durante 3 h mientras se mantuvo la temperatura de reacción a 40 a 50 °C. La reacción se completó por HPLC (área/área % (8'): (9') =1.7). Después, se burbujeó nitrógeno en la mezcla de reacción a través de tubería de teflón durante 25 min a 40 a 50 °C, y la mezcla se calentó a 45 a 50 °C antes de filtrar. La mezcla de reacción se filtró caliente a través de Hyflo Supercel. Se cargó tetrahidrofurano (11.2 L) al reactor, se calentó hasta 45 °C y se transfirió al filtro para lavar la torta. El filtrado se concentró bajo presión reducida a un volumen de 9.4 L para dar una suspensión y el tetrahidrofurano se cambió por solvente a metanol bajo presión reducida a través de una alimentación continua de metanol (22.5 L). El volumen final después del intercambio de solvente fue 11.2 L y el contenido de tetrahidrofurano se confirmó < 1 % en peso por RMN-1H. La suspensión resultante se filtró a través de un embudo Buchner de 46 centímetros (18 pulgadas) y la torta de filtrado se lavó con metanol (3.7 L). La torta húmeda se secó en el filtro durante 25 min y después se secó al vacío a 40 °C durante 4 h hasta peso constante para proporcionar el Intermedio (9') como un sólido blanco (1.54 kg, 90 % de rendimiento, 98.4 % puro por HPLC).

ix) : desmetilación del Compuesto (9') para proporcionar 5-fluoro-2-(1-(2-fluorobencil)-5-(isoxazol-3-il)-1H-pirazol-3-il)pirimidin-4-ol (10')

Se cargó el Intermedio (9') (4.44 kg, 12.0 mol, 1.0 equiv), metanol (64.4 L) y ácido clorhídrico concentrado (4.88 L, 37 % en peso, 59.4 mol, 4.95 equiv) en un recipiente de reacción encamisado de 75 L equipado con una entradasalida de nitrógeno, termopar, condensador y agitador superior. La mezcla se calentó a 62 a 65 °C y se convirtió en una solución a 63 °C. Después, la mezcla se agitó a 62 a 65 °C durante 20 h y se obtuvo una suspensión. La reacción se completó por HPLC (área/área % (9'):(10') = 0.4). La suspensión se enfrió a 20 a 25 °C durante 50 min y se mantuvo durante 45 min. La suspensión resultante se filtró a través de un embudo Buchner de 46 centímetros (18 pulgadas). El metanol (13.3 L) se cargó al reactor y, después, se transfirió al filtro para lavar la torta. La torta húmeda se secó en el filtro durante 1 h, 30 min y después el sólido se secó al vacío 40 °C durante 8 h hasta peso constante para proporcionar el Intermedio (10') como un sólido blanco (4.11 kg, 96 % de rendimiento, 99.7 % puro por HPLC).

x) : cloración del compuesto (10') para proporcionar 3-(3-(4-cloro-5-fluoropirimidin-2-il)-1-(2-fluorobencil)-1H-pirazol-5-il)isoxazol (Fórmula IV)

El Intermedio (10') (2.66 kg, 7.48 mol, 1.0 equiv), acetonitrilo (37.2 L) y N,N-dimetilanilina (1.41 L, 1.348 kg, 11.12 mol, 1.49 equiv) se mezclaron en un recipiente de reacción encamisado de 100 L con una entrada de nitrógeno, termopar, embudo de adición, condensador, y agitador superior. La suspensión se calentó a 70 a 80 °C. Se cargó oxicloruro de fósforo (2.1 L, 3.46 kg, 22.5 mol, 3.0 equiv) a través de un embudo de adición durante 1 h 20 min mientras se mantuvo la temperatura de reacción entre 70 a 80 °C. La mezcla se agitó a 75 a 80 °C durante 2 h y se obtuvo una solución verde. La reacción se completó por HPLC (área/área % (10'): Fórmula IV = 0.2). Después, la mezcla se enfrió a -5 a 5 °C durante 1 h. El agua (18.6 L) se cargó lentamente durante 40 min a través de un embudo de adición mientras se mantuvo la temperatura de reacción a -5 a 5 °C. La suspensión se agitó a 0 a 5 °C durante 30 min, después, se filtró a través de un embudo Buchner de 46 centímetros (18 pulgadas). Se cargó acetonitrilo (6.6 L) y agua (6.6 L) al reactor y se agitó durante 3 min, después, se transfirió al filtro para lavar la torta. Se enfrió el agua (6.6 L) en el reactor a 13 °C y se transfirió al filtro para lavar la torta. La torta húmeda se secó en el filtro durante 2 h y, después, se secó al vacío a 40 °C durante 16 h para proporcionar la Fórmula intermedia IV como un sólido blanquecino a rosa (2.67 kg, 96 % de rendimiento, 99.3 % puro por HPLC).

Se mezcló trimetilsilanocarbonitrilo (2.52 kg, 25.4 mol, 0.97 equiv) y trietilamina (0.073 mL, 0.053 kg, 0.52 mol, 0.02 equiv) en un recipiente de fondo redondo de 12 L equipado con un agitador mecánico, un embudo de adición y un termómetro digital. La mezcla se enfrió hasta 10-15 °C. Se cargó 3-bromo-1,1,1-trifluoropropan-2-ona ((15), 5.0 kg, 26.2 mol, 1.0 equiv) a través de un embudo de adición durante 40 min mientras se mantuvo la temperatura de reacción entre 0 a 15 °C. La mezcla de reacción se agitó después a 20 a 25 °C durante 1 h. RMN-1H de una muestra de reacción indicó que la reacción se completó (área: área % (15):(16) < 1 %)) y proporcionó el Intermedio (16) como un aceite denso. Este Intermedio (16) se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional. RMN-1H (500 MHz, CDCla) 8 ppm 3.68 (d, J=11.14 Hz, 1 H); 3.57 (d, J=11.14 Hz, 1 H), 0.34-0.37 (m, 9 H).

b) : conversión de intermedio de nitrilo (16) a 2-(bromometil)-3,3,3-trifluoro-2-hydroxipropanamida (17)

El ácido sulfúrico concentrado (7.5 L, 136 mol, 5.2 equiv) se agitó en un reactor encamisado de 75 L. Se calentó ácido sulfúrico a 40 a 45 °C, después, el Intermedio (16) obtenido anteriormente se añadió a travésdeun embudo de adición durante 1 h mientras se mantuvo la temperatura por debajo de 75 °C. La mezcla de reacción se agitó a 65 a 75 °C durante 2 h y, después, se dejó enfriar a 20 a 25 °C y se mantuvo a esta temperatura durante 17 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta -15 a -5 °C y se diluyó con acetato de etilo(35L) a través de un embudo de adición durante 2 h (muy exotérmico) mientras se mantuvo la temperatura entre -15 a -5 °C. Se añadió agua (25 mL) a través de un embudo de adición durante 1 h, 30 min (muy exotérmico) mientras se mantuvo la temperatura entre -15 a -5 °C. La mezcla de reacción se calentó hasta y se mantuvo a 0 a 5 °C. Las capas se separaron y se añadió 15 % de cloruro de sodio acuoso (13.5 L) a la capa orgánica, seguido de 20 % de bicarbonato de sodio acuoso (13 L), durante 5 min, mientras se mantuvo la temperatura entre 5 a 20 °C. La mezcla se agitó durante 10 min y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con 15 % de cloruro de sodio acuoso (13.5 L). La capa orgánica se transfirió a travésdeun filtro en línea a través de tubo de dispersión de gas (frita gruesa) a un evaporador rotatorio de 20 L y se concentró bajo presión reducida hasta que no se observó más destilado, proporcionando 8.38 kg de Intermedio crudo (17) como aceite amarillo claro que contenía 72 % en peso de Intermedio (17) basado en ensayo de RMN-1H. Este aceite se disolvió en metanol (10 L) y se concentró nuevamente para proporcionar 8.47 kg del Intermedio crudo (17). (6.04 kg de peso ajustado, 98 % de rendimiento). RMN-1H (500 MHz, CDCla) 86.61 - 6.94 (m, 1 H); 5.92 - 6.26 (m, 1 H); 3.93 -4.00 (m, 1 H); 3.68 (d,J=11.14 Hz, 1 H).

c) : N-alquilación del Compuesto (17) para proporcionar 2-(aminometil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropanamida (14)

Se agitó 7 N amoniaco en metanol (41.5 L, 291 mol, 11.4 equiv) en un reactor de 75 L. La solución se enfrió a -10 a 10 °C. Después, el Intermedio crudo anterior (17) (6.04 kg, 25.6 mol, 1.0 equiv) se añadió a travésdeun embudo de adición durante 3 min. La mezcla de reacción se calentó a 20 a 30 °C durante 1 h y se mantuvo a esta temperatura durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0 a 10 °C durante 1 hora y se mantuvo a esta temperatura durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió a 0 a 10 °C y se añadió metóxido de sodio (4.53 L, 5.4 M, 24,5 mol, 0.96 equiv) durante 2 min. La mezcla de reacción se dividió después en 4 igual porciones y se procesó. Cada porción se concentró bajo presión reducida hasta un volumen de 6.0 L y se cargó acetato de etilo (15.1 L) continuamente mientras se destiló a la eliminación azeotrópica de metanol a un volumen de 6.0 L como una suspensión. Este proceso se repitió para el resto de las tres porciones. Todas las suspensiones de acetato de etilo de 4 porciones se transfirieron a un reactor encamisado de 75 L y se añadió más acetato de etilo para aumentar el volumen a 65 L. Se añadió agua (6.0 L) y la mezcla de reacción se agitó vigorosamente durante 20 a 30 min y, después, se dejó separar durante un mínimo de 12 h.

La capa de acetato de etilo se dividió, después, en 4 igual porciones y se procesó. Cada porción se concentró bajo presión reducida hasta un volumen de 6.0 L. Este proceso se repitió para el resto de lastres porciones. Se transfirieron todas las 4 porciones al reactor encamisado de 75 L y se añadió acetato de etilo para preparar el volumen a 36.2 L. La mezcla de reacción se calentó a 55 a 60 °C y se añadió heptano (36.2 L) durante 30 min, mientras se mantuvo la temperatura por encima de 50 °C. La suspensión resultante se enfrió a 20 a 25 °C durante 30 min, se mantuvo a 20 a 25 °C durante 1 h, y se filtró través de un embudo Buchner de 46 centímetros (18 pulgadas). Se cargó acetato de etilo (6.0 L) y heptano (12.1 L) en el reactor, la mezcla se agitó durante 2 min y se transfirió al filtro para lavar la torta. La torta húmeda se secó en el filtro durante 2 h y, después, se secó bajo vacío a 25 a 30 °C durante 36 h hasta peso constante para proporcionar amina (14) como un sólido blancuzco (2.52 kg, 57 % de rendimiento). RMN-1H (500 MHz, MeOH-d4) 8 ppm 2.94 (d,J=13.73 Hz, 1H); 3.24 (d,J=13.58 Hz, 1H).

d) : resolución quiral de amina (14) como una sal 1:1 de (R)-2,2-dimetil-5-(trifluorometil)oxazolidina-5-carboxamida (R)-2-hidroxisuccinato (18A): ácido (D)-málico.

La amina (14) (2.0 kg, 11.6 mol, 1.0 equiv) y acetona (10.0 L) se mezclaron en un matraz de fondo redondo de 22 L equipado con un agitador mecánico, un embudo de adición y un termómetro digital. La mezcla de reacción se agitó a baja velocidad a 20 a 25 °C para obtener una solución.

Por separado, el ácido D (+)-málico (1.56 kg, 11.6 mol, 1.0 equiv) y acetona (30 L) se agitaron en un reactor encamisado de 100 L. La solución de reacción se calentó a 33 a 38 °C. Después, se cargó el 20 % de la amina anterior (14) en acetona a un reactor encamisado de 100 L en una porción seguido por la adición de una suspensión de la sal 1:1 del intermedio (18A) y ácido (DJ-málico (0.52 g) en acetona (20 mL) como semillas. Después, se cargó el 80 % restante de amina (14) en acetona en un reactor encamisado de 100 L durante un mínimo de 1 h, mientras se mantuvo la temperatura de reacción entre 33 a 38 °C. La mezcla de reacción se enfrió a 28 a 32 °C uniformemente durante un mínimo de 2 h y se agitó a 28 a 32 °C durante un mínimo de 12 h. La suspensión resultante se filtró a 28 a 32 °C y la torta de filtrado se lavó con acetona (16.0 L) (Nota: Se tomó cuidado para asegurar que la torta del filtro no se seque al comienzo de la filtración). Después, la torta del filtro se secó al vacío a 30 °C durante 8 h hasta peso constante para proporcionar la sal 1:1 del Intermedio (18A) y ácido (d)-málico como un sólido blanquecino (1.53 kg, 38 % de rendimiento, RR:SR = 97:3 por GC quiral). RMN-1H (500 MHz, D2O) 6ppm 4.33 (br, s, 1H);3.61 (br, d,J=13.58 Hz, 1H); 3.40-3.47 (m, 1H); 2.76 (br, d,J=15.87 Hz, 1H); 2.53-2.63 (m, 1H); 2.16 (br, s, 4H).

Se cargó la sal 1:1 del Intermedio (18A) y(D)-ácido málico (0.81 kg, 2. 34 mol, 1.25 equiv) y agua (0.98 L) a un recipiente de reacción encamisado de 30 L. Se agitó la mezcla de reacción a baja velocidad y la cubierta se calentó a 65 a 70 °C y se mantuvo esta temperatura durante 30 min. Se eliminó la acetona generada durante la reacción por aplicar un vacío suave. La mezcla de reacción se enfrió hasta 20 a 40 °C y se cargó la Fórmula IV (0.70 kg, 1.87 mol, 1.0 equiv), DMSO (9.8 mL) y base de Hunig (0.82 mL, 4.71 mol, 2.5 equiv). La mezcla de reacción se calentó hasta 88 a 93 °C durante 2 h y se agitó a 88 a 93 °C durante 20 h. La reacción se completó por HPLC (área/área % Fórmula IV: Compuesto IA = 0.5). Después, la mezcla se enfrió a 50 a 60 °C. Se cargó otra porción de la base de Hunig (1.96 mL, 11.3 mol, 6.0 equiv) seguido por agua (4.9 mL) durante 15 min a 50 a 60 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 15 min a 50 a 60 °C para formar el lecho de siembra. Se añadió agua (7.0 l)pormedio del embudo de adición a 50 a 60 °C de más de 30 min, y la mezcla se mantuvo a 50 a 60 °C durante 30 min. La suspensión resultante se filtró a 50 a 60 °C, y la torta del filtro se lavó con una solución premezclada de metanol y agua (3.5 a/3.5 l). Después, la torta de filtrado se secó al vacío a 50 °C durante 16 h hasta peso constante para proporcionar un Compuesto IA crudo como un sólido blancuzco (0.83 kg, 87 % de rendimiento). RMN-1H (500 MHz, DMSo-d6) 6 ppm 9.10 (s, 1 H); 8.33 (d, J=2.90 Hz, 1 H); 7.93 (s, br, 1 H); 7.90 (s, 1 H); 7.78 (s, br, 1 H); 7.69 (s, br, 1 H); 7.52 (s, 1 H); 7.33 (q, J=7.02 Hz, 1 H); 7.17 - 7.25 (m, 1 H); 7.17 - 7.25 (m, 1 H); 7.10 (t, J=7.48 Hz,l H); 6.98 (t, J=7.55 Hz, 1 H); 5.90 (s, 2 H); 3.92 4.05 (m, 2H).

Claims

REIVINDICACIONES 1. Un proceso para preparar el Compuesto IA:

comprendiedo dicho proceso; A) acoplar una cantidad apropiada de una amina (14A):

con una dicloropirimidina (7'):

en un solvente orgánico aprótico adecuado, opcionalmente en presencia de una cantidad apropiada de una base adecuada, a una temperatura adecuada, para producir un intermedio de Fórmula XA:

y B) declorar el intermedio de Fórmula XA con gas hidrógeno o un reactivo de hidrogenación por transferencia y, opcionalmente, una cantidad apropiada de un catalizador metálico adecuado, en presencia de una cantidad apropiada de una base adecuada, a una temperatura adecuada, en un solvente orgánico adecuado.
2. Un proceso para preparar el Compuesto IA:

comprendiendo dicho proceso acoplar una cantidad apropiada de amina (14A):

con una doropirimidina de Fórmula IV:

en un solvente orgánico aprótico adecuado, opcionalmente en presencia de una cantidad apropiada de una base adecuada, a una temperatura adecuada, en el que dicho proceso comprende además preparar la amina (14A) mediante: i) hacer reaccionar la amina intermedia (14):

con una cantidad apropiada de ácido (D)-málico en un solvente orgánico aprótico adecuado, a una temperatura adecuada, para proporcionar una sal 1 a 1 del intermedio quiral (18A) y ácido (D)-málico:

seguido de cristalización para separar dicha sal de la amina enantiomérica sin reaccionar (14B):

ii) calentar la sal de ácido (D) málico obtenida en la etapa d), a una temperatura adecuada, en un solvente adecuado, para liberar el intermedio (14A):

en solución, con pérdida de acetona.
3. Un proceso para preparar el Compuesto IA:

comprendiedo dicho proceso; a) tratar el intermedio bromo (15): BrX' Y CF3 O (15) con una cantidad apropiada de trimetilsilano carbonitrilo, KCN o NaCN en presencia de una cantidad apropiada de una amina orgánica adecuada, opcionalmente en presencia de agua como solvente, a una temperatura adecuada para proporcionar el intermedio (16):

b) tratar el intermedio (16) con una cantidad apropiada de un ácido mineral acuoso fuerte adecuado, a una temperatura adecuada, para proporcionar el intermedio (17):

c) tratar el intermedio (17) con una cantidad apropiada de amoníaco, en un solvente prótico adecuado, a una temperatura adecuada, para proporcionar la amina (14):

d) hacer reaccionar la amina intermedia (14) con una cantidad apropiada de ácido (D)-málico en un solvente orgánico aprótico adecuado, a una temperatura adecuada, para proporcionar una sal 1 a 1 del intermedio quiral (18A) y ácido (D)-málico:

Ácido (D)-málico seguido de cristalización para separar dicha sal de la amina enantiomérica sin reaccionar (14B):

e) calentar la sal de ácido (D) málico obtenida en la etapa d), a una temperatura adecuada, en un solvente adecuado, para liberar el intermedio (14A):

en solución, con pérdida de acetona, y haciendo reaccionar la solución resultante con una fluorocloropirimidina intermedia de Fórmula IV:

en un solvente adecuado, a una temperatura adecuada, opcionalmente en presencia de una cantidad apropiada de una amina adecuada.
4. Un proceso para preparar el Compuesto IB:

comprendiendo dicho proceso acoplar una cantidad apropiada de amina (14B):

con una cloropirimidina de Fórmula IV:

en un solvente aprótico polar adecuado, opcionalmente en presencia de una cantidad apropiada de una base adecuada, a una temperatura adecuada, en el que dicho proceso comprende además preparar la amina (14B) mediante: i) hacer reaccionar una amina intermedia (14):

con una cantidad apropiada de ácido (L)-málico, en un solvente orgánico aprótico adecuado, a una temperatura adecuada, para proporcionar una sal 1 a 1 del intermedio quiral (18B) y ácido (L)-málico:

seguido de cristalización para separar dicha sal de la amina enantiomérica sin reaccionar (14A):

ii) calentar la sal de ácido (L)málico obtenida en la etapa i), a una temperatura adecuada, en un solvente adecuado, para liberar el intermedio (14B):

en solución, con pérdida de acetona.
5. Un proceso para preparar el Compuesto IB:

comprendiedo dicho proceso; A) acoplar una cantidad apropiada de una amina (14B):

con una didoropirimidina (7'):

en un solvente orgánico aprótico adecuado, opcionalmente en presencia de una cantidad apropiada de una base adecuada, a una temperatura adecuada, para producir un intermedio de Fórmula XB:

opcionalmente, una cantidad apropiada de un catalizador metálico adecuado, en presencia de una cantidad apropiada de una base adecuada, a una temperatura adecuada, en un solvente orgánico adecuado.
6. Un proceso para preparar el Compuesto IB:

comprendiedo dicho proceso; a) tratar el intermedio bromo (15): mR r/ X ^ CF3 O (15) con una cantidad apropiada de trimetilsilano carbonitrilo, KCN o NaCN en presencia de una cantidad apropiada de una amina orgánica adecuada, opcionalmente en presencia de agua como solvente, a una temperatura adecuada para proporcionar el intermedio (16); b) tratar el intermedio (16):

con una cantidad apropiada de un ácido mineral acuoso fuerte adecuado, a una temperatura adecuada, para proporcionar el intermedio (17):

c) tratar el intermedio (17) con una cantidad apropiada de amoníaco, en un solvente prótico adecuado, a una temperatura adecuada, para proporcionar la amina (14):

d) hacer reaccionar la amina intermedia (14) con una cantidad apropiada de ácido (L)-málico, en un solvente polar aprótico adecuado, a una temperatura adecuada, para proporcionar una sal 1 a 1 del intermedio quiral (18B) y ácido (L)-málico:

seguido de cristalización para separar esta sal de la amina enantiomérica sin reaccionar. (14A):

e) calentar la sal de ácido (L)málico obtenida en la etapa d), a una temperatura adecuada, en un solvente adecuado, para liberar el intermedio (14B)

en solución, con pérdida de acetona, y haciendo reaccionar la solución resultante con una fluorodoropirimidina intermedia de Fórmula IV

en un solvente adecuado, a una temperatura adecuada, opcionalmente en presencia de una cantidad apropiada de una amina orgánica adecuada.
7. Un compuesto seleccionado de:
8. Un compuesto seleccionado de:

Ácido (D)-málico , y una sal 1:1 de (18B) y ácido (L)-málico: