BRPI0923786B1 - Compostos 5,6-dihidro~6-fenilbenzo(f) isoquinolina-2- amina substituídos e composições farmacêuticas compreendendo ditos compostos - Google Patents

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Sudharshan Eathiraj
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Nivedita Namdev
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Syed M. Ali
Manish Tandon
Yanbin Liu
Rocio Palma
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Abstract

COMPOSTOS 5,6-DIHIDRO-6-FENILBENZO(F) ISOQUINOLINA-2- AMINA SUBSTITUÍDOS. A presente invenção refere-se a compostos 5,6-dihidro-6-fenilbenzo [f] isoquinolin-2-amina substituídos e aos métodos de sintetizar esses compostos. A presente invenção também se relaciona com composições farmacêuticas contendo compostos 5,6-dihidro-6-fenilbenzo [f] isoquinolin-2-amina substituídos e métodos de tratamento de distúrbios de proliferação celular, tais como câncer, pela administração desses compostos e composições farmacêuticas a indivíduos em necessidade do mesmo.

Description

Referência cruzada para Aplicações relacionadas
[001] As reivindicações do presente pedido de prioridade provisória benefício dos Estados Unidos da America de numero 61/141, 439, arquivado 30 de dezembro de 2008 e nos Estados Unidos do Pedido de Deposito Provisorio de Numero 61/260, 505, arquivado em 12 de novembro 2009.
[002] O conteúdo de cada uma destas aplicações é aqui incorporadas a titulo de referência em sua totalidade.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[003] O câncer é a segunda principal causa de morte nos Estados Unidos, superado apenas pela doença cardíaca. {Factos e figuras 2004 Cancer, a American Cancer Society, Inc.). Apesar dos avanços recentes no diagnóstico e tratamento do câncer, a cirurgia ea radioterapia pode ser curativa se o câncer for detectado precocemente, mas terapias medicamentosas atuais para a doença metastática são principalmente paliativo e raramente oferecem uma cura a longo prazo. Mesmo com novas quimioterapias que entram no mercado, a necessidade continua de novas drogas eficazes em monoterapia ou em combinação com agentes existentes como terapia de primeira linha e, como terapias de segunda e terceira linha no tratamento de tumores resistentes.
[004] As células cancerosas são, por definição heterogêneo. Por exemplo, dentro de um único tecido ou tipo de célula, múltiplas mutações "mecanismos" podem levar ao desenvolvimento de câncer. Como tal, a heterogeneidade freqüentemente existe entre as células cancerosas retiradas de tumores do mesmo tecido e mesmo tipo que foram originadas em diferentes indivíduos. Freqüentemente observadas mutações "mecanismos" associada a alguns tipos de câncer podem ser diferentes entre um tipo de tecido e outra (por exemplo, freqüentemente observadas mutações "mecanismos" que levam ao câncer de cólon podem diferir freqüentemente observada "mecanismos" que levam a leucemias). Portanto, é muitas vezes difícil de prever se um câncer em particular irá responder a um determinado agente quimioterápico (Medicina Câncer, 5 a edição, Bast et al, BC Decker Inc., Hamilton, Ontario).
[005] Componentes das vias de transdução de sinal celular que regulam o crescimento e diferenciação de células normais podem, quando desregulado, levar ao desenvolvimento de distúrbios proliferativos celulares e câncer. Mutações em proteínas sinalizadoras celulares podem causar tais proteínas para se tornar expressa ou ativados em níveis inadequados ou em momentos inapropriados durante o ciclo celular, que por sua vez pode levar a crescimento celular descontrolado ou alterações nas propriedades célula- apego. Por exemplo, a desregulação dos receptores tirosina quinases de por mutação, rearranjo gênico, a amplificação do gene e superexpressão de ambos receptor e ligante tem sido implicado no desenvolvimento e progressão de cânceres humanos.
[006] FGFR2 é um membro da família de receptores de fibroblastos do fator de crescimento, onde seqüência de aminoácidos é altamente conservada entre os membros e ao longo da evolução. Membros da família FGFR diferem um do outro em suas afinidades ligante e distribuição de tecidos. Uma proteína representante full-length consiste em uma região extracelular, composto de três imunoglobulina-like domínios, um único segmento hidrofóbico da membrana que mede e um domínio quinase citoplasmática tirosina. A porção extracelular da proteína interage com fatores de crescimento de fibroblastos, estabelecendo sinais a jusante, em última análise, influenciar a mitogênese ea diferenciação.
[007] Alterações na atividade (expressão) do gene FGFR2 estão associados com certos tipos de câncer. A expressão do gene alterado pode aumentar várias câncer de eventos relacionados, tais como a proliferação celular, a movimentação das células, e para o desenvolvimento de novos vasos sanguíneos que nutrem o tumor em crescimento. O gene FGFR2 é anormalmente ativa (overexpressed) em certos tipos de cânceres de estômago, e esta ampliação está associada a um pior prognóstico e resposta ao padrão de métodos clínicos. Expressão anormal de FGFR2 também é encontrada em pacientes com câncer de próstata. Mais de 60 por cento das mulheres com câncer de mama nos Estados Unidos têm pelo menos uma única mutação neste gene também.
[008] Assim, novos compostos e métodos para a modulação FGFR2 e distúrbios de proliferação tratamento, incluindo o câncer, são necessários. A presente invenção atende a essas necessidades.
RESUMO DA INVENÇÃO
[009] A presente invenção fornece, em parte, substituídos 5,6-diidro-6- fenilbenzeno [f] isoquinolin-2-amina compostos de fórmula I, II, III ou Ilia e métodos de preparar os compostos de fórmula I, II, III ou Ilia: 2
Figure img0001
[010] Ou um sal, solvato, hidrato ou uma proddroga do mesmo em que:
[011] X é N, ou CRc; cada Rp é independentemente halogênio, hidroxila, não substituído ou substituído Ci-C6 alcóxi, ou não substituído ou substituído Ci-Ce alquila, um dos Rz Rz e é H eo outro é - (CH2) i-nâo substituído ou substituído Ce-Cio arila ou - (CH2) i-não substituído ou substituído Ce-Cio heteroarila ou Rz Rz e>, juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um 5 não substituído ou substituído - a 8 membros, heterociclo, opcionalmente contendo 1-4 heteroátomos selecionados de N, S e S;
[012] Ri e R2 são cada um H independentemente,-Ti-Qi, ou Ri e R2, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um 5 não substituído ou substituído - para 10 membros, heterociclo compreendendo 0-4 heteroátomos adicionais selecionados de N , O e S;
[013] G é-S (O) -,-S (O) 2 -,-C (O) -,-C (O) NR6 - ou - (CH2) m-;
[014] R3 é H, não substituído ou substituído CI-CΘ alquila, não substituído ou substituído Cθ-Cio aril-Ci-Cθ alquila, heteroarila substituída ou não substituído-Ci-C6 alquila, não substituído ou substituído Ce-Cio arila, heteroarila não substituído ou substituído compreendendo uma ou dois membros -5 - ou 6 - e 1-4 heteroátomos selecionados de N, O e S, não substituído ou substituído C3-C10 carbociclo, ou não substituído ou substituído heterociclo compreendendo um ou dois 5 - ou 6 - membros anéis e 1-4 heteroátomos selecionados de N, O e S;
[015] RPi, RP2, RP3, RP4 e RPÕ são cada um independentemente H, halogênio, hidroxila, nitro, ciano, não substituído ou substituído Ci-C6 alquila,- NR4R5,-N = CR6NR4R5,-NR6C (O) R4 - NR6C (O) NR4R5, OU-NR6S (O) 2R4;
[016] R4 e R5 são cada um H de forma independente, não substituído ou substituído Ci-C6 alquila, não substituído ou substituído C2-C6 alquenila, não substituído ou substituído Ci-C6 alcóxi, não substituído ou substituído Ci- C6 alquilcarbonila, não substituído ou substituído Ci-C6 alcoxicarbonila, ou não substituído substituídos C3-C10 cicloalquilcarbonil, não substituído ou substituído C3-C10 cicloalquila-O-carbonila, não substituído ou substituído C6- Ci4 arila, substituído ou não substituído C6-CIO aril-Ci-C6 alquila, heteroarila não substituído ou substituído compreendendo um ou dois 5 - ou 6 membros- rings e 1-4 heteroátomos selecionados de N, O e S, não substituído ou substituído C3-C carbociclo 10, não substituído ou substituído heterociclo compreendendo um ou dois 5 - ou 6-membros anéis e 1-4 heteroátomos selecionados de N, O e S, OU-T2-Q2;
[017] R6 é H, ou não substituído ou substituído Ci-C6 alquil;
[018] Ti, T2 e Ta são cada um independentemente não substituído ou substituído Ci-C6 alquila conector, ou uma ligação;
[019] Qi é H, halogênio, hidroxila, não substituído ou substituído Ci-C6 alquila, não substituído ou substituído Ci-C6 alcóxi, não substituído ou substituído C6-CÍ0 arilóxi, não substituído ou substituído amino, não substituído ou substituído C6-CIO arylamino, não substituído ou substituído Ci-C6 alquilamino, não substituído ou substituído di-Ci-C6 alquilamino, não substituído ou substituído C6-CIO arila, heteroarila não substituído ou substituído compreendendo um ou dois 5 - ou 6 - membros anéis e 1-4 heteroátomos selecionados de N, O e S, não substituído ou substituídos C3- Cio carbociclo, não substituído ou substituído heterociclo compreendendo um ou dois 5 - ou 6 - membros anéis e 1-4 heteroátomos selecionados de N, O e S,-C (O) R7,-C (O) OR7, ou - C (O) NR7R8;
[020]R7 e Rg são cada um independentemente-T3-Q3, ou R7 e Rg, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um 5 não substituído ou substituído - a 8 membros, heterociclo opcionalmente contendo 0-4 heteroátomos adicionais selecionados de N , O e S;
[021] Q2 é H, halogênio, hidroxila, não substituído ou substituído Ci-C6 alquila, não substituído ou substituído Ci-C6 alcóxi, não substituído ou substituído C6-CIO arilóxi, não substituído ou substituído C6-CIO arila, heteroarila não substituído ou substituído compreendendo um ou dois 5 - ou 6 - membros anéis e 1-4 heteroátomos selecionados de N, O e S, não substituído ou substituído C3-Cio carbociclo, ou não substituído ou substituído heterociclo compreendendo um ou dois 5 - ou 6 - membros anéis e 1-4 heteroátomos selecionados de N , O e S;
[022] Q3 é H, halogênio, hidroxila, não substituído ou substituído Ci-C6 alquila, não substituído ou substituído Ci-C6 alcóxi, não substituído ou substituído C6-CI0 arilóxi, não substituído ou substituído amino, não substituído ou substituído Ci-C6 alquilamino, não substituído ou substituído di- Ci-C6 alquilamino, não substituído ou substituído C6-CIO arila, heteroarila não substituído ou substituído compreendendo um ou dois 5 - ou 6 membros, anéis e 1-4 heteroátomos selecionados de N, O e S, não substituído ou substituído C3-CIO carbociclo, ou heterociclo não substituído ou substituído compreendendo um ou dois 5 - ou 6 membros, anéis e 1-4 heteroátomos selecionados de N, O e S;
[023] Rc é H, ciano, halogênio,-C (O) NRÍ4RÍ5;
[024] Ri4 e R15 são cada um independentemente H, ou não substituído ou substituído Ci-C6 alquil;
[025] 1 é 0, 1, 2 ou 3; m é 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6, e n é 0, 1,2, 3 ou 4.
[026] A presente invenção também proporciona composições farmacêuticas compreendendo um ou mais compostos de formulas I, II, III ou Ilia e um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis.
[027] A presente invenção também fornece métodos de tratar um distúrbio de proliferação celular através da administração a um sujeito que dela necessitam, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmulas I, II, III ou Ilia, ou um sal farmaceuticamente aceitável, pró-fármaco, metabólito , do mesmo analógico ou derivado, em combinação com um veículo farmaceuticamente aceitável, tal que a doença é tratada.
[028] A presente invenção também fornece métodos de tratamento do câncer através da administração a um sujeito que dela necessitam, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula I, II, III ou Ilia, ou um sal farmaceuticamente aceitável, pró-fármaco, metabólito, analógico ou derivados °, em combinação com um veículo farmaceuticamente aceitável, tal que o câncer é tratado.
[029] A presente invenção também fornece métodos de seletivamente induzir a morte celular nas células pré-cancerosas ou cancerosas entrando em contato com uma célula com uma quantidade eficaz de um composto de fórmula I, II, III ou Ilia, ou um sal farmaceuticamente aceitável, pnó-fármaco, metabólito, mesmo analógico ou derivado, em combinação com um veículo farmaceuticamente aceitável, tal que entrar em contato com os resultados de células na indução de morte celular seletiva nas células pré-cancerosas ou câncer.
[030] Salvo indicação em contrário, todos os termos técnicos e científicos usados aqui têm o mesmo significado que comumente compreendido por um de habilidade comum na arte à qual pertence esta invenção. Na especificação, as formas singulares também incluem o plural, a menos que o contexto claramente dita de outra forma.
[031] Embora os métodos e materiais similares ou equivalentes aos aqui descritos podem ser utilizados na prática ou teste da presente invenção, métodos e materiais estão descritos abaixo. Todas as publicações, pedidos de patentes, patentes e outras referências aqui mencionados são incorporados por referência.
[032] As referências citadas neste documento não sejam admitidas para ser arte antes da invenção reivindicada. No caso de conflito, a presente especificação, incluindo definições, controlará. Além disso, os materiais, métodos e exemplos são meramente ilustrativos e não pretendem ser um fator limitante.
[033] Outras características e vantagens da invenção será evidente a partir da seguinte descrição detalhada e reivindicações.
DESCRIÇÃO SUMÁRIA DAS FIGURAS
[034]Figura 1 (painéis A e B) são gráficos identifiying linhas de células cancerígenas, cujo crescimento é dependente de FGFR2. FGFR2 tratamento siRNA inibiu o crescimento de KATO III
[035] (Painel A) e SNU-16 (Painel B). Figura 1 (painéis C e D) são fotografias de Prevenção a defeitos mostrando a expressão do FGFR2 no KATO III (Painel C) ou SNU-16 (Painel D).
[036] Figura 2 é uma fotografia de várias prevenções a defeitos mostrando inibição da autofosforilação do FGFR2 no KATO III (Painel A) e SNU-16 (Painel B) por linhagens de células (R) -6 - (2-fluorofenil)-N-(3 - (2 - (4 - (2-metoxietila) piperazin-l-il) etil) fenil) -5,6 - dihidrobenzeno [h] quinazolin-2- amina.
[037] Figura 3 é uma série de gráficos que mostram a prisão de células KATO III em Gl fase do ciclo celular por FGFR2 siRNA ou (R) -6 - (2- fluorofenil)-N-(3 - (2 - (4 - (2 - metoxietila) piperazin-l-il) etil) fenil) -5,6- dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-amina.
[038] Figura 4 é uma série de gráficos e fotografias imunohistoquímica mostrando a inibição do crescimento tumoral pela (R) -6 - (2-fluorofenil)-N-(3 - (2 - (4 - (2 - metoxietila) piperazin-1 -il) etil) fenil) -5,6-dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-amina em modelos xenoenxerto. O crescimento do tumor de células de câncer diversos, SNU-16 (Painel A), Ba/F3-FGFR2.
[039] (Painel B) ou Ba/F3-INSR (Painel C), estabelecida por via subcutânea em camundongos nude, foi avaliada através da medição do peso do tumor. Fosforilação de FGFR2 (Painel D) e ERK (Painel E) nestes tumores foi determinada por imuno-histoquímica.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[040] 1. Substituído 5,6-dihidro-6-Fenilbenzeno [f | lsoquinolin-2-Amine Compostos
[041] A presente invenção proporciona novos substituídos 5,6-diidro-6- fenilbenzeno [f] isoquinolin-2-amina compostos, métodos sintéticos para fazer os compostos, composições farmacêuticas contendo-os e vários usos dos compostos revelados. Os compostos da presente invenção incluem substituídos 5,6-diidro-6- fenilbenzeno [f] isoquinolin-2-amina compostos composto por três estruturas anel fundido.
[042] A presente invenção fornece os compostos de Fórmula I
Figure img0002
[043] ou um sal, solvato, hidrato ou pró-droga dos mesmos, em que: cada Rp é independentemente halogênio, hidroxila, não substituído ou substituído Ci-C6 alcóxi, ou não substituído ou substituído Ci-C6 alquil; um dos Rz Rz e> é H eo outro é - (CH2) i-não substituído ou substituído C6-CIO arila ou - (CH2) i-não substituído ou substituído C6-CÍ0 heteroarila ou Rz Rz e>, juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um 5 não substituído ou substituído - a 8 membros, heterociclo, opcionalmente contendo 0-4 heteroátomos adicionais selecionados de N, O e S;
[044] Ri e R2 são cada um H independentemente,-Ti-Qi, ou Ri e R2, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um 5 não substituído ou substituído - para 10 membros, heterociclo compreendendo 0-4 heteroátomos adicionais selecionados de N , O e S;
[045] Ti e T3 são cada um independentemente não substituído ou substituído Ci-C6 alquila conector, ou uma ligação;
[046] Qi é H, halogênio, hidroxila, não substituído ou substituído Ci-C6 alquila, não substituído ou substituído Ci-C6 alcóxi, não substituído ou substituído C6-CIO arilóxi, não substituído ou substituído amino, não substituído ou substituído C6-CIO arylamino, não substituído ou substituído Ci- C6 alquilamino, não substituído ou substituído di-Ci-C6 alquilamino, não substituído ou substituído C6-CIO arila, heteroarila não substituído ou substituído compreendendo um ou dois 5 - ou 6 - membros anéis e 1-4 heteroátomos selecionados de N, O e S, não substituído ou substituídos C3- Cio carbociclo, não substituído ou substituído heterociclo compreendendo um ou dois 5 - ou 6 - membros anéis e 1-4 heteroátomos selecionados de N, O e S.-C (O) R7,-C (O) OR7, ou - C (O) NR7R8;
[047]R7 e R8 são cada um independentemente-T3-Q3, ou R7 e R8, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um 5 não substituído ou substituído - a 8 membros, heterociclo opcionalmente contendo 0-4 heteroátomos adicionais selecionados de N , O e S;
[048] Q3 é H, halogênio, hidroxila, não substituído ou substituído Ci-C6 alquila, não substituído ou substituído Ci-C6 alcóxi, não substituído ou substituído C6-CIO arilóxi, não substituído ou substituído amino, não substituído ou substituído Ci-C6 alquilamino, não substituído ou substituído di- Ci-Cδ alquilamino, não substituído ou substituído C6-CIO arila, heteroarila não substituído ou substituído compreendendo um ou dois 5 - ou 6-membros anéis e 1-4 heteroátomos selecionados de N, O e S, não substituído ou substituído C3-C10 carbociclo ou não substituído ou substituído compreendendo heterociclo.
[049] um ou dois 5 - ou 6 membros, anéis e 1-4 heteroátomos selecionados de N, O e S;
[050] Rc é H, ciano, halogênio,-C (O) NRÍ4RÍS;
[051] Ru e Ris são cada um independentemente H, ou não substituído ou substituído Ci-C6 alquil;
[052] 1 é 0, 1, 2 ou 3, e n é O, 1,2, 3 ou 4.
[053] Nos exemplos que se seguem, onde a identidade de apenas um dos Rz Rz e> é especificado (por exemplo, através da frase "um dos Rz Rz e> é"), o outro de Rz e> Rz pode ser selecionado a partir H, - (CH2) i-não substituído ou substituído C6-CÍ0 arila ou - (CH2) i-não substituído ou substituído C6-CIO heteroarila.
[054] Por exemplo, onde a identidade de apenas um dos Rz e> Rz é especificado, o outro de Rz e Rz é H.
[055] Nos exemplos que se seguem, onde a identidade de apenas um dos R9 e Rio é especificado (por exemplo, através da frase "um dos R9 e Rio é"), o outro de R9 e Rio podem ser selecionados de H, não substituído ou substituídos Ci-C6 alquila, não substituído ou substituído C2-C6 alquenila, não substituído ou substituído Ci-C6 alcóxi, não substituído ou substituído Ci-C6 alquilcarbonila, não substituído ou substituído Ci-C6 alcoxicarbonila, não substituído ou substituído C3-C10 cicloalquilcarbonil, não substituído ou substituído C3-CÍ0 cicloalquila-O-carbon , Não substituído ou substituído C6- Ci4 arila, heteroarila não substituído ou substituído compreendendo um ou dois 5 - ou 6 membros, anéis e 1-4 heteroátomos selecionados de N, O e S, não substituído ou substituído C3-C10 carbociclo, não substituído ou substituído compreendendo heterociclo um ou dois 5 - ou 6 - membros anéis e 1-4 heteroátomos selecionados de N, O e S, ou-T4-Q4.
[056] Por exemplo, onde a identidade de apenas um dos R9 e Rio é especificado, o outro de R9 e Rio é H.
[057] Nos exemplos que se seguem, onde a identidade de apenas um dos Ri e R2 é especificado (por exemplo, através da frase "um dos Ri e R2 é"), o outro de Ri e R2 podem ser selecionados de H e - T1 Q1.
[058] Por exemplo, onde a identidade de apenas um dos Ri e R2 é especificado, o outro de Ri e R2 é H.
[059] Nos exemplos que se seguem, onde a identidade de uma única OfR4 e R5 é especificado (por exemplo, através da frase "um OfR4 e R5 é"), o OfR4 outros e R5 podem ser selecionados de H, não substituído ou substituído Ci -C6 alquila, não substituído ou substituído C2-C6 alquenila, não substituído ou substituído Ci-C6 alcóxi, não substituído ou substituído Ci-C6 alquilcarbonila, não substituído ou substituído Ci-C6 alcoxicarbonila, não substituído ou substituído C3-C10 cicloalquilcarbonil, não substituído ou substituído C3-CÍ0 cicloalquila-O-carbonila, não substituído ou substituído
[060] C6-C14 arila, substituído ou não substituído C6-CIO aril-Ci-C6 alquila, heteroarila não substituído ou substituído compreendendo um ou dois 5 - ou 6-membros anéis e 1-4 heteroátomos selecionados de N, O e S, não substituído ou substituído C3 carbociclo-C10, não substituído ou substituído heterociclo compreendendo um ou dois 5 - ou 6-membros anéis e 1-4 heteroátomos selecionados de N, O e S, ou-T2-Q2.
[061] Por exemplo, onde a identidade de uma única OfR4 e R5 é especificado, o outro de R4 e R5 é H.
[062] Por exemplo, n é 0.
[063] Por exemplo, Rp é não substituído ou substituído, de cadeia linear ou ramificada Ci-C6 alquila, incluindo mas não limitado a, metil, etil, n- propílico, i-propila, n-butil, s-butila, t-butil, n-pentil, s-n-pentil e hexila.
[064] Por exemplo, Rp é não substituído ou substituído Ci-C6 alcóxi, incluindo mas não limitado a, metoxi, etoxi, propiloxi, e i-propiloxi.
[065] Por exemplo, Rp é flúor, cloro, bromo ou iodo.
[066] Por exemplo, n é 0.
[067] Por exemplo, 1 é 0.
[068] Por exemplo, 1 é de 1.
[069] Por exemplo, um dos Rz e Rz é não substituído ou substituído fenila ou naftil.
[070] Por exemplo, um dos Rz e Rz é fenila não substituído.
[071] Por exemplo, um dos Rz e Rz é não substituído ou substituído benzílico.
[072] Por exemplo, um dos Rz Rz e é fenil substituído com um ou mais grupos, cada um dos quais pode ser o mesmo ou diferentes, selecionados de halogênio, hidroxila, nitro, ciano, não substituído ou substituído Ci-C6 alquila, não substituído ou substituídos Ci-C6 alcóxi, não substituído ou substituído C6- CiO arilóxi, não substituído ou substituído heteroarilóxi, - NR9RiO,-N = CRi 1NR9R10,-NRnC (O) R9,-NRnC (0) NR9Rio, ou-NRnS (O) 2R9 , onde:
[073] Por exemplo, um dos Rz Rz e> é fenil substituído com um ou mais grupos, cada um dos quais pode ser o mesmo ou diferentes, selecionados de halogênio, hidroxila, nitro, ciano, não substituído ou substituído Ci-C6 alquila, não substituído ou substituídos Ci-C6 alcóxi, não substituído ou substituído C6-CÍ0 arilóxi, não substituído ou substituído heteroarilóxi, - NR9RiO,-N = CRi 1NR9R10,-NRnC (O) R9,-NRnC (0) NR9Rio, ou-NRnS (O) 2R9 , onde:
[074] N, O e S, não substituído ou substituído C3-C10 carbociclo, não substituído ou substituído heterociclo compreendendo um ou dois 5 - ou 6- membros anéis e 1-4 heteroátomos selecionados de N, O e S, OU-T4-Q4;
[075] Rn é H, ou não substituído ou substituído Ci-C6 alquil; T4 é não substituído ou substituído Ci-C6 conector alquila, ou um laço, e Q4 é H, halogênio, hidroxila, não substituído ou substituído Ci-C6 alquila, não substituído ou substituído Ci-C6 alcóxi, não substituído ou substituído C6-CIO arilóxi, não substituído ou substituído C6-CIO arila, heteroarila não substituído ou substituído compreendendo um ou dois 5 - ou 6-membros anéis e 1-4 heteroátomos selecionados de N, O e S , Não substituído ou substituído C3-CÍ0 carbociclo, ou não substituído ou substituído heterociclo compreendendo um ou dois 5 - ou 6-membros anéis e 1-4 heteroátomos selecionados de N, O e S. [00041] Por exemplo, um dos Rz Rz e é fenil substituído com um ou mais halogênios, cada um dos quais pode ser o mesmo ou diferentes, selecionadas a partir de flúor, cloro, bromo e iodo.
[076] Por exemplo, um dos Rz Rz e> é fenil substituído com um ou mais não substituído ou substituído, de cadeia linear ou ramificada Ci-C6 alquila, incluindo mas não limitado a, metil, etil, n-propílico, i-propílico, n-butil, s- butila, t-butil, n-pentil, s-pentil, e n-hexila, cada um dos quais é opcionalmente substituída com hidroxila ou de halogênio (por exemplo, flúor, cloro, bromo e iodo).
[077] Por exemplo, um dos Rz Rz e> é fenil substituído com um ou mais não substituído ou substituído Ci-C6 alcóxi, incluindo mas não limitado a, metoxi, etoxi, propiloxi, e i-propiloxi.
[078] Por exemplo, um dos Rz Rz e> é fenil substituído com um ou mais não substituído ou substituído fenoxi.
[079] Por exemplo, um dos Rz Rz e> é fenil substituído com um ou mais-
[080] Por exemplo, um dos Rz Rz e> é fenil substituído com um ou mais-
[081] Por exemplo, um dos Rz Rz e> é fenil substituído com um ou mais-
[082] NRnC (O) R9.
[083] Por exemplo, um dos Rz Rz e> é fenil substituído com-NRnC (O), onde R9
[084] R9 é não substituído ou substituído C6-CIO arila e Rn é H.
[085] Por exemplo, um dos Rz Rz e> é fenil substituído com um ou mais -
[086] NRnS (O) 2R9.
[087] Por exemplo, um dos Rz Rz e> é fenil substituído com-NRnS (O), onde 2rg
[088] R9 é não substituído ou substituído C6-CÍ0 arila e Rn é H
[089] Por exemplo, um dos Rz Rz e> é fenil substituído com-NRnS (O) 2R9, onde
[090] R9 é não substituído ou substituído Ci-C6 alquila e Rn é H.
[091] Por exemplo, um dos Rz Rz e> é fenil substituído com-NRnS (O) 2R9, onde
[092] R9 é Ci-C6 alquila substituído com não substituído ou substituído C3-C10 carbociclo e Rn é H.
[093] Por exemplo, um dos Rz Rz e> é fenil substituído com-NRnS (O) 2R9, onde
[094]R9 é Ci-C6 alquila substituído com não substituído ou substituído C6- CIO arila e Rn é H.
[095] Por exemplo, um dos Rz Rz e> é fenil substituído com-NRnS (O) 2R9, onde
[096] R9 é não substituído Ci-C6 alquila e Rn é H.
[097] Por exemplo, um dos Rz Rz e> é fenil substituído com-NRnS (O) 2R9, onde
[096] R9 é substituído Ci-C6 alquila e Rn é H.
[099] Por exemplo, um dos Rz Rz e> é fenil substituído com-NRnS (O) 2R9, onde
[0100] R9 é não substituído ou substituído heteroarila compreendendo um ou dois 5 - ou 6-membros anéis e 1-4 heteroátomos selecionados de N, O e S e Rn é H.
[0101] Por exemplo, um dos Rz Rz e> é fenil substituído com um ou mais -
[0102] NRnC (O) R9.
[0103] Por exemplo, um dos Rz Rz e> é fenil substituído com-NRnC (O), onde R9
[0104] R9 é não substituído ou substituído C6-CÍ0 arila e Rn é H.
[0105] Por exemplo, um dos Rz Rz e> é fenil substituído com-NRnC (O), onde R9
[0106] R9 é não substituído ou substituído Ci-C6 alquila e Rn é H.
[0107] Por exemplo, um dos Rz Rz e> é fenil substituído com-NRnC (O), onde R9
[0108] não substituído ou substituído Ci-C6 heteroalquila e Rn é H.
[0109] Por exemplo, um dos Rz Rz e> é fenil substituído com-NRnC (O), onde R9
[0110] R9 é Ci-C6 alquila substituído com não substituído ou substituído C6-CIO arila e Rn é H.
[0111] Por exemplo, um dos Rz Rz e> é fenil substituído com-NRnC (O), onde R9
[0112] R9 é não substituído ou substituído heteroarila compreendendo um ou dois 5 - ou 6-membros anéis e
[0113] 1-4 heteroátomos selecionados de N, O e S e Rn é H.
[0114] Por exemplo, um dos Rz Rz e> é fenil substituído com-NRnC (O), onde R9
[0115] R9 é não substituído ou substituído C3-C10 carbociclo e Rn é H.
[0116] Por exemplo, um dos Rz Rz e> é fenil substituído com um ou mais -
[0117] Por exemplo, um dos Rz Rz e> é fenil substituído com-NRnC (O) NRgRiO onde Rg é não substituído ou substituído C6-CIO arila e Rio e Rn são cada H.
[0118] Por exemplo, um dos Rz Rz e> é fenil substituído com-NRnC (O) NRgRiO onde Rg é não substituído ou substituído heteroarila compreendendo um ou dois 5 - ou 6-membros anéis e 1-4 hetero átomos selecionados de N, O e S e Rio e Rn são cada H.
[0119] Por exemplo, um dos Rz Rz e> é fenil substituído com-NRnC (O) NRgRiO onde Rg é não substituído ou substituído Ci-C6 alquila e Rio e Rn são cada H.
[0120] Por exemplo, um dos Rz Rz e> é fenil substituído com-NRnC (O) NRgRiO onde Rg é Ci-C6 alquila substituído com não substituído ou substituído C6-CIO arila e Rn são cada H.
[0121] Por exemplo, um dos Rz Rz e> é fenil substituído com-NRnC (O) NRgRiO onde R9 está não substituído ou substituído C3-CÍ0 carbociclo e RiO e Rn são cada H.
[0122] Por exemplo, um dos Rz Rz e> é fenil substituído com-NRnC (O) NRgRiO onde Rg é não substituído ou substituído Ci-C6 alcoxicarbonila e RiO e Rn são cada H.
[0123] Por exemplo, um dos Rz Rz e> é fenil substituído com-NRnC (O) NRgRiO onde Rg é Ci-C6 alquila substituído com não substituído ou substituído compreendendo heteroarila um ou dois 5 - ou 6 membros, anéis e 1-4 heteroátomos selecionados de N, O e S e RiO e Rn são cada H.
[0124] Por exemplo, um dos Rz Rz e> é fenil substituído com-NRgRiO onde Rg é não substituído ou substituído Ci-C6 alquila e RiO é H.
[0125] Por exemplo, um dos Rz Rz e> é fenil substituído com-NRgRiO onde Rg é
[0126] Ci-C6 alquila substituído com não substituído ou substituído C6- CiO arila e RiO é H.
[0127] Por exemplo, um dos Rz Rz e> é fenil substituído com-NRgRiO onde Rg é
[0128]Ci-C6 alquila substituído com não substituído ou substituído compreendendo heteroarila um ou dois 5 - ou 6 membros, anéis e 1-4 heteroátomos selecionados de N, O e S e RiO é H.
[0129] Por exemplo, um dos Rz Rz e> é fenil substituído com-NRgRiO onde Rg é não substituído Ci-C6 alquila e RiO é H.
[0130] Por exemplo, um dos Rz Rz e> é fenil substituído com-NRgRiO onde Rg é
[0131] Ci-C6 alquila substituído com heterociclo não substituído ou substituído compreendendo um ou dois 5 - ou 6 membros, anéis e 1-4 heteroátomos selecionados de N, O e S e RiO é H.
[0132] Por exemplo, um dos Rz Rz e> é fenil substituído com Ci-C6 alquila substituído com um ou mais átomos de halogênio
[0133] Por exemplo, pelo menos um dos Rg e Rio está não substituído ou substituído, de cadeia linear ou ramificada Ci-C6 alquila, incluindo mas não limitado a, metil, etil, n-propílico, i-propila, n-butil, s -butil, t-butil, n-pentil, s-n- pentil e hexila.
[0134] Por exemplo, pelo menos um dos R9 e RiO está não substituído ou substituído, de cadeia linear ou ramificada C2-C6 alquenila, incluindo mas não limitado a, etenil, propenil, butenila, pentenila e hexenila.
[0135] Por exemplo, pelo menos um dos R9 e Rio está não substituído ou substituído Ci-C6 alcóxi, incluindo mas não limitado a, metoxi, etoxi, propiloxi, e i-propiloxi.
[0136] Por exemplo, pelo menos um dos R9 e Rio está não substituído ou substituído Ci-C6 alquilcarbonila, incluindo mas não limitado a, mhetilcarbonila, hetilcarbonila, propilcarbonila, i propilcarbonila, butilcarbonila, e t-butilcarbonila.
[0137] Por exemplo, pelo menos um dos R9 e RiO está não substituído ou substituído Ci-C6 alcoxicarbonila, incluindo mas não limitado a, metoxicarbonil, etxicarbonila, propiloxicarbonil, i propiloxicarbonil, butoxicarbonila, e t-butoxicarbonila.
[0138] Por exemplo, pelo menos um dos R9 e Rio está não substituído ou substituído C3-C10 cicloalquilcarbonil, incluindo mas não limitado a, ciclobutilcarbonila, cicloalquilcarbonil, e.
[0139] Por exemplo, pelo menos um dos R9 e Rio está não substituído ou substituído C3-C10 cicloalquila-O-carbonila, incluindo mas não limitado a, ciclobutila-O-carbonila, ciclopentil-O-carbonila, e cicloexila-O-carbonila .
[0140] Por exemplo, pelo menos um dos R9 e RiO está não substituído ou substituído fenila, naftila, ou fluoreno.
[0141] Por exemplo, pelo menos um dos R9 e Rio é fenila ou naftila substituído com um ou mais grupos, cada um dos quais pode ser o mesmo ou diferentes, selecionados de halogênio, hidroxila (por exemplo, flúor, cloro, bromo e iodo ), nitro, ciano, não substituído ou substituído Ci-C6 alquila (por exemplo, metil, etil, n-propílico, i-propila, n-butil, s-butila, t-butil, n-pentil, s-n- pentil e hexil, cada um dos quais é opcionalmente substituída com halogênio), não substituído ou substituído C6-CIO aril-Ci-C6 alquila (por exemplo, benzílico), não substituído ou substituído heteroarila-Ci-C6 alquila, não substituído ou substituído Ci-C6 alcoxi(por exemplo, metoxi, etoxi, propiloxi, e i- propiloxi, cada um dos quais é opcionalmente substituída com halogênio), não substituído ou substituído C6-CI0 arilóxi (por exemplo, fenoxi), não substituído ou substituído heteroarilóxi, não substituído ou substituído alquilcarbonila Ci-C6 (por exemplo, mhetilcarbonila, hetilcarbonila propilcarbonila, i propilcarbonila, butilcarbonila, e t-butilcarbonila), não substituído ou substituído Ci-C6 alcoxicarbonila (por exemplo, metoxicarbonil, etxicarbonila propiloxicarbonil, propiloxicarbonil, butoxicarbonila, e t-butoxicarbonila), carboxila, amino, não substituído ou substituído Ci-C6 alquilamino (por exemplo, metilamino, etilamino, propilamino e i-propilamino),
[0142] não substituído ou substituído di-Ci-C6 alquilamino (por exemplo, dimetilamino, dietilamino, dipropilamino e di-i-propilamino), não substituído ou substituído Ci-C6 alquilcarbonilaamino (por exemplo, mhetilcarbonilaamino, hetilcarbonilaamino, propilcarbonilaamino, i- propilcarbonilaamino, butilcarbonilaamino, e t-butilcarbonilaamino), não substituído ou substituído Ci-C6 alquilsulfinila (por exemplo, Metilsulfonil e etilsulfonil), e não substituído ou substituído Ci-C6 alquilsulfinila (por exemplo, Metilsulfonil e etilsulfonil), não substituído ou substituído C6-CIO aril (por exemplo, fenila), não substituído ou substituído heteroarila, constituído por um ou dois 5 - ou 6-membros anéis e 1-4 heteroátomos selecionados de N, O e S, não substituído ou substituído C3-C10 carbociclo e não substituído ou substituído heterociclo compreendendo um ou dois 5 - ou 6-membros anéis e 1-4 heteroátomos selecionados de N, O e S.
[0143] Por exemplo, pelo menos um dos R9 e Rio é heteroarila selecionados a partir pirrolila, furanila, tiofenila, tiazolil, isotiazolila, imidazólicos, triazolil, tetrazolila, pirazolil, oxazolila, isoxazolila, piridinil, pirazinila, piridazinila, pirimidinil, benzoxazolil, benzodioxazolila, benzotiazolila, benzoimidazolila, benzotiofenila, metilenodioxifenila, quinolinil, isoquinolinil, naftridinila, indolil, benzofuranila, purinil, deazapurinil, indolizinil, imidazoltiazolil, quinoxalinila, e similares, e é opcionalmente substituído com halogênio (por exemplo, cloro, flúor, bromo e iodo), não substituído ou substituído Ci-C6 alquila (por exemplo, metil, etil, n-propilico, i-propila, n-butil, s-butila, t-butil, n-pentil, s-n-pentil e hexila, cada um dos quais é opcionalmente substituído com halogênio), C6-CIO arila
[0144] Por exemplo, fenila, que é opcionalmente substituído com não substituído ou substituído Ci-C6 alquila (por exemplo, metil, etil, n-propílico, i- propila, n-butil, s-butila, t-butil, n-pentil, s -pentil e n-hexila), não substituído ou substituído Ci-C6 alquilcarbonila (por exemplo, mhetilcarbonila, hetilcarbonila propilcarbonila, i propilcarbonila, butilcarbonila, e t-butilcarbonila), ou não substituído ou substituído Ci-C6 alcoxicarbonila (por exemplo, etxicarbonila metoxicarbonil, , propiloxicarbonil, ropyloxycarbonyl, butoxicarbonila, e t- butoxicarbonila)), ou heteroarila (por exemplo, pirrolila, furanila, tiofenila, tiazolil, isotiazolila, imidazólicos, triazolil, tetrazolila, pirazolil, oxazolila, isoxazolila, piridinil, pirazinila, piridazinila, e pirimidinil, e assim por diante).
[0145] Por exemplo, pelo menos um dos R9 e Rio é ciclopropil, ciclobutila, ciclopentil, cicloexila, ou cicloheptila, e é opcionalmente substituído com arila C6- CIO (por exemplo, fenila).
[0146] Por exemplo, pelo menos um dos R9 e Rio é heterociclo selecionado de pirrolidinil, imidazolidinil, pirazolidinila, oxazolidinil, isoxazolidinil, triazolidinila, piperidinil tetrahirofuranila, piperazinil, e morfolinila, e similares, e é opcionalmente substituída.
[0147] Por exemplo, pelo menos um dos R9 e Rio é-T4-Q4.
[0148] Por exemplo, Rn é H.
[0149] Por exemplo, Rn é não substituído ou substituído cadeia, em linha reta ou ramificada C1-C6 alquila, incluindo mas não limitado a, metil, etil, n-propílico, i-propila, n-butil, s-butila, t-butil, n-pentil, s-n-pentil e hexila.
[0150] Por exemplo, T4 é um vínculo.
[0151] Por exemplo, T4 é de cadeia linear ou ramificada Ci-C6 alquila conector, incluindo mas não limitado a, metil, etil, n-propílico, i-propila, n-butil, s-butila, t-butil, n-pentil, s-pentil, n-hexila, 1-etiletila, 1-metil, 2-metilpropila, 1- etilpropila, 2,2-dimetilpropila, 2 - etilbutila, 3-metilbutila, e 3,3-dimetilbutila.
[0152] Por exemplo, Q4 é H.
[0153] Por exemplo, Q4 é não substituído ou substituído, de cadeia linear ou ramificada C1-C6 alquila, incluindo mas não limitado a, metil, etil, n- propílico, i-propila, n-butil, s-butila, t-butil, n-pentil, s-n-pentil e hexila.
[0154] Por exemplo, Q4 é não substituído ou substituído Ci-C6 alcóxi, incluindo mas não limitado a, metoxi, etoxi, propiloxi, ou i-propiloxi.
[0155] Por exemplo, Q4 é não substituído ou substituído fenoxi.
[0156] Por exemplo, Q4 é não substituído ou substituído fenila ou naftil.
[0157] Por exemplo, Q4 é fenil substituído com um ou mais grupos, cada um dos quais pode ser o mesmo ou diferentes, selecionados de halogênio, hidroxila (por exemplo, cloro, flúor, bromo e iodo), nitro, ciano, ou não substituído substituídos Ci-C6 alquila (por exemplo, metil, etil, n-propílico, i- propila, n-butil, s-butila, t-butil, n-pentil, s-n-pentil e hexila), não substituído ou substituído C6-CIO aril-Ci-C6 alquila (por exemplo, benzílico), e não substituído ou substituído Ci-C6 alcóxi (por exemplo, metoxi, etoxi, propiloxi, e i-propiloxi).
[0158] Por exemplo, Q4 é heteroarila selecionados a partir pirrolila, furanila, tiofenila, tiazolil, isotiazolila, imidazólicos, triazolil, tetrazolila, pirazolil, oxazolila, isoxazolila, piridinil, pirazinila, piridazinila, pirimidinil, benzoxazolil, benzodioxazolila, benzotiazolila, benzoimidazolila, benzotiofenila , metilenodioxifenila, quinolinil, isoquinolinil, naftridinila, indolil, benzofuranila, purinila deazapurinila, indolizinila, imidzoltiazolila, quinoxalinila, e similares, e é opcionalmente substituído com não substituído ou substituído Ci-C6 alquila (por exemplo, metil, etil, n-propílico, i-propila, n-butil, s-butila, t-butil, n-pentil, s-n-pentil e hexil), ou não substituído ou substituído Ci-C6 alcóxi (por exemplo, metoxi, etoxi, propiloxi, e i-propiloxi).
[0159] Por exemplo, Q4 é ciclopropil, ciclobutila, ciclopentil, cicloexila, ou cicloheptila, e é opcionalmente substituída.
[0160] Por exemplo, Q4 é heterociclo selecionado de pirrolidinil, imidazolidinil, pirazolidinila, oxazolidinil, isoxazolidinil, triazolidinila, tetrahirofuranila, piperidinila, piperazinila, e morfolinila, e semelhantes e é opcionalmente substituído
[0161] Por exemplo, Rz Rz e, juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um 5 não substituído ou substituído - a 8 membros, heterociclo selecionado de pirrolidina, imidazolidina, pyrazolidine, oxazolidina, isoxazolidine, triazolidine, piperidina, morfolina piperazina, e indoline, e similares, e é opcionalmente substituída.
[0162] Por exemplo, Rz Rz e, juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um heterociclo não substituído ou substituído de 6 membros com 1-4 heteroátomos selecionados de N, O e S.
[0163] Por exemplo, Rz e Rz>, juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um heterociclo não substituído ou substituído seis membros com um heteroátomo selecionado de N, O e S.
[0164] Por exemplo, Rz e Rz>, juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um anel piperidina não substituído ou substituído.
[0165] Por exemplo, Rz e Rz>, juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um não substituído ou substituído anel 4-piperidina.
[0166] Por exemplo, Rz e Rz>, juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um anel de quatro piperidina substituídos.
[0167] Por exemplo, Rz e Rz>, juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um anel N-substituídos de 4-piperidina.
[0168] Por exemplo, Rz e Rz>, juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um 5 - a 8 membros, heterociclo, que é substituído por-C-R3', em que:
[0169] G 'é-S (O) -,-S (O) 2 -,-C (O) -,-C (O) NRÍ2, ou - (CH2) P-;
[0170] R3 é H, não substituído ou substituído Ci-C6 alquila, não substituído ou substituído C6-CIO aril-Ci-C6 alquila, heteroarila substituída ou não substituído-Ci-C6 alquila, não substituído ou substituído C6-CIO arila, heteroarila não substituído ou substituído compreendendo um ou dois 5 - ou 6 - membros anéis e 1-4 heteroátomos selecionados de N, O e S, não substituído ou substituído C3-Cio carbociclo, ou não substituído ou substituído heterociclo compreendendo um ou dois 5 - ou 6 - membros anéis e 1-4 heteroátomos selecionados de N, O e S;
[0171] RI2 é H, ou não substituído ou substituído Ci-C6 alquila, e está p O, 1,2, 3, 4, 5 ou 6.
[0172] Por exemplo, p é 0, 1 ou 2.
[0173] Por exemplo, G 'é-S (O) 2
[0174] Por exemplo, G 'é-C (O)
[0175] Por exemplo, G 'é-C (O) NRi2.
[0176] Por exemplo, G 'é - (CH2)-P.
[0177] Por exemplo, 'R3 é não substituído ou substituído, de cadeia linear ou ramificada C1-C6 alquila, incluindo mas não limitado a, metil, etil, n- propílico, i-propila, n-butil, s-butila, t-butila, n-pentil, s-n-pentil e hexila.
[0178] Por exemplo, R3 é não substituído ou substituído benzílico.
[0179] Por exemplo, R3 é não substituído ou substituído fenila ou naftil.
[0180] Por exemplo, R3 é fenila substituído com um ou mais grupos, cada um dos quais pode ser o mesmo ou diferentes, selecionados de halogênio, hidroxila (por exemplo, flúor, cloro, bromo e iodo), nitro, ciano, não substituído ou substituídos CI-C6 alquila (por exemplo, metil, etil, n-propílico, i- propila, n-butil, s-butila, t-butil, n-pentil, s-n-pentil e hexila), não substituído ou substituído Ci C6-alcóxi (por exemplo, metoxi, etoxi, propiloxi, e i-propiloxi), não substituído ou substituído C6-CIO arilóxi (por exemplo, fenoxi), aminoácidos, não substituído ou substituído Ci-C6 alquilamino(por exemplo, metilamino, etilamino, propilamino e i-propilamino), não substituído ou substituído di-Ci-C6 alquilamino (por exemplo, dimetilamino, dietilamino, dipropilamino e di-i- propilamino), e não substituído ou substituído Ci-C6 alquilcarbonilaamino (por exemplo, mhetilcarbonilaamino, hetilcarbonilaamino, propilcarbonilaamino, i- propilcarbonilaamino, butilcarbonilaamino, e t-butilcarbonilaamino).
[0181] Por exemplo, R3 é selecionado a partir furanila heteroarila, pirrolila, tiofenila, tiazolil, isotiazolila, imidazólicos, triazolil, tetrazolila, pirazolil, oxazolila, isoxazolila, piridinil, pirazinila, piridazinila, pirimidinil, benzoxazolil, benzodioxazolila, benzotiazolila, benzoimidazolila, benzotiofenila, metilenodioxifenila, quinolinil, isoquinolinil, naftridinila, indolil, benzofuranila, purinila, deazapurinila, indolizinila, imidzoltiazolila, quinoxalinila, e similares, e é opcionalmente substituída.
[0182] Por exemplo, R3 é ciclopropil, ciclobutila, ciclopentil, cicloexila, ou cicloheptila, e é opcionalmente substituída.
[0183] Por exemplo, R3 é heterociclo selecionado de imidazolidinil pirrolidinil, pirazolidinila, oxazolidinil, isoxazolidinil, triazolidinila, tetrahirofuranila, piperidinila, piperazinila, e morfolinila, e similares, e é opcionalmente substituída.
[0184] Por exemplo, G 'é-S (O) 2 - e R3' é não substituído ou substituído 06-CiO arila.
[0185] Por exemplo, G 'é-S (O) 2 - e R3' é C6-CIO arila substituída com um ou mais átomos de halogênio.
[0186] Por exemplo, G 'é-S (O) 2 - e R3' é 06-CiO arila substituído com não substituído ou substituído Ci-C6 alquila.
[0187] Por exemplo, G 'é-S (O) 2 - e R3' é C6-CÍ0 arila substituído com ciano.
[0188] Por exemplo, G 'é-S (O) 2 - e R3' é C6-CI0 arila substituído com não substituído ou alcóxi substituído Ci-C6 alcóxi.
[0189] Por exemplo, G 'é-C (O) - e R3' é não substituído ou substituído C6-CÍ0 arila.
[0190] Por exemplo, G 'é-C (O) - e R3' é 06-CiO arila substituída com um ou mais átomos de halogênio.
[0191] Por exemplo, G 'é-C (O) - e R3' é C6-CÍ0 arila substituído com não substituído ou substituído Ci-C6 alquila.
[0192] Por exemplo, G 'é-C (O) - e R3' é C6-CÍ0 arila substituído com ciano.
[0193] Por exemplo, G 'é-C (O) - e R3' é C6-CÍ0 arila substituído com não substituído ou substituído Ci-C6 alcóxi.
[0194] Por exemplo, G 'é-C (O) - e R3' é não substituído ou substituído Ci-C6 alquila.
[0195] Por exemplo, G 'é-C (O) NRi2 e R3' é não substituído ou substituído C6-CÍ0 arila.
[0196] Por exemplo, G 'é-C (O) NRi2 e R3' é C6-CÍ0 arila substituída com um ou mais átomos de halogênio.
[0197] Por exemplo, G 'é-C (O) NR12 e R3' é C6-CÍ0 arila substituído com não substituído ou substituído Ci-C6 alquila.
[0198] Por exemplo, G 'é-C (O) NRi2 e R3' é C6-CÍ0 arila substituído com ciano.
[0199] Por exemplo, G 'é-C (O) NRi2 e R3' é C6-CÍ0 arila substituído com não substituído ou substituído Ci-C6 alcóxi.
[0200] Por exemplo, G 'é-C (O) NRi2 e R3' é não substituído ou substituído Ci-C6 alquila.
[0201] Por exemplo, G 'é - (CH2) e P-R3' é não substituído ou substituído C6-CÍ0 arila.
[0202] Por exemplo, G 'é - (CH2) e P-R3' é C6-CÍ0 arila substituída com um ou mais átomos de halogênio.
[0203] Por exemplo, G 'é - (CH2) e P-R3' é C6-CÍ0 arila substituído com não substituído ou substituído Ci-C6 alquila.
[0204] Por exemplo, G 'é - (CH2) e P-R3' é C6-CIO arila substituído com ciano.
[0205] Por exemplo, G 'é - (CH2) e P-R3' é C6-CÍ0 arila substituído com não substituído ou substituído Ci-C6 alcóxi.
[0206] Por exemplo, G 'é - (CH2) e P-R3' é não substituído ou substituído Ci-06 alquila.
[0207] Por exemplo, é RI2 H.
[0208] Por exemplo, RI2 está não substituído ou substituído cadeia, em linha reta ou ramificada C1-C6 alquila, incluindo mas não limitado a, metil, etil, n-propílico, i-propila, n-butil, s-butila, t-butil, n-pentil, s-n-pentil e hexila.
[0209] Por exemplo, pelo menos um dos Ri e R2 é-Ti-Qi.
[0210] Por exemplo, um dos Ri e R2 é-Ti-Qi eo outro é H.
[0211] Por exemplo, tanto Ri e R2 são-Ti-Qi.
[0212] Por exemplo, Ri e R2 não são ambos H.
[0213] Por exemplo, Ti é uma obrigação.ligação.
[0214] Por exemplo, Ti é de cadeia linear ou ramificada Ci-C6 alquila conector, incluindo mas não limitado a, metil, etil, n-propílico, i-propila, n-butil, s-butila, t-butil, n-pentil, s-pentil, n-hexila, 1-etiletila, 1-metil, 2-metilpropila, 1- etilpropila, 2,2-dimetilpropila, 2 - etilbutila, 3-metilbutila, e 3,3-dimetilbutila.
[0215] Por exemplo, Qi é H.
[0216] Por exemplo, Qi é flúor, cloro, bromo ou iodo.
[0217] Por exemplo, Qi é não substituído ou substituído, de cadeia linear ou ramificada C1-C6 alquila, incluindo mas não limitado a, metil, etil, n- propílico, i-propila, n-butil, s-butila, t-butil, n-pentil, s-n-pentil e hexila.
[0218] Por exemplo, Qi é Ci-C6 alquila substituído com um heterociclo não substituído ou substituído compreendendo um ou dois 5 - ou 6-membros anéis e 1-4 heteroátomos selecionados de N, O e S.
[0219] Por exemplo, Qi é C1-C6 heteroalquila.
[0220] Por exemplo, Qi é Ci-C6 alquila substituído com um não substituído ou substituído C6-CÍ0 arila.
[0221] Por exemplo, Qi é Ci-C6 alquila substituído com um não substituído ou substituído compreendendo heteroarila um ou dois 5 - ou 6 membros, anéis e 1-4 heteroátomos selecionados de N, O e S.
[0222] Por exemplo, Qi é Ci-C6 alquila substituído com um não substituído ou substituído di-Ci-Cδ alquilamino.
[0223] Por exemplo, Qi é Ci-C6 alquila substituído com um não substituído ou substituído carbociclo C3-CÍ0.
[0224] Por exemplo, Qi é não substituído ou substituído Ci-C6 alcóxi, incluindo mas não limitado a, metoxi, etoxi, propiloxi, ou i-propiloxi, que é opcionalmente substituído com halogênio, hidroxila (por exemplo, flúor, cloro, bromo, e iodo), ou não substituído ou substituído Ci-C6 alcóxi (por exemplo, metoxi, etoxi, propiloxi, e i-propiloxi).
[0225] Por exemplo, Qi é não substituído ou substituído fenoxi.
[0226] Por exemplo, Qi é não substituído ou substituído Ci-C6 alquilamino, incluindo mas não limitado a, metilamino, etilamino, propilamino e i-propilamino.
[0227] Por exemplo, Qi é não substituído ou substituído di-Ci-C6 alquilamino, incluindo mas não limitado a, dimetilamino, dietilamino, dipropilamino e di-i-propilamino.
[0228] Por exemplo, Qi é não substituído ou substituído fenila ou naftil.
[0229] Por exemplo, Qi é fenil substituído com um ou mais grupos, cada um dos quais pode ser o mesmo ou diferentes, selecionados de halogênio, hidroxila (por exemplo, cloro, flúor, bromo e iodo), nitro, ciano, ou não substituído substituídos Ci-C6 alquila (por exemplo, metil, etil, n-propílico, i- propila, n-butil, s-butila, t-butil, n-pentil, s-n-pentil e hexila), não substituído ou substituído Ci-C6 alcóxi (por exemplo, metoxi, etoxi, propiloxi, e i-propiloxi), não substituído ou substituído C6-CIO arilóxi (por exemplo, fenoxi), não substituído ou substituído 06-CiO arila, heteroarila não substituído ou substituído compreendendo um ou dois 5 - ou 6 - membros anéis e 1-4 heteroátomos selecionados de N, O e S, não substituído ou substituído C3-Cio carbociclo, ou não substituído ou substituído compreendendo heterociclo um ou dois 5 - ou 6 - membros anéis e 1-4 heteroátomos selecionados de N, O e S.
[0230] Por exemplo, Qi é fenil substituído com um ou mais grupos, cada um dos quais pode ser o mesmo ou diferentes, selecionados a partir de cadeia linear ou ramificada Ci-C6 alquila, que é opcionalmente substituído com não substituído ou substituído amino, halogênio, hidroxila (por exemplo, cloro, flúor, bromo e iodo), não substituído ou substituído Ci-C6 alcóxi (por exemplo, metoxi, etoxi, propiloxi, e i-propiloxi),
[0231] não substituído ou substituído Ci-C6 alquilamino (por exemplo, metilamino, etilamino, propilamino, e i-propilamino), não substituído ou substituído di-Ci-C6 alquilamino (por exemplo, dimetilamino, dietilamino, dipropilamino, e di-i-propilamino)
[0232] Por exemplo, Qi é fenil substituído com um ou mais grupos, cada um dos quais pode ser o mesmo ou diferentes, selecionados a partir de cadeia linear ou ramificada Ci-C6 alquila, que é opcionalmente substituído com amino substituído com um ou dois grupos, cada dos quais podem ser iguais ou diferentes, selecionados a partir não substituído ou substituído Ci-C6 alquila (por exemplo, metil, etil, n-propílico, i-propila, n-butil, s-butila, t-butil, n-pentil, s - pentil e n-hexila, cada um dos quais é opcionalmente substituído com halogênio, hidroxila (por exemplo, cloro, flúor, bromo e iodo), Ci-C6 alcóxi (por exemplo, metoxi, etoxi, propiloxi, e i-propiloxi), Ci C6-alquilamino (por exemplo, metilamino, etilamino, propilamino, e i-propilamino), ou di-Ci-C6 alquilamino (por exemplo, dimetilamino, dietilamino, dipropilamino, e di-i-propilamino
[0233] [não substituído ou substituído C6-CIO aril-Ci-C6 alquila (por exemplo, benzílico), não substituído ou substituído heteroarila-Ci-C6 alquila (por exemplo, piridinilmetil e piridiniletila), heterociclo não substituído ou substituído-Ci-C6 alquila (por exemplo, pirrolidinilmethyl, pirrolidinilethyl, piperidinylmethyl, piperidinilaetil, piperazinilmetila, piperazinylethyl, morfolinilmetila e morfoliniletila), não substituído ou substituído 06-CiO aril (por exemplo, fenila e naftila), não substituído ou substituído heteroarila (por exemplo, piridinil), não substituído ou substituído C3-C10 carbociclo (eg , ciclopropil, ciclobutila, ciclopentil, cicloexila, e cicloheptila), e não substituído ou substituído heterociclo (por exemplo, pirrolidinil, imidazolidinil, pirazolidinila, oxazolidinil, isoxazolidinil, triazolidinila, piperidinil tetrahirofuranila, piperazinil, e morfolinila).
[0234] Por exemplo, Qi é fenil substituído com um ou mais grupos, cada um dos quais pode ser o mesmo ou diferentes, selecionados a partir de cadeia linear ou ramificada Ci-C6 alquila, que é opcionalmente substituído com não substituído ou substituído Ci-C6 alkylsulfonyl (por exemplo, Metilsulfonil e ethylsulfonyl), ou não substituído ou substituído Ci-C6 alquilsulfínil (por exemplo, methylsulfmyl e ethylsulfmyl).
[0235] Por exemplo, Qi é fenil substituído com um ou mais grupos, cada um dos quais pode ser o mesmo ou diferentes, selecionados a partir de cadeia linear ou ramificada Ci-C6 alquila, que é opcionalmente substituído com não substituído ou substituído C6-CIO aril (por exemplo, fenila), não substituído ou substituído heteroarila (por exemplo, pirrolila, furanila, tiofenila, tiazolil, isotiazolila, imidazólicos, triazolil, tetrazolila, pirazolil, oxazolila, isoxazolila, piridinil, pirazinila, piridazinila, pirimidinil, benzoxazolil, benzodioxazolila, benzotiazolila, benzoimidazolila, benzotiofenila, metilenodioxifenila, quinolinil, isoquinolinil, naftridinila, indolil, benzofuranila, purinila deazapurinila, indolizinila, imidzoltiazolila e quinoxalinila), não substituído ou substituído C3-C10 carbociclo (por exemplo, ciclopropil, ciclobutila, ciclopentil, cicloexila, e cicloheptila), e não substituído ou substituído heterociclo pirrolidinil (por exemplo, imidazolidinil, pirazolidinila, oxazolidinil, isoxazolidinil, triazolidinila, tetrahirofuranila, piperidinila, piperazinila, e morfolinila ).
[0236] Por exemplo, Qi é fenil substituído com um ou mais grupos, cada um dos quais pode ser o mesmo ou diferentes, selecionadas a partir de Ci-C6 alcóxi, que é opcionalmente substituído com flúor, clorlina, bromo e iodo.
[0237] Por exemplo, Qi é fenil substituído com um ou mais grupos, cada um dos quais pode ser o mesmo ou diferentes, selecionadas a partir de Ci-C6 alcóxi, que é opcionalmente substituído com não substituído ou substituído C6-CIO aril (por exemplo, fenila) , não substituído ou substituído heteroarila (por exemplo, furanila, pirrolila, tiofenila, tiazolil, isotiazolila, imidazólicos, triazolil, tetrazolila, pirazolil, oxazolila, isoxazolila, piridinil, pirazinila, piridazinila, pirimidinil, benzoxazolil, benzodioxazolila, benzotiazolila, benzoimidazolila, benzotiofenila, metilenodioxifenila, quinolinil, isoquinolinil, naftridinila, indolil, benzofuranila, purinila deazapurinila, indolizinila, imidzoltiazolila e quinoxalinila), não substituído ou substituído C3-CÍ0 carbociclo (por exemplo, ciclopropil, ciclobutila, ciclopentil, cicloexila, e cicloheptila), e não substituído ou substituído heterociclo pirrolidinil (por exemplo, imidazolidinil, pirazolidinila, oxazolidinil, isoxazolidinil, triazolidinila, tetrahirofuranila, piperidinila, piperazinila, e morfolinila ).
[0238] Por exemplo, Qi é heteroarila selecionados a partir pirrolila, furanila, tiofenila, tiazolil, isotiazolila, imidazólicos, triazolil, tetrazolila, pirazolil, oxazolila, isoxazolila, piridinil, pirazinila, piridazinila, pirimidinil, benzoxazolil, benzodioxazolila, benzotiazolila, benzoimidazolila, benzotiofenila, metilenodioxifenila, quinolinil, isoquinolinil, naftridinila, indolil, benzofuranila, purinila deazapurinila, indolizinila, imidzoltiazolila, quinoxalinila, e similares,
[0239] Por exemplo, Qi é ciclopropil, ciclobutila, ciclopentil, cicloexila, ou cicloheptila, e é opcionalmente substituído com um ou mais grupos, cada um dos quais pode ser o mesmo ou diferentes, selecionados de halogênio, hidroxila (por exemplo, flúor, cloro , a cadeia de bromo e iodo), e em linha reta ou ramificada Ci-C6 alquila (por exemplo, metil, etil, n-propílico, i-propila, n- butil, s-butila, t-butil, n-pentil, s-pentil e n-hexila).
[0240] Por exemplo, Qi é heterociclo selecionado de pirrolidinil, imidazolidinil, pirazolidinila, oxazolidinil, isoxazolidinil, triazolidinila, tetrahirofuranila piperidinila, piperazinila, morfolinila, azepanila, tetrahidropiranila e dihidrobenzenodioxinil, e similares, e é opcionalmente substituído com cadeia linear ou ramificada Ci-C6 alquila (por exemplo, metil, etil, n-propílico, i-propila, n-butil, s-butila, t-butil, n-pentil, s-n-pentil e hexila), Ci- C6 alquilcarbonila (por exemplo, mhetilcarbonila, hetilcarbonila propilcarbonila, i propilcarbonila, butilcarbonila, e t-butilcarbonila), alcoxicarbonila Ci-C6 (por exemplo, metoxicarbonil, etxicarbonila propiloxicarbonil, propiloxicarbonil, butoxicarbonila, e t-butoxicarbonila), ou C6-CÍ0 aril-Ci-C6 alquila (por exemplo, benzila).
[0241] Por exemplo, R7 e Rs, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um heterociclo selecionado de pirrolidinil, imidazolidinil pirazolidinila, oxazolidinil, isoxazolidinil, triazolidinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila, azepanila, e similares, e é opcionalmente substituído com cadeia linear ou ramificada Ci-C6 alquila (por exemplo, metil, etil, n- propílico, i-propila, n-butil, s-butila, t-butil, n-pentil, s-n-pentil e hexil), carbonila substituídos (por exemplo, Ci-C6 alquilcarbonila (por exemplo, mhetilcarbonila, hetilcarbonila, propilcarbonila e butilcarbonila), Ci-C6 alcoxicarbonila (por exemplo, etxicarbonila metoxicarbonil, propiloxicarbonil e butoxicarbonila) e carbonila substituídos com arila C6-Cio (por exemplo, fenila), não substituído ou substituído heteroarila (por exemplo, pirrolila, furanila, tiofenila, tiazolil, isotiazolila, imidazólicos, triazolil, tetrazolila, pirazolil, oxazolila, isoxazolila, piridinil, pirazinila, piridazinila, pirimidinil, benzoxazolil, benzodioxazolila, benzotiazolila, benzoimidazolila, benzotiofenila, metilenodioxifenila, quinolinil, isoquinolinil, naftridinila, indolil, benzofuranila, purinila, deazapurinila, indolizinila, imidzoltiazolila e quinoxalinila), ou não substituído substituídos carbociclo C3-C10 (por exemplo, ciclopropil, ciclobutila, ciclopentil, cicloexila, e cicloheptila), ou não substituído ou substituído heterociclo (por exemplo, pirrolidinil, imidazolidinil, pirazolidinila, oxazolidinil, isoxazolidinil, triazolidinila, tetrahirofuranila, piperidinila, piperazinila, morfolinila e)).
[0242] Por exemplo, T3 é um ligador.
[0243] Por exemplo, T3 é de cadeia linear ou ramificada Ci-C6 alquila conector, incluindo mas não limitado a, metil, etil, n-propílico, i-propila, n-butil, s-butila, t-butil, n-pentil, s-pentil, n-hexila, 1-etiletila, 1-metil, 2-metilpropila, 1- etilpropila, 2,2-dimetilpropila, 2 - etilbutila, 3-metilbutila, e 3,3-dimetilbutila.
[0244] Por exemplo, Q3 é H.
[0245] Por exemplo, Q3 é flúor, cloro, bromo ou iodo.
[0246] Por exemplo, Q3 é não substituído ou substituído, de cadeia linear ou ramificada C1-C6 alquila, incluindo mas não limitado a, metil, etil, n- propílico, i-propila, n-butil, s-butila, t-butil, n-pentil, s-pentil, e n-hexila.
[0247] Por exemplo, Q3 é não substituído ou substituído Ci-C6 alcóxi, incluindo, mas não para limted, metoxi, etoxi, propiloxi, e i-propiloxi.
[0248] Por exemplo, Q3 é não substituído ou substituído Ci-C6 alquilamino, incluindo mas não limitado a metilamino, etilamino, propylamion, e i-propilamino.
[0249] Por exemplo, Q3 é não substituído ou substituído di-Ci-C6 alquilamino, incluindo mas não limitado a dimetilamino, dietilamino, dipropylamion, e di-i-propilamino.
[0250] Por exemplo, Q3 é amino substituído com um ou dois grupos, cada um dos quais pode ser o mesmo ou diferentes, selecionados a partir não substituído ou substituído Ci-C6 alquila (por exemplo, metil, etil, n-propílico, i- propílico, n-butil, s-butila, t-butil, n-pentil, s-n-pentil e hexila, cada um dos quais é opcionalmente substituído com halogênio, hidroxila (por exemplo, flúor, cloro, bromo e iodo)), Ci-C6 alcóxi (por exemplo, metoxi, etoxi, propiloxi, e i-propiloxi), C1-C6 alquilamino (por exemplo, metilamino, etilamino, propilamino e butylamino), ou di-Ci-C6 alquilamino (por exemplo, dimetilamino, dietilamino, dipropilamino, e dibutylamino)), não substituído ou substituído C6-CÍ0 aril-Ci-C6 alquila (por exemplo, benzílico), não substituído ou substituído heteroarila-Ci- C6 alquila (por exemplo, piridinilmetil e piridiniletila), não substituído ou substituído heteroarila-Ci-C6 alquila (por exemplo, pirrolidinilmethyl, pirrolidinilethyl , piperidinylmethyl, piperidinilaetil, piperazinilmetila, piperazinylethyl, morfolinilmetila e morfoliniletila), não substituído ou substituído C6-CIO aril (por exemplo, fenila e naftila), não substituído ou substituído heteroarila (por exemplo, piridil), não substituído ou substituído C3-C10 carbociclo (por exemplo, ciclopropil, ciclobutila, ciclopentil, cicloexila, e cicloheptila), e não substituído ou substituído heterociclo pirrolidinil (por exemplo, imidazolidinil, pirazolidinila, oxazolidinil, isoxazolidinil, triazolidinila, tetrahirofuranila, piperidinila, piperazinila, e morfolinila ).
[0251] Por exemplo, Q3 é não substituído ou substituído fenila ou naftil
[0252] Por exemplo, Q3 é fenil substituído com um ou mais grupos, cada um dos quais pode ser o mesmo ou diferentes, selecionados de halogênio, hidroxila (por exemplo, cloro, flúor, bromo e iodo), ciano, nitro, ou não substituído substituídos Ci-C6 alquila (por exemplo, metil, etil, n-propílico, i- propila, n-butil, s-butila, t-butil, n-pentil, s-pentil, e n-hexila, cada um dos quais é opcionalmente substituídos com halogênio ou hidroxila), não substituído ou substituído Ci-C6 alcóxi. (por exemplo, metoxi, etoxi, propiloxi, e i-propiloxi, cada um dos quais é opcionalmente substituída com halogênio), não substituído ou substituído Ci-C6 alquilamino (por exemplo, metilamino, etilamino, propylamion, e i-propilamino), não substituído ou substituído di -Ci- C6 alquilamino (por exemplo, dimetilamino, dietilamino, dipropylamion, e di-i- propilamino), C6-Cio aril (por exemplo, fenila), C3-C10 carbociclo (por exemplo, ciclopropil, ciclobutila, ciclopentil, cicloexila, ou cicloheptila) , heteroarila (por exemplo, pirrolila, furanila, tiofenila, tiazolil, isotiazolila, imidazólicos, triazolil, tetrazolila, pirazolil, oxazolila, isoxazolila, piridinil, pirazinila, piridazinila, pirimidinil, e afins), e heterociclo (por exemplo, pirrolidinil, imidazolidinil, pirazolidinila, oxazolidinil, isoxazolidinil, triazolidinila, tetrahirofuranila, piperazinil piperidinila, morfolinila, e assim por diante).
[0253] Por exemplo, Q3 é heteroarila selecionados a partir pirrolila, furanila, tiofenila, tiazolil, isotiazolila, imidazólicos, triazolil, tetrazolila, pirazolil, oxazolila, isoxazolila, piridinil, pirazinila, piridazinila, pirimidinil, benzoxazolil, benzodioxazolila, benzotiazolila, benzoimidazolila, benzotiofenila metilenodioxifenila, quinolinil, isoquinolinil, naftridinila, indolil, benzofuranila, purinila deazapurinila, indolizinila, imidzoltiazolila, quinoxalinila, e similares, e é opcionalmente substituída.
[0254] Por exemplo, Q3 é ciclopropil, ciclobutila, ciclopentil, cicloexila, ou cicloheptila, e é opcionalmente substituída.
[0255] Por exemplo, Q3 é heterociclo selecionado de pirrolidinil, imidazolidinil, pirazolidinila, oxazolidinil, isoxazolidinil, triazolidinila, tetrahirofuranila piperidinila, piperazinila, morfolinila, azepanila, tetrahidropiranila e dihidrobenzenodioxinyl, e similares, e é opcionalmente substituída.
[0256] Por exemplo Ri e R2, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um 5 não substituído ou substituído - ou 6 membros heterociclo.
[0257] Por exemplo Ri e R2, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um 5 não substituído ou substituído - ou 6 membros heterociclo compreendendo 1-4 heteroátomos selecionados de N, O e S.
[0258] Por exemplo Ri e R2, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um heterociclo não substituído ou substituído 6 membros.
[0259] Por exemplo Ri e R2, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um anel piperidina não substituído ou substituído.
[0260] Por exemplo Ri e R2, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um anel piperidina substituída.
[0261] Por exemplo Ri e R2, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um anel de 4-piperidina substituída.
[0262] Por exemplo Ri e R2, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um anel de piperazina não substituído ou substituído.
[0263] Por exemplo Ri e R2, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um anel piperazina substituídos.
[0264] Ppr exemplo Ri e R2, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um anel de piperazina N-substituídos.
[0265] Por exemplo Ri e R2, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um anel de morfolina não substituído ou substituído.
[0266] Por exemplo Ri e R2, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um heterociclo selecionado de pirrolidina, imidazolidina, pyrazolidine, oxazolidina, isoxazolidine, triazolidine, piperidina, piperazina, morfolina, azepane e indoline, e semelhantes, e é opcionalmente substituída.
[0267] Por exemplo, Ri e R2, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um heterociclo substituído com um ou mais grupos, cada um dos quais pode ser o mesmo ou diferentes, selecionados de-T5-Q5, onde:
[0268] T5 é não substituído ou substituído Ci-C6 alquila conector, ou uma ligação;
[0269] Q5 é H, halogênio, hidroxila, não substituído ou substituído Ci- C6 alquila, amino não substituído ou substituído, não substituído ou substituído Ci-C6 alquilamino, não substituído ou substituído di-Ci-C6 alquilamino, não substituído ou substituído C6-CIO arila, substituído ou não substituído heteroarila, constituído por um ou dois 5 - ou 6 membros, anéis e 1-4 heteroátomos selecionados de N, O e S,
[0270] não substituído ou substituído C3-C10 carbociclo, ou não substituído ou substituído heterociclo compreendendo um ou dois 5 - ou 6- membros anéis e 1-4 heteroátomos selecionados de N, O e S, ou-C (O) Ri3 e Ri3 está não substituído ou substituído Ci-C6 alquila, não substituído ou substituído C1-C6 alcóxi, não substituído ou substituído C6-CIO arila, heteroarila não substituído ou substituído compreendendo um ou dois 5 - ou 6- membros anéis e 1-4 heteroátomos selecionados de N, O e S, não substituído ou substituído C3-CÍ0 carbociclo, ou não substituído ou substituído heterociclo compreendendo um ou dois 5 - ou 6-membros anéis e 1-4 heteroátomos selecionados de N, O e S.
[0271] Por exemplo, T5 é uma obrigação.
[0272] or exemplo, T5 é não substituído ou substituído cadeia linear ou ramificada C1-C6 alquila conector, incluindo mas não limitado a, metil, etil, n- propílico, i-propila, n-butil, s-butila, t-butil, n-pentil, s-pentil, e n-hexila.
[0273] Por exemplo, Q5 é flúor, cloro, bromo ou iodo.
[0274] Por exemplo, Q5 é não substituído ou substituído Ci-C6 alquilamino, incluindo mas não limitado a metilamino, etilamino, propylamion, e i-propilamino.
[0275] Por exemplo, Q5 é não substituído ou substituído di-Ci-C6 alquilamino, incluindo mas não limitado a dimetilamino, dietilamino, dipropylamion, e di-i-propilamino.
[0276] Por exemplo, Q5 é não substituído ou substituído fenila ou naftil.
[0277] Por exemplo, Q5 é fenil substituído com um ou mais grupos, cada um dos quais pode ser o mesmo ou diferentes, selecionados de halogênio, hidroxila (por exemplo, cloro, flúor, bromo e iodo), ciano, nitro, ou não substituído substituídos Ci-C6 alquila (por exemplo, metil, etil, n-propílico, i- propila, n-butil, s-butila, t-butil, n-pentil, s-pentil, e n-hexila, cada um dos quais é opcionalmente substituído com halogênio), e não substituído ou substituído Ci- C6 alcóxi (por exemplo, metoxi, etoxi, propiloxi, e i-propiloxi, cada um dos quais é opcionalmente substituída com halogênio).
[0278] Por exemplo, Q5 é heteroarila selecionados a partir pirrolila, furanila, tiofenila, tiazolil, isotiazolila, imidazólicos, triazolil, tetrazolila, pirazolil, oxazolila, isoxazolila, piridinil, pirazinila, piridazinila, pirimidinil, benzoxazolil, benzodioxazolila, benzotiazolila, benzoimidazolila, benzotiofenila metilenodioxifenila, quinolinil, isoquinolinil, naftridinila, indolil, benzofuranila, purinila deazapurinila, indolizinila, imidzoltiazolila, quinoxalinila, e similares, e é opcionalmente substituído com ciano, halogênio (por exemplo, flúor, cloro, bromo ou iodo), de cadeia linear ou ramificada Ci-C6 alquila (por exemplo, metil, etil, n-propílico, i-propila, n-butil, s-butila, t-butil, n-pentil, s-pentil, e n- hexila, cada um dos quais é opcionalmente substituído com halogênio), ou Ci- C6 alcóxi (por exemplo, metoxi, etoxi, propiloxi, e i-propiloxi, cada um dos quais é opcionalmente substituída com halogênio).
[0279] Por exemplo, Q5 é ciclopropil, ciclobutila, ciclopentil, cicloexila, ou cicloheptila, e é opcionalmente substituída.
[0280] Por exemplo, Q5 é heterociclo selecionado de pirrolidinil, imidazolidinil, pirazolidinila, oxazolidinil, isoxazolidinil, triazolidinila, tetrahirofuranila piperidinila, piperazinila, morfolinila, azepanila, tetrahidropiranila e dihidrobenzenodioxinyl, e similares, e é opcionalmente substituído com não substituído ou substituído Ci-C6 alquila (por exemplo, metil, etil, n-propílico, i-propila, n-butil, s-butila, t-butil, n-pentil, s-pentil, e n- hexila).
[0281] Por exemplo, R43 é não substituído ou substituído cadeia linear ou ramificada C1-C6 alquila, incluindo mas não limitado a, metil, etil, n- propílico, i-propila, n-butil, s-butila, t-butil, n-pentil, s-pentil, e n-hexila.
[0282] Por exemplo, R13 é não substituído ou substituído Ci-C6 alcóxi, incluindo mas não limitado a, metoxi, etoxi, propiloxi, e i-propiloxi.
[0283] Por exemplo, R13 é não substituído ou substituído fenila ou naftil.
[0284] Por exemplo, R13 é heteroarila selecionados a partir pirrolila, furanila, tiofenila, tiazolil, isotiazolila, imidazólicos, triazolil, tetrazolila, pirazolil, oxazolila, isoxazolila, piridinil, pirazinila, piridazinila, pirimidinil, benzoxazolil, benzodioxazolila, benzotiazolila, benzoimidazolila, benzotiofenila, metilenodioxifenila, quinolinil, isoquinolinil, naftridinila, indolil, benzofuranila, purinila, deazapurinila, indolizinila, imidzoltiazolila, quinoxalinila, e similares, e é opcionalmente substituída.
[0285] Por exemplo, R13 é ciclopropil, ciclobutila, ciclopentil, cicloexila, ou cicloheptila, e é opcionalmente substituída.
[0286] Por exemplo, R13 é heterociclo selecionado de pirrolidinil, imidazolidinil, pirazolidinila, oxazolidinil, isoxazolidinil, triazolidinila, tetrahirofuranila piperidinila, piperazinila, morfolinila, azepanila, tetrahidropiranila e dihidrobenzenodioxinyl, e similares, e é opcionalmente substituída.
[0287] Por exemplo, quando X é N, Ri e R2 são cada um H, e n é 0, 1 não é 0.
[0288] Por exemplo, R13 é ciclopropil, ciclobutila, ciclopentil, cicloexila, ou cicloheptila, e é opcionalmente substituída.
[0289] Por exemplo, R13 é heterociclo selecionado de pirrolidinil, imidazolidinil, pirazolidinila, oxazolidinil, isoxazolidinil, triazolidinila, tetrahirofuranila piperidinila, piperazinila, morfolinila, azepanila, tetrahidropiranila e dihidrobenzenodioxinyl, e similares, e é opcionalmente substituída.
[0290] Por exemplo, quando X é N, Ri e R2 são cada um H, e n é 0, 1 não é 0.
[0291] Apresente invenção também fornece os compostos da Fórmula
Figure img0003
[0292] ou um sal, solvato, hidrato ou pró-droga do mesmo, onde:
[0293] Ri e R2 são cada um independentemente H.-T1-Q1, ou Ri e R2, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um 5 não substituído ou substituído - para 10 membros, heterociclo compreendendo 0-4 heteroátomos adicionais selecionados de N , O e S;
[0294] G é-S (O) -,-S (O) 2 -,-C (O) -,-C (O) NR6 - ou - (CH2) m, ou uma ligação;
[0295] R3 é H, não substituído ou substituído Ci-C6 alquila, não substituído ou substituído C6-CIO aril-Ci-C6 alquila, heteroarila substituída ou não substituído-Ci-C6 alquila, não substituído ou substituído C6-CIO arila, heteroarila não substituído ou substituído compreendendo uma ou dois 5 - ou 6 - membros anéis e 1-4 heteroátomos selecionados de N, O e S, não substituído ou substituído C3-Cio carbociclo, ou não substituído ou substituído heterociclo compreendendo um ou dois 5 - ou 6 - membros anéis e 1-4 heteroátomos selecionados de N, O e S;
[0296] R6 é H, ou não substituído ou substituído Ci-C6 alquil;
[0297] Ti e T3 são cada um independentemente não substituído ou substituído Ci-C6 alquila conector, ou uma ligação;
[0298] Qi é H, halogênio, hidroxila, não substituído ou substituído Ci-C6 alquila, não substituído ou substituído Ci-C6 alcóxi, não substituído ou substituído C6-CIO arilóxil, não substituído ou substituído amino, não substituído ou substituído C6-CIO arylamino, não substituído ou substituído Ci- 06 alquilamino, não substituído ou substituído di-Ci-C6 alquilamino, não substituído ou substituído C6-CIO arila, heteroarila não substituído ou substituído compreendendo um ou dois 5 - ou 6 - membros anéis e 1-4 heteroátomos selecionados de N, O e S, não substituído ou substituídos C3- Cio carbociclo, não substituído ou substituído heterociclo compreendendo um ou dois 5 - ou 6 - membros anéis e 1-4 heteroátomos selecionados de N, O e S,-C (O) R7,-C (O) OR7, ou - C (O) NR7R8;
[0299] R7 e R8 são cada um independentemente-T3-Q3, ou R7 e R8, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um 5 não substituído ou substituído - a 8 membros, heterociclo, opcionalmente contendo 0-4 heteroátomos adicionais selecionados N, O e S;
[0300] Q3 é H, halogênio, hidroxila, não substituído ou substituído Ci- C6 alquila, não substituído ou substituído Ci-C6 alcóxi, não substituído ou substituído C6-CIO arilóxi, não substituído ou substituído amino, não substituído ou substituído Ci-C6 alquilamino, não substituído ou substituído di- Ci-C6 alquilamino, não substituído ou substituído C6-CIO arila, heteroarila não substituído ou substituído compreendendo um ou dois 5 - ou 6-membros anéis e 1-4 heteroátomos selecionados de N, O e S, não substituído ou substituído C3-C10 carbociclo, ou heterociclo não substituído ou substituído compreendendo um ou dois 5 - ou 6 membros, anéis e 1-4 heteroátomos selecionados de N, O e S, e m é O, 1,2, 3, 4, 5 ou 6.
[0301] Por exemplo, pelo menos um dos Ri e R2 é-T1-Q1.
[0302] Por exemplo, um dos Ri e R2 é-T1-Q1 eo outro é H.
[0303] Por exemplo, tanto Ri e R2 são-T1-Q1.
[0304] Por exemplo, Ti é uma obrigação.
[0305] Por exemplo, Ti é de cadeia linear ou ramificada Ci-C6 alquila conector, incluindo mas não limitado a, metil, etil, n-propílico, i-propila, n-butil, s-butila, t-butil, n-pentil, s-pentil, n-hexila, 1-etiletila, 1-metil, 2-metilpropila, 1- etilpropila, 2,2-dimetilpropila, 2 - etilbutila, 3-metilbutila, e 3,3-dimetilbutila. [000230] Por exemplo, Qi é H.
[0306] Por exemplo, Qi é flúor, cloro, bromo ou iodo.
[0307] Por exemplo, Qi é não substituído ou substituído, de cadeia linear ou ramificada Ci-C6 alquila, incluindo mas não limitado a, metil, etil, n- propílico, i-propila, n-butil, s-butila, t-butil, n-pentil, s-n-pentil e hexila.
[0308] Por exemplo, Qi é Ci-C6 alquila substituído com um heterociclo não substituído ou substituído compreendendo um ou dois 5 - ou 6-membros anéis e 1-4 heteroátomos selecionados de N, O e S.
[0309] Por exemplo, Qi é C1-C6 heteroalquila.
[0310] Por exemplo, Qi é Ci-C6 alquila substituído com um não substituído ou substituído 06-CiO arila.
[0311] Por exemplo, Qi é Ci-C6 alquila substituído com um não substituído ou substituído compreendendo heteroarila um ou dois 5 - ou 6 membros, anéis e 1-4 heteroátomos selecionados de N, O e S.
[0312] Por exemplo, Qi é Ci-C6 alquila substituído com um não substituído ou substituído di-Ci-C6 alquilamino.
[0313] Por exemplo, Qi é Ci-C6 alquila substituído com um não substituído ou substituído carbociclo C3-C10.
[0314] Por exemplo, Qi é não substituído ou substituído Ci-C6 alcóxi, incluindo mas não limitado a, metoxi, etoxi, propiloxi, ou i-propiloxi, que é opcionalmente substituído com halogênio, hidroxila (por exemplo, flúor, cloro, bromo, e iodo), ou não substituído ou substituído Ci-C6 alcóxi (por exemplo, metoxi, etoxi, propiloxi, e i-propiloxi).
[0315] Por exemplo, Qi é não substituído ou substituído fenoxi.
[0316] Por exemplo, Qi é não substituído ou substituído Ci-C6 alquilamino, incluindo mas não limitado a, metilamino, etilamino, propilamino e i-propilamino.
[0317] Por exemplo, Qi é não substituído ou substituído di-Ci-C6 alquilamino, incluindo mas não limitado a, dimetilamino, dietilamino, dipropilamino e di-i-propilamino.
[0318] Por exemplo, Qi é não substituído ou substituído fenila ou naftil
[0319] Por exemplo, Qi é fenil substituído com um ou mais grupos, cada um dos quais pode ser o mesmo ou diferentes, selecionados de halogênio, hidroxila (por exemplo, cloro, flúor, bromo e iodo), nitro, ciano, ou não substituído substituídos Ci-C6 alquila (por exemplo, metil, etil, n-propílico, i- propila, n-butil, s-butila, t-butil, n-pentil, s-n-pentil e hexila), não substituído ou substituído Ci-C6 alcóxi (por exemplo, metoxi, etoxi, propiloxi, e i-propiloxi), não substituído ou substituído C6-CÍ0 arilóxi (por exemplo, fenoxi), não substituído ou substituído C6-CIO arila, heteroarila não substituído ou substituído compreendendo um ou dois 5 - ou 6 - membros anéis e 1-4 heteroátomos selecionados de N, O e S, não substituído ou substituído C3-Cio carbociclo, ou não substituído ou substituído heterociclo compreendendo um ou dois 5 - ou 6 - membros anéis e 1-4 heteroátomos selecionados de N, O e S.
[0320] Por exemplo, Qi é fenil substituído com um ou mais grupos, cada um dos quais pode ser o mesmo ou diferentes, selecionados a partir de cadeia linear ou ramificada Ci-C6 alquila, que é opcionalmente substituído com não substituído ou substituído amino, halogênio, hidroxila (por exemplo, cloro, flúor, bromo e iodo), não substituído ou substituído Ci-C6 alcóxi (por exemplo, metoxi, etoxi, propiloxi, e i-propiloxi), não substituído ou substituído Ci-C6 alquilamino (por exemplo, metilamino, etilamino, propilamino , e i-propilamino), não substituído ou substituído di-Ci-C6 alquilamino (por exemplo, dimetilamino, dietilamino, dipropilamino, e di-i-propy Lamino).
[0321] Por exemplo, Qi é fenil substituído com um ou mais grupos, cada um dos quais pode ser o mesmo ou diferentes, selecionados a partir de cadeia linear ou ramificada Ci-C6 alquila, que é opcionalmente substituído com amino substituído com um ou dois grupos, cada um dos quais pode ser o mesmo ou diferentes, selecionados a partir não substituído ou substituído Ci- C6 alquila (por exemplo, metil, etil, n-propílico, i-propila, n-butil, s-butila, t-butil, n-pentil, s-pentil e n-hexila, cada um dos quais é opcionalmente substituído com halogênio, hidroxila (por exemplo, cloro, flúor, bromo e iodo), Ci-C6 alcóxi (por exemplo, metoxi, etoxi, propiloxi, e i-propiloxi), Ci-C6 alquilamino (por exemplo, metilamino, etilamino, propilamino, e i-propilamino), ou di-Ci-C6 alquilamino (por exemplo, dimetilamino, dietilamino, dipropilamino, e di-i-propy Lamino)), não substituído ou substituído C6-CIO aril-Ci-C6 alquila (por exemplo, benzílico), não substituído ou substituído heteroarila-Ci-C6 alquila (por exemplo, piridinilmetil e piridiniletila), heterociclo não substituído ou substituído-Ci-C6 alquila (por exemplo, pirrolidinilmethyl, pirrolidinilethyl, piperidinylmethyl, piperidinilaetil, piperazinilmetila, piperazinylethyl, morfolinilmetila e morfoliniletila), não substituído ou substituído C6-CIO aril (por exemplo, fenila e naftila), não substituído ou substituídos heteroarila (por exemplo, piridinil), não substituído ou substituído C3-C10 carbociclo (por exemplo, ciclopropil, ciclobutila, ciclopentil, cicloexila, e cicloheptila), e não substituído ou substituído heterociclo (por exemplo, pirrolidinil, imidazolidinil, pirazolidinila, oxazolidinil, isoxazolidinil, triazolidinila , tetrahirofuranila piperidinila, piperazinila, e morfolinila).
[0322] Por exemplo, Qi é fenil substituído com um ou mais grupos, cada um dos quais pode ser o mesmo ou diferentes, selecionados a partir de cadeia linear ou ramificada Ci-C6 alquila, que é opcionalmente substituído com não substituído ou substituído Ci-C6 alkylsulfonyl (por exemplo, Metilsulfonil e ethylsulfonyl), ou não substituído ou substituído Ci-C6 alquilsulfinila (por exemplo, methylsulfmyl e ethylsulfmyl).
[0323] Por exemplo, Qi é fenil substituído com um ou mais grupos, cada um dos quais pode ser o mesmo ou diferentes, selecionados a partir de cadeia linear ou ramificada Ci-C6 alquila, que é opcionalmente substituído com não substituído ou substituído C6-CIO aril (por exemplo, fenila), não substituído ou substituído heteroarila (por exemplo, pirrolila, furanila, tiofenila, tiazolil, isotiazolila, imidazólicos, triazolil, tetrazolila, pirazolil, oxazolila, isoxazolila, piridinil, pirazinila, piridazinila, pirimidinil, benzoxazolil, benzodioxazolila, benzotiazolila, benzoimidazolila, benzotiofenila, metilenodioxifenila, quinolinil, isoquinolinil, naftridinila, indolil, benzofuranila, purinila deazapurinila, indolizinila, imidzoltiazolila e quinoxalinila), não substituído ou substituído C3-C10 carbociclo (por exemplo, ciclopropil, ciclobutila, ciclopentil, cicloexila, e cicloheptila), e não substituído ou substituídos heterociclo (por exemplo, pirrolidinil, imidazolidinil, pirazolidinila, oxazolidinil, isoxazolidinil, triazolidinila, tetrahyro furanila, piperidinila, piperazinila, e morfolinila)
[0324] Por exemplo, Qi é fenil substituído com um ou mais grupos, cada um dos quais pode ser o mesmo ou diferentes, selecionadas a partir de Ci-C6 alcóxi, que é opcionalmente substituído com flúor, clorlina, bromo e iodo.
[0325] Por exemplo, Qi é fenil substituído com um ou mais grupos, cada um dos quais pode ser o mesmo ou diferentes, selecionadas a partir de Ci-C6 alcóxi, que é opcionalmente substituído com não substituído ou substituído C6-CI0 aril (por exemplo, fenila) , não substituído ou substituído heteroarila (por exemplo, furanila, pirrolila, tiofenila, tiazolil, isotiazolila, imidazólicos, triazolil, tetrazolila, pirazolil, oxazolila, isoxazolila, piridinil, pirazinila, piridazinila, pirimidinil, benzoxazolil, benzodioxazolila, benzotiazolila, benzoimidazolila, benzotiofenila, metilenodioxifenila, quinolinil, isoquinolinil, naftridinila, indolil, benzofuranila, purinila deazapurinila, indolizinila, imidzoltiazolila e quinoxalinila), não substituído ou substituído C3-CÍ0 carbociclo(por exemplo, ciclopropil, ciclobutila, ciclopentil, cicloexila, e cicloheptila), e não substituído ou substituído heterociclo (por exemplo, pirrolidinil, imidazolidinil, pirazolidinila, oxazolidinil, isoxazolidinil, triazolidinila, tetrahirofuranila, piperidinila, piperazinila e morfolinila ).
[0326] Por exemplo, Qi é heteroarila selecionados a partir pirrolila, furanila, tiofenila, tiazolil, isotiazolila, imidazólicos, triazolil, tetrazolila, pirazolil, oxazolila, isoxazolila, piridinil, pirazinila, piridazinila, pirimidinil, benzoxazolil, benzodioxazolila, benzotiazolila, benzoimidazolila, benzotiofenila metilenodioxifenila, quinolinil, isoquinolinil, naftridinila, indolil, benzofuranila, purinila deazapurinila, indolizinila, imidzoltiazolila, quinoxalinila, e similares, e é opcionalmente substituído com halogênio (por exemplo, flúor, cloro, bromo e iodo), de cadeia linear ou ramificada Ci-C6 alquila (por exemplo, metil, etil, n- propílico, i-propila, n-butil, s-butila, t-butil, n-pentil, s-n-pentil e hexila), ou CI-C6 alcóxi (por exemplo, metoxi, etoxi, propiloxi, e i-propiloxi).
[0327] Por exemplo, Qi é ciclopropil, ciclobutila, ciclopentil, cicloexila, ou cicloheptila, e é opcionalmente substituído com um ou mais grupos, cada um dos quais pode ser o mesmo ou diferentes, selecionados de halogênio, hidroxila (por exemplo, flúor, cloro , a cadeia de bromo e iodo), e em linha reta ou ramificada Ci-C6 alquila (por exemplo, metil, etil, n-propílico, i-propila, n- butil, s-butila, t-butil, n-pentil, s-pentil e n-hexila).
[0328] Por exemplo, Qi é heterociclo selecionado de pirrolidinil, imidazolidinil, pirazolidinila, oxazolidinil, isoxazolidinil, triazolidinila, tetrahirofuranila piperidinila, piperazinila, morfolinila, azepanila, tetrahidropiranila e dihidrobenzenodioxinil, e similares, e é opcionalmente substituído com cadeia linear ou ramificada Ci-C6 alquila (por exemplo, metil, etil, n-propílico, i-propila, n-butil, s-butila, t-butil, n-pentil, s-n-pentil e hexila),
[0329] Ci-C6 alquilcarbonila (por exemplo, mhetilcarbonila, hetilcarbonila propilcarbonila, i propilcarbonila, butilcarbonila, e t-butilcarbonila), Ci-C6 alcoxicarbonila (por exemplo, metoxicarbonil, etxicarbonila propiloxicarbonil, i propiloxicarbonil, butoxicarbonila, e t-butoxicarbonila), ou C6- CIO aril-Ci-C6 alquila (por exemplo, benzílico).
[0330] Por exemplo, R7 e Rs, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um heterociclo selecionado de pirrolidinil, imidazolidinil, pirazolidinila, oxazolidinil, isoxazolidinil, triazolidinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila, azepanila, e similares, e é opcionalmente substituído com cadeia linear ou ramificada Ci-C6 alquila (por exemplo, metil, etil, n- propílico, i-propila, n-butil, s-butila, t-butil, n-pentil, s-n-pentil e hexil ) carbonila, substituído (por exemplo, Ci-C6 alquilcarbonila (por exemplo, mhetilcarbonila, hetilcarbonila, propilcarbonila e butilcarbonila), Ci-C6 alcoxicarbonila (por exemplo, metoxicarbonil, etxicarbonila, propiloxicarbonil e butoxicarbonila), carbonila e substituído C6-Cio aril (por exemplo, fenila), não substituído ou substituído heteroarila (por exemplo, furanila, pirrolila, tiofenila, tiazolil, isotiazolila, imidazólicos, triazolil, tetrazolila, pirazolil, oxazolila, isoxazolila, piridinil, pirazinila, piridazinila, pirimidinil, benzoxazolil, benzodioxazolila, benzotiazolila, benzoimidazolila, benzotiofenila, metilenodioxifenila, quinolinil, isoquinolinil, naftridinila, indolil, benzofuranila, purinila deazapurinila, indolizinila, imidzoltiazolila e quinoxalinila), não substituído ou substituído C3-C10 carbociclo (por exemplo, ciclopropil, ciclobutila, ciclopentil, cicloexila, e cicloheptila), ou não substituído ou substituído heterociclo (por exemplo, pirrolidinil, imidazolidinil, pirazolidinila, oxazolidinil, isoxazolidinil, triazolidinila, tetrahirofuranila, piperidinila, piperazinila, morfolinila e)).
[0331] Por exemplo, T3 é um vínculo.
[0332] Por exemplo, T3 é de cadeia linear ou ramificada Ci-C6 alquila conector, incluindo mas não limitado a, metil, etil, n-propílico, i-propila, n-butil, s-butila, t-butil, n-pentil, s-pentil, n-hexila, 1-etiletila, 1-metil, 2-metilpropila, 1- etilpropila, 2,2-dimetilpropila, 2 - etilbutila, 3-metilbutila, e 3,3-dimetilbutila.
[0333] Por exemplo, Q3 é H.
[0334] Por exemplo, Q3 é flúor, cloro, bromo ou iodo.
[0335] Por exemplo, Q3 é não substituído ou substituído, de cadeia linear ou ramificada C1-C6 alquila, incluindo mas não limitado a, metil, etil, n- propílico, i-propila, n-butil, s-butila, t-butil, n-pentil, s-pentil, e n-hexila.
[0336] Por exemplo, Q3 é não substituído ou substituído Ci-C6 alcóxi, incluindo, mas não para limted, metoxi, etoxi, propiloxi, e i-propiloxi.
[0337] Por exemplo, Q3 é não substituído ou substituído Ci-C6 alquilamino, incluindo mas não limitado a metilamino, etilamino, propylamion, e i-propilamino.
[0338] Por exemplo, Q3 é não substituído ou substituído di-Ci-C6 alquilamino, incluindo mas não limitado a dimetilamino, dietilamino, dipropylamion, e di-i-propilamino.
[0339] Por exemplo, Q3 é amino substituído com um ou dois grupos, cada um dos quais pode ser o mesmo ou diferentes, selecionados a partir não substituído ou substituído Ci-C6 alquila (por exemplo, metil, etil, n-propílico, i- propila, n -butil, s-butila, t-butil, n-pentil, s-n-pentil e hexila, cada um dos quais é opcionalmente substituído com halogênio, hidroxila (por exemplo, flúor, cloro, bromo e iodo)), Ci-C6 alcóxi (por exemplo, metoxi, etoxi, propiloxi, e i-propiloxi), C1-C6 alquilamino (por exemplo, metilamino, etilamino, propilamino e butylamino), ou di-Ci-C6 alquilamino (por exemplo, dimetilamino, dietilamino, dipropilamino, e dibutylamino)), não substituído ou substituído C6-CÍ0 aril-Ci-C6 alquila (por exemplo, benzílico),[não substituído ou substituído heteroarila-Ci- C6 alquila (por exemplo, piridinilmetil e piridiniletila), não substituído ou substituído heteroarila-Ci-C6 alquila (por exemplo, pirrolidinilmethyl, pirrolidinilethyl, piperidinylmethyl, piperidinilaetil, piperazinilmetila, piperazinylethyl, morfolinilmetila e morfoliniletila), ou não substituído substituídos C6-CIO heterociclo aril (por exemplo, fenila e naftila), não substituído ou substituído heteroarila (por exemplo, piridil), não substituído ou substituído C3-CIO carbociclo (por exemplo, ciclopropil, ciclobutila, ciclopentil, cicloexila, e cicloheptila), e não substituído ou substituído (por exemplo, pirrolidinil, imidazolidinil, pirazolidinila, oxazolidinil, isoxazolidinil, triazolidinila, tetrahirofuranila, piperidinila, piperazinila e, morfolinila).
[0340] Por exemplo, Q3 é não substituído ou substituído fenila ou naftil
[0341] Por exemplo, Q3 é fenil substituído com um ou mais grupos, cada um dos quais pode ser o mesmo ou diferentes, selecionados de halogênio, hidroxila (por exemplo, cloro, flúor, bromo e iodo), ciano, nitro, ou não substituído substituídos Ci-C6 alquila (por exemplo, metil, etil, n-propílico, i- propila, n-butil, s-butila, t-butil, n-pentil, s-pentil, e n-hexila, cada um dos quais é opcionalmente substituídos com halogênio ou hidroxila), não substituído ou substituído Ci-C6 alcóxi (por exemplo, metoxi, etoxi, propiloxi, e i-propiloxi, cada um dos quais é opcionalmente substituída com halogênio), não substituído ou substituído Ci-C6 alquilamino (por exemplo, metilamino, etilamino, propilamion, e i-propilamino), não substituído ou substituído di-Ci-C6 alquilamino (por exemplo, dimetilamino, dietilamino, dipropylamion, e di-i- propilamino), C6-Cio aril (por exemplo, fenila), C3-C10 carbociclo (por exemplo, ciclopropil, ciclobutila, ciclopentil, cicloexila, ou cicloheptila), heteroarila (por exemplo, furanila, pirrolila, tiofenila, tiazolil, isotiazolila, imidazólicos, triazolil, tetrazolila, pirazolil, oxazolila, isoxazolila, piridinil, pirazinila, piridazinila, pirimidinil, e afins), e heterociclo (por exemplo, pirrolidinil, imidazolidinil, pirazolidinila, oxazolidinil, isoxazolidinil, tetrahirofuranila triazolidinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila, e assim por diante).
[0342] Por exemplo, Q3 é heteroarila selecionados a partir pirrolila, furanila, tiofenila, tiazolil, isotiazolila, imidazólicos, triazolil, tetrazolila, pirazolil, oxazolila, isoxazolila, piridinil, pirazinila, piridazinila, pirimidinil, benzoxazolil, benzodioxazolila, benzotiazolila, benzoimidazolila, benzotiofenila metilenodioxifenila, quinolinil, isoquinolinil, naftridinila, indolil, benzofuranila, purinila deazapurinila, indolizinila, imidazolthia.
[0343] Por exemplo, Q3 é ciclopropil, ciclobutila, ciclopentil, cicloexila, ou cicloheptila, e é opcionalmente substituída.
[0344] Por exemplo, Q3 é heterociclo selecionado de pirrolidinil, imidazolidinil, pirazolidinila, oxazolidinil, isoxazolidinil, triazolidinila, tetrahirofuranila piperidinila, piperazinila, morfolinila, azepanila, tetrahidropiranila e dihidrobenzenodioxinil, e similares, e é opcionalmente substituída.
[0345] Por exemplo Ri e R2, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um 5 não substituído ou substituído - ou 6 membros heterociclo.
[0346] Por exemplo Ri e R2, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um 5 não substituído ou substituído - ou 6 membros heterociclo compreendendo 1-4 heteroátomos selecionados de N, O e S.
[0347] Por exemplo Ri e R2, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um heterociclo não substituído ou substituído 6 membros.
[0348] Por exemplo Ri e R2, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um anel piperidina não substituído ou substituído.
[0349] Por exemplo Ri e R2, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um anel piperidina substituída.
[0350] Por exemplo Ri e R2, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um anel de 4-piperidina substituída.
[0351] Por exemplo Ri e R2, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um anel de piperazina não substituído ou substituído.
[0352] Por exemplo Ri e R2, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um anel piperazina substituídos.
[0353] Por exemplo Ri e R2, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um anel de piperazina N-substituídos.
[0354] Por exemplo Ri e R2, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um anel de morfolina não substituído ou substituído.
[0355] Por exemplo Ri e R2, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um heterociclo selecionado de pirrolidina, imidazolidina, pirazolidine, oxazolidina, isoxazolidine, triazolidine, piperidina, piperazina, morfolina, azepane e indoline, e os gosta, e é opcionalmente substituída.
[0356] Por exemplo, Ri e R2, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um heterociclo substituído com um ou mais grupos, cada um dos quais pode ser o mesmo ou diferentes, selecionados de-T5-Q5, onde:
[0357] T5 é não substituído ou substituído Ci-C6 alquila conector, ou uma ligação;
[0358] Q5 é H, halogênio, hidroxila, não substituído ou substituído Ci- C6 alquila, amino não substituído ou substituído, não substituído ou substituído Ci-C6 alquilamino, não substituído ou substituído di-Ci-C6 alquilamino, não substituído ou substituído C6-CIO arila, substituído ou não substituído heteroarila, constituído por um ou dois 5 - ou 6-membros anéis e 1-4 heteroátomos selecionados de N, O e S, não substituído ou substituído C3-C10 carbociclo, ou não substituído ou substituído heterociclo compreendendo um ou dois 5 - ou 6-membros anéis e 1-4 heteroátomos selecionados de N, O e S, ou- C (O) Ri3 e Ri3 está não substituído ou substituído Ci-C6 alquila, não substituído ou substituído C1-C6 alcóxi, Não substituído ou substituído C6-CÍ0 arila, heteroarila não substituído ou substituído compreendendo um ou dois 5 - ou 6 membros, anéis e 1-4 heteroátomos selecionados de N, O e S, não substituído ou substituído C3-C10 carbociclo, ou não substituído ou substituído heterociclo compreendendo um ou dois 5 - ou 6 membros, anéis e 1-4 heteroátomos selecionados de N, O e S.
[0359] Por exemplo, T5 é uma obrigação.
[0360] Por exemplo, T5 é não substituído ou substituído cadeia linear ou ramificada C1-C6 alquila conector, incluindo mas não limitado a, metil, etil, n-propílico, i-propila, n-butil, s-butila, t-butil, n-pentil, s-pentil, e n-hexila.
[0361] Por exemplo, Q5 é flúor, cloro, bromo ou iodo.
[0362] Por exemplo, Q5 é não substituído ou substituído Ci-C6 alquilamino, incluindo mas não limitado a metilamino, etilamino, propylamion, e i-propilamino.
[0363] Por exemplo, Q5 é não substituído ou substituído di-Ci-C6 alquilamino, incluindo mas não limitado a dimetilamino, dietilamino, dipropylamion, e di-i-propilamino.
[0364] Por exemplo, Q5 é não substituído ou substituído fenila ou naftil.
[0365] Por exemplo, Q5 é fenil substituído com um ou mais grupos, cada um dos quais pode ser o mesmo ou diferentes, selecionados de halogênio, hidroxila {eg , Cloro, flúor, bromo e iodo), ciano, nitro, não substituído ou substituído Ci-C6 alquila (por exemplo, metil, etil, n-propílico, i- propila, n-butil, s-butila, t-butil, n -pentil, s-pentil, e n-hexila, cada um dos quais é opcionalmente substituída com halogênio), e não substituído ou substituído Ci-C6 alcóxi (por exemplo, metoxi, etoxi, propiloxi, e i-propiloxi, cada um dos quais é opcionalmente substituído com halogênio).
[0366] Por exemplo, Q5 é heteroarila selecionados a partir pirrolila, furanila, tiofenila, tiazolil, isotiazolila, imidazólicos, triazolil, tetrazolila, pirazolil, oxazolila, isoxazolila, piridinil, pirazinila, piridazinila, pirimidinil, benzoxazolil, benzodioxazolila, benzotiazolila, benzoimidazolila, benzotiofenila metilenodioxifenila, quinolinil, isoquinolinil, naftridinila, indolil, benzofuranila, purinila deazapurinila, indolizinila, imidzoltiazolila, quinoxalinila, e similares, e é opcionalmente substituído com ciano, halogênio (por exemplo, flúor, cloro, bromo ou iodo), cadeia linear ou ramificada CI-C6 alquila (por exemplo, metil, etil, n-propílico, i-propila, n-butil, s-butila, t-butil, n-pentil, s-pentil, e n-hexila, cada um dos que é opcionalmente substituído com halogênio), ou Ci-C6 alcóxi (por exemplo, metoxi, etoxi, propiloxi, e i-propiloxi, cada um dos quais é opcionalmente substituída com halogênio).
[0367] Por exemplo, Q5 é ciclopropil, ciclobutila, ciclopentil, cicloexila, ou cicloheptila, e é opcionalmente substituída.
[0368] Por exemplo, Q5 é heterociclo selecionado de pirrolidinil, imidazolidinil, pirazolidinila, oxazolidinil, isoxazolidinil, triazolidinila, tetrahirofuranila piperidinila, piperazinila, morfolinila, azepanila, tetrahidropiranila e dihidrobenzenodioxinyl, e similares, e é opcionalmente substituído com não substituído ou substituído Ci-C6 alquila (por exemplo, metil, etil, n-propílico, i-propila, n-butil, s-butila, t-butil, n-pentil, s-pentil, e n- hexila).
[0369] Por exemplo, R13 é não substituído ou substituído cadeia linear ou ramificada C1-C6 alquila, incluindo mas não limitado a, metil, etil, n- propílico, i-propila, n-butil, s-butila, t-butil, n-pentil, s-pentil, e n-hexila.
[0370] Por exemplo, Ri3 está não substituído ou substituído Ci-C6 alcóxi, incluindo mas não limitado a, metoxi, etoxi, propiloxi, e i-propiloxi.
[0371] Por exemplo, R13 é não substituído ou substituído fenila ou naftil.
[0372] Por exemplo, R13 é heteroarila selecionados a partir pirrolila, furanila, tiofenila, tiazolil, isotiazolila, imidazólicos, triazolil, tetrazolila, pirazolil, oxazolila, isoxazolila, piridinil, pirazinila, piridazinila, pirimidinil, benzoxazolil, benzodioxazolila, benzotiazolila, benzoimidazolila, benzotiofenila metilenodioxifenila, quinolinil, isoquinolinil, naftridinila, indolil, benzofuranila, purinila deazapurinila, indolizinila, imidzoltiazolila, quinoxalinila, e similares, e é opcionalmente substituída.
[0373] Por exemplo, R13 é ciclopropil, ciclobutila, ciclopentil, cicloexila, ou cicloheptila, e é opcionalmente substituída.
[0374] Por exemplo, R13 é heterociclo selecionado de pirrolidinil, imidazolidinil, pirazolidinila, oxazolidinil, isoxazolidinil, triazolidinila, tetrahirofuranila piperidinila, piperazinila, morfolinila, azepanila, tetrahidropiranila e dihidrobenzenodioxinil, e similares, e é opcionalmente substituída.
[0375] Por exemplo, é G-S (O) 2
[0376] Por exemplo, é G-C (O)
[0377] Por exemplo, é G-C (O) NRi2.
[0378] Por exemplo, G é - (CH2)-P.
[0379] Por exemplo, m é 0, 1 ou 2.
[0380] Por exemplo, R3 é não substituído ou substituído cadeia, em linha reta ou ramificada C1-
[0381] C6 alquila, incluindo mas não limitado a, metil, etil, n-propílico, i- propila, n-butil, s-butila, t-butil, n-pentil, s-n-pentil e hexila.
[0382] Por exemplo, R3 é não substituído ou substituído benzílico.
[0383] Por exemplo, R3 é não substituído ou substituído fenila ou naftil.
[0384] Por exemplo, R3 é fenila substituído com um ou mais grupos, cada um dos quais pode ser o mesmo ou diferentes, selecionados de halogênio, hidroxila {eg , Cloro, flúor, bromo e iodo), nitro, ciano, não substituído ou substituído CI-C6 alquila (por exemplo, metil, etil, n-propílico, i- propila, n-butil, s-butila, t-butil, n -pentil, s-n-pentil e hexila), não substituído ou substituído Ci-C6 alcóxi (por exemplo, metoxi, etoxi, propiloxi, e i-propiloxi), não substituído ou substituído C6-CIO arilóxi (por exemplo, fenoxi), aminoácidos, insubstituted ou substituídos Ci-C6 alquilamino (por exemplo, metilamino, etilamino, propilamino e i-propilamino), não substituído ou substituído di-Ci-C6 alquilamino (por exemplo, dimetilamino, dietilamino, dipropilamino e di-i- propilamino), e não substituído ou substituído Ci-C6 alquilcarbonilaamino (por exemplo, metilcarbonilaamino, hetilcarbonilaamino, propilcarbonilaamino, i- propilcarbonilaamino, butilcarbonilaamino, e t-butilcarbonilaamino).
[0385] Por exemplo, R3 é selecionado a partir furanila heteroarila, pirrolila, tiofenila, tiazolil, isotiazolila, imidazólicos, triazolil, tetrazolila, pirazolil, oxazolila, isoxazolila, piridinil, pirazinila, piridazinila, pirimidinil, benzoxazolil, benzodioxazolila, benzotiazolila, benzoimidazolila, benzotiofenila metilenodioxifenila, quinolinil, isoquinolinil, naftridinila, indolil, benzofuranila, purinila deazapurinila, indolizinila, imidzoltiazolila, quinoxalinila, e similares, e é opcionalmente substituída.
[0386] Por exemplo, R3 é ciclopropil, ciclobutila, ciclopentil, cicloexila, ou cicloheptila, e é opcionalmente substituída.
[0387] Por exemplo, R3 é heterociclo selecionado de pirrolidinil, imidazolidinil, pirazolidinila, oxazolidinil, isoxazolidinil, triazolidinila, piperidinil tetrahirofuranila, piperazinil, e morfolinila, e similares, e é opcionalmente substituída.
[0388] Por exemplo, é G-S (O) 2 - e R3 é não substituído ou substituído C6-CIO arila.
[0389] Por exemplo, é G-S (O) 2 - e R3 é C6-CIO arila substituída com um ou mais átomos de halogênio.
[0390] Por exemplo, é G-S (O) 2 - e R3 é C6-CIO arila substituído com não substituído ou substituído Ci-C6 alquila.
[0391] Por exemplo, é G-S (O) 2 - e R3 é C6-CIO arila substituído com ciano.
[0392] Por exemplo, é G-S (O) 2 - e R3 é C6-CIO arila substituído com não substituído ou substituído Ci-C6 alcóxi.
[0393] Por exemplo, é G-C (O) - e R3 é não substituído ou substituído C6-CIO arila.
[0394] Por exemplo, é G-C (O) - e R3 é C6-CIO arila substituída com um ou mais átomos de halogênio.
[0395] Por exemplo, é G-C (O) - e R3 é C6-CIO arila substituído com não substituído ou substituído Ci-C6 alquila.
[0396] Por exemplo, é G-C (O) - e R3 é C6-CIO arila substituído com ciano.
[0397] Por exemplo, é G-C (O) - e R3 é C6-CIO arila substituído com não substituído ou substituído Ci-C6 alcóxi.
[0398] Por exemplo, é G-C (O) - e R3 é não substituído ou substituído Ci-C6 alquila.
[0399] Por exemplo, é G-C (O) NRi2 e R3 é não substituído ou substituído C6-CIO arila.
[0400] Por exemplo, é G-C (O) NR12 e R3 é C6-CIO arila substituída com um ou mais átomos de halogênio.
[0401] Por exemplo, é G-C (O) NRi2 e R3 é C6-CÍ0 arila substituído com não substituído ou substituído Ci-C6 alquila.
[0402] Por exemplo, é G-C (O) NRÍ2 e R3 é C6-CIO arila substituído com ciano.
[0403] Por exemplo, é G-C (O) NR12 e R3 é C6-CÍ0 arila substituído com não substituído ou substituído Ci-C6 alcóxi.
[0404] Por exemplo, é G-C (O) NRi2 e R3 é não substituído ou substituído Ci-C6 alquila.
[0405] Por exemplo, G é - (CH2) P-e R3 é não substituído ou substituído C6-CÍ0 arila.
[0406] Por exemplo, G é - (CH2) P-e R3 é C6-CÍ0 arila substituída com um ou mais átomos de halogênio.
[0407] Por exemplo, G é - (CH2) P-e R3 é C6-CÍ0 arila substituído com não substituído ou substituído Ci-C6 alquila.
[0408] Por exemplo, G é - (CH2) P-e R3 é C6-CÍ0 arila substituído com ciano.
[0409] Por exemplo, G é - (CH2) P-e R3 é C6-CÍ0 arila substituído com não substituído ou substituído Ci-C6 alcóxi.
[0410] Por exemplo, G é - (CH2) P-e R3 é não substituído ou substituído Ci-06 alquila.
[0411] Por exemplo, R6 é H.
[0412] C1- Por exemplo, R6 é não substituído ou substituído cadeia, em linha reta ou ramificada
[0413] C6 alquila, incluindo mas não limitado a, metil, etil, n-propílico, i- propila, n-butil, s-butila, t-butil, n-pentil, s-n-pentil e hexila.
[0414] A presente invenção também fornece os compostos de Fórmula
Figure img0004
[0415] ou um sal, solvato, hidrato ou pró-droga do mesmo, onde:
[0416] Ri e R2 são cada um H independentemente, -Ti-Qi, ou Ri e R2, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um 5 não substituído ou substituído - para 10 membros, heterociclo compreendendo 0-4 heteroátomos adicionais selecionados de N , O e S;
[0417] RPi, RP2, RP3, RP4 e RPs são cada um independentemente H, halogênio, hidroxila, nitro, ciano, não substituído ou substituído Ci-C6 alquila - NR4R5.-N = CR6NR4R5,-NR6C (O) R4 - NR6C (O) NR4R5, OU-NR6S (O) 2R4;
[0418] R4 e Rs são cada um H de forma independente, não substituído ou substituído Ci-06 alquila, não substituído ou substituído C2-C6 alquenila, não substituído ou substituído Ci-C6 alcóxi, não substituído ou substituído Ci- 06 alquilcarbonila, não substituído ou substituído Ci-C6 alcoxicarbonila, ou não substituído substituídos C3-C10 cicloalquilcarbonil, não substituído ou substituído C3-C10 cicloalquila-O-carbonila, não substituído ou substituído C6- C14 arila, substituído ou não substituído C6-CÍ0 aril-Ci-C6 alquila, não substituído ou substituído heteroarila compreendendo um ou dois 5 - ou 6- membros anéis e 1-4 heteroátomos selecionados de N, O e S, não substituído ou substituído C3-C10 carbociclo, não substituído ou substituído heterociclo compreendendo um ou dois 5 - ou 6-membros anéis e 1-4 heteroátomos selecionados de N, O e S, ou-T2-Q2;
[0419] R6 é H, ou não substituído ou substituído Ci-C6 alquil;
[0420] Ti, T2 e T3 são cada um independentemente não substituído ou substituído Ci-C6 alquila conector, ou uma ligação;
[0421] Qi é H, halogênio, hidroxila, não substituído ou substituído Ci-C6 alquila, não substituído ou substituído Ci-C6 alcóxi, não substituído ou substituído 06-CiO arilóxi, não substituído ou substituído amino, não substituído ou substituído C6-CÍ0 arylamino, não substituído ou substituído Ci-C6 alquilamino, não substituído ou substituído di-Ci-C6 alquilamino, não substituído ou substituído C6-C10 arila, heteroarila não substituído ou substituído compreendendo um ou dois 5 - ou 6 - membros anéis e 1-4 heteroátomos selecionados de N, O e S, não substituído ou substituído C3-CÍ0 carbociclo, não substituído ou substituído heterociclo compreendendo um ou dois 5 - ou 6 - membros anéis e 1-4 heteroátomos selecionados de:
[0422] N, O e S,-C (O) R7,-C (O) OR7, ou - C (O) NR7R8;
[0423] R7 e Rg são cada um independentemente-T3-Q3, ou R7 e Rg, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um 5 não substituído ou substituído - a 8 membros, heterociclo, opcionalmente contendo 0-4 heteroátomos adicionais selecionados N, O e S;
[0424] Q2 é H, halogênio, hidroxila, não substituído ou substituído Ci- C6 alquila, não substituído ou substituído Ci-C6 alcóxi, não substituído ou substituído 06-CiO arilóxi, não substituído ou substituído 06-CiO arila, heteroarila não substituído ou substituído compreendendo um ou dois 5 - ou 6 - membros anéis e 1-4 heteroátomos selecionados de N, O e S, não substituído ou substituído C3-Cio carbociclo, ou não substituído ou substituído heterociclo compreendendo um ou dois 5 - ou 6 - membros anéis e 1-4 heteroátomos.
[0425] E Q3 é H, halogênio, hidroxila, não substituído ou substituído Ci- C6 alquila, não substituído ou substituído Ci-C6 alcóxi, não substituído ou substituído C6-CIO arilóxi, não substituído ou substituído amino, não substituído ou substituído Ci-C6 alquilamino, di não substituído ou substituído - Ci-C6 alquilamino, não substituído ou substituído C6-CIO arila, heteroarila não substituído ou substituído compreendendo um ou dois 5 - ou 6-membros anéis e 1-4 heteroátomos selecionados de N, O e S, não substituído ou substituído C3-C10 carbociclo, ou não substituído ou substituído heterociclo compreendendo um ou dois 5 - ou 6-membros anéis e 1-4 heteroátomos selecionados de N, O e S.
[0426] Por exemplo, pelo menos um dos Ri e R2 é-T1-Q1.
[0427] Por exemplo, um dos Ri e R2 é-T1-Q1 eo outro é H.
[0428] Por exemplo, tanto Ri e R2 são-T1-Q1.
[0429] Por exemplo, Ti é uma obrigação.
[0430] Por exemplo, Ti é de cadeia linear ou ramificada Ci-C6 alquila conector, incluindo mas não limitado a, metil, etil, n-propílico, i-propila, n-butil, s-butila, t-butil, n-pentil, s-pentil, n-hexila, 1-etiletila, 1-metil, 2-metilpropila, 1- etilpropila, 2,2-dimetilpropila, 2 - etilbutila, 3-metilbutila, e 3,3-dimetilbutila.
[0431] Por exemplo, Qi é H.
[0432] Por exemplo, Qi é flúor, cloro, bromo ou iodo.
[0433] Por exemplo, Qi é não substituído ou substituído, de cadeia linear ou ramificada Ci-C6 alquila, incluindo mas não limitado a, metil, etil, n- propílico, i-propila, n-butil, s-butila, t-butil, n-pentil, s-n-pentil e hexila.
[0434] Por exemplo, Qi é Ci-C6 alquila substituído com um heterociclo não substituído ou substituído compreendendo um ou dois 5 - ou 6-membros anéis e 1-4 heteroátomos selecionados de N, O e S.
[0435] Por exemplo, Qi é Ci-C6 heteroalquila.
[0436] Por exemplo, Qi é Ci-C6 alquila substituído com um não substituído ou substituído 06-CiO arila.
[0437] Por exemplo, Qi é Ci-C6 alquila substituído com um não substituído ou substituído compreendendo heteroarila um ou dois 5 - ou 6 membros, anéis e 1-4 heteroátomos selecionados de N, O e S.
[0438] Por exemplo, Qi é Ci-C6 alquila substituído com um não substituído ou substituído di-Ci-Cδ alquilamino.
[0439] Por exemplo, Qi é Ci-C6 alquila substituído com um não substituído ou substituído C3-C10 carbociclo
[0440] Por exemplo, Qi é não substituído ou substituído Ci-C6 alcóxi, incluindo mas não limitado a, metoxi, etoxi, propiloxi, ou i-propiloxi, que é opcionalmente substituído com halogênio, hidroxila (por exemplo, flúor, cloro, bromo, e iodo), ou não substituído ou substituído Ci-C6 alcóxi (por exemplo, metoxi, etoxi, propiloxi, e i-propiloxi).
[0441] Por exemplo, Qi é não substituído ou substituído fenoxi.
[0442] Por exemplo, Qi é não substituído ou substituído Ci-C6 alquilamino, incluindo mas não limitado a, metilamino, etilamino, propilamino e i-propilamino.
[0443] Por exemplo, Qi é não substituído ou substituído di-Ci-C6 alquilamino, incluindo mas não limitado a, dimetilamino, dietilamino, dipropilamino e di-i-propilamino.
[0444] Por exemplo, Qi é não substituído ou substituído fenila ou naftil.
[0445] Por exemplo, Qi é fenil substituído com um ou mais grupos, cada um dos quais pode ser o mesmo ou diferentes, selecionados de halogênio, hidroxila (por exemplo, cloro, flúor, bromo e iodo), nitro, ciano, ou não substituído substituídos Ci-C6 alquila (por exemplo, metil, etil, n-propílico, i- propila, n-butil, s-butila, t-butil, n-pentil, s-n-pentil e hexila), não substituído ou substituído Ci-C6 alcóxi (por exemplo, metoxi, etoxi, propiloxi, e i-propiloxi), não substituído ou substituído C6-CIO arilóxi (por exemplo, fenoxi), não substituído ou substituído Cδ-CiO arila, não substituído ou substituído heteroarila compreendendo um ou dois 5 - ou 6 - membros anéis e 1-4 heteroátomos selecionados de N, O e S, não substituído ou substituído C3-Cio carbociclo, ou não substituído ou substituído heterociclo compreendendo um ou dois 5 - ou 6 - anéis membro e 1-4 heteroátomos selecionados de N, O e S.
[0446] Por exemplo, Qi é fenil substituído com um ou mais grupos, cada um dos quais pode ser o mesmo ou diferentes, selecionados a partir de cadeia linear ou ramificada Ci-C6 alquila, que é opcionalmente substituído com não substituído ou substituído amino, halogênio, hidroxila (por exemplo, cloro, flúor, bromo e iodo), não substituído ou substituído Ci-C6 alcóxi (por exemplo, metoxi, etoxi, propiloxi, e i-propiloxi), não substituído ou substituído Ci-C6 alquilamino (por exemplo, metilamino, etilamino, propilamino , e i-propilamino), não substituído ou substituído di-Ci-C6 alquilamino (por exemplo, dimetilamino, dietilamino, dipropilamino, e di-i-propilamino).
[0447] Por exemplo, Qi é fenil substituído com um ou mais grupos, cada um dos quais pode ser o mesmo ou diferentes, selecionados a partir de cadeia linear ou ramificada Ci-06 alquila, que é opcionalmente substituído com amino substituído com um ou dois grupos, cada um dos quais pode ser o mesmo ou diferentes, selecionados a partir não substituído ou substituído Ci- 06 alquila (por exemplo, metil, etil, n-propílico, i-propila, n-butil, s-butila, t-butil, n-pentil, s-pentil e n-hexila, cada um dos quais é opcionalmente substituído com halogênio, hidroxila (por exemplo, cloro, flúor, bromo e iodo), Ci-C6 alcóxi (por exemplo, metoxi, etoxi, propiloxi, e i-propiloxi), Ci-C6 alquilamino (por exemplo, metilamino, etilamino, propilamino, e i-propilamino), ou di-Oi-C6 alquilamino (por exemplo, dimetilamino, dietilamino, dipropilamino, e di-i- propilamino)), não substituído ou substituído C6-CIO aril-Ci-C6 alquila (por exemplo, benzílico), não substituído ou substituído heteroarila-Ci-C6 alquila (por exemplo, piridinilmetil e piridiniletila), ou não substituído substituídos heterociclo-Ci-C6 alquila (por exemplo, pirrolidinilmethyl, pirrolidinilethyl, piperidinylmethyl, piperidinilaetil, piperazinilmetila, piperazinylethyl, morfolinilmetila e morfoliniletila), não substituído ou substituído C6-Ci0 arila.(por exemplo, fenila e naftila), não substituído ou substituído heteroarila (por exemplo, piridinil), não substituído ou substituído C3-C10 carbociclo (por exemplo, ciclopropil, ciclobutila, ciclopentil, cicloexila, e cicloheptila), e não substituído ou substituído heterociclo (por exemplo, pirrolidinil, imidazolidinil, pirazolidinila, oxazolidinil, isoxazolidinil, triazolidinila, piperidinil tetrahirofuranila, piperazinil, e morfolinila).
[0448] Por exemplo, Qi é fenil substituído com um ou mais grupos, cada um dos quais pode ser o mesmo ou diferentes, selecionados a partir de cadeia linear ou ramificada Ci-C6 alquila, que é opcionalmente substituído com não substituído ou substituído Ci-C6 alkylsulfonyl (por exemplo, Metilsulfonil e etilsulfonil), ou não substituído ou substituído Ci-C6 alquilsulfínil (por exemplo, metilsulfimil e etilsulfmil).
[0449] Por exemplo, Qi é fenil substituído com um ou mais grupos, cada um dos quais pode ser o mesmo ou diferentes, selecionados a partir de cadeia linear ou ramificada Ci-C6 alquila, que é opcionalmente substituído com não substituído ou substituído C6-CIO aril (por exemplo, fenila), não substituído ou substituído heteroarila (por exemplo, pirrolila, furanila, tiofenila, tiazolil, isotiazolila, imidazólicos, triazolil, tetrazolila, pirazolil, oxazolila, isoxazolila, piridinil, pirazinila, piridazinila, pirimidinil, benzoxazolil, benzodioxazolila, benzotiazolila, benzoimidazolila, benzotiofenila, metilenodioxifenila, quinolinil, isoquinolinil, naftridinila, indolil, benzofuranila, purinila deazapurinila, indolizinila, imidzoltiazolila e quinoxalinila), não substituído ou substituído C3-C10 carbociclo (por exemplo, ciclopropil, ciclobutila, ciclopentil, cicloexila, e cicloheptila), e não substituído ou substituído heterociclo pirrolidinil (por exemplo, imidazolidinil, pirazolidinila, oxazolidinil, isoxazolidinil, triazolidinila, tetrahirofuranila, piperidinila, piperazinila, e morfolinila ).
[0450] Por exemplo, Qi é fenil substituído com um ou mais grupos, cada um dos quais pode ser o mesmo ou diferentes, selecionadas a partir de Ci-C6 alcóxi, que é opcionalmente substituído com flúor, clorlina, bromo e iodo.
[0451] Por exemplo, Qi é fenil substituído com um ou mais grupos, cada um dos quais pode ser o mesmo ou diferentes, selecionadas a partir de Ci-C6 alcóxi, que é opcionalmente substituído com não substituído ou substituído C6-CIO aril (por exemplo, fenila) , não substituído ou substituído heteroarila (por exemplo, furanila, pirrolila, tiofenila, tiazolil, isotiazolila, imidazólicos, triazolil, tetrazolila, pirazolil, oxazolila, isoxazolila, piridinil, pirazinila, piridazinila, pirimidinil, benzoxazolil, benzodioxazolila, benzotiazolila, benzoimidazolila, benzotiofenila, metilenodioxifenila, quinolinil, isoquinolinil, naftridinila, indolil, benzofuranila, purinila deazapurinila, indolizinila, imidzoltiazolila e quinoxalinila), não substituído ou substituído C3-CÍ0 carbociclo (por exemplo, ciclopropil, ciclobutila, ciclopentil, cicloexila, e cicloheptila), e não substituído ou substituído heterociclo pirrolidinil (por exemplo, imidazolidinil, pirazolidinila, oxazolidinil, isoxazolidinil, triazolidinila, tetrahirofuranila, piperidinila, piperazinila, e morfolinila ).
[0452] Por exemplo, Qi é heteroarila selecionados a partir pirrolila, furanila, tiofenila, tiazolil, isotiazolila, imidazólicos, triazolil, tetrazolila, pirazolil, oxazolila, isoxazolila, piridinil, pirazinila, piridazinila, pirimidinil, benzoxazolil, benzodioxazolila, benzotiazolila, benzoimidazolila, benzotiofenila metilenodioxifenila, quinolinil, isoquinolinil, naftridinila, indolil, benzofuranila, purinila deazapurinila, indolizinila, imidzoltiazolila, quinoxalinila, e similares, e é opcionalmente substituído com halogênio (por exemplo, flúor, cloro, bromo e iodo), de cadeia linear ou ramificada Ci-C6 alquila (por exemplo, metil, etil, n- propílico, i-propila, n-butil, s-butila, t-butil, n-pentil, s-n-pentil e hexila), ou Ci-C6 alcóxi (por exemplo, metoxi, etoxi, propiloxi, e i-propiloxi).
[0453] Por exemplo, Qi é ciclopropil, ciclobutila, ciclopentil, cicloexila, ou cicloheptila, e é opcionalmente substituído com um ou mais grupos, cada um dos quais pode ser o mesmo ou diferentes, selecionados de halogênio, hidroxila (por exemplo, flúor, cloro , a cadeia de bromo e iodo), e em linha reta ou ramificada Ci-C6 alquila (por exemplo, metil, etil, n-propílico, i-propila, n- butil, s-butila, t-butil, n-pentil, s-pentil e n-hexila).
[0454] Por exemplo, Qi é heterociclo selecionado de pirrolidinil, imidazolidinil, pirazolidinila, oxazolidinil, isoxazolidinil, triazolidinila, tetrahirofuranila piperidinila, piperazinila, morfolinila, azepanila, tetrahidropiranila e dihidrobenzenodioxinyl, e similares, e é opcionalmente substituído com cadeia linear ou ramificada Ci-C6 alquila (por exemplo, metil, etil, n-propílico, i-propila, n-butil, s-butila, t-butil, n-pentil, s-n-pentil e hexila), Ci- 06 alquilcarbonila (por exemplo, mhetilcarbonila, hetilcarbonila, propilcarbonila, I propilcarbonila, butilcarbonila, e t-butilcarbonila), alcoxicarbonila CÍ-C6 (por exemplo, metoxicarbonil, etxicarbonila propiloxicarbonil, I propiloxicarbonil, butoxicarbonila, e t-butoxicarbonila), ou arila C6-CI0 -Ci-06 alquila (por exemplo, benzílico).
[0455] Por exemplo, R7 e Rs, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um heterociclo selecionado de pirrolidinil, imidazolidinil pirazolidinila, oxazolidinil, isoxazolidinil, triazolidinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila, azepanila, e similares, e é opcionalmente substituído com cadeia linear ou ramificada Ci-C6 alquila (por exemplo, metil, etil, n- propílico, i-propila, n-butil, s-butila, t-butil, n-pentil, s-n-pentil e hexil), carbonila substituídos (por exemplo, CI-C6 alquilcarbonila (por exemplo, mhetilcarbonila, hetilcarbonila, propilcarbonila e butilcarbonila), CI-C6 alcoxicarbonila (por exemplo, metoxicarbonil, etxicarbonila, propiloxicarbonil e butoxicarbonila) e carbonila substituídos com arila C6-Cio (por exemplo, fenila), não substituído ou substituído heteroarila (por exemplo, pirrolila, furanila, tiofenila, tiazolil, isotiazolila, imidazólicos, triazolil, tetrazolila, pirazolil, oxazolila, isoxazolila, piridinil, pirazinila, piridazinila, pirimidinil, benzoxazolil, benzodioxazolila, benzotiazolila, benzoimidazolila , benzotiofenila, metilenodioxifenila, quinolinil, isoquinolinil, naftridinila, indolil, benzofuranila, purinila deazapurinila, indolizinila, imidzoltiazolila e quinoxalinila), não substituído ou substituído C3-C10 carbociclo (por exemplo, ciclopropil, ciclobutila, ciclopentil, cicloexila, e cicloheptila), ou não substituído ou substituído heterociclo (por exemplo, pirrolidinil, imidazolidinil, pirazolidinila, oxazolidinil, isoxazolidinil, triazolidinila, tetrahirofuranila, piperidinila, piperazinila, morfolinila e)).
[0456] Por exemplo, T3 é um vínculo.
[0457] Por exemplo, T3 é de cadeia linear ou ramificada Ci-C6 alquila conector, incluindo mas não limitado a, metil, etil, n-propílico, i-propila, n-butil, s-butila, t-butil, n-pentil, s-pentil, n-hexila, 1-etiletila, 1-metil, 2-metilpropila, 1- etilpropila, 2,2-dimetilpropila, 2 - etilbutila, 3-metilbutila, e 3,3-dimetilbutila.
[0458] Por exemplo, Q3 é H.
[0459] Por exemplo, Q3 é flúor, cloro, bromo ou iodo.
[0460] Por exemplo, Q3 é não substituído ou substituído, de cadeia linear ou ramificada C1-C6 alquila, incluindo mas não limitado a, metil, etil, n- propílico, i-propila, n-butil, s-butila, t-butil, n-pentil, s-pentil, e n-hexila.
[0461] Por exemplo, Q3 é não substituído ou substituído Ci-C6 alcóxi, incluindo, mas não para limted, metoxi, etoxi, propiloxi, e i-propiloxi.
[0462] Por exemplo, Q3 é não substituído ou substituído Ci-C6 alquilamino, incluindo mas não limitado a metilamino, etilamino, propylamion, e i-propilamino.
[0463] Por exemplo, Q3 é não substituído ou substituído di-Ci-C6 alquilamino, incluindo mas não limitado a dimetilamino, dietilamino, dipropylamion, e di-i, propilamino.
[0464] Por exemplo, Q3 é amino substituído com um ou dois grupos, cada um dos quais pode ser o mesmo ou diferentes, selecionados a partir não substituído ou substituído Ci-C6 alquila (por exemplo, metil, etil, n-propílico, i- propílico, n-butil, s-butila, t-butil, n-pentil, s-n-pentil e hexila, cada um dos quais é opcionalmente substituído com halogênio, hidroxila (por exemplo, flúor, cloro, bromo e iodo)), CÍ-C6 alcóxi (por exemplo, metoxi, etoxi, propiloxi, e i-propiloxi), C1-C6 alquilamino (por exemplo, metilamino, etilamino, propilamino e butylamino), ou di-Ci-C6 alquilamino (por exemplo, dimetilamino, dietilamino, dipropilamino, e dibutylamino)), não substituído ou substituído 06-CiO aril-Ci-C6 alquila (por exemplo, benzílico), não substituído ou substituído heteroarila-Ci- C6 alquila (por exemplo, piridinilmetil e piridiniletila), não substituído ou substituído heteroarila-Ci-C6 alquila (por exemplo, pirrolidinilmetil, pirrolidiniletil , piperidinilmethil, piperidinilaetil, piperazinilmetila, piperaziniletil, morfolinilmetila e morfoliniletila), não substituído ou substituído C6-CIO aril (por exemplo, fenila e naftila), não substituído ou substituído heteroarila (por exemplo, piridil), não substituído ou substituído C3-C10 carbociclo (por exemplo, ciclopropil, ciclobutila, ciclopentil, cicloexila, e cicloheptila), e não substituído ou substituído heterociclo (por exemplo, pirrolidinil, imidazolidinil, pirazolidinila, oxazolidinil, isoxazolidinil, triazolidinila, piperidinil tetrahirofuranila, piperazinil, e morfolinila).
[0465] Por exemplo, Q3 é não substituído ou substituído fenila ou naftil.
[0466] Por exemplo, Q3 é fenil substituído com um ou mais grupos, cada um dos quais pode ser o mesmo ou diferentes, selecionados de halogênio, hidroxila (por exemplo, cloro, flúor, bromo e iodo), ciano, nitro, ou não substituído substituídos Ci-C6 alquila (por exemplo, metil, etil, n-propílico, i- propila, n-butil, s-butila, t-butil, n-pentil, s-pentil, e n-hexila, cada um dos quais é opcionalmente substituídos com halogênio ou hidroxila), não substituído ou substituído Ci-C6 alcóxi (por exemplo, metoxi, etoxi, propiloxi, e i-propiloxi, cada um dos quais é opcionalmente substituída com halogênio), não substituído ou substituído Ci-C6 alquilamino (por exemplo, metilamino, etilamino, propylamion, e i-propilamino), não substituído ou substituído di-Ci-C6 alquilamino (por exemplo, dimetilamino, dietilamino, dipropilamion, e di-i- propilamino), C6-Cio aril (por exemplo, fenila), C3-C10 carbociclo (por exemplo, ciclopropil, ciclobutila, ciclopentil, cicloexila, ou cicloheptila), heteroarila (por exemplo, furanila, pirrolila, tiofenila, tiazolil, isotiazolila, imidazólicos, triazolil, tetrazolila, pirazolil, oxazolila, isoxazolila, piridinil, pirazinila, pirimidinil piridazinila, e assim por diante), e heterociclo (por exemplo, pirrolidinil, imidazolidinil, pirazolidinila, oxazolidinil, isoxazolidinil, triazolidinila, tetrahirofuranila, piperidinila, piperazinila, morfolinila, e assim por diante).
[0467] Por exemplo, Q3 é heteroarila selecionados a partir pirrolila, furanila, tiofenila, tiazolil, isotiazolila, imidazólicos, triazolil, tetrazolila, pirazolil, oxazolila, isoxazolila, piridinil, pirazinila, piridazinila, pirimidinil, benzoxazolil, benzodioxazolila, benzotiazolila, benzoimidazolila, benzotiofenila metilenodioxifenila, quinolinil, isoquinolinil, naftridinila, indolil, benzofuranila, purinila deazapurinila, indolizinila, imidzoltiazolila, quinoxalinila, e similares, e é opcionalmente substituída.
[0468] Por exemplo, Q3 é ciclopropil, ciclobutila, ciclopentil, cicloexila, ou cicloheptila, e é opcionalmente substituída.
[0469] Por exemplo, Q3 é heterociclo selecionado de pirrolidinil, imidazolidinil, pirazolidinila, oxazolidinil, isoxazolidinil, triazolidinila, tetrahirofuranila piperidinila, piperazinila, morfolinila, azepanila, tetrahidropiranila e dihidrobenzenodioxinyl, e similares, e é opcionalmente substituída.
[0470] Por exemplo Ri e R2, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um 5 não substituído ou substituído - ou 6 membros heterociclo.
[0471] Por exemplo R1 e R2, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um 5 não substituído ou substituído - ou 6 membros heterociclo compreendendo 1-4 heteroátomos selecionados de N, O e S.
[0472] Por exemplo R1 e R2, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um heterociclo não substituído ou substituído 6 membros.
[0473] Por exemplo R1 e R2, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um anel piperidina não substituído ou substituído.
[0474] Por exemplo Ri e R2, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um anel piperidina substituída.
[0475] Por exemplo Ri e R2, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um anel de 4-piperidina substituída.
[0476] Por exemplo Ri e R2, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um anel de piperazina não substituído ou substituído.
[0477] Por exemplo Ri e R2, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um anel piperazina substituídos.
[0478] Por exemplo Ri e R2, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um anel de piperazina N-substituídos.
[0479] Por exemplo Ri e R2, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um anel de morfolina não substituído ou substituído.
[0480] Por exemplo Ri e R2, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um heterociclo selecionado de pirrolidina, imidazolidina, pyrazolidine, oxazolidina, isoxazolidine, triazolidine, piperidina, piperazina, morfolina, azepane e indoline, e semelhantes, e é opcionalmente substituída.
[0481] Por exemplo, Ri e R2, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um heterociclo substituído com um ou mais grupos, cada um dos quais pode ser o mesmo ou diferentes, selecionados de-T5-Q5, onde:
[0482] T5 é não substituído ou substituído Ci-C6 alquila conector, ou uma ligação;
[0483] Q5 é H, halogênio, hidroxila, não substituído ou substituído Ci- C6 alquila, amino não substituído ou substituído, não substituído ou substituído Ci-C6 alquilamino, não substituído ou substituído di-Ci-C6 alquilamino, não substituído ou substituído C6-CIO arila, substituído ou não substituído heteroarila, constituído por um ou dois 5 - ou 6-membros anéis e 1-4 heteroátomos selecionados de N, O e S, não substituído ou substituído C3-C10 carbociclo, ou não substituído ou substituído heterociclo compreendendo um ou dois 5 - ou 6-membros anéis e 1-4 heteroátomos selecionados de N, O e S, ou- C (O) Ri3; e Ri3 está não substituído ou substituído Ci-C6 alquila, não substituído ou substituído C1-C6 alcóxi, não substituído ou substituído C6-CIO arila, heteroarila não substituído ou substituído compreendendo um ou dois 5 - ou 6-membros anéis e 1-4 heteroátomos selecionados de N, O e S, não substituído ou substituído C3-CÍ0 carbociclo, ou não substituído ou substituído heterociclo compreendendo um ou dois 5 - ou 6-membros anéis e 1-4 heteroátomos selecionados de N, O e S.
[0484] Por exemplo, T5 é um vínculo .
[0485] Por exemplo, T5 é não substituído ou substituído cadeia linear ou ramificada C1-C6 alquila conector, incluindo mas não limitado a, metil, etil, n-propílico, i-propila, n-butil, s-butila, t-butil, n-pentil, s-pentil, e n-hexila.
[0486] Por exemplo, Q5 é flúor, cloro, bromo ou iodo.
[0487] Por exemplo, Q5 é não substituído ou substituído Ci-C6 alquilamino, incluindo mas não limitado a metilamino, etilamino, propylamion, e i-propilamino.
[0488] Por exemplo, Q5 é não substituído ou substituído di-Ci-C6 alquilamino, incluindo mas não limitado a dimetilamino, dietilamino, dipropylamion, e di-i-propilamino.
[0489] Por exemplo, Q5 é não substituído ou substituído fenila ou naftil.
[0490] Por exemplo, Q5 é fenil substituído com um ou mais grupos, cada um dos quais pode ser o mesmo ou diferentes, selecionados de halogênio, hidroxila (por exemplo, cloro, flúor, bromo e iodo), ciano, nitro, ou não substituído substituídos Ci-C6 alquila (por exemplo, metil, etil, n-propílico, i- propila, n-butil, s-butila, t-butil, n-pentil, s-pentil, e n-hexila, cada um dos quais é opcionalmente substituído com halogênio), e não substituído ou substituído Ci- C6 alcóxi (por exemplo, metoxi, etoxi, propiloxi, e i-propiloxi, cada um dos quais é opcionalmente substituída com halogênio).
[0491] Por exemplo, Q5 é heteroarila selecionados a partir pirrolila, furanila, tiofenila, tiazolil, isotiazolila, imidazólicos, triazolil, tetrazolila, pirazolil, oxazolila, isoxazolila, piridinil, pirazinila, piridazinila, pirimidinil, benzoxazolil, benzodioxazolila, benzotiazolila, benzoimidazolila, benzotiofenila metilenodioxifenila, quinolinil, isoquinolinil, naftridinila, indolil, benzofuranila, purinila deazapurinila, indolizinila, imidzoltiazolila, quinoxalinila, e similares, e é opcionalmente substituído com ciano, halogênio (por exemplo, flúor, cloro, bromo ou iodo),
[0492] cadeia linear ou ramificada Ci-C6 alquila (por exemplo, metil, etil, n-propílico, i-propila, n-butil, s-butila, t-butil, n-pentil, s-pentil, e n-hexila, cada um dos que é opcionalmente substituído com halogênio), ou Ci-C6 alcóxi (por exemplo, metoxi, etoxi, propiloxi, e i-propiloxi, cada um dos quais é opcionalmente substituída com halogênio).
[0493] Por exemplo, Q5 é ciclopropil, ciclobutila, ciclopentil, cicloexila, ou cicloheptila, e é opcionalmente substituída.
[0494] Por exemplo, Q5 é heterociclo selecionado de pirrolidinil, imidazolidinil, pirazolidinila, oxazolidinil, isoxazolidinil, triazolidinila, tetrahirofuranila piperidinila, piperazinila, morfolinila, azepanila, tetrahidropiranila e dihidrobenzenodioxinyl, e similares, e é opcionalmente substituído com não substituído ou substituído Ci-C6 alquila (por exemplo, metil, etil, n-propílico, i-propila, n-butil, s-butila, t-butil, n-pentil, s-pentil, e n- hexila)
[0495] Por exemplo, R43 é não substituído ou substituído cadeia linear ou ramificada C1-C6 alquila, incluindo mas não limitado a, metil, etil, n- propílico, i-propila, n-butil, s-butila, t-butil, n-pentil, s-pentil, e n-hexila.
[0496] Por exemplo, R13 é não substituído ou substituído Ci-C6 alcóxi, incluindo mas não limitado a, metoxi, etoxi, propiloxi, e i-propiloxi.
[0497] Por exemplo, R13 é não substituído ou substituído fenila ou naftil.
[0498] Por exemplo, R13 é heteroarila selecionados a partir pirrolila, furanila, tiofenila, tiazolil, isotiazolila, imidazólicos, triazolil, tetrazolila, pirazolil, oxazolila, isoxazolila, piridinil, pirazinila, piridazinila, pirimidinil, benzoxazolil, benzodioxazolila, benzotiazolila, benzoimidazolila, benzotiofenila metilenodioxifenila, quinolinil, isoquinolinil, naftridinila, indolil, benzofuranila, purinila deazapurinila, indolizinila, imidzoltiazolila, quinoxalinila, e similares, e é opcionalmente substituída.
[0499] Por exemplo, R13 é ciclopropil, ciclobutila, ciclopentil, cicloexila, ou cicloheptila, e é opcionalmente substituída.
[0500] Por exemplo, R13 é heterociclo selecionado de pirrolidinil, imidazolidinil, pirazolidinila, oxazolidinil, isoxazolidinil, triazolidinila, tetrahirofuranila piperidinila, piperazinila, morfolinila, azepanila, tetrahidropiranila e dihidrobenzenodioxinyl, e similares, e é opcionalmente substituída.
[0501] Por exemplo, todos OfRpl, RP2, RP3, RP4 e RP5 são H.
[0502] Por exemplo, quatro OfRpl, RP2, RP3, RP4 e RP5 são H.
[0503] Por exemplo, três OfRpl, RP2, RP3, RP4 e RP5 são H.
[0504] Por exemplo, dois da RPI, RP2, RP3, RP4 e RP5 são H.
[0505] Por exemplo, um da RPI, RP2, RP3, RP4 e RP5 é H.
[0506] Por exemplo, RPI, RP2, RP4 e RP5 são H.
[0507] Por exemplo, pelo menos um dos Rpi, RP2, RP3, RP4 e RP5 é flúor, cloro, bromo ou iodo
[0508] Por exemplo, pelo menos um dos Rpi, RP2, RP3, RP4 e RP5 está não substituído ou substituído, de cadeia linear ou ramificada Ci-C6 alquila, incluindo mas não limitado a, metil, etil, n-propílico, i-propílico , n-butil, s-butila, t-butil, n-pentil, s-pentil, e n-hexila, cada um dos quais é opcionalmente substituída com hidroxila ou de halogênio (por exemplo, flúor, cloro, bromo e iodo).
[0509] Por exemplo, pelo menos um dos Rpi, RP2, RP3, RP4 e RP5 está não substituído ou substituído Ci-C6 alcóxi, incluindo mas não limitado a, metoxi, etoxi, propiloxi, e i-propiloxi.
[0510] Por exemplo, pelo menos um OfRpl, RP2, RP3, RP4 e RP5 está não substituído ou substituído fenoxi.
[0511] Por exemplo, pelo menos um OfRpl, RP2, RP3, RP4 e RP5 é- NR4Rs.
[0512] Por exemplo, pelo menos um OfRpl, RP2, RP3, RP4 e RP5 é-N = CR6NR4R5.
[0513] Por exemplo, pelo menos um OfRpl, RP2, RP3, RP4 e RP5 é- NR6C (O) R4.
[0514] Por exemplo, pelo menos um OfRpl, RP2, RP3, RP4 e RP5 é- NR6C (O) R4 onde R4 é tuído ou substituído C6-CIO arila e R6 é H.
[0515] Por exemplo, pelo menos um OfRpl, RP2, RP3, RP4 e RP5 é- NR6S (O) 2R4.
[0516] Por exemplo, pelo menos um OfRpl, RP2, RP3, RP4 e RP5 é- NR6S (O) 2R4, onde R4 é não substituído ou substituído C6-CIO arila e R6 é H.
[0517] Por exemplo, pelo menos um dos Rpi, RP2, RP3, RP4 e RP5 é- NR6S (O) 2R4, onde R4 é não substituído ou substituído Ci-C6 alquila e R6 é H.
[0518] Por exemplo, pelo menos um dos Rpi, RP2, RP3, RP4 e RP5 é- NR6S (O) 2R4, onde R4 é Ci-C6 alquila substituído com não substituído ou substituído C3-C10 carbociclo e R6 é H.
[0519] Por exemplo, pelo menos um dos Rpi, RP2, RP3, RP4 e RP5 é- NR6S (O) 2R4, onde R4 é Ci-C6 alquila substituído com não substituído ou substituído C6-CIO arila e R6 é H.
[0520] Por exemplo, pelo menos um dos Rpi, RP2, RP3, RP4 e RP5 é- NReS (O) 2R4, onde R4 é não substituído Ci-C6 alquila e R6 é H.
[0521] Por exemplo, pelo menos um dos Rpi, RP2, RP3, RP4 e RP5 é- NReS (O) 2R4, onde R4 é substituído Ci-C6 alquila e R6 é H.
[0522] Por exemplo, pelo menos um dos Rpi, RP2, RP3, RP4 e RP5 é- NReS (O) 2R4, onde R4 é não substituído ou substituído heteroarila compreendendo um ou dois 5 - ou 6-membros anéis e 1-4 heteroátomos selecionados deN,OeSeR6éH.
[0523] Por exemplo, pelo menos um dos Rpi, RP2, RP3, RP4 e RP5 é- NR6C (O) R4, onde R4 é não substituído ou substituído C6-CIO arila e R6 é H.
[0524] Por exemplo, pelo menos um dos Rpi, RP2, RP3, RP4 e RP5 é- NR6C (O) R4, onde R4 é não substituído ou substituído Ci-C6 alquila e R6 é H.
[0525] Por exemplo, pelo menos um dos Rpi, RP2, RP3, RP4 e RP5 é- NR6C (O) R4, onde R4 é não substituído ou substituído Ci-C6 R6 é heteroalquila e H.
[0526] Por exemplo, pelo menos um dos Rpi, RP2, RP3, RP4 e RP5 é- NR6C (O) R4, onde R4 é Ci-C6 alquila substituído com não substituído ou substituído C6-CIO arila e R6 é H.
[0527] Por exemplo, pelo menos um dos Rpi, RP2, RP3, RP4 e RP5 é- NR6C (O) R4, onde R4 é não substituído ou substituído heteroarila compreendendo um ou dois 5 - ou 6 membros, anéis e 1-4 heteroátomos selecionados deN,OeSeR6éH.
[0528] Por exemplo, pelo menos um dos Rpi, RP2, RP3, RP4 e RP5 é- NR6C (O) R4, onde R4 é não substituído ou substituído C3-C10 carbociclo e R6é H.
[0529] Por exemplo, pelo menos um OfRpl, RP2, RP3, RP4 e RP5 é- NR6C (O) NR4R5.
[0530] Por exemplo, pelo menos um OfRpl, RP2, RP3, RP4 e RP5 é- NR6C (O) NR4R5, onde R4 é não substituído ou substituído 06-CiO arila e R5 e R6 são cada H.
[0531] Por exemplo, pelo menos um dos Rpi, RP2, RP3, RP4 e RP5 é- NR6C (O) NR4R5, onde R4 é não substituído ou substituído heteroarila compreendendo um ou dois 5 - ou 6 membros, anéis e 1-4 heteroátomos selecionados de N, O e S e R5 e R6 são cada H.
[0532] Por exemplo, pelo menos um dos Rpi, RP2, RP3, RP4 e RP5 é- NR6C (O) NR4R5, onde R4 é não substituído ou substituído Ci-C6 alquila e R5 e R6 são cada H.
[0533] Por exemplo, pelo menos um OfRpl, RP2, RP3, RP4 e RP5 é- NR6C (O) NR4R5, onde R4 é Ci-C6 alquila substituído com não substituído ou substituído C6-CIO arila e R5 e R6 são cada H.
[0534] Por exemplo, pelo menos um OfRpl, RP2, RP3, RP4 e RP5 é- NR6C (O) NR4R5, onde R4 é não substituído ou substituído C3-C10 carbociclo e R5 e R6 são cada H.
[0535] Por exemplo, pelo menos um OfRpl, RP2, RP3, RP4 e RP5 é- NR6C (O) NR4R5, onde R4 é não substituído ou substituído Ci-C6 alcoxicarbonila e R5 e R6 são cada H.
[0536] Por exemplo, pelo menos um OfRpl, RP2, RP3, RP4 e RP5 é- NR6C (O) NR4R5, onde R4 é Ci-C6 alquila substituído com não substituído ou substituído compreendendo heteroarila um ou dois 5 - ou 6 membros, anéis e 1-4 heteroátomos selecionados de N, O e S e R5 e R6 são cada H.
[0537] Por exemplo, pelo menos um OfRpl, RP2, RP3, RP4 e RP5 é- NR4R5, onde R4 é não substituído ou substituído Ci-C6 alquila e R5 é H.
[0538] Por exemplo, pelo menos um OfRpl, RP2, RP3, RP4 e RP5 é- NR4R5, onde R4 é Ci-C6 alquila substituído com não substituído ou substituído C6-CIO arila e R5 é H.
[0539] Por exemplo, pelo menos um OfRpl, RP2, RP3, RP4 e RP5 é- NR4R5, onde R4 é CÍ-C6 alquila substituído com heteroarila não substituído ou substituído compreendendo um ou dois 5 - ou 6 membros, anéis e 1-4 heteroátomos selecionados deN,OeSeR5éH.
[0540] Por exemplo, um OfRpl, RP2, RP3, RP4 e RP5 é-NR4R5, onde R4 é não substituído Ci-C6 alquila e R5 é H.
[0541] Por exemplo, pelo menos um OfRpl, RP2, RP3, RP4 e RP5 é- NR4R5, onde R4 é Ci-C6 alquila substituído com heterociclo não substituído ou substituído compreendendo um ou dois 5 - ou 6 membros, anéis e 1-4 heteroátomos selecionados deN,OeSeR5éH.
[0542] Por exemplo, um OfRpl, RP2, RP3, RP4 e RP5 é Ci-C6 alquila substituído com um ou mais átomos de halogênio.
[0543] Por exemplo, pelo menos um OfR4 e R5 é não substituído ou substituído, de cadeia linear ou ramificada Ci-C6 alquila, incluindo mas não limitado a, metil, etil, n-propílico, i-propila, n-butil, s-butila, t-butil, n-pentil, s-n- pentil e hexila.
[0544] Por exemplo, pelo menos um OfR4 e R5 é não substituído ou substituído, de cadeia linear ou ramificada C2-C6 alquenila, incluindo mas não limitado a, etenil, propenil, butenila, pentenila e hexenila.
[0545] Por exemplo, pelo menos um OfR4 e R5 é não substituído ou substituído Ci-C6 alcóxi, incluindo mas não limitado a, metoxi, etoxi, propiloxi, e i-propiloxi.
[0546] Por exemplo, pelo menos um OfR4 e R5 é não substituído ou substituído Ci-06 alquilcarbonila, incluindo mas não limitado a, mhetilcarbonila, hetilcarbonila, propilcarbonila, i propilcarbonila, butilcarbonila, e t-butilcarbonila.
[0547] Por exemplo, pelo menos um OfR4 e R5 é não substituído ou substituído Ci-06 alcoxicarbonila, incluindo mas não limitado a, metoxicarbonil, etxicarbonila, propiloxicarbonil, i propiloxicarbonil, butoxicarbonila, e t- butoxicarbonila.
[0548] Por exemplo, pelo menos um OfR4 e R5 é não substituído ou substituído 03-010 cicloalquilcarbonil, incluindo mas não limitado a, cyclobutilcarbonila e cyclohexilcarbonila cyclo pentyl carbonyl,.
[0549] por exemplo, pelo menos um OfR4 e R5 é não substituído ou substituído 03-010 cicloalquila-O-carbonila, incluindo mas não limitado a, ciclobutila-O-carbonila, ciclopentil-O-carbonila, e cicloexila-O-carbonila.
[0550] Por exemplo, pelo menos um OfR4 e R5 é não substituído ou substituído fenila, naftila, ou fluoreno.
[0551] Por exemplo, pelo menos um OfR4 e R5 é fenila ou naftila substituído com um ou mais grupos, cada um dos quais pode ser o mesmo ou diferentes, selecionados de halogênio, hidroxila (por exemplo, flúor, cloro, bromo e iodo) , nitro, ciano, não substituído ou substituído Ci-C6 alquila (por exemplo, metil, etil, n-propílico, i-propila, n-butil, s-butila, t-butil, n-pentil, s-n- pentil e hexil , cada um dos quais é opcionalmente substituída com halogênio), não substituído ou substituído C6-CIO aril-Ci-C6 alquila (por exemplo, benzílico), não substituído ou substituído heteroarila-Ci-C6 alquila, não substituído ou substituído Ci-C6 alcóxi (por exemplo, metoxi , etoxi, propiloxi, e i-propiloxi, cada um dos quais é opcionalmente substituída com halogênio), não substituído ou substituído C6-CIO arilóxi (por exemplo, fenoxi), não substituído ou substituído heteroarilóxi, não substituído ou substituído alquilcarbonila Ci-C6 (por exemplo, mhetilcarbonila, hetilcarbonila propilcarbonila, i propilcarbonila, butilcarbonila, e t-butilcarbonila), não substituído ou substituído Ci-C6 alcoxicarbonila (por exemplo, metoxicarbonil, etxicarbonila propiloxicarbonil, i propiloxicarbonil, butoxicarbonila, e t-butoxicarbonila), carboxila , amino, não substituído ou substituído Ci-C6 alquilamino (por exemplo, metilamino, etilamino, propilamino e i-propilamino), não substituído ou substituído di-Ci-C6 alquilamino (por exemplo, dimetilamino, dietilamino, dipropilamino e di-i- propilamino), não substituído ou substituídos Ci-C6 alquilcarbonilaamino (por exemplo, mhetilcarbonilaamino, hetilcarbonilaamino, propilcarbonilaamino, i- propilcarbonilaamino, butilcarbonilaamino, e t-butilcarbonilaamino), não substituído ou substituído Ci-C6 alquilsulfinila (por exemplo, Metilsulfonil e ethylsulfonyl), e não substituído ou substituído Ci-C6 alquilsulfinila (por exemplo, methylsulfmyl e ethylsulfinyl), não substituído ou substituído C6-CIO aril (por exemplo, fenila), não substituído ou substituído compreendendo uma heteroarila ou dois 5 - ou 6 membros, anéis e 1-4 heteroátomos selecionados de N, O e S, não substituído ou substituído C3-C10 carbociclo e não substituído ou substituído heterociclo compreendendo um ou dois 5 - ou 6- membros anéis e 1-4 heteroátomos selecionados de N, O e S
[0552] Por exemplo, pelo menos um OfR4 e R5 é heteroarila selecionados a partir pirrolila, furanila, tiofenila, tiazolil, isotiazolila, imidazólicos, triazolil, tetrazolila, pirazolil, oxazolila, isoxazolila, piridinil, pirazinila, piridazinila, pirimidinil, benzoxazolil, benzodioxazolila, benzotiazolila , benzoimidazolila, benzotiofenila, metilenodioxifenila, quinolinil, isoquinolinil, naftridinila, indolil, benzofuranila, purinila deazapurinila, indolizinila, imidzoltiazolila, quinoxalinila, e similares, e é opcionalmente substituído com halogênio (por exemplo, flúor, cloro, bromo e iodo), não substituído ou substituído Ci-C6 alquila (por exemplo, metil, etil, n-propílico, i-propila, n-butil, s-butila, t-butil, n-pentil, s-n-pentil e hexila, cada um dos quais é opcionalmente substituído com halogênio), C6-CIO arila [(Por exemplo, fenila, que é opcionalmente substituído com não substituído ou substituído Ci-C6 alquila (por exemplo, metil, etil, n-propílico, i- propila, n-butil, s-butila, t-butil, n-pentil, s -pentil e n-hexila), não substituído ou substituído Ci-C6 alquilcarbonila (por exemplo, mhetilcarbonila, hetilcarbonila propilcarbonila, propilcarbonila, butilcarbonila, e t-butilcarbonila), ou não substituído ou substituído Ci-C6 alcoxicarbonila (por exemplo, etxicarbonila metoxicarbonil, , propiloxicarbonil, i propiloxicarbonil, butoxicarbonila, e t- butoxicarbonila)), ou heteroarila (por exemplo, pirrolila, furanila, tiofenila, tiazolil, isotiazolila, imidazólicos, triazolil, tetrazolila, pirazolil, oxazolila, isoxazolila, piridinil, pirazinila, piridazinila, e pirimidinil, e assim por diante
[0553] Por exemplo, pelo menos um OfR4 e R5 é ciclopropil, ciclobutila, ciclopentil, cicloexila, ou cicloheptila, e é opcionalmente substituído com arila C6- CIO (por exemplo, fenila).
[0554] Por exemplo, pelo menos um OfR4 e R5 é heterociclo selecionado de pirrolidinil, imidazolidinil, pirazolidinila, oxazolidinil, isoxazolidinil, triazolidinila, piperidinil tetrahirofuranila, piperazinil, e morfolinila, e similares, e é opcionalmente substituída.
[0555] Por exemplo, pelo menos um OfR4 e R5 é-T2-Q2.
[0556] Por exemplo, R6 é H.
[0557] Por exemplo, R6 é não substituído ou substituído, de cadeia linear ou ramificada C1-C6 alquila, incluindo mas não limitado a, metil, etil, n- propílico, i-propila, n-butil, s-butila, t-butil, n-pentil, s-n-pentil e hexila.
[0558] Por exemplo, T2 é uma ligação.
[0559] Por exemplo, Q2 é não substituído ou substituído, de cadeia linear ou ramificada C1-C6 alquila, incluindo mas não limitado a, metil, etil, n- propílico, i-propila, n-butil, s-butila, t-butil, n-pentil, s-n-pentil e hexila.
[0560] Por exemplo, Q2 é não substituído ou substituído Ci-C6 alcóxi, incluindo mas não limitado a, metoxi, etoxi, propiloxi, ou i-propiloxi.
[0561] Por exemplo, Q2 é não substituído ou substituído fenoxi.
[0562] Por exemplo, Q2 é não substituído ou substituído fenila ou naftil.
[0563] Por exemplo, Q2 é fenil substituído com um ou mais grupos, cada um dos quais pode ser o mesmo ou diferentes, selecionados de halogênio, hidroxila (por exemplo, flúor, cloro, bromo e iodo), nitro, ciano, não substituído ou substituído Ci-C6 alquila (por exemplo, metil, etil, n-propílico, i- propila, n-butil, s-butila, t-butil, n-pentil, s-n-pentil e hexila), não substituído ou substituído C6-CIO aril-Ci-C6 alquila (por exemplo, benzílico), e não substituído ou substituído Ci-C6 alcóxi (por exemplo, metoxi, etoxi, propiloxi, e i-propiloxi)
[0564] Por exemplo, Q2 é heteroarila selecionados a partir pirrolila, furanila, tiofenila, tiazolil, isotiazolila, imidazólicos, triazolil, tetrazolila, pirazolil, oxazolila, isoxazolila, piridinil, pirazinila, piridazinila, pirimidinil, benzoxazolil, benzodioxazolila, benzotiazolila, benzoimidazolila, benzotiofenila, metilenodioxifenila, quinolinil, isoquinolinil, naftridinila, indolil, benzofuranila, purinila, deazapurinila, indolizinila, imidzoltiazolila, quinoxalinila, e similares, e é opcionalmente substituído com não substituído ou substituído Ci-C6 alquila (por exemplo, metil, etil, n-propílico, i-propila, n-butil, s-butila, t-butil, n-pentil, s-n-pentil e hexil), ou não substituído ou substituído Ci-C6 alcóxi (por exemplo, metoxi, etoxi, propiloxi, e i-propiloxi
[0565] Por exemplo, Q2 é ciclopropil, ciclobutila, ciclopentil, cicloexila, ou cicloheptila, e é opcionalmente substituída.
[0566] Por exemplo, Q2 é heterociclo selecionado de pirrolidinil, imidazolidinil, pirazolidinila, oxazolidinil, isoxazolidinil, triazolidinila, tetrahirofuranila, piperazinil piperidinila, e morfolinila, e similares, e é opcionalmente substituída.
[0567] A presente invenção também fornece os compostos da Fórmula Ha:
Figure img0005
[0568] Ou um sal, solvato, hidrato ou pró-droga dos mesmos, em que: Ri e R2 são cada um H independentemente,-Ti-Qi, ou Ri e R2, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um 5 não substituído ou substituído - para 10 membros, heterociclo compreendendo 0-4 heteroátomos adicionais selecionados de N, O e S; Rpi, RP2, RP3, RP4 e RP5 são cada um independentemente H, halogênio, hidroxila, nitro, ciano, não substituído ou substituído CÍ-C6 alquila,-NR4R5.-N = CR6NR4R5.-NR6C (O) R4 - NR6C (O) NR4R5, OU-NR6S (O) 2R4
[0569] R4 e R5 são cada um H de forma independente, não substituído ou substituído Ci-C6 alquila, não substituído ou substituído C2-C6 alquenila, não substituído ou substituído Ci-C6 alcóxi, não substituído ou substituído Ci-C6 alquilcarbonila, não substituído ou substituído Ci-C6 alcoxicarbonila, ou não substituído substituídos C3-C10 cicloalquilcarbonil, não substituído ou substituído C3-C10 cicloalquila-O-carbonila, não substituído ou substituído C6-CÍ4 arila, substituído ou não substituído 06-CiO aril-Ci-C6 alquila, heteroarila não substituído ou substituído compreendendo um ou dois 5 - ou 6 membros-anéis e 1-4 heteroátomos selecionados de N, O e S,
[0570] não substituído ou substituído C3-C10 carbociclo, não substituído ou substituído heterociclo compreendendo um ou dois 5 - ou 6 membros, anéis e 1-4 heteroátomos selecionados de N, O e S, ou-T2-Q2;
[0571] R6 é H, ou não substituído ou substituído Ci-C6 alquil;
[0572] Ti, T2 e T3 são cada um independentemente não substituído ou substituído Ci-C6 alquila conector, ou uma ligação;
[0573] Qi é H, halogênio, hidroxila, não substituído ou substituído Ci-C6 alquila, não substituído ou substituído Ci-C6 alcóxi, não substituído ou substituído C6-CIO arilóxi, não substituído ou substituído C6-CIO arylamino, não substituído ou substituído C6-Cioarylamino, não substituído ou substituído Ci-C6 alquilamino, não substituído ou substituído di-Ci-C6 alquilamino, não substituído ou substituído C6-CIO arila, heteroarila não substituído ou substituído compreendendo um ou dois 5 - ou 6 membros, anéis e 1-4 heteroátomos selecionados de N, O e S , não substituído ou substituído C3- C10 carbociclo, não substituído ou substituído heterociclo compreendendo um ou dois 5 - ou 6 - membros anéis e 1-4 heteroátomos selecionados de
[0574] N, O and S, -C(O)R7, -C(O)OR7, or - C(O)NR7R8;
[0575] R7 e Rg são cada um independentemente-T3-Q3, ou R7 e Rg, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um 5 não substituído ou substituído - a 8 membros, heterociclo opcionalmente contendo 0-4 heteroátomos adicionais selecionados de N , O e S; Q2 é H, halogênio, hidroxila, não substituído ou substituído Ci-C6 alquila, não substituído ou substituído Ci-C6 alcóxi, não substituído ou substituído C6-CIO arilóxi, não substituído ou substituído C6-CIO arila, heteroarila não substituído ou substituído compreendendo um ou dois 5 - ou 6 - membros anéis e 1-4 heteroátomos selecionados de N, O e S, não substituído ou substituído C3-Cio carbociclo, ou não substituído ou substituído heterociclo compreendendo um ou dois 5 - ou 6 - membros anéis e 1-4 heteroátomos selecionados de N , O e S; Q3 é H, halogênio, hidroxila, não substituído ou substituído Ci-C6 alquila, não substituído ou substituído Ci-C6 alcóxi, não substituído ou substituído C6-CI0 arilóxi, não substituído ou substituído amino, não substituído ou substituído Ci- 06 alquilamino, não substituído ou substituído di-Ci-C6 alquilamino, não substituído ou substituído C6-CI0 arila, heteroarila não substituído ou substituído compreendendo um ou dois 5 - ou 6 membros, anéis e 1-4 heteroátomos selecionados de N, O e S, não substituído ou substituído C3-CIO carbociclo, ou não substituído ou substituído heterociclo compreendendo um ou dois 5 - ou 6-membros anéis e 1-4 heteroátomos selecionados de N, O e S; Rc é H, ciano, halogênio,-C (O) NRÍ4RÍ5 e Ri4 e R15 são cada um independentemente H, ou não substituído ou substituído Ci-C6 alquila.
[0576] Por exemplo, Ri e R2 são ambos H.
[0577] Por exemplo, pelo menos um dos Ri e R2 é-T1-Q1.
[0578] Por exemplo, Ti é uma ligação.
[0579] Por exemplo, Ti é de cadeia linear ou ramificada Ci-C6 alquila conector, incluindo mas não limitado a, metil, etil, n-propílico, i-propila, n-butil, s-butila, t-butil, n-pentil, s-pentil, n-hexila, 1-etiletila, 1-metil, 2-metilpropila, 1- etilpropila, 2,2-dimetilpropila, 2 - etilbutila, 3-metilbutila, e 3,3-dimetilbutila.
[0580] Por exemplo, Qi é-C (O) OR7.
[0581] Por exemplo, R7 é-T3-Q3,
[0582] Por exemplo, T3 é uma ligação.
[0583] Por exemplo, T3 é de cadeia linear ou ramificada Ci-C6 alquila conector, incluindo mas não limitado a, metil, etil, n-propílico, i-propila, n-butil, s-butila, t-butil, n-pentil, s-pentil, n-hexila, 1-etiletila, 1-metil, 2-metilpropila, 1- etilpropila, 2,2-dimetilpropila, 2 - etilbutila, 3-metilbutila, e 3,3-dimetilbutila.
[0584] Por exemplo, Q3 é H.
[0585] Por exemplo, Q3 é flúor, cloro, bromo ou iodo.
[0586] Por exemplo, Q3 é não substituído ou substituído, de cadeia linear ou ramificada C1-C6 alquila, incluindo mas não limitado a, metil, etil, n- propílico, i-propila, n-butil, s-butila, t-butil, n-pentil, s-pentil, e n-hexila.
[0587] Por exemplo, Q3 é não substituído ou substituído Ci-C6 alcóxi, incluindo, mas não para limted, metoxi, etoxi, propiloxi, e i-propiloxi.
[0588] Por exemplo, Q3 é não substituído ou substituído Ci-C6 alquilamino, incluindo mas não limitado a metilamino, etilamino, propylamion, e i-propilamino.
[0589] Por exemplo, Q3 é não substituído ou substituído di-Ci-C6 alquilamino, incluindo mas não limitado a dimetilamino, dietilamino, dipropylamion, e di-i-propilamino.
[0590] Por exemplo, Q3 é fenila não substituído.
[0591] Por exemplo, Q3 é fenil substituído com um ou mais grupos, cada um dos quais pode ser o mesmo ou diferentes, selecionados de halogênio, hidroxila (por exemplo, cloro, flúor, bromo e iodo), ciano, nitro, ou não substituído substituídos Ci-C6 alquila (por exemplo, metil, etil, n-propílico, i- propila, n-butil, s-butila, t-butil, n-pentil, s-pentil, e n-hexila, cada um dos quais é opcionalmente substituídos com halogênio ou hidroxila), não substituído ou substituído Ci-C6 alcóxi (por exemplo, metoxi, etoxi, propiloxi, e i-propiloxi, cada um dos quais é opcionalmente substituída com halogênio), não substituído ou substituído Ci-C6 alquilamino (por exemplo, metilamino, etilamino, propylamion, e i-propilamino), não substituído ou substituído di-Ci-C6 alquilamino (por exemplo, dimetilamino, dietilamino, dipropylamion, e di-i- propilamino),
[0592] C6-Cio aril (por exemplo, fenila), C3-CIO carbociclo (por exemplo, ciclopropil, ciclobutila, ciclopentil, cicloexila, ou cicloheptila), heteroarila (por exemplo, pirrolila, furanila, tiofenila, tiazolil, isotiazolila, imidazólicos, triazolil, tetrazolila, pirazolil , oxazolila, isoxazolila, piridinil, pirazinila, piridazinila, pirimidinil, e afins), e heterociclo (por exemplo, pirrolidinil, imidazolidinil, pirazolidinila, oxazolidinil, isoxazolidinil, triazolidinila, tetrahirofuranila, piperidinila, piperazinila, morfolinila, e assim por diante).
[0593] Por exemplo, Q3 é fenil substituído com um ou mais grupos, cada um dos quais pode ser o mesmo ou diferentes, selecionados a partir de metila, t-butil, trifluometil, metoxi, flúor, cloro e bromo.
[0594] Por exemplo, Q3 é naftil não substituído.
[0595] Por exemplo, Q3 é não substituído diidroindenil.
[0596] Por exemplo, Q3 é heteroarila selecionados a partir pirrolila, furanila, tiofenila, tiazolil, isotiazolila, imidazólicos, triazolil, tetrazolila, pirazolil, oxazolila, isoxazolila, piridinil, pirazinila, piridazinila, pirimidinil, benzoxazolil, benzodioxazolila, benzotiazolila, benzoimidazolila, benzotiofenila metilenodioxifenila, quinolinil, isoquinolinil, naftridinila, indolil, benzofuranila, purinila deazapurinila, indolizinila, imidzoltiazolila, quinoxalinila, e similares, e é opcionalmente substituída.
[0597] Por exemplo, Q3 é heteroarila selecionados a partir benzotienil, indolil e piridinil, e é opcionalmente substituída.
[0598] Por exemplo, Q3 é ciclopropil, ciclobutila, ciclopentil, cicloexila, ou cicloheptila, e é opcionalmente substituída.
[0599] Por exemplo, Q3 é ciclopentil.
[0600] Por exemplo, Q3 é heterociclo selecionado de pirrolidinil, imidazolidinil, pirazolidinila, oxazolidinil, isoxazolidinil, triazolidinila, tetrahirofuranila piperidinila, piperazinila, morfolinila, azepanila, tetrahidropiranila e dihidrobenzenodioxinil, e similares, e é opcionalmente substituída.
[0601] Por exemplo, Qc é piperidinil ou morfolinila, cada um dos quais é opcionalmente substituída.
[0602] Por exemplo, RC3 é H.
[0603] Por exemplo, RC3 é ciano.
[0604] Por exemplo, RC3 é halogênio selecionado de flúor, cloro, bromo e iodo.
[0605] Por exemplo, RC3 é bromo.
[0606] Por exemplo, RC3 é-C (O) NRÍ4RÍ5.
[0607] Por exemplo, R14 e R15 são ambos H.
[0608] Por exemplo, pelo menos um OfRI4 e R15 é não substituído ou substituído, de cadeia linear ou ramificada Ci-C6 alquila, incluindo mas não limitado a, metil, etil, n-propílico, i-propila, n-butil, s-butila, t-butil, n-pentil, s-n- pentil e hexila.
[0609] Por exemplo, todos OfRpl, RP2, RP3, RP4 e RP5 são H.
[0610] Por exemplo, quatro da RPI, RP2, RP3, RP4 e RP5 são H.
[0611] Por exemplo, três da RPI, RP2, RP3, RP4 e RP5 são H.
[0612] Por exemplo, dois da RPI, RP2, RP3, RP4 e RP5 são H.
[0613] Por exemplo, um da RPI, RP2, RP3, RP4 e RP5 é H.
[0614] Por exemplo, pelo menos um dos Rpi, RP2, RP3, RP4 e RP5 é cloro, flúor, bromo ou iodo.
[0615] Por exemplo, dois da RPI, RP2, RP3, RP4 e RP5 são cada independentemente flúor, cloro, bromo ou iodo.
[0616] Por exemplo, pelo menos um dos Rpi, RP2, RP3, RP4 e RP5 está não substituído ou substituído, de cadeia linear ou ramificada Ci-C6 alquila, incluindo mas não limitado a, metil, etil, n-propílico, i-propílico, n-butil, s- butila, t-butil, n-pentil, s-pentil, e n-hexila, cada um dos quais é opcionalmente substituída com hidroxila ou de halogênio (por exemplo, flúor, cloro, bromo e iodo).
[0617] Representante compostos da presente invenção incluem compostos listados nas Tabelas 1-3. Tabela 1
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[0618] Como usado aqui, "alquila", "C1, C2, C3, C4, C5 ou C6 alquila" ou "Ci-C 6 alquila" destina-se a incluir C1, C2, C3, C4, C5 ou C6 de cadeia linear (linear) grupos de hidrocarbonetos alifáticos saturados e C3, C4, C5 ou C6 ramificada grupos hidrocarboneto saturado alifáticos.
[0619] Por exemplo, Ci-CO alquila destina-se a incluir Ci, C2, C3, C4, C5 e grupos alquil Ce
[0620] Exemplos de alquila incluem, metades tendo 1-6 átomos de carbono, tais como, mas não limitado a, metil, etil, n-propílico, i-propila, n-butil, s-butila, t-butil, n-pentil, s-pentil ou n-hexila.
[0621] Em certas modalidades, uma cadeia linear ou alquila ramificada tem seis ou menos átomos de carbono (por exemplo, Ci-C6 de cadeia linear, C3-C6 de cadeia ramificada), e em outra encarnação, uma cadeia linear ou alquila ramificada tem quatro ou menos átomos de carbono.
[0622]"" grupos são grupos de alquila, como definido acima, que têm um átomo de oxigênio, nitrogênio, enxofre ou fósforo substituindo uma ou mais átomos de carbono de hidrocarbonetos backbone.
[0623] Como usado aqui, o termo "cicloalquila", "C3, C4, C5, C6, C7 ou C8 cicloalquila" ou "C3-C8 cicloalquila" destina-se a incluir anéis de hidrocarbonetos tendo 3-8 átomos de carbono em seu anel estrutura. Em uma modalidade, um grupo cicloalquila tem cinco ou seis carbonos na estrutura do anel.
[0624] O termo "substituído alquila" refere-se metades alquila tendo substituintes substituindo uma ou mais átomos de hidrogênio em um ou mais átomos de carbono da estrutura de hidrocarbonetos.
[0625] Substituintes podem incluir, por exemplo, alquila, alquenila, alquinila, halogênio, hidroxila, alquilcarbonilaoxy, arilcarbonilaloxy, alkoxycarbonyloxy, arilóxicarbonyloxy, carboxilato, alquilcarbonila, arilcarbonilal, alcoxicarbonila, aminocarbonyl, alkylaminocarbonyl, dialkylaminocarbonyl, alkylthiocarbonyl, alcoxil, fosfato, fosfonato, phosphinato, amino (incluindo alquilamino, dialquilamino, arylamino, Lamino diário e alkylarylamino), acylamino (incluindo alky Icarbony Lamino, Lamino arilcarbonila, carbamoil e ureido), amidino, imino, sulfidrila, alquiltio, arylthio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinila, sulfonato, sulfamoyl, sulfonamido, nitro, trifluorometila, ciano, alquilarila azido, heterociclila, ou uma molécula aromáticos ou heteroaromáticos. Cycloalkyls ainda pode ser substituído, por exemplo, com os substituintes descrito acima. Um "alquilarila" ou uma fracção "aralquila" é uma alquila substituído com um aril (por exemplo, phenylmethyl (benzil)).
[0626] A menos que o número de carbonos é especificado de outra forma ", alquila inferior" inclui um grupo alquila, conforme definido acima, tendo 1-6, ou em outra encarnação 1-4 átomos de carbono em sua estrutura backbone. "Lower alquenila" e "menor alquinila" têm comprimentos de cadeia, por exemplo, 2-6 ou 2-4 átomos de carbono.
[0627] O grupo "alquenila" inclui grupos alifáticos insaturados análoga de comprimento e possível substituição ao alquilas descrito acima, mas que contêm pelo menos uma ligação dupla. Por exemplo, o termo "alquenila" inclui grupos de cadeia reta alquenila (por exemplo, etenil, propenil, butenila, pentenila, hexenila, heptenyl, octenyl, nonenyl, decenyl), ramificado grupos alquenila, cicloalquenila (por exemplo, alicíclicos) grupos (por exemplo, cyclopropenyl , ciclopentenilo, cyclohexenila, cycloheptenyl, cyclooctenyl), alquila ou alquenila substituída grupos cicloalquenila, cicloalquila ou cicloalquenila e grupos alquenila substituída. Em certas modalidades, uma cadeia linear ou grupo alquenila ramificada tem seis ou menos átomos de carbono em sua espinha dorsal(por exemplo, C2-C6 de cadeia linear, C3-C6 de cadeia ramificada). Da mesma forma, os grupos podem ter cicloalquenila 5-8 átomos de carbono em sua estrutura de anel, e em uma modalidade, grupos cicloalquenila ter cinco ou seis carbonos na estrutura do anel. O termo "C2-C6" inclui grupos alquenila contendo 2-6 átomos de carbono. O termo "C3-C6" inclui grupos alquenila contendo 3-6 átomos de carbono.
[0628] O grupo "Heteroalkenyl" inclui grupos alquenila, como aqui definido, tendo um átomo de oxigênio, nitrogênio, enxofre ou fósforo substituindo uma ou mais estrutura de carbonos de hidrocarbonetos.
[0629] O termo "alquenila substituída" refere-se metades alquenila ter substituintes substituindo uma ou mais átomos de hidrogênio em um ou mais átomos de carbono de hidrocarbonetos backbone. Substituintes podem incluir, por exemplo, alquila, alquenila, alquinila, halogênio, hidroxila, alquilcarbonilaoxy, arilcarbonilaloxy, alkoxycarbonyloxy, arilóxicarbonyloxy, carboxilato, alquilcarbonila, arilcarbonilal, alcoxicarbonila, aminocarbonyl, alkylaminocarbonyl, dialkylaminocarbonyl, alkylthiocarbonyl, alcoxil, fosfato, fosfonato, phosphinato, amino (incluindo alquilamino, dialquilamino, arylamino, Lamino diário e alkylarylamino), acylamino (incluindo alky Icarbony Lamino, Lamino arilcarbonila, carbamoil e ureido), amidino, imino, sulfidrila, alquiltio, arylthio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinila, sulfonato, sulfamoyl, sulfonamido, nitro, trifluorometila, ciano, heterociclila, alquilarila, ou urn aromático ou meação heteroaromático.
[0630] O grupo "alquinila" inclui grupos alifáticos insaturados análoga de comprimento e possível substituição ao alquilas descrito acima, mas que contêm pelo menos uma ligação tripla. Por exemplo, "alquinila" inclui grupos de cadeia reta alquinila (por exemplo, ethynyl, propinil, butynyl, pentynyl, hexynyl, heptynyl, octynyl, nonynyl, decynyl), ramificado grupos alquinila, cicloalquila ou cicloalquenila e substituído grupos alquinila. Em certas modalidades, uma cadeia reta ou ramificada grupo alquinila tem seis ou menos átomos de carbono em sua espinha dorsal (por exemplo, C2-C6 de cadeia linear, C3-C6 de cadeia ramificada). O termo "C2-C6" inclui grupos alquinila contendo 2-6 átomos de carbono. O termo "C3-C6" inclui grupos alquinila contendo 3-6 átomos de carbono.
[0631] O grupo "Heteroalquinila" inclui grupos alquinila, como aqui definido, tendo um átomo de oxigênio, nitrogênio, enxofre ou fósforo substituindo uma ou mais estrutura de carbonos de hidrocarbonetos.
[0632] O termo "alquinila substituído" refere-se metades alquinila ter substituintes substituindo uma ou mais átomos de hidrogênio em um ou mais átomos de carbono de hidrocarbonetos backbone. Substituintes podem incluir, por exemplo, alquila, alquenila, alquinila, halogênio, hidroxila, alquilcarbonilaoxy, arilcarbonilaloxy, alkoxycarbonyloxy, arilóxicarbonyloxy, carboxilato, alquilcarbonila, arilcarbonilal, alcoxicarbonila, aminocarbonyl, alkylaminocarbonyl, dialkylaminocarbonyl, alkylthiocarbonyl, alcoxil, fosfato, fosfonato, phosphinato, amino (incluindo alquilamino, dialquilamino, arylamino, diarylamino e alkylarylamino), acylamino (incluindo alkylcarbony Lamino, Lamino arilcarbonila, carbamoil e ureido), amidino, imino, sulfidrila, alquiltio, arylthio, tiocarboxilato, sulfatos, alkylsulfinyl, sulfonate, sulfamoyl, sulfonamido , nitro, trifluorometila, ciano, azido, heterociclila, alquilarila, ou uma molécula aromáticos ou heteroaromáticos.
[0633] O termo "Aril" inclui grupos com aromaticidade, incluindo "conjugada", ou multicyclic, sistemas com pelo menos um anel aromático. Exemplos incluem fenila, benzila, etc
[0634] O termo “heteroarila" grupos são grupos arila, como definido acima, tendo 1-4 heteroátomos na estrutura do anel, e também pode ser referido como o "heterociclos aril" ou "heteroaromáticos". Como usado aqui, o termo "heteroarila" destina-se a incluir a 5 estável -, 6 - ou 7-membros monocíclicos ou 7 -, 8 - 9 -, 10 -, 11 - ou 12 membros anel heterocíclico bicíclico aromático que consiste de átomos de carbono e um ou mais heteroátomos, por exemplo, 1 ou 1-2 ou 1-3 ou 1-4 ou 1-5 ou 1-6 heteroátomos, independentemente selecionados do grupo consistindo de oxigênio, nitrogênio e
[0635] enxofre. O átomo de nitrogênio pode ser substituído ou não substituído (ie, N ou NR em que R é H ou outros substituintes, conforme definido). O nitrogênio e enxofre heteroátomos pode ser opcionalmente oxidada (ie, N-> S e S (O) P, onde p = 1 ou 2). É de notar que o número total de S e O átomos no heterociclo aromático não é mais do que 1.
[0636] Exemplos de grupos heteroarila incluem pirrol, furano, tiofeno, tiazol, isothiazole, imidazol, triazol, tetrazole, pirazol, oxazol, isoxazole, piridina, pirazina, pyridazine, pirimidina, e assim por diante.
[0637] Além disso, os termos "aril" e "heteroarila" incluem multicyclic grupos de arila e heteroarila, por exemplo, tricíclicos, bicíclico, por exemplo, o naftaleno, benzoxazole, benzodioxazole, benzotiazol, benzoimidazole, benzotiofeno, metilenodioxifenila, quinolina, isoquinolina, naphthridine, indole , benzofuran, purinas, benzofuran, deazapurine, indolizine.
[0638] No caso de anéis aromáticos multiciclico, apenas um dos anéis deve ser aromáticos (por exemplo, 2,3-dihydroindole), apesar de todos os anéis podem ser aromáticos (por exemplo, quinolina). O segundo anel também pode ser fundida ou ponte.
[0639] O anel aromático arila ou heteroarila podem ser substituídos em uma ou mais posições anel com substituintes, como descrito acima, por exemplo, alquila, alquenila, akynyl, halogênio, hidroxila, alcóxi, alquilcarbonilaoxy, arilcarbonilaloxy, alkoxycarbonyloxy, arilóxicarbonyloxy, carboxilato, alquilcarbonila, alkylaminocarbonyl, aralkylaminocarbonyl, alkenylaminocarbonyl, alquilcarbonila, arilcarbonilal, aralquilcarbonila, alkenylcarbonyl, alcoxicarbonila, aminocarbonyl alkylthiocarbonyl, fosfato, fosfonato, phosphinato, amino (incluindo alquilamino, dialquilamino, arylamino, diarylamino e alkylarylamino), acylamino (incluindo alquilcarbonilaamino, Arilcarbonilalamino, carbamoil ea ureido), amidino, imino, sulfidrila, alquiltio, arylthio, tiocarboxilato, sulfatos, alkylsulfinyl, sulfonate, sulfamoyl, sulfonamido, nitro, trifluorometila, ciano, azido, heterociclila, alquilarila, ou uma molécula aromáticos ou heteroaromáticos. Grupos arila também podem ser fundidos ou ponte com alicíclicos ou anéis heterocíclicos, que não são aromáticos, de modo a formar um sistema multiciclico (por exemplo, tetralina, metilenodioxifenila).
[0640] Como usado aqui, "carbociclo" ou "anel carbocíclico" se destina a incluir qualquer monocíclicos estável, bicíclico ou um anel tricíclico com o número especificado de carbonos, qualquer um que pode ser saturada, insaturada, ou aromáticos. Por exemplo, um carbociclo C3-C14 destina-se a incluir um anel bicíclico monocíclicos ou tricíclicos ter 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 ou 14 átomos de carbono. Exemplos de carbociclos incluem, mas não estão limitados a, ciclopropil, ciclobutila, cyclobutenila, ciclopentil, ciclopentenilo, cicloexila, cycloheptenyl, cicloheptila, cycloheptenyl, adamantila, cyclooctyl, cyclooctenyl, cyclooctadienyl, fluorenila, fenila, naftila, indanyl, adamantila e tetrahidronaftila . Anéis em ponte também estão incluídos na definição de carbociclo, incluindo, por exemplo, [3.3.0] bicyclooctane, [4.3.0] bicyclononane, [4.4.0] bicyclodecane e [2.2.2] bicyclooctane. Um anel em ponte ocorre quando um ou mais átomos de carbono ligam dois átomos de carbono não adjacentes. Em uma modalidade, os anéis de ponte são um ou dois átomos de carbono. Note-se que uma ponte sempre converte um anel monocíclico em um anel tricíclicos. Quando um anel é ponte, os substituintes recitou para o anel podem também estar presentes na ponte. Anéis fundidos (por exemplo, naftila, tetrahidronaftila) e spiro também estão incluídos
[0641] Como usado aqui, "heterociclo" inclui qualquer estrutura em anel (saturado ou parcialmente insaturado), que contém pelo menos um anel de heteroátomo (por exemplo, N, O ou S). Exemplos de heterociclos incluem, mas não estão limitados a, morfolina, pirrolidina, tetrahydrothiophene, piperidina, piperazina e tetrahidrofurano.
[0642] Exemplos de grupos heterocíclicos incluem, mas não estão limitados a, acridinyl, azocinyl, benzimidazolyl, benzothiofuranila benzofuranila, benzotiofenila, benzoxazolil, benzoxazolinyl, benzthiazolyl, benztriazolyl, benztetrazolila, benzisoxazolila, benzisotiazolila, benzimidazolinyl, carbazolyl, 4Ah-carbazolyl, carbolinyl , chromanyl, chromenyl, cinnolinyl, decahydroquinolinyl, 2H, 6H-l,5,2-dithiazinyl, dihydrofuro [2,3-δ] tetrahidrofurano, furanila, furazanyl, imidazolidinil, imidazolinyl, imidazólicos, LH-indazolyl, indolenyl, indolinyl, indolizinila , indolil, 3H-indolil, isatinoyl, isobenzofuranila, isochromanyl, isoindazolyl, isoindolinyl, isoindolyl, isoquinolinil, isotiazolila, isoxazolila, metilenodioxifenila, morfolinila, naphthyridinyl, octahydroisoquinolinyl, oxadiazolil, 1,2,3-oxadiazolil, 1,2,4- oxadiazolil , 1,2,5-oxadiazolil, 1,3,4-oxadiazolil, l,2,4-oxadiazol5 (4H)-um, oxazolidinil, oxazolila, oxindolyl, pirimidinil, phenanthridinyl, phenanthrolinyl, phenazinyl, phenothiazinyl, phenoxathinyl, phenoxazinyl, phthalazinyl, piperazinil, piperidinila, piperidonyl, 4-piperidonyl, piperonila, pteridinyl, purinila, pyranyl, pirazinila, pirazolidinila, pyrazolinyl, pirazolil, piridazinila, pyridooxazole, pyridoimidazole, pyridothiazole, piridinil, piridil, pirimidinil, pirrolidinil, pyrrolinyl, 2H-pirrolila, pirrolila, quinazolinyl, quinolinil, 4H-quinolizinyl, quinoxalinila, tetrahidrofuranilaa quinuclidinil, tetrahydroisoquinolinyl, tetrahydroquinolinyl, tetrazolila, 6H-1,2,5 - thiadiazinyl, 1,2,3-thiadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, 1,2,5- thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, thianthrenyl, tiazolil, tienil, thienothiazolyl, thienooxazolila, thienoimidazolyl, tiofenila, triazinil, 1,2,3-triazolil, 1,2,4-triazolil, 1,2,5-triazolil, 1,3,4-triazolil e xanthenyl.
[0643] O termo "substituído", como usado aqui, significa que qualquer um ou mais atmosferas de hidrogênio no átomo designado é substituído por uma seleção dos grupos indicados, desde que valência normal do átomo designado não for excedido, e que a substituição resulta em um composto estável. Quando um substituinte é keto (ze, = 0), em seguida, 2 átomos de hidrogênio no átomo são substituídos. Keto substituintes não estão presentes no metades aromáticos. Títulos anel duplo, como aqui utilizadas, são ligações duplas que se formam entre dois átomos de anel adjacentes (por exemplo, C = C, C = N ou N = N). "Composto estável" e "estrutura estável" são destinadas para indicar um composto que é suficientemente robusto para sobreviver a um grau de isolamento útil de pureza a partir de uma mistura de reação, e formulação em um agente terapêutico eficaz.
[0644] Quando um vínculo com um substituinte é mostrado a atravessar uma ligação a ligação entre dois átomos em um anel, então como substituinte pode ser ligado a qualquer átomo no ringue. Quando um substituinte é listado sem indicar o átomo, através do qual tais substituinte é ligado ao resto do composto de uma fórmula dada, então substituinte tais poderão ser colados através de qualquer átomo em tal fórmula. Combinações de substituinte e / ou variáveis são permitidas, mas somente se o resultado tais combinações em compostos estáveis
[0645] Quando qualquer variável (Ri, por exemplo) ocorre mais de uma vez em qualquer componente ou fórmula para um composto, a sua definição em cada ocorrência é independente da sua definição em cada ocorrência outros. Assim, por exemplo, se um grupo é mostrado para ser substituído com 0-2 metades Ri, em seguida, o grupo pode ser opcionalmente substituído com até duas metades Ri e Ri em cada ocorrência é selecionado independentemente da definição de Ri. Além disso, as combinações de substituinte e / ou variáveis são permitidas, mas somente se o resultado tais combinações em compostos estáveis
[0646] O termo "hidroxi" ou "hidroxila" inclui grupos com um OH-ou-O ".
[0647] Como usado aqui," halo "ou" halógenas "refere-se a fluoro, cloro, bromo e iodo. O termo" peralogenados "geralmente se refere a uma porção onde todos os átomos de hidrogênio são substituídos por átomos de halogênio.
[0648] O termo "carbonila" ou "carboxi" inclui compostos e moléculas que contêm um carbono ligado a uma ligação dupla a um átomo de oxigênio. Exemplos de metades contendo uma carbonila incluem, mas não estão limitados a, aldeídos, cetonas, ácidos carboxílicos, amidas, ésteres, anidridos, etc.
[0649] O termo "Acil" inclui metades que contêm o radical acila (-C (O) - ) ou um grupo carbonila. "Acil Substituído" inclui grupos acil onde um ou mais dos átomos de hidrogênio são substituídos, por exemplo, grupos alquil, grupos alquinila, halogênio, hidroxila, alquilcarbonilaoxy, arilcarbonilaloxy, alkoxycarbonyloxy, arilóxicarbonyloxy, alquilcarbonila, carboxilato, arilcarbonilal, alcoxicarbonila, aminocarbonyl, alkylaminocarbonyl, dialkylaminocarbonyl, alkylthiocarbonyl alcoxil, fosfato, fosfonato, phosphinato, amino (incluindo alquilamino, dialquilamino, arylamino, diarylamino e alkylarylamino), acylamino (incluindo alquilcarbonilaamino, arilcarbonilalamino, carbamoil e ureido), amidino, imino, sulfidrila, alquiltio, arylthio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinil, sulfonato, sulfamoyl, sulfonamido, nitro, trifluorometila, ciano, alquilarila azido, heterociclila, ou uma molécula aromáticos ou heteroaromáticos,
[0650] O termo "Aroíla" inclui metades com uma porção arila ou heteroaromático vinculado a um grupo carbonilo. Exemplos de grupos aroíla incluem carboxi, phenylcarboxy naftil, etc
[0651] Os termos "alcoxialquil", "alkylaminoalkyl" e "thioalkoxyalkyl" incluem grupos alquila, conforme descrito acima, onde o oxigênio, nitrogênio ou átomos de enxofre substituir um ou mais átomos de carbono de hidrocarbonetos backbone.
[0652] O termo "alcóxi" ou "alcoxil" inclui substituído e não substituído alquila, alquenila e alquinila grupos covalentemente ligados a um átomo de oxigênio. Exemplos de grupos alcóxi ou radicais alcoxil incluem, mas não estão limitados a, metoxi, etoxi, isopropiloxi, propóxi, butoxi e grupos pentoxy. Exemplos de grupos alcóxi substituído incluem grupos alcóxi halogenados. Os grupos alcóxi pode ser substituído com grupos como alquenila, alquinila, halogênio, hidroxila, alquilcarbonilaoxy, arilcarbonilaloxy, alkoxycarbonyloxy, arilóxicarbonyloxy, alquilcarbonila, carboxilato, arilcarbonilal, alcoxicarbonila, aminocarbonyl, alkylaminocarbonyl, dialkylaminocarbonyl, alkylthiocarbonyl, alcoxil, fosfato, fosfonato, phosphinato, amino (incluindo alquilamino, dialquilamino, arylamino, diarylamino e alkylarylamino), acylamino (incluindo alquilcarbonilaamino, arilcarbonilalamino, carbamoil e ureido), amidino, imino, sulfidrila, alquiltio, arylthio, tiocarboxilato, sulfatos, alkylsulfinyl, sulfonato, sulfamoyl, sulfonamido , nitro, trifluorometila, ciano, azido, heterociclila, alquilarila, ou um aromático ou heteroaromático metades. Exemplos de halogênio substituídos grupos alcóxi incluem, mas não estão limitados a, fluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, chloromethoxy, dichloromethoxy e trichloromethoxy.
[0653] O "éter" termo ou "alcóxi" inclui compostos ou moléculas que contêm um oxigênio ligado a dois átomos de carbono ou heteroátomos. Por exemplo, o termo inclui "alcoxialquil", que se refere a um alquila, alquenila, ou um grupo alquinila covalentemente ligado a um átomo de oxigênio que é covalentemente ligado a um grupo alquilo.
[0654] O termo "ester" inclui compostos ou moléculas que contêm um carbono ou um heteroátomo ligado a um átomo de oxigênio, que é ligado ao carbono de um grupo carbonilo. O termo "ester" inclui grupos como alkoxycarboxy metoxicarbonil, etxicarbonila, propoxycarbonyl, butoxicarbonila, pentoxycarbonyl, etc
[0655] O termo "thioalkyl" inclui compostos ou moléculas que contêm um grupo alquila ligado a um átomo de enxofre. Os grupos thioalkyl pode ser substituído com grupos como alquila, alquenila, alquinila, halogênio, hidroxila, alquilcarbonilaoxy, arilcarbonilaloxy, alkoxycarbonyloxy, arilóxicarbonyloxy, carboxilato, alquilcarbonila, carboxitriazólico, arilcarbonilal, alcoxicarbonila, aminocarbonyl, alkylaminocarbonyl, dialkylaminocarbonyl, alkylthiocarbonyl, alcoxil, amino (incluindo alquilamino, dialquilamino, arylamino, diarylamino e alkylarylamino), acylamino (incluindo alquilcarbonilaamino, arilcarbonilalamino, carbamoil e ureido), amidino, imino, sulfidrila, alquiltio, arylthio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinila, sulfonato, sulfamoyl, sulfonamido, nitro, trifluorometila, ciano, azido, heterociclila, alquilarila , ou um aromático ou heteroaromático metades.
[0656] O termo "tiocarbonila" ou "thiocarboxy" inclui compostos e moléculas que contêm um carbono ligado a uma ligação dupla a um átomo de enxofre.
[0657] O termo "tioéter" inclui metades que contêm um átomo de enxofre ligado a dois átomos de carbono ou heteroátomos. Exemplos de tioéteres incluem, mas não estão limitados a alkthioalkyls, alkthioalkenyls e alquitioalquinilas.
[0658] O termo "alkthioalkyls" incluem metades com um grupo, alquila alquenila ou alquinila ligado a um átomo de enxofre, que é ligado a um grupo alquilo. Da mesma forma, o termo "alkthioalkenyls" refere-se metades em que um alquila, alquenila ou alquinila grupo é ligado a um átomo de enxofre, que é covalentemente ligado a um grupo alquenila, e alquitioalquinilas "refere-se metades em que um alquila, alquenila ou alquinila grupo é ligado ao um átomo de enxofre, que é covalentemente ligado a um grupo alquinila.
[0659] Como usado aqui, "amina" ou "amino" inclui metades, onde um átomo de nitrogênio é covalentemente ligado a pelo menos um heteroátomo ou de carbono. "Alquilamino" inclui grupos de compostos de nitrogênio na qual está ligado a pelo menos um grupo alquilo. Exemplos de grupos alquilamino incluem benzylamino, metilamino, etilamino, phenetilamino, etc "dialquilamino" inclui grupos em que o átomo de nitrogênio é ligado a pelo menos mais dois grupos alquila . Exemplos de grupos dialquilamino incluem, mas não estão limitados a, dimetilamino e dietilamino. "Arylamino" e "diarylamino" incluem grupos em que o nitrogênio é ligado a pelo menos um ou dois grupos arila, respectivamente. "Alkylarylamino", "alkylaminoaryl" ou "arylaminoalkyl" refere- se a um grupo amino que é obrigado a pelo menos um grupo alquila e pelo menos um grupo arila. "Alkaminoalkyl" refere-se a um alquila, alquenila, alquinila ou grupo ligado a um átomo de nitrogênio, que também é vinculado a um grupo alquila. "Acylamino" inclui grupos de nitrogênio na qual está vinculado a um grupo acila. Exemplos de acylamino incluem, mas não estão limitados a, alquilcarbonilaamino, arilcarbonilalamino, carbamoil e grupos ureido.
[0660] O "amida» ou «aminocarboxy" inclui compostos ou moléculas que contêm um átomo de nitrogênio que é ligado ao carbono de uma carbonila ou um grupo tiocarbonila. O termo inclui "alkaminocarboxy" grupos que incluem alquila, alquenila ou alquinila grupos ligados a um grupo amino que é ligado ao carbono de um grupo carbonila ou tiocarbonila. Também inclui "arylaminocarboxy" grupos que incluem porções de arila ou heteroarila ligado a um grupo amino que é ligado ao carbono de um grupo carbonila ou tiocarbonila. Os termos "alkylaminocarboxy", "alkenylaminocarboxy", "alkynylaminocarboxy" e "arylaminocarboxy" incluem metades onde alquila, alquenila, alquinila metades e arila, respectivamente, estão vinculados a um átomo de nitrogênio, que por sua vez é ligado ao carbono de um grupo carbonilo. Amidas podem ser substituídos com substituintes tais como alquila de cadeia linear, alquila ramificada, cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclo. Substituintes nos grupos amida pode ser ainda substituído.
[0661] Compostos da presente invenção que contêm nitrogénios pode ser convertida em N-óxidos através de tratamento com um agente oxidante (por exemplo, 3-chloroperoxybenzoic ácido (m-CPBA) e / ou peróxido de hidrogênio) para pagar outros compostos da presente invenção . Assim, todos apresentados e reivindicou compostos contendo nitrogênio são consideradas, quando permitido pela valência e estrutura, para incluir tanto o composto como mostrado e seu derivado N-óxido (que pode ser designado como N-> S ou N +-0").
[0662] Além disso, em outros casos, os nitrogénios em compostos da presente invenção pode ser convertida em N-hidróxi ou N-alcóxi compostos. Por exemplo, N-hidroxi compostos podem ser preparados pela oxidação da amina pai por um agente oxidante, como m-CPBA. Todos mostrado e afirmou que contenha azoto, compostos também são considerados, quando permitido pela valência e estrutura, para abranger tanto o composto como mostrado e seus N-hidroxi (ie, N- OH) e N-alcóxi (ie, N-OR, no qual R é substituído ou não substituído Ci-C 6 alquila, Ci-C6 alquenila, Ci-C6 alquinila, 3-14-membros ou carbociclo 14/03 - heterociclo membros) derivados.
[0663] Na presente especificação, a fórmula estrutural do composto representa um isômero determinado por conveniência, em alguns casos, mas a presente invenção inclui todos os isômeros, tais como isômeros geométricos, isômeros ópticos baseados em um carbono assimétrico, estereoisômeros, tautômeros, e assim por diante. Além disso, um polimorfismo de cristais podem estar presentes para os compostos representados pela fórmula. Note-se que qualquer forma de cristal, mistura de forma cristalina, ou anidrido ou hidrato do mesmo está incluído no escopo da presente invenção.
[0664] Além disso, os chamados metabólitos que é produzido pela degradação dos compostos presentes in vivo está incluído no escopo da presente invenção
[0665] O termo "Isomerismo" significa compostos que têm fórmulas moleculares idênticas, mas diferem na seqüência de ligação de seus átomos ou no arranjo de seus átomos no espaço. Isômeros que diferem no arranjo de seus átomos no espaço são chamados de "estereoisômeros". Estereoisômeros que não são imagens de espelho um do outro são chamadas de "diastereoisómeros", e estereoisômeros que são imagens não sobreponíveis espelho um do outro são chamadas de "enantiômeros" ou às vezes isômeros ópticos. Uma mistura contendo quantidades iguais de formas individuais enantiomérica de quiralidade oposta é chamado de "mistura racêmica".
[0666] O grupo átomo de carbono A ligado a quatro substituintes nonidentical é chamado de "centro quiral".
[0667] O termo "isômero quiral" significa um composto com pelo menos um centro quiral. Compostos com mais de um centro quiral pode existir tanto como um diastereoisômero individual ou como uma mistura de diastereoisómeros, denominado "mistura diastereoméricos". Quando um centro quiral está presente, um estereoisômero pode ser caracterizado pela configuração absoluta (R ou S) de que o centro quiral.
[0668] [Configuração Absoluta refere-se à disposição no espaço dos substituintes ligados ao centro quiral. Os substituintes ligados ao centro quiral em estudo são classificados de acordo com a Regra Seqüência de Cahn, Ingold e Prelog (Cahn et al, Angew Chem Inter Editar 1966, 5, 385;. Errata511; Cahn et al, 1966 Angew Chem, 78, 413;.... Cahn e Ingold, J. Chem Soc 1951 (. Londres), 612; Cahn et al, 1956 Experientia, 12, 81;. Cahn, J. Chem Educ 1964,41, 116).
[0669] O termo "isômero geométrico" significa o diastereoisómeros que devem sua existência à rotação impedida de ligações duplas. Estas configurações são diferenciadas em seus nomes pelos prefixos e cis trans, ou Z e E, que indicam que os grupos estão do mesmo lado ou lado oposto da ligação dupla na molécula de acordo com as regras de Cahn-Ingold-Prelog
[0670] Além disso, as estruturas e outros compostos discutidas neste invenção incluem todos os isômeros atropic mesmo. "Isômeros Atropic" são um tipo de estereoisômero em que os átomos de dois isômeros são organizados de forma diferente no espaço. Isômeros Atropic devem sua existência a uma rotação restrita causada por impedimento de rotação de grandes grupos sobre uma ligação central. Isômeros atropic como existem tipicamente como uma mistura, no entanto, como resultado dos recentes avanços em técnicas de cromatografia, foi possível separar misturas de dois isômeros atropic em casos selecionados.
[0671] O termo"tautômero" é um dos dois ou mais isômeros estruturais que existem em equilíbrio e é prontamente convertida de uma forma isomérica para outro. Esta conversão resulta na migração formal de um átomo de hidrogênio acompanhada por uma mudança de lado ligações duplas conjugadas. Tautômeros existir como uma mistura de uma set tautoméricas em solução. No estado sólido, geralmente um tautômero predomina. Em soluções onde tautomerization é possível, um equilíbrio químico do tautômeros será alcançado. A proporção exata dos tautômeros depende de vários fatores, incluindo temperatura, solvente e pH. O conceito de que são tautômeros interconvertable por tautomerizations é chamado de tautomeria.
[0672] Dos vários tipos de tautomerismo que são possíveis, dois são comumente observados. Em ceto-enol tautomerismo uma mudança simultânea de elétrons e um átomo de hidrogênio ocorre. Anel da cadeia de tautomerismo surge como resultado do grupo aldeído (-CHO) em uma molécula de açúcar em cadeia reagindo com um dos grupos hidróxi (-OH) na mesma molécula para lhe dar um cíclica (em forma de anel) a forma como exibiram pela glicose.
[0673] Os pares tautoméricas comuns são: enol cetona, nitrila-amida, lactâmico lactim, tautomerismo ácido amida imidic em anéis heterocíclicos (por exemplo, em nucleobases como guanina, timina e citosina), aminas enamina e enamina enamina.
[0674] É preciso entender que os compostos da presente invenção pode ser descrita como tautômeros diferentes. Também deve ser entendido que quando compostos têm formas tautoméricas, todas as formas tautoméricas se destinem a ser incluídos no âmbito da presente invenção, e os nomes dos compostos não exclui qualquer forma tautômero.
[0675] O termo "cristal polimorfos", "polimorfos" ou "formas de cristal" são estruturas de cristal em que um composto (ou um sal ou solvato) pode cristalizar em arranjos diferentes de cristal embalagem, todos os que têm a mesma composição elementar. Diferentes formas de cristais geralmente têm diferentes padrões de difração de raios X, espectro infravermelho, pontos de fusão, dureza densidade, forma de cristal, propriedades ópticas e elétricas, estabilidade e solubilidade. Recristalização solvente, taxa de cristalização, temperatura de armazenamento, e outros fatores podem causar uma forma cristalina a dominar. Polimorfos de cristal dos compostos podem ser preparados por cristalização em diferentes condições.
[0676] Além disso, os compostos da presente invenção, por exemplo, os sais dos compostos, pode existir em qualquer hidratado ou não hidratados formulário (o anidro) ou como solvatos com outras moléculas de solvente. Nonlimiting exemplos de hidratos incluem monohydrates, dihydrates, etc exemplos não limitantes de solvatos incluem solvatos etanol, solvatos acetona, etc.
[0677] O termo "solvato" significa formas além de solvente que contêm estequiométrica ou não quantidades estequiométricas de solvente. Alguns compostos têm uma tendência para prender uma proporção fixa molar das moléculas de solvente no estado sólido cristalino, formando assim um solvato. Se o solvente é a água solvato formado é um hidrato, e se o solvente é o álcool, o solvato formado é um alcoholate. Hidratos são formados pela combinação de uma ou mais moléculas de água com uma molécula da substância em que a água mantém o seu estado molecular como H∑O.
[0678] Como usado aqui, o termo "analógico" se refere a um composto químico que é estruturalmente semelhante a outro, mas é um pouco diferente na composição (como na substituição de um átomo por um átomo de um elemento diferente, ou na presença de um determinado grupo funcional, ou a substituição de um grupo funcional por um outro grupo funcional). Assim, um analógico é um composto que é semelhante ou comparável função e aparência, mas não na estrutura ou origem ao composto de referência.
[0679] Tal como definido aqui, o termo "derivados" refere-se compostos que têm uma estrutura de núcleo comum, e são substituídas por vários grupos como aqui descritos. Por exemplo, todos os compostos representados pela Fórmula I são 5,6-diidro-6-fenilbenzeno [f] isoquinolin-2-amina derivados, e têm Fórmula I como um núcleo comum.
[0680] O termo "bioisostere" refere-se a um composto resultante da troca de um átomo ou de um grupo de átomos com um outro, bastante semelhantes, átomo ou grupo de átomos. O objetivo de uma substituição bioisosteric é criar um novo composto com propriedades biológicas similares ao composto original. A substituição pode ser bioisosteric fisicoquimicamente ou topologicamente base. Exemplos de bioisosteres ácido carboxílico incluem, mas não estão limitados a, sulfonimides acila, Tetrazóis, sulfonatos e fosfonatos. Ver, por exemplo, Patani e Lavoie, Chem. Rev. 96, 3147-3176, 1996.
[0681] A presente invenção destina-se a incluir todos os isótopos de átomos que ocorrem nos compostos presentes. Isótopos incluem aqueles átomos com o mesmo número atômico, mas diferentes números de massa. A título de exemplo geral e sem limitação, isótopos de hidrogênio e deutério incluir o trítio, isótopos de carbono e incluem C-13 e C-14.
[0682] Entende-se que nas estruturas químicas ou fórmulas mostradas na especificação de átomos de hidrogênio estão a ser assumida ligados a átomos (por exemplo, C, N, O e S) para completar a sua valência.
[0683] 2. Compostos Substituídos de Síntese de 5,6-Dihydro-6- Fenilbenzeno [f | lsoquinolin-2-Amine
[0684] A presente invenção fornece métodos para a síntese dos compostos da fórmula l-lll. A presente invenção também fornece métodos detalhados para a síntese de vários compostos divulgados da presente invenção acordo com os esquemas a seguir como mostrado nos exemplos.
[0685] Ao longo da descrição, onde as composições são descritos como tendo, inclusive, ou que compreende componentes específicos, é contemplado que as composições também consistem essencialmente, ou consistam, a recitou componentes. Da mesma forma, onde os métodos ou processos são descritos como tendo, inclusive, ou que compreende etapas de processo específico, os processos também consistem essencialmente, ou consistam, as etapas de processamento recitado. Além disso, deve ser entendido que a ordem das etapas ou ordem para a realização de determinadas ações é indiferente, desde que a invenção permanece operável. Além disso, duas ou mais etapas ou ações podem ser realizadas simultaneamente.
[0686] Os processos sintéticos da invenção podem tolerar uma grande variedade de grupos funcionais, por isso vários substituído matérias-primas podem ser usadas. Os processos geralmente fornecem o composto final desejado em ou perto do final do processo global, embora possa ser desejável em certos casos ainda mais converter o composto para um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou pró-droga do mesmo
[0687] Compostos da presente invenção podem ser preparados em uma variedade de maneiras disponíveis comercialmente usando matérias- primas, compostos conhecidos na literatura, ou de intermediários prontamente preparada, empregando métodos padrão sintético e procedimentos, quer conhecidas por aqueles hábeis na arte, ou que vai ser aparente para o artesão habilidoso, à luz dos ensinamentos aqui. Padrão de métodos sintéticos e procedimentos para a preparação de moléculas orgânicas e as transformações e manipulações grupo funcional pode ser obtida a partir da literatura científica relevante ou de livros didáticos padrão no campo. Embora não se limitando a quaisquer fontes de um ou vários textos clássicos, como Smith, MB, de março, J., de Março de Química 's Orgânica Avançada: Reações, Mecanismos e Estrutura, 5 a edição, John Wiley & Sons: New York, 2001; e Greene, TW, Wuts, PGM, Grupos de proteção em síntese Orgânica, 3 a edição, John Wiley & Sons: New York, 1999, incorporadas por referência neste documento, são úteis e reconhecidos livros de referência de síntese orgânica conhecida aos do art. A seguinte descrição dos métodos sintéticos são projetados para ilustrar, mas não limitar, os procedimentos gerais para a preparação de compostos da presente invenção.
[0688] Compostos da presente invenção pode ser convenientemente preparado por uma variedade de métodos familiar para aqueles hábeis na arte. Os compostos desta invenção com a Fórmula l-lll pode ser preparado de acordo com os seguintes procedimentos disponíveis comercialmente a partir de matérias-primas ou matérias-primas que podem ser preparados utilizando procedimentos de literatura. Estes procedimentos mostram a preparação de compostos representativos desta invenção.
[0689] Geral Procedimento 1
[0690] Um procedimento geral é ilustrado abaixo na síntese de 6 - (3 - bromophenyl) -5,6-dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-amina.
Figure img0072
[0691] Etapa 1 e Etapa 2
[0692] Etapa 1. Síntese de (E) -4 - (3-bromophenyl) -2 - ((dimetilamino) metileno) - 3,4-dihidronaftaleno-l (2H)-one. A solução de 4 - (3-bromophenyl) - 3,4 - dihidronaftaleno-l (2H)-ona (1,47 g, 4,9 mmol) em N, N-dimetilformamida dimethylacetal 10 (ml) foi aquecida a 100 0C por 18 horas. DMF-DMA foi removido sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia de flash eluição de sílica gel com hexano / AcOEt (1:1) para pagar o produto desejado (1,2 g, 69% de rendimento) como um sólido amarelo. M.p. = 55-57 0C. 1H RMN 400 MHz (DMSO-J6) δ 8,15-8,11 (m, IH), 7,74 (s, IH), 7,42-7,32 (m, 4H), 7,26 (s, IH), 7,22-7,04 (m, 2H) , 6,83-6,89 (m, IH), 4,16 (dd, J = 6,0, 8,4 Hz, IH), 3,29-3,21 (m, IH), 3,20-3,09 (m, IH), 3,06 (d, J = 6,4 Hz , 6H). LCMS m / e 356 (M + H).
[0693] Etapa 2. Síntese de 6 - (3-bromophenyl) -5,6-dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-amina. A uma mistura de (E) -4 - (3-bromophenyl) -2 - (metileno (dimetilamino)) -3,4 - dihidronaftaleno-l (2H)-ona (0,20 g, 0,56 mmol) em etanol (2 ml) cloridrato de guanidina foi adicionado (0,11 g, 1,13 mmol) e etóxido de sódio (21% w / w em etanol) (0,42 ml, 1,13 mmol). A reação foi realizada a 80 0C por 6 horas. Diclorometano (80 ml) foi adicionada à mistura de reação, em seguida, lavada com H2O (30 ml), salmoura (30 ml), seca sobre sulfato de sódio, e evapora-se. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa para pagar o produto desejado (0,12 g, 61% de rendimento) como um sólido branco. M.p = 128-130 0C. 1H RMN 400 MHz (DMSO-J6) δ 8,26 (dt, J = 1,8, 7,2 Hz, IH), 8,20 (d, J = 3,9 Hz, IH), 7,57-7,45 (m, 4H), 7,42-7,33 (m , IH), 7,24 (t, J = 7,8 Hz, IH), 7,14-7,09 (m, IH), 7,08-7,04 (m, 2H), 4,44 (dt, J = 6,4, 10,4 Hz, IH), 3.13 (m, 2H). LCMS m / e 352 (M + H).
[0694] Procedimento Geral 2
[0695] Compostos da presente invenção também pode ser convenientemente preparado pelo procedimento geral ilustrado abaixo na síntese de 6 - (3-bromophenyl)-N-(4 - (2 - (piperidina-l-il) etil) fenil) -5,6- dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-amina.
Figure img0073
[0696] Passo 1. 4 - (6 - (3-bromophenyl) -5,6-dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-ilamino) metanossulfonato fenetil. Para uma solução do 2 - (4 - (6 - (3-bromophenyl) -5,6 - dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-ilamino) fenil) etanol (3,6 g, 7,71 mmol) e trietilamina (1,29 ml, 9,26 mmol) em DCM (anidro) foi adicionado lentamente cloreto de sulfonil metano (0,60 ml, 7,71 mmol) em 00- 10 0C. Após agitação por uma hora, DCM (150 ml) e H2O (80 ml) foram adicionados à mistura de reação. A camada orgânica foi separada e lavada com salmoura (80 ml), seca sobre sulfato de sódio, e concentrado à secura sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em gel de sílica com eluição com hexano / AcOEt (2:1) para pagar o produto desejado (4,0 g, 95% de rendimento) como um sólido amarelo pálido. M.p. = 77-79 0C. 1H RMN 400 MHz (DMSO-d6) δ 9,62-9,52 (m, IH), 8,34 (dd, J = 2,8, 6,8 Hz, 2H), 7,79 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,55-7,43 (m , 3H), 7,41-7,34 (m, IH), 7,28-7,20 (m, 2H), 7,15-7,04 (m, 4H), 4,48-4,38 (m, IH), 4,40 (t, J = 6,8 Hz, 2H ), 3,24- 3,06 (m, 2H), 3,12 (s, 3H), 2,96 (t, J = 6,8 Hz, 2H). LCMS m / e 550 (M + H).
[0697] Etapa 2. 6 - (3-bromofenila)-N-(4 - (2 - (piperidina-l-il) etil) fenil) -5,6 - dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-amina. Para uma solução do 4 - (6 - (3- bromophenyl) -5,6 - dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-ilamino) fenetil metanossulfonato (0,20 g, 0,36 mmol) em DMF (2 ml) foi adicionado piperidina (0,072 ml, 0,73 mmol) e trietilamina (0,10 ml, 0,73 mmol). A reação foi aquecida a 120 0C durante uma hora. AcOEt (80 ml) e H2O (30 ml) foram adicionados à mistura de reação. A camada orgânica foi separada e lavada com H2O (30 ml), salmoura (30 ml), seca sobre sulfato de sódio, e evapora-se. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa para pagar o produto desejado (0,12 g, 59% de rendimento) como um sólido amarelo. M.p. = 86-88 0C. 1H RMN 400 MHz (DMSO- J6) δ 9,62-9,52 (m, IH), 9,39 (bs, IH), 8,33 (dd, J = 2,8, 6,8 Hz, 2H), 7,82 (d, J = 8,4 Hz, 2H ), 7,55-7,43 (m, 3H), 7,41-7,32 (m, IH), 7,26-7,20 (m, 2H), 7,18-7,04 (m, 3H), 4,48-4,38 (m, IH), 3,53 (d , J = 12,0 Hz, 2H), 3,32-3,04 (m, 4H), 3,00-2,74 (m, 4H), 1,92-1,80 (m, 2H), 1,78-1,60 (m, 3H), 1,47-1,36 (m , IH). LCMS m / e 540 (M + H).
[0698] Geral Procedimento 3
[0699] Compostos da presente invenção também pode ser convenientemente preparados pelo processo geral, usando a síntese de alto rendimento de derivados de pirimidina amino como mostrado abaixo.
Figure img0074
[0700] Etapa 1/Etapa 2
[0701] Passo 1. Formação de guanidina. Solução de AIM DIPEA em DMF anidro é preparado (solução A). Uma solução 0,5 M de 1-H-pirazol-l-doridrato de carboxamidine é preparada com A. Uma solução 0,25 M de aminas de soluções em DMF anidro também está preparado. Dispense 800 ml (200 mmol, 1,0 eq) de solução de amina para 2-dram frascos. Dispense 400 ml (200 mmol, 1,0 eq) de 1-H- pirazol-l-carboxamidine solução de cloridrato de frascos. Dispense 80 ml pura (2,3 eq) de DIPEA. Cap e frascos de vórtice. Agite a 100 0C por 12-24 horas. Procure por desaparecimento de amina de partida. Continuar o aquecimento se amina ainda está presente. Evaporar o solvente até secar / oleosa. Toda a umidade foi removido, fazendo azeotrópica com acetona e seco (1 ml), evaporando em seguida, novamente.
[0702] Etapa 2. Ciclização (Formação pirimidina). Prepare solução 0,1 M de ambos (E) -2 - (metileno (dimetilamino))-4-fenil-3 ,4-dihidronaftaleno-l (2H)-ona ou (E) -4 - (3,4 - diclorofenil) - 2 - (metileno (dimetilamino)) -3,4- dihidronaftaleno-1 (2H)-ona em 200 EtOH prova. Dispense 2000 ml de EtOH ao resíduo da etapa anterior. Dispense 2000 ml (200 mmol, 1,0 eq) de qualquer (E) -2 - (metileno (dimetilamino))-4-fenil-3, 4 - dihidronaftaleno-1 (2H)-ona ou (E) -4 - (3 ,4-diclorofenil) -2 - metileno ((dimetilamino)) - 3,4-dihidronaftaleno-l (2H)-um para o resíduo da etapa 1. Dispensar uma solução de etóxido de sódio em etanol (Aldrich, 21% em peso) para cada ml frasco 75, 200 mmol. Agite a 80 0C por 72 horas.
[0703] Evaporar o solvente até secar / oleosa. Dispense a água 2000 ml e 2000 ml de acetato de etila. Vamos agitar a 70 OC por 1 hora para dissolver. Transferência de 1.200 ml da camada orgânica superior para novos frascos. Dispense 2000 ml de acetato de etila. Transferência de 2.300 ml da camada orgânica superior para novos frascos. Evaporar os orgânicos combinados à secura e amostras foram purificadas por cromatografia de fase reversa em um LC preparativa / UV / MS utilizando um sistema de fracionamento de massa acionado. Compostos foram eluídos da coluna de HPLC (Maccel 120-10-CI 8 SH lOμm 20mmlD x 50mm) a 88ml/min com acetonitrila / água gradiente usando TFA 0,1% como modificador Geral
[0704] Procedimento 4
[0705] Compostos da presente invenção também pode ser convenientemente preparado pelo procedimento geral mostrado abaixo na síntese de 2-amino-6-(4-clorofenil) -5,6 - dihidrobenzeno [fjisoquinoline-1 carbonitrilo.
[0706] MeO-rt OMe ácido acético, Etapa de 5 mm 2
Figure img0075
[0707] Passo 1. Síntese de 2 - (4 - (4-clorofenil) - 1,2,3, 4- tetrahidronaftaleno-1 - il) malononitrile. Para um balão de fundo redondo de 25 ml, equipado com uma barra de agitação magnética, aparelhos Dean Stark, condensador de refluxo, 4 - (4-clorofenil) -3,4-dihidronaftaleno-l (2H)-ona (0,4 g, 1,56 mmol), malonitrile (0,72 g, 10,90 mmol), acetato de amônio (0,842 g, 10,92 mmol), ácido acético (3,4 ml, 59,39 mmol) e tolueno (10 ml) foram adicionados. O Stark Dean estava cheio de tolueno (12 ml). A mistura de reação foi agitada a 120 0C por 3 horas. Progresso reação foi rastreado por LC / MS com o desaparecimento do tetralone. A mistura de reação foi concentrado (rotativo) e, em seguida seco sob alto vácuo.
[0708] O óleo resultante de laranja foi dissolvido em acetato de etila e lavado com bicarbonato de sódio saturada aquosa. A camada aquosa foi lavada com acetato de etila. Os orgânicos combinados foram lavados com cloreto de sódio saturada aquosa, seca sobre sulfato de sódio, e concentrado (rotativo) e seco sob alto vácuo. O resultado óleo de laranja-marrom foi realizado bruto diretamente para a formação de (E) -2 - (4 - (4-clorofenil) -2 - (metileno (dimetilamino)) -1,2,3, 4 - tetra dronaphthalen-1 -il malononitrile).
[0709] Etapa 2.
[0710] Para um balão de fundo redondo de 50 ml contendo 2 - (4 - (4- clorofenil) - 1,2,3, 4-tetrahidronaftaleno-l-il) malononitrile, equipado com uma barra de agitação magnética, I, l-dimetoxi-N , N-dimethylmethanamine (4 ml) foi adicionado ea mistura resultante ficou vermelho quase que instantaneamente. Ácido acético (0,5 ml) foi adicionada à mistura de reação ea mistura resultante foi autorizada a mexer em temperatura ambiente por aproximadamente 5 minutos. A mistura de reação foi concentrado (rotativo) e seco sob alto vácuo. O resultado óleo vermelho escuro foi realizada bruto imediatamente para a formação de 2-amino-6- (4-clorofenil) -5,6 - dihidrobenzeno [f] isoquinolina-l carbonitrilo. LC / MS m / e 362.
[0711] Etapa 3. Síntese de 2-amino-6-(4-clorofenil) -5, 6 - dihidrobenzeno [f] isoquinolina-l carbonitrilo. Para um balão de fundo redondo de 50 ml contendo (E) - 2 - (4 - (4-clorofenil) -2 - (metileno (dimetilamino)) - 1, 2,3,4-tetrahidronaftaleno-1 - il) malononitrile, equipado com uma barra de agitação magnética, condensador de refluxo, e adaptador de nitrogênio do gás de admissão, o metanol (8 ml) foi adicionado. Para a solução resultante, de hidróxido de amônio (4 ml) foi adicionado. A mistura resultante foi permitido para agitar a 90 0C por 20 minutos, e permitiu a arrefecer à temperatura ambiente. Água (25 ml) foi adicionada à mistura de reação e um sólido rosa escuro imediatamente precipitado. O sólido foi isolado por filtração a vácuo, lavado com água e seco sob alto vácuo para dar 0,35 g (68%) sólido rosa escuro. M.p. = 60-263 0C. 1H RMN 400 MHz (DMSO-J6) δ 8,32 (d, J = 9,0 Hz, IH), 8,08 (s, IH), 7,49 (m, 2H), 7,34 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,13 (m, 3 H), 6,76 (s, 2 H), 4.29 (t, J = 6,08 Hz, IH), 2,92-3,09 (m, 2H). LC / MS m / e 332 (M + I).
[0712] Procedimento Geral 5
[0713] Compostos da presente invenção também pode ser convenientemente preparado pelo procedimento geral mostrado abaixo na síntese de 6 - (3,4-diclorofenil) -5,6 - dihidrobenzeno [f] isoquinolin-2-amina.
Figure img0076
[0714] Uma mistura de 2-amino-6-(3,4-diclorofenil) -5,6 - dihidrobenzeno [fjisoquinoline-l-carbonitrilo (186 mg, 0,510 mmol) em 48% ácido bromídrico (1 RNL) e 33% wt brometo de hidrogênio em ácido acético (1 ml) foi aquecida a 200 0C por 45 minutos sob irradiação de microondas. A mistura foi particionado entre acetato de etila (50 ml) e bicarbonato de sódio saturada aquosa (50 ml). A camada aquosa foi removida ea camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por TLC preparativa usando diclorometano-metanol (19:1) como eluente para fornecer 6 - (3,4-diclorofenil) -5,6 - dihidrobenzeno [f] isoquinolin-2-amina como um sólido off- white (44 mg, 25%). 1H RMN 400 MHz (DMSO-J6) δ 7,80 (d, J = 7,6 Hz, IH), 7,74 (s, IH), 7,47 (d, J = 8 Hz, IH), 7,41 (t, J = 7,2 Hz, IH), 7,34 (m, 2H), 7,07 (d, J = 7,6 Hz, IH), 6,98 (d, J = 8 Hz, IH), 6,87 (s, IH), 5,78 (s, 2H), 4,30 (m, IH), 2,98 (d, J = 5,6 Hz, 2H). LCMS m / e 341 (M + H). Procedimento Geral 6
[0715] Compostos da presente invenção também pode ser convenientemente preparado pelo procedimento geral mostrado abaixo.
Figure img0077
[0716] Passo 1: (i?) -2 - (Metileno (dimetilamino)) -4 - (2-fluorofenil) -3,4 - dihidronaftaleno-l (2H)-one. A solução de (i?) -4 - (2-fluorofenil) -3,4- dihidronaftaleno-l (2H) e um (8,0 g, 33,33 mmol) em A /, A / dimethylacetal- dimetilformamida (80 ml) foi aquecida a 100 0C por 40 h. Após a mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, hexano (50 ml) foi adicionado. Produto foi coletado por filtração e seco sob vácuo de alta durante a noite para o composto título como agulhas amarelo (6,95 g de rendimento, 70%). 1H-NMR (DMSO-J6) δ 7,92 (dd, J = 7,2 e 1,6 Hz, 1 H), 7,57 (s, 1 H), 7,42-7,34 (m, 2 H), 7,31-7,21 (m, 2 H ), 7,09 (t, 1 H), 6,91-6,88 (m, 2 H), 4,48 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 3,25-3,13 (m, 2 H), 3,02 (s, 6 H). LCMS m / e 296 [M + H],
[0717] Passo 2: (i?) -2 - (3 - (6 - (2-fluorofenil) -5,6-dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-ilamino) fenil) de etanol. A uma mistura de (i?) -2 - (Metileno (dimetilamino)) -4 - (2 - fluorofenil) -3,4-dihidronaftaleno-l (2H) e um (4,20 g, 14,24 mmol) e I (3 - (2 - hidroxietil) fenil) de sal cloridrato de guanidina (6,17 g, 28,47 mmol) em etanol (40 ml) foi adicionado etóxido de sódio (21% w / w em etanol) (9,60 ml, 25,62 mmol). A mistura foi aquecida a 80 0C por 24 horas e filtrada enquanto ainda estava quente. Sólido foi lavado com acetona (50 ml). Filtrado foi concentrado à secura para produzir o produto bruto. . O produto bruto foi dissolvido em etanol (20 ml) a 80 0C. O produto foi precipitado após resfriamento à temperatura ambiente por 2 horas. Sólido foi coletado por filtração e, em seguida, dissolvido em acetona (30 ml) em um outro frasco. A esta solução de acetona foi adicionado lentamente 120 ml de água, ea suspensão resultante foi agitada à temperatura ambiente por 30 min. e filtrada. O sólido foi seco a 50 0C em alto vácuo por 24 horas para produzir o composto título como um sólido amarelo (3,78 g, 65% de rendimento). 1H-NMR (DMSO- J6) δ 9,52 (s, 1 H), 8,38-8,36 (dd, 1 H), 8,32 (s, 1 H), 7,74 (s, 1 H), 7,68 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 7,54-7,45 (m, 2 H), 7,32-7,20 (m, 3 H), 7,07-7,02 (m, 2 H), 6,83- 6,78 (m, 2 H), 4,72-4,65 (m, 2 H), 3,68-3,63 (m, 2 H), 3,22-3,07 (m, 2 H), 2,73 (t, J = 7,6 Hz, 2 H). LCMS m / e 412 [M + H],
[0718] Passo 3: (i?) -3 - (6 - (2-fluorofenil) -5,6-dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-ilamino) metanossulfonato fenetil. Para uma solução de (i?) -2 - (3 - (6 - (2-fluorofenil) -5,6 - dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-ilamino) fenil) etanol (4,59 g, 11,17 mmol) em diclorometano (50 ml) foi adicionada trietilamina (2,33 ml, 16,75 mmol) e cloreto de metanosulfonila (0,95 ml, 12,28 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h, lavadas com água (60 ml x 3), seca sobre sulfato de sódio e concentrada para produzir o composto título como um sólido amarelo (5,37 g, 98% de rendimento). 1H-NMR (DMSO-J6) δ 9,59 (s, 1 H), 8,37-8,35 (dd, 1 H), 8,33 (s, 1 H), 7,80 (s, 1 H), 7,71 (d, J = 10,4 Hz, 1 H), 7,54- 7,45 (m, 2 H), 7,29-7,22 (m, 3 H), 7,07-7,02 (m, 2 H), 6,82-6,78 (m, 2 H), 4,67 (t, J = 6,8 Hz, 1 H), 4,45 (t, J = 6,8 Hz, H 2), 3,22-3,08 (m, 2 H), 3,13 (s, 3 H), 3.01 (t, J = 6,4 Hz, 2 H). LCMS m / e 490 [M + HJ.
[0719] Passo 4: (i?) -6 - (2-fluorofenil)-N-(3 - (2 - (4 - (2-metoxietila) piperazin-l-il) etil) fenil) -5,6 - dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-amina. A solução de (i?) -3 - (6 - (2 - fluorofenil) -5,6-dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-ilamino) fenetil metanossulfonato (5,37 g, 11,00 mmol), l-(2-metoxietila) piperazina (3,32 nulo, 22,34 mmol) e trietilamina (1,5 nulo, 11,17 mmol) em JV, JV- dimetilacetamida (30 ml) foi aquecida a 90 0C por 20 h. Após o resfriamento à temperatura ambiente, água (200 ml) foi adicionado, agitando. A suspensão foi agitada por 15 min. e filtrada. Sólido foi levado em diclorometano (200 ml), seca sobre sulfato de sódio e concentrada. Produto foi purificado por cromatografia flash coluna em sílica gel (120 g coluna de gel de sílica, 0-10% 7N NH3 em metanol-diclorometano, mais de 80 min.) Para pagar o composto título como um sólido amarelo (5,50 g, 93% de rendimento) . 1H-NMR (DMSO-d6): δ 9,53 (s, 1 H), 8,37-8,34 (m, 1 H), 8,33 (s, 1 H), 7,81 (s, 1 H), 7,62-7,60 (m, 1 H), 7,51-7,46 (m, 2 H), 7,30-7,19 (m, 3 H), 7,08-7,02 (m, 2 H), 6,82-6,79 (m, 2 H), 4,67 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 3.41 (t, J = 5,6 Hz, H 2), 3,22-3,08 (m, 2 H), 3,33 (s, 3 H), 2,74-2,70 (m, 2 H), 2,59-2,42 (m, 12 H). LCMS m / e 539 [M + H],
[0720] Passo 5: (? I) -6 - (2-fluorofenil)-N-(3 - (2 - (4 - (2-metoxietila) piperazin-l-il) etil) fenil) -5,6 - dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-amina sal de cloridrato. A solução de (i?) -6 - (2-fluorofenil)-A / - (3 - (2 - (4 - (2-metoxietila) piperazin-l-il) etil) fenil) -5,6 - dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-amina (5,5 g, 10,22 mmol) foi dissolvido em um solvente misto de diclorometano (30 ml) e acetato de etila (20 ml). A esta solução foi adicionado 2,5 M HCI em acetato de etila (30 ml), agitando lentamente. Depois disso, a suspensão foi agitada à temperatura ambiente por 10 min, e depois éter etílico (300 ml) foi adicionado. Produto foi coletado por filtração e secagem em estufa a 60 0C por 24 horas para fornecer 6,2 g (-93%) do produto final como um sólido amarelo. A pureza deste sal foi encontrado para ser 100% em UV 254 nm pelo método de HPLC curto (2,5 executar min) e 92% no UV254 por HPLC método longo (20 min executar). O sal foi ainda mais purificada, como mostrado nos exemplos divulgados neste documento. Procedimento Geral 7
[0721] Compostos da invenção presente também pode ser convenientemente preparados pelo procedimento geral abaixo para a síntese do 6 - (3,4-diclorofenil) -2 - (2 - (l-metilpirrolidin-2 il) etilamino) - 5,6- dihidrobenzeno [f] isoquinolina-l-carbonitrilo
Figure img0078
[0722] A solução de 2-cloro-6-(3 ,4-diclorofenil) -5, 6 - dihidrobenzeno [fjisoquinoline-l-carbonitrilo (156 mg, 0,405 mmol) em N5N-dimetilformamida (3,5 ml) e 2 - (l-methylpirrolidina-2-il) ethanamine (250 ul) foi aquecida sob condições de microondas a 200C por 40 minutos. A mistura foi particionado entre acetato de etila (50 ml) e água (30 ml). A camada aquosa foi removida ea camada orgânica foi lavada com água (3 x 30 ml) e secos sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash coluna sobre gel de sílica utilizando um gradiente de diclorometano-metanol como eluente a pagar 6 - (3 ,4-diclorofenil) -2 - (2 - (1-methylpirrolidina-2-il) etilamino) - 5, 6 - dihidrobenzeno [fjisoquinoline-l-carbonitrilo como um sólido amarelo (96 mg, 50%). M.p. = 131 - 1340C. 400 MHz de RMN de 1H (DMSO-d6) δ 8,30 (m, IH), 8,14 (s, IH), 7,49 (m, 5H), 7,13 (m, IH), 7,00 (dd, J = 8 e 2 Hz, IH ), 4,30 (m, IH), 3,43 (m, 2H), 3,08 (dd, J = 15,2 e 7,2 Hz, IH), 2,92 (dd, J = 15,2 e 5,6 Hz, IH), 2,37 (m, 6H), 1,97 (m, IH), 1,89 (m, IH), 1,68 (m, 3H), 1,55 (m, IH). LCMS m / e477 [M + HJ.
[0723] Procedimento Geral 8
[0724] Compostos da presente invenção também pode ser convenientemente preparado pelo procedimento geral mostrado abaixo.
Figure img0079
[0725] Passo 1: formação de isocianato. Aminominopyrimidine (0,83 g, 2,44 mmol, 1 equivalente) foi preparada como solução 0,1 M em THF anidro. Para esta solução, trifosgênio (1,10 g, 3,74 mmol, 1,5 equivalentes) e trietilamina (0,782 ml, 5,61 mmol, 2,3 eq.) Foram adicionados. A mistura resultante foi permitida a tremer em temperatura ambiente por 12-24 horas. O solvente foi evaporado sob vácuo eo resultado bruto sólido laranja foi imediatamente utilizado na Etapa 2.
[0726] Passo 2: formação de carbamate. Resíduo de isocianato a partir da Etapa 1 foi preparada como solução 0,25 M em DMF anidro. 400 ml (100 mmol, 1 equivalente) de solução de isocianato foi adicionado em 2-dram frascos. Álcoois foram preparados como 0,25 M em DMF anidro e 600 ml (150 mmol, 1,5 equivalentes) foram adicionados a 2-dram frascos contendo solução de isocianato. A reação foi tampado e permitiu a sacudir a 80 0C por 12-24 horas. O solvente foi evaporado sob vácuo. Para os frascos contendo o resíduo da Etapa 2, 3000 ml de didoroelano e 2000 ml de água foram dispensadas. Transferência de 2.700 ml da camada orgânica inferior para frascos de coleta. Dispense 2000 ml de didoroetano para frascos fonte. Transferência de 2.000 ml da camada orgânica inferior para coleta de frascos, evaporar os orgânicos combinados à secura e amostras foram purificadas por cromatografia em fase reversa em um sistema LC / UV / MS preparativa usando um fracionamento de massa acionado. Compostos foram eluídos da coluna de HPLC (Maccel 120-10-C18 SH lOμm 20mmlD x 50mm) a 88ml/min com acetonitrila / água gradiente usando TFA 0,1 % como modificador. Procedimento Geral 9.
[0727] Compostos da presente invenção também pode ser convenientemente preparado pelo procedimento geral mostrado abaixo.
Figure img0080
[0728] Dioxana HCI Etapa 3 MeOH rt, 3-16 h
[0729] Passo 1: formação de Guanidina. Solução de AIM DIPEA em DMF anidro é preparado (solução A). Uma solução 0,5 M de 1-H-pirazol-l- cloridrato de carboxamidine é preparada com A. Uma solução 0,25 M de aminas de soluções em DMF anidro também foi preparado. Dispense 800 ml (200 mmol, 1,0 eq) de solução de amina para 2-dram frascos. Dispense 400 ml (200 mmol, 1,0 eq) de 1-H-pirazoH-carboxamidine solução de doridrato de frascos. Dispense 80 ml pura (2,3 eq) de DIPEA. Cap e frascos de vórtice. Agite a 100 0C por 12-24 horas. Procure por desaparecimento de amina de partida. Continuar o aquecimento se amina ainda está presente. Evaporar o solvente até secar / oleosa. Toda a umidade foi removido, fazendo azeotrópica com acetona e seco (1 ml), evaporando em seguida, novamente.
[0730] Passo 2: Ciclização (formação de Pirimidina). Prepare solução 0,1 M de 2H-spiro [naftaleno-l, 4-piperidina] -4 (3H)-uma em 200 EtOH prova. Dispense 2000 ml de EtOH ao resíduo da etapa anterior. Dispense 2000 ml (200 mmol, 1,0 eq) do 2H-spiro [naftaleno-l, 4'-piperidina] -4 (3H)-uma para o resíduo da etapa 1. Dispensar uma solução de etóxido de sódio em etanol (Aldrich, 21% em peso) para cada ml frasco 75, 200 mmol. Agite a 80 0C por 72 horas. Evaporar o solvente até secar / oleosa. Dispense a água 2000 ml e 2000 ml de acetato de etila. Vamos agitar a 70 0C por 1 hora para dissolver. Transferência de 1.200 ml da camada orgânica superior para novos frascos. Dispense 2000 ml de acetato de etila. Transferência de 2.300 ml da camada orgânica superior para novos frascos. Evaporar os orgânicos combinados à secura.
[0731] Passo 3: desproteção Boc. Dispense 1000 ml de metanol a partir do passo 2 frascos e agitar para dissolver. Adicionar 500 ml de HCI 4 M em dioxano em cada frasco, tampa e deixe que agitar à temperatura ambiente durante um mínimo de 2 horas. Depois de evaporar solventes em Genevac 1000 ml de DMSO foi adicionado em frascos. Frascos foram agitados a 50 0C por 30 minutos para dissolver. Os produtos foram purificados por cromatografia em fase reversa em um sistema preparativa LC / UV / MS através de um fracionamento de massa acionado. Compostos foram eluídos da coluna de HPLC (Maccel 120-10-CI 8 SH lOμm 20mmlD x 50mm) a 88ml/min com acetonitrila / água gradiente usando TFA 0,1% como modificador. Procedimento geral 10
[0732] Compostos da presente invenção também pode ser convenientemente preparado pelo procedimento geral mostrado abaixo.
Figure img0081
[0733] Passo 1: Preparar uma solução 0,1 M de terc-butil 2 - (metilamino)-5H-spiro [benzo [h] quinazolina-6, 4'-piperidino]-r-carboxilato em metanol. Dispense 500 ml desta solução para frascos. Adicionar 500 ml de HCI 4 M em dioxano. Tampa e agite os frascos em temperatura ambiente por um mínimo de 2 horas. Evaporar solventes em Genevac.
[0734] Passo 2: Distribuir 500 ml de DMA e 30 ml de DIPEA (pura) para cada frasco da Etapa 1. Vortex para dissolver. Diferentes soluções ácidas foram preparadas em 0,1 M na concentração de DMA. HBTU soluções foi preparado na concentração 0,3 M em DMA.Dispense 525 ml de soluções de ácidos a partir de frascos Vortex Etapa 1 e em seguida, adicione 250 ml de solução HBTU frascos da Etapa 1
[0735] Tampa e agite os frascos em temperatura ambiente durante a noite. Solventes foram removidos em Genevac. Para o DCE resíduo 3000 ml e 2000 ml 1 M NaOH (aq) foram adicionados. E os frascos foram agitados a 50 0C por 30 min. Camada orgânica inferior (250Oul) foi coletado em um frasco separado. 2000 ml de DCE foi adicionado em frascos de fonte. Frasco foi agitadas e novamente camada orgânica inferior (20Oul) foi transferida para frasco de coleta. Frascos de coleta foram secas sob vácuo e produtos de alta dissolvido em DMSO (100Oul) e as amostras foram purificadas por cromatografia em fase reversa em um preparativo LC / UV / MS através de um sistema de fracionamento de massa acionado. Compostos foram eluídos da coluna de HPLC (Maccel 120-10-C18 SH lOμm 20mmlD x 50mm) a 88ml/min com acetonitrila / água gradiente usando TFA 0,1% como modificador.
[0736] Procedimento geral 11.
[0737] Compostos da presente invenção também pode ser convenientemente preparado pelo procedimento geral mostrado abaixo.
Figure img0082
[0738] Passo 1: Preparar uma solução 0,1 M de terc-butil 2 - (metilamino)-5H-spiro [benzo [h] quinazolina-6, 4'-piperidino]-r-carboxilato em metanol. Dispense 500 ml desta solução para frascos. Adicionar 500 ml de HCI 4 M em dioxano. Tampa e agite os frascos em temperatura ambiente por um mínimo de 2 horas. Evaporar solventes em Genevac
[0739] Passo 2: Distribuir 500 ml de DCE e 400 ml de DMA para frascos a partir da Etapa 1. Adicionar 30 ml DIPEA (pura) para frascos a partir da Etapa 1. Agitar os frascos para dissolver. Preparar soluções de aldeídos como 0,1 M no DCE. Prepare uma solução de Me4NBH (OAc) 3 0,3 M como em DCM. Dispense 525 ml de aldeídos soluções para frascos da Etapa 1. Adicionar 500 ml Me4NBH (OAc) 3 frascos de solução para a partir da Etapa 1. Cap e deixá-los agitar à temperatura ambiente durante a noite. Para esses frascos, adicionar 1.500 ml de DCE e 2000 ml hidróxido de amônio 10% (aq) solução. Transferência de 2.500 ml da camada orgânica inferior para frascos de coleta. [Dispense 2000 ml de DCE para frascos e agitar fonte. Novamente transferência 2000 ml da camada orgânica inferior para frascos de coleta. Remover solvente de coleta em frasco Genevac. Adicionar 1000 ml de DMSO frascos de coleta e produtos foram purificados por cromatografia em fase reversa em um preparativo LC / UV / MS através de um sistema de fracionamento de massa acionado. Compostos foram eluídos da coluna de HPLC (Maccel 120-10-CI 8 SH lOμm 20mmlD x 50mm) a 88ml/min com acetonitrila / água gradiente usando TFA 0,1% como modificador.
[0740] Procedimento geral 12.
[0741] Compostos da presente invenção também pode ser convenientemente preparados pelo procedimento geral mostrado abaixo.
Figure img0083
[0742] Passo 1: Preparar uma solução 0,1 M de terc-butil 2 - (metilamino)-5H-spiro [benzo [h] quinazolina-6, 4'-piperidino]-r-carboxilato em metanol. Dispense 500 ml desta solução para frascos. Adicionar 500 ml de HCI 4 M em dioxano. Tampa e agite os frascos em temperatura ambiente por um mínimo de 2 horas. Evaporar solventes em Genevac.wn abaixo.
[0743] Passo 2: Distribuir 500 ml de DCE e 400 ml de DMA para frascos a partir da Etapa 1.
[0744] Dispense 30 DIPEA ml (pura) para frascos a partir da Etapa 1. Agitar os frascos para dissolver. Preparar uma solução de cloretos sulfonil como 0,1 M no DCE. Dispense 525 cloretos sulfonil soluções ml para frascos do passo 1. Tampa e deixe agitar à temperatura ambiente durante a noite. Adicionar 1500 ml de DCE e 2000 ml de água para os frascos e vortex e centrifugar. Transferência de 2.500 ml da camada orgânica inferior para frascos de coleta. Dispense 2000 ml de DCE para frascos e agitar fonte. Novamente transferência 2000 ml da camada orgânica inferior para frascos de coleta. Remover solvente de coleta em frasco Genevac . Adicionar 1000 ml de DMSO frascos de coleta e produtos foram purificados por cromatografia em fase reversa em um preparativo LC / UV / MS através de um sistema de fracionamento de massa acionado. Compostos foram eluídos da coluna de HPLC (Maccel 120-10-CI 8 SH lOμm 20mmlD x 50mm) a 88ml/min com acetonitrila / água gradiente usando TFA 0,1% como modificador.
[0745] Procedimento geral 13
[0746] Compostos da presente invenção também pode ser
Figure img0084
[0747] Passo 1: (metilamino)-5H-spiro [benzo [h] quinazolina-6, 4'-piperidino]-r-carboxilato em metanol. Dispense 500 ml desta solução para frascos. Adicionar 500 ml de HCI 4 M em dioxano. Tampa e agite os frascos em temperatura ambiente por um
Figure img0085
[0748] Passo 2: Distribuir 500 ml de DCE e 400 ml de DMA para frascos a partir da Etapa 1. Dispense 30 DIPEA ml (pura) para frascos a partir da Etapa 1. Agitar os frascos para dissolver. Prepare uma solução de isocianatos de 0,1 M no DCE. Dispense 525 ml de soluções de isocianato frascos do passo 1. Tampa e deixe agitar à temperatura ambiente durante a noite. Adicionar 1500 ml de DCE e 2000 ml de água para os frascos e vortex e centrifugar. Transferência de 2.500 ml da camada orgânica inferior para frascos de coleta. Dispense 2000 ml de DCE para frascos e agitar fonte. Novamente transferência 2000 ml da camada orgânica inferior para frascos de coleta. Remover solvente de coleta em frasco Genevac. Adicionar 1000 ml de DMSO frascos de coleta e amostras foram purificadas por cromatografia em fase reversa em um preparativo LC / UV / MS através de um sistema de fracionamento de massa acionado. Compostos foram eluídos da coluna de HPLC (Maccel 120-10-CI 8 SH lOμm 20mmlD x 50mm) a 88ml/min com acetonitrila / água gradiente usando TFA 0,1% como modificador.
[0749] Procedimento geral 14.
[0750] Compostos da presente invenção também pode ser convenientemente preparado pelo procedimento geral mostrado abaixo.
[0751] LiOH, passo MeOH 3 de água, 60 0C 4Oh
Figure img0086
[0752] Passo 1: Síntese de (Z)-N '- (4 - ((E) -3 - (metileno (dimetilamino))-4-oxo-l,2,3,4-tetrahidronaftaleno-l-il) fenil)-N, N- dimethylformimidamide. Uma mistura de 4 - (4 - aminofenil) -3,4- dihidronaftaleno-l (2H)-ona (6.0g, 25.3mmol) e CPO-DMA (60mls, 10 vo Is) foi aquecida a COI para 12h. A mistura de reação foi despido e resíduo agitado em AcOEt em rt para Ih. Os sólidos resultantes foram filtrados e lavados no filtro com água. Após a secagem, o produto foi oferecida como um sólido amarelo (8.6g, 98%). LCMS m / e 348 [M + H
[0753] Passo 2: Síntese de (E)-N '- (4 - (2 - (5 - (dimetilamino) pentylamino) -5,6 - dihidrobenzeno [h] quinazolin-6-il) fenil)-N, N - dimethylformimidamide. Uma mistura de (E)-N '- (4 - ((E) -3 - (metileno (dimetilamino))-4-oxo-l,2,3,4-tetrahidronaftaleno-l-il) fenil) - N, N- dimethylformimidamide (500mg, 1.44mmol), EtOH (26mls), 21W / w% NaOEt- EtOH (500μL) e guanidina (leq, 301 mg) foi abalada em 800C para 28h. A mistura de reação foi, então, despojado, retomada em AcOEt e lavados com água antes de serem secos (Na2SO4), filtrado e evaporado para produzir uma espuma amarela (657mg, quant.).
[0754] Passo 3: Síntese de NI (6 - (4-aminofenil) -5,6-dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-il)-N5, N5-dimethylpentane-l,5-diamina. Uma mistura de (E)-N, N-dimetil-N'-(4 - (2 - (3 - (4 - methylpiperazin-l-il) propilamino) -5,6- dihidrobenzeno [h] quinazolin-6-il ) fenil) formimidamide (2.73g, 5.64mmol), MeOH (16.4mls), água (65.5mls) e LiOH (32eqs, 4.32g) foi agitada na 6 oC para 4Oh. A mistura foi então concentrada para remover MeOH e seu pH ajustado a 9 usando HCI 6N. A mistura aquosa foi lavada duas vezes com AcOEt e os orgânicos combinados secas (Na2SO4), filtrado e evaporado para produzir o produto como marrom espuma (1.4Og, 3.27mmol, 58% de rendimentolH RMN 400 MHz (DMSO-J6) δ 9,80 (s br, lh), 8,27 (s, IH), 8,18 (s, IH), 7,47 (quinteto, J = 8.0Hz, 2H), 7,12 (s, 3H), 7,07 (m, IH), 4,38 (t, J = 6.4Hz, IH), 3,38 (s br, IH), 3,02-3,15 (m, 4H), 2,75 (s, 4H), 2,49 (t, J = 6.0Hz, 2H), 1,61- 1,69 (m, 4H), 1,35-1,40 (m, 2H). LCMS m / e 402 (M + H).
[0755] Procedimento geral 15.
[0756] Compostos da presente invenção também pode ser convenientemente preparado pelo procedimento geral mostrado abaixo na síntese de N-(4 - (2 - (4 - (dimetilamino) butylamino) - 5,6-dihidrobenzeno [h] quinazolin-6-il) fenil) -3,4-difluorobenzenesulfonamide.
Figure img0087
[0757] Para uma solução de NI (6 - (4-aminofenil) -5,6-dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-il)-N5, N5-dimethylpentane-l ,5-diamina (30mg, 75μmol) no DCE (600μL) foi adicionado 3,4 - cloreto de sulfonila difluorofenila (lOmg, leq) e provocou a reação em rt para 16h. A mistura foi então lavada com água, solvente foi removido eo resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de pagar como um pó branco (7mg, 17%). Produto foi oferecido como um pó amarelo (7mg, 17%).
[0758] Compostos da presente invenção também pode ser convenientemente preparado pelo procedimento geral mostrado abaixo na síntese de N-[4 - (2 - {[4(dimetilamino) butil] amino} -5,6-dihidrobenzeno [h] quinazolin-6-il) fenil] -2,5 - difluorobenzamide.
Figure img0088
[0759] 6 - (4-aminofenil)-N-(3 - (4-methylpiperazin-1-il) propil) -5,6- dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-amina (21 mg, 50μmol) em dicloroetano (800μL) foi tratado com 2,5-difluoro cloreto de benzoíla (leq, 50μmol) e abalado em rt para 2h. Reações foram verificados para a conclusão e solvente removido sob pressão reduzida. As amostras foram purificadas por cromatografia em fase reversa em um sistema preparativa LC / UV / MS através de um fracionamento de massa acionado. Compostos foram eluídos da coluna de HPLC (Maccel 120-10-CI 8 SH lOμm 20mmlD x 50mm) a 88ml/min com acetonitrila / água gradiente usando TFA 0,1% como modificador.. LCMS 528 (M + I).
[0760] Procedimento geral 17.
[0761] Compostos da presente invenção também pode ser convenientemente preparado pelo procedimento geral mostrado abaixo na síntese de l-(4-bromo-3-metilfenil) -3 - (4 - (2 - (3 - (4-methylpiperazin -l-il) propilamino) -5,6-dihidrobenzeno [h] quinazolin-6-il uréia) fenil).
Figure img0089
[0762] Uma mistura de 6 - (4-aminofenil)-N-(3 - (4-methylpiperazin-1-il) propil) -5, 6 - dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-amina (21 mg, 50μmol), l-bromo - 4-isocyanato-2-metilbenzeno (leq, 50μmol) e dicloroetano (800μL) foi abalada em rt para 2h. A reação foi monitorada para a conclusão e solvente removido sob pressão reduzida. As amostras foram purificadas por cromatografia em fase reversa em um sistema preparativa LC / UV / MS através de um fracionamento de massa acionado. Compostos foram eluídos da coluna de HPLC (Maccel 120-10-CI 8 SH lOμm 20mmlD x 50mm) a 88ml/min com acetonitrila / água gradiente usando TFA 0,1% como modificador.
[0763] Procedimento geral 18
[0764] Compostos da presente invenção também pode ser convenientemente preparado pelo procedimento geral mostrado abaixo na síntese de 6 - (4 - (2-methoxybenzylamino) fenil)-N-(3 - (4-methylpiperazin-l-il) propil) -5,6-dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-amina.
Figure img0090
[0765] Uma mistura de 6 - (4-aminofenil)-N-(3 - (4-methylpiperazin-1-il) propil) -5, 6 - dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-amina (21 mg, 50μmol), dicloroetano (800μL ), NaBH (OAc) 3 (42mg, 4eqs) e 2-metoxi benzaldeído (4 eqs, lOOμmol) foram abalados em rt para 4h. Diclorometano (3mls) e água (2mls) foram adicionados a cada frasco e abalado. A camada orgânica foi coletada em um frasco separado, solvente removido sob pressão reduzida. As amostras foram purificadas por cromatografia em fase reversa em um sistema preparativa LC / UV / MS através de um fracionamento de massa acionado. Compostos foram eluídos da coluna de HPLC (Maccel 120-10-CI 8 SH lOμm 20mmlD x 50mm) a 88ml/min com acetonitrila / água gradiente usando TFA 0,1% como modificador.
[0766] 3. Métodos de tratamento
[0767] A presente invenção fornece métodos para o tratamento de um distúrbio de proliferação celular em um assunto que dela necessitam através da administração a um sujeito em necessidade de tal tratamento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula l-lll. O distúrbio de proliferação celular pode ser o câncer ou de uma condição pré-cancerosa. A presente invenção prevê ainda o uso de um composto de Fórmula l-lll para a preparação de um medicamento útil para o tratamento de um distúrbio de proliferação celular.
[0768] A presente invenção também fornece métodos de proteção contra um distúrbio de proliferação celular em um assunto que dela necessitam através da administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula l-lll para um sujeito em necessidade de tal tratamento. O distúrbio de proliferação celular pode ser o câncer ou de uma condição pré- cancerosa. A presente invenção também fornece o uso de um composto de Fórmula l-lll para a preparação de um medicamento útil para a prevenção de um distúrbio de proliferação celular.
[0769] Como usado aqui, um sujeito "que dela necessitam é um assunto de ter um distúrbio de proliferação celular, ou um sujeito ter um risco aumentado de desenvolver um distúrbio de proliferação celular em relação à população em geral. Um sujeito que dela necessitam pode ter um condição pré-cancerosa, preferência, um sujeito que dela necessitam tem câncer. Um "sujeito" inclui um mamífero. O mamífero pode ser, por exemplo, vaca qualquer mamífero, por exemplo, um ser humano, de aves, primatas, camundongo, rato, ave, cão, gato, , cavalo, cabra, ovelha, camelo ou um porco. Preferivelmente, o mamífero é um ser humano.
[0770] Como usado aqui, o "distúrbio de proliferação celular" se refere às condições em que o crescimento não regulamentada ou anormal, ou ambos, de células pode levar ao desenvolvimento de uma condição indesejada ou doenças, que podem ou não ser canceroso. Distúrbios das células proliferativas exemplar da invenção compreendem uma variedade de condições em que a divisão celular é desregulamentado. Doença associada a células exemplar proliferativa incluem, mas não limitado a, as neoplasias, os tumores benignos, tumores malignos, condições pré-cancerosas, tumores in situ, tumores encapsulados, tumores metastáticos, tumores líquidos, tumores sólidos, tumores imunológica, tumores hematológicos, cânceres, os carcinomas , leucemias, linfomas, sarcomas, e as células se dividem rapidamente.
[0771] O termo "célula que se dividem rapidamente" como aqui utilizado é definido como qualquer célula que se divide em uma taxa que excede ou é maior do que o esperado ou observado entre as células vizinhas ou justapostas dentro do mesmo tecido. Um distúrbio de proliferação celular inclui um pré-câncer ou de uma condição pré-cancerosa. Um distúrbio de proliferação celular inclui o câncer. Preferencialmente, os métodos fornecidos aqui são usados para tratar ou aliviar um sintoma de câncer. O "câncer" inclui tumores sólidos, bem como, tumores hematológicos e / ou neoplasias malignas. A "célula de pré-câncer" ou "células pré-cancerosas" é uma célula manifestando um distúrbio de proliferação celular que é um pré-câncer ou de uma condição pré-cancerosa. A "célula cancerosa" ou "células cancerosas" é uma célula manifestando um distúrbio de proliferação celular que é um câncer. Qualquer meio reprodutível de medição pode ser usado para identificar as células cancerosas ou células pré-cancerosas.
[0772] Células cancerosas ou células pré-cancerosas podem ser identificados por tipo histológico ou classificação de uma amostra de tecido (por exemplo, uma amostra de biópsia). Células cancerosas ou células pré- cancerosas podem ser identificados através do uso de marcadores moleculares apropriadas.
[0773] Exemplar condições não-cancerosas ou distúrbios incluem, mas não estão limitados a, artrite reumatóide, inflamação, doença auto-imune; condições linfoproliferativas; acromegalia; espondilite reumatóide, osteoartrite, gota, outras condições artríticas, sepse, choque séptico, choque endotóxico; gram-negativas sepse, síndrome do choque tóxico, asma, adultos síndrome da angústia respiratória, doença pulmonar obstrutiva crônica, inflamação pulmonar crônica, doença inflamatória intestinal, doença de Crohn; psoríase, eczema, colite ulcerativa, fibrose pancreática, fibrose hepática; aguda e crônica da doença renal , síndrome do intestino irritável; pyresis; reestenose; malária cerebral; lesão do derrame e isquemia, trauma neural, doença de Alzheimer, doença de Huntington, doença de Parkinson, dor aguda e crônica; rinite alérgica, insuficiência cardíaca crônica;; conjuntivite alérgica síndrome coronariana aguda, caquexia; malária; hanseníase; leishmaniose; doença de Lyme, síndrome de Reiter; sinovite aguda, degeneração muscular, bursite, tendinite, tenossinovite, hérnia, rupturas, ou síndrome de disco prolapso intervertebral; osteopetrose; trombose; reestenose; silicose; sarcosis pulmonar, doenças reabsorção óssea, como como a osteoporose; enxerto-versus- hospedeiro reação; Esclerose Múltipla; lupus; fibromialgia; AIDS e outras doenças virais, como Herpes Zoster, Herpes Simplex I ou II, virus da gripe e citomegalovirus, e diabetes mellitus.
[0774] Exemplos de cânceres incluem, mas não estão limitados a, carcinoma adrenocortical, relacionadas com a SIDA tipos de câncer, relacionadas com a SIDA linfoma, câncer anal, câncer anorretal, câncer do canal anal, câncer de apêndice, Astrocitoma cerebelar na infância, a infância astrocitoma cerebral, de células basais carcinoma, câncer de pele (não- melanoma), câncer das vias biliares, o câncer do dueto biliar extra-hepática, câncer do dueto biliar intra-hepática, câncer de bexiga, câncer de bexiga uringary, osso e câncer conjunta, osteosarcoma e histiocitoma fibroso maligno, o câncer de cérebro, tumor no cérebro, glioma do tronco cerebral, astrocitoma cerebelar, cerebral Astrocitoma / glioma maligno, ependimoma, meduloblastoma, supratentorial tumores primitivos neuroectodeimal, via visual e glioma hipotálamo, câncer de mama, adenomas brônquicos / carcinóides, tumor carcinóide, gastrointestinais, câncer do sistema nervoso, o linfoma do sistema nervoso, câncer do sistema nervoso central , linfoma do sistema nervoso central, câncer cervical, câncer infantil, a leucemia linfocítica crônica, leucemia mielóide crônica, crônicas mieloproliferativas, câncer de cólon, câncer colo-retal, linfoma de células T cutâneo, neoplasia linfóide, micose fungóide, síndrome de Seziary, câncer endometrial, câncer de esôfago , tumor de células germinativas extracraniana, tumor de células germinativas extragonadal, câncer do dueto biliar extra-hepática, câncer de olho, melanoma intra-ocular, retinoblastoma, câncer de vesícula biliar, câncer gástrico (estômago), tumor carcinóide gastrointestinal, tumor estromal gastrointestinal (GIST), tumor de células germinativas, germe de ovário tumor de células, glioma tumor trofoblástica gestacional, câncer de cabeça e pescoço, hepatocelular (fígado), câncer [Linfoma de Hodgkin, câncer de hipofaringe, melanoma intra-ocular, o câncer ocular, tumores de células ilhotas (pâncreas endócrino), o sarcoma de Kaposi, câncer renal, câncer renal, câncer renal, câncer de laringe, leucemia linfoblástica aguda, leucemia mielóide aguda, leucemia linfocítica crônica, mielóide crônica meduloblastoma leucemia, a leucemia de células pilosas, lábio e câncer de cavidade oral, câncer de fígado, câncer de pulmão não-pequenas células de câncer de pulmão, câncer de pulmão de pequenas células, relacionada com a SIDA linfoma, linfoma não-Hodgkin, linfoma primário do sistema nervoso central, macroglobulinemia Waldenstram, , melanoma, melanoma intra-ocular (olho), carcinoma de células de Merkel, mesotelioma maligno, mesotelioma, câncer de pescoço escamosas, câncer de boca, câncer da língua, a síndrome de neoplasia endócrina múltipla, fímgoides micose, síndromes mielodisplásicas, doenças mielodisplásicas / mieloproliferativas, leucemia mielóide crônica , leucemia mielóide aguda, mieloma múltiplo, doenças mieloproliferativas crônicas, câncer de nasofaringe, câncer de neuroblastoma, oral, câncer de cavidade oral, câncer de orofaringe, câncer de ovário, câncer epitelial de ovário, tumor maligno de ovário baixo potencial de câncer pancreático, câncer de células das ilhotas pancreáticas, seios paranasais e cavidade nasal câncer, o câncer de paratireóide, câncer de pênis, o câncer de faringe, feocromocitoma , pineoblastoma e supratentorial tumores neuroectodérmico primitivo, tumor hipofisário, neoplasia de células plasmáticas mieloma múltiplo /, blastoma pleuropulmonar, o câncer de próstata, câncer de reto, pelve renal e ureter, câncer de células de transição, retinoblastoma, rabdomiossarcoma, o câncer da glândula salivar, ewing família de tumores sarcoma, sarcoma de Kaposi, sarcoma dos tecidos moles, câncer uterino, sarcoma uterino, câncer de pele (não-melanoma), câncer de pele (melanoma), carcinoma de pele de célula de Merkel, o câncer de intestino delgado, sarcoma dos tecidos moles, carcinoma de células escamosas, câncer de estômago (gástrico), supratentorial tumores neuroectodérmico primitivo, câncer testicular, câncer de garganta, timoma, timoma e carcinoma tímico, o câncer de tireoide, câncer de células transicionais da pelve renal e ureter e outros órgãos do aparelho urinário, tumor trofoblástico gestacional, câncer uretral, câncer uterino endometrial, sarcoma uterino, do útero corpus, câncer vaginal, câncer vulvar e tumor Wilm 's.
[0775] A "desordem proliferative das células do sistema hematológico" é um distúrbio de proliferação celular envolvendo células do sistema hematológico. Um distúrbio de proliferação celular do sistema hematológico pode incluir linfoma, leucemia, neoplasias mielóides, neoplasias mastócitos, mielodisplasia, gamopatia monoclonal benigna, granulomatose linfomatóide, papulose linfomatóide, policitemia vera, leucemia mielóide crônica, metaplasia mielóide idiopática, e trombocitemia essencial. Um distúrbio de proliferação celular do sistema hematológico pode incluir hiperplasia, displasia e metaplasia de células do sistema hematológico. De preferência, as composições da presente invenção pode ser usada para tratar um câncer selecionados do grupo que consiste de um câncer hematológico da presente invenção ou um distúrbio de células hematológicas proliferativa da presente invenção. Um câncer hematológico da presente invenção pode incluir o mieloma múltiplo, linfoma (incluindo linfoma de Hodgkin, linfoma não-Hodgkin, linfomas infância, e os linfomas de origem linfocítica e cutânea), leucemia (incluindo leucemia infantil, hairy-cell leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia mielóide aguda, leucemia linfocítica crônica, leucemia mielóide crônica, leucemia mielóide crônica e leucemia de mastócitos), neoplasias mielóides e neoplasias mastócitos
[0776] A "desordem proliferativa das células do pulmão" é um distúrbio de proliferação celular envolvendo células do pulmão. Alterações proliferativas das células do pulmão podem incluir todas as formas de célula proliferativa distúrbios que afetam as células do pulmão. Alterações proliferativas das células do pulmão podem incluir câncer de pulmão, uma condição pré-câncer ou pré-cancerosas do pulmão, tumores benignos ou lesões do pulmão e tumores malignos ou lesões do pulmão e lesões metastáticas no tecido e órgãos do corpo que não seja o pulmão. De preferência, as composições da presente invenção pode ser usada para tratar câncer de pulmão ou doenças proliferativas de células do pulmão. Câncer de pulmão podem incluir todas as formas de câncer do pulmão. Câncer de pulmão podem incluir neoplasias pulmonares malignas, carcinoma in situ, tumores carcinóides típicos e atípicos tumores carcinóides. Câncer de pulmão podem incluir câncer de pulmão de pequenas células ("SCLC"), não-pequenas células de câncer de pulmão ("NSCLC"), carcinoma de células escamosas, adenocarcinoma, carcinoma de células pequenas, carcinoma de grandes células, carcinoma de células adenoescamoso, e mesotelioma. Câncer de pulmão podem incluir "carcinoma cicatriz", bronchioalveolar carcinoma, carcinoma de células gigantes, carcinoma de células fusiformes e carcinoma de grandes células neuroendócrino.
[0777] Câncer de pulmão podem incluir neoplasias pulmonares ter heterogeneidade histológica e ultrastructual {por exemplo, tipos de células mistas).
[0778] Distúrbios de proliferação celular do pulmão podem incluir todas as formas de célula proliferativa distúrbios que afetam as células do pulmão. Alterações proliferativas das células do pulmão podem incluir câncer de pulmão, condições pré-cancerosas do pulmão. Alterações proliferativas das células do pulmão podem incluir hiperplasia, metaplasia e displasia do pulmão. Alterações proliferativas das células do pulmão podem incluir o amianto induziu hiperplasia, metaplasia escamosa, e metaplasia reativa benigna mesoteliais. Alterações proliferativas das células do pulmão podem incluir a substituição do epitélio colunar com epitélio escamoso estratificado, e displasia da mucosa. Indivíduos expostos à inalação prejudicial agentes ambientais, tais como fumaça de cigarro e amianto pode estar em risco aumentado para desenvolver desordens proliferativas de células do pulmão. Doenças pulmonares prévias que podem predispor indivíduos ao desenvolvimento de distúrbios proliferativos de células do pulmão podem incluir a doença pulmonar intersticial crônica, doença pulmonar necrotizante, esclerodermia, doença reumatóide, sarcoidose, pneumonite intersticial, tuberculose, pneumonias repetidas, fibrose pulmonar idiopática, granulomas, asbestose, alveolite fibrosante, e doença de Hodgkin.
[0779] A "Desordem proliferative das Células do cólon" e hum distúrbio de Proliferação celular envolvendo Células fazer cólon. De Preferência, o distúrbio de Proliferação celular do Cólon e o Câncer de cólon. De Preferência, como composições da invenção Presente PoDE serviços USADA par tratar Câncer de Cólon OU proliferativas Célula alterações do cólon. Câncer de Cólon podem Incluir TODAS como Formas de Câncer do cólon. Câncer de Cólon podem Câncer de Cólon Incluir esporádico Como hereditário. Câncer de Cólon podem neoplasias malignas Incluir de Colon, carcinoma in situ, Tumores Carcinoides típicos e atípicos Carcinoides Tumores. Câncer de Cólon podem adenocarcinoma Incluir, o carcinoma de Células escamosas e carcinoma adenoescamoso. Câncer de cólon pode estar associado a uma síndrome hereditária selecionado do grupo consistindo de câncer colorretal hereditário sem polipose, polipose adenomatosa familiar, síndrome de Gardner, síndrome de Peutz-Jeghers, Turcot's síndrome e polipose juvenil. Câncer de cólon pode ser causada por uma síndrome hereditária selecionado do grupo consistindo de câncer colorretal hereditário sem polipose, polipose adenomatosa familiar, síndrome de Gardner, síndrome de Peutz-Jeghers, Turcot 's síndrome e polipose juvenil.
[0780] Distúrbios de proliferação celular do cólon pode incluir todas as formas de célula proliferativa distúrbios que afetam as células do cólon. Alterações proliferativas das células do cólon pode incluir câncer de cólon, condições pré-cancerosas do cólon, pólipos adenomatosos do cólon e lesões metacrônica do cólon. Um distúrbio de proliferação celular do cólon pode incluir adenoma. Alterações proliferativas das células do cólon pode ser caracterizado por hiperplasia, metaplasia e displasia do cólon. Doenças do cólon antes que podem predispor indivíduos ao desenvolvimento de distúrbios prol iterativos de células do cólon pode incluir o câncer de cólon antes. Doença atual que podem predispor indivíduos ao desenvolvimento de distúrbios prol iterativos de células do cólon pode incluir a doença de Crohn ea colite ulcerativa. Um distúrbio de proliferação celular do cólon pode estar associado a uma mutação em um gene selecionado do grupo consistindo de p53, ras, FAP e DCC. Um indivíduo pode ter um risco elevado de desenvolver um distúrbio de proliferação celular do cólon devido à presença de uma mutação em um gene selecionado do grupo consistindo de p53, ras, FAP e DCC.
[0781] A "desordem proliferativa das células do pâncreas" é um distúrbio de proliferação celular envolvendo células do pâncreas. Alterações proliferativas das células do pâncreas pode incluir todas as formas de célula proliferativa distúrbios que afetam as células do pâncreas. Alterações proliferativas das células do pâncreas pode incluir câncer de pâncreas, uma condição pré-câncer ou pré-cancerosas do pâncreas, hiperplasia do pâncreas, e dysaplasia do pâncreas, tumores benignos ou lesões do pâncreas e tumores malignos ou lesões do pâncreas, e metastático lesões nos tecidos e órgãos do corpo que não seja do pâncreas O câncer de pâncreas inclui todas as formas de câncer do pâncreas. O câncer de pâncreas pode incluir adenocarcinoma ductal, carcinoma adenoescamoso, carcinoma pleomórfico de células gigantes, adenocarcinoma mucinoso, osteoclasto-like carcinoma de células gigantes, cistadenocarcinoma mucinoso, carcinoma acinar, carcinoma de células grandes não classificados, carcinoma de células pequenas, pancreatoblastoma, neoplasia papilar, cistoadenoma mucinoso, papilar cística neoplasia, e cistoadenoma seroso. O câncer de pâncreas também pode incluir neoplasias pancreáticas ter heterogeneidade histológica e ultrastructual (por exemplo, tipos de células mistas).
[0782] A "desordem proliferativa das células da próstata" é um distúrbio de proliferação celular envolvendo células da próstata. Alterações proliferativas das células da próstata podem incluir todas as formas de célula proliferativa distúrbios que afetam as células da próstata. Alterações proliferativas das células da próstata podem incluir câncer de próstata, uma condição pré-câncer ou pré-cancerosas da próstata, tumores benignos ou lesões da próstata e tumores malignos ou lesões da próstata, e lesões metastáticas no tecido e órgãos do corpo que não seja o próstata. Alterações proliferativas das células da próstata podem incluir hiperplasia, metaplasia e displasia da próstata.
[0783] A "desordem proliferativa das células da pele" é um distúrbio de proliferação celular envolvendo células da pele. Alterações proliferativas das células da pele pode incluir todas as formas de célula proliferativa distúrbios que afetam as células da pele. Alterações proliferativas das células da pele pode incluir uma condição pré-câncer ou pré-cancerosas da pele, tumores benignos ou lesões da pele, o melanoma, melanoma maligno e outros tumores malignos ou lesões da pele e lesões metastáticas no tecido e órgãos do corpo outras do que a pele. Alterações proliferativas das células da pele podem incluir hiperplasia, metaplasia e displasia da pele.
[0784] A "desordem proliferativa das células do ovário" é um distúrbio de proliferação celular envolvendo células do ovário. Alterações proliferativas das células do ovário pode incluir todas as formas de célula proliferativa distúrbios que afetam as células do ovário. Alterações proliferativas das células do ovário pode incluir uma condição pré-câncer ou pré-cancerosas do ovário, tumores benignos ou lesões do ovário, câncer de ovário, tumores malignos ou lesões do ovário, e lesões metastáticas no tecido e órgãos do corpo que não seja o ovário . Alterações proliferativas das células da pele podem incluir hiperplasia, metaplasia e displasia das células do ovário.
[0785] A "desordem proliferativa das células da mama" é um distúrbio de proliferação celular envolvendo células da mama. Alterações proliferativas das células da mama podem incluir todas as formas de célula proliferativa distúrbios que afetam as células do seio. Alterações proliferativas das células da mama podem incluir câncer de mama, uma condição pré-câncer ou pré- cancerosas da mama, tumores benignos ou lesões da mama e tumores malignos ou lesões da mama, e lesões metastáticas no tecido e órgãos do corpo que não seja o mama. Alterações proliferativas das células da mama podem incluir hiperplasia, metaplasia e displasia da mama.
[0786] A desordem proliferativa das células da mama pode ser uma condição pré-cancerosas da mama. Composições da presente invenção pode ser usada para tratar uma condição pré-cancerosas da mama. A condição pré- cancerosas da mama podem incluir hiperplasia atípica da mama, carcinoma ductal in situ (DCIS), carcinoma intraductal, carcinoma lobular in situ (CLIS), neoplasia lobular, e estágio 0 ou crescimento grau 0 ou lesão da mama por exemplo, {, estágio 0 ou câncer de mama de grau 0, ou carcinoma in situ). A condição pré-cancerosas da mama pode ser encenado de acordo com o esquema de classificação TNM como aceito pelo American Joint Committee on Cancer (AJCC), onde o tumor primário (T) foi atribuído um estágio de TO ou Tis, e onde os linfáticos regionais nós (N) tem sido atribuído um estágio de NO, e onde metástases à distância (M) foi atribuído um estágio de MO.
[0787] O distúrbio de proliferação celular da mama pode ser câncer de mama. De preferência, as composições da presente invenção pode ser usada para tratar câncer de mama. Câncer de mama inclui todas as formas de câncer de mama. Câncer de mama podem incluir câncer de mama primário epitelial. Câncer de mama podem incluir cânceres em que o peito é envolvido por outros tumores como o sarcoma de linfoma, ou melanoma. Câncer de mama podem incluir carcinoma da mama, carcinoma ductal da mama, carcinoma lobular da mama, carcinoma indiferenciado da mama, cystosarcoma phyllodes da mama, angiossarcoma da mama e linfoma primário da mama. Câncer de mama podem incluir Estágio I, II, IDA, IIIB, IIIC e IV câncer de mama.
[0788] Carcinoma ductal da mama podem incluir carcinoma invasivo, carcinoma invasivo in situ com componente intraductal predominante, câncer de mama inflamatório, e urn carcinoma ductal da mama com um tipo histológico selecionado do grupo consistindo em comedo, mucinoso (colóide), medular medulares com lymphcytic infiltrar, papilar, cirrosos e tubular. Carcinoma lobular da mama podem incluir carcinoma lobular invasivo com predominante componente in situ, carcinoma lobular invasivo e carcinoma lobular. Câncer de mama podem incluir a doença de Paget, doença de Paget com carcinoma intraductal, e doença de Paget com carcinoma ductal invasivo. Câncer de mama podem incluir neoplasias de mama ter heterogeneidade histológica e ultrastructual {por exemplo, tipos de células mistas).
[0789] De preferência, um composto da presente invenção pode ser usada para tratar câncer de mama. Um câncer de mama que deve ser tratada pode incluir o câncer de mama familial. Um câncer de mama que deve ser tratada pode incluir o câncer de mama esporádico. Um câncer de mama que deve ser tratado pode surgir em um indivíduo do sexo masculino. Um câncer de mama que deve ser tratado pode surgir em um sujeito do sexo feminino. Um câncer de mama que deve ser tratado pode surgir em um assunto pré- menopausa feminina ou um assunto na pós-menopausa feminina. Um câncer de mama que deve ser tratado pode surgir em um assunto igual ou maiores de 30 anos de idade, ou um sujeito com menos de 30 anos de idade. Um câncer de mama que deve ser tratado tenha surgido em um assunto igual ou acima de 50 anos de idade, ou um sujeito com menos de 50 anos de idade. Um câncer de mama que deve ser tratado pode surgir em um assunto igual ou mais de 70 anos de idade, ou um sujeito com menos de 70 anos de idade.
[0790] A cancro da mama que está a ser tratada pode ser digitado para identificar a mutação familiar ou espontânea em BRCAI, BRCA2, ou p53. Um câncer de mama que está a ser tratada pode ser digitado como tendo uma amplificação do gene HER2/neu, como superexpressão HER2/neu, ou como tendo um nível baixo, intermediário ou alto de expressão HER2/neu. Um câncer de mama que está a ser tratada pode ser digitado para um marcador selecionado do grupo consistindo de receptor de estrogênio (ER), receptor de progesterona (PR), fator de crescimento epidérmico humano receptor-2, Ki-67, CA15-3, CA 27 -29, e c-Met. Um câncer de mama que está a ser tratada pode ser digitado como ER-desconhecido, ER-ricos ou ER-pobres. Um câncer de mama que está a ser tratada pode ser digitado como ER-negativos ou ER- positivo.
[0791] ER-digitação de um câncer de mama pode ser realizada por qualquer meio reprodutível. ER-digitação de um câncer de mama pode ser realizada conforme estabelecido no Onkologie 27: 175-179 (2004). Um câncer de mama que está a ser tratada pode ser digitado como PR-desconhecido, PR- PR-ricos ou pobres. Um câncer de mama que está a ser tratada pode ser digitado como PR-negativo ou PR-positivo. Um câncer de mama que está a ser tratada pode ser escrita como receptor positivo ou negativo do receptor. Um câncer de mama que está a ser tratada pode ser digitado como estando associados a níveis elevados de CA 15-3, CA ou 27-29, ou ambos.
[0792] A cancro da mama que está a ser tratada pode incluir um tumor localizado da mama. Um câncer de mama que está a ser tratada pode incluir um tumor da mama que está associado com um nó negativo de linfonodo sentinela (SLN) biópsia. Um câncer de mama que está a ser tratada pode incluir um tumor da mama que está associado com um nó positivo linfonodo sentinela (SLN) biópsia. Um câncer de mama que está a ser tratada pode incluir um tumor da mama que está associado com um ou mais gânglios axilares positivos linfáticos, onde os linfonodos axilares foram encenadas por qualquer método aplicável. Um câncer de mama que está a ser tratada pode incluir um tumor da mama que foi digitado como tendo nodal status negativo (por exemplo, o nó-negativo) ou nodal estado positivo (por exemplo, o nó- positivo). Um câncer de mama que está a ser tratada pode incluir um tumor da mama, que ocorre metástase para outros locais no corpo.
[0793] Um câncer de mama que está a ser tratada pode ser classificada como tendo metástase para um local selecionado do grupo que consiste de osso, pulmão, fígado ou cérebro. Um câncer de mama que está a ser tratada pode ser classificada de acordo com uma característica selecionado do grupo consistindo em metastático, localizada, regional, local-regional, localmente avançado, distante, multicêntrico, bilateral, ipsilateral, contralateral, recém-diagnosticados, recorrente, e inoperante.
[0794] Um composto da presente invenção pode ser usada para tratar ou prevenir uma doença proliferativa das células da mama, ou para tratar ou prevenir câncer de mama, em um sujeito ter um risco aumentado de desenvolver câncer de mama em relação à população em geral. Um sujeito com um risco aumentado de desenvolver câncer de mama em relação à população em geral é um sujeito feminino com história familiar ou antecedentes pessoais de câncer de mama. Um sujeito com um risco aumentado de desenvolver câncer de mama em relação à população em geral é um sujeito feminino tendo uma linha germinal ou mutação espontânea em BRCAI ou BRCA2, ou ambos. Um sujeito com um risco aumentado de desenvolver câncer de mama em relação à população em geral é um sujeito feminino com história familiar de câncer de mama e uma linha germinal ou mutação espontânea em BRCAI ou A2 BRC, ou ambos.
[0795] Um sujeito com um risco aumentado de desenvolver câncer de mama em relação à população em geral é uma mulher que é superior a 30 anos, maior de 40 anos, maior de 50 anos, superior a 60 anos, maior de 70 anos , superior a 80 anos, ou superior a 90 anos de idade. Um sujeito com um risco aumentado de desenvolver câncer de mama em relação à população em geral é um assunto com hiperplasia atípica da mama, carcinoma ductal in situ (DCIS), carcinoma intraductal, carcinoma lobular in situ (CLIS), neoplasia lobular, ou um crescimento estágio 0 ou lesão da mama {por exemplo, estágio 0 ou câncer de mama de grau 0, ou carcinoma in situ).
[0796] Um câncer de mama que está a ser tratada pode histologicamente classificados de acordo com o sistema Scarff-Bloom- Richardson, em que um tumor de mama foi atribuída uma pontuação contar mitose de 1, 2 ou 3; uma pontuação pleiomorphism nuclear de 1, 2 ou 3; uma pontuação formação de túbulos de 1, 2 ou 3, e uma pontuação Scarff-Bloom- Richardson total entre 3 e 9. Um câncer de mama que está a ser tratada pode ser atribuído um grau de tumor de acordo com o Painel de Consenso Internacional sobre o Tratamento de Câncer de Mama selecionado do grupo consistindo de grau 1, grau 1-2, grau 2, grau 2-3, ou grau 3.
[0797] Um câncer que está a ser tratada pode ser encenado de acordo com a American Joint Committee on Cancer (AJCC) sistema de classificação TNM, onde o tumor (T) foi atribuído um estágio de TX, TI, Tlmic, Tia, TIB, empate, T4a T2, T3, T4, T4b, T4c, ou T4d, e onde os linfonodos regionais (N) tem sido atribuído um estágio de NX, NO, NI, N2, N2a, N2b, N3, N3a, N3b, ou N3c, e onde metástases à distância (M) pode ser atribuído um estágio de MX, MO, ou Ml. Um cancro que está a ser tratada pode ser encenada de acordo com um American Joint Committee on Cancer (AJCC) classificação como Estágio I, Estágio HA, HB Estágio, Estágio IIIA, IIIB Estágio, Estágio IIIC, ou Estágio IV. Um câncer que está a ser tratada pode ser atribuído um grau de acordo com uma classificação AJCC como Grau GX {por exemplo, grau não pode ser avaliado), Grau 1, Grau 2, Grau 3 ou Grau 4. Um cancro que está a ser tratada pode ser encenada de acordo com um AJCC patológica classificação (PN) da PNX, PNO, PNO (I), PNO (I +), PNC (mol), PNO (mol +), PNL, PNL (mi), PNIa, PNIb, PNIC, pN2, pN2a, pN2b, pN3, pN3a, pN3b, ou pN3c.
[0798] Um câncer que está a ser tratada pode incluir um tumor que foi determinado a ser menor ou igual a cerca de 2 centímetros de diâmetro. Um cancro que está a ser tratada pode incluir um tumor que foi determinado a ser de cerca de 2 a cerca de 5 centímetros de diâmetro. Um câncer que está a ser tratada pode incluir um tumor que foi determinado para ser maior ou igual a cerca de 3 centímetros de diâmetro. Um câncer que está a ser tratada pode incluir um tumor que foi determinado para ser maior que 5 centímetros de diâmetro. Um cancro que está a ser tratada pode ser classificada pela aparência microscópica, bem diferenciado, moderadamente diferenciado, pouco diferenciado ou indiferenciado. Um cancro que está a ser tratada pode ser classificada pela aparência microscópica em relação à contagem de mitose (por exemplo, a quantidade de divisão celular) ou pleiomorphism nuclear (por exemplo, a mudança nas células).
[0799] Um cancro que está a ser tratada pode ser classificada pela aparência microscópica como estando associados a áreas de necrose (por exemplo, áreas de morrer ou degeneração de células). Um cancro que está a ser tratada pode ser classificada como tendo um cariótipo anormal, tendo um número anormal de cromossomas, ou tendo um ou mais cromossomos que são anormais na aparência. Um cancro que está a ser tratada pode ser classificada como sendo aneuplóides, triplóide, tetraplóide, ou como tendo um ploidia alterada. Um cancro que está a ser tratada pode ser classificado como tendo uma translocação cromossômica, ou uma deleção ou duplicação de um cromossomo inteiro, ou uma região de duplicação exclusão, ou amplificação de uma porção de um cromossomo.
[0800] Um câncer que está a ser tratada pode ser avaliada por citometria de DNA, de citometria de fluxo, ou citometria de imagem. Um câncer que está a ser tratada pode ser digitado como tendo 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% ou 90% das células na fase de síntese de divisão celular (por exemplo, , em fase S da divisão celular). Um câncer que está a ser tratada pode ser digitado como tendo uma fração de fase S baixa ou uma fração de fase S de alta.
[0801] Como usado aqui, uma "célula normal" é uma célula que não pode ser classificado como parte de um "distúrbio de proliferação celular". Uma célula normal carece de crescimento desregulado ou anormal, ou ambos, que pode levar ao desenvolvimento de uma condição indesejada ou doenças. De preferência, uma célula normal possui funcionando normalmente do ciclo celular mecanismos de controle de ponto de verificação.
[0802] Como usado aqui, "entrar em contato com uma célula" refere-se a uma condição na qual um composto ou outra composição de matéria está em contato direto com um celular, ou está perto o suficiente para induzir um efeito desejado em uma célula biológica.
[0803] Como usado aqui, "composto candidato" refere-se a um composto da presente invenção que foi ou será testado em uma ou mais in vitro ou in vivo ensaios biológicos, a fim de determinar se esse composto é provável que provocam uma desejada resposta biológica ou médica em uma célula, tecido, sistema, animal ou humano que está sendo procurado por um pesquisador ou clínico. Um composto de candidato é um composto de fórmula l-lll. A resposta biológica ou médica pode ser o tratamento de câncer. A resposta biológica ou médica pode ser tratamento ou prevenção de um distúrbio de proliferação celular. In vitro ou in vivo ensaios biológicos podem incluir, mas não estão limitados a, ensaios de atividade enzimática, ensaios de deslocamento eletroforética mobilidade, ensaios de gene repórter, em ensaios de viabilidade celular in vitro, e os ensaios aqui descritos.
[0804] Como usado aqui, "monoterapia" refere-se à administração de um único composto ativo ou terapêutica a um sujeito que dela necessitam. De preferência, a monoterapia envolverá a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ativo. Por exemplo, a monoterapia com câncer de um dos compostos da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável, pró-fármaco, metabólito, mesmo analógico ou derivados, a um sujeito que precisam de tratamento de câncer. Monoterapia pode ser contrastado com a terapia combinada, em que uma combinação de vários compostos ativos é administrado, de preferência com cada componente do presente combinação em uma quantidade terapeuticamente eficaz. Em um aspecto, a monoterapia com um composto da presente invenção é mais eficaz do que a terapia de combinação em induzir um efeito desejado biológica.
[0805] Como usado aqui, "tratar'1 ou "tratar, descreve a gestão e os cuidados de um paciente com a finalidade de combater uma doença, condição ou doença e inclui a administração de um composto da presente invenção para aliviar os sintomas ou complicações de uma doença, condição ou doença, ou para eliminar a doença, condição ou doença.
[0806] Um composto da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável, pró-fármaco, metabólito, metamorfose ou solvato, também pode ser usado para prevenir uma doença, condição ou doença. Como usado aqui, "prevenir" ou "impedir" descreve reduzindo ou eliminando o início dos sintomas ou complicações da doença, condição ou doença.
[0807] Como usado aqui, o termo "aliviar" destina-se a descrever um processo pelo qual a gravidade de um sinal ou sintoma de uma doença é diminuída. Importante, um sinal ou sintoma pode ser aliviado, sem ser eliminado. Em uma modalidade preferida, a administração de composições farmacêuticas da invenção leva à eliminação de um sinal ou sintoma, no entanto, a eliminação não é necessária. Doses eficazes são esperados para diminuir a gravidade de um sinal ou sintoma. Por exemplo, um sinal ou sintoma de uma doença como o câncer, que pode ocorrer em vários locais, é aliviada se a gravidade do câncer é reduzida em pelo menos um dos vários locais.
[0808] Como usado aqui, a "gravidade" termo é utilizado para descrever o potencial do câncer de transformar a partir de uma pré-cancerosas, ou benigno estado, em um estado maligno. Alternativamente, ou adicionalmente, a gravidade é para descrever um estágio do câncer, por exemplo, de acordo com o sistema TNM (aceite pela União Internacional Contra o Câncer (UICC) e American Joint Committee on Cancer (AJCC)) ou por outros arte-métodos reconhecidos. Estágio do câncer refere-se a extensão ou gravidade do câncer, baseado em fatores como a localização do tumor primário, tamanho do tumor, número de tumores, e envolvimento de linfonodo (disseminação do câncer em gânglios linfáticos). Alternativamente, ou adicionalmente, a gravidade é para descrever o grau do tumor pela arte reconhecida métodos (ver, National Cancer Institute, www.cancer.gov).
[0809] Grau do tumor é um sistema utilizado para classificar as células cancerosas em termos de como anormais olham sob um microscópio e rapidez com que o tumor tende a crescer e se espalhar. Muitos fatores são considerados na determinação do grau do tumor, incluindo a estrutura e padrão de crescimento das células. Os fatores específicos utilizados para determinar o grau do tumor variam de acordo com cada tipo de câncer.
[0810] Gravidade também descreve um grau histológico, também chamado de diferenciação, que se refere a quanto as células do tumor se assemelham a células normais do tipo de tecido mesmo (veja, National Cancer Institute, www.cancer.gov). Além disso, a gravidade descreve um grau nuclear, que se refere ao tamanho e forma do núcleo nas células tumorais ea porcentagem de células tumorais que se dividem (ver, National Cancer Institute, www.cancer.gov).
[0811] Em outro aspecto da invenção, a gravidade descreve o grau em que um tumor tem secretado fatores de crescimento, degradação da matriz extracelular, tornam-se vascularizados, perdeu aderência aos tecidos justapostos, ou metástase. Além disso, a gravidade descreve o número de locais a que um tumor primário tem metástase. Finalmente, a gravidade inclui a dificuldade de tratamento de tumores de diferentes tipos e localizações. Por exemplo, tumores inoperáveis, os cancros que têm maior acesso a múltiplos sistemas do corpo (tumores hematológicos e imunológicos), e aqueles que são os mais resistentes aos tratamentos tradicionais são considerados mais graves.
[0812] Como usado aqui o "sintoma" é definida como uma indicação de doença, doença, ferimentos, ou que algo não está bem no organismo. Os sintomas são sentidos ou observados pelo indivíduo que experimenta o sintoma, mas não pode ser facilmente notado pelos outros. Outros são definidos como não-profissionais de saúde
[0813] Como usado aqui o termo "sinal" também é definida como uma indicação de que algo não está bem no organismo. Mas os sinais são definidos como coisas que podem ser vistos por um médico, enfermeiro ou outro profissional de saúde.
[0814] O câncer é um grupo de doenças que podem causar quase qualquer sinal ou sintoma. Os sinais e sintomas vai depender de onde o câncer é, o tamanho do câncer, eo quanto isso afeta os órgãos ou estruturas vizinhas. Se um câncer se espalha (metástase), então os sintomas podem aparecer em diferentes partes do corpo.
[0815] Como um câncer cresce, ela começa a empurrar para os órgãos vizinhos, vasos sanguíneos e nervos. Essa pressão cria alguns dos sinais e sintomas do câncer. Se o câncer está em uma área crítica, como certas partes do cérebro, mesmo o mais pequeno tumor pode causar sintomas iniciais,
[0816] Mas às vezes cânceres começam em lugares onde ele não causa nenhum sintoma até que o câncer tem crescido bastante grande. Cânceres de pâncreas, por exemplo, não costumam crescer o suficiente para ser sentida a partir do exterior do corpo. Alguns tipos de câncer de pâncreas não causam sintomas até que eles começam a crescer em torno dos nervos próximos (isso causa uma dor nas costas). Os outros a crescer ao redor do dueto biliar, que bloqueia o fluxo da bílis e leva a um amarelamento da pele conhecida como icterícia. No momento em que um câncer de pâncreas faz com que estes sinais ou sintomas, que geralmente tem alcançado um estágio avançado.
[0817] Um câncer também pode causar sintomas como febre, fadiga ou perda de peso. Isso pode ser porque as células cancerosas usam-se muito da oferta de energia do corpo ou liberam substâncias que alteram o metabolismo do corpo. Ou o câncer pode causar o sistema imunológico para reagir de maneiras que produzem esses sintomas.
[0818] Às vezes, as células cancerosas liberam substâncias na corrente sanguínea que não causam sintomas geralmente sido resultado de cânceres. Por exemplo, alguns tipos de câncer do pâncreas pode liberar substâncias que causam coágulos de sangue para desenvolver nas veias das pernas. Alguns tipos de câncer de pulmão fazer a hormona-como substâncias que afetam os níveis de cálcio no sangue, afetando nervos e músculos, causando fraqueza e tonturas.
[0819] Cancer apresenta vários sinais ou sintomas gerais que ocorrem quando uma variedade de subtipos de células cancerosas estão presentes. A maioria das pessoas com câncer vai perder peso em algum momento com a doença. Uma perda de peso inexplicável (não intencional) de 10 quilos ou mais pode ser o primeiro sinal de câncer, particularmente câncer de pâncreas, estômago, esôfago ou de pulmão.
[0820] A febre é muito comum com câncer, mas é mais freqüentemente vista na doença avançada. Quase todos os pacientes com câncer têm febre, em algum momento, especialmente se o câncer ou seu tratamento afeta o sistema imunológico e torna mais difícil para o organismo a combater infecções. Menos freqüentemente, a febre pode ser um sinal precoce de câncer, como leucemia ou linfoma.
[0821] A fadiga pode ser um sintoma importante como progride o câncer. Pode acontecer cedo, no entanto, nos cânceres, como leucemia, ou se o câncer está causando uma perda contínua de sangue, como em alguns tipos de câncer de cólon ou do estômago.
[0822] A dor pode ser um sintoma precoce com alguns tipos de câncer, como câncer ósseo ou câncer testicular. Mas na maioria das vezes a dor é um sintoma de doença avançada.
[0823] Junto com câncer de pele (ver secção seguinte), alguns tipos de câncer interna pode causar sinais de pele que pode ser visto. Estas alterações incluem a pele mais escura à procura (hiperpigmentação), amarelo (icterícia), ou vermelha (eritema), coceira, ou crescimento excessivo de pêlos.
[0824] Alternativamente, ou adicionalmente, subtipos de câncer apresentam sinais ou sintomas específicos. Alterações do hábito intestinal ou a função da bexiga pode indicar câncer. Longo prazo, constipação, diarréia, ou uma mudança no tamanho das fezes podem ser sinal de câncer de cólon. Dor ao urinar, sangue na urina, ou uma mudança na função da bexiga (tais como a micção mais freqüente ou menos freqüentes) pode estar relacionado a bexiga ou o câncer de próstata.
[0825] Alterações na condição da pele ou aparecimento de uma nova condição da pele pode indicar câncer. Cânceres de pele podem sangrar e se parecem com feridas que não cicatrizam. Uma ferida de longa duração na boca poderia ser um câncer oral, principalmente em pacientes que fumam, mascam tabaco ou beber álcool com freqüência. Feridas no pênis ou na vagina pode tanto ser sinais de infecção ou um câncer precoce.
[0826] Sangramento incomum ou corrimento pode indicar o câncer. Sangramento anormal pode acontecer tanto no câncer inicial ou avançado. Sangue na expectoração (catarro) pode ser um sinal de câncer de pulmão. Sangue nas fezes (ou fezes escuras ou preto) pode ser um sinal de câncer de cólon ou reto. Câncer do colo do útero ou do endométrio (revestimento do útero) pode causar sangramento vaginal. Sangue na urina pode ser um sinal de bexiga ou câncer de rim. Uma descarga de sangue do mamilo pode ser um sinal de câncer de mama.
[0827] A espessamento ou nódulo na mama ou em outras partes do corpo podem indicar a presença de um câncer. Muitos tipos de câncer pode ser sentida através da pele, principalmente na mama, testículo, linfonodos (gânglios), e os tecidos moles do corpo. Um caroço ou inchaço pode ser um sinal precoce ou tardio de câncer. Qualquer caroço ou espessamento pode ser indicativo de câncer, especialmente se a formação é novo ou tem crescido em tamanho.
[0828] Indigestão ou dificuldade para engolir pode indicar câncer. Embora esses sintomas geralmente têm outras causas, indigestão ou problemas de deglutição pode ser um sinal de câncer do esôfago, estômago ou faringe (garganta).
[0829] Mudanças recentes em uma verruga ou pinta poderia ser indicativo de câncer. Qualquer verruga, mole, ou sardas que muda de cor, tamanho ou forma, ou perde suas fronteiras definitivas indica o potencial de desenvolvimento de câncer. Por exemplo, a lesão de pele pode ser um melanoma.
[0830] A tosse persistente ou rouquidão pode ser um indicativo de câncer. A tosse que não vai embora pode ser um sinal de câncer de pulmão. Rouquidão pode ser um sinal de câncer de laringe (cordas vocais) ou tireoide.
[0831] Embora os sinais e sintomas listados acima são os mais comuns observados com câncer, existem muitos outros que são menos comuns e não estão listadas aqui. No entanto, todos os sinais de arte reconhecida e sintomas do câncer estão contemplados e abrangidas pela invenção instante.
[0832] Tratar o câncer pode resultar em uma redução no tamanho de um tumor. A redução no tamanho do tumor também pode ser referido como "regressão do tumor". De preferência, após o tratamento, tamanho do tumor é reduzido em 5% ou mais em relação ao seu tamanho antes do tratamento, mais de preferência, tamanho do tumor é reduzido em 10% ou mais, mais, de preferência, uma redução de 20% ou mais, mais, de preferência, reduzida em 30% ou mais, mais, de preferência, reduzido em 40% ou mais, ainda mais, de preferência, reduzida em 50% ou mais, e mais preferivelmente, reduzido em mais de 75% ou mais. Tamanho de um tumor pode ser medido por qualquer meio reprodutível de medição. O tamanho de um tumor pode ser medido como um diâmetro do tumor.
[0833] Tratar o câncer pode resultar em uma redução no volume do tumor. De preferência, após o tratamento, o volume do tumor é reduzido em 5% ou mais em relação ao seu tamanho antes do tratamento, mais de preferência, volume do tumor é reduzido em 10% ou mais, mais, de preferência, uma redução de 20% ou mais, mais, de preferência, reduzida em 30% ou mais, mais, de preferência, reduzido em 40% ou mais, ainda mais, de preferência, reduzida em 50% ou mais, e mais preferivelmente, reduzido em mais de 75% ou mais. Volume do tumor pode ser medido por qualquer meio reprodutível de medição.
[0834]Tratar resultados câncer em uma diminuição no número de tumores. De preferência, após o tratamento, o número de tumor é reduzido em 5% ou mais em relação ao número antes do tratamento, mais de preferência, o número de tumor é reduzido em 10% ou mais, mais, de preferência, uma redução de 20% ou mais, mais, de preferência, reduzida em 30 % ou mais, mais, de preferência, reduzido em 40% ou mais, ainda mais, de preferência, reduzida em 50% ou mais, e mais preferivelmente, reduzido em mais de 75%. Número de tumores pode ser medido por qualquer meio reprodutível de medição. O número de tumores podem ser medidos pela contagem tumores visíveis a olho nu ou com uma ampliação especificado. De preferência, a ampliação especificado é 2x, 3x, 4x, 5x, 10x, ou 5Ox.
[0835] Tratar o câncer pode resultar em uma diminuição no número de lesões metastáticas em outros tecidos ou órgãos distantes do local do tumor primário. De preferência, após o tratamento, o número de lesões metastáticas é reduzido em 5% ou mais em relação ao número totreatment antes, mais de preferência, o número de lesões metastáticas é reduzido em 10% ou mais, mais, de preferência, reduzida em 20% ou superior; mais de preferência, reduzida em 30% ou mais, mais, de preferência, reduzido em 40% ou mais, ainda mais, de preferência, reduzida em 50% ou mais, e mais preferivelmente, reduzido em mais de 75%. O número de lesões metastáticas pode ser medido por qualquer meio reprodutível de medição. O número de lesões metastáticas pode ser medida pela contagem de lesões metastáticas visíveis a olho nu ou com uma ampliação especificado. De preferência, a ampliação especificado é 2x, 3x, 4x, 5x, 10x, ou 5Ox.
[0836] Tratar o câncer pode resultar em um aumento no tempo médio de sobrevivência de uma população de indivíduos tratados, em comparação a uma população portadora de receber sozinho. De preferência, o tempo médio de sobrevivência é aumentado por mais de 30 dias, mais de preferência, por mais de 60 dias, mais de preferência, em mais de 90 dias, e mais preferivelmente, por mais de 120 dias. Um aumento no tempo médio de sobrevivência de uma população pode ser medido por qualquer meio reprodutível. Um aumento no tempo médio de sobrevivência de uma população pode ser medido, por exemplo, por meio do cálculo para uma população a duração média de sobrevivência após o início do tratamento com um composto ativo. Um aumento no tempo médio de sobrevivência de uma população também pode ser medido, por exemplo, por meio do cálculo para uma população a duração média de sobrevivência depois de terminar a primeira rodada de tratamento com um composto ativo.
[0837] Tratar o câncer pode resultar em um aumento no tempo médio de sobrevivência de uma população de indivíduos tratados, em comparação com uma população de indivíduos não tratados. De preferência, o tempo médio de sobrevivência é aumentado por mais de 30 dias, mais de preferência, por mais de 60 dias, mais de preferência, em mais de 90 dias, e mais preferivelmente, por mais de 120 dias. Um aumento no tempo médio de sobrevivência de uma população pode ser medido por qualquer meio reprodutível. Um aumento no tempo médio de sobrevivência de uma população pode ser medido, por exemplo, por meio do cálculo para uma população a duração média de sobrevivência após o início do tratamento com um composto ativo.
[0838] Um aumento no tempo médio de sobrevivência de uma população também pode ser medido, por exemplo, por meio do cálculo para uma população a duração média de sobrevivência depois de terminar a primeira rodada de tratamento com um composto ativo.
[0839] Tratamento do câncer pode resultar em aumento no tempo médio de sobrevivência de uma população de indivíduos tratados, em comparação com uma população recebendo monoterapia com uma droga que não é um composto da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável, pró-fármaco, metabólito, analógico ou derivado. De preferência, o tempo médio de sobrevivência é aumentado por mais de 30 dias, mais de preferência, por mais de 60 dias, mais de preferência, em mais de 90 dias, e mais preferivelmente, por mais de 120 dias. Um aumento no tempo médio de sobrevivência de uma população pode ser medido por qualquer meio reprodutível. Um aumento no tempo médio de sobrevivência de uma população pode ser medido, por exemplo, por meio do cálculo para uma população a duração média de sobrevivência após o início do tratamento com um composto ativo. Um aumento no tempo médio de sobrevivência de uma população também pode ser medido, por exemplo, por meio do cálculo para uma população a duração média de sobrevivência depois de terminar a primeira rodada de tratamento com um composto ativo.
[0840] Tratar o câncer pode resultar em uma diminuição na taxa de mortalidade de uma população de indivíduos tratados, em comparação a uma população portadora de receber sozinho. Tratamento do câncer pode resultar em uma diminuição na taxa de mortalidade de uma população de indivíduos tratados, em comparação com uma população não tratada. Tratamento do câncer pode resultar em uma diminuição na taxa de mortalidade de uma população de indivíduos tratados, em comparação com uma população recebendo monoterapia com uma droga que não é um composto da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável, pró-fármaco, metabólito, analógico ou derivados do mesmo. De preferência, a taxa de mortalidade é reduzida em mais de 2%, mais preferencialmente, por mais de 5%, mais preferencialmente, em mais de 10% e mais de preferência, em mais de 25%. A diminuição na taxa de mortalidade de uma população de indivíduos tratados pode ser medido por qualquer meio reprodutíveis A diminuição na taxa de mortalidade de uma população pode ser medido, por exemplo, por meio do cálculo para a população o número médio de óbitos relacionados à doença por unidade de tempo após o início do tratamento com um composto ativo. A diminuição na taxa de mortalidade de uma população também pode ser medido, por exemplo, por meio do cálculo para a população o número médio de óbitos relacionados à doença por unidade de tempo após a conclusão de uma primeira rodada de tratamento com um composto ativo.
[0841] Tratar o câncer pode resultar em uma diminuição na taxa de crescimento do tumor. De preferência, após o tratamento, a taxa de crescimento do tumor é reduzido em pelo menos 5% em relação ao número antes do tratamento, mais de preferência, a taxa de crescimento do tumor é reduzido em pelo menos 10%, mais preferencialmente, reduzida em pelo menos 20%, mais preferencialmente, reduzida em pelo menos 30%, mais preferencialmente, reduzida em pelo menos 40%, mais preferencialmente, reduzida em pelo menos 50%; ainda mais, de preferência, reduzida em pelo menos 50% e mais de preferência, reduzida em pelo menos 75%. Taxa de crescimento do tumor pode ser medido por qualquer meio reprodutível de medição. Taxa de crescimento do tumor pode ser medido de acordo com uma mudança no diâmetro do tumor por unidade de tempo.
[0842] Tratar o câncer pode resultar em uma diminuição no regrowth do tumor. De preferência, após o tratamento, regrowth do tumor é menor que 5%, mais preferencialmente, ressurgimento ou crescimento do tumor é inferior a 10%, mais de preferência, menos de 20%, mais de preferência, menos de 30%, mais de preferência, menos de 40%, mais preferencial mente , menos de 50%; ainda mais de preferência, menos de 50% e mais de preferência, inferior a 75%. Regrowth do tumor pode ser medido por qualquer meio reprodutível de medição. Recrescimento do tumor é medido, por exemplo, medindo o aumento do diâmetro de um tumor após um encolhimento do tumor antes que se seguiram o tratamento. A diminuição no regrowth do tumor é indicado por uma falha de tumores a reaparecer após o tratamento foi interrompido.
[0843] Tratamento ou prevenção de um distúrbio de proliferação celular pode resultar em uma redução na taxa de proliferação celular. De preferência, após o tratamento, a taxa de proliferação celular é reduzido em pelo menos 5%, mais preferencialmente, por pelo menos 10%, mais preferencialmente, por pelo menos 20%, mais preferencialmente, por pelo menos 30%, mais preferencialmente, por menos pelo menos 40%, mais preferencialmente, por pelo menos 50%; ainda mais, de preferência, pelo menos 50% e mais de preferência, por pelo menos 75%. A taxa de proliferação celular pode ser medido por qualquer meio reprodutível de medição. A taxa de proliferação celular é medido, por exemplo, medindo o número de células que se dividem em uma amostra de tecido por unidade de tempo.
[0844] Tratamento ou prevenção de um distúrbio de proliferação celular pode resultar em uma redução na proporção de células em proliferação. De preferência, após o tratamento, a proporção de células em proliferação é reduzido em pelo menos 5%, mais preferencialmente, por pelo menos 10%, mais preferencialmente, por pelo menos 20%, mais preferencialmente, por pelo menos 30%, mais preferencialmente, por menos pelo menos 40%, mais preferencialmente, por pelo menos 50%; ainda mais, de preferência, pelo menos 50% e mais de preferência, por pelo menos 75%. A proporção de células em proliferação pode ser medido por qualquer meio reprodutível de medição. De preferência, a proporção de células em proliferação é medido, por exemplo, por meio da quantificação do número de células que se dividem em relação ao número de células nondividing em uma amostra de tecido. A proporção de células em proliferação pode ser equivalente ao índice mitótico. Parte superior do formulário Tratamento ou prevenção de um distúrbio de proliferação celular pode resultar em uma diminuição no tamanho de uma área ou zona de proliferação celular. De preferência, após o tratamento, o tamanho de uma área ou zona de proliferação celular é reduzido em pelo menos 5% em relação ao seu tamanho antes do tratamento, mais de preferência, reduzida em pelo menos 10%, mais preferencialmente, reduzida em pelo menos 20%; mais de preferência, reduzida em pelo menos 30%, mais preferencialmente, reduzida em pelo menos 40%, mais preferencialmente, reduzida em pelo menos 50%; ainda mais, de preferência, reduzida em pelo menos 50% e mais de preferência, reduzida em pelo menos 75% . Tamanho de uma área ou zona de proliferação celular pode ser medido por qualquer meio reprodutível de medição. O tamanho de uma área ou zona de proliferação celular pode ser medido como um diâmetro ou largura de uma área ou zona de proliferação celular.
[0845] Tratamento ou prevenção de um distúrbio de proliferação celular pode resultar em uma diminuição no número ou proporção de células com uma aparência anormal ou morfologia. De preferência, após o tratamento, o número de células com uma morfologia anormal é reduzida em pelo menos 5% em relação ao seu tamanho antes do tratamento, mais de preferência, reduzida em pelo menos 10%, mais preferencialmente, reduzida em pelo menos 20%, mais preferencialmente, reduzida em pelo menos 30%, mais preferencialmente, reduzida em pelo menos 40%, mais preferencialmente, reduzida em pelo menos 50%; ainda mais, de preferência, reduzida em pelo menos 50% e mais de preferência, reduzida em pelo menos 75%. Uma aparência anormal ou morfologia celular pode ser medida por qualquer meio reprodutível de medição. Uma morfologia celular anormal pode ser medidos por microscopia, por exemplo, usando um microscópio invertido cultura de tecidos. Uma morfologia celular anormal pode assumir a forma de pleiomorfismo nuclear.
[0846] Como usado aqui, o termo "seletivamente" significa que tende a ocorrer em uma freqüência maior em uma população do que em outra população. As populações podem ser comparadas populações de células. De preferência, um composto da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável, pró-fármaco, metabólito, mesmo analógico ou derivados, age seletivamente em uma célula de câncer ou pré-cancerosas, mas não em uma célula normal. De preferência, um composto da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável, pró-fármaco, metabólito, mesmo analógico ou derivado, atua seletivamente para modular um alvo molecular (por exemplo, uma quinase alvo), mas não significativamente modular outro alvo molecular (por exemplo, um não-alvo quinase). A invenção também fornece um método para inibir seletivamente a atividade de uma enzima, tal como uma quinase. De preferência, um evento ocorre seletivamente na população Um parente de B população caso ocorra uma maior do que duas vezes mais freqüência na população A população, em comparação com B. Um evento ocorre seletivamente se ocorrer superior a cinco vezes mais freqüentemente em um evento ocorre à população, seletivamente, se ocorrer superior a dez vezes mais freqüentes na população a, mais de preferência, maior do que cinqüenta vezes, ainda mais, de preferência, maior do que 100 vezes, e mais, de preferência, superior a 1000 vezes mais freqüentemente na população a, em comparação com a população B. Por exemplo, a morte celular seria disse a ocorrer seletivamente nas células cancerosas se ocorreu maior que duas vezes mais freqüentemente em células de câncer em comparação com as células normais.
[0847] Um composto da presente invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável, pró-fármaco, metabólito, mesmo analógico ou derivativos, podem modular a atividade de um alvo molecular (por exemplo, uma quinase alvo). Modulando refere-se a estimular ou inibir a atividade de um de um alvo molecular. De preferência, um composto da presente invenção modula a atividade de um alvo molecular se estimula ou inibe a atividade do alvo molecular de pelo menos 2 - relativa vezes à atividade do alvo molecular nas mesmas condições, mas falta apenas a presença de dito composto. Mais de preferência, um composto da presente invenção modula a atividade de um alvo molecular se estimula ou inibe a atividade do alvo molecular em pelo menos 5 vezes, pelo menos 10 vezes, pelo menos 20 vezes, pelo menos 50 - vezes, pelo menos 100 vezes em relação à atividade do alvo molecular nas mesmas condições, mas falta apenas a presença de dito composto. A atividade de um alvo molecular pode ser medido por qualquer meio reprodutível. A atividade de um alvo molecular pode ser medido in vitro ou in vivo. Por exemplo, a atividade de um alvo molecular pode ser medido in vitro por um ensaio de atividade enzimática ou um ensaio de DNA de ligação, ou a atividade de um alvo molecular pode ser medido pelo teste in vivo para a expressão de um gene repórter.
[0848] Um composto da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável, pró-fármaco, metabólito, mesmo analógico ou derivados, não é suficiente para modular a atividade de um alvo molecular se a adição do composto não estimulam ou inibem a atividade da alvo molecular por mais de 10% em relação à atividade do alvo molecular nas mesmas condições, mas falta apenas a presença de dito composto.
[0849] Como usado aqui, o termo "isozima selective", inibição ou estimulação preferencial de uma isoforma primeiro de uma enzima em comparação com uma segunda isoforma de uma enzima {por exemplo, a inibição ou estimulação preferencial de um alfa isoenzima da quinase em comparação com um quinase isoenzima beta). De preferência, um composto da presente invenção demonstra um mínimo de um diferencial de quatro vezes, de preferência um diferencial de dez vezes, de preferência mais um diferencial cinquenta vezes, na dosagem necessária para atingir um efeito biológico. De preferência, um composto da presente invenção demonstra este diferencial em toda a gama de inibição, eo diferencial é exemplificado na, IC50 ou seja, uma inibição de 50%, para um alvo molecular de interesse.
[0850] Administrando um composto da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável, pró-fármaco, metabólito, mesmo analógico ou derivados, a uma célula ou um assunto que dela necessitam pode resultar em modulação {ou seja, a estimulação ou inibição) de uma atividade de uma quinase de interesse.
[0851] A presente invenção fornece métodos para avaliar a atividade biológica dos compostos da Fórmula l-lll. Em um método, um ensaio com base na atividade enzimática pode ser utilizado. Em um ensaio de atividade enzimática específica, a atividade enzimática é de uma quinase. Como usado aqui, "quinase" refere-se a uma grande classe de enzimas que catalisam a transferência do y-fosfato do ATP para o grupo hidroxila na cadeia lateral de Ser / Thr ou Tyr em proteínas e peptídeos e estão intimamente envolvidos no controle de várias funções celulares importantes, talvez mais notavelmente: de transdução de sinal, diferenciação e proliferação. Há estimada em cerca de 2.000 proteínas quinases distintas no corpo humano, e embora cada um destes phosphorylate especial de proteína / peptídeo substratos, todos eles ligam o mesmo segundo substrato ATP em um bolso altamente conservadas. Cerca de 50% dos produtos oncogene conhecidas são proteínas quinases tirosina (PTKs), e sua atividade quinase foi mostrado para conduzir à transformação celular. De preferência, a quinase ensaiadas é uma tirosina quinase.
[0852] Uma mudança na atividade enzimática causada pelos compostos da presente invenção pode ser medido nos ensaios divulgados. A mudança na atividade enzimática pode ser caracterizado pela mudança no grau de fosforilação de substratos certos. Como usado aqui, "fosforilação" refere-se a adição de grupos fosfato a um substrato, incluindo proteínas e moléculas orgânicas e, desempenha um papel importante na regulação das atividades biológicas de proteínas. De preferência, a fosforilação ensaiadas e medidos envolve a adição de grupos fosfato para resíduos de tirosina. O substrato pode ser um peptídeo ou proteína.
[0853] Em alguns ensaios, reagentes imunológicos, por exemplo, anticorpos e antígenos, são empregadas. Fluorescência pode ser utilizado na medição da atividade enzimática em alguns ensaios. Como usado aqui, "fluorescência" refere-se a um processo pelo qual uma molécula emite um fóton como resultado da absorção de um fóton de maior energia, a mesma molécula. Métodos específicos para a avaliação da atividade biológica dos compostos revelados são descritos nos exemplos.
[0854] Como usado aqui, uma atividade de c-Met se refere a qualquer função biológica ou atividade que é realizada por c-Met. Por exemplo, uma função de c-Met inclui fosforilação de proteínas-alvo a jusante. Outras funções do c-Met incluem autofosforilação, adaptador de ligação das proteínas, como Gab-1, Grb-2, Ela, SHP2 e c-CBI, e ativação de transdutores de sinais, tais como Ras, Src, PBK, PLC-y, estatísticas, ERKI e 2 e FAK.
[0855] Administrando um composto da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável, pró-fármaco, metabólito, mesmo analógico ou derivados, a uma célula ou um assunto que dela necessitam resulta em modulação (ou seja, a estimulação ou inibição) de uma atividade de um alvo intracelular (por exemplo, substrato). Vários alvos intracelulares podem ser modulados com os compostos da presente invenção, incluindo, mas não limitado a, as proteínas do adaptador, como Gab-1, Grb-2, Ela, SHP2 e c-Cbl, e transdutores de sinais, tais como Ras, Src, PBK, PLC-y, estatísticas, ERKI e 2 e FAK.
[0856] Ativando refere-se a colocação de uma composição da matéria (por exemplo, proteínas ou ácidos nucleicos) em um estado adequado para a realização de uma função biológica desejada. Uma composição de matéria capaz de ser ativado também tem um estado desativado. Uma composição de matéria ativado pode ter uma função inibitória ou estimulantes biológicos, ou ambos.
[0857] Elevação refere-se a um aumento da atividade biológica de uma desejada composição da matéria (por exemplo, uma proteína ou um ácido nucleico). Elevação pode ocorrer através de um aumento da concentração de uma composição da matéria.
[0858] Como usado aqui, "uma célula caminho checkpoint ciclo" se refere a uma via bioquímica que está envolvida na modulação de um posto de controle do ciclo celular. Uma célula caminho checkpoint de ciclo podem ter efeitos estimulatórios ou inibitórios, ou ambos, em uma ou mais funções que inclui um posto de controle do ciclo celular. Uma célula caminho checkpoint de ciclo é composto de pelo menos duas composições de matéria, de preferência as proteínas, os quais contribuem para a modulação de um posto de controle do ciclo celular. Uma célula caminho checkpoint ciclo pode ser ativado através de uma ativação de um ou mais membros da via checkpoint do ciclo celular. De preferência, uma célula de caminho checkpoint ciclo é um caminho bioquímico de sinalização.
[0859] Como usado aqui, "célula regulador checkpoint ciclo" refere-se a uma composição de matéria que pode funcionar, pelo menos em parte, na modulação de um posto de controle do ciclo celular. Uma célula regulador checkpoint de ciclo podem ter efeitos estimulatórios ou inibitórios, ou ambos, em uma ou mais funções que inclui um posto de controle do ciclo celular. Uma célula regulador checkpoint ciclo pode ser uma proteína ou não uma proteína.
[0860] Tratamento do câncer ou um distúrbio de proliferação celular pode resultar em morte celular e, de preferência, os resultados morte celular em uma diminuição de pelo menos 10% no número de células em uma população. Mais preferencialmente, a morte celular significa uma diminuição de pelo menos 20%, mais preferencialmente, um decréscimo de pelo menos 30%, mais preferencialmente, um decréscimo de pelo menos 40%, mais preferencialmente, um decréscimo de pelo menos 50%, a maioria de preferência, uma diminuição de pelo menos 75%. Número de células em uma população pode ser medido por qualquer meio reprodutível. Um número de células em uma população pode ser medido por separação de células ativadas por fluorescência (FACS), microscopia de imunofluorescência e microscopia de luz. Métodos de medição a morte celular são mostrados na Li et al., Proc Natl Acad Sci U SA. 100 (5): 2674-8, 2003. Em um aspecto, a morte celular ocorre por apoptose.
[0861] De preferência, uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável, pró-fármaco, mesmo, metabólito analógico ou derivados não é significativamente citotóxica para as células normais. A quantidade terapeuticamente eficaz de um composto não é significativamente citotóxicos para as células normais se a administração do composto em uma quantidade terapeuticamente eficaz não induzir a morte celular em mais de 10% de células normais. A quantidade terapeuticamente eficaz de um composto não afeta significativamente a viabilidade das células normais se a administração do composto em uma quantidade terapeuticamente eficaz não induzir a morte celular em mais de 10% de células normais. Em um aspecto, a morte celular ocorre por apoptose.
[0862] Entrar em contato com uma célula com um composto da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável, pró-fármaco, metabólito, mesmo analógico ou derivados, pode induzir a morte celular ou ativar seletivamente nas células cancerosas. Administração a um sujeito que dela necessitam um composto da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável, pró-fármaco, metabólito, mesmo analógico ou derivados, pode induzir a morte celular ou ativar seletivamente nas células cancerosas. Entrar em contato com uma célula com um composto da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável, pró-fármaco, metabólito, mesmo analógico ou derivados, pode induzir a morte celular seletiva em uma ou mais células afetadas por um distúrbio de proliferação celular. De preferência, administrando a um sujeito que dela necessitam um composto da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável, pró-fármaco, metabólito, mesmo analógico ou derivado, induz a morte celular seletiva em uma ou mais células afetadas por um distúrbio de proliferação celular.
[0863] A presente invenção refere a um método de tratamento ou prevenção de câncer pela administração de um composto da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável, pró-fármaco, metabólito, analógico ou derivado a um sujeito que dela necessitam, onde a administração do composto da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável, pró-fármaco, metabólito, seus resultados analógico ou derivados de um ou mais dos seguintes: acúmulo de células em Gl e / ou fase S do ciclo celular, citotoxicidade via a morte celular em células de câncer sem uma quantidade significativa de morte celular nas células normais, a atividade antitumoral em animais com um índice terapêutico de pelo menos 2, e ativação de um posto de controle do ciclo celular. Como usado aqui, "índice terapêutico" é a dose máxima tolerada dividida pela dose eficaz.
[0864] Um hábil na arte pode se referir a textos de referência geral para descrições detalhadas de técnicas conhecidas técnicas discutidas aqui ou equivalente. Estes textos incluem Ausubel et al, protocolos atuais em Biologia Molecular, John Wiley and Sons, Inc. (2005);. Sambrook et al, Clonagem Molecular, Um Manual de Laboratório (3 a edição), Cold Spring Harbor Press, Cold Spring Harbor, Nova york (2000); Coligan et al, protocolos atuais em Imunologia, John Wiley & Sons, NY; Enna et al, Protocolos atual em Farmacologia, John Wiley & Sons, NY;. Fingl et al, A Bases Farmacológicas da Terapêutica (1975. ), Pharmaceutical Sciences Remington, Mack Publishing Co., Easton, PA, 18 edição (1990). Esses textos podem, naturalmente, também ser referido na tomada ou usar um aspecto da invenção.
[0865] Como usado aqui, "terapia de combinação" ou "co-terapia" inclui a administração de um composto da presente invenção e pelo menos um agente de segunda, como parte de um regime de tratamento específico destinado a proporcionar o efeito benéfico da co-ação desses agentes terapêuticos. O efeito benéfico da combinação inclui, mas não limitado a, farmacocinética ou farmacodinâmica co-ação resultante da combinação de agentes terapêuticos. Administração desses agentes terapêuticos em combinação tipicamente é realizada ao longo de um período de tempo definido (em geral, minutos, horas, dias ou semanas, dependendo da combinação selecionada).
[0866] "A terapia combinada" pode ser, mas geralmente não é, destinado a enquadrar a administração de dois ou mais desses agentes terapêuticos como parte de esquemas de monoterapia separado que por acaso e arbitrariamente resultado nas combinações da presente invenção.
[0867] "A terapia combinada" destina-se a abraçar administração desses agentes terapêuticos de forma seqüencial, em que cada agente terapêutico é administrado em um momento diferente, assim como a administração desses agentes terapêuticos, ou pelo menos dois dos agentes terapêuticos, de uma forma substancialmente simultânea. Administração substancialmente simultânea pode ser conseguido, por exemplo, pela administração ao assunto uma única cápsula, com uma razão fixa de cada agente terapêutico ou em vários, cápsulas único para cada um dos agentes terapêuticos. Administração seqüencial ou substancial mente simultânea de cada agente terapêutico pode ser efectuada por qualquer via apropriada, incluindo mas não limitado a, via oral, via intravenosa, intramuscular, e absorção direta através dos tecidos das mucosas.
[0868] Os agentes terapêuticos podem ser administrados pela mesma via ou por rotas diferentes. Por exemplo, um primeiro agente terapêutico da combinação selecionada pode ser administrado por injeção intravenosa, enquanto os outros agentes terapêuticos da combinação pode ser administrado por via oral. Alternativamente, por exemplo, todos os agentes terapêuticos podem ser administrados por via oral ou todos os agentes terapêuticos podem ser administrados por injecção intravenosa. A seqüência em que os agentes terapêuticos são administrados por pouco não é crítica.
[0869] "A terapia combinada" também abrange a administração dos agentes terapêuticos, como descrito acima, em combinação com outros ingredientes mais biologicamente ativas e não-medicamentosas (por exemplo, cirurgia ou radioterapia). Onde a terapia combinada inclui ainda um tratamento sem medicamentos, o tratamento não-medicamento possa ser realizada a qualquer momento adequado, desde que um efeito benéfico da co-ação da combinação de agentes terapêuticos e não-tratamento da toxicodependência é alcançado. Por exemplo, nos casos apropriados, o efeito benéfico ainda é alcançado quando o tratamento não-droga é temporariamente removido da administração dos agentes terapêuticos, talvez por dias ou mesmo semanas.
[0870] Um composto da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável, pró-fármaco, metabólito, mesmo analógico ou derivados, pode ser administrado em combinação com um segundo agente quimioterápico. O segundo agente quimioterápico (também referida como um agente anti-neoplásicas ou anti-pro agente liferative) pode ser um agente alquilante, um antibiótico, um antimetabólito, um agente desintoxicante; um interferon, um anticorpo policlonal ou monoclonal, um inibidor de EGFR; um inibidor da proteína HER2, um inibidor da histona desacetilase, um hormônio, um inibidor da mitose; um inibidor de mTOR, um inibidor da multi-quinase, um inibidor da quinase serina / treonina, uma inibidores da tirosina quinase, um inibidor de VEGF / VEGFR; um derivado taxano ou taxano, um inibidor da aromatase, uma antraciclina, uma droga de microtúbulos alvo, uma droga de veneno topoisomerase, um inibidor de um alvo molecular ou enzima (por exemplo, um inibidor da quinase), um medicamento análogo da citidina ou qualquer agente, quimioterápicos anti-neoplásicos ou anti-proliferativa listados em www.cancer.ora/docroot/cda/cdo O.asp.
[0871] Exemplar agentes alquilantes incluem, mas não estão limitados a, ciclofosfamida (Cytoxan; Neosar); clorambucil (Leukeran); melfalano (Alkeran); carmustina (BECENUN); busulfan (Busulfex); lomustine (CITOSTAL); dacarbazina (DTIC-Dome); oxaliplatina (Eloxatin); carmustina (Gliadel); ifosfamida (Ifex); mecloretamina (Mustargen); busulfan (Myleran); carboplatina (Paraplatin); cisplatina (CDDP; Platinol); temozolomida (Temodar); tiotepa (Thioplex); bendamustina (Treanda), ou estreptozocina (Zanosar).
[0872] Antibióticos exemplares incluem, mas não estão limitados a, doxorubicina (adriamicina); doxorrubicina lipossomal (DOXIL); mitoxantrona (Novantrone); bleomicina (Blenoxane); daunorrubicina (Cerubidine); daunorrubicina lipossomal (Daunoxome); dactinomicina (Cosmegen); epirrubicina (Ellence); idarrubicina (Idamycin); plicamicina (Mithracin); mitomicina (Mutamycin); pentostatina (Nipent), ou valrubicin (VALSTAR).
[0873] Exemplar anti-metabólitos incluem, mas não estão limitados a, fluorouracil (Adrucil); capecitabina (Xeloda); hidroxiureia (Hydrea); mercaptopurina (Purinethol); pemetrexed (Alimta); fludarabina (Fludara); nelarabina (Arranon); cladribina (cladribina Novaplus); clofarabina (Clolar); citarabina (Cytosar-U); decitabina (Dacogen); citarabina lipossomal (DepoCyt); hidroxiureia (Droxia); Pralatrexato (Folotyn); floxuridine (FUDR); gemcitabina (Gemzar); cladribina (Leustatin); fludarabina (Oforta); metotrexato (MTX; Rheumatrex); metotrexato (Trexall); tioguanina (Tablóide); TS-I ou citarabina (Tarabine PFS).
[0874] Exemplar agentes de desintoxicação incluem, mas não estão limitados a, amifostina (Ethyol) ou mesna (Mesnex).
[0875] Exemplar de interferon incluem, mas não estão limitados a, interferon alfa-2b (Intron A) ou interferão alfa-2a (Roferon-A).
[0876] Exemplar anticorpos monoclonais ou policlonais incluem, mas não estão limitados a, trastuzumab (Herceptin); ofatumumab (Arzerra); bevacizumab (Avastin); rituximab (Rituxan); cetuximab (Erbitux); panitumumab (Vectibix); tositumomab/iodine131 tositumomab (Bexxar); alemtuzumab (Campath); ibritumomab (Zevalin; In-I II; Y-90 Zevalin); gemtuzumab (Mylotarg); ordenosumab (Soliris) eculizumab.
[0877] Inibidores do EGFR Exemplar incluem, mas não estão limitados a, gefitinib (Iressa); lapatinib (Tykerb), cetuximab (Erbitux); erlotinib (Tarceva); panitumumab (Vectibix); PKI-166; canertinib (CI-1033); matuzumab (Emd7200) ou EKB-569.
[0878] Exemplar HER2 inibidores incluem, mas não estão limitados a, trastuzumab (Herceptin); lapatinib (Tykerb) ou AC-480.
[0879] Inibidores HistoneDeacetylase incluem, mas não estão limitados a, vorinostat (vorinostat).
[0880] Hormônios exemplares incluem, mas não estão limitados a, o tamoxifeno (Soltamox; Nolvadex); raloxifeno (Evista); megestrol (Megace); leuprolide (Lupron; Lupron Depot; Eligard; Viadur); fulvestrant (Faslodex); letrozol (Femara ); triptorrelina (Trelstar LA; Trelstar, Depot); exemestano (Aromasin); goserelina (Zoladex); bicalutamida (Casodex); anastrozol (Arimidex); fluoximesterona (Androxy; Halotestin); de medroxiprogesterona (Provera, Depo-Provera); estramustina (Emcyt); flutamida (Eulexin); toremifeno (Fareston); degarrelix (FIRMAGON); nilutamida (Nilandron); abarelix (Plenaxis), ou testolactona (Teslac).
[0881] Inibidores mitóticos Exemplar incluem, mas não estão limitados a, o paclitaxel (Taxol; Onxol; Abraxane); docetaxel (Taxotere); vincristina (Oncovin; Vincasar PFS); vinblastina (Velban); etoposide (Toposar; NEXVEP; VePesid); Teniposido (Vumon); ixabepilona (Ixempra); Nocodazol; epothilone; vinorelbina (Navelbine); camptotecina (CPT); irinotecan (Camptosar); topotecano (Hycamtin); amsacrina ou lamellarin D (LAM-D).
[0882] Inibidores de mTOR Exemplar incluem, mas não estão limitados a, everolimus (Afínitor) ou temsirolimus (Torisel); Rapamune, ridaforolimus, ou AP23573.
[0883] Exemplar multi-quinase inibidores incluem, mas não estão limitados a, o sorafenib (Nexavar); sunitinib (Sutent); BIBW 2992; E7080; Zd6474; PKC-412; motesanib, ou AP24534.
[0884] Exemplar serina / treonina quinase incluem, mas não estão limitados a, ruboxistaurina; Eril / easudil cloridrato; flavopiridol; seliciclib (CYC202; Roscovitrine); SNS-032 (BMS-387032); Pkc412; bryostatin; KAI- 9803; SF1126; VX-680; Azdl L52; Arry-142886 (AZD-6244); SCIO-469; GW681323; CC-401; CEP-1347 ou PD 332991.
[0885] Inibidores exemplares da tirosina quinase incluem, mas não estão limitados a, erlotinib (Tarceva); gefitinib (Iressa); imatinib (Gleevec); sorafenib (Nexavar); sunitinib (Sutent); trastuzumab (Herceptin); bevacizumab (Avastin); rituximab (Rituxan); lapatinib (Tykerb), cetuximab (Erbitux); panitumumab (Vectibix); everolimus (Afinitor); alemtuzumab (Campath); gemtuzumab (Mylotarg); temsirolimus (Torisel); pazopanib (Votrient); dasatinib (Sprycel); nilotinib (Tasigna); vatalanib (Ptk787; ZK222584); CEP-701; SU5614; MLN518; XL999; VX-322; Azd0530; BMS-354825; SKI-606 CP-690 e AG-490; WHI-P154; WHI-P131 ; AC-220, ou AMG888.
[0886] Exemplar VEGF / VEGFR inibidores incluem, mas não estão limitados a, o bevacizumab (Avastin); sorafenib (Nexavar); sunitinib (Sutent); ranibizumab; pegaptanib, ou vandetinib.
[0887] Microtúbulos exemplares segmentação drogas incluem, mas não estão limitados a, o paclitaxel, docetaxel, vincristin, vinblastina, Nocodazol, Epotilonas e Navelbine.
[0888] Drogas venenosa exemplar topoisomerase incluem, mas não estão limitados a, Teniposido, etoposide, adriamicina, camptotecina, daunorrubicina, dactinomicina, mitoxantrona amsacrina, epirrubicina e idarrubicina.
[0889] Taxanos exemplares ou derivados taxano incluem, mas não estão limitados a, paclitaxel e docetaxol.
[0890] Exemplares quimioterápicos gerais, anti-neoplásicos, agentes anti prol iterativos incluem, mas não estão limitados a, Altretamine (Hexalen); isotretinoína (Accutane; Amnesteem; Claravis; Sotret); tretinoína (Vesanoid); azacitidina (Vidaza); bortezomib (Velcade ) asparaginase (Elspar); levamisole (Ergamisol); mitotano (Lysodren); procarbazina (Matulane); pegaspargase (Oncaspar); Denileucina diftitox (Ontak); porfimer (Photofrin); aldesleucina (Proleukin); lenalidomida (Revlimid); bexaroteno (Targretin ); talidomida (Thalomid); temsirolimus (Torisel); trióxido de arsênio (Trisenox); verteporfm (Visudyne); mimosine (Leucenol); (IM tegafur - 0,4 M 5-cloro-2 ,4- dihidroxipyrimidine -1 oxonato de potássio M) ou lovastatina.
[0891] Em outro aspecto, o segundo agente quimioterápico pode ser uma citocina, como G-CSF (fator estimulante de colônias de granulócitos). Em outro aspecto, um composto da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável, pró-fármaco, metabólito, mesmo analógico ou derivados, pode ser administrado em combinação com radioterapia. A radioterapia também pode ser administrado em combinação com um composto da presente invenção e um outro agente quimioterápico aqui descrito como parte de uma terapia de vários agentes. Em outro aspecto, um composto da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável, pró-fármaco, metabólito, mesmo analógico ou derivados, pode ser administrado em combinação com combinações de quimioterapia padrão, tais como, mas não limitado a, CMF (ciclofosfamida, metotrexate, 5-fluorouracil), CAF (ciclofosfamida adriamicina, e 5-fluorouracil), AC (adriamicina e ciclofosfamida), FEC (5-fluorouracil, epirrubicina e ciclofosfamida), ACT ou ATC (adriamicina, ciclofosfamida e paclitaxel), rituximab, Xeloda (capecitabina), cisplatina (CDDP) carboplatina, TS-I (tegafur, gimestat e potássio em uma proporção molar de 1: 0,4: I), Camptotecina-11 (CPT-11, Irinotecan ou Camptosar ™) ou CMFP (ciclofosfamida, metotrexato, 5-fluorouracil e prednisona).
[0892] Em modalidades preferidas, um composto da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável, pró-fármaco, metabólito, metamorfose ou solvato, pode ser administrado com um inibidor de uma enzima, tal como um receptor ou receptores não-quinase. Receptores e não receptores quinases da invenção são, por exemplo, ou tirosina quinases serina / treonina quinases. Inibidores da quinase da invenção são pequenas moléculas, ácidos polynucleic, polipeptídeos, ou anticorpos.
[0893] Inibidores da quinase Exemplar incluem, mas não estão limitados a, Bevacizumab (metas VEGF), BIBW 2992 (metas de EGFR e Erb2), Cetuximab / Erbitux (metas Erbl), Imatinib / Gleevic (metas Bcr-Abl), Trastuzumab (metas Erb2), Gefítinib / Iressa (metas EGFR), Ranibizumab (metas VEGF), pegaptanib (metas VEGF), erlotinib / Tarceva (metas Erbl), nilotinib (metas Bcr-Abl), lapatinib (metas e Erbl Erb2/Her2), GW - 572016/lapatinib ditosilato (metas HER2/Erb2), Panitumumab / Vectibix (metas EGFR), Vandetinib (metas RET / VEGFR), E7080 (múltiplos objectives, incluindo RET e VEGFR), Herceptin (metas HER2/Erb2), PKI-166 (metas de EGFR), Canertinib/CI-1033 (metas EGFR), Sunitinib/SU-11464/Sutent (metas EGFR e FLT3), Matuzumab/Emd7200 (metas EGFR), EKB-569 (metas EGFR), Zd6474 (metas EGFR e VEGFR ), PKC-412 (metas VEGR e FLT3), Vatalanib/Ptk787/ZK222584 (VEGR metas), CEP-701 (metas FLT3), SU5614 (metas FLT3), MLN518 (metas FLT3), XL999 (metas FLT3), VX-322 (alvos FLT3), Azd0530 (metas SRC), BMS-354825 (metas SRC), SKI-606 (metas SRC), CP-690 (metas JAK), AG-490 (metas JAK), WHI-P 154 (alvos JAK), WHI-P131 (metas JAK), sorafenib / Nexavar (metas RAF cinase, VEGFR-I, VEGFR-2, VEGFR-3, PDGFR-β, KIT, FLT-3, e RET), dasatinib / Sprycel (BCR / ABL e Src), AC-220 (alvos FLT3), AC -480 (todos os alvos HER proteínas ", panHER"), Motesanib difosfato (metas VEGF 1-3, PDGFR, e c-kit), Denosumab (metas RANKL, inibe SRC), AMG888 (metas HER3), e AP24534 (múltiplos alvos, incluindo FLT3).
[0894] Exemplar serina / treonina quinase incluem, mas não estão limitados a, Rapamune (metas mTOR / FRAPI), Deforolimus (mTOR metas), Certican / Everolimus (metas mTOR / FRAPI), AP23573 (metas mTOR / FRAPI), Eril / Bryostatin Fasudil cloridrato (metas RHO), Flavopiridol (metas CDK), Seliciclib/CYC202/Roscovitrine (metas CDK), SNS-032/BMS-387032 (metas CDK), ruboxistaurina (metas PKC), Pkc412 (metas PKC), (alvos PKC), KAI-9803 (metas PKC), SFL 126 (alvos PI3K), VX-680 (alvos Aurora quinase), Azdl 152 (alvos Aurora quinase), Arry-142886/AZD-6244 (metas MAP / MEK), SCIO-469 (metas MAP I MEK), GW681323 (metas MAP I MEK), CC-401 (alvos JNK), CEP-1347 (alvos JNK) e PD 332991 (metas CDK). O segundo agente quimioterapêutico também pode ser um composto pyrroloquinolinyl-pirrolidina-2 ,5-diona como mostrado na PCT Publicação n 0 2006/086484 WO, incorporadas por referência em sua totalidade. De preferência, o composto é (3R, 4R) -3 - (5,6 - dihidro-4H-pyrrolo [3,2, l-ij] hidroxi-l-il) -4 - (LH-indol-3-il) pirrolidina-2 ,5-diona.
[0895] 4. Composições Farmacêuticas
[0896] A presente invenção também fornece composições farmacêuticas compreendendo um composto de Fórmula l-lll, em combinação com pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável ou transportadora.
[0897] A "composição farmacêutica" é uma formulação contendo os compostos da presente invenção em um formato adequado para administração a um sujeito. Em uma modalidade, a composição farmacêutica é a granel ou em forma de dosagem unidade. A unidade de forma farmacêutica é qualquer um de uma variedade de formas, incluindo, por exemplo, uma cápsula, um saco IV, um comprimido, uma única bomba em um inalador de aerossol ou um frasco. A quantidade de ingrediente ativo (por exemplo, uma formulação do composto divulgada ou de sal, hidrato, solvato ou éster do mesmo) em uma dose unitária de composição é uma quantidade eficaz e é variado de acordo com o tratamento específico envolvido. Um técnico no assunto vai perceber que às vezes é necessário fazer variações de rotina para a dosagem, dependendo da idade e da condição do paciente. A dosagem dependerá também a via de administração. A variedade de rotas são contemplados, inclusive oral, subcutânea pulmonar, retal, parenteral, transdérmica, intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, inalatória, bucal, sublingual, intrapleural, intratecal, intranasal, e assim por diante. Formas farmacêuticas para a administração tópica ou transdérmica de um composto da presente invenção incluem pós, sprays, pomadas, pastas, cremes, loções, géis, soluções, patches e inalantes. Em uma modalidade, o composto ativo é misturado em condições estéreis com um veículo farmaceuticamente aceitável, e com quaisquer conservantes, tampões ou propulsores que são necessárias, do paciente.
[0898] Como aqui utilizado, a frase "farmaceuticamente aceitável" se refere a esses compostos, materiais, composições, operadoras e / ou formas farmacêuticas que são, no âmbito do julgamento médico de som, adequado para uso em contato com os tecidos humanos seres e animais sem toxicidade excessiva, irritação, reações alérgicas, ou outro problema ou complicação, compatível com uma relação benefício / risco razoável.
[0899] O "excipiente farmaceuticamente aceitável" significa um excipiente que é útil na preparação de uma composição farmacêutica que é geralmente seguro, não tóxico e nem biologicamente nem de outra forma indesejável, e inclui excipiente que é aceitável para uso veterinário, bem como uso farmacêutico humano. A "excipiente farmaceuticamente aceitável", usado na especificação e reivindicações inclui tanto um quanto mais de um excipiente tal.
[0900] A composição farmacêutica da invenção é formulado para ser compatível com a sua rota pretendida de administração. Exemplos de vias de administração parenteral incluem, por exemplo, por via intravenosa, intradérmica, subcutânea, oral (por exemplo, inalação), transdérmico (tópica), e administração transmucosal. Soluções ou suspensões usadas para parenteral, intradérmica, subcutânea ou aplicação pode incluir os seguintes componentes: um diluente estéril, como água para injeção, solução salina, óleos fixos, glicóis de polietileno, glicerina, propilenoglicol ou outros solventes sintéticos; agentes antibacterianos, tais como álcool benzílico ou parabenos metil; antioxidantes como o ácido ascórbico ou bissulfito de sódio; agentes quelantes como o ácido etilenodiaminotetracético; buffers, como acetatos, citratos e fosfatos, e agentes para o ajuste de tonicidade, como cloreto de sódio ou dextrose. O pH pode ser ajustado com ácidos ou bases, como o ácido clorídrico ou hidróxido de sódio. A preparação parenteral pode ser fechado em ampolas, seringas descartáveis ou frascos de doses múltiplas de vidro ou de plástico.
[0901] O composto A ou composição farmacêutica da invenção pode ser administrado a um assunto em muitos dos métodos conhecidos atualmente utilizados para tratamento quimioterápico. Por exemplo, para o tratamento de cânceres, um composto da invenção pode ser injetado diretamente em tumores, injetado na corrente sanguínea ou cavidades do corpo ou tomado por via oral ou aplicada através da pele com manchas. A dose escolhida deve ser suficiente para constituir um tratamento eficaz, mas não tão alta a ponto de causar efeitos colaterais inaceitáveis. O estado da condição da doença (por exemplo, câncer, pré-câncer, e afins) e para a saúde do paciente deve ser preferencialmente acompanhado de perto durante e por um período razoável após o tratamento.
[0902] O termo "quantidade terapeuticamente eficaz", como utilizado aqui, refere-se a uma quantidade de um agente farmacêutica para tratar, melhorar ou prevenir uma doença identificada ou condição, ou para exibir um efeito detectável terapêuticos ou inibitória. O efeito pode ser detectado por nenhum método de ensaio conhecido no art. A quantidade exacta eficaz para um assunto dependerá do peso corporal do indivíduo, o tamanho ea saúde; a natureza ea extensão da doença, e os terapêuticos ou combinação de terapias selecionados para a administração. [Quantidades terapeuticamente eficazes para uma determinada situação pode ser determinada pela experimentação de rotina que está dentro da competência e julgamento do clínico. Em um aspecto preferido, a doença ou condição a ser tratada é o câncer. Em outro aspecto, a doença ou condição a ser tratada é um distúrbio de proliferação celular.
[0903] Para qualquer composto, a quantidade terapeuticamente eficaz pode ser estimada inicialmente, quer em ensaios de cultura de células, por exemplo, de células neoplásicas, ou em modelos animais, usualmente ratos, ratinhos, coelhos, cães, ou porcos. O modelo animal também pode ser usado para determinar a faixa de concentração adequada e via de administração. Essa informação pode então ser usada para determinar doses e vias úteis para a administração em humanos. Eficácia terapêutica / profiláticas e toxicidade pode ser determinado pela norma procedimentos farmacêuticos em culturas de células ou animais experimentais, por exemplo, ED50 (dose terapeuticamente eficaz em 50% da população) e LD50 (a dose letal para 50% da população). [A relação entre dose de efeitos tóxicos e terapêuticos é o índice terapêutico, e pode ser expressa como a razão, LD50ZED50. Composições farmacêuticas que apresentam grande índice terapêutico são os preferidos. A dosagem pode variar dentro desta faixa, dependendo da forma de dosagem empregada, a sensibilidade do paciente, ea via de administração.
[0904] Dosagem e administração são ajustados para fornecer níveis suficientes de agente ativo (s) ou para manter o efeito desejado. Fatores que podem ser tomadas em consideração incluem a gravidade do estado de doença, saúde geral do indivíduo, idade, peso e sexo do sujeito, dieta, tempo e frequência de administração, a combinação de drogas (s), sensibilidades reação e tolerância / resposta à terapia. Longa ação composições farmacêuticas podem ser administrados a cada 3-4 dias, a cada semana, ou uma vez a cada duas semanas, dependendo meia-vida ea taxa de depuração da formulação particular.
[0905] As composições farmacêuticas contendo compostos ativos da presente invenção podem ser fabricados de uma forma que é geralmente conhecido, por exemplo, por meio da mistura convencional, dissolvendo granulação, drágea de decisões, levigating, emulsificante, encapsulando, entrapping, ou liofilização processos. Composições farmacêuticas podem ser formuladas de uma maneira convencional, usando um ou mais transportadores farmaceuticamente aceitáveis compreendendo excipientes e / ou auxiliares que facilitam o processamento dos compostos ativos em preparações que podem ser usados farmaceuticamente. É claro, a formulação adequada é dependente da via de administração escolhida.
[0906] Composições farmacêuticas adequadas para uso injetável estéril incluem soluções aquosas (onde solúvel em água) ou dispersões e pós estéreis para a preparação extemporânea de soluções injetáveis estéreis ou dispersão. Para administração intravenosa, as operadoras adequados incluem soro fisiológico, água bacteriostática, Cremophor EL ™ (BASF, Parsippany, NJ) ou tampão fosfato salino (PBS). Em todos os casos, a composição deve ser estéril e deve ser fluído na medida em que existe seringabilidade fácil. Deve ser estável nas condições de fabrico e armazenamento e deve ser preservado contra a ação de microorganismos contaminantes, como bactérias e fungos. A transportadora pode ser um meio solvente ou dispersão contendo, por exemplo, misturas de água, etanol, poliol (por exemplo, glicerol, propilenoglicol, e polietilenoglicol líquido, e afins), e adequada dos mesmos. A fluidez adequada pode ser mantida, por exemplo, pelo uso de um revestimento, tais como lecitina, pela manutenção do tamanho de partícula necessária no caso de dispersão e pelo uso de tensoativos. Prevenção da ação de microrganismos pode ser alcançada por vários agentes antibacterianos e antifúngicos, por exemplo, parabens, clorobutanol, ácido ascórbico fenol, timerosal, e assim por diante. Em muitos casos, será preferível incluir agentes isotônica, por exemplo, açúcares, poliálcoois, como manitol cloreto de sódio, sorbitol, na composição. Absorção prolongada das composições injetável pode ser provocada pela inclusão na composição de um agente que retarda a absorção, por exemplo, monoestearato de alumínio e gelatina.
[0907] Soluções estéreis injetáveis podem ser preparados pela incorporação do composto ativo na quantidade necessária em um solvente apropriado com um ou uma combinação de ingredientes enumerados acima, conforme necessário, seguido de esterilização filtrada. Geralmente, as dispersões são preparados pela incorporação do composto ativo em um veículo estéril que contém um meio de dispersão básicas e os ingredientes necessários outros daqueles enumerados acima. No caso de pós estéreis para a preparação de estéreis soluções injetáveis, métodos de preparação são secagem a vácuo e liofilização que produz um pó do ingrediente ativo mais qualquer ingrediente adicional desejada de uma solução previamente esterilizada com filtro mesmo.
[0908] Composições oral geralmente incluem um diluente inerte ou uma transportadora comestíveis farmaceuticamente aceitável. Eles podem ser colocados em cápsulas de gelatina ou comprimido em tabletes. Para efeitos de administração terapêutica oral, o composto ativo pode ser incorporado com excipientes e usado na forma de comprimidos, troches, ou cápsulas. Composições orais também podem ser preparadas usando um portador de fluido para uso como um anti-séptico bucal, onde o composto na transportadora fluido é aplicada por via oral e swished e expectorado ou engolidos. Farmaceuticamente compatíveis agentes de ligação, e / ou materiais adjuvante pode ser incluído como parte da composição. Os comprimidos, pílulas, cápsulas, troches e similares podem conter qualquer um dos seguintes ingredientes, ou compostos de natureza semelhante: um ligante, como goma de celulose microcristalina, tragacanth ou gelatina; um excipiente como o amido ou lactose, um agente de desintegração tal como o ácido algínico, Primogel, ou amido de milho; um lubrificante como o estearato de magnésio ou Sterotes; um glidant como o dióxido de silício coloidal, um adoçante como a sacarose ou sacarina, ou um agente aromatizante, tais como hortelã-pimenta, salicilato de metila, ou aroma de laranja.
[0909] Para a administração por inalação, os compostos são entregues na forma de um aerossol de container pressionado ou distribuidor, que contém um propulsor adequado, por exemplo, um gás como dióxido de carbono, ou um nebulizador.
[0910] A administração sistêmica também pode ser por meio transmucosal ou transdérmica. Para a administração transmucosa ou transdérmica, penetrantes apropriadas para a barreira a ser permeado são usados na formulação. Penetrantes como são geralmente conhecidos na arte, e incluem, por exemplo, para a administração transmucosa, detergentes, sais biliares, e derivados do ácido fusídico. Administração transmucosa pode ser realizado através do uso de sprays nasais ou supositórios. Para a administração transdérmica, os compostos ativos são formulados em pomadas, ungüentos, géis ou cremes, geralmente conhecido no art.
[0911] Os compostos ativos podem ser preparados com as operadoras farmaceuticamente aceitável que irá proteger o composto contra a rápida eliminação do corpo, como uma formulação de liberação controlada, incluindo implantes e sistemas de entrega microencapsulado. Biodegradáveis, polímeros biocompatíveis podem ser usadas, tais como acetato de etileno vinil, Polianidridos, ácido poliglicólico, colágeno, polyorthoesters e ácido polilático. Métodos para a preparação de tais formulações será evidente para aqueles hábeis na arte. Os materiais também podem ser obtidos comercialmente da Alza Corporation e suspensões Nova Pharmaceuticals, Inc. lipossomal (incluindo lipossomas direcionados para células infectadas com anticorpos monoclonais para antígenos virais) também podem ser utilizadas como transportadores farmaceuticamente aceitáveis. Estes podem ser preparados de acordo com métodos conhecidos para aqueles hábeis na arte, por exemplo, como descrito nos EUA Pat. No. 4522811.
[0912] É especialmente vantajosa para formular composições oral ou parenteral em forma de dose unitária para facilitar a administração ea uniformidade da dose. Dosagem unidade forma como aqui utilizado refere-se a unidades discretas fisicamente adequados como doses unitárias para o assunto a ser tratado, cada unidade contendo uma quantidade predeterminada de composto ativo calculado para produzir o efeito terapêutico desejado, em associação com a transportadora requerida farmacêutica. A especificação para a unidade de formas farmacêuticas da invenção são ditadas por e directamente dependente das características únicas do composto ativo eo efeito terapêutico a ser alcançado.
[0913] Em aplicações terapêuticas, as doses das composições farmacêuticas utilizado de acordo com a invenção variar dependendo do agente, a idade, peso e condição clínica do paciente receptor, ea experiência e julgamento do médico ou profissional de administração do terapia, entre outros fatores que afetam a dosagem selecionada. Geralmente, a dose deve ser suficiente para resultar em desaceleração e, preferencialmente, regredindo, o crescimento dos tumores e também de preferência fazendo com regressão completa do câncer. Dosagens podem variar de cerca de 0,01 mg / kg por dia para cerca de 5000 mg / kg por dia. Em aspectos preferidos, as dosagens podem variar de cerca de 1 mg / kg por dia para cerca de 1000 mg / kg por dia. Em um aspecto, a dose será na faixa de cerca de 0,1 mg / dia para cerca de 50 g / dia; cerca de 0,1 mg / dia para cerca de 25 g / dia; cerca de 0,1 mg / dia para cerca de 10 g / dia; cerca de 0,1 mg a cerca de 3 g / dia, ou cerca de 0,1 mg a cerca de 1 g / dia, em doses únicas dividido, ou contínuo (que dose pode ser ajustada para o peso do paciente em kg superfície, corpo em m2, e idade em anos ).Uma quantidade eficaz de um agente farmacêutico é o que fornece uma melhora objetivamente identificáveis como observado pelo observador clínico ou outros qualificados. Por exemplo, a regressão de um tumor em um paciente pode ser medido com referência ao diâmetro de um tumor. Diminuição do diâmetro de um tumor indica regressão. Regressão também é indicado por uma falha de tumores a reaparecer após o tratamento foi interrompido. Como usado aqui, o termo "dose eficaz maneira" refere-se a quantidade de um composto ativo para produzir o efeito desejado biológica de um assunto ou celular.
[0914] As composições farmacêuticas podem ser incluídos em um recipiente, embalagem, ou dispensador juntamente com as instruções para a administração.
[0915] Os compostos da presente invenção são capazes de formar novos sais. Todas estas formas também são contemplados no âmbito da invenção reivindicada.
[0916]Como usado aqui, "sais farmaceuticamente aceitáveis" referem-se aos derivados dos compostos da presente invenção em que o composto original é modificada, tomando ácido ou base de sais dos mesmos. Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não estão limitados a, mineral ou sais de ácido orgânico de resíduos básicos, tais como aminas, sais alcalinos ou orgânicos de resíduos ácidos, como ácidos carboxílicos, e assim por diante. Os sais farmaceuticamente aceitáveis incluem o convencional non-toxic sais ou os sais de amônio quaternário do composto formado, por exemplo, de não-tóxicos inorgânicos ou ácidos orgânicos. Por exemplo, tais convencional non-toxic sais incluem, mas não estão limitados a, aqueles derivados de ácidos orgânicos e inorgânicos selecionados a partir de 2 acetoxybenzoic, 2-sulfônico hidrexietano, acético, ascórbico, sulfônico benzeno, benzóico, bicarbonic, carbônico, cítrico, edético, etano dissulfónico, 1,2 etano- sulfônico, fumárico, glucoheptonic, glucônico, glutâmico, glicólico, glycollyarsanilic, hexylresorcinic, hydrabamic, bromídrico, clorídrico, iodídrico, hidroximaleic, hidrexinaftóicos, isethionic, lático, lacfobiônico, lauril sulfônico, maleico, áddo málico , mandélico metano, sulfônico, napsylic, nítrico, oxálico, pantotênico, pamóico, fenilacético, fosfórico, poligalacturônico, propiônico, salicyclic, esteárico, subacetic, succínico, sulfâmico, sulfanílico, sulfórico, tânico, ácido tartárico, tolueno sulfônico, ea amina comumente ocorrem ácidos, por exemplo, glicina, alanina, fenilalanina, arginina, etc.
[0917] Outros exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem o ácido hexanóico, ácido propiônico ciclopentano, o ácido pirúvico, ácido malônico, 3 - (4-hidroxibenzoil) ácido benzóico, ácido cinâmico, 4- chlorobenzenesulfonic, ácido 2-naftalenossulfónico, 4-toluenesulfonic ácido , camphorsulfonic, ácido 4-methylbicyclo-[2.2.2]-oct-2-eno-l-carboxílico, ácido 3 - phenylpropionic, ácido trimethylacetic, ácido butylacetic terciário, o ácido mucônico, e assim por diante. A presente invenção também engloba sais formados quando um próton ácido presente no composto de origem ou é substituído por um íon de metal, por exemplo, um íon de metal alcalino, um íon alcalino terroso, ou um íon de alumínio, ou coordenadas com uma base orgânica, como etanolamina , dietanolamina, trietanolamina, trometamina, N- metilglucamina, e assim por diante.
[0918] Deve ser entendido que todas as referências aos sais farmaceuticamente aceitáveis incluem formas além solvente (solvatos) ou formas de cristal (polimorfos) como aqui definido, do mesmo sal.
[0919] Os compostos da presente invenção também pode ser preparada como ésteres, por exemplo, ésteres farmaceuticamente aceitáveis. Por exemplo, um grupo de funções ácido carboxílico de um composto pode ser convertido em seu correspondente éster, por exemplo, um metil, etil éster ou outros. Além disso, um grupo de álcool em um composto pode ser convertido em seu correspondente éster, por exemplo, um acetato, propionato de éster ou outros.
[0920] Os compostos da presente invenção também pode ser preparada como pró-fármacos, por exemplo, pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis. Os termos "pró-droga" e "pró-droga" são utilizados alternadamente aqui e referem-se qualquer composto que libera uma droga ativa dos pais in vivo. Desde pró-fármacos são conhecidos por aumentar inúmeras qualidades desejáveis de produtos farmacêuticos (por exemplo, solubilidade, biodisponibilidade de fabricação, etc), os compostos da presente invenção pode ser entregue em formulário pró-fármaco. Assim, a presente invenção se destina a cobrir pró-drogas dos compostos presentemente alegou, métodos de entrega dos mesmos e composições contendo os mesmos.["Prodrogas" destinam-se a incluir qualquer portadores covalentemente ligado que a liberação de um fármaco ativo da presente invenção pró-fármaco in vivo, quando tal é administrado a um sujeito. Pró-fármacos no presente invenção são preparados por modificar os grupos funcionais presentes no composto de tal forma que as modificações são clivadas, tanto na manipulação de rotina ou in vivo, para o composto original. Pró-fármacos incluem os compostos da presente invenção em que um hidróxi, um grupo amino, sulfidrila, carboxila ou carbonila está ligado a qualquer grupo que pode ser clivada in vivo para formar um livre hidroxila, amino livre, livre sulfidrila, grupo carbonila livre ou carboxi livres, respectivamente.
[0921] Exemplos de pró-fármacos incluem, mas não estão limitados a, ésteres {por exemplo, acetato, dialkylaminoacetates, formatos, fosfatos, sulfatos e derivados benzoato) e carbamatos {por exemplo, N, N- dimetilaminocarbonyl) de grupos hidróxi funcionais, ésteres {eg , ésteres de etila, ésteres morpholinoethanol) dos grupos funcionais carboxila, N-acil derivados {por exemplo, N-acetil) N-Mannich bases, bases de Schiff e enaminonas de amino grupos funcionais, oximas, acetais, ketals e ésteres de enol cetona e aldeído funcional grupos de compostos da invenção, e afins, Veja Bundegaard, H., Design de Prodrogas, pi -92, Elesevier, New York, Oxford (1985).
[0922] Os compostos, ou sais farmaceuticamente aceitáveis, ésteres ou pró-drogas dos mesmos, são administrados por via oral, nasal, transdérmica, pulmonar, inhalationally, vestibular, via sublingual, intraperintoneally, por via subcutânea, intramuscular, intravenosa, retal, intrapleuramente, intratecal e parenteral. Em uma modalidade, o composto é administrado oralmente. Um técnico no assunto vai reconhecer as vantagens de certas rotas de administração.
[0923] O regime de dosagem utilizando os compostos é selecionado de acordo com uma variedade de fatores incluindo o tipo, espécie, idade, sexo, peso e estado de saúde do paciente; a gravidade da condição a ser tratada, a via de administração, da renal e função hepática do paciente; eo composto particular ou sal do mesmo empregado. Um médico, ordinariamente qualificados ou veterinário pode facilmente determinar e prescrever o valor efetivo da droga necessária para prevenir, combater ou deter o progresso da doença..
[0924] Técnicas para a formulação e administração dos compostos da invenção divulgados podem ser encontrados em Remington: a Ciência ea Prática da Farmácia, 19 a edição, Mack Publishing Co., Easton, PA (1995). Em uma modalidade, os compostos descritos aqui, e os sais farmaceuticamente aceitável, são utilizadas em preparações farmacêuticas em combinação com um veículo farmaceuticamente aceitável ou diluente. Adequado portadores farmaceuticamente aceitável incluir enchimentos inertes sólidas ou diluentes e estéril de soluções aquosas ou orgânicas. Os compostos estarão presentes em tais composições farmacêuticas em quantidades suficientes para fornecer a quantidade desejada de dosagem na faixa descrita.
[0925] Técnicas para a formulação e administração dos compostos da invenção divulgados podem ser encontrados em Remington: a Ciência ea Prática da Farmácia, 19 a edição, Mack Publishing Co., Easton, PA (1995). Em uma modalidade, os compostos descritos aqui, e os sais farmaceuticamente aceitável, são utilizadas em preparações farmacêuticas em combinação com um veículo farmaceuticamente aceitável ou diluente. Adequado portadores farmaceuticamente aceitável incluir enchimentos inertes sólidas ou diluentes e estéril de soluções aquosas ou orgânicas. Os compostos estarão presentes em tais composições farmacêuticas em quantidades suficientes para fornecer a quantidade desejada de dosagem na faixa descrita.
[0926] 5. Exemplos
[0927] Exemplo 1: 6 - (3-bromophenyl) -5,6-dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-amina
Figure img0091
[0928] Este foi sintetizada conforme descrito no procedimento geral 1.
[0929] Exemplo 2: 6 - (3,4-diclorofenil) -5,6-dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-amina
Figure img0092
[0930] Este foi sintetizada usando 4 - (3,4-diclorofenil) -3,4- dihidronaftaleno-l (2H)-ona, conforme descrito no procedimento geral de 1 a pagar 6 - (3,4-diclorofenil) -5, 6 - dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-amina. M.p. = 159-160 0C. 1H RMN 400 MHz δ (CDCI3) 8,38-8,32 (m, IH), 8,07 (s, IH), 7,47- 7,36 (m, 2H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, IH), 7,22 (d, J = 2Hz, IH), 7,2-6,96 (m, IH), 6,92-6,87 (m, IH), 5,05 (s, 2H), 4,24 (t, J = 6.8Hz, IH), 3,4-2,9 (m, 2H ). LCMS m / e 343 (M + H).
[0931] Exemplo 3: (R) -6 - (3,4-diclorofenil) -5,6-dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-amina
Figure img0093
[0932] Este foi sintetizado usando um procedimento geral, exceto (R) -4 - (3,4 - diclorofenil) -3,4-dihidronaftaleno-l (2H)-ona foi usado para pagar (R) -6 -(3,4- diclorofenil) -5,6-dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-amina. M.p. = 159- 160 0C. 1H RMN 400 MHz (CDCI3) δ 8,38-8,32 (m, IH), 8,07 (s, IH), 7,47-7,36 (m, 2H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, IH), 7,22 (d, J = 2Hz, IH), 7,2-6,96 (m, IH), 6,92- 6,87 (m, IH), 5,05 (s, 2H), 4,24 (t, J = 6.8Hz, IH), 3,4-2,9 (m, 2H ). LCMS m / e 343 (M + H).
[0933] Exemplo 4: (S) -6 - (3,4-diclorofenil) -5,6-dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-amina
Figure img0094
[0934] Este foi sintetizado usando um procedimento geral, exceto (S) -4 - (3,4 - diclorofenil) -3,4-dihidronaftaleno-l (2H)-ona foi usado para pagar (S) -6 - (3,4- diclorofenil) -5,6-dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-amina. M.p. = 159-160 0C. 1H RMN 400 MHz (CDCI3) δ 8,38-8,32 (m, IH), 8,07 (s, IH), 7,47-7,36 (m, 2H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, IH), 7,22 (d, J = 2Hz, IH), 7,2-6,96 (m, IH), 6,92-6,87 (m, IH), 5,05 (s, 2H), 4,24 (t, J = 6.8Hz, IH), 3,4-2,9 (m, 2H ). LCMS m / e 343 (M + H).
[0935] Exemplo 5: N1-(6 - (3-bromophenyl) -5,6-dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-il) - N3, N3-dimethylpropane l,3-diamina-
Figure img0095
[0936] Este foi sintetizado usando um procedimento geral, exceto N-(3 - dimetilamino-propil)-guanidina cloridrato foi usado na etapa 2 para pagar o produto desejado em 53% de rendimento como um sólido amarelo. M.p = 120-122 0C. 1U RMN 400 MHz (DMSO-J6) δ 10,65 (bs, IH), 8,41-8,24 (m, 2H), 7,60-7,45 (m, 4H), 7,42-7,36 (m, IH), 7,25 (t, J = 7,8 Hz, IH), 7,16-7,11 (m, IH), 7,09-7,02 (m, 2H), 4,45 (dt, J = 6,4, 10,4 Hz, IH), 3,68-3,47 (m, 2H), 3,42-3,35 (m, 2H), 3,20-3,06 (m, 2H), 2,74 (s, 6H), 2,10-2,07 (m, 2H). LCMS m / e 438 (M + H).
[0937] Exemplo 6: N1-(6 - (3-bromophenyl) -5,6-dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-il) - N4, N4-dimetilbutano-1 ,4-diamina.
Figure img0096
[0938] Este foi sintetizado usando um procedimento geral, exceto N-(4 - dimetilamino-butil)-guanidina cloridrato foi usado na etapa 2 para pagar o produto desejado em 32% como um sólido amarelo. M.p. I = 15-117 0C. 1H RMN 400 MHz (DMSO-J6) δ 10,33 (bs, IH), 8,31-8,22 (m, 2H), 8,02 (bs, IH), 7,60-7,45 (m, 4H), 7,23-7,04 (m, 3H), 4,44 (m, IH), 3,46 (m, 2H), 3,10 (m, 4H), 2,72 (s, 6H), 1,76-1,63 (m, 4H). LCMS m / e 451 (M + H).
[0939] Exemplo 7: 2 - (4 - (6 - (3-bromophenyl) -5,6-dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-ilamino) fenil) etanol
Figure img0097
[0940] Isso foi sintetizado usando um procedimento geral, exceto N-(4 - (2-hidroxi-etil)-fenil)-guanidina cloridrato foi usado na etapa 2 para pagar o produto desejado em 51% de rendimento como um sólido amarelo. M.p. = 88- 90 0C. 1U RMN 400 MHz (DMSO-J6) δ 9,52-9,42 (m, IH), 8,31 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 7,73 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,53-7,43 (m, 3H ), 7,41-7,36 (m, IH), 7,23 (t, J = 7,6 Hz, IH), 7,16 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,11-7,04 (m, 4H), 4,62 (t, J = 4,8 Hz, IH), 4,46-4,37 (m, IH), 3,59 (dd, J = 7,2, 12,0 Hz, 2H), 3,25-3,00 (m, 3H), 2,69 (t, J = 7,2 Hz, 2H). LCMS m / e 472 (M + H).
[0941] Exemplo 8: 2 - (4 - (6 - (3,4-diclorofenil) -5,6-dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-ilamino) fenil) etanol
Figure img0098
[0942] Este produto foi sintetizado usando 4 - (3,4-diclorofenil) -3, 4 - dihidronaftaleno-l (2H)-one e l-(4 - (2-hidroxietil) fenil) guanidina, conforme descrito no procedimento geral 1 a pagar 2 - (4 - (6 - (3,4-diclorofenil) -5,6- dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-ilamino) fenil) de etanol. M.p = 94-96 0C. 1U RMN 400 MHz (CDCI3) δ 9,50 (s, IH), 8,38-8,3 (m, 2H), 7,73 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,6-7,4 (m, 2H), 7,2-7,0 (m , 2H), 4,63 (t, J = 5,1 Hz, IH), 4,47 (t, J = 6,3 Hz, IH), 3,64-3,54 (m, 2H), 3,22-3,08 (m, 2H), 2,69 (t, J = 7,4 Hz, 2H). LCMS m / e 463 (M + H).
[0943] Exemplo 9: (R) -2 - (4 - (6 - (3,4-diclorofenil) -5,6-dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-ilamino) fenil) etanol
Figure img0099
[0944] Este produto foi sintetizado usando (R) -4 - (3,4-diclorofenil) -3,4 - dihidronaftaleno-l (2H)-one e l-(4 - (2-hidroxietil) fenil) guanidina como descrito no procedimento geral de 1 a pagar (i?) -2 - (4 - (6 - (3,4-diclorofenil) -5,6 - dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-ilamino) fenil) de etanol. M.p. = 113-115 0C. 1H RMN 400 MHz (CDCI3) 5 8,41 (dd, J = 1.6Hz, 7.6Hz, IH), 8,18 (s, IH), 7,69-7,64 (m, 2H), 7,50-7,39 (m, 2H), 7,32 (d, J = 8.8Hz, IH), 7,27-7,22 (m, 3H), 7,13 (s, IH), 7,03-6,99 (m, IH), 6,91 (dd, J = 2.4Hz, 8.4Hz, IH), 4,29-4,24 (m, IH), 3,91- 3,84 (m, 2H), 3,20 (dd, J = 6.8Hz, 15.6Hz, IH), 3,04 (dd, J = 7.6Hz, 15.6Hz, IH), 2,87 (t, J = 6.4Hz, 2H), 1,47-1,42 (m, IH). LCMS m / e 462 (M + H).
[0945] Exemplo 10: 6 - (3,4-diclorofenil)-N-(3 - (4-methylpiperazin-l-il) propil) - 5,6-dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-amina
Figure img0100
[0946] Este produto foi sintetizado usando 4 - (3,4-diclorofenil) -3,4 - dihidronaftaleno-1 (2H)-ona e 1 - (3 - (4-methylpiperazin-1-il) propil) cloridrato de guanidina sal foi como descrito no procedimento geral para dar um 6 - (3,4- diclorofenil)-N-(3 - (4-methylpiperazin-1-il) propil) -5,6-dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-amina . M.p. = 135-136 0C. 1H RMN 400 MHz (DMSO-J6) δ 8,28 (s, IH), 8,17 (s, IH), 7,53 (d, J = 8,2 Hz, 7,51-7,45 (m, 2H), 7,40 (d, J = 2,3 Hz , IH), 7,29 (s br, IH), 7,15-7,07 (m, IH), 7,06-7,0 (m, IH), 4,42 (t, J = 6,3 Hz, IH), 3,8-3,25 (m, 8h), 3,25-2,9 (m, 6H), 2,80 (s, 3H), 2,0-1,83 (m, 2H). LCMS m / e 588 (m + H).
[0947] Exemplo 11: N1-(6 - (3,4-diclorofenil) -5,6-dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-il) - N3, N3-dimethylpropane l,3-diamina-
Figure img0101
[0948] Este produto foi sintetizado usando 4 - (3,4-diclorofenil) -3,4 - dihidronaftaleno-l (2H)-one e l-(3 - (dimetilamino) propil) de sal cloridrato de guanidina, conforme descrito no procedimento geral um para dar produto desejado em rendimento de 45%. M.p. I = 10-114 0C. 1H RMN 400 MHz (CD3OD) δ 8,41 (d, J = 7,2 Hz, IH), 8,10 (s, IH), 7,57-7,48 (m, 2H), 7,40 (d, J = 8,0 Hz, IH), 7,19-7,15 (m, 2H), 7,01 (dd, J = 8,4 Hz, J = 2,4 Hz, IH), 4,43 (t, J = 6,4 Hz, IH), 3,64 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,28-3,21 (m, 3H), 3,16-3,10 (m, IH), 2,89 (s, 6H), 2,15-2,07 (m, 2H). LCMS m / e 428 (M + I).
[0949] Exemplo 12: (R)-N1-(6 - (3,4-diclorofenil) -5,6-dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-il)-N3, N3-dimethylpropane-1 ,3-diamina
Figure img0102
[0950] Este produto foi sintetizado usando (R) -4 - (3,4-diclorofenil) -3,4 - dihidronaftaleno-l (2H)-one e l-(3 - (dimetilamino) propil) de sal cloridrato de guanidina como descrito no procedimento geral de 1 a arcar com o produto desejado em 52% de rendimento como um sólido amarelo. M.p = 59-62 0C. 1H RMN 400 MHz (DMSO-J6) δ 8,27 (bd, 1 H), 8,12 (s, 1 H), 7,52 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,47-7,40 (m, 3 H), 7.08 -7,01 (m, 3 H), 4.41 (t, J = 6,4 Hz, 1 H), 3,33 (bs, 2 H), 3,10-3,01 (m, 2 H), 2,29 (t, J = 6,8 Hz, 2 H), 2,14 (s, 6 H), 1,69 (t, J = 6,4 Hz, 2 H). LCMS m / e 427 (M + H).
[0951] Exemplo 13: (S)-N1-(6 - (3,4-diclorofenil) -5,6-dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-il)-N3, N 3-d i methyl propane-1 ,3-diamina
Figure img0103
[0952] Este produto foi sintetizado usando (S) -4 - (3,4-diclorofenil) -3,4 - dihidronaftaleno-l (2H)-one e l-(3 - (dimetilamino) propil) cloridrato de guanidina, conforme descrito em geral, um procedimento para pagar o produto desejado em 56% de rendimento como um sólido amarelo. M.p. = 59-62 0C. 1H RMN 400 MHz (DMSO-J6) δ 8,27 (bd, 1 H), 8,12 (s, 1 H), 7,52 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,47-7,40 (m, 3 H), 7.08 -7,01 (m, 3 H), 4.41 (t, J = 6,4 Hz, 1 H), 3,33 (bs, 2 H), 3,10-3,01 (m, 2 H), 2,29 (t, J = 6,8 Hz, 2 H), 2,14 (s, 6 H), 1,69 (t, J = 6,4 Hz, 2 H). LCMS m / e 427 (M + H).
[0953] Exemplo 14: (R) -6 - (3,4-diclorofenil)-Af-fenil-5, 6 - dihidrobenzeno [/ z] quinazolin-2-amina
Figure img0104
[0954] Este produto foi sintetizado usando (R) -4 - (3,4-diclorofenil) -3,4 - dihidronaftaleno-l (2H)-ona e 1-phenylguanidine conforme descrito no procedimento geral de 1 a pagar produto desejado. M.p = 156-157 0C. 1H RMN 400 MHz (CDCI3) δ 8,42 (dd, J = 1.2Hz, 7.6Hz, IH), 8,19 (s, IH), 7,75-7,70 (m, 2H), 7,50-7,35 (m, 3H), 7,32 (d, J = 8.4Hz, IH), 7,26-7,24 (m, IH), 7,17-7,13 (m, IH), 7,08-6,99 (m, 2H), 6,91 (dd, J = 2.4Hz, 8.4Hz, IH ), 4,30-4,24 (m, IH), 3,21 (dd, J = 6.4Hz, 16.0Hz, IH), 3,05 (dd, J = 7.2Hz, 15.2Hz, IH). LCMS m / e 531 (M + H).
[0955] Exemplo 15: (S) -6 - (3,4-diclorofenil)-N-fenil-5, 6 - dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-amina
Figure img0105
[0956] Este produto foi sintetizado usando (S) -4 - (3,4-diclorofenil) -3,4 - dihidronaftaleno-l (2H)-ona e 1-phenylguanidine conforme descrito no procedimento geral 1. M.p. = 159 ° C. 1H RMN 400 MHz (CDCI3) δ 8,42 (dd, J = 1.6Hz, 7.6Hz, IH), 8,19 (s, IH), 7,75-7,70 (m, 2H), 7,51-7,35 (m, 3H), 7,32 (d, J = 8.8Hz, IH), 7,26-7,22 (m, IH), 7,15-7,11 (m, IH), 7,08-6,99 (m, 2H), 6,91 (dd, J = 2.4Hz, 8.4Hz, IH ), 4,30-4,25 (m, IH), 3,21 (dd, J = 6.4Hz, 16.0Hz, IH), 3,05 (dd, J = 7.6Hz, 15.2Hz, IH). LCMS m / e 418 (M + H).
[0957] Exemplo 16: 6 - (4-fluorofenil)-N-(3 - (piperidina-l-il) propil) -5,6 - dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-amina JÕ
Figure img0106
[0958] Este produto foi sintetizado usando 4 - (4-fluorofenil) -3,4 - dihidronaftaleno-l (2H)-one e l-(3 - (piperidina-l-il) propil) guanidina, conforme descrito no procedimento geral 1. M.p. = 60-62 0C. 1H RMN 400 MHz (DMSO) δ 8,24 (s, br, IH), 8,09 (s, IH), 7,40 (t, J = 4,0 Hz, 2H), 7,05 (m, 6H), 4,34 (m, br, IH ), 3,32 (s, br, 3H), 3,09-2,95 (m, 2H), 2,30 (m, br, 6H), 1,69 (m, br, 2H), 1,48 (m, br, 4H), 1,36 (m , br, 2H). LCMS m / e 417 (M + H).
[0959] Exemplo 17: (R)-terc-butil 3 - ((R) -6 - (3,4-diclorofenil) -5,6 - dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-ilamino) piperidina-1-carboxilato
Figure img0107
[0960] Este produto foi sintetizado usando 4 - (4-fluorofenil) -3,4 - dihidronaftaleno-l (2H)-one e l-(3 - (piperidina-l-il) propil) guanidina, conforme descrito no procedimento geral 1. M.p. = 60-62 0C. 1H RMN 400 MHz (DMSO) δ 8,24 (s, br, IH), 8,09 (s, IH), 7,40 (t, J = 4,0 Hz, 2H), 7,05 (m, 6H), 4,34 (m, br, IH ), 3,32 (s, br, 3H), 3,09-2,95 (m, 2H), 2,30 (m, br, 6H), 1,69 (m, br, 2H), 1,48 (m, br, 4H), 1,36 (m , br, 2H). LCMS m / e 417 (M + H).
[0961] Este artigo foi preparado usando (R) -4 - (3,4-diclorofenil) -2 - (metileno (dimetilamino)) -3,4-dihidronaftaleno-l (2H)-one e (R)-terc -butil 3 - guanidinopiperidine-1-carboxilato de sal cloridrato sob a condição descrita no procedimento geral de 1 a comprar o produto desejado em 57% de rendimento como um sólido amarelo claro. M.p = 85-87 0C. 1H RMN 400 MHz (DMSO-J6) δ 8,29 (bs, 1 H), 8,12 (s, 1 H), 7,50-7,35 (m, 4 H), 7,08 (s, 1 H), 7,02-6,98 (m, 2 H), 4,39 (t, J = 5,2 Hz, 1 H), 3,74 (bs, 2 H), 3,12-3,04 (m, 2 H), 2,90-2,84 (m, 2 H), 1,89-1,51 (m , 3 H), 1,38-1,24 (m, 11 H). LCMS m / e 525 (M + H).
[0962] Exemplo 18: (R)-terc-butil 3 - ((S) -6 - (3,4-diclorofenil) -5,6 - dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-ilamino) piperidina-1-carboxilato
Figure img0108
[0963] Este artigo foi preparado a partir de (S) -4 - (3,4-diclorofenil) -2 - (metileno (dimetilamino)) -3,4-dihidronaftaleno-l (2H)-ona (1,45 mmol) e (R )- terc-butil sal cloridrato de 3-guanidinopiperidine-1-carboxilato (3,62 mmol), sob a condição descrita no procedimento geral de 1 a pagar (R)-terc-butil 3 - ((S) -6 - (3,4 - diclorofenil) -5,6-dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-ilamino) piperidina-l- carboxilato (0,68 g) como um sólido amarelo claro. M.p. = 85-87 0C. 1H RMN 400 MHz (DMSO-J6) δ 8,29 (bs, 1 H), 8,12 (s, 1 H), 7,50-7,35 (m, 4 H), 7,08 (s, 1 H), 7,02-6,98 (m, 2 H), 4,39 (t, J = 5,2 Hz, 1 H), 3,74 (bs, 2 H), 3,12-3,04 (m, 2 H), 2,90-2,84 (m, 2 H), 1,89-1,51 (m , 3 H), 1,38-1,24 (m, 11 H). LCMS m / e 525 (M + H).
[0964] Exemplo 19: terc-butil 4 - (6 - (3,4-diclorofenil) -5,6 - dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-ilamino) piperidina-1-carboxilato o i
Figure img0109
[0965] Este foi preparado a partir de 4 - (3,4-diclorofenil) -2 - (metileno (dimetilamino)) -3,4-dihidronaftaleno-l (2H)-one e terc-butil 4 - cloridrato guanidinopiperidine-1-carboxilato sal sob a condição descrita no procedimento geral de 1 a pagar terc-butil 4 - (6 - (3,4-diclorofenil) -5,6 - dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-ilamino) piperidina-l-carboxilato (0,68 g ) como um sólido amarelo claro. M.p. = 94-96 0C. 1H RMN 400 MHz (DMSO-J6) δ 8,27-8,25 (m, 1 H), 8,13 (s, 1 H), 7,52 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,47-7,40 (m, 3 H) , 7,08-7,00 (m, 3 H), 4.40 (t, J = 6,4 Hz, 1 H), 3.94 (bd, 2 H), 3,22-3,03 (m, 2 H), 2,90-2,85 (m, 2 H ), 1,89-1,86 (m, 2 H), 1,42-1,34 (m, 12 H). LCMS m / e 525 (M + H).
[0966] Exemplo 20: 6 - (3,4-diclorofenil)-8-isopropil-5, 6 dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-amina
Figure img0110
[0967] Este produto foi sintetizado usando um procedimento geral, exceto 4 - (3,4 - diclorofenil)-6-isopropil-3 ,4-dihidronaftaleno-l (2H)-ona foi usado em vez de (3 - bromophenyl) -3 ,4-dihidronaftaleno-l (2H)-ona de pagar 6 - (3,4-diclorofenil) -8 - isopropil-5,6-dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-amina. M.p. = 174-176 0C. 1H RMN 400 MHz (CDCI3) δ 8,29-8,23 (d, J = 8.4Hz, IH), 8,03 (s, IH), 7,33-7,19 (m, 4H), 6,89-6,83 (m, IH), 4,95 (s , IH), 4,21 (t, J = 6.4Hz IH), 3,19-3,12 (m, IH), 2,99-2,84 (m, 2H), 1,25-1,19 (m, 6H). LCMS m / e 384 (M + H)
[0968] Exemplo 21:6- (3,4-diclorofenil)-8-fenil-5,6-dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-am
Figure img0111
[0969] Este produto foi sintetizado usando um procedimento geral, exceto 4 - (3,4 - diclorofenil)-6-fenil-3 ,4-dihidronaftaleno-l (2H)-ona foi usado em vez de (3 - bromophenyl) -3 ,4-dihidronaftaleno-l (2H)-ona de pagar 6 - (3,4- diclorofenil)-8-fenil-5,6-dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-amina. M.p. = 186-187 0C. 1H RMN 400 MHz (CDCI3) δ 8,42 (d, J = 8.4Hz, IH), 8,08 (s, IH), 7,67 (dd, J = 1.6Hz, 8.4Hz IH), 7,57-7,53 (m, 2H), 7,46-7,41 (m, 2H), 7,39-7,30 (m, 2H), 7,38-7,22 (m, 2H), 6,93 (dd, J = 2.0Hz, 8.4Hz, IH), 4,98 (s, 2H), 4,31 (t, J = 6.4Hz, IH), 3,24-3,17 (m, IH), 3,05-2,98 (m, IH). LCMS m / e 418 (M + H).
[0970] Exemplo 22: 2 - (4 - (6 - (4-clorofenil) -5,6-dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-ilamino) fenil) etanol
Figure img0112
[0971] Este produto foi sintetizado usando 4 - (4-diclorofenil) -3, 4 - dihidronaftaleno-l (2H)-one e l-(4 - (2-hidroxietil) fenil) guanidina, conforme descrito no procedimento geral de 1 a pagar 2 - (4 - (6 - (4-clorofenil) -5,6- dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-ilamino) fenil) de etanol. M.p = 163-164 0C. 1U RMN 400 MHz (DMSO) δ 9,49 (s, IH), 8,34-8,30 (m, 2H), 7,73 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7,53-7,44 (m, 2H), 7,35-7,31 (m , 2H), 7,18-7,06 (m, 5H), 4,64 (t, J = 5,2 Hz, IH), 4,43 (t, J = 6,0 Hz, IH), 3,62-3,55 (m, 2H), 3,23-3,05 (m, 2H), 2,68 (t, J = 7.6Hz, 2H). LCMS m / e 428 (M + H).
[0972] Exemplo 23: 2 - (4 - (6 - (3,4-difiuorophenyl) -5,6-dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-ilamino) fenil) etanol
Figure img0113
[0973] Este produto foi sintetizado usando 4 - (3,4-difluorofenila) -3, 4 - dihidronaftaleno-l (2H)-one e l-(4 - (2-hidroxietil) fenil) guanidina, conforme descrito no procedimento geral um para dar 2 - (4 - (6 - (3,4-difluorofenila) -5,6- dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-ilamino) fenil) de etanol. M.p = 170-172 ° C. 1U RMN 400 MHz (DMSO-J6) δ 9,47 (s, IH), 8,33-8,2 8 (m, 2H), 7,71 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,52-7,43 (m, 2H), 7,35-7.2 2 (m, 2H), 7,23 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,07 (d, J = 8,4 Hz, IH), 6,91-6,85 (br, IH), 4,60 (t, J = 5,2 Hz, IH), 4,42 (t, J = 6,4 Hz, IH), 3,60-3,53 (m, 2H), 3,13 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 2,66 (t, J = 7,2 Hz, 2H). LCMS m / e 430 (M + I).
[0974] Exemplo 24: (i?) -6 - (2-fluorofenil) -5,6-dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-amina
Figure img0114
[0975] Este foi sintetizada usando (R, E) -2 - ((dimetilamino) metileno) - 4 - (2 - fluorofenil) -3,4-dihidronaftaleno-l (2H)-one e cloridrato de guanidina, conforme descrito em geral procedimento de 1 a pagar o produto desejado como o sal de cloridrato. M.p. = 154-155 0C. 1H RMN 400 MHz (DMSO-J6) δ 8,26-8,24 (m, 1 H), 8,08 (s, 1 H), 7,46-7,39 (m, 2 H), 7,31-7,20 (m, 2 H), 7,05- 7,00 (m, 2 H), 6,80-6,76 (m, 1 H), 6,51 (s, 2 H), 4,59 (t, J = 6,8 Hz, 1 H), 3.11- 3.2.96 (m, 2 H). LCMS m / e 292 (M + H).
[0976] Exemplo 25: 6 - (3-bromophenyl)-N-(4 - (2 - (piperidina-l-il) etil) fenil) -5,6 - dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-amina
[0977] Este foi sintetizada conforme descrito no procedimento geral 2.
Figure img0115
[0978] Exemplo 26: 6 - (3-bromophenyl)-N-(4 - (2 - (butil (metil) amino) etila) fenil) -5,6-dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-amina
Figure img0116
[0979] Este foi sintetizada usando 4 - (6 - (3-bromophenyl) -5,6 - dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-ilamino) fenetil metanossulfonato e N- metilbutilaamine e trietilamina como descrito no procedimento geral de 2 a arcar com o produto desejado em rendimento de 44% como um sólido amarelo. M.p. = 66-68 0C. 1H RMN 400 MHz (DMSO-J6) δ 9,60 (d, J = 3,5 Hz, IH), 9,36 (bs, IH), 8,38-8,28 (m, 2H), 7,82 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,57-7,43 (m, 3H), 7,42-7,32 (m, IH), 7,31-7,20 (m, 3H), 7,15-7,04 (m, 2H), 4,48-4,37 (m, IH), 3,41-2,88 (m , 8h), 2,84 (d, J = 4,7 Hz, 3H), 1,73-1,56 (m, 2H), 1,40-1,26 (m, 2H), 0,93 (t, J = 7,4 Hz, 3H). LCMS m/e541 (M + H).
[0980] Exemplo 27: N-(4 - (2 - (butil (metil) amino) etila) fenil) -6 - (3,4 - diclorofenil) -5,6-dihidrobenzeno [h] quinazol in-2-amina
Figure img0117
[0981] Este foi sintetizada usando 4 - (6 - (3,4-diclorofenil) -5,6 - dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-ilamino) fenetil metanossulfonato em vez de 4 - (6 - (3 - bromophenyl) - 5,6-dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-ilamino) fenetil metanossulfonato e N-metilbutilaamine no lugar de piperidina, conforme descrito no procedimento geral de 2 a pagar N-(4 - (2 - (butil (metil) amino) etila) fenil ) -6 - (3,4-diclorofenil) -5,6 - dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-amina. 1H RMN 400 MHz (CDCI3) δ 13,14 (s, IH), 10,31 (br s, IH), 8,42-8,36 (m, IH), 8,0 (s, IH), 7,74 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,62-7,5 (m, 2H), 7,39-7,27 (m, IH), 7,19 (d, J = 1,9 Hz, IH), 7,09-7,06 (m, IH), 6,92-6,8 (m, IH), 4,33 (t, J = 6,3 Hz, IH), 3,58-2,9 (m, 8h), 2,85 (s, 3H), 1,84-1,68 (m, 2H), 1,5-1,35 (m, 2H), 0,98 (t, J = 7,4 Hz, 2H). LCMS m / e 531 (M + H).
[0982] Exemplo 28: 6 - (3-bromophenyl)-N-(4 - (2 - (4-methylpiperazin-1 - il) etil) fenil) -5,6-dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-amina
Figure img0118
[0983] Este produto foi sintetizada conforme descrito no procedimento geral 2, exceto um - Metilpiperazina foi usado em vez de piperidina dar 6 - (3- bromophenyl)-N-(4 - (2 - (4 - methylpiperazin-l-il) etil) fenil) -5,6 dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-amina no rendimento de 52%. M.p = 100-102 0C. 1H RMN 400 MHz (DMSO-J6) δ 9,60-9,57 (m, IH), 8,38-8,28 (m, 2H), 7,81 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,57-7,43 (m, 3H), 7,42 -7,35 (m, IH), 7,29-7,20 (m, 3H), 7,15-7,04 (m, 2H), 4,48-4,37 (m, IH), 3,80-3,02 (m, 10H), 2,94-2,84 (m, 2H), 2,84 (s, 3H). LCMS m / e 554 (M + H).
[0984] Exemplo 29: 6 - (3-bromophenyl)-N-(4 - (2 - (cicloexila (metil) amino) etila) fenil) -5,6-dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-
Figure img0119
[0985] Este produto foi sintetizada conforme descrito no procedimento geral 2, exceto cicloexano metilamina foi usado em vez de piperidina dar 6 - (3- bromophenyl)-N-(4 - (2 - (cicloexila (metil) amino) etila) fenil) -5,6- dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-amina no rendimento de 58%. M.p = 215-217 0C. 1H RMN 400 MHz (DMSO-J6) δ 9,59 (d, J = 3,8 Hz, IH), 8,41 (bs, IH), 8,38- 8,29 (m, 2H), 7,81 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,57-7,43 (m, 3H), 7,42-7,35 (m, IH), 7,29-7,20 (m, 3H), 7,15-7,04 (m, 2H), 4,48-4,37 (m, IH), 3,25-3,09 (m , 4H), 2,92-2,77 (m, 4H), 1,70-1,58 (m, 6H), 1,30-1,09 (m, 4H), 1,11-0,91 (m, 2H). LCMS m/e 567 (M + H).
[0986] Exemplo 30: N-(4 - (2 - (cicloexila (metil) amino) etila) fenil) -6 - (3,4 - diclorofenil) -5,6-dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-amina
Figure img0120
[0987] Este produto foi sintetizada conforme descrito no procedimento geral 2, excepto 4 - (6 - (3,4-diclorofenil) -5,6-dihidrobenzeno [h] quinazolin-2- ilamino) metanossulfonato fenetil foi usado em vez de 4 - (6 - (3-bromophenyl) - 5,6-dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-ilamino) fenetil metanossulfonato e ciclohexano metilamina foi usado em vez de dar piperidina N-(4 - (2 - (cicloexila (metil) amino) etila ) fenil) -6 - (3,4-diclorofenil) - 5,6-dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-amina. M.p. = 130-131 0C. 1U RMN 400 MHz (CDCI3) δ 10,34 (br s, IH), 9,44 (s, 2H), 8,36 (d, J = 3,5 Hz, IH), 8,0 (s, IH), 7,67 (d, J = 8,2 Hz , 2H), 7,55-7,48 (m, 2H), 7,34 (d, J = 8,6 Hz, IH), 7,22-7,15 (m, 3H), 7,1-7,03 (m, IH), 6,88 (dd, J = 2,3,10,5 Hz, IH), 4,32 (t, J = 6,3 Hz, IH), 3,28-3,13 (m, 3H), 3,13- 3,03 (m, 3H), 2,88-2,78 (m, 2H), 1,9-1,57 (m, 6H), 1,3-1,05 (m, 3H), 1,05-0,92 (m, 2H). LCMS m / e 558 (M + H).
[0988] Exemplo 31:6- (3-bromophenyl)-N-(4 - (2-morfolinoetil) fenil) - 5,6 - dihidrobenzeno [h] qui nazol in-2-amina p0
Figure img0121
[0989] Este produto foi sintetizada conforme descrito no procedimento geral 2, exceto morfolina foi usado em vez de piperidina dar 6 - (3- bromophenyl)-N-(4 - (2 - morfolinoetil) fenil) -5,6-dihidrobenzeno [h ] quinazolin- 2-amina no rendimento de 58%. M.p. = 86-88 OC. 1H RMN 400 MHz (DMSO- J6) δ 9,99 (s, IH), 9,61 (d, J = 3,5 Hz, IH), 8,37-8,29 (m, 2H), 7,82 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,55-7,43 (m, 3H), 7,42-7,33 (m, IH), 7,27-7,20 (m, 3H), 7,15-7,04 (m, 2H), 4,48-4,37 (m, IH), 4,02 (d, J = 12,1 Hz, 2H), 3,68 (t, J = 11,9 Hz, 2H), 3,53 (d, J = 12,1 Hz, 2H), 3,41-3,33 (m, 2H), 3,25-3,06 (m, 4H), 2,99 -2,92 (m, 2H). LCMS m / e 541 (M + H).
[0990] Exemplo 32: 6 - (3-bromophenyl)-N-(4 - (2 - (4 - (2-metoxietila) piperazin-l-il) etil) fenil) -5,6-dihidrobenzeno [h] quinazolin -2-amina
Figure img0122
[0991] Este produto foi sintetizada conforme descrito no procedimento geral 2, excepto l-(2 - metoxietila) piperazina ciclohexano foi usado em vez de piperidina dar 6 - (3 - bromophenyl)-N-(4 - (2 - (4 - (2-metoxietila) piperazin-1-il) etil) fenil) -5, 6 - dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-amina no rendimento de 55%. M.p. = 105-107 0C. 1H RMN 400 MHz (DMSO-J6) δ 9,59 (d, J = 3,8 Hz, IH), 8,36-8,28 (m, 2H), 7,81 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,55-7,43 (m, 3H ), 7,42-7,33 (m, IH), 7,27-7,20 (m, 3H), 7,15-7,04 (m, 2H), 4,48-4,37 (m, IH), 3,80-2,82 (m, 8h), 3,64-3,58 (m, 2H), 3,31 (s, 3H), 3,30-3,06 (m, 6H), 2,94-2,86 (m, 2H). LCMS m / e 598 (M + H).
[0992] Exemplo 33: 6 - (3,4-diclorofenil)-N-(4 - (2 - (4 - (2-metoxietila) piperazin-l-il) etil) fenil) -5,6-dihidrobenzeno [h ] quinazolin-2-amina
Figure img0123
[0993] Este produto foi sintetizada conforme descrito no procedimento geral 2, excepto 4 - (6 - (3,4-diclorofenil) -5,6-dihidrobenzeno [h] quinazolin-2- ilamino) metanossulfonato fenetil foi usado em vez de 4 - (6 - (3-bromophenyl) - 5,6-dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-ilamino) metanossulfonato fenetil e l-(2- piperazina metoxietila foi usado em vez de piperidina dar 6 - (3,4-diclorofenil)-N - (4 - (2 - (4 - (2-metoxietila) piperazin-l-il) etil) fenil) -5,6-dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-amina Mp = 121-122 0C 1H NMR 400.. MHz (CDCI3) δ 12,75 (br s, 3H), 11,8 (s, IH), 8,37 (s br, IH), 7,98 (s br, IH), 7,76 (br s, 2H), 7,60 (m, 2H), 7,36-7,27 (m, IH), 7,18 (s, IH), 7.10 (d, J = 7,1 Hz, IH), 6,88 (d, J = 7,9 Hz, IH), 4,37 (s br, LH), 4.0 -3,6 (br s, 8h), 3,45-3,0 (m, 8h), 2,72 (s, 3H). LCMS m / e 588 (m + H).
[0994] Exemplo 34: N-(4 - (2-aminoetil) fenil) -6 - (3-bromophenyl) -5,6 - dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-amina
Figure img0124
[0995] Este produto foi sintetizada conforme descrito no procedimento geral 2, exceto amónia (7 N em metanol) foi usado em vez de piperidina de pagar o produto desejado (54% de rendimento) como um sólido amarelo. M.p. I = 15-117 0C. 1H RMN 400 MHz (DMSO-J6) δ 9,60 (s, 1 H), 8,34 (s, 1 H), 8,32 (s, 1 H), 7,82-7,80 (m, 4 H), 7,51-7,34 (m, 3 H), 7,23-7,20 (m, 2 H), 7,13-7,06 (m, 2 H), 4,47-4,20 (m, 1 H), 3,21-3,11 (m, 2 H), 3,07-3,02 (m, 2 H), 2,84-2,80 (m, 2 H). LCMS m / e 471 (M + H).
[0996] Exemplo 35: 6 - (3-bromophenyl)-N-(4 - (2 - (fenilamino) etil) fenil) -5,6 - dihidrobenzeno [h] quinazolin-
Figure img0125
[0997] Este produto foi sintetizada conforme descrito no procedimento geral 2, exceto anilina foi usado em vez de piperidina de pagar o produto desejado (48% de rendimento) como um sólido amarelo. M.p = 92-94 0C. 1H RMN 400 MHz (DMSO-J6) δ 9,50 (s, 1 H), 8,33-8,32 (m, 2 H), 7,78-7,76 (m, 2 H), 7,49-7,35 (m, 4 H), 7.24-7,05 (m, 7 H), 6,81-6,74 (m, 3 H), 4,45-4,43 (m, 1 H), 3.31 (bs, 2 H), 3,17-312 (m, 2 H), 2,84-2,80 (m, 2 H). LCMS m / e 547 (M + H).
[0998] Exemplo 36: 6 - (3-bromophenyl)-N-(4 - (2 - (metil (2 - (piridin-2- II) etil) amino) etila) fenil) -5,6-dihidrobenzeno [h ] quinazolin-2-amina
Figure img0126
[0999] Este produto foi sintetizada conforme descrito no procedimento geral 2, exceto N-metil-2-(piridina-2-il) ethanamine, foi usado em vez de piperidina, para pagar o produto desejado em rendimento de 35%. M.p. = 75-77 0C. 1H RMN 400 MHz (DMSO-J6) δ 9,67 (s, 1 H), 9,60 (d, IH), 8,52 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 8,34-8,32 (m, 2 H), 7,85-7,81 (m, 3 H), 7,51-7,21 (m, 10 H), 7,14-7,05 (m, 3H), 4,47-4,42 (m, 1 H), 3,58 (bs, 2 H), 3.40 (bs, 2 H), 3,26-311 (m, 4 H), 3,00-2,94 (m, 5 H). LCMS m / e 590 (M + H).
[01000] Exemplo 37: 6 - (3-bromophenyl)-N-(4 - (2 - (metil (fenetil) amino) etila) fenil) -5,6-dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-amina
Figure img0127
[01001] Este produto foi sintetizada conforme descrito no procedimento geral 2, exceto N-methylphenethylamine foi usado em vez de piperidina de arcar com o título composto em rendimento de 38%. M.p. = 80-82 0C. 1H RMN 400 MHz (DMSO-J6) δ 9,64 (br, IH), 9,62-9,57 (m, IH), 8,34 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 7,82 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,52-7,43 (m, 3H), 7,37-7,21 (m, 8h), 7,14-7,05 (m, 2H), 4,48-4,40 (m, IH), 3,49-3,39 (m, 2H), 3,38-3,26 (m , 2H), 3,25-3,10 (m, 2H), 3,10-2,90 (m, 7H). LCMS m / e 589 (M + H).
[01002] Exemplo 38: N1-benzil-NI-(4 - (6 - (3-bromophenyl) -5,6 - dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-ilamino) fenetil)-N2, N2-dimethylethane-l, 2 - diamina
Figure img0128
[01003] Este produto foi sintetizada conforme descrito no procedimento geral 2, exceto N'-benzil-N, N-dimetiletilaenediamine foi usado em vez de piperidina de arcar com o título composto em rendimento de 40%. M.p. = 68-70 0C. LCMS m / e 632 (M + H).
[01004] Exemplo 39: l-(benzila (4 - (6 - (3-bromophenyl) -5,6- dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-ilamino) fenetil) amino) propan-2-ol
Figure img0129
[01005]Este produto foi sintetizada conforme descrito no procedimento geral 2, exceto um - benzylamino-2-propanol foi usado em vez de piperidina de arcar com o título composto em 37 0A rendimento. M.p. = 90-92 0C. 1H RMN 400 MHz (DMSO-J6) δ 9,62-9,57 (m, IH), 9,53-9,36 (br, IH), 8,33 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 7,80 (t, J = 8,8 Hz, 2H ), 7,66-7,57 (m, 2H), 7,55-7,04 (m, HH), 4,56-4,37 (m, 3H), 4,18 (br) mais 4,01 (br, IH), 3,38-2,83 (m, 8h), 1,16-1,06 (m, 3H). LCMS m/e 619 (M + H).
[01006] Exemplo 40: 6 - (3-bromophenyl)-N-(4 - (2 - (etil (isopropílico) amino) etila) fenil) -5,6-dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-amina
Figure img0130
[01007] Este produto foi sintetizada conforme descrito no procedimento geral 2, exceto N-ethylisopropylamine foi usado em vez de piperidina de arcar com o título composto em rendimento de 40%. M.p = 67-69 0C. 1H RMN 400 MHz (DMSO-J6) δ 9,62-9,59 (m, IH), 9,01 (br, IH), 8,34 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 7,83 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,54-7,45 (m, 3H), 7,32-7,21 (m, 3H), 7,15-7,05 (m, 2H), 4,48-4,40 (m, IH), 3,75-3,65 (m, IH), 3,38-3,07 (m , 6H), 3,04-2,87 (m, 2H), 1,34-1,20 (m, 9H). LCMS m / e 541 (M + H).
[01008] Exemplo 41: 6 - (3-bromophenyl)-N-(4 - (2 - (etil (piridina-4- ilmetil) amino) etila) fenil) -5,6-dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-amina
Figure img0131
[01009]Este produto foi sintetizada conforme descrito no procedimento geral 2, excepto 4 - (etilaminomethyl)-piridina foi utilizado, em vez de piperidina de arcar com o título composto em 36% de rendimento. M.p = 88-90 0C. 1H RMN 400 MHz (DMSO-J6) δ 10,8 (br, IH), 9,61-9,59 (m, IH), 8,75 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 8,33 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 7,81 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,68 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 7,63-7,43 (m, 3H), 7,25-7,18 (m, 3H), 7,17-7,03 (m, 2H) , 4,56-4,40 (m, 3H), 3,30-3,10 (m, 6H), 3,06-2,90 (m, 2H), 1,30 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LCMS m / e 590 (M + H).
[01010] Exemplo 42: N-(4 - (2 - (bis (2-metoxietila) amino) etila) fenil) -6 - (3 - bromophenyl) -5,6-dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-amina o"'
Figure img0132
[01011] Este produto foi sintetizada conforme descrito no procedimento geral, exceto dois bis-(2-metoxietila)-amina foi usado em vez de piperidina de arcar com o título composto em rendimento de 42%. M.p. = 58-60 0C. 1H RMN 400 MHz (DMSO) δ 9,60 (brs, IH), 9,59 (br, IH), 8,34 (m, 2H), 7,82 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7,50 (m, 2H), 7,34-7,45 (m, 2H), 7,24 (m, 2H), 0,10 (m, 2H), 4,46- 4,42 (m, IH), 3,71 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 3,45 (brd, J = 4 Hz, 4H), 3.
[01012] Exemplo 43: 6 - (3-bromophenyl)-N-(4 - (2 - (4-phenylpiperazin- 1 - il) etil) fenil) -5,6-dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-amina
Figure img0133
[01013]Este produto foi sintetizada conforme descrito no procedimento geral 2, exceto um - phenylpiperazine foi usado em vez de piperidina de arcar com o título composto em 41% de rendimento. M.p. I = 13-115 0C. 1H RMN 400 MHz (DMSO) δ 9,91 (brs, IH), 9,61 (brd, J = 4 Hz, IH), 8,33 (m, 2H), 7,84 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7,51-7,35 (m, 4H), 7,29-7,21 (m, 4H), 7,14-7,02 (m, 4H), 6,88 (t, J = 7,2 Hz, IH), 4,54 (m, IH), 3,87 (d, J = 13,2 Hz , 2H), 3,68 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 3,42 (m, 2H), 3,23-3,15 (m, 4H), 3,04-2,98 (m, 4H). LCMS m / e 616 (M + H).
[01014] Exemplo 44: N1-(4 - (6 - (3-bromophenyl) -5,6-dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-ilamino) fenetil)-N2, N2 dimethylethane-1,2-diamina
Figure img0134
[01015] Este produto foi sintetizada conforme descrito no procedimento geral 2, exceto N5N dimetiletilaenediamine foi usado em vez de piperidina de arcar com o título composto em rendimento de 44%. M.p. = 75-77 OC. 1H RMN 400 MHz (DMSO) δ 9,61 (brd, J = 4,4 Hz, IH), 8,90 (br, 2H), 8,33 (m, 2H), 7,83 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7,51-7,41 (m, 4H), 7,25-7,22 (m, 2H), 7,14-7,05 (m, 2H), 4,44 (m, IH), 3.72 (br, 4H), 3,23-3,11 (m, 4H), 2,91-3,89 (m, 2H), 2,85 (s, 6H). LCMS m / e 542 (M + H).
[01016] Exemplo 45: 6 - (3-bromophenyl)-N-(4 - (2 - (2 - morpholinoetilamino) etil) fenil) -5,6-dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-amina
Figure img0135
[01017] Este produto foi sintetizada conforme descrito no procedimento geral 2, exceto que o 2-morpholinoethanamine foi usado em vez de piperidina de arcar com o título composto em rendimento de 33%. M.p. = 85-87 0C. 1H RMN 400 MHz (DMSO) δ 9,61 (br, IH), 8,89 (br, 2H), 8,34 (m, 2H), 7,83 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7,53-7,41 (m, 4H), 7,25-7,22 (m, 2H), 7,14-7,07 (m, 2H), 4,43 (m, IH), 3,79 (br, 4H), 3,37-3,08 (m, 12H), 2,90 (t, J = 8.8Hz, 2H). LCMS m / e 584 (M + H).
[01018] Exemplo 46: N-(4 - (2 - (benzylamino) etil) fenil) -6 - (3- bromophenyl) -5,6 - dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-amina
Figure img0136
[01019] Este produto foi sintetizada conforme descrito no procedimento geral 2, exceto benzilamina foi usado em vez de piperidina de arcar com o título composto em rendimento de 37%. M.p = 98-100 0C. 1H RMN 400 MHz (DMSO) δ 9,61 (br, IH), 8,89 (br, 2H), 8,32 (m, 2H), 7,81 (d, J = 2,0 Hz, 2H), 7,53-7,34 (m, 7H), 7,23-7,05 (m, 6H), 4,45 (m, IH), 4,21 (t, J = 8.8Hz, 2H), 3,16 (m, 4H), 2,91 (t, J = 9.2Hz, 2H). LCMS m / e 561 (M + H).
[01020] Exemplo 47: 6 - (3-bromophenyl)-N-(4 - (2 - (2 - (pirrolidina-l-il) etilamino) etil) fenil) -5,6-dihidrobenzeno [h] quinazolin-2 -amina
Figure img0137
[01021] Este produto foi sintetizada conforme descrito no procedimento geral 2, excepto l-(2 - aminoetil) pirrolidina foi usado em vez de piperidina de arcar com o título composto em 34 rendimento. M.p = 83-85 0C. 1H RMN 400 MHz (DMSO) δ 9,61 (br, IH), 8,99 (br, 2H), 8,33 (m, 2H), 7,83 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,53-7,21 (m, 6H), 7,14-7,05 (m, 2H), 4,45 (m, IH), 3.62 (brs, 2H), 3,48 (m, 2H), 3,37 (brs, 2H), 3,23-3,07 (m, 6H), 2,89 (t, J = 13.2Hz, 2H), 2,03 (brs, 2H), 1,89 (brs, 2). LCMS m / e 568 (M + H).
[01022] Exemplo 48: 6 - (3,4-diclorofenil)-N-(4 - (2 - (piperidina-l-il) etil) fenil) -5,6-dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-amina
Figure img0138
[01023] Este produto foi sintetizada conforme descrito no procedimento geral 2, excepto 4 - (6 - (3,4-diclorofenil) -5,6-dihidrobenzeno [h] quinazolin-2- ilamino) metanossulfonato fenetil foi usado em vez de 4 - (6 - (3-bromophenyl) - 5,6-dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-ilamino) metanossulfonato fenetil de pagar 6 - (3,4-diclorofenil)-N-(4 - (2 - (piperidina-l-il ) etil) fenil) -5,6-dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-amina no rendimento de 50%. M.p. = 181-183 0C. 1H RMN 400 MHz (CDCI3) δ 12,49 (br s, IH), 11,49 (br s, IH), 8,42-8,35 (m, IH), 7,93 (s, IH), 7,74 (d, J = 8,6 Hz, 2H ), 7,62-7,54 (m, 2H), 7,36 (d, J = 8,7 Hz, IH), 7,3-7,25 (m, 2H), 7,18 (d, J = 1,9 Hz, IH), 7,12-7,06 (m, IH), 6,9-6,84 (m, IH), 4,36 (t, J = 6,7 Hz, IH), 3,7 (brd, J = 11,8 Hz, 2H), 3,3-3,05 (m, 6H), 2,72-2,6 (m, 2H), 2,13- 1,97 (m, 2H), 1,97-1,85 (m, 3H), 1,5-1,25 (m, 2H). LCMS m / e 530 (M + H).
[01024] Exemplo 49: (R) -6 - (3,4-diclorofenil)-N-(4 - (2 - (piperidina-l-il) etil) fenil) -5,6-dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-amina r ]
Figure img0139
[01025]Este produto foi sintetizada conforme descrito no procedimento geral, exceto dois (R) - 4 - (6 - (3,4-diclorofenil) -5,6-dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-ilamino) metanossulfonato fenetil foi usado em vez de 4 - (6 - (3- bromophenyl) -5,6-dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-ilamino) metanossulfonato fenetil de arcar com o título composto em 47% de rendimento. M.p. = 157-158 0C. 1H RMN 400 MHz (CDCI3) δ 8,41 (dd, J = 1.6Hz, 7.2Hz, IH), 8,17 (s, IH), 7,64-7,59 (m, 2H), 7,50-7,38 (m, 2H), 7,32 (d, J = 8.4Hz, IH), 7,27-7,18 (m, 3H), 7,08 (s, IH), 7,02-6,99 (m, IH), 6,91 (dd, J = 2.0Hz, 8.0Hz, IH), 4,29-4,24 (m, IH), 3,20 (dd, J = 6.0Hz, 15.2Hz, IH), 3,04 (dd, J = 7.6Hz, 15.6Hz, IH), 2,84-2,77 (m, 2H), 2,60 - 2,53 (m, 2H), 2,53-2,42 (m, 3H), 1,67-1,58 (m, 5H), 1,51-1,43 (m, 2H). LCMS m / e 529 (M + H).
[01026] Exemplo 50: 6 - (3,4-diclorofenil)-N-(4 - (2-morfolinoetil) fenil) - 5,6 dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-amina
Figure img0140
[01027] Este produto foi sintetizada conforme descrito no procedimento geral 2, excepto 4 - (6 - (3 ,4-diclorofenil) -5,6-dihidrobenzeno [h] quinazolin-2- ilamino) metanossulfonato fenetil foi usado em vez de 4 - (6 - (3-bromophenyl) - 5,6-dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-ilamino) fenetil metanossulfonato morfolina e foi usado em vez de piperidina de pagar 6 - (3,4-diclorofenil)-N-(4 - (2 - morfolinoetil) fenil) -5,6-dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-amina no rendimento de 55%. M.p. = 180-181 0C. 1U RMN 400 MHz (CDCI3) 8,45-8,4 δ (m, IH), 8,17 (s, IH), 7,62 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,58-6,85 (m, 6H), 4,18-4,0 (m , IH), 3,84-3,68 (m, 4H), 3,35-3,18 (m, IH), 3,18-3,0 (m, IH), 2,92-2,73 (m, 2H), 2,7-2,45 (m, 6H). LCMS m / e 532 (M + H).
[01028] Exemplo 51: (R) -6 - (3,4-diclorofenil)-N-(4 - (2-morfolinoetil) fenil) - 5,6-dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-amina
Figure img0141
[01029] Este produto foi sintetizada conforme descrito no procedimento geral, exceto dois (R) - 4 - (6 - (3,4-diclorofenil) -5,6-dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-ilamino) metanossulfonato fenetil foi usado em vez de 4 - (6 - (3- bromophenyl) -5,6-dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-ilamino) fenetil metanossulfonato morfolina e foi usado em vez de piperidina de arcar com o título composto em rendimento de 45%. M.p. = 166-167 OC. 1H RMN 400 MHz (CDCI3) δ 8,41 (dd, J = 1.6Hz, 7.6Hz, IH), 8,18 (s, IH), 7,65-7,61 (m, 2H), 7,49- 7,39 (m, 2H), 7,32 (d, J = 8.4Hz, IH), 7,25-7,19 (m, 3H), 7,09 (s, IH), 7,03-6,99 (m, IH), 6,91 (dd, J = 2.4Hz, 8.4Hz, IH), 4,29-4,24 (m, IH), 3,79-3,74 (m, 4H), 3,21 (dd, J = 6.0Hz, 15.6Hz, IH), 3,04 (dd, J = 7.2Hz, 15.6Hz, IH), 2,83 - 2,77 (m, 2H), 2,64-2,51 (m, 6H). LCMS m / e 531 (M + H).
[01030] Exemplo 52: 6 - (3,4-diclorofenil)-N-(4 - (2 - (4-methylpiperazin- l-il) etil) fenil) -5,6-dihidrobenzeno [hj quinazolin-2-amina
Figure img0142
[01031] Este produto foi sintetizada conforme descrito no procedimento geral 2, excepto 4 - (6 - (3 ,4-diclorofenil) -5,6-dihidrobenzeno [h] quinazolin-2- ilamino) metanossulfonato fenetil foi usado em vez de 4 - (6 - (3-bromophenyl) - 5,6-dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-ilamino) fenetil metanossulfonato e N-metil piperazina foi usado em vez de piperidina de pagar 6 - (3 ,4-diclorofenil)-N-(4 - (2 - (4-methylpiperazin-1-il) etil) fenil) -5, 6 - dihidrobenzeno [h] quinazolin-2- amina. M.p. I = 19-121 0C. 1U RMN 400 MHz (CDCI3) δ 13,02 (brs, 3H), 11,07 (br s, IH), 8,42-8,35 (m, IH), 7,97 (s, IH), 7,74 (d, J = 8,2 Hz, 2H ), 7,6-7,5 (m, 2H), 7,38-7,34 (m, IH), 7,28-7,23 (m, 2H), 7,18 (d, J = 2,0 Hz, IH), 7,12-7,07 (m, IH), 6,9-6,8 (m, IH), 4,35 (t, J = 6,7 Hz, IH), 3.48 (br s, 8h), 3,3-2,96 (m, 6H), 2,83 (s, 3H). LCMS m / e 545 (M + H).
[01032] Exemplo 53: 6 - (4-clorofenil)-N-(4 - (2 - (piperidina-l-il) etil) fenil) -5,6 dihidrobenzeno [/ z] quinazolin-2-amina
Figure img0143
[01033] Este produto foi sintetizada conforme descrito no procedimento geral 2, excepto 4 - (6 - (4-clorofenil) -5,6-dihidrobenzeno [h] quinazolin-2- ilamino) metanossulfonato fenetil foi usado em vez de 4 - (6 - (3-bromophenyl) - 5,6-dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-ilamino) metanossulfonato fenetil de pagar 6 - (4-clorofenil)-7V-(4 - (2 - (piperidina-l-il) etil) fenil) -5,6 - dihidrobenzeno [/ z] cloridrato de quinazolin-2-amina. M.p. = 170-175 0C. 1H RMN 400 MHz (DMSO) δ 10,41 (bs, IH), 9,70 (s, IH), 8,36-8,30 (m, 2H), 7,81 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7,54-7,46 (m, 2H ), 7,36-7,32 (m, 2H), 7,24 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7,16-7,09 (m, 3H), 4,45 (t, J = 6,4 Hz, IH), 3,52-3,47 (m, 2H), 3,26-3,00 (m, 6H), 2,95-2,84 (m, 2H), 1,84-1,69 (m, 5H), 1,46-1,35 (m, IH). LCMS m / e 495 (M + H).
[01034] Exemplo 54: N-(4 - (2 - (butil (metil) amino) etila) fenil) -6 - (4- clorofenil) - 5,6-dihidrobenzeno [/ z] cloridrato de quinazolin-2-amina
Figure img0144
[01035] Este produto foi sintetizada conforme descrito no procedimento geral 2, excepto 4 - (6 - (4-clorofenil) -5,6-dihidrobenzeno [h] quinazolin-2- ilamino) metanossulfonato fenetil foi usado em vez de 4 - (6 - (3-bromophenyl) - 5,6-dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-ilamino) fenetil metanossulfonato e N-metil- 1-amina foi usado em vez de piperidina de pagar 7V-(4 - (2 - (butil (metil) amino) etila) fenil) -6 - (4-clorofenil) -5,6-dihidrobenzeno [A] cloridrato de quinazolin-2-amina. M.p. = 145-150 0C. 1U RMN 400 MHz (DMSO) δ 10,33 (bs, IH), 9,65 (s, IH), 8,35-8,30 (m, 2H), 7,81 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7,54-7,45 (m, 2H ), 7,36-7,31 (m, 2H), 7,25 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7,16-7,09 (m, 3H), 4,44 (t, J = 6.4Hz, IH), 3,35-2,95 (m, 8H), 2,79 (d, J = 4.8Hz, 3H), 1,72-1,63 (m, 2H), 1,39- 1,30 (m, 2H), 0,92 (t, J = 7,2, 3H). LCMS m / e 495 (M + H).
[01036] Example Hidrocloreto 55: 6-(4-clorofenil)-N-(4-(2- (ciclohexil(metil) amino)etil)fenil)-5,6-dihidrobenzo[A]quinazolin-2-amine
Figure img0145
[01037]Este produto foi sintetizada conforme descrito no procedimento geral 2, excepto 4 - (6 - (4-clorofenil) -5,6-dihidrobenzeno [h] quinazolin-2- ilamino) metanossulfonato fenetil foi usado em vez de 4 - (6 - (3-bromophenyl) - 5,6-dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-ilamino) fenetil metanossulfonato e N- methylcyclohexanamine foi usado em vez de piperidina de 6 - (4-clorofenil)-7V- (4 - (2 - (cicloexila (metil) amino) etila) fenil) -5,6 - dihidrobenzeno [/ z] cloridrato de quinazolin-2-amina. M.p. = 157-163 0C. 1H RMN 400 MHz (DMSO) δ 9,94 (bs, IH), 9,61 (s, IH), 8,34-8,29 (m, 2H), 7,81 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7,54-7,45 (m, 2H ), 7,35-7,31 (m, 2H), 7,26 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7,16-7,09 (m, 3H), 4,44 (t, J = 6.4Hz, IH), 3,40-3,07 (m, 4H), 3,02-2,95 (m, 2H), 2,75 (d, J = 4.8Hz, 3H), 2,08- 1,98 (m, 2H), 1,84-1,78 (m, 2H), 1,63-1,06 (m, 7H). LCMS m / e 523 (M + H).
[01038] Exemplo 56: 6 - (4-clorofenil)-N-(4 - (2 - (4 - (2-metoxietila) piperazin-l-il) etil) fenil) -5,6-dihidrobenzeno [h] quinazolin -2-amina hidrocloridrato
Figure img0146
[01039] Este produto foi sintetizada conforme descrito no procedimento geral 2, excepto 4 - (6 - (4-clorofenil) -5,6-dihidrobenzeno [h] quinazolin-2- ilamino) metanossulfonato fenetil foi usado em vez de 4 - (6 - (3-bromophenyl) - 5,6-dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-ilamino) metanossulfonato fenetil e l-(2- piperazina metoxietila) foi usado em vez de piperidina de pagar 6 - (4- clorofenil)-A / - (4 - (2 - (4 - (2-metoxietila) piperazin-1-il) etil) fenil) -5, 6 - dihidrobenzeno [/ z] cloridrato de quinazolin-2-amina. M.p = 204-214 0C. 1H RMN 400 MHz (DMSO) δ 12,03-11,35 (m, 2H), 9,64 (s, IH), 8,34-8,29 (m, 2H), 7,82 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7,54-7,46 (m , 2H), 7,35-7,31 (m, 2H), 7,25 (d, J = 8.0Hz, 2H), 7,16-7,10 (m, 3H), 4,47-4,41 (m, IH), 3,90-3,30 (m, 16H ), 3,30-3,00 (m, 5H). LCMS m / e 554 (M + H).
[01040] Exemplo 57: 6 - (3,4-difluorofenila)-N-(4 - (2 - (piperidina-l-il) etil) fenil) -5,6 - dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-amina
Figure img0147
[01041] Este produto foi sintetizada conforme descrito no procedimento geral 2, excepto 4 - (6 - (3,4-diflorophenyl) -5,6-dihidrobenzeno [h] quinazolin-2- ilamino) metanossulfonato fenetil foi usado em vez de 4 - (6 - (3-bromophenyl) - 5,6-dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-ilamino) metanossulfonato fenetil de pagar 6 - (3,4-difluorofenila)-N-(4 - (2 - (piperidina-l-il ) etil) fenil) -5,6-dihidrobenzeno [h] cloridrato de quinazolin-2-amina. M.p. = 214-218 OC. 1H RMN 400 MHz (DMSO-d6) δ 10,28 (s, IH), 9,64 (s, IH), 8,34 (s, IH), 8,29 (d, J = 6,8 Hz, IH), 7,78 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,53-7,44 (m, 2H), 7,36-7,18 (m, 4H), 7,08 (d, J = 6,0 Hz, IH), 6,91-6,86 (br, IH), 4,43 (t, J = 6,4 Hz, IH), 3,51-3,43 (m, 2H), 3,25-3,10 (m, 4H), 3,03-2,95 (m, 2H), 2,95-2,81 (m, 2H), 1,84-1,66 (m, 6H). LCMS m I e 498 (M + I).
[01042] Exemplo 58: N-(4 - (2 - (butil (metil) amino) etila) fenil) -6 - (3, 4 - difluorofenila) -5,6-dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-amina
Figure img0148
[01043]Este produto foi sintetizada conforme descrito no procedimento geral 2, excepto 4 - (6 - (3 ,4-diflorophenyl) -5,6-dihidrobenzeno [h] quinazolin- 2-ilamino) metanossulfonato fenetil foi usado em vez de 4 - (6 - (3- bromophenyl) -5,6-dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-ilamino) fenetil metanossulfonato e N-metil-1 -amina em vez de piperidina de suportar N-(4 - (2 - (butil (metil) amino) etila) fenil) -6 - (3 ,4-difluorofenila) -5, 6 - dihidrobenzeno [h] cloridrato de quinazolin-2-amina. M.p. = 85-91 0C. 1H RMN 400 MHz (DMSO-dg) δ 10,53 (s, IH), 9,66 (s, IH), 8,37-8,28 (m, 2H), 7,78 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,54-7,44 (m , 2H), 7,37-7,19 (m, 4H), 7,08 (br, IH), 6,88 (br, IH), 4,43 (t, J = IH), 3,40-3,30 (m, 3H), 3,28-3,10 (m, 2H), 3,05-2,94 (m, 3H), 2,76 (s, 3H), 1,71-1,60 (m, 2H), 1,48-1,13 (m, 5H). LCMS m / e 500 (M + I).
[01044] Exemplo 59: 6 - (3,4-difluorofenila)-N-(4 - (2 - (4 - (2- metoxietila) piperazin-l-il) etil) fenil) -5,6-dihidrobenzeno [h ] quinazolin-2-amina
Figure img0149
[01045]Este produto foi sintetizada conforme descrito no procedimento geral 2, excepto 4 - (6 - (3 ,4-difluorofenila) -5,6-dihidrobenzeno [h] quinazolin- 2-ilamino) fenetil metanossulfonato foi usado em vez de 4 - (6 - (3- bromophenyl) -5,6-dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-ilamino) metanossulfonato fenetil e l-(2-piperazina metoxietila) em vez de piperidina de pagar 6 - (3 ,4- difluorofenila)-N-(4 - (2 - (4 - (2-metoxietila) piperazin-1-il) etil) fenil) - 5,6- dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-amina. M.p. = 267-270 0C. 1H RMN 400 MHz (DMSO-d6) δ 11,13 (s, IH), 9,68 (s, IH), 8,34 (s, IH), 8,29 (d, J = 6,8 Hz, IH), 7,79 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,55-7,44 (m, 2H), 7,37-7,20 (m, 4H), 7,08 (d, J = 5,2 Hz, IH), 6,92-6,85 (br, IH), 4,43 (t, J = 6,4 Hz, IH), 3,90-3,10 (m, 17H), 3,19-3,12 (m, 2H), 3,08-3,00 (m, 2H). LCMS m / e 557 (M + I).
[01046] Exemplo 60: N-(4 - (2 - (cicloexila (metil) amino) etila) fenil) -6 - (3,4 - difluorofenila) -5,6-dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-amina
Figure img0150
[01047] Este produto foi sintetizada conforme descrito no procedimento geral 2, excepto 4 - (6 - (3 ,4-difluorofenila) -5,6-dihidrobenzeno [h] quinazolin- 2-ilamino) fenetil metanossulfonato foi usado em vez de 4 - (6 - (3- bromophenyl) -5,6-dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-ilamino) fenetil metanossulfonato e N-methylcyclohexanamine em vez de piperidina de suportar N-(4 - (2 - (cicloexila (metil) amino) etila) fenil) -6 - (3 ,4-difluorofenila) - 5, 6 - dihidrobenzeno [h] cloridrato de quinazolin-2-amina. Mp = 107-1 14 ° C. 1H RMN 400 MHz (DMSO-dg) δ 10,50 (s, IH), 9,70 (s, IH), 8,34 (s, IH), 8,29 (d, J = 6,4 Hz, IH ), 7,77 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,53-7,45 (m, 2H), 7,37-7,21 (m, 4H), 7,08 (d, J = 6,0 Hz, IH), 6,92-6,86 (br, IH), 4,43 (t, J = 6,4 Hz, IH), 3,34-3,10 (m, 4H), 3,10-2,93 (m, 2H), 2,71 (d, J = 4,4 Hz, 3H), 2,12-1,95 (m , 2H), 1,83-1,72 (m, 2H), 1,63-1,03 (m, 7H). LCMS m / e 526 (M + I).
[01048] Exemplo 61: 6 - (2-clorofenil)-N-(4 - {2 - (cicloexila (metil) amino) etila} fenil) -5,6-dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-amina
Figure img0151
[01049]Este produto foi sintetizada conforme descrito no procedimento geral 2, excepto 4 - (6 - (2-clorofenil) -5,6-dihidrobenzeno [h] quinazolin-2- ilamino) metanossulfonato fenetil foi usado em vez de 4 - (6 - (3-bromophenyl) - 5,6-dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-ilamino) fenetil metanossulfonato e N- methylcyclohexanamine em vez de piperidina de pagar 6 - (2 - clorofenil)-N-(4 - (2 - (cicloexila (metil) amino) etila) fenil) -5,6 - dihidrobenzeno [h] cloridrato de quinazolin-2-amina. 1H-RMN 400 MHz (CDCI3) δ 8,45 (d, J = 7,8 Hz, IH), 8,12 (s, IH), 7,64 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,46-7,39 (m, 3H), 7,21 -7,20 (m, 3H), 7,13 (t, J = 7,4 Hz, IH), 7,02 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 6,73 (d, J = 7,8 Hz, IH), 4,85 (t, J = 2,2 Hz, IH), 3,22-3,17 (m, 2H), 2,75-2,71 (m, 4H), 2,44-2,42 (m, IH), 2,36 (s, 3H), 1,84-1,79 (m, 4H), 1,64 -1,61 (m, IH), 1,27-1,21 (m, 4H), 1,15-1,10 (m, IH). LCMS m / e 523 (M + H).
[01050] Exemplo 62: N-(4 - (2 - (butil (metil) amino) etila) fenil) -6 - (2- clorofenil) - 5,6-dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-amina
Figure img0152
[01051] Este produto foi sintetizada conforme descrito no procedimento geral 2, excepto 4 - (6 - (2-clorofenil) -5,6-dihidrobenzeno [h] quinazolin-2- ilamino) metanossulfonato fenetil foi usado em vez de 4 - (6 - (3-bromophenyl) - 5,6-dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-ilamino) fenetil metanossulfonato e N-metil- 1-amina em vez de piperidina de suportar N-(4 - (2 - (butil (metil) amino) etil) fenil) -6 - (2-clorofenil) -5,6-dihidrobenzeno [h] cloridrato de quinazolin-2-amina. 1H-RMN 400 MHz (CDCI3) δ 8,44 (dd, J = 7,4, 1,1 Hz, IH), 8,12 (s, IH), 7,62 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,46-7,39 (m, 3H) , 7,24-7,19 (m, 3H), 7,12 (t J = 7,4 Hz, IH), 7,04 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 6,75 (dd, J = 7,8, 1,5 Hz, IH), 4,85 (t, J = 2,2 Hz, IH), 3,18-3,12 (m, 2H), 2,79-2,76 (m, 2H), 2,61-2,59 (m, 2H), 2,41 (t, J = 7,4 Hz, IH), 2,31 (s, 3H), 1,51-1,47 (m, 2H), 1,36-1,30 (m, 2H), 0,93 (t, J = 7,4 Hz, 3H). LCMS m / e 498 (M + H).
[01052] Exemplo 63: 6 - (2-clorofenil)-N-(4 - (2-piperidina-1-ylethyl) fenil) -5, 6 - dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-amina
Figure img0153
[01053] Este produto foi sintetizada conforme descrito no procedimento geral 2, excepto 4 - (6 - (2-clorofenil) -5,6-dihidrobenzeno [h] quinazolin-2- ilamino) metanossulfonato fenetil foi usado em vez de 4 - (6 - (3-bromophenyl) - 5,6-dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-ilamino) metanossulfonato fenetil de pagar 6 - (2-clorofenil)-N-(4 - (2-piperidina-l-ylethyl) fenil) -5,6- dihidrobenzeno [h] cloridrato de quinazolin-2-amina. 1HNMR 400 MHz (CDCI3) δ 8,45 (d, J = 7,4, IH), 8,15 (s, IH), 7,62 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 7,41-7,39 (m, 3H), 7,24-7,19 (m, 3H), 7,27-7,25 (m, IH), 7,21 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 7,14-7,12 (m, IH), 7,11-7,02 (m, 2H), 6,75 (d, J = 7.8, IH), 4,85 (m, IH), 3,18-3,12 (m, 2H), 2,83-2,81 (m, 2H), 2,59- 2,57 (m, 2H), 2,48 (m, 4H), 1,64 (t, J = 5,4 Hz, 4H), (s, 3H), 1,51-1,47 (m, 2H). LCMS m / e 495 (M + H).
[01054] Exemplo 64: 6 - (2-clorofenil)-N-(4 - (2 - (4 - (2-metoxietila) piperazin-l-il) etil) fenil) -5,6-dihidrobenzeno [h] quinazolin -2-amina
Figure img0154
[01055] Este produto foi sintetizada conforme descrito no procedimento geral 2, excepto 4 - (6 - (2-clorofenil) -5,6-dihidrobenzeno [h] quinazolin-2- ilamino) metanossulfonato fenetil foi usado em vez de 4 - (6 - (3-bromophenyl) - 5,6-dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-ilamino) metanossulfonato fenetil e l-(2- piperazina metoxietila) foi usado em vez de piperidina de pagar 6 - (2- clorofenil)-N-(4 - (2 - (4 - (2-metoxietila) piperazin-1-il) etil) fenil) -5, 6 - dihidrobenzeno [h] cloridrato de quinazolin-2-amina. 1H-RMN 400 MHz (CDCI3) δ 8,43 (d, J = 7,4, IH), 8,11 (s, IH), 7,63 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 7,44-7,39 (m, 3H), 7,40 (s, IH), 7,21 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 7,15-7,12 (m, IH), 7,02 (d, J = 7,8, 2H), 6,73 (d, J = 6,2, IH), 4,85 (m, IH), 3,35 (s, 3H), 3,55 (t, J = 5,4, 2H), 3,18-3,13 (m, 3H), 2,66-2,61 (m, HH). LCMS m / e 554 (M + H).
[01056] Exemplo 65: N-(4 - (2 - (4 - (2-metoxietila) piperazin-1-il) etil) fenil) -6 - fenil-5,6-dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-amina
Figure img0155
[01057] Este foi sintetizada usando 4 - (6-fenil-5,6-dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-ilamino) fenetil metanossulfonato, 2 - (4 - (2-metoxietila) piperazin- l-il) ethanamine e trietilamina como descrito no procedimento geral de 2 a pagar o produto desejado. Amarelo sólido (34%). M.p. = 52-54 0C. 1H RMN 400 MHz (CDCI3) δ 8,40 (d, J = 7,6 Hz, IH), 8,17 (s, IH), 7,63 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,43 (t, J = 6,4 Hz, IH), 7,38 (t, J = 6,4 Hz, IH), 7,29-7,21 (m, 6H), 7,14 (d, J = 2,0 Hz, 2H), 7,01 (d, J = 7,6 Hz, IH), 4,30 (t, J = 7,2 Hz, IH), 3,52 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,36 (s, 3H), 3,22-3,06 (m, 2H), 2,81 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 2,64-2,50 (m, 12H). LCMS m / e 520 (M + H).
[01058] Exemplo 66: -6 - (2-fluorofenil)-N-(4 - (2 - (4 - (2-metoxietila) piperazin-l-il) etil) fenil) -5, 6 - dihidrobenzeno cloridrato de [h] quinazolin-dois- amina
Figure img0156
[01059] Este foi sintetizada usando (R) -4 - (6 - (2-fluorofenil) -5, 6 - dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-ilamino) fenetil metanossulfonato, 2 - (4 - (2 - metoxietila) piperazin-l-il) ethanamine e trietilamina como descrito no procedimento geral de 2 a pagar o produto desejado. M.p. = 212-216 OC. 1U RMN (DMSO) 400 δ 12,0-11,3 MHz (m, 2H), 9,66 (s, IH), 8,37-8,34 (m, 2H), 7,83 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7,55-7,46 (m , 2h), 7,33-7,23 (m, 4H), 7,10-7,03 (m, 2H), 6,83-6,78 (m, IH), 4,68 (t, J = 3.2Hz, IH), 3,90-3,34 (m, 13H ), 3,32 (s, 3H), 3,26-3,00 (m, 5H). LCMS m / e 538 [M + H], CAIC. para C33H36FN5O • Ácido clorídrico 3,07 '0,08 Acetato de Etila: 60,95 C, H 6,10, N 10,67; Encontrado C 60,95, H 5,91, N 10,67.
[01060] Exemplo 67: -6 - (2-fluorofenil)-N-(4 - (2 - (piperidina-l-il) etil) fenil) - 5,6-dihidrobenzeno [/ z] quinazolin-2-amina cloridrato
Figure img0157
[01061] Isso foi sintetizada usando (R) -4 - (6 - (2-fluorofenil) -5,6 - dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-ilamino) fenetil metanossulfonato, piperidina e trietilamina como descrito no procedimento geral de 2 a pagar o produto desejado. M.p. = 170-174 0C. 1H NMR (DMSO) 400 MHz δ 10,49 (bs, IH), 9,73 (s, IH), 8,36-8,33 (m, 2H), 7,81 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7,55-7,46 (m, 2h ), 7,33-7,23 (m, 4H), 7,09-7,02 (m, 2H), 6,83-6,78 (m, IH), 4,68 (t, J = 6.8Hz, IH), 3,53-3,46 (m, 2H), 3,26-3,16 (m, 3H), 3,15-3,08 (m, IH), 3,06-3,00 (m, 2H), 2,95-2,84 (m, 2H), 1,86-1,68 (m, 5H), 1,46-1,33 (m , IH). LCMS m / e 479 [M + H], CAIC. para a Água "ácido clorídrico 2,03 'C3iH3iFN4 0,33 • acetato de etila 0,15: 66,38 C, H 6,15, 9,80 N; Encontrado C 66,38, H 6,15, 9,80 N.
[01062] Exemplo 68: N-(4 - (2 - (butil (metil) amino) etila) fenil) -6 - (2 - (trifluorometil) fenil) -5,6-dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-amina .
Figure img0158
[01063] Este foi sintetizada usando 4 - (6 - (2 - (trifluorometil) fenil) -5, 6 - dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-ilamino) fenetil metanossulfonato, N-metil-1- amina e trietilamina como descrito em geral, o procedimento 2 para pagar o produto desejado. M.p. = 80-82 0C; 1H RMN 400 MHz (DMSO-J6) δ 9,54 (s, 1 H); 8,38-8,35 (m, 2 H), 7,82-7,75 (m, 3 H), 7,58 (t, 1 H ), 7,51-7,40 (m, 3 H), 7,27 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7.17 (d, J = 8,4 Hz, H 2), 6,76 (d, J = 7,6 Hz, 1 H) , 4,64 (t, J = 8 Hz, 1 H), 3,19-3,12 (m, 2 H), 2,68-2,65 (m, 2 H), 2,55-2,51 (m, 2), 2,37-2,33 (m, 2 H), 2,21 (s, 3 H), 1,40-1,36 (m, 2 H), 1,30-1,23 (m, 2 H), 0,88 (t, J = 7,2 Hz, 3 H). LCMS m / e 531 (M + H).
[01064] Exemplo 69: N-(4 - (2 - (4 - (2-metoxietila) piperazin-1-il) etil) fenil) -6 - (2 - (trifluorometil) fenil) -5,6-dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-amina.
Figure img0159
[01065] Este foi sintetizada usando 4 - (6 - (2 - (trifluorometil) fenil) -5,6 - dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-ilamino) fenetil metanossulfonato, 1 - (2 - metoxietila) piperazina e trietilamina como descrito no procedimento geral de 2 a pagar o produto desejado. M.p. = 139-140 0C. 1H RMN 400 MHz (DMSO-J6) δ 9,55 (s, 1 H); 8,38-8,34 (m, 2 H), 7,82-7,75 (m, 3 H), 7,56 (t, 1 H), 7,49-7,40 (m, 3 H), 7,27 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,18-7,15 (m, 2 H), 6,76 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 4,64 (t, J = 7,6 Hz , 1 H), 3,43-3,37 (m, 2 H), 3,34 (s, 3 H), 3,21-3,11 (m, 2 H), 2.69- 2,65 (m, 2 H), 2,50-2,43 (m, 12 ). LCMS 588 (M + H).
[01066] Exemplo 70: N-(4 - (2 - (2-methoxyetilamino) etil) fenil) -6 - (2 - (trifluorometil) fenil) -5,6-dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-amina.
Figure img0160
[01067] Este foi sintetizada usando 4 - (6 - (2 - (trifluorometil) fenil) -5,6 - dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-ilamino) fenetil metanossulfonato, 2- methoxyethanamine e trietilamina conforme descrito no procedimento geral 2 para pagar o produto desejado. M.p. = 61-62 0C. 1H RMN 400 MHz (DMSO-J6) δ 9,55 (s, 1 H); 8,38-8,34 (m, 2 H), 7,82-7,75 (m, 3 H), 7,56 (t, 1 H), 7,49-7,40 (m, 3 H), 7,27 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,17-7,15 (m, 2 H), 6,76 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 4,64 (t, J = 7,2 Hz , 1 H), 3,39-3,35 (m, 3 H), 3,23 (s, 3 H), 3,21-3,11 (m, 2 H), 2,76-2,64 (m, 6 H). LCMS 519 (M + H).
[01068] Exemplo 71: JV-(4 - (2 - (4-methylpiperazin-1-il) etil) fenil) -6 - (2 - (trifluorometil) fenil) -5,6 dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-amina.
Figure img0161
[01069] Este foi sintetizada usando 4 - (6 - (2 - (trifluorometil) fenil) -5,6 - dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-ilamino) fenetil metanossulfonato, N- Metilpiperazina e trietilamina conforme descrito no procedimento geral 2 para pagar o produto desejado. M. p. = 157-158 0C. 1H RMN 400 MHz (DMSO-J6) δ 9,55 (s, 1 H); 8,38-8,34 (m, 2 H), 7,82-7,49 (m, 3 H), 7,58 (t, 1 H), 7,51-7,40 (m, 3 H), 7,27 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,18-7,15 (m, 2 H), 6,77 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 4,64 (t, J = 7,6 Hz , 1 H), 3,35 (bs, 2 H), 3,17-3,08 (m, 3 H), 2,69-2,65 (m, 2 H), 2,50-2,31 (m, 7 H), 2,15 (s, 3 H). LCMS 544 (M + H).
[01070] Exemplo 72: terc-hutyl 4 - (4 - (6 - (2 - (trifiuoromethyl) fenil) -5, 6 - dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-ilamino) fenetil) piperazina-l-carboxilato
Figure img0162
[01071] Este foi sintetizada usando 4 - (6 - (2 - (trifluorometil) fenil) -5,6 - dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-ilamino) fenetil metanossulfonato, N-boc- piperazina e trietilamina como descrito em geral procedimento 2 para pagar o produto desejado. M.p. = 234-235 0C. 1H RMN 400 MHz (DMSO-J6) δ 8,44 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 8,18 (s, 1 H), 7,72 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,66 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,46-7,34 (m, 3 H), 7,27-7,21 (m, 3 H), 7,15-7,13 (m, 2 H), 6.90 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 4,81 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 3,49-3,47 (m, 4 H), 3,23-3,18 (m, 1 H), 3,07- 3,01 (m, 1 H), 2,83-2,79 (m, 2 H), 2,65-2,61 (m, 2 H), 1,48 (s, 9 H). LCMS 630 (M + H).
[01072] Exemplo 73: (S) -6 - (2-clorofenil)-N-(4 - (2 - (4 - (2-metoxietila) piperazin-1 - il) etil) pheny I) -5, 6 - dihidrobenzeno cloridrato de [h] quinazolin- 2-amina
Figure img0163
[01073] Este foi sintetizada usando (S) -4 - (6 - (2-clorofenil) -5,6 - dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-ilamino) fenetil metanossulfonato, 2 - (4 - (2 - metoxietila) piperazin-l-il) ethanamine e trietilamina como descrito no procedimento geral de 2 a pagar o produto desejado. M.p. = 143-145 0C. 1H NMR (DMSO) 400 MHz δ 9,67 (s, IH), 8,36-8,32 (m, IH), 8,30 (s, IH), 7,82-7,78 (m, 2H), 7,54-7,43 (m, 3H), 7,27 - 7,22 (m, 3H), 7,18-7,13 (m, IH), 7,00 (d, J = 7.6Hz, IH), 6,79-6,75 (m, IH), 4,78 (t, J = 6.0Hz, IH), 3,86-3,70 (m, 5H), 3,69- 3,24 (m, 12H), 3,22-3,09 (m, 2H), 3,07-2,98 (m, 2H). LCMS 554 [M + H], CAIC. para C33H36CION5 'ácido clorídrico 3,07 • 0,34 Acetato de Etila • Água 0,04: 59,23 C, H 6,06, N 10,05; Encontrado C 59,17, H 6,05, N 10,05.
[01074] Exemplo 74: (5) -6 - (2-clorofenil)-N-(4 - (2 - (piperidina-1-il) etil) fenil) - 5,6-dihidrobenzeno [/ z] quinazolin-2 -amina cloridrato
Figure img0164
[01075] Este foi sintetizada usando (S) -4 - (6 - (2-clorofenil) -5,6 - dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-ilamino) fenetil metanossulfonato, piperidina e trietilamina como descrito no procedimento geral de 2 a pagar o produto desejado. M.p. = 164-167 0C. 1H NMR (DMSO) 400 MHz δ 10,10 (bs, IH), 9,64 (s, IH), 8,36-8,32 (m, IH), 8,30 (s, IH), 7,80 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7,53-7,43 (m, 3H), 7,26-7,20 (m, 3H), 7,18-7,13 (m, IH), 7,00 (d, J = 7.2Hz, IH), 6,79-6,75 (m, IH), 4,77 (t, J = 6.8Hz, IH), 3,51-3,46 (m, 2H), 3,25-3,09 (m, 4H), 3,01-2,96 (m, 2H), 2,93-2,83 (m, 2H), 1,80-1,67 (m, 5H), 1,41-1,31 (m, IH). LCMS 495 [M + H]. CAIC. para C3ÍH3ÍCIN4 - 2,07 Ácido clorídrico 0,08 Acetato de Etila: 65,13 C, H 5,88, 9,70 N; Encontrado C 65,13, H 5,84, 9,69 N.
[01076] Exemplo 75: 6 - (2,4-diclorofenil)-N-(4 - (2 - (4 - (2-metoxietila) piperazin-l-il) etil) pheny I) -5,6-dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-amina cloridrato
Figure img0165
[01077]Este foi sintetizada usando 4 - (6 - (2,4-diclorofenil) -5,6 - dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-ilamino) fenetil metanossulfonato, 2 - (4 - (2 - metoxietila) piperazin-l-il) ethanamine e trietilamina como descrito no procedimento geral de 2 a pagar o produto desejado. M.p. = 208-212 0C. 1U RMN (DMSO) 400 MHz δ 9,70 (s, IH), 8,39-8,31 (m, 2H), 7,85-7,80 (m, 2H), 7,71-7,69 (m, IH), 7,58-7,46 (m, 2H), 7,31-7,25 (m, 3H), 7,05 (d, J = 7.6Hz, IH), 6,76 (d, J = 8.4Hz, IH), 4,80-4,75 (m, IH), 3,88-3,00 (m, 21H ). LCMS 588 [M + H]. CAIC. para C33H35CI2N5O ácido clorídrico 3,1 • 0,3 Água 0,2 Acetato de Etila: C 56.03, H 5,61, 9,67 N; Encontrado C 56,04, H 5,60, 9,66 N.
[01078] Exemplo 76: 6 - (2,4-diclorofenil)-N-(4 - (2 - (piperidina-l-il) etil) fenil) - 5,6-dihidrobenzeno [h] cloridrato de quinazolin-2-amina
Figure img0166
[01079] Este foi sintetizada usando 4 - (6 - (2,4-diclorofenil) -5,6 - dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-ilamino) fenetil metanossulfonato, piperidina e trietilamina como descrito no procedimento geral de 2 a arcar com o produto desejado. M.p. = 225-230 0C. 1H NMR (DMSO) 400 MHz δ 10,05 (bs, IH), 9,66 (s, IH), 8,36 (d, J = 6.4Hz, IH), 8,32 (s, IH), 7,83-7,80 (m, 2H), 7,72-7,70 (m, IH), 7,57-7,46 (m, 2H), 7,30-7,22 (m, 3H), 7,05 (d, J = 7.6Hz, IH), 6,76 (d, J = 8.0Hz, IH), 4,80-4,75 (m, IH), 3,53-3,48 (m, 2H), 3,27-3,07 (m, 4H), 3,03-2,86 (m, 4H), 1,86-1,69 (m, 5H), 1,42-1,38 (m, IH). LCMS 529 [M + H], CAIC. para o ácido C3ÍH30CI2N4 'clorídrico 2,1: 61,44 C, H 5,34, 9,24 N; Encontrado C 61,45, H 5,32, 9,31 N.
[01080] Exemplo 77: (S) -6 - (3-bromophenyl)-N-(4 - (2 - (4 - (2- metoxietila) piperazin-l-il) etil) fenil) -5,6-dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-amina cloridrato
Figure img0167
[01081] Este foi sintetizada usando (S) -4 - (6 - (3-bromophenyl) -5,6 - dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-ilamino) fenetil metanossulfonato, 1 - (2 - metoxietila) piperazina e trietilamina conforme descrito no procedimento geral de 2 a pagar o produto desejado como um sólido amarelo, mp .= 263-2650C. 1H NMR (DMSO-J6, 400 MHz) δ 9,61 (s, IH), 8,33 (s, IH), 8,33-8,28 (m, IH), 7,80 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,53-7,42 (m, 2H), 7,39 (d, J = 7,2 Hz, IH), 7,33 (s, IH), 7,26-7,18 (m, 3H), 7,11 (d, J = 7,8 Hz, IH), 7,06 (d, J = 8,0 Hz, IH), 4,50-4,30 (br, 7H), 3,84-3,65 (br, 6H), 3,54-3,30 (br, 5H), 3,20-3,96 (m, 4H); LCMS m / e 600, 598 (M + I).
[01082] Exemplo 78: (S) -6 - (3-bromophenyl)-N-(4 - (2 - (piperidina-l-il) etil) fenil) - 5,6-dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-cloridrato de amina
Figure img0168
[01083] Este foi sintetizada usando (S) -4 - (6 - (3-bromophenyl) -5,6 - dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-ilamino) fenetil metanossulfonato, 1 - (2 - metoxietila) piperazina e trietilamina conforme descrito no procedimento geral de 2 a pagar o produto desejado como um sólido amarelo, mp .= 263-2650C. 1H NMR (DMSO-J6, 400 MHz) δ 9,61 (s, IH), 8,33 (s, IH), 8,33-8,28 (m, IH), 7,80 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,53-7,42 (m, 2H), 7,39 (d, J = 7,2 Hz, IH), 7,33 (s, IH), 7,26-7,18 (m, 3H), 7,11 (d, J = 7,8 Hz, IH), 7,06 (d, J = 8,0 Hz, IH), 4,50-4,30 (br, 7H), 3,84-3,65 (br, 6H), 3,54-3,30 (br, 5H), 3,20-3,96 (m, 4H); LCMS m / e 600, 598 (M + I).
[01084] Exemplo 79: (S) -6 - (3-bromophenyl)-N-(4 - (2 - (cicloexila (metil) amino) etila) fenil) -5,6-dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-cloridrato de Amin
Figure img0169
[01085] Este foi sintetizada usando (S) -4 - (6 - (3-bromophenyl) -5,6 - dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-ilamino) fenetil metanossulfonato, N- methylcyclohexanamine e trietilamina como descrito no procedimento geral 2 para pagar o produto desejado, m.p. = 167-1720C. 1H NMR (DMSO-J6, 400 MHz) δ 10,21 (s, br, IH), 9,63 (s, IH), 8,33 (s, IH), 8,33-8,28 (m, IH), 7,78 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,52-7,45 (m, 2H), 7,38 (d, J = 7,6 Hz, IH), 7,33 (s, IH), 7,27-7,18 (m, 3H), 7,13-7,03 (m, 2H), 4,43 (t, J = 6,4 Hz, IH), 3,39-3,08 (m, 4H), 2,99 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 2,72 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 2,08-1,96 (m, 2H), 1,78 (d, J = 11,6 Hz, 2H), 1,58 (d, J = 13,2 Hz, IH), 1,50-1,32 (m, 2H), 1,32-1,19 (m, 2H), 1,19-1,03 (m, 2H). LCMS m / e 569 (M + H).
[01086] Exemplo 80: (S) -6 - (3-bromophenyl)-N-(4 - (2 - (butil (metil) amino) etila) fenil) -5,6-dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-cloridrato de amina.
Figure img0170
[01087] Este foi sintetizada usando (S) -4 - (6 - (3-bromophenyl) -5,6 - dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-ilamino) fenetil metanossulfonato, N-metil-1- amina e trietilamina como descrito, em geral, o procedimento 2 para pagar o produto desejado como HCI sal, mp = 146-1530C. 1H NMR (DMSO-J6, 400 MHz) δ 10,23 (br, s, IH), 9,63 (s, IH), 8,33-8,28 (m, 2H), 7,79 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,52-7,45 (m, 2H), 7,40-7,37 (m, IH), 7,33 (t, J = 1,6 Hz, IH), 7,25-7,19 (m, 3H), 7,12-7,04 (m, 2H), 4,43 (t, J = 6,0 Hz, IH), 3,32-3,08 (m, 5H), 3,05-2,94 (m, 3H), 2,78 (d, J = 5,2 Hz, 3H), 1,65 (m, 2H), 1,36-1,26 (m , 2H), 0,90 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LCMS m / e 543, 541,272, 271.
[01088] Exemplo 81: (S) -6 - (3-bromophenyl)-N-(4 - (2 - (metil (fenetil) amino) etila) fenil) -5,6-dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-amina.
Figure img0171
[01089]Este foi sintetizada usando (S) -4 - (6 - (3-bromophenyl) -5,6 - dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-ilamino) fenetil metanossulfonato, N-metil-2- phenylethanamine e trietilamina como descrito, em geral, o procedimento 2 para pagar o produto desejado como HCI sal, mp .= 146-1530C. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11,02 (br, s, IH), 9,77 (s, IH), 8,34 (s, IH), 8,33-8,28 (m, IH), 7,78 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,52-7,44 (m, 2H), 7,40-7,15 (m, 10H), 7,15-7,02 (m, 2H), 4,44 (t, J = 6.0Hz, IH), 3,42-3,31 (m, 2H), 3,31-3,19 (m, 2H), 3,16 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,12-2,99 (m, 4H), 2,86 (d, J = 4,8 Hz, 3H); LCMS: 591, 589 , 296, 295.
[01090] Exemplo 82: (S) -6 - (3,4-difiuorophenyl)-N-(4 - (2 - (2 - methoxyetilamino) etil) fenil) -5,6-dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-amina
Figure img0172
[01091] Este foi sintetizada usando (S) -4 - (6 - (3,4-difiuorophenyl) -5,6 - dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-ilamino) fenetil metanossulfonato, 2- methoxyethanamine e trietilamina como descrito no procedimento geral de 2 a pagar o produto desejado como HCI sal; mp .= 221-2250C. 1H NMR (DMSO- J6, 400 MHz) δ 9,70 (s, IH), 9,01 (br, 2H), 8,36 (s, IH), 8,35-8,30 (m, IH), 7,80 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,55-7,47 (m, 2H), 7,37-7,18 (m, 4H), 7,13-7,08 (m, IHO, 6,93-6,88 (br, m, IH), 4,45 (t, J = 6,8 Hz, IH ), 3,63 (m, 5,2 Hz, 2H), 3,33 (s, 3H), 3,20-3,10 (m, 6H), 2,97-2,90 (m, 2H). LCMS m / e 488 (m + I).
[01092] Exemplo 83: N-(4 - (2 - (4 - (2 - (S) -6 - (3,4-difluorofenila)-N-(4 - (2 - (4 - (2 - metoxietila) piperazin-1-il) etil) fenil) -5,6-dihidrobenzeno [h] cloridrato de quinazolin-2-amina
Figure img0173
[01093] Este foi sintetizada usando (S) -4 - (6 - (3 ,4-difluorofenila) -5, 6 - dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-ilamino) fenetil metanossulfonato, 2 - (4 - (2 - metoxietila) piperazin-l-il) ethanamine e trietilamina como descrito no procedimento geral de 2 a pagar o produto desejado, como sólido amarelo (44%). M.p. = 190-192 0C. 1U RMN 400 MHz (DMSO-dg) δ 9,75 (s, IH), 8,37 (s, IH), 8,32 (d, J = 6,8 Hz, IH), 7,81 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,53-7,48 (m, 2H), 7,37-7,25 (m, 4H), 7,11 (d, J = 7,2 Hz, IH), 6,90 (s, IH), 4,46 (t, J = 6,8 Hz, IH), 3,83-2,75 (m, 6H), 3,65-3,48 (m, 6H), 3,39 (s, 2H), 3,31 (s, 3H), 3,17 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,08-3,03 (m, 2H). LCMS m / e 556 (M + H).
[01094] Exemplo 84: (S) -6 - (3,4-difluorofenila)-N-(4 - (2 - (piperidina-l- il) etil) pheny I) -5,6-dihidrobenzeno [h] quinazolin -2-amina cloridrato
Figure img0174
[01095] Este foi sintetizada usando (S) -4 - (6 - (3,4-difluorofenila) -5,6 - dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-ilamino) fenetil metanossulfonato, piperidina e trietilamina como descrito no procedimento geral 2 para pagar o produto desejado, como sólido amarelo (38%). M.p. = 163-165 0C. 1H RMN 400 MHz (DMSO-d6) δ 9,78 (s, IH), 8,37 (s, IH), 8,32 (d, J = 6,4 Hz, IH), 7,81 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,54-7,48 (m, 2H), 7,37-7,23 (m, 4H), 7,11 (d, J = 7,2 Hz, IH), 6,92 (s, IH), 4,46 (t, J = 6,4 Hz, IH), 3,49 (d , J = 11,2 Hz, 2H), 3,21-3,16 (m, 4H), 3,06- 3,02 (m, 2H), 2,90 (s, 2H), 1,82-1,70 (m, 6H). LCMS m / e 497 (M + H).
[01096] Exemplo 85: (S)-N-(4 - (2 - (cicloexila (metil) amino) etila) fenil) - 6 - (3,4 - difluorofenila) -5,6-dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-amina cloridrato
Figure img0175
[01097] Este foi sintetizada usando (S) -4 - (6 - (3,4-difluorofenila) -5,6 - dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-ilamino) fenetil metanossulfonato, N- methylcyclohexanamine e trietilamina como descrito no procedimento geral de 2 a pagar o produto desejado, como sólido amarelo (35%). M.p. = 96-98 OC. 1H RMN 400 MHz (DMSO-d6) δ 9,61 (s, IH), 8,36 (s, IH), 8,32 (d, J = 6,0 Hz, IH), 7,81 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,51-7,47 (m, 2H), 7,35-7,25 (m, 4H), 7,11 (d, J = 6,4 Hz, IH), 6,91 (s, IH), 4,44 (t, J = 6,8 Hz, IH), 3,36-3,16 (m, 5H), 2,99-2,89 (m, 2H), 2,79 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 1,97 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 1,81 (d, J = 12,4 Hz, 2H) , 1,48-1,13 (m, 6H). LCMS m / e 525 (M + H).
[01098] Exemplo 86: (S) -6 - (3,4-difiuorophenyl)-N-(4 - (2 - (2 - methoxyetilamino) etil) fenil) -5,6-dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-amina cloridrato
Figure img0176
[01099] Este foi sintetizada usando (S) -4 - (6 - (3 ,4-difluorofenila) -5, 6 - dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-ilamino) fenetil metanossulfonato, 2- methoxyethanamine e trietilamina como descrito no procedimento geral de 2 a pagar o produto desejado, como sólido amarelo (41%). M.p. = 85-87 0C. 1H RMN 400 MHz (DMSO-d6) δ 9,61 (s, IH), 8,35 (s, IH), 8,32 (d, J = 6,8 Hz, IH), 7,81 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,51-7,49 (m, 2H), 7,35-7,19 (m, 4H), 7,11 (d, J = 6,8 Hz, IH), 6,91 (s, IH), 4,45 (t, J = 6,0 Hz, IH), 3,60 (t , J = 4,8 Hz, IH), 3,33 (s, 3H), 3,32-3,10 (m, 6H), 2,91-2,84 (m, 4H). LCMS m / e 487 (M + H).
[01100] Exemplo 87: (S) -6 - (3,4-difiuorophenyl)-N-(4 - (2 - (dimetilamino) etil) fenil) -5,6-dihidrobenzeno [h] cloridrato de quinazolin-2- amina
Figure img0177
[01101] Este foi sintetizada usando (S) -4 - (6 - (3 ,4-difluorofenila) -5, 6 - dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-ilamino) fenetil metanossulfonato, N, N- dimetilamina e trietilamina como descrito, em geral, o procedimento 2 para pagar o produto desejado, como sólido amarelo (36%). M.p. = 165-167 0C. 1H RMN 400 MHz (DMSO-d6) δ 9,66 (s, IH), 8,36 (s, IH), 8,32 (d, J = 8,8 Hz, IH), 7,81 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,52-7,47 (m, 2H), 7,37-7,22 (m, 4H), 7,11 (d, J = 8,8 Hz, IH), 6,90 (s, IH), 4,45 (t, J = 6,8 Hz, IH), 3,30-3,24 (m, 2H), 3,17 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,99-2,94 (m, 2H), 2,81 (d, J = 5,2 Hz, 6H). LCMS m / e 457 (M + H).
[01102] Exemplo 88: (S) -6 - (3,4-difiuorophenyl)-N-(4 - (2 - (4- methylpiperazin-l-il) etil) pheny I) -5,6-dihidrobenzeno [h ] cloridrato de quinazolin-2-amina
Figure img0178
[01103] Este foi sintetizada usando (S) -4 - (6 - (3 ,4-difluorofenila) -5, 6 - dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-ilamino) fenetil metanossulfonato, N- Metilpiperazina e trietilamina como descrito no procedimento geral de 2 a pagar o produto desejado, como sólido amarelo (40%). M.p. = 90-92 0C. 1H RMN 400 MHz (DMSO-d6) δ 9,61 (s, IH), 8,36 (s, IH), 8,32 (d, J = 8,8 Hz, IH), 7,81 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,52-7,49 (m, 2H), 7,37-7,22 (m, 4H), 7,11 (d, J = 7,6 Hz, IH), 6,91 (s, IH), 4,45 (t, J = 6,4 Hz, IH), 3.60 (br, 4H), 3,29-3,16 (m, 8h), 2,93 (t, J = 16,4 Hz, 2H), 2,86 (s, 3H). LCMS m / e 512 (M + H).
[01104] Exemplo 89: (S)-N-(4 - (2 - (butil (metil) amino) etila) fenil) - 6 - (3,4 - difluorofenila) -5,6-dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-amina cloridrato
Figure img0179
[01105] Este foi sintetizada usando (S) -4 - (6 - (3,4-difluorofenila) -5,6 - dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-ilamino) fenetil metanossulfonato, N-metil-1- amina e trietilamina como descrito no procedimento geral de 2 a pagar o produto desejado, como sólido amarelo (35%). M.p. = 130-132 0C. 1H RMN 400 MHz (DMSO-d6) δ 9,69 (s, IH), 8,36 (s, IH), 8,32 (d, J = 6,0 Hz, IH), 7,80 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,52-7,47 (m, 2H), 7,37-7,25 (m, 4H), 7,11 (d, J = 6,8 Hz, IH), 6,91 (s, IH), 4,45 (t, J = 6,4 Hz, IH), 3,29-3,14 (m, 4H), 3,00 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 2,79 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 1,71-1,66 (m, 2H), 1,36-1,30 (m, 2H), 0,92 (t, J = 7,6 Hz, 3H). LCMS m / e 499 (M + H).
[01106] Exemplo 90: (R) -6 - (3,4-difluorofenila)-N-(4 - (2 - (4 - (2 - metoxietila) piperazin-1-il) etil) fenil) -5, 6 -dihidrobenzeno [h] cloridrato de quinazolin-2-amina
Figure img0180
[01107] Este foi sintetizada usando (R) -4 - (6 - (3,4-difluorofenila) -5,6 - dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-ilamino) fenetil metanossulfonato, 2 - (4 - (2 - metoxietila) piperazin-l-il) ethanamine e trietilamina como descrito no procedimento geral de 2 a pagar o produto desejado, como sólido amarelo (44%). M.p. = 190-192 0C. 1U RMN 400 MHz (DMSO-dg) δ 9,71 (s, IH), 8,37 (s, IH), 8,32 (d, J = 6,8 Hz, IH), 7,81 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,53-7,49 (m, 2H), 7,37-7,25 (m, 4H), 7,11 (d, J = 6,8 Hz, IH), 6,90 (s, IH), 4,45 (t, J = 6,8 Hz, IH), 3,83-2,74 (m, 6H), 3,65-3,48 (m, 6H), 3,39 (s, 2H), 3,31 (s, 3H), 3,17 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,07-3,03 (m, 2H). LCMS m / e 556 (M + H).
[01108] Exemplo 91: (R) -6 - (3,4-difluorofenila)-N-(4 - (2 - (piperidina-l- il) etil) pheny I) -5,6-dihidrobenzeno [h] quinazolin -2-amina cloridrato
Figure img0181
[01109] Este foi sintetizada usando (R) -4 - (6 - (3,4-difluorofenila) -5,6 - dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-ilamino) fenetil metanossulfonato, piperidina e trietilamina como descrito no procedimento geral 2 para pagar o produto desejado, como sólido amarelo (39%). M.p. = 165-167 0C. 1H RMN 400 MHz (DMSO-d6) δ 9,85 (s, IH), 8,36 (s, IH), 8,32 (d, J = 6,4 Hz, IH), 7,79 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,55-7,49 (m, 2H), 7,37-7,24 (m, 4H), 7,11 (d, J = 7,2 Hz, IH), 6,92 (s, IH), 4,46 (t, J = 6,4 Hz, IH), 3,49 (d , J = 11,6 Hz, 2H), 3,25-3,17 (m, 4H), 3,07- 3,03 (m, 2H), 2,94-2,84 (m, 2H), 1,88-1,70 (m, 6H). LCMS m / e 497 (M + H).
[01110] Exemplo 92: (S) -6 - (3,4-difiuorophenyl)-N-(4 - (2-morfolinoetil) fenil) -5,6 - dihidrobenzeno [h] cloridrato de quinazolin-2-amina
Figure img0182
[01111] Este foi sintetizada usando (S) -4 - (6 - (3,4-difluorofenila) -5,6 - dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-ilamino) fenetil metanossulfonato, morfolino e trietilamina como descrito no procedimento geral 2 para pagar o produto desejado, como sólido amarelo (38%). M.p. = 97-99 0C. 1H RMN 400 MHz (DMSO-d6) δ 9,61 (s, IH), 8,36 (s, IH), 8,32 (d, J = 8,0 Hz, IH), 7,82 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,53- 7,47 (m, 2H), 7,37-7,22 (m, 4H), 7,11 (d, J = 6,8 Hz, IH), 6,91 (s, IH), 4,45 (t, J = 6,8 Hz, IH), 4.02 (d , J = 11,6 Hz, 2H), 3,69 (t, J = 12,4 Hz, 2H), 3,36 (s, 2H), 2,53 (d, J = 12,4 Hz, 2H), 3,18-3,12 (m, 4H), 2,96 (t, J = 8,8 Hz, 2H). LCMS m / e 499 (M + H).
[01112] Exemplo 93: -6 - (2-fluorofenil)-N-(4 - (2 - (metil (fenetil) amino) etila) fenil) -5,6-dihidrobenzeno [h] quinazolin-2 -amina sal de cloridrato.
Figure img0183
[01113] Este foi sintetizada usando (R) -4 - (6 - (2-fluorofenil) -5, 6 - dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-ilamino) fenetil metanossulfonato, N-metil-2- phenylethanamine e trietilamina como descrito no procedimento geral de 2 a pagar o produto desejado. M.p. = 135-145 0C; 1H RMN 400 MHz (DMSO-J6) δ 10,50 (s, 1 H), 9,63 (s, 1 H), 8,32-8,30 (m, 2 H), 7,80-7,78 (m, 2 H ), 7,50-7,43 (m, 2 H), 7,34-7,19 (m, 8 H), 7,05-6,99 (m, 2 H), 6,79-6,75 (m, 1 H), 4.46 (t, J = 6,8 Hz , 1 H), 3,38-3,33 (m, 2 H), 3,27-2,21 (m, 2 H), 3,18-3,14 (m, 2 H), 3,10- 2,97 (m, 4 H), 2,87 (d, 3 H); LCMS m / e 529 (m + H).
[01114] Exemplo 94: (R) -6 - (2-fluαrophenyl)-IV-(4 - (2 - (2 - methoxyetilamino) etil) fenil) -5,6-dihidrobenzeno [h] de sal cloridrato de quinazolin-2-amina
Figure img0184
[01115] Este foi sintetizada usando (R) -4 - (6 - (2-fluorofenil) -5,6 - dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-ilamino) fenetil metanossulfonato, 2- methoxyethanamine e trietilamina como descrito no procedimento geral 2 para pagar o produto desejado. M.p. = 198-201 0C. 1H RMN 400 MHz (DMSO-J6) δ 9,64 (s, 1 H), 8,99 (bs, 2 H), 8,33-8,3 I (m, 2 H), 7,79-7,77 (m, 1 H), 7,51-7,45 (m, 2 H), 7,28-7,18 (m, 3 H), 7,06-7,00 (m, 2 H), 6,79-6,76 (m, 1 H), 4,65 (t, J = 6,4 Hz, 1 H), 3,61-3,58 (m, 2 H), 3,20-3,05 (m, 9 H), 2,92-2,88 (m, 2 H). LCMS m / e 469 (M + H).
[01116] Exemplo 95: (R)-N-(4 - (2 - (cicloexila (metil) amino) etila) fenil) -6 - (2 - fluorofenil) -5,6-dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-amina
Figure img0185
[01117] Este foi sintetizada usando (R) -4 - (6 - (2-fluorofenil) -5,6 - dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-ilamino) fenetil metanossulfonato, N- methylcyclohexanamine e trietilamina como descrito no procedimento geral 2 para pagar o produto desejado como HCI sal; mp .= 158-1640C. 1H NMR (DMSO-J6, 400 MHz) δ 10,01 (br, s, IH), 9,61 (s, IH), 8,33-8,28 (m, 2H), 7,79 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,52-7,44 (m, 2H), 7,30-7,18 (m, 3H), 7,06-6,98 (m, 2H), 6,80-6,75 (m, IH), 4,65 (t, J = 6,4 Hz, IH), 3,36-3,04 (m, 5H), 2,97 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 2,72 (d, J = 5,2 Hz, 3H), 2,06-1,94 (m, 2H), 1,78 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 1,61-1,18 (m, 6H). LCMS m Ze 508 (M + H).
[01118] Exemplo 96: (5)-N-(4 - (2 - (butil (metil) amino) etila) fenil) -6 - (3,4 - difluorofenila) -5,6-dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-amina sal de cloridrato.
Figure img0186
[01119] Este foi sintetizada usando (S) -4 - (6 - (3,4-difiuorophenyl) -5,6 - dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-ilamino) fenetil metanossulfonato, N-metil-1- amina e trietilamina como descrito no procedimento geral de 2 a pagar o produto desejado. M.p. = 145-150 0C. 1H RMN 400 MHz (DMSO-J6) δ 10,36 (s, 1 H), 9,64 (s, 1 H), 8,32-8,27 (m, 2 H), 7,78-7,76 (m, 2 H), 7,47 (s, 2 H), 7,31-7,21 (m, 4 H), 7,08-7,06 (m, 1 H), 6,89 (bs, 1 H), 4.46 (t, J = 6,0 Hz, 1 H), 3,28-3,11 (m , 5 H), 2,99-2,94 (m, 3 H), 2,75 (d, 3 H), 1,66-1,62 (m, 2 H), 1,30- 1,27 (m, 2 H), 0,89 (t, J = 7,6 Hz, 3 H). LCMS m / e 499 (M + H).
[01120] Exemplo 97: (5) -6 - (4-bromophenyl)-N-(4 - (2 - (4 - (2- metoxietila) piperazin-l-il) etil) fenil) -5,6-dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-amina sal de cloridrato.
Figure img0187
[01121] Este foi sintetizada usando (S) -4 - (6 - (4-bromophenyl) -5,6 - dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-ilamino) fenetil metanossulfonato, 1 - (2 - metoxietila) piperazina e trietilamina como descrito no procedimento geral de 2 a pagar o produto desejado. M.p. = 265-270 0C. 1H RMN 400 MHz (DMSO-J6) δ 9,67 (s, 1 H), 8,31-8,27 (m, 2 H), 7,79-7,77 (m, 2 H), 7,48-7,42 (m, 4 H), 7.24- 7,22 (m, 2 H), 7,09-7,02 (m, 2), 4,67 (t, J = 5,6 Hz, 1 H), 3,80-3,71 (m, 8 H), 3,55- 3,40 (m, 2 H), 3,39-3,30 (m, 2 H), 3,27 (s, 3 H), 3,32-3,00 (m, 6 H). LCMS m / e 600 (M + H).
[01122] Exemplo Sal de hidrocloreto 98: (5)-6-(4-bromofenil)-N-(4-(2- (butil(metil)amino)etil)fenil-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina
Figure img0188
[01123] Este foi sintetizada usando (S) -4 - (6 - (4-bromophenyl) -5, 6 - dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-ilamino) fenetil metanossulfonato, N-metil-1- amina e trietilamina como descrito no procedimento geral de 2 a pagar o produto desejado. M.p. = 170-175 0C. 1H RMN 400 MHz (DMSO-J6) δ 10,62 (s, 2 H), 9,72 (s, 1 H), 8,31-8,27 (m, 2 H), 7,77-7,75 (m, 2 H), 7,49-7,41 (m, 3 H), 7,24-7,22 (d, 2 H), 7,09-7,02 (m, 3 H), 4.46 (t, J = 6,0 Hz, 1 H), 3,28-2,96 (m, 8 H), 2.75 (d, 3 H), 1,69-1,61 (m, 2 H), 1,33-1,26 (m, 2 H), 0,89 (t, J = 7,6 Hz, 3 H). LCMS m / e 543 (M + H).
[01124] Exemplo 99: (S)-N-(4 - (2 - (butil (metil) amino) etila) fenil) -6 - (4 - fluorofenil) -5,6-dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-amina.
Figure img0189
[01125]Este foi sintetizada usando (S) -4 - (6 - (4-fiuorophenyl) -5,6 - dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-ilamino) fenetil metanossulfonato, N-metil-1- amina e trietilamina como descrito no procedimento geral de 2 a pagar o produto desejado. M.p. = 164-166 0C. 1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz δ 10,65 (brs, IH), 9,78 (s, IH), 8,32-8,35 (m, 2H), 7,79 (d, J = 8.6Hz, 2H), 7,51 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 7,26 (d, J = 8.6Hz, 2H), 7,02-7,08 (m, 5H), 4,46 (t, J = 6.2Hz, IH), 3,13- 3,18 (m, 5H), 2,99 -3,03 (m, 3H), 2,79 (d, J = 5,0 Hz, 3H), 1,17 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 1,31 (m, 2H), 1,27-1,32 (m, 3H), 0,91 (t, J = 7.4Hz, 3H) LCMS m / e 481 [M + H].
[01126] Exemplo 100: (S) -6 - (4-fluorofenil)-N-(4 - (2 - (4 - (2- metoxietila) piperazin-1-il) etil) fenil) -5,6-dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-amina
Figure img0190
[01127]Este foi sintetizada usando (S) -4 - (6 - (4-fluorofenil) -5,6 - dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-ilamino) fenetil metanossulfonato, 2 - (4 - (2 - metoxietila) piperazin-l-il) ethanamine e trietilamina como descrito no procedimento geral de 2 a pagar o produto desejado. M.p. = 195-198 0C; H NMR (CDCI3/DMSO-d6) 400 MHz δ 8,37 (d, J = 7.0Hz, IH), 8,03 (s, IH), 7,73 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,63 (s, 3H), 7,54-7,57 (m, 2H), 7,34-7,37 (d, J = 7.0Hz, IH) IH), 8,01 (brs, IH), 7,69 (d, J = 6.6Hz, 2H ), 7,58-7,59 (m, 2H), 7,35 (d, J = 8.6Hz, 2H), 7,12 (d, J = 7.0Hz, IH), 7,05-7,08 (m, 2H), 7,01, 7,04 (m, 2H), 4,43 (t, J = 7.0Hz, IH), 3,89-3,91 (m, 7H), 3,39 (s, 5H), 3,28-3,30 (m, 2H), 2,02 (s, 2H). LCMS m / e 538 [M + H],
[01128] Exemplo 101: (S) -6 - (4-fluorofenil)-N-(4 - (2 - (piperidina-1-il) etil) fenil) - 5,6-dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-amina
Figure img0191
[01129]Este foi sintetizada usando (S) -4 - (6 - (4-fluorofenil) -5,6 - dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-ilamino) fenetil metanossulfonato, piperidina e trietilamina como descrito no procedimento geral de 2 a pagar o produto desejado. M.p. = 185-188 0C. 1H NMR (CDCI3) 400 MHz δ 12,19 (brs, IH), 10,89 (brs, IH), 8,36 (brs, IH), 8,01 (brs, IH), 7,69 (d, J = 6.6Hz, 2H), 7,58 -7,59 (m, 2H), 7,35 (d, J = 6.2Hz, 2H), 7,26 (d, J-2.7HZ, IH, 7,11-7,12 (m, IH), 7,01- 7,11 (m, 3H) , 4,14 (s, IH), 3,63 (d, J = 10.5Hz), 3,31-3,33 (m, 3H), 3,12-3,17 (m, 3H), 2,74 (d, J = 11.2Hz, 2H), 2,36 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 2,09 (s, IH), 1,92- 1,95 (m, 3H), 1,43-1,46 (m, IH). LCMS m / e 479 [M + H],
[01130] Exemplo 102: (S)-N-(4 - (2 - (cicloexila (metil) amino) etila) fenil) -6 - (4 - fluorofenil) -5,6-dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-amina
Figure img0192
[01131] Este foi sintetizada usando (S) -4 - (6 - (4-fluorofenil) -5,6 - dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-ilamino) fenetil metanossulfonato, N- methylcyclohexanamine e trietilamina como descrito no procedimento geral 2 para pagar o produto desejado. M.p. = 160-162 0C. 1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz δ 10,37 (brs, IH), 9,68 (s, IH), 8,32-8,36 (m, 2H), 7,80 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,50-7,52 (m , 2H), 7,26 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,10-7,17 (m, 4H), 4,43 (t, J = 6.6Hz, IH), 3,27-3,30 (m, 5H), 3,01-3,13 (m, 2H), 2,73 (d, J = 4,6 Hz, 3H), 2,03- 2,09 (m, 2H), 1,99 (s, IH), 1,81 (d, J = 12,1 Hz, 2H), 1,61 (d, J = 12,5 Hz, IH), 1,40-1,44 (m, 3H), 1,27-1,32 (m, 3H), 1,09-1,17 (m, 2H). LCMS m / e 507 [M + H],
[01132] Exemplo 103: (5) -6 - (4-bromophenyl)-N-(4 - (2 - (piperidina-l- il) etil) fenil) - 5,6-dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-amina sal de cloridrato.
Figure img0193
[01133] Este foi sintetizada usando (S) -4 - (6 - (4-bromophenyl) -5,6 - dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-ilamino) fenetil metanossulfonato, piperidina e trietilamina como descrito no procedimento geral de 2 a pagar o produto desejado. M.p. = 205-210 0C. 1H RMN 400 MHz (DMSOJ6) δ 10,49 (s, 1 H), 9,69 (s, 1 H), 8,31-8,27 (m, 2 H), 7,78-7,76 (m, 2 H), 7,50-7,42 (m, 3 H), 7,21-7,19 (m, 2 H), 7,09- 7,02 (m, 3 H), 4,39 (t, J = 6,0 Hz, 1 H), 3,47-3,44 (d, 2 H), 3.21 -3,14 (m, 3 H), 3,10- 2,97 (m, 3 H), 2,90-2,81 (m, 2 H), 1,77-1,67 (m, 4 H), 1,37-1,34 (m, 2 H). LCMS m Ze 541 (M + H).
[01134] Exemplo 104: (5) -6 - (3,4-diclorofenil)-N-(4 - (2 - (metil (fenetil) amino) etila) fenil) -5,6-dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-amina sal de cloridrato.
Figure img0194
[01135]Este foi sintetizada usando (S) -4 - (6 - (3,4-diclorofenil) -5,6 - dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-ilamino) fenetil metanossulfonato, N-metil-2- phenylethanamine e trietilamina como descrito no procedimento geral de 2 a pagar o produto desejado. M.p. = 170-175 0C. 1H RMN 400 MHz (DMSO-J6) δ 10,86 (s, 1 H), 9,72 (s, 1 H), 8,33-8,28 (m, 2 H), 7,78-7,76 (m, 2 H), 7,51-7,42 (m, 4 H), 7,34-7,21 (m, 6 H), 7,11-7,09 (m, 1 H), 7,02-7,00 (m, 1 H), 4.46 (t, J = 6,8 Hz, 1 H), 3,37 -3,33 (m, 2 H), 3,27-2,21 (m, 2 H), 3,16-3,14 (m, 2 H), 3,08- 2,99 (m, 4 H), 2,87 (d, 3 H). LCMS m / e 579 (M + H).
[01136] Exemplo 105: (5)-N-(4 - (2 - (butil (metil) amino) etila) fenil) -6 - (3,4 - diclorofenil) -5,6-dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-amina sal de cloridrato.
Figure img0195
[01137] Este foi sintetizada usando (S) -4 - (6 - (3,4-diclorofenil) -5,6 - dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-ilamino) fenetil metanossulfonato, N-metil-1- amina e trietilamina como descrito no procedimento geral de 2 a pagar o produto desejado. M.p. = 135-145 0C. 1H RMN 400 MHz (DMSO-J6) δ 10,52 (s, 2 H), 9,70 (s, 1 H), 8,33-8,28 (m, 2 H), 7,78-7,76 (m, 2 H), 7,51-7,42 (m, 4 H), 7,24-7,22 (d, 2 H), 7,11-7,09 (m, 1 H), 7,02-7,00 (m, 1 H), 4.46 (t, J = 6,4 Hz, 1 H), 3.28 -3,11 (m, 5 H), 3,00-2,96 (m, 3 H), 2,75 (d, 3 H), 1,67-1,61 (m, 2 H), 1,33-1,27 (m, 2 H), 0,89 (t, J = 7,6 Hz, 3 H). LCMS m / e 531 (M + H).
[01138] Exemplo 106: (5)-N-(4 - (2 - (cicloexila (metil) amino) etila) fenil) -6 - (3,4 - diclorofenil) -5,6-dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-amina sal de cloridrato.
Figure img0196
[01139] Este foi sintetizada usando (S) -4 - (6 - (3,4-diclorofenil) -5,6 - dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-ilamino) fenetil metanossulfonato, N- methylcyclohexanamine e trietilamina como descrito no procedimento geral de 2 a pagar o produto desejado. M.p. = 175-185 0C. 1H RMN 400 MHz (DMSO- J6) δ 10,54 (s, 1 H), 9,71 (s, 1 H), 8,33-8,28 (m, 2 H), 7,78-7,76 (m, 2 H), 7,51- 7,42 (m, 3 H), 7,25-7,23 (m, 2 H), 7,11-7,10 (d, 1 H), 7,02-7,00 (m, 1 H), 4.46 (t, J = 6,8 Hz, 1 H), 3.28 -3,21 (m, 4 H), 3,00-2,98 (m, 2 H), 2,71-2,69 (d, 3 H), 2,09-1,96 (m, 2 H), 1,79 (d, J = 12 Hz, 2 H ), 1,59 (d, J = 12,8 Hz, 2 H). 1,44- 1,38 (m, 2 H), 1,26-1,06 (m, 4 H). LCMS m / e 557 (M + H).
[01140] Exemplo 107: (1)-6-(4-bromofenill)-N-(4-(2- buti(metil)amino)etil)fenil-5,6-dihidrobenzo[h]quinazolin-2-amina sal de hidrocloreto.
Figure img0197
[01141] Este foi sintetizada usando (R) -4 - (6 - (4-bromophenyl) -5,6 - dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-ilamino) fenetil metanossulfonato, N-metil-1- amina e trietilamina como descrito, em geral, o procedimento 2 para pagar o productM.p desejado. = 140-145 0C. 1H RMN 400 MHz (DMSO-J6) δ 10,38 (s, 2 H), 9,64 (s, 1 H), 8,31-8,28 (m, 2 H), 7,79-7,77 (m, 2 H), 7,48-7,43 (m, 3 H), 7,24-7,22 (d, 2 H), 7,10-7,03 (m, 3 H), 4.40 (t, J = 6,4 Hz, 1 H), 3,26-2,95 (m, 8 H), 2,76 (d, 3 H), 1,67-1,63 (m, 2 H), 1,33-1,27 (m, 2 H), 0,90 (t, J = 7,2 Hz, 3 H). LCMS m/e 543 (M + H).
[01142] Exemplo 108: (i?) -6 - (4-bromophenyl)-N-(4 - (2 - (piperidina-l- il) etil) fenil) - 5,6-dihidrobenzeno [h] quinazolin-2 -amina sal de cloridrato.
Figure img0198
[01143] Isso foi sintetizada usando (R) -4 - (6 - (4-bromophenyl) -5,6 - dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-ilamino) fenetil metanossulfonato, piperidina e trietilamina como descrito no procedimento geral 2. M.p. = 170-175 0C. 1H RMN 400 MHz (DMSO-J6) δ 10,45 (s, 1 H), 9,66 (s, 1 H), 8,31-8,28 (m, 2 H), 7,79-7,77 (m, 2 H), 7,49-7,43 (m, 3 H), 7,22-7,20 (m, 2 H), 7,10-7,03 (m, 3 H), 4.40 (t, J = 6,4 Hz, 1 H), 3,48-3,45 (d, 2 H), 3.22 -3,14 (m, 3 H), 3,11-2,97 (m, 3 H), 2,89-2,85 (m, 2 H), 1,80-1,68 (m, 4 H), 1,41-1,30 (m, 2 H). LCMS m / e 541 (M + H).
[01144] Exemplo 109: (5) -6 - (4-clorofenil)-N-(4 - (2 - (piperidina-l-il) etil) fenil) - 5,6-dihidrobenzeno [/ z] quinazolin-2 -amina cloridrato
Figure img0199
[01145] Isso foi sintetizada usando (S) -4 - (6 - (4-clorofenil) -5,6 - dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-ilamino) fenetil metanossulfonato, piperidina e trietilamina como descrito no procedimento geral de 2 a dar um sólido amarelo. M.p. = 261-263 0C. 1H RMN 400 MHz (DMS0-J6) δ 9,72 (s, br, IH), 9,59 (s, IH), 8,32-8,28 (m, 2H), 7,79 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,50-7,44 (m, 2H), 7,31 (dd, J = 1,8, 4,8 Hz, 2H), 7,21 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,11-7,08 (m, 3H), 4,42 (t, J = 6,2 Hz, IH), 3,49 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 3,32-2,84 (m, 8h), 1,79-1,68 (m, 5H), 1,38 (m, IH). LCMS m/e 495 (M + H).
[01146] Exemplo 110: (7> N-(4 - (2 - (butil (metil) amino) etila) fenil) -6 - (2 - fluorofenil) -5,6-dihidrobenzeno [A] quinazolin-2-? cloridrato de amina.
Figure img0200
[01147]Este foi sintetizada usando (R) -4 - (6 - (2-fluorofenil) -5,6 - dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-ilamino) fenetil metanossulfonato, N-metil-1- amina e trietilamina como descrito em 2 procedimento geral para dar um sólido amarelo. M.p. = 78-81 0C. 1H RMN 400 MHz (DMSO-J6) δ 10,06 (s, br, IH), 9,62 (s, br, IH), 8,32 (m, 2H), 7,78 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,50-7,43 (m, 2H), 7,27- 7,20 (m, 4H), 7,05-6,99 (m, 2H), 6,78-6,75 (m, IH), 4,64 (m, IH), 3,27-2,94 (m, 8h), 2,77 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 1,63 (m, 2H), 1,32 -1,20 (m, 2H), 0,88 (m, 3H). LCMS m / e 481 (M + H).
[01148] Exemplo 111: (S)-N-(4 - (2 - (butil (metil) amino) etila) fenil) -6 - (4 - clorofenil) -5,6-dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-cloridrato de amina
Figure img0201
[01149] Este foi sintetizada usando (S) -4 - (6 - (4-clorofenil) -5,6 - dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-ilamino) fenetil metanossulfonato, N-metil-1- amina e trietilamina como descrito em 2 procedimento geral para dar um sólido amarelo. M.p. = 75-77 0C. 1H RMN 400 MHz (DMSO-J6) δ 9,90 (s, br, IH), 9,59 (s, IH), 8,30 (m, 2H), 7,79 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,50-7,44 (m , 2H), 7,31 (m, 2H), 7,22 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,10 (m, 4H), 4,42 (t, J = 5,6 Hz, IH), 3,28-2,86 (m, 8h) , 2,78 (d, J = 5,2 Hz, 3H), 1,67-1,59 (m, 2H), 1,33 -1,27 (m, 2H), 0,90 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LCMS m / e 497 (M + H).
[01150] Exemplo 112: (5)-6-(4-clorofenil)-N-(4-(2- (ciclohexil(metil)amino)etil) fenil)-5,6-dihirobenzo[A]quinazolin-2-amine hirocloreto
Figure img0202
[01151] Este foi sintetizada usando (S) -4 - (6 - (4-clorofenil) -5, 6 - dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-ilamino) fenetil metanossulfonato, N- methylcyclohexanamine e trietilamina como descrito no procedimento geral 2 para dar um sólido amarelo. M.p = 159-162 OC. 1H RMN 400 MHz (DMSO-J6)δ 9,96 (s, br, IH), 9,59 (s, IH), 8,28 (m, 2H), 7,78 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,49-7,43 (m , 2H), 7,30 (m, 2H), 7,23 (d, J = 8,8 Hz, 4H), 7,09 (m, 4H), 4,41 (t, J = 6,0 Hz, IH), 3,29-2,94 (m, 8h) , 2,72 (d, J = 5,2 Hz, 3H), 2,03-1,10 (m, 10H). LCMS m / e 523 (M + H).
[01152] Exemplo 113: (5) -6 - (4-clorofenil)-N-(4 - (2 - (4 - (2-metoxietila) piperazin-l-il) etil) fenil) -5,6-dihidrobenzeno [A] cloridrato de quinazolin-2-amina
Figure img0203
[01153] Este foi sintetizada usando (S) -4 - (6 - (4-clorofenil) -5, 6 - dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-ilamino) fenetil metanossulfonato, 1 - (2 - metoxietila) piperazina e trietilamina conforme descrito no procedimento geral 2 para dar um sólido amarelo. M.p. = 261-263 0C. 1H RMN 400 MHz (DMSO-J6) δ 9,63 (s, br, IH), 8,31-8,27 (m, 2H), 7,78 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,48-7,45 (m, 2H), 7,31-7,29 (m, 2H), 7,22 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,09 (m, 4H), 4,41 (t, J = 6,4 Hz, IH), 3,78-3,36 (m, 13H), 3,28 (s, 3H), 3,16-2,99 (m, 5H). LCMS m / e 554 (M + H).
[01154] Exemplo 114: (<S) -6 - (3,4-diclorofenil)-N-(4 - (2 - (4- methylpiperazin-1 - II) etil) fenil) -5,6-dihidrobenzeno [h ] cloridrato de quinazolin-2-amina
Figure img0204
[01155] Este foi sintetizada usando (S) -4 - (6 - (3,4-diclorofenil) -5,6 - dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-ilamino) fenetil metanossulfonato, N-metil piperazina e trietilamina como descrito no procedimento geral de 2 a dar um sólido amarelo. M.p. = 236-238 0C. 1H RMN 400 MHz (DMSO-J6) δ 9,63 (s, IH), 8,33-8,29 (m, 2H), 7,79 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,52-7,47 (m, 4H), 7,24 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,10 (m, IH), 7,03-7,00 (dd, J = 2,4, 8,8 Hz, IH), 4,46 (t, J = 6,4 Hz, IH), 3,82-2,99 (m , 15H), 2,82 (s, 3H). LCMS m / e 544 (M + H).
[01156] Exemplo 115: (5) -6 - (3 ,4-diclorofenil)-N-(4 - (2 - (4 - (2 - metoxietila) piperazin-1-il) etil) fenil) -5, 6 -dihidrobenzeno [A] cloridrato de quinazolin-2-amina
Figure img0205
[01157] Este foi sintetizada usando (S) -4 - (6 - (3,4-diclorofenil) -5,6 - dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-ilamino) fenetil metanossulfonato, 1 - (2 - metoxietila) piperazina e trietilamina como descrito no procedimento geral de 2 a dar um sólido amarelo. M.p. = 248-250 0C. 1H RMN 400 MHz (DMSO-J6) δ 9,63 (s, br, IH), 8,33-8,29 (m, 2H), 7,79 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,52-7,42 (m, 2H), 7,23 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,10 (m, 2H), 7,03-7,00 (dd, J = 2,0, 8,4 Hz, 2H), 4,46 (t, J = 6,4 Hz, IH), 3,78-3,36 (m, 17H), 3,15 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,01 (m, 2H). LCMS m / e 588 (M + H).
[01158] Compostos na Tabela 4 são sintetizados usando três procedimentos gerais descritos neste documento. Tabela 4.
Figure img0206
Figure img0207
Figure img0208
Figure img0209
Figure img0210
Figure img0211
[01159] Exemplo 147: 2-amino-6-(4-clorofenil) -5,6-dihidrobenzeno [f] isoquinolina-1 -carbonitrilo
Figure img0212
[01160] Este foi sintetizada conforme descrito no procedimento geral 4.
[01161] Exemplo 148: 2-amino-6-fenil-5,6-dihidrobenzeno [f] isoquinolina-l-carbonitrilo
Figure img0213
[01162] Este foi sintetizada pelo procedimento geral 4, exceto que a 4- fenil-3, 4 - dihidronaftaleno-l (2H)-ona foi usado em vez de 4 - (4-clorofenil) -3,4 - dihidronaftaleno-l (2H) -dar um 2-amino-6-fenil-5,6-dihidrobenzeno [f] isoquinolina-l carbonitrilo. 1H RMN 400 MHz (DMSO-J6) δ 8,29 (d, J = 7,2 Hz, IH), 8,07 (s, IH), 7,46 (m, 2H), 7,27 (dd, 2H), 7,18 (t, J = 7,2 Hz, 4H), 7,09 (m, 3H), 6,72 (s, 2H), 4,24 (t, J = 6,4 Hz, IH), 3,05 (dd, J = 14,8 e 7,2 Hz, IH), 2,94 (dd, J = 14,8 e 5,2 Hz, IH). LCMS m / e 298 (M + H).
[01163] Exemplo 149: 2-amino-6-(3,4-difluorofenila) -5,6 dihidrobenzeno [f] isoquinolina-1-carbonitrilo
Figure img0214
[01164] Este foi sintetizada pelo procedimento geral 4, exceto que 4 - (3,4 - difluorofenila) -3,4-dihidronaftaleno-l (2H)-ona foi usado em vez de 4 - (4-clorofenil) - 3,4 - dihidronaftaleno-l (2H)-one para dar 2-amino-6-(3,4-difluorofenila) -5,6 - dihidrobenzeno [f] isoquinolina-l carbonitrilo. 1H RMN 400 MHz (DMSO-J6) δ 8,30 (d, J = 7,6 Hz, IH), 8,09 (s, IH), 7,48 (m, 2H), 7,32 (m, IH), 7,25 (m, IH), 7.10 (d, J = 7,6 Hz, 4H), 6,86 (m, IH), 6,75 (s, 2H), 4,27 (t, J = 6,8 Hz, IH), 3,07 (dd, J = 14,8 e 7,6 Hz, IH ), 2,92 (dd, J = 15,2 e 4,8 Hz, IH). LCMS m / e 334 (M + H).
[01165] Exemplo 150: 2-amino-6-(2-clorofenil) -5,6-dihidrobenzeno [f] isoquinolina-1-carbonitrilo NHj
Figure img0215
[01166]Este foi sintetizada pelo procedimento geral 4, exceto que 4 - (2-clorofenil) - 3,4-dihidronaftaleno-l (2H)-ona foi usado em vez de 4 - (4- clorofenil) -3,4 - dihidronaftaleno-l (2H)-one para dar 2-amino-6-(2-clorofenil) - 5,6 - dihidrobenzeno [f] isoquinolina-l carbonitrilo. 1H RMN 400 MHz (DMSO- J6) δ 8,34 (d, J = 7,6 Hz, IH), 8,05 (s, IH), 7,50 (m, 2H), 7,44 (t, J = 7,6 Hz, IH), 7,26 (dt, J = 7,6 Hz e 2, IH), 7,21 (dt, J = 7,2 e 1,2 Hz, IH), 6,98 (d, J = 7,2 Hz, IH), 6,84 (d, J = 6,4 Hz, IH), 6,77 (s, 2H), 4,56 (m, IH), 3,05 (dd, J = 14,8 e 7,6 Hz, IH), 2,94 (dd, J = 15,2 e 5,2 Hz, IH). LCMS m / e 332 (M + H).
[01167] Exemplo 151: 2-amino-6-(2,4-diclorofenil) -5,6 - dihidrobenzeno [f] isoquinolina-1-carbonitrilo
Figure img0216
[01168] Este foi sintetizada usando procedimento geral, exceto 4 4- (2,4 - diclorofenil) -3,4-dihidronaftaleno-l (2H)-ona foi usado em vez de 4 - (4- clorofenil) - 3,4 - dihidronaftaleno-l (2H)-ona de pagar 2-amino-6-(2,4- diclorofenil) -5,6 - dihidrobenzeno [fjisoquinoline-l-carbonitrilo como um cinza sólido I verde. M.p. = 282-2840C. 400 MHz de RMN de 1H (DMSO-de) δ: 8,33 (dd, J = 8 e 1,2 Hz, IH), 8,04 (s, IH), 7,67 (d, J = 2,4 Hz, IH), 7,44 (dt, J = 8,8 e 1,2 Hz, IH), 7,44 (dt, J = 7,6 e 1,6 Hz, IH), 7,30 (dd, J = 8 e 2,4 Hz, IH), 6,99 (d, J = 7,2 Hz, IH), 6,82 (d, J = 8,4 Hz, IH), 6,78 (s, 2H), 4,52 (m, IH), 3,02 (dd, J = 14,8 e 7,6 Hz, IH), 2,94 (dd, J = 15,2 e 5,6 Hz, IH ). LCMS m / e 366 [M + H],
[01169] Exemplo 152: 6 - (3,4-diclorofenil) -5,6-dihidrobenzeno [f] isoquinolin-2-amina
[01170] Este foi sintetizada conforme descrito no procedimento geral 5.
Figure img0217
[01171] Exemplo 153: 6 - (2-clorofenil) -5,6-dihidrobenzeno [f] isoquinolin-2-amina
Figure img0218
[01172] Sintetizado conforme descrito no procedimento geral 5, exceto que o 2-amino-6-(2 - clorofenil) -5,6-dihidrobenzeno [f] isoquinolina-l carbonitrilo foi usado em vez de 2-amino-6-(3, 4-diclorofenil) -5,6-dihidrobenzeno [f] isoquinolina-l carbonitrilo. 1H RMN 400 MHz (DMSO-J6) δ 7,82 (d, J = 7,2 Hz, IH), 7,70 (s, IH), 7,47 (d, J = 7,6 Hz, IH), 7,41 (t, J = 7,6 Hz, IH), 7,31 (t, J = 7,6 Hz, IH), 7,21 (t, J = 8,4 Hz, IH), 7,12 (d, J = 7,6 Hz, IH), 6,94 (d, J = 7,2 Hz, IH), 6,90 (s, IH), 6,73 (d, J = 6,4 Hz, IH), 5,79 (s, 2H), 4,61 (t, J = 6 Hz, IH), 2,98 (d, J = 6 Hz, 2H). LCMS m / e 307 (M + H).
[01173] Exemplo 154: 6 - (3,4-difluorofenila) -5,6-dihidrobenzeno [f] isoquinolin-2-amina.
Figure img0219
[01174] Sintetizado conforme descrito no procedimento geral 5, exceto que o 2-amino-6-(3,4 - difluorofenila) -5,6-dihidrobenzeno [f] isoquinolina-l carbonitrilo foi usado em vez de 2-amino-6 - (3,4-diclorofenil) -5,6- dihidrobenzeno [f] isoquinolina-l-carbonitrilo como matéria-prima. 1H RMN 400 MHz (DMSO-J6) δ 7,79 (d, J = 7,6 Hz, IH), 7,74 (s, IH), 7,40 (t, J = 7,2 Hz, IH), 7,33 (t, J = 8,4 Hz, IH), 7,26 (m, IH), 7,14 (m, IH), 7,04 (d, J = 7,2 Hz, IH), 6,86 (m, 2H), 5,77 (s, 2H), 4,27 (t, J = 5,6 Hz, IH), 2,98 (d, J = 5,6 Hz, 2H). LCMS m / e 309 (M + H).
[01175] Exemplo 155: 6-fenil-5,6-dihidrobenzeno [f] isoquinolin-2-amina
Figure img0220
[01176] Sintetizado conforme descrito no procedimento geral 5, exceto que o 2-amino-6-fenil-5,6-dihidrobenzeno [f] isoquinolina-l carbonitrilo foi utilizado como matéria-prima. 1H RMN 400 MHz (DMSO-J6) δ 7,78 (d, J = 7,2 Hz, IH), 7,72 (s, IH), 7,38 (t, J = 7,2 Hz, IH), 7,30 (t, J = 7,6 Hz, IH), 7,22 (m, 2H), 7,14 (m, IH), 7,04 (m, 3H), 6,86 (s, IH), 5,74 (s, 2H), 4,22 (t, J = 5,6 Hz, IH), 2,98 (m, 2H). LCMS m / e 273 (M + H).
[01177] Exemplo 156: 6 - (2,4-diclorofenil) -5,6-dihidrobenzeno [f] isoquinolin-2-amina
Figure img0221
[01178] Sintetizado usando 2-amino-6-(2,4-diclorofenil) -5,6 dihidrobenzeno [f] isoquinolina-l-carbonitrilo (186 mg, 0,510 mmol) como descrito no procedimento geral de 5 a fornecer 6 - (2,4-diclorofenil) -5,6- dihidrobenzeno [f] isoquinolin-2-amina como um sólido não branco. M.p. = 189- 1930C. 400 MHz de RMN de 1H (DMSO-d6) δ 7,83 (d, J = 7,6 Hz, IH), 7,69 (s, IH), 7,64 (d, J = 2,4 Hz, IH), 7,42 (dt, J = 7,2 e 1,2 Hz, IH), 7,32 (dt, J = 7,6 e 1,2 Hz, IH), 7,22 (dd, J = 8,4 e 2,4 Hz, IH), 6,97 (d, J = 7,6 Hz, IH), 6,90 (s, IH ), 6,69 (d, J = 8,4 Hz, IH), 5,81 (s, 2H), 4,58 (t, J = 6 Hz, IH), 2,98 (m, 2H). LCMS m / e 341 [M + H],
[01179] Exemplo 157: (i?) -6 - (2-fluorofenil)-N-(3 - (2 - (2 - methoxyetilamino) etil) fenil) -5,6-dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-amina sal de cloridrato.
Figure img0222
[01180] Este foi sintetizada usando (R) -4 - (6 - (2-fluorofenil) -5,6 - dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-ilamino) fenetil metanossulfonato, 2- methoxyethanamine e trietilamina como descrito no procedimento geral 6 de pagar o produto desejado. M.p. = 173-175 0C. 1H RMN 400 MHz (DMSO-J6) δ 9,68 (s, 1 H), 8,99 (bs, 2 H), 8,33-8,3 I (m, 2 H), 7,73-7,69 (m, 2 H), 7,54-7,44 (m, 2 H), 7,29-7,24 (m, 3 H), 7,06-7,00 (m, 2 H), 6,85-6,78 (m, 2 H), 5,55 (bs, 2 H), 4,65 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 3.61 (t, J = 5,2 Hz, H 2), 3,29 (s, 3 H), 3,20-3,08 (m, 6 H), 2,98-2,94 (m, 2 H). LCMS m / e 469 (M + H).
[01181] Exemplo 158: (R) -6 - (2-fiuorophenyl)-N-(3 - ((2 - methoxyetilamino) metil) fenil) -5,6-dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-amina
Figure img0223
[01182]Este foi sintetizada usando (R) -4 - (6 - (2-fluorofenil) -5, 6 - dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-ilamino) fenetil metanossulfonato, 2- methoxyethanamine e trietilamina como descrito no procedimento geral 6 de pagar o produto desejado como HCI sal; mp = 139-1470C. 1H NMR (DMSO-J6, 400 MHz) δ 9,76 (s, IH), 9,22 (s, br, 2H), 8,36-8,33 (m, 2H), 7,92 (s, IH), 7,81 (d, J = 8,4 Hz, IH), 7,50-7,40 (m, 2H), 7,37 (t, J = 8,0 Hz, IH), 7,29-7,21 (m, 2H), 7,16 (d, J = 8,0 Hz, IH), 7,07-7,00 (m, 2H), 6,78 (t, J = 7,6 Hz, IH), 4,65 (t, J = 6,4 Hz, IH), 4.1 I (s, 2H), 3,61 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,27 (s, 3H), 3,18-3,07 (m, 4H). LCMS m/e 455 (M + H).
[01183] Exemplo 159: (R) -6 - (2-fluorofenil)-N-(3 - (2 - (4 - (2- metoxietila) piperazin-1-il) etil) fenil) -5,6-dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-amina
Figure img0224
[01184] Este foi sintetizada usando procedimento geral 6. 1H-NMR (DMSO-J6): δ 9,53 (s, 1 H), 8,37-8,34 (m, 1 H), 8,33 (s, 1 H), 7,81 (s, 1 H), 7,62-7,60 (m, 1 H), 7,51-7,46 (m, 2 H), 7,30-7,19 (m, 3 H), 7,08-7,02 (m, 2 H), 6,82-6,79 (m, 2 H), 4,67 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 3.41 (t, J = 5,6 Hz, H 2), 3,22-3,08 (m, 2 H), 3,33 (s, 3 H), 2,74-2,70 (m, 2 H), 2,59-2,42 (m, 12 H). LCMS m / e 539 [M + H],
[01185] Exemplo 160: (R) -6 - (2-fluorofenil)-N-(3 - (2 - (piperazin-l-il) etil) fenil) - 5,6-dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-cloridrato de amina
Figure img0225
[01186] Este foi sintetizada usando (R) -4 - (6 - (2-fluorofenil) -5,6 - dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-ilamino) fenetil metanossulfonato, piperazina e trietilamina como descrito no procedimento geral de 6 a pagar o produto desejado. M.p. = 193-199 0C. 1H NMR (DMSO) 400 MHz δ 12,15 (bs, IH), 9,76-9,65 (m, 3H), 8,38-8,34 (m, 2H), 7,83 (s, IH), 7,72-7,68 (m, IH), 7,63 - 7,58 (m, IH), 7,51-7,46 (m, IH), 7,33-7,22 (m, 3H), 7,09-7,02 (m, 2H), 6,91 (d, J = 7.6Hz, IH), 6,84-6,78 (m, IH), 4,68 (t, J = 6.8Hz, IH), 3,83-3,77 (m, 2H), 3,62-3,30 (m, 8h), 3,26-3,08 (m, 4H). LCMS m / e 480 [M + H], CAIC. Agua para C3OH3OFN5 'ácido clorídrico 2,71' 2,04 • Acetato de etila 0,05: 58,55 C, H 6,05, N 11,30; Encontrado C 58,55, H 6,05, N 11,31.
[01187] Exemplo 161: (R) -6 - (2-fiuorophenyl)-N-(3 - (2 - (4- methylpiperazin-l-il) etil) pheny I) -5,6-dihidrobenzeno [h] quinazolin -2-amina cloridrato
Figure img0226
[01188] Este foi sintetizada usando (R) -4 - (6 - (2-fluorofenil) -5,6 - dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-ilamino) fenetil metanossulfonato, N-metil piperazina e trietilamina como descrito em geral procedimento 6 para pagar o produto desejado. M.p. = 182-186 0C. 1H NMR (DMSO) 400 MHz δ 11,96 (bs, IH), 9,72 (s, IH), 8,38-8,35 (m, 2H), 7,83 (s, IH), 7,72-7,68 (m, IH), 7,64-7,59 (m, IH), 7,51-7,46 (m, IH), 7,34-7,22 (m, 3H), 7,09-7,03 (m, 2H), 6,92 (d, J = 8.0Hz, IH), 6,84-6,78 (m , IH), 4,68 (t, J = 6.4Hz, IH), 3,92-3,80 (m, 2H), 3,79-3,38 (m, 8h), 3,25-3,08 (m, 4H), 2,85 (s, 3H). LCMS m / e 494 [M + H], CAIC. Água para C31H32FN5 'ácido clorídrico 3,40' 3,43 • Acetato de etila 0,14: 54,80 C, H 6,32, N 10,12; Encontrado C 54,80, H 6,32, N 10,12.
[01189] Exemplo 162: (R)-N-(3 - (2 - (butil (metil) amino) etila) fenil) -6 - (2 - fluorofenil) -5,6-dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-cloridrato de amina
Figure img0227
[01190]Este foi sintetizada usando (R) -4 - (6 - (2-fluorofenil) -5,6 - dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-ilamino) fenetil metanossulfonato, N-metil-1- amineand trietilamina como descrito em geral, o procedimento 6 para pagar o produto desejado. M.p. = 163-167 0C. 1H NMR (DMSO) 400 MHz δ 10,69 (bs, IH), 9,73 (s, IH), 8,38-8,34 (m, 2H), 7,83 (s, IH), 7,71-7,67 (m, IH), 7,57-7,55 (m, IH), 7,52-7,46 (m, IH), 7,33-7,22 (m, 3H), 7,09-7,02 (m, 2H), 6,92 (d, J = 7.6Hz, IH), 6,84-6,79 (m , IH), 4,68 (t, J = 7.2Hz, IH), 3,36-2,98 (m, 8h), 2,82-2,76 (m, 3H), 1,73-1,64 (m, 2H), 1,32-1,27 (m, 2H ), 0,94-0,87 (m, 3H). LCMS m / e 481 [M + H], CAIC. Água para C31H33FN4 ácido clorídrico 2,03 '0,81: 65,41 C, H 6,49, 9,84 N; Encontrado C 65,41, H 6,49, 9,92 N.
[01191] Exemplo 163: (R) -6 - (2-fluorofenil)-N-(3 - (2 - (piperazin-l-il) etil) fenil) - 5,6-dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-amina
Figure img0228
[01192] Este foi sintetizada usando (R) -4 - (6 - (2-fluorofenil) -5,6 - dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-ilamino) fenetil metanossulfonato, piperazina e trietilamina como descrito no procedimento geral de 6 a pagar o produto desejado. Sólido amarelo (46%). M.p. = 165-167 0C. 1H RMN 400 MHz (DMSO-d6) δ 9,82 (s, IH), 9,71 (s, IH), 7,83 (s, IH), 7,69 (d, J = 7,6 Hz, IH), 7,61 (t, J = 7,2 Hz, IH), 7,48 (t, J = 7,6 Hz, IH), 7,33-7,22 (m, 3H), 7,08-7,02 (m, 2H), 7,91 (d, J = 7,6 Hz, IH), 6.11 (t, J = 7,6 Hz, IH), 4,68 (t, J = 6,8 Hz, IH), 3,79 (br, 2H), 3,56-3,38 (m, 7H), 3,19-3,09 (m, 4H), 2,93 (t, J = 16,4 Hz, 2H). LCMS m / e 480 (M + H).
[01193] Exemplo 164: (5) -6 - (2-fiuorophenyl)-N-(3 - (2 - (4 - (2- metoxietila) piperazin-l-il) etil) fenil) -5,6-dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-amina.
Figure img0229
[01194] Este foi sintetizada usando (S) -4 - (6 - (2-fluorofenil) -5,6 - dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-ilamino) fenetil metanossulfonato, 1 - (2 - metoxietila) piperazina e trietilamina conforme descrito no procedimento geral de 6 a pagar o produto desejado como o sal de cloridrato. M.p. = 148-150 0C. 1U RMN 400 MHz (CDCI3) δ 8,42 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 8,15 (s, 1 H), 7,59-7,54 (m, 2 H), 7,46-7,37 (m, 2 H), 7.29 -7,25 (m, 1 H), 7,19-7,13 (m, 2 H), 7,09-7,04 (m, 2), 6,94-6,87 (m, 2 H), 6,75 (t, J = 7,6 Hz, 1 H) , 4,67 (t, J = 6,4 Hz, 1 H), 3.52 (t, J = 5,2 Hz, H 2), 3,35 (s, 2 H), 3,21-3,08 (m, 2 H), 2,86-2,82 (m , 2 H), 2,69-2,58 (m, 13 H). LCMS m / e 538 (M + H).
[01195] Exemplo 165: (S) -6 - (3,4-diclorofenil)-N-(3 - (2 - (metil (fenetil) amino) etila) fenil) -5,6-dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-amina cloridrato
Figure img0230
[01196]Este foi sintetizada usando (S) -4 - (6 - (3,4-diclorofenil) -5,6 - dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-ilamino) fenetil metanossulfonato, N-metil-2- phenylethanamine e trietilamina como descrito no procedimento geral de 6 a pagar o produto desejado como o sal de cloridrato. M.p. = 154-157 0C. 1H NMR (DMSO) 400 MHz δ 10,44 (brs, IH), 9,63 (s, IH), 8,34-8,29 (m, 2H), 7,81 (s, IH), 7,68-7,64 (m, IH), 7,52-7,41 (m, 4h), 7,33-7,21 (m, 6H), 7,11-7,08 (m, IH), 7,03-7,00 (m, IH), 6,88 (d, J = 8.0Hz, IH), 4,45 (t, J = 6.4Hz, IH), 3,46-3,35 (m, 2H), 3,33-3,24 (m, 2H), 3,19-3,12 (m, 2H), 3,09-2,99 (m, 4H), 2,90 (d, J = 5,2 Hz, 3H). LCMS m / e 579 [M + H], CAIC. para '2,05 Ácido clorídrico "C35H32CI2N4 0,12 Acetato de Etila: 64,09 C, H 5,31, 8,43 N; Encontrado C 64,10, H 5,30, 8,43 N.
[01197] Exemplo 166: (S) -6 - (3,4-diclorofenil)-N-(3 - (2 - (4 - (2 - metoxietila) piperazin-1-il) etil) fenil) -5, 6 -dihidrobenzeno [h] cloridrato de quinazolin-2-amina
Figure img0231
[01198] Este foi sintetizada usando (S) -4 - (6 - (3,4-diclorofenil) -5,6 - dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-ilamino) fenetil metanossulfonato, 2 - (4 - (2 - metoxietila) piperazin-l-il) ethanamine e trietilamina como descrito no procedimento geral de 6 a pagar o produto desejado como o sal de cloridrato. M.p. = 220-225 0C. 1H NMR (DMSO) 400 MHz δ 12,25 (bs, IH), 11,70 (bs, IH), 9,67 (s, IH), 8,34-8,30 (m, 2H), 7,79 (s, IH), 7,67 (d, J = 9.6Hz, IH), 7,58 (t, J = 7.6Hz, IH), 7,52-7,41 (m, 3H), 7,28 (t, J = 8.0Hz, IH), 7.10 (d, J = 7.6Hz, IH ), 7,03-6,99 (m, IH), 6,89 (d, J = 8.0Hz, IH), 4,46 (t, J = 6.4Hz, IH), 3,90-3,68 (m, 6H), 3,68-3,32 (m, 8H), 3,28 (s, 3H), 3,18-3,12 (m, 2H), 3,11-3,05 (m, 2H). LCMS: 588 m / e [M + H], CAIC. para C33H35CI2N5O 2,60 Ácido clorídrico "1,42 Acetato de etila 0,03 Água: 55,90 C, H 5,76, 9,84 N; Encontrado C 55,91, H 5,76, 9,84 N.
[01199] Exemplo 167: (5) -6 - (3,4-diclorofenil)-N-(3 - (2 - (piperidina-l-il) etil) fenil) -5,6-dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-amina cloridrato
Figure img0232
[01200] Este foi sintetizada usando (S) -4 - (6 - (3,4-diclorofenil) -5,6 - dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-ilamino) fenetil metanossulfonato, piperidina e trietilamina como descrito no procedimento geral 6 de pagar o produto desejado como o sal de cloridrato. M.p. = 165-169 OC. 1H NMR (DMSO) 400 MHz δ 10,32 (bs, IH), 9,66 (s, IH), 8,35-8,30 (m, 2H), 7,77 (s, IH), 7,68 (d, J = 8.0Hz, IH), 7,57-7,46 (m, 3H), 7,44-7,42 (m, IH), 7,28 (t, J = 8.0Hz, IH), 7.11 (d, J = 7.6Hz, IH), 7,04-7,00 (m, IH), 6.86 (d, J = 7.2Hz, IH), 4,46 (t, J = 6.0Hz, IH), 3,53-3,48 (m, 2H), 3,28-3,13 (m, 4H), 3,09-3,01 (m, 2H ), 2,94-2,84 (m, 2H), 1,81-1,65 (m, 5H), 1,42-1,32 (m, IH). LCMS m / e 529 [M + HJ. CAIC. para a Água "ácido clorídrico 2,08 'C3ÍH30CI2N4 0,04 • acetato de etila 0,33: 61,12 C, H 5,52, 8,82 N; Encontrado C 61,12, H 5,52, 8,82 N.
[01201] Exemplo 168: (5)-N-(3 - (2 - (butil (metil) amino) etila) fenil) -6 - (3,4 - diclorofenil) -5,6-dihidrobenzeno [A] quinazolin-2-amina cloridrato
Figure img0233
[01202] Este foi sintetizada usando (S) -4 - (6 - (3,4-diclorofenil) -5,6 - dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-ilamino) fenetil metanossulfonato, N-metil-1- amina e trietilamina como descrito no procedimento geral de 6 a pagar o produto desejado como salt.Mp cloridrato = 162-166 0C. 1H NMR (DMSO) 400 MHz δ 10,24 (bs, IH), 9,63 (s, IH), 8,34-8,29 (m, 2H), 7,79 (bs, IH), 7,68-7,65 (m, IH), 7,56-7,45 (m, 3H), 7,43-7,41 (m, IH), 7,27 (t, J = 8.0Hz, IH), 7.11 (d, J = 7.6Hz, IH), 7,04-7,00 (m, IH), 6,87 (d, J = 8Hz, IH), 4,46 (t, J = 6.4Hz, IH), 3,34- 3,10 (m, 5H), 3,06-2,96 (m, 3H), 2,79 (t, J = 4.8Hz, 3H) 1,68-1,59 (m, 2H), 1,32- 1,24 (m, 2H), 0,87 (t, J = 7.6Hz, 3H). LCMS m / e 531 [M + H], CAIC. para C3IH32CI2N4 • Ácido clorídrico 1,93 '0,30 Água • acetato de etila 0,17: 61,15 C, H 5,81,9,00 N; Encontrado C 61,15, H 5,82, 9,00 N.
[01203] Exemplo 169 (R) -2 - (2-fluoro-5-(6 - (2-fluorofenil) -5,6 - dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-ilamino) fenil) ethano
Figure img0234
[01204] Este foi sintetizada usando (R, E) -2 - (metileno (dimetilamino)) -4 - (2 - fluorofenil) -3,4-dihidronaftaleno-l (2H)-ona, e l-(4 - fluoro-3-(2 - hidroxietil) fenil) guanidina, conforme descrito no procedimento geral de 6 a pagar o produto desejado. M.p. = 140-141 0C. 1H RMN 1H 400 MHz (DMSO-J6) δ 9,51 (s, 1 H), 8,32-8,29 (m, 2 H), 7,7 (m, 1 H), 7,75 (m, 1 H), 7,51-7,49 (m , 2 H), 7,29-7,15 (m, 2 H), 7,18-7,01 (m, 3 H), 6,80 (t, 1 H), 4,64 (m, IH), 3,64 (m, 2H), 3,15 (m , 2H), 2,78 (m, 2H). LCMS m / e 430 (M + H).
[01205] Exemplo 170: (? l)-2-fluoro-5-(6 - (2-fluorofenil) -5,6 - dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-ilamino) metanossulfonato fenetil.
Figure img0235
[01206] Este foi sintetizada usando (R) -2 - (2-fluoro-5-(6 - (2-fluorofenil) - 5,6 - dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-ilamino) fenil) cloreto de etanol e metanosulfonila conforme descrito no procedimento geral de 6 a pagar o produto desejado. M.p. = 99-100 0C. 1H RMN 400 MHz (DMSO-J6) δ 9,58 (s, 1 H), 8,32-8,28 (m, 2 H), 7,82-7,81 (m, 1 H), 7,72-7,68 (m, 1 H), 7,51-7,42 (m, 2 H), 7,26-7,11 (m, 3 H), 7,04-7,01 (m, 2 H), 6,77 (t, 1 H), 4,64 (t, J = 6.8Hz, IH), 4,44-4,40 (m, 2H), 3,19- 2,94 (m, 7H). LCMS m / e 508 (M + H) = 508.
[01207] Exemplo 171: (? l)-N-(3 - (2 - (butylamino) etil)-4-fluorofenil) -6 - (2 - fluorofenil) -5,6-dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-amina sal de cloridrato.
Figure img0236
[01208] Este foi sintetizada usando (i?)-2-fluoro-5-(6 - (2-fluorofenil) -5,6 - dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-ilamino) fenetil metanossulfonato, butilamina e trietilamina como descrito em geral, o procedimento 6 para pagar o produto desejado. M.p. = 180-185 0C. 1H RMN 400 MHz (DMSO-J6) δ 9,71 (s, 1 H), 9.10 (bs, 2 H), 8,32-8,30 (m, 2 H), 7,80-7,83 (d, 1 H), 7,79-7,68 (m. 1 H), 7,56- 7,44 (m, 2 H), 7,28-7,14 (m, 3 H), 7,05-7,00 (m, 2 H), 6,78 (t, 1 H), 5,0 (bs, 2 H ), 4,65 (t, J = 6,4 Hz, 1 H), 3,20-2,91 (m, 9 H), 1,64-1,56 (m, 2 H), 1,35-1,27 (m, 2 H), 0,87 (J t. = 7,2 Hz, 3 H). LCMS m / e 485 (M + H).
[01209] Exemplo 172: (i> N-(3 - (2 - (butil (metil) amino) etila)-4- fiuorophenyl) -6 - (2 - fluorofenil) -5,6-dihidrobenzeno [h] quinazolin? -2-amina sal de cloridrato.
Figure img0237
[01210] Essa foi sintetizada usando (i?)-2-fluoro-5-(6 - (2-fluorofenil) - 5,6 - dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-ilamino) fenetil metanossulfonato, N-metil- 1 - amina e trietilamina como descrito no procedimento geral de 6 a pagar o produto desejado. M.p. = 125-130 0C. 1H RMN 400 MHz (DMSO-J6) δ 10,66 (bs, 1 H), 9,69 (s, 1 H), 8,36-8,31 (m, 2 H), 7,86-7,83 (m, 1 H), 7,69-7,65 (m. 1 H), 7,50-7,44 (m, 2 H), 7,28-7,15 (m, 3 H), 7,05-7,00 (m, 2 H), 6,80-6,76 (m, 1 H), 5,0 (bs, 2 H), 4,65 (t, J = 6,4 Hz, 1 H), 3,31-2,99 (m, 8 H), 2,81-2,80 (d, 3 H), 1,69-1,61 (m, 2 H), 1,31-1,25 (m, 2 H), 0,87 (J = 7,2 t Hz, 3 H). LCMS m / e 499 (M + H).
[01211] Exemplo 173: (? l)-N-(4-fluoro-3-(2 - (2-methoxyetilamino) etil) fenil) -6 - (2 - fluorofenil) -5,6-dihidrobenzeno [h] quinazolin -2-amina sal de
Figure img0238
[01212] Essa foi sintetizada usando (i?)-2-fluoro-5-(6 - (2-fluorofenil) - 5,6 - dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-ilamino) fenetil metanossulfonato, 2- methoxyethanamine e trietilamina como descrito no procedimento geral de 6 a pagar o produto desejado. M.p. = 131-132 0C. 1H RMN 400 MHz (DMSO-J6) δ 9,82 (s, 1 H), 9,29 (s, 2 H), 8,35-8,33 (m, 2 H), 7,80-7,78 (m, 1 H). 7,45-7,70 (m, 1 H), 7,60-7,55 (m, 1 H), 7,51-7,47 (m, 1 H), 7,31-7,17 (m, 3 H), 7,08-7,03 (m, 2 H), 6,83-6,78 (m, 1 H), 4,68 (t, J = 6,8 Hz, 1 H), 3,65 (t, J = 4,8 Hz, H 2), 3,31 (s, 3 H), 3,23-3,04 (m, 9 H). LCMS m / e 487 (M + H) = 487.
[01213] Exemplo 174:-N-(4-fiuoro-3-(2 - (4-methylpiperazin-l-il) etil) fenil) -6 - (2-fluorofenil) -5,6-dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-amina sal de cloridrato.
Figure img0239
[01214] Este foi sintetizada usando (i?)-2-fluoro-5-(6 - (2-fluorofenil) -5,6 - dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-ilamino) fenetil metanossulfonato, N- Metilpiperazina e trietilamina conforme descrito no procedimento geral de 6 a pagar o produto desejado. M.p. = 225-229 OC. 1H RMN 400 MHz (DMSO-J6) δ 9,69 (s, 1 H), 8,36-8,34 (m, 2 H), 7,88-7,86 (m, 1 H), 7,70-7,69 (m. 1 H), 7,60 (t, 1 H), 7,50-7,46 (m, 1 H), 7,30-7,17 (m, 3 H), 7,08-7,02 (m, 2 H), 6,82-6,78 (m, 1 H), 4,67 (t, J = 6,8 Hz, 1 H), 3,89-3,68 (m, 4 H), 3,45-3,35 (m, 6 H), 3,23-3,00 (m, 4 H), 2,85 (s, 3 H). LCMS m / e 512 (M + H).
[01215] Exemplo 175: (? l)-N-(4-fluoro-3-(2 - (4 - (2-metoxietila) piperazin-1 - il) etil) fenil) -6 - (2-fluorofenil) - 5,6-dihidrobenzeno [h] de sal cloridrato de quinazolin-2-amina.
Figure img0240
[01216] Este foi sintetizada usando (i?)-2-fluoro-5-(6 - (2-fluorofenil) -5,6 - dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-ilamino) fenetil metanossulfonato, 1 - (2 - metoxietila) piperazina e trietilamina como descrito no procedimento geral de 6 a pagar o produto desejado. M.p. = 199-201 0C. 1H RMN 400 MHz (DMSO-J6) δ 9,73 (s, 1 H), 8,35-8,33 (m, 2 H), 7,88-7,86 (m, 1 H). 7,71-7,68 (m, 1 H), 7,60 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7,50-7,46 (m, 1 H), 7,30-7,18 (m, 3 H), 7,08-7,02 (m, 2 H), 6,82-6,78 (m, 1 H), 4,67 (t, J = 6,8 Hz, 1 H), 3,89-3,73 (m, 6 H), 3,69-3,54 (m, 4 H), 3,43-3,37 (m, 4 H), 3,31 (s, 3 H), 3,23-3,08 (m, 4 H) LCMS m / e 556 (m + H).
[01217] Exemplo 176: (i?) - (3 - (6 - (2-fluorofenil) -5,6-dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-ilamino) fenil) metanol.
Figure img0241
[01218] Este foi sintetizada usando procedimento geral 6, exceto que (R, E) -2 - (metileno (dimetilamino)) -4 - (2-fluorofenil) -3,4-dihidronaftaleno-l (2H)-ona reagiu com l-(3 - (hidroximetil) fenil) guanidina para dar (i?) - (3 - (6 - (2-fluorofenil) -5,6 - dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-ilamino) fenil) metanol Mp = 158-159 0C. 1H RMN 400 MHz (DMSO-J6) δ 9,57 (s, 1 H), 8,41-8,39 (m, 1 H), 8,32 (s, 1 H), 7,92 (s, 1 H), 7,70-7,68 (m, 1 H), 7,53-7,45 (m, 2 H), 7,29-7,21 (m, 3 H), 7,08-7,02 (m, 2 H), 6,91-6,89 (d, 1 H), 6,81-6,77 (m, 1 H), 5.19 (t, J = 6,0 Hz, 1 H), 4,67 (t, J = 6,8 Hz, 1 H), 4.52 (d, J = 5,2 Hz, H 2), 3,22-3,02 (m, 2 H). LCMS m / e 398 (M + H).
[01219] Exemplo 177: (i?) -2 - (2 - (6 - (2-fluorofenil) -5,6- dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-ilamino) fenil) de etanol.
Figure img0242
[01220] Este foi sintetizada usando procedimento geral 6, exceto que (R, E) -2 - (metileno (dimetilamino)) -4 - (2-fluorofenil) -3,4-dihidronaftaleno-l (2H)-ona reagiu com l-(2 - (2-hidroxietil) fenil) guanidina para dar (7?) -2 - (2 - (6 - (2-fluorofenil) -5,6 - dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-ilamino) fenil) etanol. M.p. = 162-163 0C. 1H RMN 400 MHz (DMSO-J6) δ 9,05 (s, 1 H), 8,23-8,21 (m, 2 H), 7,81-7,79 (d, 1 H), 7,46-7,43 (m, 2 H), 7.30-7,22 (m, 4 H), 7,06-7,02 (m, 3H), 6,82-6,77 (m, 1 H), 5.21 (t, J = 4,4 Hz, 1 H), 4,65 (t, J = 6,8 Hz, 1 H), 3,70- 3,66 (m, 2 H), 3,19-3,04 (m, 2 H), 2.18 (t, J = 6,0 Hz, 2 H). LCMS m / e 412 (M + H).
[01221] Exemplo 178: (R) -6 - (2-fluorofenil)-N-(3 - ((2 - methoxyetilamino) metil) fenil) -5,6-dihidrobenzeno [h] cloridrato de quinazolin- 2-amina
Figure img0243
[01222] Este foi sintetizada usando procedimento geral 6, exceto que (R) -3 - (6 - (2 - fluorofenil) -5,6-dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-ilamino) benzílico metanossulfonato reagiu com 2 methoxyethanamine para dar (R) -6 - (2-fluorofenil)-N-(3 - ((2 - methoxyetilamino) metil) fenil) -5,6-dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-amina de cloridrato. M.p. = 158-163 0C. 1H NMR (DMSO) 400 MHz δ 9,80 (s, IH), 9,25 (bs, 2H), 8,39-8,37 (m, IH), 8,36 (s, IH), 7,95 (s, IH), 7,86-7,83 (m , IH), 7,55-7,46 (m, IH), 7,40 (t, J = 8.0Hz, IH), 7,33-7,22 (m, 2H), 7,23-7,17 (m, IH), 7,09-7,02 (m, 2H ), 6,83-6,78 (m, IH), 6,84-6,78 (m, IH), 4,68 (t, J = 6.8Hz, IH), 4,14 (t, J = 6.4Hz, 2H), 3,64 (t, J = 4.8Hz, 2H), 3,30 (s, 3H), 3,25-3,06 (m, 4H). LCMS m / e 455 [M + H], CAIC. Água para C28H27FON4 ácido clorídrico 2,24 '0,23: 62,24 C, H 5,54, N 10,37; Encontrado C 62,24, H 5,54, N 10,29.
[01223] Exemplo 179: (R) -6 - (2-fiuorophenyl)-N-(3 - ((4 - (2- metoxietila) piperazin-l-il) metil) fenil) -5,6-dihidrobenzeno [h ] cloridrato de quinazolin-2-amina
Figure img0244
[01224] Este foi sintetizada usando procedimento geral 6, exceto que (R) -3 - (6 - (2 - fluorofenil) -5,6-dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-ilamino) benzílico metanossulfonato reagiu com l-(2 -metoxietila) piperazina de dar (R) - 6 - (2-fluorofenil)-N-(3 - ((4 - (2 - metoxietila) piperazin-1-il) metil) fenil) -5,6- dihidrobenzeno [h ] quinazolin-2-amina de cloridrato. M.p. = 173-178 0C. 1H NMR (DMSO) 400 MHz δ 9,83 (s, IH), 8,38-8,34 (m, 2H), 7,95-7,89 (m, 2H), 7,60-7,50 (m, IH), 7,52-7,41 (m, 2H) , 7,33-7,22 (m, 3H), 7,09-7,02 (m, 2H), 6,84-6,78 (m, IH), 4,68 (t, J = 6.8Hz, IH), 4,38 (bs, 2H), 3,76-3,32 (m, 12H), 3,28 (s, 3H), 3,26-3,10 (m, 4H). LCMS m / e 524 [M + H], CAIC. Água para C32H34FON5 • Ácido clorídrico 3,11 '0,30 • Metanol 1,40: 58,37 C, H 6,35, N 10,19; Encontrado C 58,37, H 6,35, N 10,19.
[01225] Exemplo 180: 6 - (3,4-diclorofenil) -2 - (3 - (pirrolidina-l-il) propilamino) -5,6 - dihidrobenzeno [f] isoquinolina-1-carbonitrilo
Figure img0245
[01226] Este foi sintetizada usando procedimento geral 7, exceto 3 - (pirrolidina-1 - il) propan-l-amino foi usada para pagar o produto desejado. M.p. = 104-11O0C. 400 MHz de RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 8,30 (m, IH), 8,14 (s, IH), 7,50 (m, 3H), 7,41 (d, J = 2Hz, IH), 7,31 (m, IH), 7,14 (m, IH), 7,98 (dd, J = 8 e 2 Hz, IH), 4,31 (t, J = 5,6 Hz, IH), 3,43 (m, 2H), 3,09 (dd, J = 15,2 e 6,8 Hz , IH), 2,93 (dd, J = 15,2 e 5,2 Hz, IH), 2,68 (m, 6H), 1,76 (m, 6H). LCMS m / e 477 [M + H],
[01227] Compostos na Tabela 5 são sintetizados usando procedimento geral 8 como aqui descritos.
Figure img0246
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[01228] Os compostos na Tabela 6 são sintetizados usando o procedimento geral 8, exceto que aminas diferente é usado em vez de usar álcoois diferentes, conforme descrito no procedimento geral 8.
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[01229] Os compostos na Tabela 7 são sintetizados usando o procedimento geral 8, exceto que o 2-amino-6-(3,4-diclorofenil) -5,6- dihidrobenzeno [f] isoquinolina-l carbonitrilo foi utilizado em vez de 6 - (3,4- diclorofenil) -5,6-dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-amina como descrito no procedimento geral 8.
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[01230] Compostos na Tabela 8 são sintetizados usando procedimento geral 9 como aqui descritos. Tabela 8.
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[01231] Compostos na Tabela 9 são sintetizados usando o procedimento geral de 10 como aqui descritos. Tabela 9
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[01232] Os compostos da Tabela 10 são sintetizados usando o procedimento geral como aqui descritos Tabela 10
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[01233] Os compostos na Tabela 11 são sintetizados usando procedimento geral 12 como aqui descrito Tabela 11.
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[01234] Compostos na Tabela 12 são sintetizados procedimento geral 13 como aqui descritos. Tabela 12.
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[01235] Exemplo 417: Síntese de 6 - (4-aminofenil)-N-(3 - (4- metilpiperazin-l-il) propil) -5,6-dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-amina.
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[01236] Este foi sintetizada conforme descrito no procedimento geral 14, exceto l-(3 - (4 - methylpiperazin-l-il) propil) guanidina foi usado na etapa 2 para dar 6 - (4-aminofenil)-N-(3 - (4-methylpiperazin-l-il) propil) -5,6- dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-amina como a espuma marrom (1.4Og, 3.27mmol, 58% de rendimento). M.p. = 75-77 0C. 1H RMN 400 MHz (DMSO- J6) δ 8,25 (s, IH), 8,15 (s, IH), 7,43 (m, 2H), 7,35 (s br, IH), 7,04 (q, J = 8.0Hz, 4H), 4,32 (t, J = 6.4Hz, IH), 3,02-3,40 (m, 14H), 2,80 (s, 3H), 2,52 (s, IH), 1,91 (s, 2H). LCMS m / e 564 (M + H).
[01237] Exemplo 418: Síntese de 6 - (4-aminofenil)-N-(3 - (pirrolidina-1- il) propil) - 5,6-dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-amina.
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[01238] Este foi sintetizada conforme descrito no procedimento geral 14, exceto l-(3 - (pirrolidina-l-il) propil) guanidina foi usado na etapa 2 para dar 6 - (4-aminofenil)-N-(3 - (pirrolidina -l-il) propil) -5,6-dihidrobenzeno [h] quinazolin- 2-amina. 1H RMN 400 MHz (DMSO-J6) δ 8,21 (d, J = 5.6Hz, IH), 8,10 (s, IH), 7,35-7,41 (m, 2H), 6,96-7,04 (m, 2H), 6,59 (dd , J = 8,0, 37.6Hz), 4,90 (s, 2H), 4,09 (t, J = 6.4Hz, IH), 3.36 (br s, 3H), 2,90-3,02 (m, 4H), 2,41-2,49 (m , 6H), 1,67-1,77 (m, 5H) XCMS m / e 400 (m + H).
[01239] Compostos na Tabela 13 são sintetizados usando procedimento geral 15 como aqui descrito, exceto cloretos sulfonil correspondentes foram utilizados.
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[01240] Compostos na Tabela 14 são sintetizados usando procedimento geral 15 como aqui descrito, exceto 6 - (4-aminofenil)-N-(3 - (pirrolidina-l-il) propil) -5,6 - dihidrobenzeno [h] quinazolin -2-amina foi reagida com cloretos sulfony correspondente, em vez de NI - (6 - (4-aminofenil) -5,6- dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-il)-N4-ethyl-N4-metilbutano-1,4 - diamina. Tabela 14.
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[01241] Compostos na Tabela 15 são sintetizados usando procedimento geral 15 como aqui descrito, exceto 6 - (4-aminofenil)-N-(3 - (4- metilpiperazina-l-il) propil) -5,6 - dihidrobenzeno [h ] quinazolin-2-amina foi reagida com cloretos sulfony correspondente, em vez de NI - (6 - (4-aminofenil) -5,6-dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-il)-N4-ethyl-N4-metilbutano-1, 4-diamina.
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[01242] Compostos na Tabela 16 são sintetizados usando procedimento geral, exceto que 16 6 - (4-aminofenil)-N-(3 - (4-metilpiperazina-l- il) propil) -5,6 - dihidrobenzeno [h] quinazolin -2-amina foi tratado com cloretos de ácido correspondente em condições semelhantes. Tabela 16.
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[01243] Compostos na Tabela 17 são sintetizados usando procedimento geral, exceto que 16 6 - (4-aminofenil)-N-(3 - (pirrolidina-1-il) propil) -5,6-dihidrobenzeno [h] quinazolin-2 - amina foi tratado com cloretos de ácido correspondente em condições semelhantes. Tabela 17.
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[01244] Compostos na Tabela 18 são sintetizados usando procedimento geral, exceto que 16 6 - (4-aminofenil)-N-(3 - (4-metilpiperazina-l- il) propil) -5,6 - dihidrobenzeno [h] quinazolin -2-amina foi tratado com cloretos de ácido correspondente em condições semelhantes.
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[01245] Compostos na Tabela 19 são sintetizados usando procedimento geral, exceto que 17 6 - (4-aminofenil)-N-(3 - (4-metilpiperazina-l- il) propil) -5,6 - dihidrobenzeno [h] quinazolin -2-amina foi reagida com isocynates diferentes para fornecer produtos de uréia correspondente. Exemplo No. Estrutura Nome IUPAC
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[01246] Compostos na Tabela 20 são sintetizados usando procedimento geral 17 exceto que NI (6 - (4-aminofenil) -5,6-dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-il)-N4, N4-dimetilbutano-1, 4-diamina foi reagida com isocynates diferentes para fornecer produtos de uréia correspondente. Tabela 20.
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[01247] Compostos na Tabela 21 são sintetizados usando procedimento geral, exceto que 17 6 - (4-aminofenil)-N-(3 - (pirrolidina-1-il) propil) -5,6-dihidrobenzeno [h] quinazolin-2 - amina foi reagida com isocynates diferentes para fornecer produtos de uréia correspondente. Tabela 21
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[01248] Compostos na Tabela 22 são sintetizados usando procedimento geral, exceto que 18 6 - (4-aminofenil)-N-(3 - (4-metilpiperazina-l- il) propil) -5,6 - dihidrobenzeno [h] quinazolin -2-amina foi tratado com aldeídos diferentes para dar produtos correspondentes. Tabela 22.
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[01249] Compostos na Tabela 23 são sintetizados usando procedimento geral, exceto que 18 6 - (4-aminofenil)-N-(3 - (pirrolidina-1-il) propil) -5,6-dihidrobenzeno [h] quinazolin-2 - amina foi tratado com tolaldehyde dar 6 - {4 - [(4-methylbenzyl) amino] fenil}-N-(3 - pirrolidina-l-ylpropyl) -5,6- dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-amina.
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[01250] Exemplo 580: (R)-benzil 4 - (4 - (6 - (2-fluorofenil) -5,6 - dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-ilamino) fenil) piperazina-l-carboxilato
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[01251] Este foi sintetizado usando (R, Z) -2 - (metileno (dimetilamino)) -4 - (2 - fluorofenil) -3,4-dihidronaftaleno-l (2H)-one e benzila 4 - (4 - guanidinophenyl) piperazina-l-carboxilato, tal como descrito no procedimento geral 1. LCMS m / e 586 (M + H).
[01252] Exemplo 581: (R) -6 - (2-fluorofenil)-N-(4 - (piperazin-l-il) fenil) - 5,6 - dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-amina
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[01253] Este foi sintetizada usando (R, Z) -2 - (metileno (dimetilamino)) -4 - (2 - fluorofenil) -3,4-dihidronaftaleno-1 (2H)-ona e 1 - (4 - (piperazin-1-il) fenil) guanidina, conforme descrito no procedimento geral 1. LCMS m / e 452 (M + H).
[01254] Exemplo 582: (R) -4 - (4 - (4 - (6 - (2-fluorofenil) -5,6 - dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-ilamino) fenil) piperazin-1-il) butan -1 -ol
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[01255] Este foi sintetizada usando (R, Z) -2 - (metileno (dimetilamino)) -4 - (2 - fluorofenil) -3,4-dihidronaftaleno-1 (2H)-ona e 1 - (4 - (4 - (4- hidroxibutyl) piperazin-1 - il) fenil) guanidina, conforme descrito no procedimento geral 1. LCMS m Ze 524 (M + H).
[01256] Exemplo 583: Os ensaios enzimáticos aqui descritos são realizados de acordo com os seguintes procedimentos a partir de reagentes disponíveis comercialmente. Em uma delas, não limitando exemplo, um ensaio de ELISA fluorescentes é utilizado para identificar e caracterizar os inibidores da quinase FGFR2 como aqui descritos. Este ensaio heterogêneo utiliza um peptídeo biotinilado com um motivo tirosina como um substrato e um anticorpo anti-fosfotirosina para medir a fosforilação do substrato. A reação é iniciada pela adição do composto de ensaio, 37 mM Pyk2 substrato (Midwest Biotech, Cat. # MBT2383), 12,5 mM ATP (Cat Roche,. # 11 140 965 001) e 0,5 mM FGFR2 enzima (Millipore, Cat. # 14 -742) sequencialmente a urn polipropileno não vinculativa V bem-chapa. Todos os reagentes estão em um tampão de ensaio que consiste em: 50 RNM Tris-HCL, 0,02 mg / ml BSA, 10 mM MgCI2, 0,1 RNM Na3VO4, um nim EGTA, 75 mM ATP, 0,01% NP-40, 2 mM DTT e 10% glicerol. A reação é incubada por 60 minutos. Como o produto de reação, FGFR2 fosforila tirosinas na peptídeo. A mistura de reação é então transferido para um estreptavidina revestida Nunc bloqueados placa Maxisorb (revestido com 100 ng estreptavidina de Pierce (Cat. # 15-124) por poço), permitindo a captura do peptídeo biotinilado. Peptídeos são capturados por 30 minutos em temperatura ambiente, a fosforilação de peptídeos continua durante esta fase. A reação é interrompida pela lavagem da placa estreptavidina revestida 6 vezes com TBST. Peptídeo fosforilado é detectado pela adição de anti- fosfotirosina de anticorpos (sinalização celular, Cat # 9411, diluído 1:. 3000) para a chapa estreptavidina-revestido. Anticorpo não ligado anti-fosfotirosina é removido por lavagem a placa estreptavidina revestida 6 vezes com TBST. Detecção secundária é realizada utilizando fosfatase alcalina tag cabra de anticorpos anti-rato (Pierce, Cat # 31320, diluído 1:. 4000) por uma hora. Anticorpo secundário não ligado é removido por lavagem a placa estreptavidina revestida 6 vezes com TBST. A leitura fluorescentes é iniciada pela adição à placa Promega estreptavidina revestida substrato Attophos (Promega, Cat. # SIOOO, diluição = 6 mg/10 ml), que, quando desfosforilada pela fosfatase alcalina, emite um sinal fluorescente de 595 nm em comprimento de onda quando animado por um sinal de 400 nm de comprimento de onda. A leitura do sinal de 595 nm é feito no Perkin Elmer Envision sistema. Compostos que impedem FGFR2 de fosforilar o resultado peptídeo em menor sinal fluorescente. O sinal de 595 nm fluorescente é diretamente proporcional à atividade do FGFR2. Assim, a inibição do FGFR2 por compostos é monitorada pela diminuição no sinal nm 595 fluorescente.
[01257] Exemplo 584: As células foram mantidas a 37 0C, 5% de CO2 em DMEM meio suplementadas com 1% de soro fetal bovino, penicilina / estreptomicina e Fungizone (Invitrogen). Células foram semeadas em placas de 96 poços de cultura de tecidos em 3000 por poço e cultivadas a 37 0C por 18 horas. Compostos de teste foram dissolvidos e diluídos em DMSO a 300X, em seguida, diluídas 1: 40 em DMEM. Células foram incubadas com os compostos de teste por 72 horas seguido de incubação com o composto tetrazólio (3 - (4,5-dimetil-2-il) -5 - (3 - carboxymethoxyphenyl) -2 - (4-sulfofenil)- 2H-tetrazólio, sal interior; MTS) eo reagente de acoplamento de elétrons, metasulfato fenazina (PMS) por 4 horas. MTS foi quimicamente reduzido desidrogenase em células em formazan. A capacidade de compostos que inibem o crescimento celular neste ensaio está correlacionada com a redução da atividade da enzima desidrogenase encontrada em células metabolicamente ativas. A medição da absorbância do formazan foi avaliada usando um ENVISION ™ (Perkin Elmer) leitora de microplacas a 492 nm. O valor calculado IC50 é a concentração do composto de ensaio que causa uma diminuição de 50% na absorbância. Compostos da presente invenção inibem o crescimento de uma variedade de células cancerosas. Os dados para determinados compostos da invenção são apresentados na Tabela 24 e 25. Tabela 24
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Tabela 25
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[01258] Exemplo 585: As células cancerosas sensíveis a exemplo 159 pode ser rastreada por determinar a sua dependência de FGFR2. Figuras IA e B mostram que o crescimento de duas linhas de células cancerígenas, Kato III e SNU-16, depende do FGFR2 e inibição da expressão FGFR2 siRNA afetado o seu crescimento. Figuras 1C e D mostram o nível de expressão de proteínas indicada a partir da duas linhas de células tratadas com FGFR2 siRNA avaliada por imunização de falha.
[01259] Exemplo 586: O exemplo 159 inibiu a fosforilação de FGFR2. Células cujo crescimento dependem de FGFR2, conforme determinado no Exemplo 585, como KATO III e SNU-16, foram tratados com o aumento da concentração de exemplo 159, de 0,3 mM para 10 mM por 2 h, seguido de estimulação com 100 pM de KGF por 15 min . A quantidade de FGFR2 fosforilada diminuiu de forma dependente da concentração (Figuras 2A e B) conforme avaliado pelo imunização de falha.
[01260] Exemplo 587: O exemplo 159 inibiu o crescimento de linhas FGFR2 dependentes de celular. Inibição do crescimento de linhas de FGFR2- dependente celular por exemplo 159 foi testada em KATO III, SNU-16, Ba/F3- FGFR2 e Ba/F3 células parentais com um ensaio in vitro em PD e com um ensaio MTS. Tabelas 26 e 27 mostram o efeito inibitório do exemplo 159, em comparação com sunitinib. Tabela 26.
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[01261] Exemplo 588: células tratadas com o exemplo 159 foram presos em Gl Fase do ciclo celular. Células Kato III foram tratados com o exemplo 159, ou FGFR2 siRNA. Perfis do ciclo celular foram avaliados por análises FACS (Figura 3).
[01262] Exemplo 589: Exemplo 159 inibiu o crescimento do tumor em modelos xenoenxerto. (A) Tumor de células de câncer SNU-16, Ba/F3-FGFR2 ou Ba/F3 INSR foram estabelecidas por via subcutânea em camundongos nude. O crescimento do tumor em ratos nus doses por via oral com a dose indicada de exemplo 159, ou o controle do veículo foi determinado. Todos os regimes foram administrados uma vez por dia para o número indicado de dias. Tamanhos tumor foram avaliados periodicamente durante o tratamento e são representados como a média do volume do tumor em mm3 ± EPM (n = 10) (Figuras 4A-C). Fosforilação de FGFR2 (D) ou ERK (E) foi avaliada para as células de tumores colhidas nos pontos de tempo indicado após uma única administração oral de 250 mg / kg de Exemplo 159 por imuno-histoquímica.
[01263] Exemplo 590: A combinação de dados (R) -6 - (2-fiuorophenyl)- N-(3 - (2 - (4 - (2 - metoxietila) piperazin-1-il) etil) fenil) -5 ,6-dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-amina com um inibidor da quinase (3R, 4R) -3 - (5,6-dihidro-4H- pyrrolo [3,2, l-ij] hidroxi-l-il) - 4 - (LH-indol-3-il) pirrolidina-2 ,5-dione é mostrada na Tabela 28. A origem de identidade e do tecido de linhas de células de câncer são indicadas. Os resultados mostram que a combinação de (R) -6 - (2- fluorofenil)-N-(3 - (2 - (4 - (2-metoxietila) piperazin-l-il) etil) fenil) -5,6 - dihidrobenzeno [h] quinazolin-2-amina com (3R, 4R) -3 - (5,6-dihidro-4H-pyrrolo [3,2, l-ij] hidroxi-l-il) -4 - (LH-indol -3 - il) pirrolidina-2 ,5-diona resultou em aditivo citotoxicidade em linhagens de células, incluindo muitos, mas não limitado a Calu-6, SNU-16, RT4, LS174T, THP-I, CAKI-2, DU4475, A549, RTL Tabela 28.
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Claims (39)

1. Composto CARACTERIZADO pelo fato de que apresenta a fórmula I:
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ou um sal do mesmo, em que: X é N ou CRc; cada RP é, independentemente, halogênio, hidroxila, alcóxi Ci-Ce não substituído ou substituído ou alquil Ci-Ce não substituído ou substituído; um dos Rz e Rz’ é H e o outro é aril Ce-Cio não substituído ou substituído com -(CH2)I, heteroaril Ce-Cio não substituído ou substituído com -(CH2)I ou Rz e Rz’, juntamente com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, formam um heterociclo de 5 a 8 membros não substituído ou substituído, opcionalmente contendo de 0 a 4 heteroátomos adicionais selecionados dentre N, O e S; Ri e R2 são, cada um independentemente, H, -T1-Q1, ou Ri e R2, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um heterociclo não substituído ou substituído de 5 a 10 membros compreendendo de 0 a 4 heteroátomos adicionais selecionados dentre N, O e S; Ti e Ta são, cada um independentemente, um ligante de alquil Ci-Cε não substituído ou substituído, ou uma ligação; Qi é H, hidroxila, halogênio, alquil Ci-Ce não substituído ou substituído, alcóxi Ci-Ce não substituído ou substituído, arilóxi Ce-Cio não substituído ou substituído, amino não substituído ou substituído, arilamino CΘ-CIO não substituído ou substituído, alquilamino Ci-Ce não substituído ou substituído, dialquilamino Ci-Ce não substituído ou substituído, aril CΘ-CIO não substituído ou substituído, heteroaril não substituído ou substituído compreendendo um ou dois anéis de 5 ou 6 membros e 1 a 4 heteroátomos selecionados dentre N, O e S, carbociclo C3-C10 não substituído ou substituído, heterociclo não substituído ou substituído compreendendo um ou dois anéis de 5 ou 6 membros e 1 a 4 heteroátomos selecionados dentre N, O e S, -C(O)R?, -C(O)OR? ou -C(O)NR7R8; Rz e Re são, cada um independentemente, -T3-Q3, ou R7 e Rs, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um heterociclo não substituído ou substituído de 5 a 8 membros opcionalmente contendo de 0 a 4 heteroátomos adicionais selecionados dentre N, O e S; Q3 é H, hidroxila, halogênio, alquil Ci-Cs não substituído ou substituído, alcóxi C1-C6 não substituído ou substituído, arilóxi Ce-Cio não substituído ou substituído, amino não substituído ou substituído, alquilamino Ci-Ce não substituído ou substituído, dialquilamino Ci-Ce não substituído ou substituído, aril Ce-Cio não substituído ou substituído, heteroaril não substituído ou substituído compreendendo um ou dois anéis de 5 ou 6 membros e 1 a 4 heteroátomos selecionados dentre N, O e S, carbociclo C3-C10 não substituído ou substituído, ou heterociclo não substituído ou substituído compreendendo um ou dois anéis de 5 ou 6 membros e 1 a 4 heteroátomos selecionados dentre N, O e S; Rc é H, ciano, halogênio ou -C(O)NRi4Ris; R14 e R15 são, cada um independentemente, H ou alquil C1-C6 não substituído ou substituído; I é 0; e n é 0, 1, 2, 3 ou 4.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que apresenta a fórmula III ou llla:
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ou um sal do mesmo, em que: Ri e R2 são, cada um independentemente, H, -T1-Q1, ou Ri e R2, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um heterociclo não substituído ou substituído de 5 a 10 membros compreendendo 0 a 4 heteroátomos adicionais selecionados dentre N, O e S; Rpi, Rp2, Rp3, Rp4, e RP5 são, cada um independentemente, H, hidroxila, halogênio, nitro, ciano, alquil Ci-Ce não substituído ou substituído, -NR4R5, - N=CR6NR4R5, -NR6C(O)R4, -NR6C(O)NR4R5 OU -NR6S(O)2R4; R4 e Rs são, cada um independentemente, H, alquil C-i-Ce não substituído ou substituído, alquenil C2-C6 não substituído ou substituído, alcóxi Ci-Ce não substituído ou substituído, alquilcarbonil C-i-Ce não substituído ou substituído, alcóxicarbonil Ci- Ce não substituído ou substituído, cicloalquilcarbonil C3-C10 não substituído ou substituído, cicloalquil-O-carbonil C3-C10 não substituído ou substituído, aril C6-C14 não substituído ou substituído, aril Cβ-Cw-alquil Ci-Ce não substituído ou substituído, heteroaril não substituído ou substituído compreendendo um ou dois anéis de 5 ou 6 membros e 1 a 4 heteroátomos selecionados dentre N, O e S, carbociclo C3-C10 não substituído ou substituído, heterociclo não substituído ou substituído compreendendo um ou dois anéis de 5 ou 6 membros e 1 a 4 heteroátomos selecionados dentre N, O e S, ou -T2-Q2; Re é H ou alquil C-i-Ce não substituído ou substituído; Ti, T2 e T3 são, cada um independentemente, ligante de alquil Ci-Ce não substituído ou substituído ou uma ligação; Qi é H, hidroxila, halogênio, alquil Ci-Ce não substituído ou substituído, alcóxi C1-C6 não substituído ou substituído, arilóxi C6-C10 não substituído ou substituído, amino não substituído ou substituído, arilamino Cβ-Cio não substituído ou substituído, alquilamino Ci-Cβ não substituído ou substituído, dialquilamino Ci-Ce não substituído ou substituído, aril Cβ-Cio não substituído ou substituído, heteroaril não substituído ou substituído compreendendo um ou dois anéis de 5 ou 6 membros e 1 a 4 heteroátomos selecionados dentre N, O e S, carbociclo C3-C10 não substituído ou substituído, heterociclo não substituído ou substituído compreendendo um ou dois anéis de 5 ou 6 membros e 1 a 4 heteroátomos selecionados dentre N, O e S, -C(O)R?, -C(O)OR? ou -C(O)NR7R8; R7 e Re são, cada um independentemente, -T3-Q3, ou R7 e Re, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um heterociclo de 5 a 8 membros não substituído ou substituído opcionalmente contendo de 0 a 4 heteroátomos adicionais selecionados dentre N, O e S; Q2 é H, hidroxila, halogênio, alquil Ci-Cβ não substituído ou substituído, alcóxi C1-C6 não substituído ou substituído, arilóxi Ce-Cio não substituído ou substituído, aril Ce-Cio não substituído ou substituído, heteroaril não substituído ou substituído compreendendo um ou dois anéis de 5 ou 6 membros e 1 a 4 heteroátomos selecionados dentre N, O e S, carbociclo C3-C10 não substituído ou substituído ou heterociclo não substituído ou substituído compreendendo um ou dois anéis de 5 ou 6 membros e 1 a 4 heteroátomos selecionados dentre N, O e S; Q3 é H, hidroxila, halogênio, alquil Ci-Cβ não substituído ou substituído, alcóxi C1-C6 não substituído ou substituído, arilóxi Ce-Cio não substituído ou substituído, amino não substituído ou substituído, alquilamino C1-C6 não substituído ou substituído, dialquilamino C1-C6 não substituído ou substituído, aril Ce-Cw não substituído ou substituído, heteroaril não substituído ou substituído compreendendo um ou dois anéis de 5 ou 6 membros e 1 a 4 heteroátomos selecionados dentre N, O e S, carbociclo C3-C10 não substituído ou substituído ou heterociclo não substituído ou substituído compreendendo um ou dois anéis de 5 ou 6 membros e 1 a 4 heteroátomos selecionados dentre N, O e S; Rc é H, ciano, halogênio ou -C(O)NRi4Ris; e Ri4 e R15 são, cada um independentemente, H ou alquil C-i-Cβ não substituído ou substituído.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADO pelo fato de que Rc é ciano.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADO pelo fato de que: Ri é H; R2 é -T1-Q1; e Rpi, Rp2, Rp3, Rp4 e Rpõ são, cada um independentemente, H, halogênio, - NR4R5, -NR6C(O)R4 OU -NR6S(O)2R4.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 4, CARACTERIZADO pelo fato de que: Ti é uma ligação, e Qi é fenila não substituída ou substituída, ou -C(O)OR?.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 5, CARACTERIZADO pelo fato de que Qi é fenil substituído com um ou mais grupos, cada um dos quais pode ser igual ou diferente, selecionados dentre hidroxila, halogênio, nitro, ciano, alquil Ci-Cβ não substituído ou substituído, alcóxi C-i-Ce não substituído ou substituído, arilóxi Ce- Cio não substituído ou substituído, aril C6-C10 não substituído ou substituído, heteroaril não substituído ou substituído compreendendo um ou dois anéis de 5 ou 6 membros e 1 a 4 heteroátomos selecionados dentre N, O e S, carbociclo C3-C10 não substituído ou substituído e heterociclo não substituído ou substituído compreendendo um ou dois anéis de 5 ou 6 membros e 1 a 4 heteroátomos selecionados dentre N, O e S.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 6, CARACTERIZADO pelo fato de que dito alquil Ci-Ce é substituído com amino, em que dito amino é substituído com um ou dois grupos, cada um dos quais pode ser igual ou diferente, selecionados a partir de alquil C-i-Cβ não substituído ou substituído, aril Cβ-C-io-alquil Ci-Cβ não substituído ou substituído, heteroaril-alquil Ci-Ce não substituído ou substituído, heterociclo-alquil Ci-Cβ não substituído ou substituído, aril Cβ-Cio não substituído ou substituído, heteroaril não substituído ou substituído compreendendo um ou dois anéis de 5 ou 6 membros e 1 a 4 heteroátomos selecionados dentre N, O e S, carbociclo C3-C10 não substituído ou substituído e heterociclo não substituído ou substituído compreendendo um ou dois anéis de 5 ou 6 membros e 1 a 4 heteroátomos selecionados dentre N, O e S.
8. Composto, de acordo com a reivindicação 7, CARACTERIZADO pelo fato de que dito amino é substituído com um ou dois alquil Ci-Cβ não substituído ou substituído selecionado dentre metil, etil, n-propil, i-propil, n-butil, s-butil, t-butil, n- pentil, s-pentil e n-hexil.
9. Composto, de acordo com a reivindicação 8, CARACTERIZADO pelo fato de que dito alquil CI-CΘ é substituído com alcóxi CI-CΘ selecionado a partir de metoxi, etóxi, propiloxi e i-propilóxi.
10. Composto, de acordo com a reivindicação 7, CARACTERIZADO pelo fato de que dito amino é substituído com um ou dois carbociclo C3-C10 não substituído ou substituído selecionado(s) dentre ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil e cicloheptil.
11. Composto, de acordo com a reivinidicação 7, CARACTERIZADO pelo fato de que dito amino é substituído com dois grupos, cada um dos quais pode ser igual ou diferente, selecionados a partir de: alquil Ci-Cβ não substituído ou substituído selecionado dentre metil, etil, n- propil, i-propil, n-butil, s-butil, t-butil, n-pentil, s-pentil e n-hexil; e carbociclo C3-C10 não substituído ou substituído selecionado dentre ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil e cicloheptil.
12. Composto, de acordo com a reivindicação 6, CARACTERIZADO pelo fato de que dito alquil Ci-Cβ é substituído com heterociclo não substituído ou substituído selecionado a partir de pirrolidinil, imidazolidinil, pirazolidinil, oxazolidinil, isoxazolidinil, triazolidinil, tetrahidrofuranil, piperidinil, piperazinil e morfolinil.
13. Composto, de acordo com a reivindicação 5, CARACTERIZADO pelo fato de que Qi é -C(O)OR?, em que: R7 é-Ta-Ch; T3 é ligante de alquil C1-C6 não substituído ou substituído; Q3 é H, hidroxila, halogênio, alquil Ci-Ce não substituído ou substituído, alcóxi C1-C6 não substituído ou substituído, arilóxi Cβ-Cio não substituído ou substituído, amino não substituído ou substituído, alquilamino C-i-Ce não substituído ou substituído, dialquilamino Ci-Ce não substituído ou substituído, aril Cβ-Cw não substituído ou substituído, heteroaril não substituído ou substituído compreendendo um ou dois anéis de 5 ou 6 membros e 1 a 4 heteroátomos selecionados dentre N, O e S, carbociclo C3-C10 não substituído ou substituído ou heterociclo não substituído ou substituído compreendendo um ou dois anéis de 5 ou 6 membros e 1 a 4 heteroátomos selecionados dentre N, O e S.
14. Composto, de acordo com a reivindicação 13, CARACTERIZADO pelo fato de que T3 é um ligante de metil, etil ou n-propil.
15. Composto, de acordo com a reivindicação 14, CARACTERIZADO pelo fato de que Q3 é H.
16. Composto, de acordo com a reivindicação 14, CARACTERIZADO pelo fato de que Q3 é dialquilamino Ci-Cθ não substituído ou substituído selecionado a partir de dimetilamino, dietilamino, dipropilamino e dibutilamino.
17. Composto, de acordo com a reivindicação 5, CARACTERIZADO pelo fato de que Rpi, RP2, RP3, Rp>4, e RPs são, cada um independentemente, H ou halogênio selecionado a partir de flúor, cloro e bromo.
18. Composto, de acordo com a reivindicação 4, CARACTERIZADO pelo fato de que: Ti é ligante de alquil Ci-Cβ não substituído ou substituído; e Qi é dialquilamino Ci-Cβ não substituído ou substituído ou heterociclo não substituído ou substituído compreendendo um ou dois anéis de 5 ou 6 membros e 1 a 4 heteroátomos selecionados dentre N, O e S.
19. Composto, de acordo com a reivindicação 18, CARACTERIZADO pelo fato de que dito dialquilamino Ci-Cθ não substituído ou substituído é selecionado a partir de dimetilamino, dietilamino, dipropilamino e di-i-propilamino.
20. Composto, de acordo com a reivindicação 18, CARACTERIZADO pelo fato de que dito heterociclo não substituído ou substituído é selecionado a partir de pirrolidinil, imidazolidinil, pirazolidinil, oxazolidinil, isoxazolidinil, triazolidinil, tetrahidrofuranil, piperidinil, piperazinil, morfolinil, azepanil, tetrahidropiranil e dihidrobenzodioxinil.
21. Composto, de acordo com a reivindicação 18, CARACTERIZADO pelo fato de que RPi, RP2, RP3, RP4 e RPs são, cada um independetemente, H, -NR4R5, - NR6C(O)R4 OU -NR6S(O)2R4.
22. Composto, de acordo com a reivindicação 21, CARACTERIZADO pelo fato de que: R6é H; R4 é -T2-Q2; T2 é ligante de alquil C1-C6 não substituído ou substituído ou uma ligação; e Q2 é fenil não substituído ou substituído.
23. Composto, de acordo com a reivindicação 22, CARACTERIZADO pelo fato de que Q2 é fenil substituído com um ou mais grupos, cada um dos quais pode ser igual ou diferente, selecionado(s) dentre hidroxila, halogênio, nitro, ciano, alquil C1-C6 não substituído ou substituído, alcóxi Ci-Ce não substituído ou substituído, arilóxi Cβ-C-io não substituído ou substituído, aril Ce-Cio não substituído ou substituído, heteroaril não substituído ou substituído compreendendo um ou dois anéis de 5 ou 6 membros e 1 a 4 heteroátomos selecionados dentre N, O e S, carbociclo C3-C10 não substituído ou substituído e heterociclo não substituído ou substituído compreendendo um ou dois anéis de 5 ou 6 membros e 1 a 4 heteroátomos selecionados dentre N, O eS.
24. Composto, de acordo com a reivindicação 4, CARACTERIZADO pelo fato
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Figure img0362
25. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que apresenta a fórmula II:
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ou um sal do mesmo, em que: Ri e R2 são, cada um independentemente, H, -T1-Q1, ou Ri e R2, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um heterociclo não substituído ou substituído de 5 a 10 membros compreendendo 0 a 4 heteroátomos adicionais selecionados dentre N, O e S; G is -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)-, -C(O)NR6- OU -(CH2)m-; R3 é H, alquil C-i-Ce não substituído ou substituído, aril Cβ-Cw-alquil Ci-Cβ não substituído ou substituído, heteroaril-alquil Ci-Ce não substituído ou substituído, aril C6-C10 não substituído ou substituído, heteroaril não substituído ou substituído compreendendo um ou dois anéis de 5 ou 6 membros e 1 a 4 heteroátomos selecionados dentre N, O e S, carbociclo C3-C10 não substituído ou substituído ou heterociclo não substituído ou substituído compreendendo um ou dois anéis de 5 ou 6 membros e 1 a 4 heteroátomos selecionados dentre N, O e S; Re é H ou alquil C-i-Cβ não substituído ou substituído; Ti e T3 são, cada um independentemente, ligante de alquil Ci-Cβ não substituído ou substituído ou uma ligação; Qi é H, hidroxila, halogênio, alquil Ci-Ce não substituído ou substituído, alcóxi C1-C6 não substituído ou substituído, arilóxi CΘ-CIO não substituído ou substituído, amino não substituído ou substituído, arilamino CΘ-C-IO não substituído ou substituído, alquilamino C1-C6 não substituído ou substituído, dialquilamino C1-C6 não substituído ou substituído, aril C6-C10 não substituído ou substituído, heteroaril não substituído ou substituído compreendendo um ou dois anéis de 5 ou 6 membros e 1 a 4 heteroátomos selecionados dentre N, O e S, carbociclo C3-C10 não substituído ou substituído, heterociclo não substituído ou substituído compreendendo um ou dois anéis de 5 ou 6 membros e 1 a 4 heteroátomos selecionados dentre N, O e S, -C(O)R?, -C(O)OR? ou -C(O)NR7R8; R7 e Re são, cada um independentemente, -T3-Q3, ou R7 e Re, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um heterociclo não substituído ou substituído de 5 a 8 membros, opcionalmente contendo 0 a 4 heteroátomos adicionais selecionados dentre N, O e S; Q3 é H, hidroxila, halogênio, alquil Ci-Ce não substituído ou substituído, alcóxi C1-C6 não substituído ou substituído, arilóxi Cβ-Cio não substituído ou substituído, amino não substituído ou substituído, alquilamino C-i-Ce não substituído ou substituído, dialquilamino Ci-Ce não substituído ou substituído, aril Ce-Cio não substituído ou substituído, heteroaril não substituído ou substituído compreendendo um ou dois anéis de 5 ou 6 membros e 1 a 4 heteroátomos selecionados dentre N, O e S, carbociclo C3-C10 não substituído ou substituído, heterociclo não substituído ou substituído compreendendo um ou dois anéis de 5 ou 6 membros e 1 a 4 heteroátomos selecionados dentre N, O e S; e m é 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6.
26. Composto, de acordo com a reivindicação 25, CARACTERIZADO pelo fato de que: Ri é H; R2 é -T1-Q1; G é -S(O)2-, -C(O)-, -C(O)NR6-, OU -(CH2)m-; Re é H; e m é 0 ou 1.
27. Composto, de acordo com a reivindicação 26, CARACTERIZADO pelo fato de que: Ti é ligante de alquil Ci-Cβ não substituído ou substituído; Qi é H ou fenil não substituído ou substituído; e R3 é H ou fenil não substituído ou substituído.
28. Composto, de acordo com a reivindicação 27, CARATERIZADO pelo fato de que Ti é um ligante de metil.
29. Composto, de acordo com a reivindicação 28, CARACTERIZADO pelo fato de que Qi é H.
30. Composto, de acordo com a reivindicação 29, CARACTERIZADO pelo fato de que R3 é fenil substituído com um ou mais grupos, cada um dos quais pode ser igual ou diferente, selecionado(s) dentre hidroxila, halogênio, nitro, ciano, alquil C1-C6 não substituído ou substituído, alcóxi Ci-Ce não substituído ou substituído, arilóxi Ce-Cio não substituído ou substituído, amino, alquilamino Ci-Ce não substituído ou substituído, dialquilamino Ci-Cθ não substituído ou substituído e alquilcarbonilamino Ci-Ce não substituído ou substituído.
31. Composto, de acordo com a reivindicação 30, CARACTERIZADO pelo fato de que R3 é fenil substituído com um ou mais grupos, cada um dos quais pode ser igual ou diferente, selecionado(s) dentre halogênio, ciano, alquil C-i-Ce não substituído e alcóxi Ci-Cβ não substituído.
32. Composto, de acordo com a reivindicação 28, CARACTERIZADO pelo fato de que R3 é H; G é -(CH2)m-; e m é 0.
33. Composto, de acordo com a reivindicação 32, CARACTERIZADO pelo fato de que Qi é fenil substituído com um ou mais grupos, cada um dos quais pode ser igual ou diferente, selecionado(s) dentre hidroxila, halogênio, nitro, ciano, alquil C1-C6 não substituído ou substituído, alcóxi C1-C6 não substituído ou substituído, arilóxi C6-C10 não substituído ou substituído, aril C6-C10 não substituído ou substituído, heteroaril não substituído ou substituído compreendendo um ou dois anéis de 5 ou 6 membros e 1 a 4 heteroátomos selecionados dentre N, O e S, carbociclo C3-C10 não substituído ou substituído e heterociclo não substituído ou substituído compreendendo um ou dois anéis de 5 ou 6 membros e 1 a 4 heteroátomos selecionados dentre N, O eS.
34. Composto, de acordo com a reivindicação 26, CARACTERIZADO pelo
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35. Composto CARACTERIZADO pelo fato de que é selecionado a partir de:
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36. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que apresenta a seguinte estrutura: ou um sal do mesmo.
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37. Composição farmacêutica CARACTERIZADA pelo fato de que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, conforme definido na reivindicação 1, ou um sal do mesmo e um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
38. Composição farmacêutica CARACTERIZADA pelo fato de que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, conforme definido na reivindicação 35, ou um sal do mesmo e um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
39. Composição farmacêutica CARACTERIZADA pelo fato de que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, conforme definido na reivindicação 36, ou um sal do mesmo e um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
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