CN104066731A - 可用作sgc刺激剂的2-苄基、3-(嘧啶-2-基)取代的吡唑类 - Google Patents

可用作sgc刺激剂的2-苄基、3-(嘧啶-2-基)取代的吡唑类 Download PDF

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Abstract

本发明描述了2-苄基、3-(嘧啶-2-基)取代的吡唑类。它们可用作sGC的刺激剂，尤其是非NO依赖性、血红素依赖性刺激剂。这些化合物可用于治疗、预防或管理本文所公开的各种障碍。

Description

可用作SGC刺激剂的2-苄基、3-(嘧啶-2-基)取代的吡唑类
优先权申请的交叉引用
本专利申请要求2011年12月27日提交的美国临时专利申请No.61/580,439和2012年6月1日提交的美国临时专利申请No.61/654,580的优先权，这些临时专利申请的公开内容以引用方式并入本文。
技术领域
本公开涉及可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)的刺激剂，其药物制剂，及其单独地或与一种或多种另外的剂相组合来治疗和/或预防其中一氧化氮(NO)浓度增加或环磷酸鸟苷(cGMP)浓度增加可能是理想的各种疾病的用途。
背景技术
可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)是活体内一氧化氮(NO)的主要受体。可经由NO依赖性和非NO依赖性机制激活sGC。响应于这种激活，sGC将GTP转化为第二信使环状GMP(cGMP)。cGMP水平的增加进而调节包括蛋白激酶、磷酸二酯酶(PDE)和离子通道的下游效应子的活性。
在体内，NO通过多种一氧化氮合酶(NOS)由精氨酸和氧合成以及通过无机硝酸盐的连续还原合成。已鉴定出三种不同的NOS同工型：在经激活的巨噬细胞中发现的诱导型NOS(iNOS或NOS II)；参与神经传递和长时程增强的组成型神经元型NOS(nNOS或NOS I)；以及调节平滑肌松弛和血压的组成型内皮型NOS(eNOS或NOS III)。
实验和临床证据表明，内生NO的生物利用率和/或对内生NO的反应性的降低会促使心血管、内皮、肾脏和肝脏疾病以及勃起功能障碍和其他性功能障碍(例如，女性性功能障碍或阴道萎缩)的发生。具体地讲，NO信号传导通路在包括例如系统性高血压和肺高血压、心力衰竭、心绞痛、中风、血栓形成和其他血栓栓塞性疾病、外周动脉疾病、肝、肺或肾纤维化以及动脉粥样硬化的心血管疾病中发生改变。
sGC刺激剂还可用于治疗脂质相关障碍，诸如血脂异常、血胆脂醇过多、高甘油三酯血症、谷固醇血症、脂肪性肝病和肝炎。
肺高血压(PH)是这样一种疾病，其特征在于肺血管(肺动脉、肺静脉和肺毛细血管)中的血压持续升高，这会导致右心肥大，最终导致右心衰竭和死亡。在PH中，NO和诸如前列环素的其他血管舒张剂的生物活性降低，而内源性血管收缩剂如内皮素的产生增多，从而导致肺血管收缩过度。sGC刺激剂已被用来治疗PH，因为它们促进平滑肌松弛，其导致血管舒张。
非NO依赖性sGC刺激剂的治疗还促进健康家兔、大鼠和人的阴茎海绵体中的平滑肌松弛，从而导致阴茎勃起，这表明sGC刺激剂可用于治疗勃起功能障碍。
非NO依赖性的血红素依赖性sGC刺激剂(诸如本文所公开的那些)具有若干重要的区别特征，包括它们的活性非常依赖于还原态血红素辅基(reducedprosthetic heme moiety)的存在性，与NO组合时较强的协同酶激活，以及通过独立于NO直接刺激sGC而对cGMP合成的刺激。苄基吲唑化合物YC-1是最早被鉴定出来的sGC刺激剂。此后已开发出具有改善的效能和对sGC的特异性的另外的sGC刺激剂。这些化合物已被证明能产生抗凝集、抗增殖和血管舒张效应。
因为以非NO依赖性方式刺激sGC的化合物与其他目前的替代疗法相比提供了相当大的优势，因此有必要开发新型sGC刺激剂。它们可能用于预防、管理和治疗诸如以下障碍：肺高血压、动脉高血压、心力衰竭、动脉粥样硬化、炎症、血栓形成、肾纤维化和衰竭、肝硬化、肺纤维化、勃起功能障碍、女性性唤起障碍和阴道萎缩以及其他心血管疾病；它们还可能用于预防、管理和治疗脂质相关障碍。
发明内容
本发明涉及表I中所示的化合物及其药学上可接受的盐。
表I
本发明还提供治疗或预防对其有需要的受试者中的疾病、健康状况或障碍的方法，包括向受试者单独地或以联合疗法施用治疗或预防有效的量的表I中的化合物或其药学上可接受的盐；其中所述疾病、健康状况或障碍是外周、肺、肝、肝脏、心或脑血管/内皮障碍或病症，泌尿生殖-妇科障碍或病症，血栓栓塞性疾病，纤维化障碍，肺或呼吸障碍，肾或肝障碍，代谢障碍，动脉粥样硬化，或可受益于sGC刺激或cGMP浓度升高的脂质相关障碍。
具体实施方式
现将详细参考本发明的某些实施方案，这些实施方案的实例以随附的结构及式来说明。虽然本发明将结合列举的实施方案加以说明，但是应当理解，它们不旨在将本发明限于那些实施方案。相反地，本发明旨在涵盖可包括在如权利要求书所限定的本发明范围内的所有替代形式、修改形式和等效形式。本发明不限于本文所述的方法及材料，而是包括任何可用于实践本发明的与本文所述的方法及材料类似或等效的方法及材料。在所并入的参考文献、专利或类似资料中的一者或多者不同于本申请(包括但不限于所定义术语、术语用法、所述技术等)或与本申请相悖的情况下，以本申请为准。
定义和一般术语
对于本公开，化学元素根据CAS版元素周期表以及Handbook of Chemistryand Physics,第75版,1994进行标识。另外，有机化学的一般原理在"OrganicChemistry",Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:1999和"March'sAdvanced Organic Chemistry",第5版,Smith,M.B.和March,J.编辑,John Wiley&Sons,New York:2001中有所描述，这些文献整体以引用方式并入本文。
如本文所用的短语“至多”是指0或等于或小于该短语之后的数值的任何整数。例如，“至多3”意指0、1、2或3中的任一者。
诸如表I的化合物或本文所公开的其他化合物的化合物可以其游离形式存在(例如，无定形形式、或晶体形式或多晶型物)。在某些条件下，化合物还可以形成盐。如本文所用，术语共形物(co-form)与术语多组分晶体形式同义。当共形物中的组分之一已明确将质子传递给另一组分时，由此产生的共形物被称为“盐”。盐的形成由形成混合物的配偶体之间的pKa的差异大小来决定。
除非仅明确绘出或指出一个异构体，否则本文所描绘的结构还意欲包括该结构的所有立体异构(例如对映异构、非对映异构、阻转异构及顺反异构)形式；例如，每个不对称中心的R和S构型、每个不对称轴的Ra和Sa构型、(Z)和(E)双键构型以及顺式和反式构象异构体。因此，本发明的化合物的单一立体化学异构体及外消旋体，以及对映异构体、非对映异构体和顺反异构体(双键或构象)的混合物在本公开的范围之内。除非另外说明，否则本公开的化合物的所有互变异构形式都在本公开的范围内。
本公开还涵盖与本文所叙述的那些相同，但一个或多个原子被具有与通常在自然界发现的原子质量或质量数不同的原子质量或质量数的原子替换的经同位素标记的化合物。所指定的任何特定原子或元素的所有同位素都被考虑在本发明的化合物及其用途的范围内。可掺入到本发明的化合物中的示例性同位素包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯和碘的同位素，诸如分别为2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、32P、33P、35S、18F、36Cl、123I和125I。某些经同位素标记的本发明的化合物(例如经3H和14C标记的那些)可用于化合物和/或底物组织分布测定。氚化的(即3H)和碳-14(即14C)同位素由于它们的易制备性和可检测性是可用的。另外，被较重同位素诸如氘(即2H)取代可以提供由更大的代谢稳定性导致的某些治疗优势(例如，延长的体内半衰期或减少的剂量需要)并因此在一些情况下可以是优选的。诸如15O、13N、11C和18F的正电子发射同位素可用于正电子发射断层扫描(PET)研究以检查底物受体占有率。经同位素标记的本发明的化合物一般可通过遵循与下文的方案和/或实施例中所公开的程序类似的程序，通过用经同位素标记的试剂代替未经同位素标记的试剂来制备。
如本文所用的术语“保护基”是指用于临时封端多官能化合物中一个或多个所需反应性位点的试剂。在某些实施方案中，保护基具有以下特征中的一个或多个，或优选具有以下所有特征：a)以良好的收率选择性反应从而产生对在一个或多个其他反应性位点发生的反应稳定的经保护的底物；以及b)能以良好的收率被不攻击再生官能团的试剂选择性去除。示例性保护基在Greene,T.W.等人,"Protective Groups in Organic Synthesis",第三版,John Wiley&Sons,New York:1999中有详细描述，该文献的整个内容据此以引用方式并入。如本文所用的术语“氮保护基”是指用来临时封端多官能化合物中的一个或多个所需氮反应性位点的试剂。优选的氮保护基团还具有上文所列举的特征，并且某些示例性氮保护基在Greene,T.W.,Wuts,P.G,"Protective Groups in Organic Synthesis",第三版,JohnWiley&Sons,New York:1999的第7章中有详细描述，该文献的整个内容据此以引用方式并入。
如本文所用，术语“可置换的部分”或“离去基团”是指与如本文所定义的脂肪族或芳族基团相关并且经受由亲核试剂进行的亲核攻击置换的基团。
如本文所用，“酰胺偶联剂”或“酰胺偶联试剂”意指与羧基部分的羟基部分反应从而使其易受亲核攻击的化合物。示例性酰胺偶联剂包括DIC(二异丙基碳二亚胺)、EDCI(1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺)、DCC(二环己基碳二亚胺)、BOP(苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)-鏻六氟磷酸盐)、pyBOP((苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐)等。
本发明的化合物在本文通过其化学结构和/或化学名称限定。如果一种化合物同时通过化学结构和化学名称提及，而该化学结构和化学名称发生冲突，则化学结构决定化合物的种类。
本发明包括表I中所示的化合物及其药学上可接受的盐。
用于制备化合物的方法
表I的化合物可根据下文所示和所述的方案和实施例而制备。除非另外指明，否则原料和各种中间体可得自商业来源、由市售化合物制备或使用熟知的合成方法制备。本发明的另一个方面是用于制备如本文所公开的表I的化合物的工艺。
本发明的化合物的一般合成程序在下文予以描述。合成方案作为实例而示出，且不以任何方式限制本发明的范围。
一般程序A-I(最一般化的形式)
一般程序A-I
步骤1：二酮烯醇化物形成：例如通过注射器向冷却到-78℃的酮A在THF中的溶液逐滴加入LiHMDS(例如，0.9当量，1.0M的甲苯溶液)。然后使反应混合物升至约0℃，再向其中加入草酸二乙酯(1.2当量)。此时，将反应混合物升至室温，在该温度下搅拌直至经判断反应完成(例如使用TLC或LC/MS分析)。一旦反应完成后(反应时间通常约45分钟)，将产物二酮烯醇化物B无需进一步纯化按原样用于步骤2，即环化步骤。
步骤2：吡唑形成：将二酮烯醇化物B用乙醇稀释，然后依次向其中加入HCl(例如，3当量，1.25M的乙醇溶液)和芳肼水合物(例如，1.15当量)。将反应混合物加热到约70℃，在此温度下搅拌直至将环化视为完成(例如，通过LC/MS分析，通常约30分钟)。一旦完成后，将反应混合物小心用固体碳酸氢钠(例如，4当量)处理，并用二氯甲烷和水稀释。分离有机层，并将含水层进一步用水稀释，然后用二氯甲烷萃取(3次)。将合并的有机物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。然后将所得的吡唑C通过SiO2层析用合适的EtOAc/己烷梯度进行纯化。
步骤3：脒形成：例如通过注射器向冷却到约0℃的NH4Cl(例如，5当量)在甲苯中的悬浮液逐滴加入AlMe3(例如，5当量，2.0M的甲苯溶液)。使反应混合物升至室温，并搅拌直至未观察到继续起泡。将吡唑C一次性加入反应混合物。然后将反应混合物加热到约110℃，并在此温度下搅拌直至经判断反应完成(例如，使用TLC或LC/MS分析)。一旦完成后，将反应混合物冷却，用过量的甲醇处理，并在室温下用力搅拌约1小时。将浓稠的浆液过滤，并将所得的固体滤饼用甲醇洗涤。将滤液真空浓缩，并将所得的固体重新悬浮在体积比为5:1的乙酸乙酯和异丙醇溶剂混合物中。将反应混合物进一步用饱和碳酸钠溶液处理，并搅拌约10分钟，然后将层分离。将含水层用体积比为5:1的乙酸乙酯和异丙醇溶剂混合物萃取(3x)，并将合并的有机物用盐水洗涤。将有机物进一步经MgSO4干燥，过滤，并将溶剂在真空下除去。将产物脒D无需进一步纯化按原样用于后续步骤。
一般程序A-II：
该一般程序针对包含附接到下式I中的1,2-二唑基芯的5位的异噁唑的化合物而示例性示出，但是也可使用类似的程序应用于制备通式I的中间体(其中Ro为卤素或烷基，并且n＝0、1或2)。式I的许多实施方案的具体细节在实验章节中描述。
向-78℃的1-(异噁唑-3-基)乙酮(1.0当量)在四氢呋喃(0.2M)中的溶液逐滴加入六甲基二硅基胺基锂(1M的甲苯溶液，0.88当量)。将溶液立即升至0℃，并在此温度下搅拌30分钟。然后例如通过注射器经5分钟的时程将草酸二乙酯(1.2当量)加入。在0℃下再搅拌15分钟后，将溶液升至室温并在此温度下搅拌30分钟。将无水乙醇加入以使得溶液为0.1M。将合适的盐酸肼(1.3当量)和乙酸(8.3当量)加入。将溶液在75℃下搅拌，直到LC/MS表明β-酮酯中间体被完全消耗。真空除去溶剂后，将水和二氯甲烷加入。对层进行分离，用二氯甲烷萃取含水层。将有机物合并，经硫酸镁干燥，过滤，并在真空下除去溶剂。将粗产物通过硅胶层析进行纯化，得到中间体-5G。
向中间体-5G(1当量)在四氢呋喃、甲醇和水(3:1:1体积比，0.15M)混合物中的溶液加入氢氧化锂水合物(1.2当量)。通过LC/MS监测反应，并将另外的碱加入，直到观察到起始酯被完全消耗。然后将溶液用1N盐酸水溶液酸化到pH～2。将乙酸乙酯和水加入，并对层进行分离。将含水层用乙酸乙酯萃取，并将有机物合并，经硫酸镁干燥，过滤，然后在真空下除去溶剂，得到粗中间体-6G，其无需进一步纯化而用于下一步。
向中间体-6G(1当量)、2-甲基丙烷-2-胺(2当量)和三乙胺(2当量)在乙酸乙酯(0.3M)中的浆液加入作为50％的乙酸乙酯溶液的T3P(3当量)。将溶液在65℃下加热，直到LC/MS表明起始酸被完全消耗。将溶剂在真空下除去，将三氯氧磷(8当量)加入，然后将反应混合物在70℃下搅拌，直到LC/MS表明完全转化成了所需的腈。将粗混合物倒入冰水和二氯甲烷。对层进行分离，用二氯甲烷萃取含水层。将有机物合并，经硫酸镁干燥，过滤，并在真空下除去溶剂。通过硅胶层析纯化得到了中间体-7G。
向经搅拌的0℃的中间体-7G(1当量)在甲醇(0.2M)中的溶液分部分加入氢化钠(矿物油中60％的分散体，2当量)。将溶液立即升至室温，然后在60℃加热，直到LC/MS表明只有少量的原料。将氯化铵(5当量)和乙酸(1当量)加入，并将反应混合物在70℃加热，直到LC/MS表明完全转化成了所需的脒。将溶液用乙酸乙酯和饱和碳酸钠水溶液稀释。对层进行分离，用乙酸乙酯萃取含水层。将有机物合并，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并在真空下除去溶剂。在添加乙醚后，将所得的悬浮液过滤，得到作为固体的中间体-8G。
一般程序B：
该程序在下文从式I的化合物(其中X＝N、Y＝O并且W、Z＝C以及n为0)开始而示例性示出，但是其也可通过略微修改而用于制备其他式II的化合物，其中附接到1,2-二唑基芯的5位的环为例如任何噁唑、异噁唑、噻唑或异噻唑；n为0、1或2并且Ro为卤素或烷基。式I和式II的许多实施方案的具体细节在实验章节中描述。
将中间体-8A(75mg,0.281mmol)和3-(二甲基氨基)-2-氟代丙烯酸乙酯(256mg,0.842mmol)合并，并在无溶剂的情况下在85℃加热16小时。将另外2当量的酯加入，并将反应混合物再搅拌24小时。将溶剂真空除去，通过硅胶层析(0-10％的甲醇的二氯甲烷溶液)对所得的残余物进行纯化得到了不纯的固体，将其用乙醚(5mL)磨碎得到作为浅粉色固体的化合物41(19mg,20％)。
一般程序C
该程序在下文针对化合物8和示例性后续酰胺化产物(化合物10)的制备而示例性示出，但是可将类似的程序用于制备式III的任何二胺盐酸盐以及后续的酰胺化产物。式III的若干实施方案的制备的具体细节在实验章节中描述。
将中间体-8B(300mg,0.99mmol)和3-(二甲基氨基)-2-(二苯亚甲基氨基)丙烯腈(681mg,2.47mmol)溶于吡啶(5.5mL)。将1,8-二氮杂双环十一-7-烯(300μl,2.0mmol)加入，并将溶液在110℃加热16小时。将溶剂真空除去，通过硅胶层析纯化(10-100％的乙酸乙酯的己烷溶液)得到了作为黄色固体的中间体-9(96mg,18％)。
向中间体-9(96mg,0.180mmol)在四氢呋喃(1.8mL)中的溶液加入3N盐酸水溶液(1.4mL)。在室温下搅拌15分钟后，将溶剂真空除去。将乙醚(15mL)加入，在搅拌20分钟后，将固体滤除得到作为棕色固体的化合物8(60mg,82％)。
向1-甲基环丙烷羧酸(25当量)在二氯甲烷中的溶液加入草酰氯(22.1当量)和催化N,N-二甲基甲酰胺。一旦停止析出气体后，将该粗反应混合物分部分加入化合物8(1当量)在二氯甲烷/吡啶(3:1)中的悬浮液，直到通过LC/MS观察到原料被完全消耗。在用氯化铵水溶液和二氯甲烷后处理后，柱层析(0-10％的甲醇的二氯甲烷溶液)得到了作为浅棕色固体的所需化合物(化合物10)(59％)。
一般程序D
该程序在下文针对化合物45的制备而示例性示出，但是也可通过略微修改而用于合成通式IV的其他类似物，其中Het表示芳族杂环。式IV的许多实施方案的具体细节在实验章节中描述。
将中间体-8C(1当量)和3-甲氧基丙烯酸甲酯(3当量)的混合物在90℃下搅拌6h。将溶剂真空除去，通过硅胶层析纯化(0-7％甲醇/二氯甲烷)得到了作为无色固体的所需化合物(41％)。
向0℃下2-(1-(2-氟代苄基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-醇(中间体-11，276mg，1当量)在乙酸(4ml)中的溶液加入溴(59μl，1.4当量)。将混合物从冰浴中移出，在25℃下搅拌3h。将混合物在真空下浓缩。将所得的残余物用微量甲醇和丙酮冲洗。通过过滤而收集沉淀，得到原料以及所需的2-(1-(2-氟代苄基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-醇的混合物。重复反应并使固体经受溴化条件，得到了作为白色固体的202mg(59％)所需产物(中间体-1)。
向中间体-1(711mg,1.71mmol)在甲苯(10mL)中的悬浮液加入磷酰氯(0.48mL,5.1mmol)。将所得的溶液在110℃加热15小时，此时，将粗反应混合物用二氯甲烷(75mL)和饱和碳酸氢钠水溶液稀释。对层进行分离，并将含水层用二氯甲烷(2×50mL)萃取。将有机物经硫酸镁干燥，过滤，并将溶剂真空除去，得到作为固体的粗产物。硅胶层析纯化(10-100％的乙酸乙酯的己烷溶液)得到了作为淡黄色固体的化合物52(645mg,87％)。
向0℃下在四氢呋喃(2mL)中的60％氢化钠的矿物油悬浮液(12mg,0.31mmol)经1分钟的时程逐滴加入对甲氧基苄醇(38μl,0.31mmol)。搅拌15分钟后，将溶液升至室温，并再搅拌5分钟。然后将溶液冷却到0℃，并一次性将化合物52(102mg,0.23mmol)加入。将溶液立即升至室温，并再搅拌45分钟。将饱和氯化铵水溶液(50mL)和二氯甲烷(50mL)加入。对层进行分离，并将含水层用二氯甲烷(2×50mL)萃取。将有机物经硫酸镁干燥，过滤，并真空除去溶剂。将粗残余物通过硅胶层析(10-30％的乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，得到作为白色固体的化合物61。
将碳酸铯(71mg,0.22mmol)、氟化钾(23mg,0.39mmol)、噻吩-3-基硼酸(30mg,0.23mmol)和化合物61(25mg,0.047mmol)在二甲氧基乙烷(1mL)中的悬浮液用氮气流脱气10分钟。将四(三苯基膦)钯(16mg,0.014mmol)加入，并将溶液加热到90℃。1.5h后，将溶液用乙酸乙酯(75mL)和水(50mL)稀释。对层进行分离，并将含水层用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将有机物经硫酸镁干燥，过滤，并在真空下除去溶剂。将粗产物通过硅胶层析纯化(10-40％的乙酸乙酯的己烷溶液)，得到作为棕色油性固体的化合物46(16mg,66％)。
将化合物46(13mg,0.024mmol)和三氟乙酸(300μl,3.89mmol)的混合物在室温下搅拌20分钟。将溶液用二氯甲烷(40mL)和饱和碳酸氢钠水溶液稀释。对层进行分离，并将含水层用二氯甲烷(2×50mL)萃取。将有机物合并，经硫酸镁干燥，过滤，并在真空下除去溶剂。硅胶层析纯化(0-50％的乙酸乙酯的己烷溶液)得到了作为白色固体的化合物45(12mg，定量收率)。
一般程序E
该一般程序通过制备如下所示的化合物51而示例性示出，但是其也可用于合成通式V的其他化合物。制备通式IV的多种实施方案的具体细节在实验章节中描述。
将2-(1-(2-氟代苄基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-醇(中间体-11，200mg，1当量)和氯磺酸(1.9ml)的溶液在密闭小瓶中在100℃下加热30分钟。将混合物在乙酸乙酯(50ml)中稀释并用水(50ml)洗涤。将有机层干燥、过滤并蒸发，得到239mg作为有色膏状固体的粗4-氯-2-(1-(2-氟代苄基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-5-磺酰氯(中间体-12)，其无需进一步纯化而直接用于下一步。
将一部分固体产物(100mg)与二甲胺(2.0M的THF溶液，2.2ml，20当量)合并，并在25℃下搅拌30分钟。将混合物在乙酸乙酯(100ml)中稀释并用水(50ml)洗涤。将有机层干燥、过滤并蒸发得到粗油。通过柱层析对油进行纯化(0至10％的甲醇的二氯甲烷溶液)并从己烷/乙酸乙酯混合物中重结晶得到了作为白色固体的所需产物(化合物51，两步总收率18％)。
一般程序F：
该一般程序在下文针对化合物60的制备而示例性示出，但是其也可用于制备通式VI的其他化合物。式VI的若干实施方案的制备的具体细节在实验章节中描述。
将中间体8C、3-(二甲基氨基)-2-(吗啉磺酰基)丙烯酸乙酯(2当量)和Hunig’s碱(1当量)在乙醇中的溶液在85℃下搅拌2天。将溶剂在真空下除去，并通过硅胶层析纯化(0至40％的乙酸乙酯的己烷溶液)然后用微量的甲醇冲洗，得到了作为白色固体的所需产物(化合物60，3％收率)。
一般程序G
该一般程序在下文针对化合物4的制备而示例性示出，但是其也可用于制备通式VII的其他化合物。式VII的若干实施方案的制备的具体细节在实验章节中描述。
将中间体8C(1当量)和3-(二甲基氨基)-2-(4-氟苯基硫代)丙烯酸乙酯(4当量)的溶液在无溶剂的情况下在100℃搅拌14小时。硅胶层析纯化(0-50％的7:1乙腈:甲醇的二氯甲烷溶液)得到了作为固体的所需产物2-(1-(2-氟代苄基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)-5-(4-氟苯基硫代)嘧啶-4-醇(化合物4，8％)。
一般程序H
该一般程序在下文针对化合物24的制备而示例性示出，但是其也可用于制备通式VIII的其他化合物。式VIII的若干实施方案的制备的具体细节在实验章节中描述。
将中间体8E(1当量)和(Z)-3-(二甲基氨基)-2-氟代丙烯酸乙酯(4当量)的溶液在无溶剂的情况下在100℃搅拌14小时。硅胶层析纯化(0-50％的7:1乙腈:甲醇的二氯甲烷溶液)得到了作为固体的所需产物5-氟-2-(1-(2-氟代苄基)-5-(噻唑-4-基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺(化合物24，5％)。
本发明的药学上可接受的盐。
如本文所用的短语“药学上可接受的盐”是指表I的化合物的药学上可接受的有机或无机盐。对于在医学中使用而言，表I的化合物的盐将为药学上可接受的盐。然而，其他盐也可用于制备表I的化合物或其药学上可接受的盐。药学上可接受的盐可涉及包含另一种分子，诸如乙酸根离子、琥珀酸根离子或其他反离子。反离子可为使母体化合物上的电荷稳定的任何有机或无机部分。此外，药学上可接受的盐在其结构中可具有不止一个带电原子。多个带电原子为药学上可接受的盐的一部分的情况可具有多个反离子。因此，药学上可接受的盐可具有一个或多个带电原子和/或一个或多个反离子。
本文所述的化合物的药学上可接受的盐包括衍生自合适的无机及有机酸和碱的那些盐。在一些实施方案中，盐可在化合物的最终分离和纯化期间原位制备。在其他实施方案中，盐可在单独的合成步骤中由化合物的游离形式制备。
当表I的化合物为酸性的或含有足够酸性的生物电子等排体时，合适的“药学上可接受的盐”是指由药学上可接受的无毒碱(包括无机碱和有机碱)制备的盐。衍生自无机碱的盐包括铝、铵、钙、铜、铁、亚铁、锂、镁、锰盐、亚锰、钾、钠、锌等。特定的实施方案包括铵、钙、镁、钾和钠盐。衍生自药学上可接受的有机无毒碱的盐包括以下碱的盐：伯胺、仲胺和叔胺、包括天然存在的取代胺在内的取代胺、环状胺和碱性离子交换树脂，如精胺酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N,N1-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、还原葡糖胺、葡糖胺、组胺酸、海巴明、异丙胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、多胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨基丁三醇等。
当表I的化合物为碱性的或含有足够碱性的生物电子等排体时，盐可由药学上可接受的无毒酸(包括无机酸和有机酸)制备。此类酸包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡萄糖酸、谷氨酸、氢溴酸、氢氯酸、羟基乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、双羟萘酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸等。特定的实施方案包括柠檬酸、氢溴酸、氢氯酸、马来酸、磷酸、硫酸和酒石酸。其他示例性盐包括但不限于：硫酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、草酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、油酸盐、鞣酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐(gentisinate)、富马酸盐、葡糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、蔗糖盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐(即1,1'-亚甲基-双(2-羟基-3-萘甲酸盐))。
上述药学上可接受的盐和其他典型的药学上可接受的盐的制备在整体以引用方式并入本文的Berg等人,"Pharmaceutical Salts,"J.Pharm.Sci.,1977:66:1-19中有更全面的描述。
除了本文所述的化合物外，其药学上可接受的盐也可用于组合物中以治疗或预防本文所确定的障碍。
药物组合物及施用方法。
可将本文所公开的化合物及其药学上可接受的盐配制为药物组合物或“制剂”。
通过将表I的化合物或其药学上可接受的盐与载体、稀释剂或赋形剂混合来制备典型的制剂。合适的载体、稀释剂和赋形剂是本领域技术人员熟知的并包括诸如以下材料：碳水化合物、蜡、水溶性和/或水溶胀性聚合物、亲水性或疏水性材料、明胶、油、溶剂、水等。所用的特定载体、稀释剂或赋形剂将视配制表I的化合物的方式和目的而定。溶剂一般是基于本领域技术人员认为施用给哺乳动物安全(GRAS-—般认为安全的)的溶剂来选择。一般而言，安全溶剂是无毒水性溶剂，诸如水，以及可溶于水或可与水混溶的其他无毒溶剂。合适的水性溶剂包括水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇(例如PEG400、PEG300)等以及它们的混合物。制剂还可以包含其他类型的赋形剂，诸如一种或多种缓冲剂、稳定剂、防粘剂、表面活性剂、湿润剂、润滑剂、乳化剂、粘合剂、助悬剂、崩解剂、填充剂、吸附剂、包衣(例如肠溶衣或缓释包衣)、防腐剂、抗氧化剂、蔽光剂、助流剂、加工助剂、着色剂、甜味剂、芳香剂、调味剂以及其他已知的添加剂以提供药物(即，表I的化合物或其药物组合物)的精致外观或有助于制造药物产品(即，药剂)。
可使用常规的溶解和混合程序制备制剂。例如，将散装原料药(即表I的化合物、其药学上可接受的盐、或化合物的稳定化形式，诸如与环糊精衍生物或其他已知络合剂的络合物)在一种或多种上述赋形剂存在的情况下溶于合适的溶剂。任选地将具有所需纯度的化合物与药学上可接受的稀释剂、载体、赋形剂或稳定剂混合成冻干制剂、磨碎粉末或水溶液形式。配制可通过在环境温度下在合适的pH下并且以所需的纯度与生理学上可接受的载体混合来进行。制剂的pH主要视化合物的特定用途及浓度而定，但可在约3至约8的范围内。当本文所述的剂是通过溶剂法形成的固体无定形分散体时，可在形成混合物时将添加剂直接添加至喷雾干燥溶液，例如将添加剂溶解或悬浮在溶液中作为浆料，随后可对浆料进行喷雾干燥。可选地，可在喷雾干燥过程之后添加添加剂以有助于形成最终配制产品。
通常将表I的化合物或其药学上可接受的盐配制成药物剂型以使药物的剂量易于控制并且使患者能够依从指定的方案。可针对各种施用途径和类型来制备表I的化合物或其药学上可接受的盐的药物制剂。同一化合物可存在多种剂型，因为不同的医学病症可能需要不同的施用途径。
可与载体物质组合以产生单一剂型的活性成分的量将视所治疗的受试者和特定的施用模式而变。例如，供人经口施用的定时释放制剂可含有与适当且方便的量的载体物质混配的约1至1000mg活性物质，所述载体物质的量可在总组合物的约5％至约95％(重量:重量)之间变化。可制备药物组合物以便提供可容易测量的施用量。例如，旨在用于静脉内输注的水溶液每毫升溶液可含有约3至500μg活性成分，使得可以约30mL/h的速率输注合适的体积。作为一般建议，每剂所施用抑制剂的初始药物有效量将在约0.01-100mg/kg的范围内，即，约0.1至20mg/kg患者体重/天，其中所用化合物的典型初始范围为0.3至15mg/kg/天。
如本文所用的术语“治疗有效量”意指在组织、系统、动物或人中引起研究人员、兽医、医生或其他临床医师正在寻求的生物或药物反应的活性化合物或剂的量。待施用的化合物的治疗或药物有效量将由此类考虑因素决定，并且是改善、治愈或治疗疾病或障碍或其一种或多种症状所必需的最低量。
将以符合良好医疗实践的方式(即，施用的量、浓度、计划、时程、媒介物和途径)来配制、给予和施用式I的药物组合物。在此背景下考虑的因素包括所治疗的特定障碍、所治疗的特定哺乳动物、个体患者的临床病症、障碍的起因、药剂的递送部位、施用方法、施用计划和从业医生已知的其他因素，诸如个体患者的年龄、体重和反应。
术语“预防有效量”是指在罹患疾病或障碍之前或预防或实质上减少罹患疾病或障碍的机会或减轻疾病或障碍的严重程度，或者在其症状显现之前减轻其一种或多种症状的严重程度方面有效的量。粗略而言，预防措施分为一级预防(为了预防疾病的发生)与二级预防(疾病已发生并因而保护患者以防止此过程变得更糟)。
可接受的稀释剂、载体、赋形剂和稳定剂在所用剂量和浓度下对接受者无毒性的那些，并包括：诸如磷酸盐、柠檬酸盐和其他有机酸的缓冲剂；包括抗坏血酸和甲硫氨酸的抗氧化剂；防腐剂(如十八烷基二甲基苄基氯化铵；氯化六烃季铵；苯扎氯铵、氯化苄乙氧铵；苯酚、丁醇或苄醇；诸如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯的对羟基苯甲酸烷基酯；儿茶酚；间苯二酚；环己醇；3-戊醇；和间甲酚)；诸如血清白蛋白、明胶或免疫球蛋白的蛋白；诸如聚乙烯吡咯烷酮的亲水性聚合物；诸如甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、组氨酸、精氨酸或赖氨酸的氨基酸；单糖、二糖和其他碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；诸如EDTA的螯合剂；诸如蔗糖、甘露糖醇、海藻糖或山梨糖醇的糖；诸如钠的成盐反离子；金属络合物(例如Zn-蛋白络合物)；和/或诸如TWEENTM、PLURONICSTM或聚乙二醇(PEG)的非离子表面活性剂。也可将活性药物成分包埋在例如通过凝聚技术或通过界面聚合制备的微囊(分别例如为羟甲基纤维素或明胶微囊和聚(甲基丙烯酸甲酯)微囊)中；包埋在胶态药物递送系统(例如脂质体、白蛋白微球、微乳液、纳米粒子和纳米囊)中或包埋在巨乳液中。此类技术在Remington's:The Science and Practice of Pharmacy,第21版,University of theSciences in Philadelphia编辑,2005(下文称为“Remington’s”)中有所公开。
“控制药物递送系统”向身体以适于药物和所治疗的病症的精确控制方式提供药物。主要目的是为了在作用部位达到治疗性药物浓度维持所需的持续时间。术语“控制释放”常用于指代调节药物从剂型的释放的多种方法。该术语包括标为“延长释放”、“延迟释放”、“调节释放”或“持续释放”的制剂。一般而言，可通过使用多种多样的聚合物载体和控制释放系统(包括可侵蚀的与不可侵蚀的基质、渗透控制装置、各种贮库装置、肠溶衣和多颗粒物控制装置)提供本文所述的剂的控制释放。
“持续释放制剂”是控制释放的最常见的应用。持续释放制剂的合适实例包括含有所述化合物的固体疏水性聚合物的半透性基质，所述基质呈成形制品(例如薄膜或微囊)的形式。持续释放基质的实例包括聚酯、水凝胶(例如聚(甲基丙烯酸-2-羟基乙酯)或聚(乙烯醇))、聚丙交酯(美国专利3,773,919)、L-谷氨酸与L-谷氨酸-γ-乙酯的共聚物、不可降解的乙烯-乙酸乙烯酯、可降解的乳酸-乙醇酸共聚物以及聚-D-(-)-3-羟基丁酸。
也可制备“立即释放制剂”。这些制剂的目标是为了使药物尽可能快地进入血流并到达作用部位。例如，为了快速溶解，大多数片剂被设计成经受快速崩解而成为颗粒并随后解聚为细小粒子。这提供较大的暴露于溶解介质的表面积，从而导致较快的溶解速率。
本文所述的剂可掺入到可侵蚀的或不可侵蚀的聚合物基质控制释放装置中。所谓可侵蚀的基质意指水可侵蚀的或水可溶胀的或水可溶的基质，意思是在纯水中可侵蚀的或可溶胀的或可溶解的，或者需要存在酸或碱以使聚合物基质充分电离从而引起侵蚀或溶解。当与水性使用环境接触时，可侵蚀的聚合物基质吸收水并形成包埋本文所述剂的水溶胀凝胶或基质。水溶胀基质在使用环境中逐渐侵蚀、溶胀、崩解或溶解，从而控制本文所述的化合物向使用环境的释放。这种水溶胀基质的一种成分为水可溶胀、水可侵蚀的或水溶性聚合物，其通常被称为渗透聚合物、水凝胶或水可溶胀的聚合物。此类聚合物可以为线性、支化或交联的聚合物。该聚合物可以为均聚物或共聚物。在某些实施方案中，它们可以为衍生自乙烯基、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、氨基甲酸酯、酯和氧化物单体的合成聚合物。在其他实施方案中，它们可以为天然存在的聚合物的衍生物，诸如多糖(例如壳多糖、壳聚糖、葡聚糖和支链淀粉；琼脂胶、阿拉伯胶、刺梧桐胶、刺槐豆胶、黄蓍胶、角叉菜胶、盖提胶、瓜尔胶、黄原胶和硬葡聚糖)、淀粉(例如糊精和麦芽糊精)、亲水性胶体(例如果胶)、磷脂(例如卵磷脂)、藻酸盐(例如藻酸铵、藻酸钠、藻酸钾或藻酸钙、藻酸丙二醇酯)、明胶、胶原和纤维素制品。纤维素制品是已通过使糖重复单元上的羟基的至少一部分与化合物反应从而形成酯连接或醚连接的取代基而改性的纤维素聚合物。例如，纤维素乙基纤维素具有附接到糖重复单元的醚连接的乙基取代基，而纤维素乙酸纤维素具有酯连接的乙酸酯取代基。在某些实施方案中，供可侵蚀性基质用的纤维素制品包括水溶性和水可侵蚀的纤维素制品，可包括例如乙基纤维素(EC)、甲基乙基纤维素(MEC)、羧甲基纤维素(CMC)、CMEC、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、乙酸纤维素(CA)、丙酸纤维素(CP)、丁酸纤维素(CB)、乙酸丁酸纤维素(CAB)、CAP、CAT、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、HPMCP、HPMCAS、乙酸偏苯三酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAT)以及乙基羟基乙基纤维素(EHEC)。在某些实施方案中，纤维素制品包含各种等级的低粘度(MW小于或等于50,000道尔顿，例如DowMethocelTM系列E5、E15LV、E50LV及K100LY)和高粘度(MW大于50,000道尔顿，例如E4MCR、E10MCR、K4M、K15M和K100M及MethocelTMK系列)HPMC。其他市售的HPMC类型包括Shin Etsu Metolose 90SH系列。
可用作可侵蚀性基质材料的其他材料包括但不限于支链淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、甘油脂肪酸酯、聚丙烯酰胺、聚丙烯酸、乙基丙烯酸或甲基丙烯酸的共聚物(Rohm America,Inc.,Piscataway,NewJersey)以及其他丙烯酸衍生物，诸如甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸(2-二甲基氨基乙基)酯和(三甲基氨基乙基)甲基丙烯酸酯氯化物的均聚物和共聚物。
可选地，本发明的剂可通过不可侵蚀的基质装置施用或者可掺入到不可侵蚀的基质装置中。在此类装置中，本文所述的剂分布在惰性基质中。剂通过经惰性基质扩散而释放。适合于惰性基质的材料的实例包括不溶性塑料(例如丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、聚氯乙烯、聚乙烯)、亲水性聚合物(例如乙基纤维素、乙酸纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮(也称为交联聚维酮))以及脂肪化合物(例如巴西棕榈蜡、微晶蜡和甘油三酯)。此类装置在Remington:The Science andPractice of Pharmacy,第20版(2000)中有进一步的描述。
如上所指出，本文所述的剂也可掺入到渗透控制装置中。此类装置一般包括含有一种或多种如本文所述的剂的芯，以及包围所述芯的水可渗透的、非溶解且非侵蚀的包衣，该包衣控制水从水性使用环境中流入芯，以便通过将部分或全部的芯挤出到使用环境中来引起药物释放。在某些实施方案中，包衣为聚合物的水可渗透的包衣，并且具有至少一个递送口。渗透装置的芯任选地包含起到经由此种半透膜从周围环境吸收水的作用的渗透剂。包含在这种装置的芯中的渗透剂可以为水可溶胀的亲水性聚合物或者其可以为渗透原(osmogen)，也称为渗透试剂(osmagent)。压力在装置内产生，它将迫使一种(多种)剂经由孔(其尺寸被设计为使溶质扩散最少，同时防止静水压头增强)离开装置。渗透控制装置的非限制性实例在美国专利申请序列号09/495,061中有所公开。
存在于芯中的水可溶胀的亲水性聚合物的量可在约5重量％至约80重量％的范围内(包括例如10重量％至50重量％)。芯材料的非限制性实例包括亲水性乙烯基和丙烯酸聚合物、诸如藻酸钙的多糖、聚环氧乙烷(PEO)、聚乙二醇(PEG)、聚丙二醇(PPG)、聚(甲基丙烯酸2-羟乙酯)、聚(丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和交联PVP、聚乙烯醇(PVA)、PVA/PVP共聚物，以及含有疏水性单体(如甲基丙烯酸甲酯、乙酸乙烯酯等)的PVA/PVP共聚物、含有大PEO嵌段的亲水性聚氨酯、交联羧甲纤维素钠、角叉菜胶、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素(CMC)和羧乙基纤维素(CEC)、藻酸钠、聚卡波菲、明胶、黄原胶以及羟基乙酸淀粉钠。其他材料包括水凝胶，其包含可通过加成或通过缩聚反应形成的聚合物的互穿网络，其组分可包括亲水性和疏水性单体，诸如刚提及的那些。水可溶胀的亲水性聚合物包括但不限于PEO、PEG、PVP、交联羧甲纤维素钠、HPMC、羟基乙酸淀粉钠、聚丙烯酸以及它们的交联形式或混合物。
芯还可以包含渗透原(或渗透试剂)。存在于芯中的渗透原的量可在约2重量％至约70重量％的范围(包括例如10重量％至50重量％)内。典型类别的合适渗透原为水溶性有机酸、盐和糖，它们能够吸收水从而实现跨越周围包衣屏障的渗透压梯度。典型的可用渗透原包括但不限于硫酸镁、氯化镁、氯化钙、氯化钠、氯化锂、硫酸钾、碳酸钠、亚硫酸钠、硫酸锂、氯化钾、硫酸钠、甘露糖醇、木糖醇、尿素、山梨糖醇、肌醇、棉子糖、蔗糖、葡萄糖、果糖、乳糖、柠檬酸、琥珀酸、酒石酸以及它们的混合物。在某些实施方案中，渗透原为葡萄糖、乳糖、蔗糖、甘露糖醇、木糖醇、氯化钠，包括它们的组合。
药物递送速率由诸如以下因素控制：渗透性及包衣厚度、含药物层的渗透压、水凝胶层的亲水性程度以及装置表面积。本领域的技术人员应了解增加包衣的厚度将降低释放速率，而以下任一者将增大释放速率：增加包衣的渗透性；增加水凝胶层的亲水性；增加含药物层的渗透压；或增加装置的表面积。
在某些实施方案中，期望本文所述剂的粒子在此种渗透装置的操作期间被夹带在挤出流体中。为了使粒子能被充分地夹带，在粒子具有在片芯中沉降的机会之前使剂剂型分散在流体中。实现这个过程的一种方式是通过添加用于将压制片芯破碎成其颗粒状组分的崩解剂来进行。标准崩解剂的非限制性实例包括诸如以下材料：羟基乙酸淀粉钠(例如，ExplotabTMCLV)、微晶纤维素(例如，AvicelTM)、微晶硅化纤维素(例如，ProSoIvTM)和交联羧甲纤维素钠(例如，Ac-Di-SolTM)以及本领域技术人员已知的其他崩解剂。取决于特定的制剂，一些崩解剂比其他崩解剂更有效。若干崩解剂在通过水溶胀时倾向于形成凝胶，从而阻碍药物从装置的递送。非胶凝、非溶胀性崩解剂在水进入芯时提供芯内药物粒子的更快速分散。在某些实施方案中，非胶凝、非溶胀性崩解剂为树脂，例如离子交换树脂。在一个实施方案中，树脂为AmberliteTMIRP88(可得自Rohm and Haas,Philadelphia,PA)。当使用时，崩解剂以芯剂的约1-25％的量存在。
渗透装置的另一个实例为渗透胶囊。胶囊壳或胶囊壳的一部分可以为半透性的。胶囊中可以填充由本文所述的剂、吸收水以提供渗透压的赋形剂和/或水可溶胀的聚合物或任选的增溶赋形剂组成的粉末或液体。还可以制备胶囊芯，使得其具有与上述双层、三层或同心几何结构类似的双层或多层剂。
可用于本发明的另一类渗透装置包括经包衣的可溶胀片剂，例如，如EP378404中所述。经包衣的可溶胀片剂包含含有本文所述的剂和溶胀材料(优选亲水性聚合物)的片芯，片芯上包裹有膜，该膜含有洞或孔，在水性使用环境中，亲水性聚合物可通过所述洞或孔挤出并携带出剂。可选地，所述膜可以含有聚合物或低分子量水溶性成孔剂(porosigen)。成孔剂溶于水性使用环境，从而提供孔，亲水性聚合物和剂可通过所述孔挤出。成孔剂的实例为水溶性聚合物，诸如HPMC、PEG和低分子量化合物，如甘油、蔗糖、葡萄糖和氯化钠。此外，可以通过使用激光或其他机械方式在包衣中钻孔而在包衣中形成孔。在这类渗透装置中，膜材料可包含任何成膜聚合物，包括透水或不透水的聚合物，只要沉积在片芯上的膜为多孔的或者含有水溶性成孔剂或具有供水进入和药物释放用的肉眼可见的洞即可。这类持续释放装置的实施方案也可以为多层的，如例如在EP378404中所述。
当本文所述的剂为液体或油(诸如脂质媒介物制剂)时，例如如WO05/011634中所述，渗透控制释放装置可包含由复合壁形成并且包含液体制剂的软凝胶或明胶胶囊，其中所述壁包含在胶囊外表面上形成的屏障层、在屏障层上形成的可膨胀层和在可膨胀层上形成的半透层。递送口使液体制剂与水性使用环境连通。此类装置在例如US6419952、US6342249、US5324280、US4672850、US4627850、US4203440和US3995631中有所描述。
如上面进一步指出，本文所述的剂可以按微粒形式提供，其尺寸范围一般为约10μm至约2mm(包括例如约100μm至1mm的直径)。此类多颗粒物可以例如包装在胶囊(诸如明胶胶囊或由水溶性聚合物如HPMCAS、HPMC或淀粉形成的胶囊)中；以在液体中的混悬液或浆液形式给药；或者它们可以通过压制或本领域中已知的其他方法制成片剂、扁囊剂或丸剂。此类多颗粒物可以通过任何已知的方法如湿法制粒和干法制粒、挤压/滚圆、滚轮压实、熔化-凝结或通过喷涂种芯来制备。例如，在湿法制粒和干法制粒中，可将本文所述的剂和任选的赋形剂制粒以形成所需尺寸的多颗粒物。
可将剂掺入微乳液中，微乳液一般为两种不混溶液体如油和水的热动力学稳定的各向同性澄清分散体，其由表面活性剂分子的界面膜稳定化(Encyclopedia ofPharmaceutical Technology,New York:Marcel Dekker,1992,第9卷)。对于微乳液的制备，需要表面活性剂(乳化剂)、共表面活性剂(共乳化剂)、油相和水相。合适的表面活性剂包括任何在制备乳剂中有用的表面活性剂，例如通常用于制备乳膏剂的乳化剂。共表面活性剂(或“共乳化剂”)一般选自聚甘油衍生物、甘油衍生物和脂肪醇。优选的乳化剂/共乳化剂组合通常但并非必须选自：单硬脂酸甘油酯和聚氧乙烯硬脂酸酯；聚乙二醇和硬脂酸棕榈酸乙二醇酯；辛酸甘油三酯和癸酸甘油三酯以及油酰基聚乙二醇甘油酯。水相不仅包含水，还通常包含缓冲剂、葡萄糖、丙二醇、聚乙二醇，优选低分子量聚乙二醇(例如PEG300和PEG400)和/或甘油等，而油相通常将包含例如脂肪酸酯、改性植物油、硅酮油、甘油单酯和甘油二酯和甘油三酯的混合物、PEG的单酯和二酯(例如油酰基聚乙二醇甘油酯)等。
可将本文所述的化合物掺入药学上可接受的纳米粒子、纳米球和纳米囊制剂中(Delie和Blanco-Prieto,2005,Molecule10:65-80)。纳米囊一般可以按稳定且可重现的方式包埋化合物。为了避免由于细胞内聚合物过载所致的副作用，可使用能在活体内降解的聚合物(例如可生物降解的聚氰基丙烯酸烷基酯纳米粒子)设计超细粒子(尺寸约0.1μm)。此类粒子在现有技术中有所描述。
经本发明的化合物涂覆的可植入装置为本发明的另一个实施方案。也可将所述化合物涂覆在可植入医疗装置如珠粒上，或与聚合物或其他分子共同配制以提供“药物储库”，从而允许药物经一段比施用药物水溶液时更长的时间释放。合适的涂层以及经涂覆的可植入装置的一般制备在美国专利6,099,562、5,886,026和5,304,121中有所描述。层通常为生物相容性聚合物材料，诸如水凝胶聚合物、聚甲基二硅氧烷、聚己内酯、聚乙二醇、聚乳酸、乙烯-乙酸乙烯酯以及它们的混合物。涂层可任选地进一步被氟硅酮、多糖、聚乙二醇、磷脂或其组合的合适外涂层覆盖，从而为组合物赋予控制释放特性。
制剂包括适于本文详述的施用途径的那些制剂。制剂可方便地以单位剂型提供并且可由制药领域熟知的任何方法制备。技术和制剂一般可见于Remington’s。此类方法包括使活性成分与构成一种或多种辅助成分的载体结合的步骤。一般来说，制剂通过如下方式制备：使活性成分与液体载体或细分固体载体或两者均匀且密切结合，然后如果必要，使产物成型。
关于本发明的化合物、组合物或制剂的术语“施用”意指将化合物引入到需要治疗的动物的系统中。当本发明的化合物以与一种或多种其他活性剂组合的形式提供时，“施用”及其变型形式均应理解为包括所述化合物和其他活性剂的同时和/或顺序引入。
本文所述的组合物可全身或局部施用，例如：经口施用(例如使用胶囊、粉末、溶液、混悬液、片剂、舌下片剂等)、通过吸入施用(例如用气溶胶、气体、吸入器、雾化器等)、向耳朵施用(例如使用滴耳剂)、局部施用(例如使用霜剂、凝胶剂、搽剂、洗剂、油膏剂、糊剂、经皮贴剂等)、经眼施用(例如用滴眼剂、眼用凝胶剂、眼用油膏剂)、经直肠施用(例如使用灌肠剂或栓剂)、经鼻施用、经颊施用、经阴道施用(例如使用灌洗器、子宫内装置、阴道栓剂、阴道环或片剂等)、经由植入的贮库等施用，或肠胃外施用，具体取决于所治疗的疾病的严重程度和类型。本文所用的术语“肠胃外”包括但不限于皮下、静脉内、肌肉内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、病灶内和颅内注射或输注技术。优选地，组合物经口、腹膜内或静脉内施用。
本文所述的药物组合物可以任何经口可接受的剂型经口施用，该剂型包括但不限于胶囊剂、片剂、水性混悬剂或溶液剂。供经口施用的液体剂型包括但不限于药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。除了活性化合物外，液体剂型还可以含有本领域常用的惰性稀释剂，例如水或其他溶剂、增溶剂和乳化剂，诸如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(尤其是棉籽油、落花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇类和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯，以及它们的混合物。除惰性稀释剂外，口服组合物还可以包含佐剂，诸如湿润剂、乳化剂和助悬剂、甜味剂、调味剂和芳香剂。
经口施用的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这种固体剂型中，活性化合物混有至少一种惰性的药学上可接受的赋形剂或载体，诸如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或a)填料或增量剂，诸如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸，b)粘合剂，诸如羧基甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯树胶，c)保湿剂，诸如甘油，d)崩解剂，诸如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠，e)溶液阻滞剂，诸如石蜡，f)吸收加速剂，诸如季铵化合物，g)润湿剂，诸如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯，h)吸收剂，诸如高岭土和膨润土，和i)润滑剂，诸如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠，以及它们的混合物。片剂可不进行包衣或可通过包括微囊化在内的已知技术进行包衣，以掩蔽令人不快的味道或延迟在胃肠道中的崩解和吸收并因而提供历经较长时间的持续作用。例如，可采用延时材料如单独或与蜡一起的单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。可使用水溶性掩味材料，如羟丙基-甲基纤维素或羟丙基-纤维素。
适于经口施用的表I的化合物的制剂可以作为不连续单位而制备，诸如片剂、丸剂、糖锭、锭剂、水性或油性混悬剂、可分散粉末或颗粒剂、乳剂、硬胶囊或软胶囊剂(例如明胶胶囊)、糖浆剂或酏剂。用于经口使用的化合物的制剂可根据本领域已知的用于制造药物组合物的任何方法来制备。
压制片剂可通过在合适的机器中压制任选地与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、表面活性剂或分散剂混合的呈自由流动形式的活性成分如粉末或颗粒来制备。模制片剂可通过在合适的机器中模制用惰性液体稀释剂湿润的粉末状活性成分的混合物来制备。
供经口使用的制剂也可以硬明胶胶囊的形式提供，其中使活性成分与例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土的惰性固体稀释剂混合；或以软明胶胶囊的形式提供，其中使活性成分与诸如聚乙二醇的水溶性载体或例如花生油、液体石蜡或橄榄油的油介质混合。
活性化合物也可以为具有一种或多种上述赋形剂的微囊化形式。
当需要供经口使用的水性混悬剂时，将活性成分与乳化剂和助悬剂结合。如果需要，可添加某些甜味剂和/或调味剂。可用例如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖的甜味剂来配制糖浆剂和酏剂。此类制剂还可以含有缓和剂、防腐剂、调味剂和着色剂以及抗氧化剂。
本文所述的组合物的无菌注射用形式(例如用于肠胃外施用)可以为水性或油性混悬剂。这些混悬剂可根据本领域已知的技术使用合适的分散剂或润湿剂和助悬剂配制。无菌注射用制剂也可以为无毒、肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射用溶液剂或混悬剂，例如作为1,3-丁二醇中的溶液。可以采用的可接受的媒介物和溶剂包括水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外，通常将无菌、固定油用作溶剂或助悬介质。为此，可采用任何温和的固定油，包括合成的甘油单脂或甘油二酯。脂肪酸(诸如油酸)及其甘油酯衍生物可以药学上可接受的天然油(诸如橄榄油或蓖麻油)、尤其是以其聚氧乙烯化形式用于制备注射剂。这些油溶液剂或混悬剂也可以含有长链醇稀释剂或分散剂，诸如羧甲基纤维素或在配制药学上可接受的剂型(包括乳剂和混悬剂)中常用的类似分散剂。其他常用的表面活性剂如Tween、Span及其他常用于制造药学上可接受的固体、液体或其他剂型的乳化剂或生物利用率增强剂也可用于注射用制剂。
可通过使表I的化合物悬浮于例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油的植物油或诸如液体石蜡的矿物油中来配制油性混悬剂。油性混悬剂可含有增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可添加诸如上文所述的甜味剂的甜味剂及调味剂，以提供可口的经口制剂。可通过添加诸如丁基化羟基茴香醚或α-生育酚的抗氧化剂来保存这些组合物。
表I的化合物的水性混悬剂含有与适于制造水性混悬剂的赋形剂配混的活性物质。此类赋形剂包括助悬剂，诸如羧甲基纤维素钠、交联羧甲纤维素、聚维酮、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯胶，以及分散剂或湿润剂，诸如天然存在的磷脂(例如卵磷脂)、氧化烯与脂肪酸的缩合产物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)、氧化乙烯与长链脂族醇的缩合产物(例如十七亚乙基氧基鲸蜡醇)、氧化乙烯与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物(例如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯)。水性混悬剂还可以含有一种或多种防腐剂如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯、一种或多种着色剂、一种或多种调味剂以及一或多种甜味剂如蔗糖或糖精。
可对注射用制剂进行灭菌，例如通过截留细菌的过滤器过滤而进行灭菌，或通过掺入无菌固体组合物形式的灭菌剂进行灭菌，在使用之前可将该灭菌剂溶于或分散于无菌水或其他无菌注射用介质中。
为了延长本文所述的化合物的效应，常常需要减慢来自皮下或肌肉内注射的化合物的吸收。这可通过使用水溶性差的晶体或无定形物质的液体悬浮液来实现。化合物的吸收速率于是取决于其溶解速率，而溶解速率又可取决于晶体大小和晶体形式。可选地，通过将化合物溶解或悬浮在油媒介物中来实现经肠胃外施用的化合物的延迟吸收。通过在诸如聚丙交酯-聚乙交酯的可生物降解聚合物中形成化合物的微囊化基质来制备注射用储库形式。根据化合物与聚合物之比以及所采用的特定聚合物的性质，可控制化合物释放速率。其他可生物降解的聚合物的例子包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。也可通过将化合物截留在与身体组织相容的脂质体或微乳剂中来制备储库型注射用制剂。
可通过局部推注将注射用溶液或微乳液引入患者血流内。可选地，可能有利的是，以维持本发明化合物的恒定循环浓度的方式施用溶液或微乳液。为了维持此种恒定浓度，可利用连续静脉内递送装置。此种装置的实例为DeltecCADD-PLUSTM5400型静脉泵。
用于直肠或阴道施用的组合物优选为栓剂，其可通过将本文所述的化合物与合适的无刺激性赋形剂或载体如可可脂、蜂蜡、聚乙二醇或栓剂蜡混合来制备，所述合适的无刺激性赋形剂或载体在环境温度下为固体但在体温下为液体，因此在直肠或阴道腔中熔化并释放活性化合物。适于阴道施用的其他制剂可以子宫托、棉塞、霜剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂的形式提供。
本文所述的药物组合物还可以局部施用，尤其当治疗目标包括通过局部施用容易到达的区域或器官(包括眼、耳、皮肤或下肠道的疾病)时更是如此。合适的局部用制剂可针对这些区域或器官的每一者容易地制备。
用于局部或经皮施用的本文所述化合物的剂型包括油膏剂、糊剂、霜剂、洗剂、凝胶剂、散剂、溶液剂、喷雾剂、吸入剂或贴剂。将活性化合物在无菌条件下与药学上可接受的载体和任何需要的防腐剂或可能需要的缓冲剂相混合。眼科制剂、滴耳剂和滴眼剂也被设想在本发明的范围之内。另外，本发明设想使用透皮贴剂，其具有使化合物控制递送到身体的额外优点。可通过将化合物溶解或分散在恰当的介质中来制备这种剂型。吸收促进剂也可用于提高化合物穿过皮肤的通量。可通过提供速率控制膜或通过将化合物分散在聚合物基质或凝胶中来控制速率。下肠道的局部应用可以直肠栓剂(参见上文)或以合适的灌肠剂实现。也可使用局部透皮贴剂。
对于局部应用，可在包含悬浮或溶解在一种或多种载体中的活性组分的合适油膏剂中配制药物组合物。用于本发明化合物局部施用的载体包括但不限于矿物油、液体凡士林、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。可选地，可在包含悬浮或溶解在一种或多种药学上可接受的载体中的活性组分的合适洗剂或霜剂中配制药物组合物。合适的载体包括但不限于矿物油、单硬脂酸脱水山梨糖醇酯、聚山梨酯60、鲸蜡基酯蜡、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二烷醇、苄醇和水。
对于眼科使用，可使用或不用诸如苯扎氯铵的防腐剂，将药物组合物配制为在等渗、经pH调节的无菌盐水中的微粉化混悬剂，或者优选地，配制为在等渗、经pH调节的无菌盐水中的溶液剂。可选地，对于眼科使用，可在油膏剂(诸如凡士林)中配制药物组合物。为治疗眼部或其他外部组织，例如嘴部和皮肤，可将制剂作为含有例如0.075％至20％w/w的量的一种(多种)活性成分的局部油膏剂或霜剂施用。当配制成油膏剂时，活性成分可与油基石蜡基料或水混溶性油膏剂基料一起使用。
可选地，可将活性成分与水包油霜剂基料一起配制成霜剂。如果需要，霜剂基料的水相可包含多元醇，即，具有两个或更多个羟基的醇，诸如丙二醇、丁烷1,3-二醇、甘露糖醇、山梨糖醇、甘油和聚乙二醇(包括PEG400)以及它们的混合物。局部制剂可有利地包含增强活性成分穿过皮肤或其他受影响区域的吸收或渗透的化合物。此类皮肤渗透增强剂的实例包括二甲亚砜及相关类似物。
使用表I的化合物制备的乳液的油相可由已知的成分以已知的方式构成。虽然该相可仅包含乳化剂(另称为乳化试剂)，但其有利地包含至少一种乳化剂与脂肪或油或与脂肪和油两者的混合物。亲水性乳化剂可与用作稳定剂的亲脂性乳化剂一起包括在内。在一些实施方案中，乳化剂包括油和脂肪两者。一种(多种)乳化剂与或不与一种(多种)稳定剂一起组成所谓的乳化蜡，并且蜡与油和脂肪一起组成所谓的乳化油膏剂基料，该乳化油膏剂基料形成霜剂制剂的油分散相。适用于表I的化合物的制剂的乳化试剂和乳液稳定剂包括TweenTM-60、SpanTM-80、十八十六醇、苄醇、肉豆蔻醇、单硬脂酸甘油酯和月桂基硫酸钠。
药物组合物也可通过鼻气溶胶或通过吸入施用。此类组合物可根据药物制剂领域熟知的技术制备，并可采用苄醇或其他合适的防腐剂、提高生物利用度的吸收促进剂、碳氟化合物和/或其他常规增溶剂或分散剂在生理盐水中作为溶液剂制备。适于肺内或鼻施用的制剂具有例如0.1至500微米范围内的粒度(包括在0.1微米与500微米之间的范围内的粒子，增量为微米，例如0.5微米、1微米、30微米、35微米等)，其通过经由鼻通道快速吸入或者通过经嘴吸入以到达肺泡小囊而进行施用。
供使用的药物组合物(或制剂)可以多种方式包装，具体取决于施用药物所用的方法。一般而言，用于分配的制品包括其中存放有适当形式的药物制剂的容器。合适的容器是本领域技术人员所熟知的，并包括诸如瓶(塑料和玻璃)、药囊、安瓿、塑料袋、金属筒等材料。容器还可以包括防干扰装置以防止不慎触碰包装的内容物。另外，容器上设有描述容器内容物的标签。标签还可以包括适当的警告。
可将制剂包装在单位剂量或多剂量容器，例如密封安瓿和小瓶中，并且可将其储存在冷冻干燥(冻干)条件下，仅需要在临用前添加无菌注射用液体载体，例如水。临时注射液和混悬液由先前所述种类的无菌粉末、颗粒剂和片剂制备。优选的单位剂量制剂为含有如上文所述的每日剂量或单位每日分剂量或其合适分量的活性成分的那些。
在另一方面，可将表I的化合物或其药学上可接受的盐配制成包含兽医用载体的兽医用组合物。兽医用载体为可用于施用组合物的材料，并且可以为在其他方面呈惰性或在兽医学领域中可接受的且与活性成分相容的固体、液体或气体材料。这些兽医用组合物可经肠胃外、经口或通过任何其他所需的途径施用。
治疗方法
本公开涉及可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)的刺激剂，其药物制剂，及其单独地或与一种或多种另外的剂相组合来治疗和/或预防其中NO浓度增加或cGMP浓度增加可能是理想的各种疾病的用途。可治疗的疾病包括肺高血压、动脉高血压、心力衰竭、动脉粥样硬化、炎症、血栓形成、肾纤维化和衰竭、肝硬化、勃起功能障碍和其他相关的心血管障碍。
cGMP浓度的增加导致血管舒张、血小板聚集和粘附的抑制、抗高血压作用、抗重塑作用、抗凋亡作用、抗炎作用和神经元信号传输作用。因而，sGC刺激剂可用来治疗和/或预防一系列疾病和障碍，包括但不限于外周、肺、肝、肝脏、心或脑血管/内皮障碍或病症，泌尿生殖-妇科障碍或病症，血栓栓塞性疾病，纤维化障碍，肺或呼吸障碍，肾或肝障碍，代谢障碍，动脉粥样硬化，或脂质相关障碍。
在其他实施方案中，本文所公开的化合物为sGC刺激剂，其可用于预防和/或治疗以NO的生物利用率和/或对NO的敏感性不期望地降低为特征的疾病和障碍，诸如与氧化应激或亚硝化应激的状态相关的那些疾病和障碍。
在本公开全文中，术语“高血压”、“动脉高血压”或"(HBP)”可互换使用并指极其常见的并且高度可防的慢性病症，其中动脉中的血压(BP)高于正常血压。如果不加以适当控制，其将表示多种严重心血管和肾脏病症的重大危险因素。高血压可以是原发性疾病，称为“原发性高血压”或“特发性高血压”，或者可由其他疾病导致，在此情况下，其被归类为“继发性高血压”。原发性高血压占所有病例的90-95％。
如本文所用，术语“顽固性高血压”是指尽管同时使用属于不同抗高血压药物类别的三种抗高血压剂但仍保持在目标血压(通常低于140/90mmHg，但是对于患有共病糖尿病或肾病的患者建议低于130/80mmHg的更低目标血压)以上的高血压。需要四种或更多种药物才能控制其血压的人被视为患有顽固性高血压。
高血压在糖尿病中是极其常见的共病，根据肥胖症、民族和年龄，影响着约20–60％的糖尿病患者。这种类型的高血压在本文称为“糖尿病高血压”。在2型糖尿病中，高血压通常作为胰岛素抗性代谢综合征(也包括向心性肥胖和血脂异常)的一部分而存在。在1型糖尿病中，高血压可反映糖尿病性肾病的发作。
如本文所用的“肺高血压(PH)”是这样一种疾病，其特征在于肺血管(肺动脉、肺静脉和肺毛细血管)中的血压持续升高，这导致右心肥大，最终导致右心衰竭和死亡。PH的常见症状包括呼吸短促、头晕和昏厥，它们均在用力下加剧。不进行治疗的话，诊断后的中值预期寿命为2.8年。PH以许多形式存在，它们可根据其病因学而归类。这些类别包括肺动脉高血压(PAH)、具有左心疾病的PH、与肺病和/或低氧血症相关的PH、由于慢性血栓性和/或栓塞性疾病导致的PH以及混杂PH。PAH在一般人群中罕见，但是流行率与某些常见病症诸如HIV感染、硬皮病和镰状细胞病相关而升高。其他形式的PH通常比PAH更常见，并且例如，PH与慢性阻塞性肺部疾病(COPD)的关联尤其引人关注。肺高血压的现行治疗取决于疾病的阶段和机理。
如本文所用，“心力衰竭”是左心室(LV)心肌重塑的进行性障碍，其以复杂的临床综合征为终点，其中受损的心脏功能和循环充血是确定的特征，并导致向身体组织的血液和营养物供应不足。该病症在心脏受损或劳累过度并且不能向外泵出从体循环回到心脏的所有血液时发生。随着更少的血液被泵出，回到心脏的血液倒流并且体液在身体的其他部分中蓄积。心力衰竭还损害肾脏排钠和水的能力，从而进一步加重体液潴留并发症。心力衰竭的特征在于自主机能障碍、神经激素激活以及过度产生细胞因子，从而促使进行性循环衰竭。心力衰竭的症状包括：在运动或休息和夜间醒来时由于突然呼吸急促导致的呼吸困难(呼吸短促)，两者均表明肺水肿；全身疲劳或虚弱、脚、踝和腿部浮肿、体重快速增加、久咳(包括产生粘液或血液)。取决于其临床表现，心力衰竭被归类为新发、短暂性或慢性。急性心力衰竭(即，需要紧急治疗的症状的快速或逐渐发作)可以为新发的或作为变得失代偿性的慢性心力衰竭的结果而发生。糖尿病是患有心力衰竭的患者中的常见共病，并与较差的预后相关以及可能影响治疗效果。其他重要的共病包括系统性高血压、慢性气流阻塞、睡眠呼吸暂停、认知功能障碍、贫血、慢性肾病和关节炎。慢性左心衰竭通常与肺高血压的发展相关。某些共病的频率随性别而变化：在女性中，高血压和甲状腺疾病更常见，而男性更普遍罹患慢性阻塞性肺部疾病(COPD)、周围性血管疾病、冠状动脉疾病和肾机能不全。抑郁是心力衰竭的常见共病，并且这两种病症可能并通常为彼此的并发症。恶病质长期以来被认为是心力衰竭的严重且常见的并发症，影响着所有心力衰竭患者中的高达15％并与不良预后相关。心脏性恶病质被定义为在六个月的时间中至少6％的体重的无水肿、非刻意减轻。
术语“睡眠呼吸暂停”是指最常见的睡眠呼吸紊乱障碍。它是一种特征在于气流的间歇、周期性降低或完全停止的病症，可能或可能不涉及上呼吸道的阻塞。存在三种类型的睡眠呼吸暂停：阻塞性睡眠呼吸暂停(最常见的形式)、中枢性睡眠呼吸暂停和混合性睡眠呼吸暂停。
“中枢性睡眠呼吸暂停(CSA)”由主导呼吸的脑正常信号的故障所致，而不是气道的物理堵塞。呼吸运作不足导致血液中二氧化碳的升高，这可导致患者醒来。CSA在一般人群中罕见的，但是在患有收缩性心力衰竭的患者中的发生相对常见。
如本文所用，术语“代谢综合征”、“胰岛素抗性综合征”或“综合征X”是指一组或一类代谢病症(腹部肥胖、空腹血糖升高、“血脂异常”(即，脂质水平升高)和血压升高(HBP))，它们一起发生的机会比单独偶然发生的机会更高，并一起促进2型糖尿病和心血管疾病的发生。代谢综合征的特征在于：升高的甘油三脂、降低的高密度脂蛋白胆固醇(HDL-胆固醇)以及在一些情况下适度升高的低密度脂蛋白胆固醇(LDL-胆固醇)水平的特定脂质谱，以及由于组成风险因素的压力而导致的“动脉粥样硬化病”的加速进展。存在几种类型的血脂异常：“血胆脂醇过多”是指胆固醇的水平升高。家族性血胆脂醇过多是由于19号染色体(19p13.1-13.3)上的缺陷导致的一种特定形式的血胆脂醇过多。“高甘油酯血症”是指甘油三酯的水平升高(例如，“高甘油酯血症”涉及甘油三酯的水平升高)。“血脂蛋白过多”是指脂蛋白的水平升高(除非另外指明，否则通常为LDL)。
如本文所用，术语“周围性血管疾病(PVD)”(也通常称为“外周动脉疾病(PAD)”或“外周动脉闭塞性疾病(PAOD)”)是指非冠脉、主动脉弓血管或脑内大动脉的阻塞。PVD可由动脉粥样硬化、导致狭窄的炎性过程、栓塞或血栓形成所致。它导致急性或慢性“缺血(供血不足)”。通常，PVD是用于指代存在于下肢中的动脉粥样硬化阻塞。PVD还包括因以下原因导致的被归类为微血管疾病的疾病亚组：动脉偶发变窄(例如，“雷诺现象”)或其变宽(红斑性肢痛症)，即血管痉挛。
术语“血栓形成”是指在血管内部形成血块(“血栓”)，从而阻塞血液在循环系统中的流动。当血管受伤时，身体使用血小板(凝血细胞)和纤维蛋白形成血块以防止失血。或者，甚至当血管未受伤时，如果存在适当的条件，血块也可在身体中形成。如果凝血过于严重并且凝块打破，则传播的凝块现在称为“栓塞物”。术语“血栓栓塞”是指血栓形成及其主要并发症“栓塞”的组合。当血栓占据动脉内腔的表面积的75％以上时，向组织供应的血流足够降低，从而因氧含量降低(低氧)和代谢产物如乳酸的蓄积(“痛风”)而产生症状。超过90％的阻塞会导致缺氧症、氧完全耗竭和“梗塞”(细胞死亡模型)。
“栓塞”(多处栓塞)是栓塞物(能够在远离其起源的部位堵塞动脉毛细血管管床的脱离血管内物质)进入到动脉血管床的狭窄毛细血管的事件，其导致身体的远处阻塞(血管闭塞)。这不与在起源部位阻断的血栓混淆。
“中风”或脑血管意外(CVA)是由于向脑的血液供应被扰乱而导致的脑功能的快速丧失。这可由于因阻塞(血栓形成、动脉栓塞)导致的“缺血”(血流不足)或出血(流血)所致。因此，脑受影响的区域无法正常发挥作用，这可能导致身体的一侧无法移动一个或多个肢体，无法理解或组织语言，或无法看见视野的一侧。中风的风险因素包括年老、高血压、陈旧性中风或短暂性缺血发作(TIA)、糖尿病、高胆固醇、吸烟和心房纤颤。高血压是最重要的可改变的中风风险因素。“缺血性中风”有时在医院中通过血栓溶解(也称为“凝块溶解剂”)加以治疗，并且一些出血性中风受益于神经外科手术。预防复发可涉及施用抗血小板药物诸如阿司匹林和双嘧达莫，控制和降低高血压以及使用他汀类药物。挑选的患者可受益于颈动脉内膜切除术和使用抗凝血剂。
“缺血”是向组织的血液供应受到限制，从而导致细胞代谢所需(以保持组织存活)的氧和葡萄糖的短缺。缺血通常由血管问题引起，从而导致对组织的损害或导致组织功能障碍。其还意味着在身体给定部分中有时由充血(诸如血管收缩、血栓形成或栓塞)导致的局部贫血。
根据美国精神病学会第四版《精神疾病诊断与统计手册》(DSM-IV)，术语“性功能障碍”涵盖一系列“特征在于性欲以及与性反应周期相关的心理生理变化中的失调”的病症；虽然这种类型的问题是常见的，但是仅当该问题导致患者苦恼时才视为存在性功能障碍。性功能障碍的起源可以为生理或心理的。其可以作为原发性病症存在，一般在本质上为激素相关的，但是最常见的是其继发于其他医疗病症或继发于所述病症的药物治疗。所有类型的性功能障碍可进一步归类为终身性、获得性、境遇性或广泛性(或其组合)。
DSM-IV-TR具体给出了五大类“女性性功能障碍”：性欲/兴趣障碍；“性唤起障碍(包括生殖、主观和组合)”；高潮障碍；性交困难和阴道痉挛；以及持续性性唤起障碍。
“女性性唤起障碍(FSAD)”被定义为获得或维持足够水平的性兴奋的持续性或复发性失能，从而导致个人苦恼。FSAD涵盖缺乏兴奋的主观感受(即，主观性性唤起障碍)和缺乏身体反应诸如润滑和膨胀(即，生殖/生理性唤起障碍)两者。FSAD可完全为心理起源的，但是其通常由医疗或生理因素导致或复杂化。雌激素过少是与FSAD相关的最常见的生理病症，其导致泌尿生殖道萎缩和阴道润滑性降低。
如本文所用，“勃起功能障碍(ED)”是特征在于在性行为中阴茎不能勃起或阴茎不能维持勃起的男性性功能障碍。阴茎勃起是进入并留在阴茎内的海绵体中的血液的水力学效应。该过程通常在信号从脑传递到阴茎中的神经时因性唤起而引发。在难以勃起时表明勃起功能障碍。最重要的器质性病因是心血管疾病和糖尿病、神经病学问题(例如，前列腺切除术创伤)、激素不足(性腺机能减退)和药物副作用。
可通过施用本发明的sGC刺激剂而治疗和/或预防的具体疾病或障碍包括但不限于：高血压(例如，糖尿病高血压、动脉高血压、肺高血压、顽固性高血压、周围性动脉疾病等)、心力衰竭(例如，左心室舒张功能障碍(LVDD)和左心室收缩功能障碍(LVSD)、与心力衰竭相关的睡眠呼吸暂停)、动脉硬化性疾病(例如，动脉粥样硬化)、血栓栓塞性障碍(例如，慢性血栓性肺动脉高压、血栓形成、中风、栓塞、肺栓塞)、肾病(例如，肾纤维化、缺血性肾病、肾衰竭、肾机能不全、慢性肾病)、肝病(例如，肝纤维化或肝硬化)、呼吸疾病(例如，肺纤维化、哮喘、慢性阻塞性肺部疾病、间质性肺疾病)、性功能障碍(例如，勃起功能障碍、男性和女性性功能障碍、阴道萎缩)、镰状细胞性贫血、神经炎性疾病或障碍和代谢障碍(例如，脂质相关障碍)。
表I的化合物及其药学上可接受的盐作为sGC刺激剂可用于预防和/或治疗以下类型的可受益于sGC刺激的疾病、病症和障碍：
(1)外周、肺、肝、肝脏、心或脑血管/内皮障碍/病症：
●与高血压和冠脉血流量降低相关的障碍，诸如急性和慢性冠脉血压升高、动脉高血压以及由心脏和肾并发症导致的血管障碍(例如心脏病、中风、脑缺血和肾衰竭)；顽固性高血压、糖尿病高血压、充血性心力衰竭；舒张或收缩功能障碍；冠状动脉供血不足；心律失常；
●血栓栓塞障碍和局部贫血，诸如心肌梗塞、中风和短暂性缺血发作(TIA)；稳定或不稳定的心绞痛；
●外周动脉疾病、外周闭塞性动脉疾病；
●肺/呼吸病症，诸如肺高血压、肺动脉高血压及相关的肺血管重构(例如，局部血栓形成和右心肥大)、肺张力亢进；原发性肺高血压、继发性肺高血压、家族性肺高血压、散发性肺高血压、毛细血管前肺高血压、特发性肺高血压、血栓性肺动脉病、致丛性肺动脉病；
●与以下相关或有关的肺高血压：左心室功能障碍、低氧血症、二尖瓣疾病、缩窄性心包炎、主动脉狭窄、心肌病、纵隔纤维化、肺纤维化、肺静脉畸形引流、肺静脉闭塞性疾病、肺血管炎、胶原血管病、先天性心脏病、肺静脉高血压、间质性肺疾病、睡眠呼吸紊乱、睡眠呼吸暂停、肺泡通气不足病症、长期暴露于高海拔、新生儿肺部疾病、肺泡毛细血管发育不良、镰状细胞病、其他凝血障碍、慢性血栓栓塞、肺栓塞(由于肿瘤、寄生虫或外来物)、结缔组织疾病、狼疮、血吸虫病、肉状瘤病、慢性阻塞性肺病、哮喘、肺气肿、慢性支气管炎、肺毛细血管瘤病；组织细胞增生症X、淋巴管瘤病和肺血管受压迫(诸如由于腺病、肿瘤或纤维性纵隔炎)；
●动脉硬化疾病或病症，诸如动脉粥样硬化(例如，与内皮损伤、血小板和单核细胞粘附和/或聚集、或平滑肌增殖和/或迁移相关)；再狭窄(例如，在溶栓治疗、经皮经腔血管成形术(PTA)、经皮腔内冠状动脉成形术(PTCA)和/或旁路术后发生)；炎症；
●与代谢综合征相关的心血管疾病(例如，肥胖症、血脂异常、糖尿病、高血压)；脂质相关障碍，诸如血脂异常、血胆脂醇过多、高甘油三酯血症、谷固醇血症、脂肪性肝病和肝炎；
●与慢性肝病、肝纤维化、肝星状细胞激活、肝纤维胶原和总胶原蓄积相关的肝硬化；坏死性炎症和/或免疫起源的肝病；和泌尿生殖系统障碍，诸如肾纤维化和由慢性肾病或机能不全(例如，由于蓄积和/或沉积和组织损伤、进行性硬化、肾小球肾炎)导致的肾衰竭；前列腺肥大；
(2)性功能障碍或病症：勃起功能障碍；女性性功能障碍(例如，女性性唤起障碍)、阴道萎缩和失禁。
在本发明的一些实施方案中，表I的化合物及其药学上可接受的盐还可用于预防和/或治疗以下类型的可受益于sGC刺激的疾病、病症和障碍：
在本发明的其他实施方案中，表I的化合物及其药学上可接受的盐可用于预防和/或治疗以下类型的可受益于sGC刺激的疾病、病症和障碍：
高血压、顽固性高血压、糖尿病高血压、肺高血压(PH)、肺动脉高血压、与COPD相关的PH、慢性气流阻塞、哮喘或肺纤维化、血栓形成、栓塞、血栓栓塞障碍、动脉粥样硬化、右心肥大、心力衰竭、舒张功能障碍、收缩功能障碍、与心力衰竭相关的睡眠呼吸暂停、肝硬化、肾纤维化、由慢性肾病或机能不全导致的肾衰竭、代谢障碍、血脂异常、血胆脂醇过多、高甘油三酯血症、谷固醇血症、脂肪性肝病、肝炎、勃起功能障碍、女性性功能障碍、女性性唤起障碍和阴道萎缩。
术语“疾病”、“障碍”和“病症”在本文可互换地用于指代sGC、cGMP和/或NO介导的医学或病理学病症。
如本文所用，术语“受试者”和“患者”可互换使用。术语“受试者”和“患者”是指动物(例如鸟类，如鸡、鹌鹑或火鸡，或哺乳动物)，具体地讲，“哺乳动物”包括非灵长类动物(例如奶牛、猪、马、绵羊、家兔、豚鼠、大鼠、猫、狗和小鼠)和灵长类动物(例如猴、黑猩猩和人)，并且更具体地为人。在一些实施方案中，受试者为非人动物，诸如农场动物(例如马、奶牛、猪或绵羊)或宠物(例如狗、猫、豚鼠或家兔)。在一些实施方案中，受试者为人。
本发明还提供用于治疗受试者中的上述疾病、病症和障碍之一的方法，包括向需要所述治疗的受试者施用治疗有效量的表I的化合物或其药学上可接受的盐。可选地，本发明提供表I的化合物或其药学上可接受的盐在治疗需要所述治疗的受试者中的这些疾病、病症和障碍之一中的用途。本发明进一步提供制备可用于治疗这些疾病、病症和障碍之一的药品的方法，包括使用表I的化合物或其药学上可接受的盐。
如本文所用的术语“生物样品”意指活体外或离体样品，并包括而不限于细胞培养物或其提取物；从哺乳动物或其提取物获得的活组织检查材料；血液、唾液、尿、粪便、精液、眼泪、淋巴液、眼内液、玻璃状液，或其他体液或其提取物。
有关障碍或疾病的“治疗”是指减轻或消除障碍或疾病的起因和/或影响。如本文所用，术语“治疗”是指由施用一种或多种疗法(例如一种或多种治疗剂，如本发明的化合物或组合物)引起的sGC、cGMP和/或NO介导的病症的进展、严重程度和/或持续时间的减缓或改善，或所述病症的一种或多种症状(优选地，一种或多种可辨别的症状)的改善(即，“管理”而没有“治愈”所述病症)。在具体的实施方案中，术语“治疗”是指改进sGC、cGMP和/或NO介导的病症的至少一个可测量的物理参数。在其他实施方案中，术语“治疗”是指在身体上通过例如使可辨别症状稳定或者在生理学上通过例如使物理参数稳定或两者来抑制sGC、cGMP和/或NO介导的病症的进展。
如本文所用的术语“预防”是指预先施用药剂以防止或阻止疾病或障碍的一种或多种症状的出现。医学领域的普通技术人员认识到术语“预防”不是绝对的术语。在医学领域中，应将其理解为是指预防性施用药物以实质上削弱病症或所述病症的症状的可能性或严重性，这是在本公开中意指的意义。该领域的标准教科书Physician’s Desk Reference使用术语“预防”数百次。如本文所用，有关障碍或疾病的术语“预防”是指在疾病或障碍完全显现之前防止该疾病或障碍的起因、影响、症状或进展。
在一个实施方案中，本发明的方法是针对患者，特别是人的预防或“预先进行(pre-emptive)”的措施，所述患者具有发生sGC、cGMP和/或NO相关性疾病、障碍或症状的倾向(例如，遗传倾向)。
在其他实施方案中，本发明的方法是针对患者，特别是人的预防或“预先进行”的措施，所述患者患有使其处于发生sGC、cGM或NO相关性疾病、障碍或症状的风险的疾病、障碍或病症。
本文所述的化合物和药物组合物可单独地或以联合疗法用于治疗或预防sGC、cGMP和/或NO介导、调节或影响的疾病或障碍。
本文所公开的化合物和组合物还可用于供兽医治疗伴侣动物、珍奇动物和农场动物，其包括而不限于狗、猫、小鼠、大鼠、仓鼠、沙鼠、豚鼠、家兔、马、猪和牛。
在其他实施方案中，本发明提供刺激生物样品中的sGC活性的方法，包括使所述生物样品与本发明的化合物或组合物接触。sGC刺激剂在生物样品中的用途可用于本领域技术人员已知的多种目的。此类目的的实例包括而不限于生物测定和生物标本储存。
联合疗法
本文所述的化合物和药物组合物可与一种或多种另外的治疗剂一起用于联合疗法。对于与不止一种活性剂的联合治疗，当活性剂处于分开的剂量制剂中时，活性剂可分开施用或联合施用。另外，一种元素的施用可在另一种剂施用之前、同时或之后进行。
当与其他剂联合施用时，例如当与另一种止痛药联合施用时，第二剂的“有效量”将视所用药物的类型而定。经批准的剂的合适剂量是已知的，并可由技术人员根据受试者的病症、所治疗的一种(多种)病症的类型以及本文所述的化合物的用量进行调整。在未明确指出量的情况下，应采用有效量。例如，可将本文所述的化合物按以下剂量范围施用给受试者：约0.01至约10,000mg/kg体重/天之间、约0.01至约5000mg/kg体重/天之间、约0.01至约3000mg/kg体重/天之间、约0.01至约1000mg/kg体重/天之间、约0.01至约500mg/kg体重/天之间、约0.01至约300mg/kg体重/天之间、约0.01至约100mg/kg体重/天之间。
当采用“联合疗法”时，有效量可使用第一量的表I的化合物或其药学上可接受的盐和第二量的另外的合适治疗剂来实现。
在本发明的一个实施方案中，表I的化合物和另外的治疗剂各自以有效量(即各自以单独施用时将在治疗上有效的量)施用。在另一个实施方案中，表I的化合物和另外的治疗剂各自以单独不能提供治疗效果的量(低于治疗剂量的量)施用。在又一个实施方案中，表I的化合物可以有效量施用，而另外的治疗剂以低于治疗剂量的量施用。在再一个实施方案中，表I的化合物可以低于治疗剂量的量施用，而另外的治疗剂例如合适的癌症治疗剂以有效量施用。
如本文所用，术语“联合”或“联合施用”可互换地用于指一种以上的疗法(例如一种或多种预防剂和/或治疗剂)的使用。该术语的使用不限制向个体施用疗法(例如预防剂和/或治疗剂)的顺序。
联合施用涵盖以基本上同时的方式施用第一量和第二量的化合物，例如以单一的药物组合物，例如具有固定比率的第一量和第二量的胶囊剂或片剂，或以多种药物组合物，每种为单独的胶囊剂或片剂。此外，此种联合施用还涵盖以连续方式以任一顺序使用每种化合物。当联合施用涉及第一量的表I的化合物与第二量的另外的治疗剂分开施用时，在足够接近的时间施用所述化合物以获得期望的治疗效果。例如，介于可导致期望治疗效果的每次施用之间的时间段可在数分钟至数小时的范围内，并可根据每种化合物的特性如效能、溶解度、生物利用率、血浆半衰期和动力学特点来确定。例如，表I的化合物与第二治疗剂可以任何顺序彼此相隔约24小时，彼此相隔约16小时，彼此相隔约8小时，彼此相隔约4小时，彼此相隔约1小时或彼此相隔约30分钟施用。
更具体地讲，第一疗法(例如，预防剂或治疗剂，如本文所述的化合物)可在将第二疗法(例如预防剂或治疗剂，如抗癌剂)施用给受试者之前(例如，之前5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周，或12周)、同时或之后(例如，之后5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周，或12周)施用。
可与本公开的化合物联合的、要么分开施用要么以同一药物组合物施用的其他治疗剂的实例包括但不限于：
(1)内皮源性释放因子(EDRF)；
(2)NO供体，诸如亚硝基硫醇、亚硝酸盐/酯、斯德酮亚胺(sydnonimine)、NONO亲核复合体(NONOate)、N-亚硝胺、N-羟基亚硝胺、亚硝亚胺(nitrosimine)、硝基酪氨酸、二氮杂环丁烯二氧化物、噁三唑5-亚胺、肟、羟胺、N-羟基胍、羟基脲或氧化呋咱。这些类型的化合物的一些实例包括：三硝酸甘油酯(也称为GTN、硝酸甘油、硝化甘油和三硝酸甘油)，即甘油的硝酸酯；硝普钠(SNP)，其中一氧化氮分子与铁金属配位，从而形成四方双锥络合物；3-吗啉代斯德酮亚胺(SIN-1)，即由吗啉与斯德酮亚胺组合形成的两性离子化合物；S-亚硝基-N-乙酰基青霉胺(SNAP)，即带有亚硝基硫醇官能团的N-乙酰化氨基酸衍生物；二亚乙基三胺/NO(DETA/NO)，即共价连接到二亚乙基三胺的一氧化氮化合物；以及NCX4016，即乙酰基水杨酸的间硝酰基甲基苯基酯。这些类别的NO供体的更具体实例包括：经典的硝基血管舒张剂如有机硝酸酯和亚硝酸酯，包括硝酸甘油、亚硝酸戊酯、二硝酸异山梨醇酯、5-单硝酸异山梨醇酯和尼可地尔；异山梨醇FK409(NOR-3)；FR144420(NOR-4)；3-吗啉代斯德酮亚胺；盐酸林西多明("SIN-1")；S-亚硝基-N-乙酰基青霉胺("SNAP")；AZD3582(CINOD先导化合物)、NCX4016、NCX701、NCX1022、HCT1026、NCX1015、NCX950、NCX1000、NCX1020、AZD4717、NCX1510/NCX1512、NCX2216和NCX4040(均可得自NicOx S.A.)、S-亚硝基谷胱甘肽(GSNO)、S-亚硝基谷胱甘肽单乙酯(GSNO酯)、6-(2-羟基-1-甲基-亚硝基肼基)-N-甲基-1-己胺(NOC-9)或二乙胺NONO亲核复合体。一氧化氮供体还在美国专利号5,155,137、5,366,997、5,405,919、5,650,442、5,700,830、5,632,981、6,290,981、5,691,423、5,721,365、5,714,511、6,511,911和5,814,666，Chrysselis等人(2002)J Med Chem.45:5406-9(诸如NO供体14和17)以及Nitric Oxide Donors for Pharmaceutical and Biological Research,编辑:PengGeorge Wang,Tingwei Bill Cai,Naoyuki Taniguchi,Wiley,2005中有所公开；
(3)增加cGMP浓度的其他物质，诸如原卟啉IX、花生四烯酸和苯肼衍生物；
(4)一氧化氮合酶底物：例如，基于n-羟基胍的类似物，如N[G]-羟基-L-精氨酸(NOHA)、1-(3,4-二甲氧基-2-氯亚苄基氨基)-3-羟基胍和PR5(1-(3,4-二甲氧基-2-氯亚苄基氨基)-3-羟基胍)；L-精氨酸衍生物(诸如高-Arg、高-NOHA、Ν-叔丁氧基-和N-(3-甲基-2-丁烯基)氧基-L-精氨酸、刀豆氨酸、ε胍-己酸、胍丁胺、羟基-胍丁胺和L-酪氨酰基-L-精氨酸)；Ν-烷基-N’-羟基胍(如N-环丙基-N’-羟基胍和N-丁基-N’-羟基胍)、N-芳基-N’-羟基胍(如N-苯基-N’-羟基胍及其对位取代的分别带有-F、-Cl、-甲基、-OH取代基的衍生物)；胍衍生物如3-(三氟甲基)丙基胍；以及在Cali等人(2005,Current Topics in Medicinal Chemistry5:721-736)中综述及公开于其中引用的参考文献中的其他一氧化氮合酶底物；
(5)增强eNOS转录的化合物：例如描述于WO 02/064146、WO 02/064545、WO 02/064546和WO 02/064565以及相应的专利文献如US2003/0008915、US2003/0022935、US2003/0022939和US2003/0055093中的那些。其他eNOS转录增强剂包括US20050101599中所述的那些(例如2,2-二氟苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-羧酸二氢化茚-2-基酰胺和4-氟-N-(二氢化茚-2-基)-苯甲酰胺)，以及Sanofi-Aventis化合物AVE3085和AVE9488(CA注册号916514-70-0；等人，Journal of Thrombosis and Homeostasis2005；第3卷，增刊1：文摘号P1487)；
(6)非NO依赖性的非血红素依赖性sGC激活剂，包括但不限于：BAY58-2667(参见专利公布DE19943635)
HMR-1766(阿他西呱钠(ataciguat sodium)，参见专利公布WO2000002851)
S 3448(2-(4-氯-苯基磺酰基氨基)-4,5-二甲氧基-N-(4-(硫代吗啉-4-磺酰基)-苯基)-苯甲酰胺(参见专利公布DE19830430和WO2000002851)
以及
HMR-1069(Sanofi-Aventis)。
(7)血红素依赖性sGC刺激剂，包括但不限于：
YC-1(参见专利公布EP667345和DE19744026)
BAY41-2272(参见专利公布DE19834047和DE19942809)
BAY41-8543(参见专利公布DE19834044)
BAY63-2521(参见专利公布DE19834044)
CFM-1571(参见专利公布WO2000027394)
以及公开于Tetrahedron Letters(2003),44(48):8661-8663中的其他化合物。
(8)抑制cGMP降解的化合物，例如：
PDE5抑制剂，例如，西地那非和其他相关剂如阿伐那非、罗地那非、米罗那非、枸橼酸西地那非他达拉非(或)、伐地那非和乌地那非；前列地尔；和双嘧达莫；
(9)钙通道阻滞剂，诸如：
二氢吡啶钙通道阻滞剂：氨氯地平(Norvasc)、阿雷地平(Sapresta)、阿折地平(Calblock)、巴尼地平(HypoCa)、贝尼地平(Coniel)、西尼地平(Atelec,Cinalong,Siscard)、氯维地平(Cleviprex)、地尔硫依福地平(Landel)、非洛地平(Plendil)、拉西地平(Motens,Lacipil)、乐卡地平(Zanidip)、马尼地平(Calslot,Madipine)、尼卡地平(Cardene,Carden SR)、硝苯地平(Procardia,Adalat)、尼伐地平(Nivadil)、尼莫地平(Nimotop)、尼索地平(Baymycard,Sular,Syscor)、尼群地平(Cardif,Nitrepin,Baylotensin)、普拉地平(Acalas)、依拉地平(Lomir)；
苯基烷基胺钙通道阻滞剂：维拉帕米(Calan,Isoptin)
戈洛帕米(Procorum,D600)；
苯并硫氮杂地尔硫(Cardizem)；
非选择性钙通道阻滞剂，诸如：米贝地尔、苄普地尔和氟司必林、芬地林
(10)内皮素受体拮抗剂(ERA)：例如双(ETA和ETB)内皮素受体拮抗剂波生坦(作为销售)；以名称销售的西他生坦；在美国作为销售的安立生坦；已于2008年进入临床试验的双/非选择性内皮素拮抗剂Actelion-1；
(11)前列环素衍生物或类似物：例如前列环素(前列腺素I2)、依前列醇(合成前列环素，作为销售)；曲前列环素伊洛前列素伊洛前列素(作为销售)；正在开发的的经口和吸入形式；贝前列素，一种可在日本和韩国获得的口服前列腺素；
(12)抗高血脂药，诸如：胆酸螯合剂(例如消胆胺、考来替泊、考来替兰和考来维纶)；他汀类，诸如阿托伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀、匹伐他汀、罗苏伐他汀和普伐他汀；胆固醇吸收抑制剂，诸如依泽替米贝；其他降脂剂，诸如二十碳五烯酸乙酯、ω-3-酸乙酯、Reducol；纤维酸衍生物，诸如安妥明、苯扎贝特、克利贝特、二甲苯氧庚酸、罗尼贝特、比尼贝特、非诺贝特、环丙贝特、非诺贝特胆碱；烟酸衍生物，诸如阿昔莫司和烟酸；还有他汀类药物、烟酸、肠道胆固醇吸收抑制补充剂(依泽替米贝等)和贝特类药物的组合；抗血小板疗法，诸如硫酸氢氯吡格雷；
(13)抗凝血剂，诸如以下类型：
●香豆素(维生素K拮抗剂)：主要用于美国和英国的(香豆素)；主要用于其他国家/地区的和
●肝素和衍生物物质，诸如：肝素、低分子量肝素、磺达肝素和艾卓肝素；
●直接凝血酶抑制剂，诸如：阿加曲班、来匹卢定、比伐卢定和达比加群；在美国未被批准的希美加群
●用于溶解血栓和疏通动脉的组织型纤溶酶原激活剂，诸如阿替普酶；
(14)抗血小板药物：例如噻吩并吡啶，诸如Lopidogrel和噻氯匹定；双嘧达莫；阿司匹林；
(15)ACE抑制剂，例如以下类型：
●含巯基的剂，诸如第一种ACE抑制剂卡托普利(商品名)和佐芬普利；
●含二羧酸根的剂，诸如依那普利雷米普利喹那普利培哚普利赖诺普利和贝那普利
●含膦酸根的剂，诸如：福辛普利；
●天然存在的ACE抑制剂，诸如酪激肽和乳激肽，它们是在摄入奶制品、尤其酸奶之后自然产生的酪蛋白和乳清的分解产物；由益生菌瑞士乳杆菌(Lactobacillus helveticus产生或来源于酪蛋白的乳三肽Val-Pro-Pro和Ile-Pro-Pro也具有ACE抑制和抗高血压功能；
●其他ACE抑制剂，诸如阿拉普利、地拉普利、西拉普利、咪达普利、群多普利、替莫普利、莫昔普利、螺普利，
(16)补充氧疗法；
(17)β阻滞剂，诸如以下类型：
●非选择性剂：阿普洛尔(Alprenolol)布新洛尔(Bucindolol)卡替洛尔(Carteolol)卡维地洛(Carvedilol)(具有附加的α-阻滞活性)、拉贝洛尔(Labetalol)(具有附加的α-阻滞活性)、纳多洛尔(Nadolol)喷布洛尔(Penbutolol)(具有内在拟交感活性)、品多洛尔(Pindolol)(具有内在拟交感活性)、醋丁洛尔、索他洛尔、甲吲洛尔、塞利洛尔、阿罗洛尔、特他洛尔、氨磺洛尔、尼普洛尔、普萘洛尔(Propranolol)和噻吗洛尔(Timolol)
●β1-选择性剂：醋丁洛尔(Acebutolol)(具有内在拟交感活性)、阿替洛尔(Atenolol)倍他洛尔(Betaxolol)比索洛尔(Bisoprolol)赛利洛尔(Celiprolol)盐酸多巴酚丁胺、马来酸伊索拉定、卡维地洛、他林洛尔、艾司洛尔(Esmolol)美托洛尔(Metoprolol)和奈比洛尔(Nebivolol)
●β2-选择性剂：布他沙明(Butaxamine)(弱α-肾上腺素能激动剂活性)；
(18)抗心律不齐剂，诸如以下类型：
●I型(钠通道阻滞剂)：奎尼丁、利多卡因、苯妥英、普罗帕酮
●III型(钾通道阻滞剂)：胺碘酮、多非利特、索他洛尔
●V型：腺苷、地高辛
(19)利尿剂，诸如：噻嗪类利尿剂，例如氯噻嗪、氯噻酮和氢氯噻嗪、苄氟噻嗪、环戊噻嗪、甲氯噻嗪、泊利噻嗪、喹乙宗、希帕胺、美托拉宗、吲达帕胺、西氯他宁；髓袢利尿剂，诸如速尿(Furosemide)和Toresamide；保钾利尿剂，诸如阿米洛利、螺甾内酯、坎利酸钾、依普利酮和氨苯蝶啶；这些剂的组合；其他利尿剂，诸如乙酰唑胺和卡培立肽
(20a)直接作用的血管舒张剂，诸如盐酸肼屈嗪、二氮嗪、硝普钠、卡屈嗪；其他血管舒张剂，诸如硝酸异山梨酯和5-单硝酸异山梨醇酯；
(20b)外源性血管舒张剂，诸如：
●一种腺苷激动剂，主要用作抗心律失常药；
●α阻滞剂(其阻滞肾上腺素的血管收缩作用)；
α-1-肾上腺素能受体拮抗剂，诸如哌唑嗪、吲哚拉明、乌拉地尔、布那唑嗪、特拉唑嗪、多沙唑嗪
●心房利钠肽(ANP)；
●乙醇；
●组胺诱导剂，所述补体蛋白C3a、C4a和C5a通过触发肥大细胞和嗜碱性粒细胞释放组胺而起作用；
●四氢大麻酚(THC)，大麻中的主要活性化学物质，具有微弱的血管舒张作用；
●罂粟碱，在罂粟(papaver somniferum)中发现的生物碱；b
(21)支气管扩张剂：存在两大类支气管扩张剂，下面列举的β2激动剂和抗胆碱能剂：
●β2激动剂：沙丁胺醇(Salbutamol)或阿布叔醇(常见的商品名：Ventolin)和特布他林(Terbutaline)是使COPD症状迅速缓解的短效β2激动剂。长效β2激动剂(LABA)，诸如沙美特罗(Salmeterol)和福莫特罗(Formoterol)
●抗胆碱能剂：异丙托铵(Ipratropium)是处方中最常见的短效抗胆碱能药物。噻托溴铵(Tiotropium)是COPD处方中最常见的长效抗胆碱能药物；
●茶碱(Theophylline)一种支气管扩张剂和磷酸二酯酶抑制剂；
(22)皮质类固醇：诸如倍氯米松、甲基泼尼松龙、倍他米松、泼尼松、泼尼松龙、曲安西龙、地塞米松、氟替卡松、氟尼缩松和氢化可的松，以及皮质类固醇类似物如布地奈德
(23)膳食补充剂，例如：ω-3油；叶酸、烟酸、锌、铜、韩国红参根、银杏、松树皮、刺蔡藜(Tribulus terrestris)、精氨酸、燕麦(Avena sativa)、淫羊藿、马卡根、铁青树碱(muira puama)、沙巴棕和瑞典花粉；维生素C、维生素E、维生素K2；睾酮补充剂、睾酮透皮贴片、Zoraxel、纳曲酮、布雷默浪丹(以前称为PT-141)、美拉诺坦II、hMaxi-K、Prelox：天然存在的成分L-精氨酸天门冬氨酸盐与碧萝芷的专有混合物/组合；
(24)PGD2受体拮抗剂，包括但不限于在美国已公布的专利申请US20020022218、US20010051624和US20030055077、PCT已公布的专利申请W09700853、W09825919、WO03066046、WO03066047、WO03101961、WO03101981、WO04007451、WO0178697、WO04032848、WO03097042、WO03097598、WO03022814、WO03022813和WO04058164、欧洲专利申请EP945450和EP944614中被描述为具有PGD2拮抗活性的化合物，以及以下文献中列出的那些化合物：Torisu等人2004Bioorg Med Chem Lett14:4557，Torisu等人2004Bioorg Med Chem Lett200414:4891和Torisu等人2004Bioorg&MedChem200412:4685；
(25)免疫抑制剂，诸如环孢霉素(环孢霉素A、)、他克莫司(FK-506,)、雷帕霉素(西罗莫司，)和其他FK-506型免疫抑制剂，以及麦考酚酯，例如吗替麦考酚酯
(26)非甾体抗哮喘药物，诸如β2-激动剂(例如，特布他林、奥西那林、非诺特罗、异他林、沙丁胺醇、沙美特罗、比托特罗和吡布特罗)和β2-激动剂-皮质类固醇组合(例如，沙美特罗-氟地松福莫特罗-布地奈德茶碱、色甘酸、色甘酸钠、奈多罗米、阿托品、异丙托铵、异丙托溴铵、白三烯生物合成抑制剂(齐白通，BAY1005)；
(27)非甾体抗炎剂(NSAID)，诸如丙酸衍生物(例如，阿明洛芬、苯恶洛芬、布氯酸、卡洛芬、芬布芬、非诺洛芬、氟洛芬、氟比洛芬、布洛芬、吲哚洛芬、酮洛芬、咪洛芬、萘普生、奥沙普秦、吡洛芬、普拉洛芬、舒洛芬、噻洛芬酸和硫恶洛芬)、乙酸衍生物(例如，吲哚美辛、阿西美辛、阿氯芬酸、环氯茚酸、双氯芬酸、芬氯酸、芬克洛酸、芬替酸、呋罗芬酸、异丁芬酸、伊索克酸、欧比那酸(oxpinac)、舒林酸、硫平酸、托美丁、齐多美辛和佐美酸)、芬那酸衍生物(例如，氟芬那酸、甲氯芬那酸、甲芬那酸、尼氟酸和托芬那酸)、联苯甲酸衍生物(例如，二氟尼柳和氟苯柳)、昔康类(例如，伊索昔康、匹罗昔康、舒多昔康和替诺昔康)、水杨酸盐类(例如，乙酰基水杨酸和柳氮磺吡啶)以及吡唑啉酮(例如，阿扎丙宗、贝比派瑞(bezpiperylon)、非普拉宗、莫非布宗、羟布宗和保泰松)；
(28)环氧合酶-2(COX-2)抑制剂，诸如塞来昔布罗非昔布伐地昔布、依托昔布、帕瑞昔布和罗美昔布；阿片类镇痛药，诸如可待因、芬太尼、氢吗啡酮、左啡诺、哌替啶、美沙酮、吗啡、羟考酮、羟吗啡酮、丙氧芬、丁丙诺啡、布托啡诺、地佐辛、纳布啡和喷他佐辛；以及
(29)抗糖尿病剂，诸如胰岛素和胰岛素模拟物、磺脲类(例如，格列本脲(Glyburide)、优降糖(Glybenclamide)、格列吡嗪、格列奇特(Gliclazide)、格列喹酮、格列美脲、美格列奈、甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、醋磺己脲、妥拉磺脲)、双胍类如二甲双胍α-葡萄糖苷酶抑制剂(诸如阿卡波糖、依帕司他、伏格列波糖、米格列醇)、噻唑烷酮化合物如罗格列酮曲格列酮环格列酮、吡格列酮和恩格列酮；胰岛素增敏剂，诸如吡格列酮和罗格列酮；胰岛素促分泌素，诸如瑞格列奈、那格列奈和米格列奈；肠促胰岛素模拟物，诸如艾塞那肽和利拉鲁肽；胰淀素类似物，诸如普兰林肽；降血糖剂，诸如吡啶甲酸铬(任选地与生物素联用)；二肽基肽酶IV抑制剂，诸如西他列汀、维达列汀、沙格列汀、阿格列汀和利格列汀；用于治疗糖尿病的目前处于开发中的疫苗：AVE-0277、Alum-GAD、BHT-3021、IBC-VS01；用于治疗糖尿病的开发中的细胞因子靶向疗法，诸如阿那白滞素、康纳单抗、双醋瑞因、Gevokizumab、LY-2189102、MABP-1、GIT-027；用于治疗糖尿病的开发中的药物：
(30)HDL胆固醇增加剂，诸如Anacetrapib、MK-524A、CER-001、DRL-17822、达塞曲匹、JTT-302、RVX-000222、TA-8995；
(31)抗肥胖药物，诸如脱氧麻黄碱盐酸盐、盐酸安非拉酮苯丁胺盐酸苄非他明酒石酸苯甲曲秦 马吲哚奥利司他盐酸西布曲明单水合物利莫那班安非拉酮、吡啶甲酸铬、RM-493、TZP-301；复方，诸如苯丁胺/托吡酯、丁氨苯丙酮/纳曲酮、西布曲明/二甲双胍、缓释安非他酮(Bupropion SR)/缓释唑尼沙胺(Zonisamide SR)、昔萘酸沙美特罗/丙酸氟替卡松；绿卡色林盐酸盐、苯丁胺/托吡酯、丁氨苯丙酮/纳曲酮、新利司他、艾塞那肽、KI-0803、利拉鲁肽、盐酸二甲双胍、西布曲明/二甲双胍、876167、ALS-L-1023、缓释丁氨苯丙酮(Bupropion SR)/缓释唑尼沙胺(Zonisamide SR)、CORT-108297、卡那氟星、吡啶甲酸铬、GSK-1521498、LY-377604、美曲普汀、奥尼匹肽、P-57AS3、PSN-821、昔萘酸沙美特罗/丙酸氟替卡松、钨酸钠、生长激素(重组)、TM-30339、TTP-435、替莫瑞林、特索芬辛、韦利贝特、唑尼沙胺、BMS-830216、ALB-127158、AP-1030、ATHX-105、AZD-2820、AZD-8329、Beloranib半草酸盐、CP-404、HPP-404、ISIS-FGFR4Rx、促胰岛素、KD-3010PF、05212389、PP-1420、PSN-842、肽YY3-36、白藜芦醇、S-234462；S-234462、Sobetirome、TM-38837、四氢次大麻酚(Tetrahydrocannabivarin)、ZYO-1、β-拉帕醌；
(32)血管紧张素受体阻滞剂，诸如氯沙坦、缬沙坦、坎地沙坦西酯、依普沙坦、厄贝沙坦、替米沙坦、奥美沙坦酯(Olmesartran medoxomil)、阿齐沙坦酯(Azilsartan medoxomil)；
(33)肾素抑制剂，诸如阿利克仑半富马酸盐；
(34)中枢作用α-2-肾上腺素能受体激动剂，诸如甲基多巴、可乐定、胍法辛；
(35)肾上腺素能神经元阻断剂，诸如胍乙啶、胍那决尔(Guanadrel)；
(36)咪唑啉I-1受体激动剂，诸如磷酸利美尼定和盐酸莫索尼定水合物；
(37)醛固酮拮抗剂，诸如螺甾内酯和依普利酮
(38)钾通道活化剂，诸如吡那地尔
(39)多巴胺D1激动剂，诸如甲磺酸非诺多潘；其他多巴胺激动剂，诸如异波帕胺、多培沙明和多卡巴胺；
(40)5-HT2拮抗剂，诸如酮色林；
(41)用于治疗动脉高血压的目前正在开发中的药物：
(42)加压素拮抗剂，诸如托伐普坦；
(43)钙通道敏化剂，诸如左西孟旦(Levosimendan)，或活化剂，诸如尼可地尔；
(44)PDE-3抑制剂，诸如氨力农、米力农、依诺昔酮、维司力农、匹莫苯、奥普力农；
(45)腺苷酸环化酶活化剂，诸如考福辛达罗帕特盐酸盐(Colforsin dapropatehydrochloride)；
(46)正性肌力剂，诸如地高辛和甲地高辛；代谢强心剂，诸如泛癸利酮(Ubidecatenone)；脑钠肽，诸如奈西立肽；
(47)用于治疗心力衰竭的目前正在开发中的药物：
(48)用于治疗肺高血压的目前正在开发中的药物：
(49)用于治疗女性性功能障碍的目前正在开发中的药物：
(50)用于治疗勃起功能障碍的药物，诸如前列地尔、阿肽地尔(Aviptadil)、甲磺酸酚妥拉明、伟哥(Weige)、前列地尔；
(51)用于男性性功能障碍的目前正在开发中的药物：
(51)用于治疗睡眠呼吸暂停的开发中的药物：
(52)用于代谢综合征的目前正在开发中的药物：
(53)抗肥胖药物：
试剂盒
本文所述的化合物和药物制剂可容纳在试剂盒中。试剂盒可包括各自单独包装或配制的单个或多个剂量的两种或更多种剂；或以组合形式包装或配制的单个或多个剂量的两种或更多种剂。因此，一种或多种剂可存在于第一容器中，并且试剂盒可任选地包括在第二容器中的一种或多种剂。将一个容器或多个容器置于包装内，并且该包装可任选地包括施用或剂量说明书。试剂盒可包括另外的组件，诸如注射器或用于施用剂以及稀释剂的其他工具或用于配制的其他工具。因此，试剂盒可包含：a)包含本文所述的化合物和药学上可接受的载体、媒介物或稀释剂的药物组合物；以及b)容器或包装。试剂盒可任选地包含描述在一种或多种本文所述的方法(例如预防或治疗一种或多种本文所述的疾病和障碍)中使用药物组合物的方法的说明书。试剂盒可任选地包含第二药物组合物，其包含一种或多种用于联合治疗用途的本文所述的另外的剂、药学上可接受的载体、媒介物或稀释剂。包含在试剂盒中的含有本文所述的化合物的药物组合物与第二药物组合物可任选地组合在同一药物组合物中。
试剂盒包括用于容纳药物组合物的容器或包装，并且还可包括分隔容器，如分隔瓶或分隔箔包。容器可以为例如纸或纸板盒、玻璃或塑料瓶或罐、可再密封的袋(例如以盛放置于不同容器中的“再填充”的片剂)，或根据治疗计划将各个剂量从包装中压出的泡罩包装。可行的是，可将不止一个容器一起用于单一包装中，从而销售单一剂型。例如，可将片剂容纳在瓶中，而该瓶又容纳在盒内。
试剂盒的实例是所谓的泡罩包装。泡罩包装是包装行业中熟知的并且正广泛地用于包装药物单位剂型(片剂、胶囊剂等)。泡罩包装一般由覆盖有优选地为透明塑性材料的箔的相对硬的材料片组成。在包装过程中，在塑料箔中形成凹槽。该凹槽具有待包装的各个片剂或胶囊的尺寸和形状，或者可具有用于容纳多个待包装片剂和/或胶囊的尺寸和形状。接着，将片剂或胶囊相应地放置于凹槽中，并用相对坚硬的材料片在塑料箔的与凹槽形成方向相反的面上密封塑料箔。因此，根据需要，将片剂或胶囊独立地密封或共同地密封在塑料箔与片材之间的凹槽中。优选地，片材的强度使得可以通过在凹口上人工施加压力，从而在凹口位置处在片材中形成开口，而从泡罩包装中取出片剂或胶囊。然后可以经由开口取出片剂或胶囊。
可能有利的是，为医师、药剂师或受试者提供含有关于何时使用药剂的信息和/或说明的书面记忆辅助物。“每日剂量”可以是将在给定的一天使用的单个片剂或胶囊或多个片剂或胶囊。当试剂盒含有分开的组合物时，试剂盒的一种或多种组合物的每日剂量可由一个片剂或胶囊组成，而试剂盒的另外一种或多种组合物的每日剂量可由数个片剂或胶囊组成。试剂盒可采取被设计为按其预期使用的次序每次分配一个每日剂量的分配器形式。分配器可配有记忆辅助物，以便进一步有助于依从方案。此种记忆辅助物的实例为指示已分配的每日剂量数目的机械计数器。此种记忆辅助物的另一个实例是与液晶读出器耦合的电池供电的微芯片内存，或声觉提醒信号，所述提醒信号例如读出使用上一次每日剂量的日期和/或提醒何时使用下一剂量。
实施例
实施例中提供的所有参考文献均以引用方式并入本文。如本文所用，所有缩写、符号和惯例都与当代科学文献中使用的那些一致。参见例如以引用方式整体并入本文的Janet S.Dodd编辑,The ACS Style Guide:A Manual for Authors andEditors,第2版,Washington,D.C.:American Chemical Society,1997。
实施例1：表I的化合物的合成
一般程序A-I(最一般化的形式)
步骤1：二酮烯醇化物形成：例如使用注射器向冷却到-78℃的酮A在THF中的溶液逐滴加入LiHMDS(例如，0.9当量，1.0M的甲苯溶液)。然后使反应混合物升至约0℃，再向其中加入草酸二乙酯(1.2当量)。此时，将反应混合物升至室温，在该温度下搅拌直至经判断反应完成(例如使用TLC或LC/MS分析)。一旦反应完成后(反应时间通常约45分钟)，将产物二酮烯醇化物B无需进一步纯化按原样用于步骤2，即环化步骤。
步骤2：吡唑形成：将二酮烯醇化物B用乙醇稀释，然后依次向其中加入HCl(例如，3当量，1.25M的乙醇溶液)和芳肼水合物(例如，1.15当量)。将反应混合物加热到约70℃，在此温度下搅拌直至将环化视为完成(例如，通过LC/MS分析，通常约30分钟)。一旦完成后，将反应混合物小心用固体碳酸氢钠(例如，4当量)处理，并用二氯甲烷和水稀释。分离有机层，并将含水层进一步用水稀释，然后用二氯甲烷萃取(3次)。将合并的有机物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。然后将所得的吡唑C通过SiO2层析用合适的EtOAc/己烷梯度进行纯化。
步骤3：脒形成：例如通过注射器向冷却到约0℃的NH4Cl(例如，5当量)在甲苯中的悬浮液逐滴加入AlMe3(例如，5当量，2.0M的甲苯溶液)。使反应混合物升至室温，并搅拌直至未观察到继续起泡。将吡唑C一次性加入反应混合物，加热到约110℃，并在此温度下搅拌直到经判断反应完成(例如，使用TLC或LC/MS分析)。一旦完成后，将反应混合物冷却，用过量的甲醇处理，并在室温下用力搅拌约1小时。将浓稠的浆液过滤，并将所得的固体滤饼用甲醇洗涤。将滤液真空浓缩，并将所得的固体重新悬浮在体积比为5:1的乙酸乙酯和异丙醇溶剂混合物中。将反应混合物进一步用饱和碳酸钠溶液处理，并搅拌约10分钟，然后将层分离。将含水层用体积比为5:1的乙酸乙酯和异丙醇溶剂混合物萃取(3x)，并将合并的有机物用盐水洗涤。将有机物进一步经MgSO4干燥，过滤，并将溶剂在真空下除去。将产物脒D无需进一步纯化按原样用于后续步骤。
中间体-5(其中R、R’＝F的5G)
经20分钟的时程向-78℃的1-(异噁唑-3-基)乙酮(2.18g,19.62mmol)在四氢呋喃(58mL)中的溶液逐滴加入六甲基二硅基胺基锂(1M的甲苯溶液，18mL，18mmol)。将溶液升至0℃，并搅拌30分钟，此时将草酸二乙酯(2.9mL,21.6mmol)经5分钟的时程加入。将溶液升至室温，并搅拌45分钟。将乙醇(58mL)、水合肼(0.88mL,18mmol)和乙酸(5.8mL)按顺序加入。将该异质溶液加热到70℃。在此温度下搅拌2.25小时后，将溶剂在真空下除去。将水(300mL)和二氯甲烷(300mL)加入，对层进行分离，并将含水层用二氯甲烷(5×150mL)萃取。将有机物合并，经硫酸镁干燥，过滤，并在真空下除去溶剂。通过硅胶层析纯化(0-15％的甲醇的二氯甲烷溶液)并再次纯化(乙酸乙酯的二氯甲烷溶液)得到了不纯的产物。将所得的固体用乙醚磨碎，得到作为白色固体的中间体-3(2.21g,59％)。
向0℃的中间体-3(1.0g,4.8mmol)在四氢呋喃(48mL)中的溶液分两部分加入氢化钠(60％的矿物油分散体，0.21g，5.3mmol)。在0℃下搅拌20分钟后，将1-(溴甲基)-2,3-二氟苯(0.92ml,7.2mmol)一次性加入。将溶液立即升至室温，并在该温度下维持18小时。将饱和碳酸氢钠水溶液(200mL)和乙酸乙酯(200mL)加入，对层进行分离，并将含水层用乙酸乙酯(2×150mL)萃取。将有机物合并，用饱和氯化钠水溶液(200mL)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并在真空下除去溶剂。将所得的粗残余物通过硅胶层析(0-40％的乙酸乙酯的己烷溶液)进行纯化得到了作为白色固体的第一洗脱异构体和中间体-5(第二洗脱异构体)(889mg，55％收率)。
中间体-5：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.46(d,1H),7.18(s,1H),7.04(q,1H),6.94-6.89(m,1H),6.59-6.55(m,2H),5.97(s,2H),4.42(q,2H),1.40(t,3H)。
中间体-5B
经5分钟的时程向-78℃的1-(异噁唑-3-基)乙酮(155mg,1.40mmol)在四氢呋喃(14mL)中的溶液以逐滴方式加入六甲基二硅基胺基锂(1M的甲苯溶液，1.33mL，1.33mmol)。将溶液立即升至0℃维持30分钟，此时，经5分钟的时程将草酸二乙酯(227μL,1.67mmol)以逐滴方式加入。在0℃下搅拌10分钟后，将溶液升至室温维持1小时。将乙醇(14mL)和3-氟代-4-(肼基甲基)吡啶三氟乙酸(463mg,1.81mmol)加入，并将溶液加热到40℃，直到LCMS表明中间体二酮被消耗。将溶剂真空除去。将水(20mL)和二氯甲烷(20mL)加入所得的残余物。对层进行分离，并将含水层用二氯甲烷(3×30mL)萃取。将有机物用盐水(10mL)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并真空除去溶剂。将粗残余物通过硅胶层析(0-80％的己烷的乙酸乙酯溶液)纯化，得到作为白色固体的中间体-5B(227mg，51％收率)。
中间体-5B：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.49(d,1H),8.11(d,1H),7.19-7.25(m,2H),7.03-7.10(m,1H),6.59(d,1H),5.95(s,2H),4.45(q,2H),1.42(t,3H)。
中间体8C
步骤1：吡唑形成：向冷的(-73℃)1-(异噁唑-3-基)乙酮(44.0g,356mmol)在THF(1100ml)中的溶液加入LiHMDS(1M的甲苯溶液，346mL，经60分钟逐滴添加)。将反应混合物升至0℃，将容器置于冰浴中，并将草酸二乙酯(58mL,428mmol)加入。将浴移开，并将反应物搅拌45分钟。此时，将反应容器放回冰浴，并向反应混合物连续加入(2-氟苄基)肼盐酸盐(79.0g，447mmol，溶于800mL无水EtOH)和乙酸(110mL)。将冰浴移开，并将反应物在室温下搅拌过夜，然后在60℃下搅拌3h。然后将反应物冷却到0℃，再通过硅藻土过滤。然后将滤液浓缩，将粗材料通过硅胶层析纯化，其中采用己烷/乙酸乙酯梯度(95:5–3:2)，得到所需的材料(31.9g,28.4％)。
步骤2：水解：将从上面得到的酯溶于3:1的THF/MeOH(280mL)混合物，然后向其中加入LiOH水合物的水溶液(6.35g溶于70mL水)。在室温下30分钟后，将挥发物真空除去。将粗材料用230mL水稀释，并通过添加70mL3N的HCl酸化到pH2。将所得的悬浮液搅拌2h，过滤，然后干燥得到27.2g(94％)所需的酸，其无需进一步纯化而使用。
步骤3：腈形成：向羧酸(27.1g,94mmol)在300mL EtOAc中的浆液加入三乙胺(26.3mL,189mmol)和tBuNH2(经10分钟逐滴添加)。将反应混合物冷却到-15℃，然后向其中加入T3P(50重量％的EtOAc溶液，167mL)。将冰浴移开，并将反应物搅拌30分钟。此时，将另外2mL tBuNH2与5mL三乙胺和15mL T3P溶液一起加入。再搅拌60分钟后，将挥发物除去，并向所得的糊料中加入70mLPOCl3(755mmol)并加热到70℃维持1h。此时，将混合物缓慢倒入冰水中。将混合物在室温下搅拌30分钟，然后过滤。将滤饼用水(4×100mL)洗涤，然后干燥得到24.0g(95％)所需的腈，其无需任何进一步的纯化而使用。
步骤4：脒形成：向经搅拌的、冷却的(0℃)腈(24.0g,89mmol)在甲醇(300mL)中的混合物加入甲醇钠(25重量％的MeOH溶液，20.46mL)。一旦添加完成后，将冰浴移开，并将反应混合物加热到60℃维持4h，此时，将氯化铵(23.9g,447mmol)和乙酸(6.2mL,107mmol)加入。将反应物在室温下搅拌过夜。此时，将乙醚(700mL)加入，并将所得的沉淀过滤，用另外的乙醚(2×200mL)洗涤，并风干。将滤饼悬浮在100mL水中，并向其中加入200mL饱和碳酸钠水溶液(1.2当量的碱，基于氯化铵)。将混合物搅拌1h，然后过滤。将固体用水(3×100mL)和己烷(2×100m)洗涤，然后干燥得到作为白色固体的所需脒(19.9g,78％)。
中间体-8C：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.83(d,1H),7.47(s,1H),7.32-7.27(m,1H),7.11-7.04(m,2H),6.96(ddd,1H),6.84(d,1H),5.96(s,2H)ppm。
化合物30
将中间体8C(1当量)和3-(二甲基氨基)-2-氟代丙烯酸乙酯(3当量)在乙醇中的溶液在85℃搅拌14h。将溶剂真空除去，并通过硅胶层析进行纯化(0-50％的7:1乙腈:甲醇的二氯甲烷溶液)得到了作为白色固体的所需化合物(47.6％)。
中间体13：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)13.28(bs,1H),9.12(d,1H),8.16(bs,1H),7.65(s,1H),7.37-7.32(m,1H),7.25-7.20(m,2H),7.12(t,1H),7.02-6.96(m,1H),5.92(s,2H)ppm。
向5-氟-2-(1-(2-氟代苄基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-醇(中间体13，0.050g，0.141mmol)中加入三氯氧磷(1.0ml,10.73mmol)，并将所得的混合物在45℃搅拌，直到通过LC/MS判断反应完成。一旦完成后，将反应物用25mL二氯甲烷稀释，并用水小心猝灭。对两个相进行分离，然后将含水部分用另外25mL二氯甲烷洗涤。将有机部分合并，用硫酸钠干燥，过滤，然后浓缩。使用硅胶层析进行粗油的纯化(采用0-75％的乙酸乙酯的己烷溶液梯度)，以86％的收率得到了作为白色固体的所需产物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.65(s,1H),8.47(d,1H),7.43(s,1H),7.23-7.17(m,1H),7.03(ddd,1H),6.97(ddd,1H),6.85(ddd,1H),6.60(d,1H),6.02(s,2H)ppm。
化合物28
向3-(3-(4-氯-5-氟嘧啶-2-基)-1-(2-氟代苄基)-1H-吡唑-5-基)异噁唑(化合物30，0.040g，0.107mmol)在1mL甲醇中的溶液加入作为25重量％溶液的甲醇钠(0.024ml,0.107mmol)。将反应物在40℃搅拌，直到通过LC/MS判断反应完成。一旦完成后，将反应混合物直接真空浓缩，并使用硅胶层析纯化所得的粗油(采用0-100％的乙酸乙酯的己烷溶液梯度)，以55％的收率得到作为白色固体的所需化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.46(d,1H),8.41(d,1H),7.36(s,1H),7.23-7.17(m,1H),7.03(ddd,1H),6.86(ddd,1H),6.60(d,1H),5.98(s,2H),4.20(s,3H)ppm。
化合物56
将3-(3-(4-氯-5-氟嘧啶-2-基)-1-(2-氟代苄基)-1H-吡唑-5-基)异噁唑(化合物30，1当量)和水合肼(2当量)在乙醇(1.9ml)中的混合物在50℃搅拌24h。将混合物冷却到25℃，并通过过滤收集沉淀，得到作为白色固体的化合物56(79％收率)。
化合物56：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.10(d,1H)9.00(s,1H)8.14(d,1H)7.63(s,1H)7.33(q,1H)7.19-7.26(m,2H)7.11(t,1H)6.81(t,1H)5.90(s,2H)4.57(br.s.,2H)。
化合物85
向0℃下2-(二氟(甲氧基)甲基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙烷(81mg，1当量)在DMF(876μl)中的冷溶液缓慢加入三甲胺(98μl，2当量)。将混合物在0℃下搅拌1h。向该混合物中加入1-(2-氟代苄基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-甲脒(中间体8C，100mg，1当量)在DMF(876μl)中的溶液。将混合物在室温下搅拌1h，然后加热到70℃再维持1h。将混合物冷却到室温。将其在乙酸乙酯(100ml)中稀释并用水(50ml×3)洗涤。将有机层干燥、过滤并蒸发得到固体。将所得的固体溶于甲醇，并吸收到硅胶上。通过柱层析进行纯化(0至100％的乙酸乙酯的己烷溶液)得到了作为黄色固体的6-氟-2-(1-(2-氟代苄基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4(3H)-酮(35mg，24％的收率)。
化合物85:1H NMR(400MHz,氯仿-d)d ppm5.88(br s,2H)6.57(s,1H)7.00(br s,3H)7.21(br s,1H)7.37(s,1H)8.49(s,1H)。
中间体-0
使用相应的单氟化肼，根据一般程序A然后通过与用于制备中间体-9相似的反应作为橙色玻璃状固体合成了中间体-20(4步收率15％)。在吡啶中通过两当量的1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯进行了环化反应(从中间体8C到中间体20)。
中间体20：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.39(d,1H),7.79-7.76(m,2H),7.53-7.49(m,1H),7.44-7.40(m,2H),7.37-7.31(m,5H),7.19-7.12(m,3H),7.01-6.96(m,1H),6.94-6.90(m,1H),6.77-6.73(m,1H),6.53(d,1H),5.98(s,2H),5.53(br s,2H)。
向N5-(二苯基亚甲基)-2-(1-(2-氟代苄基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4,5-二胺(中间体-20)(0.263g,0.510mmol)在四氢呋喃(5.0mL)中的溶液加入3N盐酸水溶液(1.0ml,3.00mmol)。搅拌20分钟后，将溶剂蒸发，并将残余的材料用5:1的乙醚与己烷混合物洗涤，得到作为浅棕色固体的中间体-0(187mg，0.485mmol，95％收率)。
中间体-0：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.82(s,1H),7.46(s,2H),7.32-7.27(m,1H),7.13-7.06(m,2H),6.98-6.94(m,1H),6.90(s,1H),5.98(s,2H)。
化合物9
向1-(2-氟代苯基)环丙烷羧酸(12当量)在二氯甲烷中的溶液加入草酰氯(11当量)，然后加入催化N,N-二甲基甲酰胺。一旦停止析出气体后，将该粗反应混合物分部分加入中间体-0(1当量)在二氯甲烷/吡啶(1:1)中的悬浮液，并对混合物进行搅拌，直到通过LS/MS观察到原料被完全消耗。在氯化铵水溶液和二氯甲烷后处理后，在硅胶上进行柱层析(10-100％的乙酸乙酯的己烷溶液)得到了作为灰白色固体的所需产物(63％)。
化合物9：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.74(d,1H),7.96(s,1H),7.55-7.50(m,1H),7.42-7.36(m,2H),7.26-7.14(m,3H),7.09-7.04(m,1H),7.00(ddd,1H),6.85(d,1H),6.80(ddd,1H),5.93(s,2H),1.68(dd,2H),1.21(dd,2H)ppm。
化合物11
向1-(3-氟代苯基)环丙烷羧酸(12当量)在二氯甲烷中的溶液加入草酰氯(11当量)，然后加入催化N,N-二甲基甲酰胺。一旦停止析出气体后，将该粗反应混合物分部分加入中间体-0(1当量)在二氯甲烷/吡啶(1:1)中的悬浮液，并对混合物进行搅拌，直到通过LS/MS观察到原料被完全消耗。在氯化铵水溶液和二氯甲烷后处理后，柱层析(10-100％的乙酸乙酯的己烷溶液)得到了作为灰白色固体的所需产物(31％)。
化合物11：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.74(d,1H),7.99(s,1H),7.42-7.32(m,4H),7.28-7.22(m,1H),7.09-6.98(m,3H),6.85(d,1H),6.83-6.78(m,1H),5.93(s,2H),1.63(dd,2H),1.21(dd,2H)ppm。
化合物12
向1-(4-甲氧苯基)环丙烷羧酸(12当量)在二氯甲烷中的溶液加入草酰氯(11当量)，然后加入催化N,N-二甲基甲酰胺。一旦停止析出气体后，将该粗反应混合物分部分加入中间体-0在二氯甲烷/吡啶(1:1)中的悬浮液，直到通过LS/MS观察到原料被完全消耗。在氯化铵水溶液和二氯甲烷后处理后，柱层析(0-40％的7:1乙腈/甲醇的二氯甲烷溶液)得到了作为灰白色固体的所需产物(58％)。
化合物12：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.66(d,1H),7.91(s,1H),7.40(d,2H),7.32(s,1H),7.19-7.12(m,1H),7.00-6.96(m,1H),6.94-6.90(m,1H),6.87(d,1H),6.82(d,1H),6.77(d,1H),6.76-6.71(m,1H),5.85(s,2H),3.71(s,3H),1.51(dd,2H),1.07(dd,2H)ppm。
化合物13
向1-(4-氟代苯基)环丙烷羧酸(12当量)在二氯甲烷中的溶液加入草酰氯(11当量)和催化N,N-二甲基甲酰胺。一旦停止析出气体后，将该粗反应混合物分部分加入中间体-0(1当量)在二氯甲烷/吡啶(1:1)中的悬浮液，直到通过LS/MS观察到原料被完全消耗。在氯化铵水溶液和二氯甲烷后处理后，柱层析(10-100％的乙酸乙酯的己烷溶液)得到了作为棕褐色固体的所需产物(60％)。
化合物13：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.74(d,1H),7.97(s,1H),7.59(dd,2H),7.39(s,1H),7.27-7.21(m,1H),7.12(t,2H),7.06(ddd,1H),7.00(ddd,1H),6.84(d,1H),6.82-6.78(m,1H),5.92(s,2H),1.63(dd,2H),1.17(dd,2H)ppm。
化合物2
向1-(甲氧基甲基)环丙烷羧酸(10当量)在二氯甲烷中的溶液加入草酰氯(9当量)和催化N,N-二甲基甲酰胺。一旦停止析出气体后，将该粗反应混合物分部分加入中间体-0(1当量)在二氯甲烷/吡啶(1:1)中的悬浮液，直到通过LS/MS观察到原料被完全消耗。在氯化铵水溶液和二氯甲烷后处理后，柱层析(0-40％的7:1乙腈/甲醇的二氯甲烷溶液)得到了作为灰白色固体的所需产物(57％)。
化合物2：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.74(d,1H),8.14(s,1H),7.41(s,1H),7.28-7.22(m,1H),7.07(ddd,1H),7.02(ddd,1H),6.86(d,1H),6.84-6.80(m,1H),5.94(s,2H),3.64(s,2H),3.45(s,3H),1.28(dd,2H),0.89(dd,2H)ppm。
化合物27
向1-苯基环丙烷羧酸(12当量)在二氯甲烷中的溶液加入草酰氯(10.6当量)和催化N,N-二甲基甲酰胺。一旦停止析出气体后，将该粗反应混合物分部分加入2-(1-(2-氟代苄基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4,5-二胺盐酸盐中间体-0(1当量)在二氯甲烷/吡啶(2:1)中的悬浮液，直到通过LS/MS观察到原料被完全消耗。在氯化铵水溶液和二氯甲烷后处理后，柱层析(30-90％的乙酸乙酯的己烷溶液)得到了作为棕褐色固体的所需化合物(68％)。
化合物27：1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.73(s,1H),7.99(s,1H),7.57-7.55(m,2H),7.41-7.37(m,3H),7.33-7.30(m,1H),7.25-7.20(m,1H),7.07-7.03(m,1H),6.99(t,1H),6.83-6.77(m,2H),5.91(s,2H),1.63-1.60(m,2H),1.20-1.17(m,2H)。
化合物53
向4,4,4-三氟-2,2-二甲基丁酸(20当量)在二氯甲烷中的溶液加入草酰氯(18当量)和催化N,N-二甲基甲酰胺。一旦停止析出气体后，将该粗反应混合物分部分加入2-(1-(2-氟代苄基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4,5-二胺盐酸盐中间体-0(1当量)在二氯甲烷/吡啶(2:1)中的悬浮液，直到通过LS/MS观察到原料被完全消耗。在氯化铵水溶液和二氯甲烷后处理后，柱层析(60-100％的乙酸乙酯的己烷溶液)得到了作为棕褐色固体的所需化合物(66％)。
化合物53：1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.75(d,1H),8.08(s,1H),7.43(s,1H),7.28-7.23(m,1H),7.11-7.01(m,2H),6.86-6.82(m,2H),5.95(s,2H),2.65(q,2H),1.46(s,6H)。
化合物35
向1-氟代环丙烷羧酸(18当量)在二氯甲烷中的溶液加入草酰氯(16当量)和催化N,N-二甲基甲酰胺。一旦停止析出气体后，将该粗反应混合物分部分加入2-(1-(2-氟代苄基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4,5-二胺盐酸盐中间体-0(1当量)在二氯甲烷/吡啶(2:1)中的悬浮液，直到通过LS/MS观察到原料被完全消耗。在用氯化铵水溶液和二氯甲烷后处理后，柱层析(0-5％的甲醇的二氯甲烷溶液)得到了作为棕褐色固体的所需化合物(69％)。
化合物35：1H-NMR(400MHz,MeOD)δ8.73(d,1H),8.19(s,1H),7.41(s,1H),7.26-7.21(m,1H),7.08-6.99(m,2H),6.84-6.80(m,2H),5.93(s,2H),1.43-1.39(m,4H)。
化合物58
向2-(1-(2-氟代苄基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4,5-二胺盐酸盐(中间体-0，1当量)在二氯甲烷/吡啶(1:1)中的溶液加入十一烷酰氯，直到通过LS/MS观察到原料被完全消耗。在氯化铵水溶液和二氯甲烷后处理后，柱层析(0-85％的乙酸乙酯的二氯甲烷溶液)得到了作为灰白色固体的所需产物(70％)。
化合物58：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.66(d,1H),8.20(s,1H),7.33(s,1H),7.20-7.14(m,1H),6.99(ddd,1H),6.94(ddd,1H),6.78(d,1H),6.74(ddd,1H),5.86(s,2H),2.35(t,2H),1.66-1.59(m,2H),1.35-1.17(m,14H),0.80(t,3H)ppm。
化合物69
向1-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基氨基)环丙烷羧酸(中间体-0，500mg，1.55mmol)在二氯甲烷中的溶液加入草酰氯(180mg,1.42mmol)和催化N,N-二甲基甲酰胺。一旦停止析出气体后，将该粗反应混合物分部分加入2-(1-(2-氟代苄基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4,5-二胺盐酸盐(1当量)在二氯甲烷/吡啶(1:1)中的悬浮液，直到通过LS/MS观察到原料被完全消耗。在氯化铵水溶液和二氯甲烷后处理后，对层进行分离，并将有机部分干燥(硫酸钠)、过滤并浓缩。然后向粗材料中直接加入4:1的乙腈与哌啶混合物，通过LC/MS分析表明去保护完成后，将反应混合物浓缩。然后将粗材料通过制备型HPLC色谱进行纯化，以13％的收率得到了所需的化合物。1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ8.83(d,1H),8.24(s,1H),7.58(s,1H),7.32-7.27(m,1H),7.12-7.07(m,1H),7.06(t,1H),6.98(ddd,1H),6.90(d,1H),6.01(s,2H),1.85(t,2H),1.51(t,2H)。
化合物83
步骤1
向氩气和0℃下的碳酸双(三氯甲基)酯(63mg，0.75当量)和3-溴-1,1,1-三氟-丙-2-醇(82mg，0.75当量)在二氯甲烷(1.5ml)中的冷混合物加入吡啶(0.035ml，1.5当量)。将混合物在0℃下搅拌30分钟。在单独的烧瓶中，将2-(1-(2-氟代苄基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4,5-二胺(100mg，1当量)的悬浮液冷却到0℃。通过注射器向该悬浮液中加入包含烷基溴化物的混合物。将混合物从冰浴中移出，在室温下搅拌。将混合物在乙酸乙酯(100ml)中稀释并用1N HCl(40ml)洗涤。将有机层干燥、过滤并蒸发得到固体。将固体通过柱层析(0至100％的乙酸乙酯的己烷溶液)进行纯化，得到作为固体的(4-氨基-2-(1-(2-氟代苄基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-5-基)氨基甲酸2-溴-3,3,3-三氟丙基酯(56mg，35％收率)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm8.45-8.38(m,2H)7.78(br.s.,1H)7.38-7.32(m,1H)7.25(d,1H)7.18-7.10(m,1H)6.99-6.87(m,2H)6.79(t,1H)6.57(d,1H),5.93(s,2H),5.77(br.s.,1H),5.45(br.s.,1H),3.55(dd,1H)3.42-3.29(m,1H)。
步骤2
向0℃下(4-氨基-2-(1-(2-氟代苄基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-5-基)氨基甲酸2-溴-3,3,3-三氟丙基酯(56mg，1当量)在THF(491μl)中的冷溶液加入1.0M的LiHMDS的THF溶液(118μl，1当量)。将混合物从油浴中移走，并在25℃下再搅拌24h。将混合物在真空下浓缩。将所得的残余物用乙酸乙酯(100ml)稀释，用水(50ml)洗涤，干燥并在真空下浓缩。将粗产物通过柱层析进行纯化(0至100％的乙酸乙酯的己烷溶液，然后是1％的甲醇的二氯甲烷溶液)，再从乙醚:甲醇混合物中重结晶，得到3-(4-氨基-2-(1-(2-氟代苄基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-5-基)-5-(三氟甲基)噁唑烷-2-酮(13mg，27％收率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm9.10(d,1H)8.50(s,1H)7.57(s,1H)7.34(d,2H)7.30(s,1H)7.27-7.20(m,1H)7.12(t,1H)6.92(t,1H)6.75(d,1H)5.91(s,2H)4.43(br.s.,1H)4.11-4.01(m,2H)。
化合物34
向3-(3-(嘧啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)异噁唑(中间体8C，73.9mg，0.347mmol)和碳酸铯(181mg,0.555mmol)在乙腈(2mL)中的悬浮液加入1-(溴甲基)-2-氟苯(0.059mL,0.485mmol)。将悬浮液在60℃下加热1h，此时，溶液已转变成淡黄色。LCMS分析表明不存在原料。对异质溶液过滤、浓缩并通过硅胶层析进行纯化(EtOAc/己烷10-100％)。以上化合物是中心吡唑烷基化的极性更高的异构体。产物为无色固体(23％)。
中间体-2：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.83(d,2H),8.45(d,1H),7.47(s,1H),7.24(t,1H),7.20-7.15(m,1H),7.02(td,1H),6.96(td,1H),6.84(td,1H),6.59(d,1H),6.03(s,2H)。
将碳酸氢钠(9mg,0.1mmol)、1-氯甲基-4-氟-1,4-重氮化二环[2.2.2]辛烷双(四氟硼酸酯)(40mg,0.1mmol)和中间体-2(18mg,0.056mmol)在乙腈(1ml)中的溶液在75℃下搅拌18小时。将另外的1-氯甲基-4-氟-1,4-重氮化二环[2.2.2]辛烷双(四氟硼酸酯)(20mg)加入，并在75℃下搅拌2h后将溶液倒入二氯甲烷(50mL)和水(30mL)。对层进行分离，并将含水层用二氯甲烷(2×20mL)萃取。将有机物经硫酸镁干燥，过滤，并真空除去溶剂。通过硅胶层析进行纯化(乙酸乙酯的二氯甲烷溶液)得到了带有约20％氯吡唑污染的化合物34(4.9mg,26％)。
化合物34：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.88(d,2H),8.50(s,1H),7.30-7.17(m,2H),7.04-6.94(m,2H),6.92-6.85(m,1H),6.81(s,1H),5.98(s,2H)。
化合物4
将中间体8C(1当量)和3-(二甲基氨基)-2-(4-氟苯基硫代)丙烯酸乙酯(4当量)的溶液在无溶剂的情况下在100℃搅拌14小时。硅胶层析纯化(0-50％的7:1乙腈:甲醇的二氯甲烷溶液)得到了作为固体的所需产物2-(1-(2-氟代苄基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)-5-(4-氟苯基硫代)嘧啶-4-醇(8％)。
化合物4：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.88(s,2H)6.58(d,1H)7.00-7.11(m,5H)7.19-7.33(m,2H)7.50(dd,2H)7.61(s,1H)8.51(d,1H)10.24(br.s.,1H)。
化合物6
将中间体8C(1当量)和2-(4-氯苯基硫代)-3-(二甲基氨基)丙烯酸乙酯(4当量)的溶液在无溶剂的情况下在100℃搅拌14小时。硅胶层析纯化(0-50％的7:1乙腈:甲醇的二氯甲烷溶液)得到了作为固体的所需产物5-(4-氯苯基硫代)-2-(1-(2-氟代苄基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-醇(5％)。
化合物6：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.88(s,2H)6.59(d,1H)7.01-7.10(m,3H)7.10-7.23(m,1H)7.26-7.34(m,3H)7.35-7.43(m,2H)7.80(s,1H)8.51(d,1H)。
化合物17
将中间体8C(1当量)和(E)-3-(二甲基氨基)-2-(4-(三氟甲基)苯硫基)丙烯酸乙酯(4当量)的溶液在无溶剂的情况下在100℃搅拌14小时。硅胶层析纯化(0-50％的7:1乙腈:甲醇的二氯甲烷溶液)得到了作为固体的所需产物2-(1-(2-氟代苄基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)-5-(4-(三氟甲基)苯硫基)嘧啶-4-醇(20％)。
化合物17：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.92(s,2H)6.62(d,J＝1.57Hz,1H)7.03-7.13(m,3H)7.26-7.36(m,2H)7.67-7.74(m,2H)7.75-7.82(m,2H)8.18(s,1H)8.53(d,J＝1.17Hz,1H)
化合物18
将中间体8C(1当量)和(E)-3-(二甲基氨基)-2-(吡啶-2-基硫代)丙烯酸乙酯(4当量)的溶液在无溶剂的情况下在100℃搅拌14小时。硅胶层析纯化(0-50％的7:1乙腈:甲醇的二氯甲烷溶液)得到了作为固体的所需产物2-(1-(2-氟代苄基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)-5-(吡啶-2-基硫代)嘧啶-4-醇(7％)。
化合物18：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.85(s,2H)6.56(d,J＝1.56Hz,1H)6.91-7.08(m,4H)7.14-7.26(m,3H)7.47(td,J＝7.73,1.76Hz,1H)8.26-8.37(m,2H)8.47(d,J＝1.57Hz,1H)10.29(br.s.,1H)。
化合物29
将中间体8C(1当量)和(E)-3-(二甲基氨基)-2-(甲硫基)丙烯酸乙酯的溶液在无溶剂的情况下在100℃搅拌14小时。硅胶层析纯化(0-50％的7:1乙腈:甲醇的二氯甲烷溶液)得到了作为固体的所需产物2-(1-(2-氟代苄基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)-5-(甲硫基)嘧啶-4-醇(28％)。
化合物29：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.44(s,3H)5.88(s,2H)6.60(d,J＝1.57Hz,1H)6.98-7.14(m,4H)7.27(br.s.,1H)7.74(s,1H)8.51(d,J＝1.57Hz,1H)10.15(br.s.,1H)
化合物39
将中间体8C(1当量)和(E)-3-(二甲基氨基)-2-(苯硫基)丙烯酸乙酯的溶液在无溶剂的情况下在100℃搅拌14小时。硅胶层析纯化(0-50％的7:1乙腈:甲醇的二氯甲烷溶液)得到了作为固体的所需产物2-(1-(2-氟代苄基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)-5-(苯硫基)嘧啶-4-醇(5％)。
化合物39：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.88(s,2H)6.58(d,J＝1.57Hz,1H)7.01-7.11(m,3H)7.21(s,1H)7.26-7.30(m,1H)7.31-7.41(m,3H)7.48(d,J＝6.65Hz,2H)7.66(s,1H)8.50(d,J＝1.57Hz,1H)。
化合物60
将中间体8C、3-(二甲基氨基)-2-(吗啉磺酰基)丙烯酸乙酯(2当量)和Hunig’s碱(1当量)在乙醇中的溶液在85℃下搅拌2天。将溶剂在真空下除去，并通过硅胶层析纯化(0至40％的乙酸乙酯的己烷溶液)，然后用微量的甲醇冲洗，得到了作为白色固体的所需产物(3％收率)。
化合物60：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm9.11(d,1H)7.77(s,1H)7.33(q,1H)7.18-7.28(m,2H)7.11(t,1H)6.95(br.s.,1H)5.94(s,2H)3.58(d,4H)3.22(d,4H)。
化合物25
将中间体8C(1当量)和3-(二甲基氨基)-2-(N-甲基-N-苯基氨磺酰基)丙烯酸乙酯(1当量)在乙醇中的溶液在85℃下搅拌24h。将溶剂在真空下除去，并通过硅胶层析进行纯化(5％的甲醇的二氯甲烷溶液)得到了作为白色固体的所需产物(7％收率)。
化合物25：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.13(d,1H)8.28(br.s.,1H)7.77(s,1H)7.30-7.43(m,6H)7.19-7.28(m,3H)7.13(t,1H)5.95(s,2H)3.39-3.50(m,3H)。
化合物22
将中间体8C(1当量)、3-(二甲基氨基)-2-(N,N-二甲基氨磺酰基)丙烯酸乙酯(3当量)和DBU(1当量)在乙醇中的溶液在85℃下搅拌2h。将溶剂在真空下除去，并通过硅胶层析进行纯化(0至10％的甲醇的二氯甲烷溶液)得到了作为白色固体的所需化合物(29％收率)。
化合物22：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.14(d,1H)8.49(br.s.,1H)7.79(s,1H)7.31-7.40(m,1H)7.28(br.s.,1H)7.20-7.26(m,1H)7.13(t,1H)6.97(br.s.,1H)5.96(s,2H)2.72-2.95(m,6H)。
化合物21
将中间体8C(1当量)、3-(二甲基氨基)-2-(吡咯烷-1-基磺酰基)丙烯酸乙酯(2.5当量)和DBU(1当量)在乙醇中的溶液在85℃下搅拌2h。将溶剂在真空下除去，并通过硅胶层析进行纯化(0至10％的甲醇的二氯甲烷溶液)得到了作为白色固体的所需化合物(15％收率)。
化合物21：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.14(d,1H)8.50(br.s.,1H)7.80(s,1H)7.31-7.40(m,1H)7.20-7.30(m,2H)7.13(t,1H)7.00(br.s.,1H)5.96(br.s.,2H)3.38(t,4H)1.77(t,4H)。
化合物16
将中间体8C(1当量)、2-(N-苄基-N-甲基氨磺酰基)-3-(二甲基氨基)丙烯酸酯(2.5当量)和DBU(1当量)在乙醇中的溶液在85℃下搅拌2h。将溶剂在真空下除去，并通过硅胶层析进行纯化(0至10％的甲醇的二氯甲烷溶液)得到了作为白色固体的所需化合物(16％收率)。
化合物16：1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.78(d,1H)8.51(s,1H)7.88(s,1H)7.56(s,1H)7.23-7.37(m,7H)7.02-7.13(m,2H)6.89-6.97(m,2H)6.01(s,2H)2.78(s,3H)。
化合物14
将中间体8C(1当量)、2-(N-环丙基-N-甲基氨磺酰基)-3-(二甲基氨基)丙烯酸酯(2.5当量)和DBU(1当量)在乙醇中的溶液在85℃下搅拌2h。将溶剂在真空下除去，并通过硅胶层析进行纯化(0至10％的甲醇的二氯甲烷溶液)得到了作为白色固体的所需化合物(5％收率)。
化合物14：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.14(d,1H)8.53(br.s.,1H)7.81(s,1H)7.31-7.40(m,1H)7.19-7.30(m,2H)7.13(t,1H)7.01(br.s.,1H)5.97(br.s.,2H)3.35(br.s.,1H)2.90(s,3H)0.72(br.s.,2H)0.63(d,2H)。
化合物79
在第一步中使用(2-氟苄基)肼盐酸盐由1-(异噁唑-3-基)乙酮通过一般程序A获取了中间体-8C。将(E,Z)-3-乙氧基-2-氟-3-氧代丙-1-烯-1-酸钠(364mg,2.33mmol)和中间体-8C(250mg,0.77mmol)在乙醇(7.77mL)中的悬浮液在90℃下搅拌18小时。将内容物用乙酸乙酯(20mL)和水(20mL)稀释。将混合物小心用HCl(1.24mL，1.55mmol，1.25M的乙醇溶液)处理。对层进行分离，并将含水层用二氯甲烷(3×10mL)萃取。将有机物用盐水(10mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并真空除去溶剂。通过硅胶层析进行纯化(0-30％7:1＝乙腈:甲醇的二氯甲烷溶液)得到了中间体-16。由于在所用的(E,Z)-3-乙氧基-2-氟-3-氧代丙-1-烯-1-酸钠试剂中的污染物，还作为白色固体分离了化合物79(45mg，15％收率)。
化合物79：1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.42(br s,1H),9.12(d,1H),7.66(s,1H),7.38–7.30(m,1H),7.28(d,1H),7.26–7.19(m,1H),7.14–7.09(m,1H),6.96(t,1H),5.93(s,2H),5.46(d,1H),5.34(d,1H)。
化合物74
向中间体-16(1g,2.81mmol)直接加入DBU(0.53mL,3.52mmol)，随后加热到110℃。一旦通过LC/MS分析表明反应完成后，将混合物用二氯甲烷(100mL)稀释，并用1N HCl洗涤。对层进行分离，并将有机部分干燥(硫酸钠)、过滤并浓缩。对粗材料通过快速层析进行纯化(使用0-10％的甲醇的二氯甲烷溶液梯度)，以45％的收率得到了化合物74。
化合物74：1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.39(bs,1H),8.15(bs,1H),7.77(s,1H),7.48-7.41(m,2H),7.30-7.22(m,2H),5.68(s,2H)。
化合物75
将化合物74(上述，260mg，0.830mmol)用乙醇(10mL)稀释，然后向其中连续加入碳酸钾(344mg,2.49mmol)和盐酸羟胺(72mg,1.04mmol)。在室温下搅拌过夜后，将反应物用EtOAc(50mL)稀释并过滤。将滤液浓缩，向粗材料中加入原甲酸三甲酯(5mL)并加热到100℃。一旦通过LC/MS分析表明环化完成后，将反应混合物直接浓缩，并将粗材料通过快速层析进行纯化(使用0-10％的甲醇的二氯甲烷溶液梯度)，以11％的收率得到所需的材料。
化合物75：1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.37(bs,1H),9.87(s,1H),8.15(bs,1H),7.62(s,1H),7.31-7.34(m,1H),7.23(t,1H),7.14(ddd,1H),7.04(t,1H),5.95(s,2H)。
化合物5
在存在三当量3-(二甲基氨基)-2-甲氧基丙烯腈和一当量1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯的情况下通过中间体-8C在乙醇中的环化反应制备了中间体-10。
中间体-10：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.08(d,1H),7.88(s,1H),7.43(s,1H),7.36-7.28(m,1H),7.25-7.18(m,2H),7.14-7.08(m,1H),6.84(t,1H),6.97-6.69(bs,2H),5.87(s,2H),3.86(s,3H)。
向0℃下中间体-10(19mg,0.052mmol)在二氯甲烷(1mL)中的溶液加入三溴化硼(0.104mL,0.104mmol)。将溶液立即升至室温，并在该温度下维持26小时。将溶液冷却到0℃并将甲醇(3mL)加入。升至室温后，将饱和碳酸钠水溶液(50mL)加入。将饱和氯化铵水溶液与5:1二氯甲烷/2-丙醇混合物(50mL)一起加入。对层进行分离，并将含水层用5:1二氯甲烷/2-丙醇(2×30mL)萃取。将有机物合并、经硫酸镁干燥、过滤并将溶剂真空除去，得到粗化合物65，将其无需进一步纯化而使用。
向1-甲基环丙烷羧酸(25当量)在二氯甲烷中的溶液加入草酰氯(22.1当量)和催化N,N-二甲基甲酰胺。一旦停止析出气体后，将该粗反应混合物分部分加入化合物65(1当量)在二氯甲烷/吡啶(2:1)中的悬浮液，直到通过LS/MS观察到原料被完全消耗。在用氯化铵水溶液和二氯甲烷后处理后，柱层析(0-10％的甲醇的二氯甲烷溶液)得到了作为白色膜的化合物-5(7％，2步)。
化合物-5：1H-NMR(400MHz,MeOD)δ8.74(d,1H),7.99(s,1H),7.04(s,1H),7.27-7.23(m,1H),7.09-7.00(m,2H),6.85-6.80(m,2H),5.94(s,2H),1.46-1.44(m,2H),0.94-0.91(m,2H)。
化合物52
将中间体-8C(1当量)和3-甲氧基丙烯酸甲酯(3当量)的混合物在90℃下搅拌6h。将溶剂真空除去，通过硅胶层析纯化(0-7％甲醇/二氯甲烷)得到了作为无色固体的所需化合物(41％)。
中间体-11：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.46(br s,1H),8.51(d,1H),7.96(d,1H),7.31(s,1H),7.31-7.24(m,1H),7.07-7.02(m,3H),6.60(d,1H),6.38(d,1H),5.89(s,2H)。
向0℃下2-(1-(2-氟代苄基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-醇中间体-11(276mg，1当量)在乙酸(4ml)中的溶液加入溴(59μl，1.4当量)。将混合物从冰浴中移出，在25℃下搅拌3h。将混合物在真空下浓缩。将所得的残余物用微量甲醇和丙酮冲洗。通过过滤而收集沉淀，得到原料以及所需的2-(1-(2-氟代苄基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-醇的混合物。重复反应并使固体经受溴化条件，得到了作为白色固体的202mg(59％)所需产物。
中间体-1：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.10(d,1H),8.40(bs,1H),7.67(s,1H),7.36-7.29(m,1H),7.24-7.17(m,1H),7.13-7.08(m,1H),7.02-6.96(m,1H),5.90(s,2H)。
向中间体-1(711mg,1.71mmol)在甲苯(10mL)中的悬浮液加入磷酰氯(0.48mL,5.1mmol)。将所得的溶液在110℃加热15小时，此时，将粗反应混合物用二氯甲烷(75mL)和饱和碳酸氢钠水溶液稀释。对层进行分离，并将含水层用二氯甲烷(2×50mL)萃取。将有机物经硫酸镁干燥，过滤，并将溶剂真空除去，得到作为固体的粗产物。硅胶层析纯化(10-100％的乙酸乙酯的己烷溶液)得到了作为淡黄色固体的化合物52(645mg,87％)。
化合物52：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.86(s,1H),8.46(d,1H),7.45(s,1H),7.22-7.17(m,1H),7.04-6.94(m,2H),6.84-6.80(m,1H),6.58(d,1H),6.01(s,2H)。
化合物51
将2-(1-(2-氟代苄基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-醇中间体-11(200mg，1当量)和氯磺酸(1.9ml)的溶液在密闭小瓶中在100℃下加热30分钟。将混合物在乙酸乙酯(50ml)中稀释并用水(50ml)洗涤。将有机层干燥、过滤并蒸发，得到239mg作为有色膏状固体的粗4-氯-2-(1-(2-氟代苄基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-5-磺酰氯(中间体-12)，其无需进一步纯化而直接用于下一步。
将一部分固体产物(100mg)与二甲胺(2.0M的THF溶液，2.2ml，20当量)合并，并在25℃下搅拌30分钟。将混合物在乙酸乙酯(100ml)中稀释并用水(50ml)洗涤。将有机层干燥、过滤并蒸发得到粗油。通过柱层析对油进行纯化(0至10％的甲醇的二氯甲烷溶液)并从己烷/乙酸乙酯混合物中重结晶得到了作为白色固体的所需产物(两步总收率18％)。
化合物51：1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm8.80(d,1H)8.06(br.s.,1H)7.70-7.78(m,1H)7.53(br.s.,1H)7.37(t,1H)7.31(d,1H)6.96(s,1H)6.40(br.s.,1H)6.08(s,2H)2.49(s,6H)。
化合物49
将上面得到的中间体-12的一部分(100mg)与吡咯烷(91μl，5当量)和二氯甲烷(1.1ml)合并。将混合物在25℃搅拌30分钟。将混合物在乙酸乙酯(100ml)中稀释并用水(50ml)洗涤。将有机层干燥、过滤并蒸发得到粗油。通过柱层析对油进行纯化(0至10％的甲醇的二氯甲烷溶液)并从甲醇/乙醚混合物中重结晶得到了作为有色膏状固体的所需产物(两步总收率32％)。
化合物49：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm12.62(br.s.,1H)9.09-9.20(m,1H)7.77-7.83(m,1H)7.71(s,1H)7.51(t,1H)7.35(d,1H)7.26(d,1H)6.37(br.s.,1H)5.99(s,2H)2.96(t,4H)1.44-1.51(m,4H)。
化合物59
将密封小瓶中的2-(1-(2-氟代苄基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-醇中间体-11(56mg，1当量)和氯磺酸(0.5ml)的溶液加热到100℃维持30分钟。将混合物在乙酸乙酯(50ml)中稀释并用水(50ml)洗涤。将有机层干燥、过滤并蒸发，得到79mg作为油的粗4-氯-2-(1-(2-氟代苄基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-5-磺酰氯(中间体-12)。
将该油与吗啉(45μl，3当量)合并，并将所得的混合物在25℃搅拌30分钟。将混合物在乙酸乙酯(100ml)中稀释并用水(50ml)洗涤。将有机层干燥、过滤并蒸发得到粗油。通过柱层析对油进行纯化(0至10％的甲醇的二氯甲烷溶液)得到了作为白色固体的所需产物(两步总收率47％)。
化合物59：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.58(br.s.,1H)9.06-9.18(m,1H)8.01(br.s.,1H)7.68-7.74(m,1H)7.66(s,1H)7.51(t,1H)7.32(d,1H)7.22(s,1H)6.33(br.s.,1H)5.97(s,2H)3.45-3.55(m,4H)2.64(br.s.,4H)。
化合物54
将2-(1-(2-氟代苄基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-醇中间体-11(50mg，1当量)和N-氯代丁二酰亚胺(90mg，4.6当量)在乙酸(741μl)中的混合物在100℃搅拌1h。然后将混合物冷却到室温。通过过滤收集沉淀，并在真空下干燥，得到作为白色固体的所需产物(65％收率)。
化合物54：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.27(d,1H)8.38(br.s.,1H)7.30-7.42(m,1H)7.12-7.23(m,4H)5.74(s,2H)。
化合物50
向0℃的在四氢呋喃(2mL)中的60％氢化钠的矿物油悬浮液(12mg,0.30mmol)经1分钟的时程逐滴加入苄醇(31μl,0.30mmol)。搅拌15分钟后，将溶液升至室温，并再搅拌5分钟。然后将溶液冷却到0℃，并一次性将化合物52(100mg,0.23mmol)加入。将溶液立即升至室温，并再搅拌45分钟。将饱和氯化铵水溶液(50mL)和二氯甲烷(50mL)加入。对层进行分离，并将含水层用二氯甲烷(2×50mL)萃取。将有机物合并，经硫酸镁干燥，过滤，并在真空下除去溶剂。将粗残余物通过硅胶层析纯化(0-10％的乙酸乙酯的二氯甲烷溶液)，得到作为白色固体的化合物50(112mg,96％)。
化合物50：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.66(s,1H),8.47(d,1H),7.53-7.52(m,2H),7.40-7.33(m,4H),7.23-7.17(m,1H),7.05-6.95(m,2H),6.89-6.85(m,1H),6.59(s,1H),5.98(s,2H),5.62(s,2H)。
化合物46
向0℃下在四氢呋喃(2mL)中的60％氢化钠的矿物油悬浮液(12mg,0.31mmol)经1分钟的时间逐滴加入对甲氧基苄醇(38μl,0.31mmol)。搅拌15分钟后，将溶液升至室温，并再搅拌5分钟。然后将溶液冷却到0℃，并一次性将化合物52(102mg,0.23mmol)加入。将溶液立即升至室温，并再搅拌45分钟。将饱和氯化铵水溶液(50mL)和二氯甲烷(50mL)加入。对层进行分离，并将含水层用二氯甲烷(2×50mL)萃取。将有机物经硫酸镁干燥，过滤，并真空除去溶剂。将粗残余物通过硅胶层析(10-30％的乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，得到作为白色固体的化合物61。
化合物61：1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.13(d,1H),8.80(s,1H),7.74(s,1H),7.53(d,2H),7.38-7.33(m,1H),7.29(d,1H),7.24-7.21(m,1H),7.14(t,1H),6.97-6.86(m,3H),5.96(s,2H),5.53(s,2H),3.74(s,3H)。
将碳酸铯(71mg,0.22mmol)、氟化钾(23mg,0.39mmol)、噻吩-3-基硼酸(30mg,0.23mmol)和化合物61(25mg,0.047mmol)在二甲氧基乙烷(1mL)中的悬浮液用氮气流脱气10分钟。将四(三苯基膦)钯(16mg,0.014mmol)加入，并将溶液加热到90℃。1.5h后，将溶液用乙酸乙酯(75mL)和水(50mL)稀释。对层进行分离，并将含水层用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将有机物经硫酸镁干燥，过滤，并在真空下除去溶剂。将粗产物通过硅胶层析纯化(10-40％的乙酸乙酯的己烷溶液)，得到作为棕色油性固体的化合物46(16mg,66％)。
化合物46：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.80(s,1H),8.46(s,1H),7.78-7.77(m,1H),7.50-7.44(m,4H),7.37(dd,1H),7.22-7.17(m,1H),7.05-6.96(m,2H),6.92-6.89(m,3H),6.60(d,1H),5.61(s,2H),3.80(s,3H)。
化合物45
将化合物46(13mg,0.024mmol)和三氟乙酸(300μl,3.89mmol)的混合物在室温下搅拌20分钟。将溶液用二氯甲烷(40mL)和饱和碳酸氢钠水溶液稀释。对层进行分离，并将含水层用二氯甲烷(2×50mL)萃取。将有机物合并，经硫酸镁干燥，过滤，并在真空下除去溶剂。硅胶层析纯化(0-50％的乙酸乙酯的己烷溶液)得到了作为白色固体的化合物45(12mg，定量收率)。
化合物45：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ10.40(s,1H),8.51(d,1H),8.33(s,1H),8.24(d,1H),7.51-7.50(m,1H),7.37(dd,1H),7.32-7.26(m,2H),7.09-7.04(m,3H),6.60(d,1H),5.91(d,2H)。
化合物43
将2-(三丁基甲锡烷基)吡啶(0.049mL,0.129mmol)、化合物61(46mg,0.086mmol)和四(三苯基膦)钯(30mg,0.026mmol)在二甲氧基乙烷(2mL)中的溶液加热到90℃维持1.5小时。真空除去溶剂后，通过硅胶层析进行纯化(0-65％的乙酸乙酯的己烷溶液)得到了化合物62。将该中间体用三氟乙酸(300μl,3.89mmol)处理，并在室温下搅拌20分钟。然后将溶液用二氯甲烷(40mL)和饱和碳酸氢钠水溶液稀释。对层进行分离，并将含水层用二氯甲烷(2×50mL)萃取。将有机物合并，经硫酸镁干燥，过滤，并真空除去溶剂。通过硅胶层析进行纯化(0-5％的甲醇的二氯甲烷溶液)得到了带有三苯基膦副产物污染的产物。通过用乙醚(5mL)磨碎而进一步纯化得到了作为棕褐色固体的化合物43(21mg,60％)。
化合物43：1H-NMR(400MHz,DMSO):δ13.28(br s,1H),9.43(d,1H),9.21(br s,1H),8.97-8.90(m,1H),8.76(br d,1H),8.20-8.12(m,1H),8.08(br s,1H),7.67-7.62(m,2H),7.54-7.50(m,2H),7.43(t,1H),7.34-7.30(m,1H),6.24(s,2H)。
化合物42
将2-(三丁基甲锡烷基)噻唑(21mg,0.056mmol)、化合物61(20mg,0.037mmol)和四(三苯基膦)钯(13mg,0.011mmol)在二氯乙烷(2mL)中的溶液加热到90℃维持3.5小时。将溶剂在真空下除去，并通过硅胶层析进行纯化(0-60％的乙酸乙酯的己烷溶液)得到了作为白色固体的化合物63。
化合物63：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.56(s,1H),8.47(d,1H),7.93(d,1H),7.52(d,2H),7.48(s,1H),7.42(d,1H),7.22-7.18(m,1H),7.06-6.97(m,2H),6.93-6.90(m,3H),6.61(d,1H),6.02(s,2H),5.71(s,2H),3.81(s,3H)。
将化合物63(8mg,0.015mmol)用三氟乙酸(300μl,3.89mmol)处理，并在室温下搅拌20分钟。将溶液用二氯甲烷(40mL)和饱和碳酸氢钠水溶液稀释。对层进行分离，并将含水层用二氯甲烷(2×50mL)萃取。将有机物合并，经硫酸镁干燥，过滤，并在真空下除去溶剂。通过硅胶层析进行纯化(0-5％的甲醇的二氯甲烷溶液)得到了作为黄色固体的化合物42(2mg,16％)。
化合物42：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ9.14(s,1H),8.52(s,1H),7.95(d,1H),7.47(d,1H),7.39(s,1H),7.31-7.24(m,1H),7.09-7.05(m,3H),6.82(s,1H),5.94(s,2H)。
化合物38
将2-(三丁基甲锡烷基)噁唑(20mg,0.056mmol)、化合物61(20mg,0.037mmol)和四(三苯基膦)钯(13mg,0.011mmol)在二氯乙烷(2mL)中的溶液加热到90℃维持15小时。将溶剂在真空下除去，并通过硅胶层析进行纯化(10-65％的乙酸乙酯的己烷溶液)得到了化合物64。
将残余物在室温下与三氟乙酸(300μl,3.89mmol)一起搅拌10分钟，然后用二氯甲烷(40mL)和饱和碳酸氢钠水溶液稀释。对层进行分离，并将含水层用二氯甲烷(2×50mL)萃取。将有机物合并，经硫酸镁干燥，过滤，并真空除去溶剂。将所得的白色固体用乙醚(5mL)磨碎，得到作为白色固体的化合物38(8mg,54％)。
化合物38：1H-NMR(400MHz,MeOD)δ8.86(br s,1H),8.79(s,1H),8.07(s,1H),7.59(s,1H),7.31-7.27(m,1H),7.11-7.03(m,2H),6.95-6.92(m,2H),6.02(s,2H)。
中间体8F：
步骤1：吡唑形成：向乙醇钠(10.70g,157mmol)在EtOH(500mL)中的搅拌溶液加入草酸二乙酯(21.48ml,157mmol)和1-(噻唑-2-基)乙酮(16.31ml,157mmol)。将反应物在室温下搅拌过夜。此时，将水合肼(7.71ml,157mmol)和AcOH(9.00ml,157mmol)依次加入，将反应物加热到50℃并通过LC/MS进行监测。一旦完成后，将反应物浓缩至几乎干燥(留有一些残余的EtOH)。添加300mL水引起了产物形成沉淀(57％收率)，将其过滤并干燥过夜。
步骤2：烷基化：将5-(噻唑-2-基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(从上面得到，11.0g，49.3mmol)溶于THF(100mL)，并连续用氢化钠(1.97g,49.3mmol)和甲磺酸2-氟代苄基酯(10.06g,49.3mmol)处理。通过LC/MS监测反应。一旦完成后，将粗反应物用氯化铵猝灭并用DCM(3x)萃取。将有机部分合并、干燥并过滤。将粗材料通过使用0-50％EtOAc/己烷梯度的快速层析进行纯化。两种区域异构体未得到分离，因而将混合物(总收率＝98％)无需任何进一步纯化或分析而用于下一步。
步骤3：酰胺化：使用60mL7N的氨水的MeOH溶液将上面的区域异构体混合物(20.00g,60.4mmol)转移到PARR反应器中。将设备密封，并置于加热到125℃的油浴中。将反应物搅拌过夜。在早上(约14小时的反应时间)，将PARR反应器从油浴中移出，并冷却到0℃，然后拆卸设备。一旦打开后，即将内容物倒入圆底烧瓶，在其中开始形成沉淀。通过NMR分析，该固体被视为非期望的区域异构体。因此，通过过滤、然后通过浓缩分离所需的区域异构体。将该材料无需任何进一步纯化而用于脱水步骤。
步骤4：脱水：将得自步骤3的粗酰胺用吡啶(40mL)稀释，然后向其中加入三氟乙酸酐(2当量，逐滴添加)。通过LC/MS分析密切监测反应进度。一旦完成后，将反应物用200mL EtOAc稀释，然后用氯化铵饱和水溶液洗涤。将有机部分干燥、过滤并浓缩。然后通过正相层析(采用0-75％的EtOAc的己烷溶液梯度)对粗油进行纯化，得到了所需的产物(5.2g，三步30％)。
步骤5：脒形成：将1-(2-氟代苄基)-5-(噻唑-2-基)-1H-吡唑-3-甲腈(5.2g,18.29mmol)用MeOH(50ml)稀释。将氢化钠(1.317g,54.9mmol)分部分小心加入(产生剧烈的气泡)，然后将反应物盖上并加热到65℃。一小时后，将氯化铵(4.89g,91mmol)和乙酸(1.098g,18.29mmol)加入，并将反应混合物加热到90℃并搅拌过夜。然后将反应物直接浓缩，在乙酸乙酯与碳酸钠(饱和水溶液)之间分配，并转移到分液漏斗。对层进行分离，然后将含水部分用EtOAc(1x)和DCM(1x)反萃取。将有机物合并、干燥、过滤并浓缩。将粗脒(4.4g,80％)无需任何进一步纯化而用于关键的环化步骤。
中间体-8F：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.98(d,1H),7.91(d,1H),7.38(s,1H),7.35-7.29(m,1H),7.21(ddd,1H),7.10(ddd,1H),6.86(ddd,1H),6.62(bs,3H),5.99(s,2H)ppm。
化合物44
将中间体8F和3-(二甲基氨基)-2-氟代丙烯酸乙酯(3当量)在乙醇中的溶液在120℃下搅拌4h，然后在80℃下搅拌10h。将溶剂真空除去，并通过硅胶层析进行纯化(0-10％的7:1乙腈/甲醇的二氯甲烷溶液)得到了作为白色固体的所需化合物(29％)。
化合物44：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.24(bs,1H),8.10(bs,1H),7.97(d,1H),7.92(d,1H),7.51(s,1H),7.32-7.26(m,1H),7.20-7.15(m,1H),7.08(ddd,1H),7.00-6.94(m,1H),6.01(s,2H)。
中间体8H：
步骤1：吡唑形成：向乙醇钠(2.90g,40.5mmol)在EtOH(193ml)中的冰冷溶液加入1-(噁唑-4-基)乙酮(4.28g,38.5mmol)，然后加入草酸二乙酯(5.23ml,38.5mmol)。将浴移走，并将反应物在室温下搅拌4.5h(参见LCMS m/z210.1(M-1))。然后将反应物在75℃加热1.25h。此时，将(2-氟苄基)肼盐酸盐(6.80g,38.5mmol)加入，并将反应物在90℃下加热2h。此时，将反应混合物通过硅藻土过滤并浓缩。将粗产物加到240g硅胶柱上，并以0％至40％的EtOAc/己烷梯度进行纯化，得到了所需的产物(2.46g，20％收率)。
步骤2：酰胺化：向40mL小瓶中加入1-(2-氟代苄基)-5-(噁唑-4-基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(从上面得到，1.06g，3.38mmol)和氰化钠(8.28mg,0.169mmol)。将氨水(7N,14.47ml,101mmol)的甲醇溶液加入，并将溶液加热到90℃维持15.5h。通过LCMS表明，此时不再有原料。将溶剂真空除去，得到橙色固体，将其无需任何进一步纯化或分析而直接使用。
步骤3：脱水：向0℃下1-(2-氟代苄基)-5-(噁唑-4-基)-1H-吡唑-3-羧酰胺(0.967g,3.38mmol)在吡啶(8mL)中的溶液经2分钟的时程加入TFAA(0.954mL,6.76mmol)。将该棕色溶液立即升至室温，并再搅拌1.1小时，此时，LCMS表明存在所需的产物(LCMS m/z269.2(M+1))。将溶液倒入DCM和水中。对层进行分离，并将有机物经MgSO4干燥、过滤，并真空除去溶剂，得到作为棕色油的粗产物。将粗产物加到120g硅胶柱上，通过0％至40％的EtOAc/己烷梯度进行纯化，得到作为浅黄色油的所需腈化合物(837mg，92％收率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.98(d,1H),7.86(d,1H),7.31-7.26(m,1H),7.09-7.03(m,2H),6.97(ddd,1H),6.90(s,1H),5.79(s,2H)ppm。
步骤4：脒形成：经5分钟向1-(2-氟代苄基)-5-(噁唑-4-基)-1H-吡唑-3-甲腈(837.2mg,3.12mmol)在甲醇(0.126mL,3.12mmol)中的搅拌溶液分部分加入氢化钠(499mg,12.48mmol)(析出气体)。在添加碱并停止析出气体后，将小瓶密封并加热到60℃维持2h，再加热到70℃维持1.5h。此时，将氯化铵(640mg,11.97mmol)加入，然后将乙酸(0.137mL,2.393mmol)加入，将反应混合物加热到70℃维持3h(通过LC/MS确认产物：m/z286.2(M+1))。然后将溶液倒入乙酸乙酯和水。对层进行分离，并用乙酸乙酯对含水层进行反萃取。将有机物合并、用水洗涤、经MgSO4干燥、过滤并真空除去溶剂，得到作为棕色油的所需1-(2-氟代苄基)-5-(噁唑-4-基)-1H-吡唑-3-甲脒(中间体8F，751.9mg，2.64mmol，84％收率)，将其无需进一步纯化或分析而直接使用。
化合物48
将中间体8H和3-(二甲基氨基)-2-氟代丙烯酸乙酯(3当量)的溶液在95℃搅拌14h。将溶剂真空除去，并通过硅胶层析进行纯化(0-10％的甲醇的二氯甲烷溶液)然后用乙醚洗涤，得到了作为灰白色固体的所需化合物(2％)。
化合物48：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.14(bs,1H),8.67(s,1H),8.58(d,1H),8.10(bs,1H),7.33-7.27(m,1H),7.25(s,1H),7.20-7:15(m,1H),7.09(ddd,1H),5.83(s,2H)ppm。
中间体-8I
在第一步中使用(2,3,6-三氟代苄基)肼盐酸盐由1-(异噁唑-3-基)乙酮以34％的收率通过一般程序A获取了中间体-8I。
化合物19
将3-(二甲基氨基)-2-氟代丙烯酸乙酯(151mg,0.934mmol)、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(95mg,0.62mmol)和中间体-8I(100mg,0.311mmol)在乙醇(2.1mL)中的溶液在85℃下搅拌36小时。将另外的乙醇(2mL)和丙烯酸酯(约3当量)加入，并在85℃下再搅拌48小时，然后在室温下搅拌72小时。将溶剂真空除去，并通过硅胶层析进行纯化(0-5％的甲醇的二氯甲烷溶液)得到了不纯的产物。用乙醚(5mL)磨碎得到了作为白色固体的5-氟-2-(5-(异噁唑-3-基)-1-(2,3,6-三氟代苄基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-醇(12mg，10％收率)。
化合物19：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ10.15(br s,1H),8.56(d,1H),7.88(d,1H),7.21-7.15(m,2H),6.90-6.85(m,1H),6.66(d,1H),5.94(s,2H)。
化合物15
向中间体-8I(107mg,0.33mmol)在吡啶(2mL)中的溶液加入E-和Z-3-乙氧基丙烯腈(97mg,0.999mmol)。将溶液在85℃下搅拌48小时，然后在室温下再搅拌3天。将溶剂真空除去，并通过硅胶层析进行纯化(0-8％的甲醇的二氯甲烷溶液)得到了作为棕褐色固体的产物化合物15(74mg，60％收率)。
化合物15：1H-NMR(400MHz,d6-DMSO)δ9.14(d,1H),8.10(d,1H),7.58-7.49(m,1H),7.42(s,1H),7.27(d,1H),7.19-7.15(m,1H),6.94(s,2H),6.35(d,1H),5.94(s,2H)。
中间体-8A
在第一步中使用苄基肼盐酸盐，由起始1-(异噁唑-3-基)乙酮以27％的收率通过一般程序A获取了该中间体(其中R、R’＝H的中间体8G)。
中间体-8A：1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.79(d,1H),7.32-7.20(m,6H),6.81(d,1H),5.86(s,2H)。
化合物41
将中间体-8A(75mg,0.281mmol)和3-(二甲基氨基)-2-氟代丙烯酸乙酯(256mg,0.842mmol)合并，并在无溶剂的情况下在85℃加热16小时。将另外2当量的酯加入，并将反应混合物再搅拌24小时。将溶剂真空除去，通过硅胶层析(0-10％的甲醇的二氯甲烷溶液)对所得的残余物进行纯化得到了不纯的固体，将其用乙醚(5mL)磨碎得到作为浅粉色固体的化合物41(19mg,20％)。
化合物41：1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.31(br s,1H),9.12(d,1H),8.15(br s,1H),7.62(s,1H),7.34-7.22(m,7H),5.85(s,2H)。
中间体-8B
使用一般程序A以三个最终步骤57％的收率从中间体-5开始获取了该中间体(其中R、R’＝F的中间体8G)。
中间体-8B：1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.80(d,1H),7.32(s,1H),7.18(q,1H),7.07-7.02(m,1H),6.87(d,1H),6.74-6.70(m,1H),5.96(s,2H)。
化合物1
将中间体-8B(165mg,0.544mmol)和3-(二甲基氨基)-2-氟代丙烯酸乙酯(263mg,1.632mmol)在乙醇(5mL)中在85℃加热44小时。将1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(0.164mL,1.088mmol)和另外的3-(二甲基氨基)-2-氟代丙烯酸乙酯(263mg,1.632mmol)加入，并在85℃下继续搅拌24小时。将溶剂真空除去，并通过硅胶层析进行纯化(0-60％的乙酸乙酯的二氯甲烷溶液，然后是0-5％的甲醇的二氯甲烷溶液)得到了不纯的产物。将半纯固体用乙醚磨碎、过滤并用少量二氯甲烷洗涤以除去橙色杂质，得到作为白色固体的化合物1(54mg,27％)。
化合物1：1H-NMR(400MHz,MeOD)δ8.78(d,1H),8.02(d,1H),7.46(s,1H),7.16(q,1H),7.05-7.00(m,1H),6.91(d,1H),6.73-6.70(m,1H),6.02(s,2H)。
化合物8
将中间体-8B(300mg,0.99mmol)和3-(二甲基氨基)-2-(二苯亚甲基氨基)丙烯腈(681mg,2.47mmol)溶于吡啶(5.5mL)。将1,8-二氮杂双环十一-7-烯(300μl,2.0mmol)加入，并将溶液加热到110℃维持16小时。将溶剂真空除去，通过硅胶层析纯化(10-100％的乙酸乙酯的己烷溶液)得到了作为黄色固体的中间体-9(96mg,18％)。
向中间体-9(96mg,0.180mmol)在四氢呋喃(1.8mL)中的溶液加入3N盐酸水溶液(1.4mL)。在室温下搅拌15分钟后，将溶剂真空除去。将乙醚(15mL)加入，在搅拌20分钟后，将固体滤除得到作为棕色固体的化合物8(60mg,82％)。
化合物8：1H-NMR(400MHz,MeOD)δ8.82(d,1H),7.47(s,2H),7.18(q,1H),7.06-7.01(m,1H),6.90(d,1H),6.79-6.75(m,1H),6.01(s,2H)。
化合物37
将1-(2,3-二氟代苄基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-甲脒(中间体-8B，600mg，1.64mmol)、3-乙氧基丙烯腈(0.850ml，8.26mmol，E和Z混合物)和DBU(0.498,3.30mmol)在吡啶(10mL)中的混合物在110℃下搅拌，直到通过LC/MS分析表明反应完成。此时，将反应混合物真空浓缩，并使用柱层析进行纯化(0-10％MeOH/DCM)，得到了作为灰白色固体的所需产物(40％)。
化合物37：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.10(d,1H),8.13(d,1H),7.53(s,1H),7.41-7.33(m,1H),7.25(d,1H),7.16-7.10(m,1H),6.97(bs,2H),6.72-6.68(m,1H),6.37(d,1H),5.93(s,2H)ppm。
化合物10
向1-甲基环丙烷羧酸(25当量)在二氯甲烷中的溶液加入草酰氯(22.1当量)和催化N,N-二甲基甲酰胺。一旦停止析出气体后，将该粗反应混合物分部分加入化合物8(1当量)在二氯甲烷/吡啶(3:1)中的悬浮液，直到通过LS/MS观察到原料被完全消耗。在用氯化铵水溶液和二氯甲烷后处理后，柱层析(0-10％的甲醇的二氯甲烷溶液)得到了作为浅棕色固体的所需化合物(59％)。
化合物10：1H-NMR(400MHz,MeOD)δ8.76(d,1H),8.08(s,1H),7.42(s,1H),7.14(q,1H),7.03-6.98(m,1H),6.88(d,1H),6.66(t,1H),5.98(s,2H),1.48(s,3H),1.25-1.22(m,2H),0.74-0.72(m,2H)。
化合物40
向1-(三氟甲基)环丙烷羧酸(0.159g,1.03mmol)在DCM中的溶液加入草酰氯(0.081ml,0.928mmol)和催化DMF。一旦停止析出气体后，将该粗反应混合物分部分加入2-(1-(2,3-二氟苄基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4,5-二胺盐酸盐(化合物8，40mg，0.100mmol)在二氯甲烷/吡啶(2ml/2ml)中的悬浮液，直到通过LS/MS观察到原料被完全消耗。在氯化铵(饱和水溶液)和二氯甲烷后处理后，柱层析(0-10％MeOH/DCM)得到了作为灰白色固体的所需产物(36％)。
化合物66：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.10(d,1H),9.07(s,1H),8.08(s,1H),7.56(s,1H),7.41-7.33(m,1H),7.27(d,1H),7.16-7.10(m,1H),6.92(bs,2H),6.73-6.68(m,1H),5.94(s,2H),1.69-1.64(m,2H),1.32(dd,2H)ppm。
化合物36
向1-氰基环丙烷羧酸(0.110g,0.986mmol)在DCM中的溶液加入草酰氯(0.078ml,0.887mmol)和催化DMF。一旦停止析出气体后，将该粗反应混合物分部分加入2-(1-(2,3-二氟苄基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4,5-二胺盐酸盐(40mg,0.100mmol)在二氯甲烷/吡啶(2mL/2mL)中的悬浮液，直到通过LS/MS观察到原料被完全消耗。在氯化铵(饱和水溶液)和二氯甲烷后处理后，柱层析(0-10％MeOH/DCM)得到了作为灰白色固体的所需产物(24％)。
化合物36：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.42(s,1H),9.10(d,1H),8.04(s,1H),7.55(s,1H),7.41-7.33(m,1H),7.26(d,1H),7.16-7.09(m,1H),7.04(bs,2H),6.72-6.67(m,1H),5.94(s,2H),1.71-1.65(m,4H)ppm。
化合物80
向2-(1-(2,3-二氟代苄基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4,5-二胺盐酸盐(化合物8，50mg，0.123mmol)中加入乙酸(2mL)，并将所得的溶液加热到100℃，直到通过LC/MS分析表明原料被完全消耗。此时，对反应混合物进行浓缩，并将粗材料用二氯甲烷(50mL)稀释，再用饱和碳酸钠溶液中和。对层进行分离，并将有机部分干燥(硫酸钠)、过滤并浓缩。将粗材料通过柱层析进行纯化(使用0-10％的甲醇的DCM溶液梯度)，以40％的收率得到所需的产物。
化合物80：1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.21(s,1H),9.10(d,1H),8.32(s,1H),7.53(d,1H),7.40-7.33(m,1H),7.26(dd,1H),7.15-7.10(m,1H),6.92(bs,2H),6.69(t,1H),5.93(s,2H),2.06(s,3H)。
化合物84
将3-甲氧基丙烯酸甲酯(1.2g,10.5mmol)、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(128mg,0.838mmol)和1-(2,3-二氟代苄基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-甲脒(中间体-8B，127mg，0.42mmol)在乙醇中的溶液在90℃下搅拌1小时。将溶剂真空除去，并通过硅胶层析进行纯化(0-10％的甲醇的二氯甲烷溶液)得到了化合物84(85％收率)。
化合物84：1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ8.71(d,1H),7.90(bs,1H),7.41(s,1H),7.12-7.05(m,1H),6.98-6.92(m,1H),6.84(d,1H),6.65(t,1H),6.28(d,1H),5.95(s,2H)。
化合物76
向化合物84在DMF(1.6mL)中的溶液加入N-氯代丁二酰亚胺(43mg,0.32mmol)。将溶液在70℃下搅拌2小时，然后在80℃下搅拌1小时。将内容物用乙酸乙酯(10mL)和水(10mL)稀释。对层进行分离，并将含水层用水(20mL)进一步稀释。将含水层用乙酸乙酯(3×20mL)和二氯甲烷(2×20mL)萃取。将有机物用盐水(10mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并真空除去溶剂。将所得的固体用乙醚(2×5mL)磨碎得到了作为灰白色固体的化合物76(77mg，62％收率)。
化合物76：1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.28(br s,1H),9.13(s,1H),8.29(br s,1H),7.70(s,1H),7.43-7.33(m,1H),7.25(s,1H),7.18-7.09(m,1H),6.86(br s,1H),5.95(s,2H)。
中间体-8D
向1-(2-氟代苄基)-5-(噁唑-2-基)-1H-吡唑-3-甲腈(1当量)在甲醇中的搅拌溶液加入氢化钠(2当量)。将反应物在60℃下搅拌2小时。然后将反应物用乙酸(1当量)和氯化铵(5当量)处理，并将温度升至75℃。一旦LC/MS分析表明原料被消耗后(通常为12小时)，碱性水溶液后处理、然后用冷己烷洗涤得到了所产生的所需固体11-(2-氟代苄基)-5-(噁唑-2-基)-1H-吡唑-3-甲脒盐酸盐(69％)。将该中间体无需任何进一步纯化或表征而继续使用。
中间体-8D：1H NMR(400MHz,CDCl3)6.01–6.06(m,5H),6.89–6.93(m,1H),6.997.07(m,2H),7.20–7.30(m,3H),7.70(s,1H)。
化合物7
将中间体8D(1当量)和(E)-3-(二甲基氨基)-2-(吡啶-2-基硫代)丙烯酸乙酯(4当量)的溶液在无溶剂的情况下在100℃搅拌14小时。硅胶层析纯化(0-50％的7:1乙腈:甲醇的二氯甲烷溶液)得到了作为固体的所需产物2-(1-(2-氟代苄基)-5-(噁唑-2-基)-1H-吡唑-3-基)-5-(吡啶-2-基硫代)嘧啶-4-醇(3％)。
化合物7：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.06(s,2H)6.99-7.12(m,5H)7.22(s,1H)7.29(s,1H)7.49-7.55(m,2H)7.76(s,1H)8.34-8.39(m,2H)。
化合物20
将中间体8D(1当量)和(E)-3-(二甲基氨基)-2-(苯硫基)丙烯酸乙酯(4当量)的溶液在无溶剂的情况下在100℃搅拌14小时。硅胶层析纯化(0-50％的7:1乙腈:甲醇的二氯甲烷溶液)得到了作为固体的所需产物2-(1-(2-氟代苄基)-5-(噁唑-2-基)-1H-吡唑-3-基)-5-(苯硫基)嘧啶-4-醇(16％)。
化合物20：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.04(s,2H)7.00-7.12(m,3H)7.22-7.29(m,3H)7.31-7.39(m,3H)7.42(s,1H)7.48(dd,J＝7.63,1.37Hz,2H)7.66(s,1H)7.73(s,1H)。
中间体-00
将中间体-8D(类似于一般方案A中的中间体8G，其中异噁唑现在是在西北方向上的噁唑并且R＝F、R’＝H)在无溶剂的情况下在110℃搅拌14h。将反应混合物通过硅胶层析进行纯化(0–100％7:1乙腈:甲醇的二氯甲烷溶液)，得到了作为固体的中间体-21(15.1％)。
中间体-21：1H NMR(400MHz,CDCl3)8.31(s,1H),7.67(s,1H),7.55(t,1H),7.19(s,1H),7.15(t,1H),6.99(t,1H),6.92(t,1H),6.77(dt,1H),6.69–6.72(m,1H),6.10(s,2H),5.61(br.s,2H),1.44(s,9H)。
将中间体-21(1当量)和4N HCl(50当量)的溶液在环境条件下搅拌2小时。将反应混合物在真空下浓缩，并用乙醚磨碎，得到作为固体的中间体-00(88％)。
中间体-00：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.06(s,1H),7.55(s,1H),7.46(s,1H),7.37(s,1H),7.28–7.33(m,1H),7.05–7.13(m,2H),6.98–7.01(tt,1H),6.14(s,2H)。
化合物31
向1-氟代环丙烷羧酸(12当量)在二氯甲烷中的溶液加入草酰氯(10.6当量)和催化N,N-二甲基甲酰胺。一旦停止析出气体后，将该粗反应混合物分部分加入2-(1-(2-氟代苄基)-5-(噁唑-2-基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4,5-二胺盐酸盐中间体-00(1当量)在二氯甲烷/吡啶(2:1)中的悬浮液，直到通过LS/MS观察到原料被完全消耗。在用氯化铵水溶液和二氯甲烷后处理后，柱层析(0-5％的甲醇的二氯甲烷溶液)得到了作为棕褐色固体的所需化合物(75％)。
化合物31：1H-NMR(400MHz,MeOD)δ8.19(s,1H),7.96(s,1H),7.50(s,1H),7.27-7.21(m,2H),7.08-6.99(m,2H),6.86-6.83(m,1H),6.07(s,2H),1.43-1.38(m,4H)。
化合物47
向1-氰基环丙烷羧酸(10当量)在二氯甲烷中的溶液加入草酰氯(9当量)和催化N,N-二甲基甲酰胺。一旦停止析出气体后，将该粗反应混合物分部分加入2-(1-(2-氟代苄基)-5-(噁唑-2-基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4,5-二胺盐酸盐中间体-00(1当量)在二氯甲烷/吡啶(2:1)中的悬浮液，直到通过LC/MS观察到原料被完全消耗。在氯化铵水溶液和二氯甲烷后处理后，柱层析(50-100％的乙酸乙酯的己烷溶液)得到了作为固体的所需产物N-(4-氨基-2-(1-(2-氟代苄基)-5-(噁唑-2-基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-5-基)-1-氰基环丙烷羧酰胺(13％)。
化合物47：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.53-1.64(m,2H)1.70-1.84(m,2H)5.35(s,2H)6.06(s,2H)6.73(t,J＝7.43Hz,1H)6.82-7.01(m,2H)7.06-7.12(m,1H)7.14(s,1H)7.52(s,1H)7.62(s,1H)7.98(s,1H)8.25(s,1H)。
化合物55
向2,2-二氟-1-甲基环丙烷羧酸(10当量)在二氯甲烷中的溶液加入草酰氯(9当量)和催化N,N-二甲基甲酰胺。一旦停止析出气体后，将该粗反应混合物分部分加入2-(1-(2-氟代苄基)-5-(噁唑-2-基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4,5-二胺盐酸盐中间体-00(1当量)在二氯甲烷/吡啶(2:1)中的悬浮液，直到通过LC/MS观察到原料被完全消耗。在氯化铵水溶液和二氯甲烷后处理后，柱层析(50-100％的乙酸乙酯的己烷溶液)得到了化合物55(27％)。
化合物55：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.40(q,1H)2.24-2.40(m,1H)5.30(br s,2H)6.11(s,2H)6.75(t,1H)6.87-7.06(m,3H)7.11-7.21(m,3H)7.46(br.s.,1H)7.56(s,1H)7.67(s,1H)8.23(s,1H)。
中间体-8E
向1-(2-氟代苄基)-5-(噻唑-4-基)-1H-吡唑-3-甲腈(1当量)在甲醇中的搅拌溶液加入氢化钠(2当量)。将反应物在60℃下搅拌2小时。然后将反应物用乙酸(1当量)和氯化铵(5当量)处理，并将温度升至75℃。一旦LC/MS分析表明原料被消耗后(通常为12小时)，碱性水溶液后处理、然后用冷己烷洗涤得到了所产生的所需固体中间体-8E，形式为其盐酸盐1-(2-氟代苄基)-5-(噻唑-4-基)-1H-吡唑-3-甲脒盐酸盐(70％)。将该中间体无需任何进一步纯化或表征而继续使用。
化合物24
将中间体8E(1当量)和(Z)-3-(二甲基氨基)-2-氟代丙烯酸乙酯(4当量)的溶液在无溶剂的情况下在100℃搅拌14小时。硅胶层析纯化(0-50％的7:1乙腈:甲醇的二氯甲烷溶液)得到了作为固体的所需产物5-氟-2-(1-(2-氟代苄基)-5-(噻唑-4-基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺(5％)。
化合物24：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.84(s,2H)6.88-7.02(m,3H)7.12(s,1H)7.15-7.19(m,1H)7.52(d,1H)7.85(d,1H)8.85(d,1H)。
化合物3
中间体-15
向1-(2-氟代苄基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(356mg，1.13mmol，如中间体-5C制备方案中所示而制备)和1-氟-4-羟基-1,4-重氮化二环[2.2.2]辛烷四氟硼酸酯(2.18g,3.39mmol)在乙腈(13mL)中的溶液加热到75℃维持24小时。将另外的1-氟-4-羟基-1,4-重氮化二环[2.2.2]辛烷四氟硼酸酯(500mg)加入，并将溶液在75℃下再搅拌24小时。将悬浮液用水(100mL)和二氯甲烷(75mL)稀释。对层进行分离，并将含水层用二氯甲烷(2×50mL)萃取。将有机物用饱和氯化钠水溶液(50mL)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并真空除去溶剂。将粗产物通过硅胶层析进行纯化(0-50％的乙酸乙酯的己烷溶液)，得到作为白色固体的中间体-15(100mg，27％收率)。使该化合物在标准条件下进行反应(皂化、腈形成、脒形成、嘧啶酮形成)，4个步骤以6％的收率得到了作为白色固体的A。
化合物3：1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.43(br s,1H),9.23(s,1H),8.22(br s,1H),7.36-7.33(m,1H),7.24-7.19(m,1H),7.14-7.06(m,3H),5.80(s,2H)。
化合物32
向0℃下1-(5-氟吡啶-2-基)乙酮(1当量)在甲苯(9.6ml)中的冷溶液加入1M的LiHMDS的甲苯溶液(1当量)。将混合物在0℃下搅拌5分钟。向该混合物中加入异噁唑-3-羰酰氯(1当量)在甲苯(4.8ml)中的溶液。将混合物从冰浴中移出，在25℃下搅拌5分钟。向该混合物中加入6N HCl(1当量)，然后加入(2-氟苄基)肼盐酸盐(1当量)和乙醇(5ml)。将混合物加热到100℃维持2h。将混合物冷却到25℃，然后在真空下浓缩，得到浓稠的红色油。将油通过柱层析(0至35％的乙酸乙酯的己烷溶液)进行纯化，得到作为透明膜的3-(1-(2-氟代苄基)-3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)异噁唑(13％收率)以及作为白色固体的其区域异构体3-(1-(2-氟代苄基)-5-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基)异噁唑(14％收率)。
化合物32：1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm8.49-8.40(m,2H)7.96-8.07(m,1H)7.37-7.49(m,1H)7.15-7.24(m,1H)6.95-7.13(m,2H)6.84-6.92(m,1H)6.58(d,1H)5.93(s,2H)。
化合物33
向0℃下3-(1-(2-氟代苄基)-3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)异噁唑(1当量)和脲化合物与过氧化氢(1:1)(3当量)在DCM(1.7ml)中的冷混合物加入三氟乙酸酐(3当量)。使混合物升至25℃，并搅拌3天。将混合物用饱和硫酸氢钠溶液猝灭，并用二氯甲烷(50ml×3)萃取。将有机层合并、过滤并蒸发，得到固体。将该固体溶于乙酸酐(1.4ml)并加热到145℃维持4h。将混合物冷却到25℃、用二氯甲烷(100ml)稀释并用饱和碳酸氢钠溶液(50ml)洗涤。将有机层干燥(MgSO4)、过滤并蒸发得到油。通过柱层析对油进行纯化(0至30％的乙酸乙酯的己烷溶液)得到了作为黄色油的乙酸3-氟-6-(1-(2-氟代苄基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基酯。将黄色油与甲醇(1.7ml)和碳酸钾(1当量)合并。将混合物加热到65℃维持30分钟。将混合物在真空下浓缩。将所得的残余物用二氯甲烷(100ml)稀释并用1N HCl(30ml)洗涤。将有机层干燥(MgSO4)、过滤并蒸发得到固体。通过柱层析进行纯化(0至5％的甲醇的二氯甲烷溶液)得到了作为黄色固体的3-氟-6-(1-(2-氟代苄基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2(1H)-酮(7％总收率)。
化合物33：1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm8.74-8.79(m,1H)7.42(dd,1H)7.21-7.33(m,2H)7.01-7.14(m,2H)6.83-6.96(m,2H)6.78(d,1H)5.93(s,2H)。
化合物23
经5分钟的时程向-78℃的1-(异噁唑-3-基)乙酮(54mg,0.43mmol)在四氢呋喃(2mL)中的溶液以逐滴方式加入六甲基二硅基胺基锂(1M的甲苯溶液，411μl，0.411mmol)。将溶液立即升至0℃保持30分钟，此时，将嘧啶-2-羧酸甲酯(60mg,0.43mmol)一次性加入。在0℃下搅拌15分钟后，将溶液升至室温维持2小时。将乙醇(2mL)、3-氟-4-(肼基甲基)吡啶盐酸盐(100mg,0.56mmol)和乙酸(200μL)加入，并将溶液加热到70℃，直到LCMS表明中间体二酮被消耗。将溶剂真空除去。将水(75mL)和二氯甲烷(50mL)加入所得的残余物。对层进行分离，并将含水层用二氯甲烷(2×30mL)萃取。将有机物经硫酸镁干燥，过滤，并真空除去溶剂。将粗残余物通过硅胶层析(30-100％的己烷的乙酸乙酯溶液)纯化，得到作为黄色固体的化合物23(26mg，19％收率)。
化合物23：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.82(d,2H),8.45(d,1H),8.41(s,1H),8.20(d,1H),7.49(s,1H),7.24(t,1H),6.69(t,1H),6.63(d,1H),6.06(s,2H)。
化合物26
在第一步中使用3-氟-4-(肼基甲基)吡啶盐酸盐，由起始1-(异噁唑-3-基)乙酮以14％的收率通过一般程序A制备了中间体中间体-8J。将3-(二甲基氨基)-2-氟代丙烯酸乙酯(169mg,1.048mmol)和中间体-8J(100mg,0.349mmol)在乙醇(2.3mL)中的溶液在80℃下搅拌44小时。将另外的丙烯酸酯(3当量)加入，并将溶液加热到90℃维持38小时。将溶剂真空除去，并通过硅胶层析进行纯化(0-10％的甲醇的二氯甲烷溶液)得到了作为白色固体的化合物26(24mg，19％收率)。
化合物26：1H-NMR(400MHz,d6-DMSO)δ13.28(br s,1H),9.12(d,1H),8.60(s,1H),8.34(d,1H),8.15(br s,1H),7.70(s,1H),7.27(s,1H),6.99-6.96(m,1H),5.98(s,2H)。
化合物57
经5分钟的时程向-78℃的1-(异噁唑-3-基)乙酮(46mg,0.41mmol)在四氢呋喃(1mL)中的溶液以逐滴方式加入六甲基二硅基胺基锂(1M的甲苯溶液，370μl，0.37mmol)。将溶液立即升至0℃保持30分钟，此时，将嘧啶-2-羧酸甲酯(49mg,0.35mmol)一次性加入。在0℃下搅拌15分钟后，将溶液升至室温维持18小时。将溶剂真空除去，将残余物用醚(5mL)稀释并过滤。将所得的固体(72mg,0.32mmol)重悬在含有3-氟-2-(肼基甲基)吡啶二盐酸盐(60mg,0.28mmol)的乙醇(0.5mL)中。将溶液加热到40℃，直到LCMS表明中间体二酮被消耗。将溶剂真空除去。将粗残余物通过硅胶层析(3-100％的己烷的乙酸乙酯溶液)纯化，得到作为灰白色固体的化合物57(20mg，20％收率)。
化合物-57：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.81(d,2H),8.43(d,1H),8.21(d,1H),7.49(s,1H),7.35(dt,1H),7.21(t,1H),7.12-7.16(m,1H),6.68(d,1H),6.19(s,2H)。
化合物66
经5分钟的时程向-78℃的1-(异噁唑-3-基)乙酮(60mg,0.54mmol)在四氢呋喃(5.4mL)中的溶液以逐滴方式加入六甲基二硅基胺基锂(1M的甲苯溶液，486μl，0.486mmol)。将溶液立即升至0℃保持30分钟，此时，将嘧啶-2-羧酸甲酯(75mg,0.54mmol)一次性加入。在0℃下搅拌15分钟后，将溶液升至室温维持18小时。将溶剂真空除去，将残余物用醚(5mL)稀释并过滤。将所得的固体(30mg,0.13mmol)重悬在异丙醇(1.3mL)中，并用三乙胺(38μL,0.27mmol)、三氟乙酸(21μL,0.27mmol)和3-氟-4-(肼基甲基)吡啶三氟乙酸(192mg,0.75mmol)处理。将溶液加热到80℃，直到LCMS表明中间体二酮被消耗。将溶剂真空除去。将内容物用乙酸乙酯(5mL)稀释并用饱和碳酸氢钠溶液(5mL)、水(5mL)和盐水(5mL)洗涤。将有机物经硫酸镁干燥，过滤，并真空除去溶剂。将粗残余物通过硅胶层析进行纯化(3-100％的己烷的乙酸乙酯溶液，然后通过0-60％的己烷的丙酮溶液进行第二次纯化)，得到作为灰白色固体的化合物A(5.1mg，12％收率)。
化合物-66：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.84(d,2H),8.48(d,1H),8.08(d,1H),7.49(s,1H),7.23-7.29(m,2H),7.03(t,1H),6.64(d,1H),6.02(s,2H)。
化合物67
经5分钟以逐滴方式向氯化铵(42mg,0.79mmol)在甲苯(1mL)中的悬浮液加入三甲基铝(2M的甲苯溶液，395μL，0.79mmol))。将溶液在23℃下搅拌10分钟，此时，将1-((2-氟吡啶-3-基)甲基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体-5B，25mg，0.08mmol)一次性加入。将溶液加热到110℃，直到LCMS表明起始酯被完全消耗。将内容物冷却到0℃，并用甲醇(2mL)猝灭。将所得的悬浮液在用力搅拌的同时升至23℃，维持1小时。对内容物过滤，并将溶剂真空除去。将所得的白色固体(中间体-8M)按原样使用。
将中间体-8M(22mg,0.077mmol)、3-(二甲基氨基)-2-氟代丙烯酸乙酯(74mg,0.46mmol)和DBU(23μL,0.15mmol)在乙醇(1mL)中的溶液加热到90℃维持12小时。将溶剂真空除去，并通过硅胶层析进行纯化(0-20％的甲醇的二氯甲烷溶液)得到了作为白色固体的化合物67(5.7mg，21％收率)。
化合物67：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.55(d,1H),8.18(d,1H),7.93(d,1H),7.53(t,1H),7.28(s,1H),7.16(t,1H),6.64(d,1H),5.91(s,2H)。
化合物70
在第一步中使用(2,4-二氟苄基)肼盐酸盐，由1-(异噁唑-3-基)乙酮以42％的收率通过一般程序A获取了中间体8-N。将3-(二甲基氨基)-2-氟代丙烯酸乙酯(90mg,0.56mmol)、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(50mg,0.33mmol)和中间体8-N(50mg,0.17mmol)在乙醇(1.6mL)中的溶液在90℃下搅拌19小时。将溶剂真空除去，并通过硅胶层析进行纯化(0-40％7:1＝乙腈:甲醇的二氯甲烷溶液)得到了作为白色固体的化合物70(31mg，51％收率)。
化合物70：1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.30(br s,1H),9.13(d,1H),8.15(br s,1H),7.63(s,1H),7.32-7.25(m,1H),7.24(br s,1H),7.14(br s,1H),7.03(td,1H),5.87(s,2H)。
化合物71
向中间体8-N(50mg,0.17mmol)在吡啶(1mL)中的溶液加入E-及Z-3-乙氧基丙烯腈(69mg,0.82mmol)和1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(50mg,0.33mmol)的混合物。将溶液在110℃下搅拌18小时。将内容物用乙酸乙酯(25mL)稀释，并用饱和氯化铵溶液(5mL)和盐水(10mL)洗涤。将有机物经MgSO4干燥，过滤，并真空除去溶剂。通过硅胶层析进行纯化(0-40％7:1＝乙腈:甲醇的二氯甲烷溶液)得到了作为灰白色固体的化合物71(17mg，29％收率)。
化合物71：1H-NMR(400MHz,DMSO)δ9.10(d,1H),8.13(d,1H),7.51(s,1H),7.33-7.25(m,1H),7.25(d,1H),6.94-7.06(m,4H),6.37(d,1H),5.85(s,2H)。
化合物72
在第一步中使用(2,5-二氟苄基)肼盐酸盐，由1-(异噁唑-3-基)乙酮以52％的收率通过一般程序A获取了中间体8-O。将3-(二甲基氨基)-2-氟代丙烯酸乙酯(266mg,1.65mmol)、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(100mg,0.66mmol)和中间体8-O(100mg,0.33mmol)在乙醇(1.6mL)中的溶液在90℃下搅拌20小时。将溶剂真空除去，并通过硅胶层析进行纯化(0-100％7:1＝乙腈:甲醇的二氯甲烷溶液)得到了不纯的产物。通过用乙醚(5mL)磨碎得到了作为白色固体的化合物72(23mg，18％收率)。
化合物72：1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.31(br s,1H),9.13(d,1H),8.16(br s,1H),7.64(s,1H),7.30(td,1H),7.26-7.17(m,1H),7.25(s,1H),6.93(br s,1H),5.89(s,2H)。
化合物73
向中间体8-O(108mg,0.36mmol)在吡啶(1.7mL)中的溶液加入E-及Z-3-乙氧基丙烯腈(148mg,1.78mmol)和1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(108mg,0.71mmol)的混合物。将溶液在110℃下搅拌20小时。将内容物用乙酸乙酯(15mL)稀释，并用饱和氯化铵溶液(3mL)和盐水(5mL)洗涤。将有机物经MgSO4干燥，过滤，并真空除去溶剂。通过硅胶层析进行纯化(0-40％7:1＝乙腈:甲醇的二氯甲烷溶液)得到了不纯的产物。通过用乙醚(2mL)磨碎得到了作为棕褐色固体的化合物73(50mg，34％收率)。
化合物73：1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.10(d,1H),8.13(d,1H),7.52(s,1H),7.31(td,1H),7.26(d,1H),7.23-7.16(m,1H),6.99(br s,2H),6.65(ddd,1H),6.37(d,1H),5.88(s,2H)。
化合物77
在第一步中使用(3-氯-2-氟代苄基)肼盐酸盐，由1-(异噁唑-3-基)乙酮以45％的收率通过一般程序A获取了中间体-8P。将3-(二甲基氨基)-2-氟代丙烯酸乙酯(267mg,1.66mmol)、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(101mg,0.66mmol)和中间体I-3(106mg,0.33mmol)在乙醇(1.7mL)中的溶液在90℃下搅拌20小时。将反应物用另外的3-(二甲基氨基)-2-氟代丙烯酸乙酯(267mg,1.66mmol)进一步处理，并再搅拌24小时。将溶剂真空除去，并通过硅胶层析进行纯化(0-40％7:1＝乙腈:甲醇的二氯甲烷溶液)得到了作为白色固体的化合物77(49mg，38％收率)。
化合物77：1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.23(br s,1H),9.13(d,1H),8.14(br s,1H),7.66(s,1H),7.57–7.49(m,1H),7.25(s,1H),7.16(t,1H),6.98(t,1H),5.94(s,2H)。
化合物78
向中间体-8P(100mg,0.36mmol)在吡啶(1.6mL)中的溶液加入E-及Z-3-乙氧基丙烯腈(152mg,1.56mmol)和1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(95mg,0.63mmol)的混合物。将溶液在110℃下搅拌20小时。将内容物用乙酸乙酯(10mL)稀释，并用饱和氯化铵溶液(3mL)洗涤。将含水层用水(10mL)稀释并用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。将有机物用盐水(10mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并真空除去溶剂。通过硅胶层析进行纯化(0-30％7:1＝乙腈:甲醇的二氯甲烷溶液)得到了不纯的产物。通过用乙醚(2mL)磨碎得到了作为棕褐色固体的化合物78(49mg，38％收率)。
化合物78：1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.10(d,1H),8.13(d,1H),7.56–7.49(m,1H),7.53(s,1H),7.26(d,1H),7.16(t,1H),6.98(s,2H),6.85(t,1H),6.37(d,1H),5.93(s,2H)。
化合物81
将3-甲氧基丙烯酸甲酯(617mg,5.32mmol)、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(162mg,1.06mmol)和中间体-8P(170mg,0.53mmol)在乙醇(2.7mL)中的溶液在90℃下搅拌1小时。将溶剂真空除去，并通过硅胶层析进行纯化(0-20％7:1＝乙腈:甲醇的二氯甲烷溶液)得到了作为白色固体的化合物81(98mg，47％收率)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.59(br s,1H),9.13(d,1H),8.03(br s,1H),7.68(s,1H),7.53(t,1H),7.24(br s,1H),7.16(t,1H),7.01(br s,1H),6.35(br s,1H),5.95(s,2H)。
化合物86
在第一步中使用(2-氯-3-甲基苄基)肼盐酸盐，由1-(异噁唑-3-基)乙酮以60％的收率通过一般程序A获取了中间体-8R。
将(E,Z)-3-乙氧基-2-氟-3-氧代丙-1-烯-1-酸钠(242mg,1.55mmol)和中间体-8R(155mg,0.52mmol)在乙醇(2.6mL)中的悬浮液在90℃下搅拌18小时。将内容物用乙酸乙酯(10mL)和水(10mL)稀释。将混合物小心用HCl(1.24mL，1.55mmol，1.25M的乙醇溶液)处理。对层进行分离，并将含水层用二氯甲烷(3×10mL)萃取。将有机物用盐水(10mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并真空除去溶剂。通过硅胶层析进行纯化(0-30％7:1＝乙腈:甲醇的二氯甲烷溶液)得到了作为白色固体的化合物86(111mg，58％收率)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.26(br s,1H),9.12(d,1H),8.13(br s,1H),7.64(s,1H),7.24(s,1H),7.21(t,1H),7.00(t,1H),6.74(t,1H),5.90(s,2H),2.23(s,3H)。
化合物82
向化合物81(93mg,0.25mmol)在DMF(2.5mL)中的溶液加入N-氯代丁二酰亚胺(33mg,0.25mmol)。将溶液在80℃下搅拌20小时。将内容物用乙酸乙酯(20mL)和水(20mL)稀释。对层进行分离，并将含水层用水(20mL)进一步稀释。将含水层用乙酸乙酯(3×20mL)和二氯甲烷(2×20mL)萃取。将有机物用盐水(10mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并真空除去溶剂。将所得的固体用乙醚(2×5mL)磨碎得到了不纯的化合物。通过硅胶层析进行纯化(0-20％7:1＝乙腈:甲醇的二氯甲烷溶液)得到了作为白色固体的化合物82(16mg，15％收率)。
化合物82：1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.28(br s,1H),9.13(d,1H),8.31(br s,1H),7.70(s,1H),7.57-7.49(m,1H),7.25(br s,1H),7.17(t,1H),7.02(br s,1H),5.95(s,2H)。
化合物68
将3-(二甲基氨基)-2-氟代丙烯酸乙酯(620mg,1.92mmol)、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(98mg,0.64mmol)和1-(2-氟代苄基)-5-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-甲脒(中间体-17，189mg，0.64mmol)在乙醇(2mL)中的溶液在100℃下搅拌，直到通过LC/MS分析表明原料被完全消耗。将溶剂真空除去，并通过硅胶层析进行纯化(0-10％的甲醇的二氯甲烷溶液)得到了化合物68(30mg,12％收率).
化合物68：1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.22(bs,1H),8.65(d,1H),8.16(bs,1H),7.95-7.91(m,2H),7.54(s,1H),7.43-7.40(m,1H),7.32-7.26(m,1H),7.16(t,1H),7.08(dd,1H),7.01(bs,1H),6.09(s,2H)。
化合物87
在初始Claisen缩合中通过1-(呋喃-3-基)乙酮(1.6g,14.53mmol)并在吡唑形成步骤中使用(2-氟苄基)肼盐酸盐(2.57g,14.53mmol)，采用一般程序A-I生成了该化合物(79％，两步)。然后同样如一般程序A-I中所述将该酯生成相应的脒。通过以下方式使脒(600mg,2.11mmol)环化：用3-乙氧基-2-氟-3-氧丙-1-烯-1-酸钠(989mg,6.33mmol)在乙醇(5.0mL)中的溶液处理(在90℃下搅拌1小时)。将溶剂真空除去，并通过硅胶层析进行纯化(0-100％的乙酸乙酯的己烷溶液)得到了作为白色固体的化合物87(400mg，54％收率)。
化合物87：1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.08(bs,1H),8.09(bs,1H),8.03(s,1H),7.80(s,1H),7.33(dd,1H),7.20(dd,1H),7.11(dd,1H),7.11(s,1H),6.98-6.90(m,1H),6.79(s,1H),5.57(s,2H)。
化合物88
通过在1:1DCM/吡啶溶液中用4-氟苯甲酰氯(逐滴)处理已知化合物2-(1-(2,3-二氟代苄基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4,5-二胺盐酸盐(100mg,0.246mmol)直到通过LC/MS表明原料被完全消耗而生成了化合物88。一旦完成后，将溶剂真空除去，并将粗材料通过硅胶层析进行纯化(0-10％的甲醇的DCM溶液)，得到作为棕褐色固体的化合物88(42mg，35％收率)。
化合物88：1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ8.75(d,1H),8.27(s,1H),8.05(dd,2H),7.44(d,1H),7.24(dd,2H),7.14(dd,1H),7.01(dd,1H),6.88(d,1H),6.66(dd,1H),5.98(s,2H)。
化合物90
在初始Claisen缩合中通过1-(呋喃-2-基)乙酮(1.5g,13.62mmol)并在吡唑形成步骤中使用(2-氟代苄基)肼盐酸盐(2.4g,13.62mmol)采用一般程序A-I生成了该化合物(30％，两步)。然后同样如一般程序A-I中所述将该酯生成相应的脒。将脒(878mg,3.09mmol)通过用3-(二甲基氨基)-2-氟代丙烯酸乙酯(1.49g,9.27mmol)和1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.466mL,3.09mmol)的乙醇(5.0mL)溶液处理而环化(在90℃下搅拌16小时)。将溶剂真空除去，并通过硅胶层析进行纯化(0-100％的乙酸乙酯的己烷溶液)得到了作为白色固体的化合物90(178mg，16％收率)。
化合物90：1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.10(bs,1H),8.08(bs,1H),7.83-7.81(m,1H),7.32(dd,1H),7.23-7.18(m,1H),7.22(d,1H),7.11(dd,1H),6.98(dd,1H),6.86(d,1H),6.64-6.61(m,1H),5.69(s,2H)。
化合物91
通过在存在1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.057mL,0.375mmol)的情况下在乙醇(5.0mL)中用2-(环丙基磺酰基)-3-(二甲基氨基)丙烯酸乙酯(464mg,1.875mmol)使已知中间体1-(2-氟代苄基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-甲脒(107mg,0.375mmol)环化而生成了该化合物(在90℃下搅拌16小时)。将溶剂真空除去，并通过硅胶层析进行纯化(0-10％的甲醇的DCM溶液)得到了作为白色固体的化合物91(108mg，65％收率)。
化合物91：1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.47(bs,1H),9.08(d,1H),8.23(s,1H),7.70(s,1H),7.31(dd,1H),7.24(d,1H),7.19(dd,1H),7.08(dd,1H),6.89(dd,1H),5.91(s,2H),3.10-3.05(m,1H),1.07-0.95(m,4H)。
化合物92
在初始Claisen缩合中通过1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙酮(1.67g,13.45mmol)并在吡唑形成步骤中使用(2-氟苄基)肼盐酸盐(2.38g,13.45mmol)采用一般程序A-I生成了该化合物(72％，两步)。然后同样如一般程序A-I中所述将该酯生成相应的脒。通过以下方式使脒(213mg,0.714mmol)环化：用3-乙氧基-2-氟-3-氧丙-1-烯-1-酸钠(446mg,2.86mmol)在乙醇(5.0mL)中的溶液处理(在90℃下搅拌14小时)。将溶剂真空除去，并通过硅胶层析进行纯化(0-10％的甲醇的DCM溶液)得到了所需化合物和副产物的混合物。然后使混合物进行反相制备型HPLC，得到了作为白色固体的化合物92(20mg，7.6％收率)。
化合物92：1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ7.99(d,1H),7.60(d,1H),7.27-7.20(m,1H),7.16(d,1H),7.06(dd,1H),7.01(dd,1H),6.87(dd,1H),6.52-6.50(m,1H),5.93(s,2H),3.89(s,3H)。
化合物93
通过在乙醇(5.0mL)中用3-乙氧基-2-氟-3-氧丙-1-烯-1-酸钠(440mg,2.81mmol)使已知中间体1-(2,3-二氟代苄基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-甲脒(213mg,0.702mmol)环化而生成了该化合物(在90℃下搅拌14小时)。将溶剂真空除去，并通过硅胶层析进行纯化(0-10％的甲醇的DCM溶液)得到了所需化合物和副产物的混合物。然后使混合物进行反相制备型HPLC，得到了作为白色固体的化合物93(15mg，7.2％收率)。
化合物93：1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ8.03(s,1H),8.02(s,1H),7.52(s,1H),7.34(d,1H),7.21-7.14(m,1H),7.06-7.00(m,1H),6.76-6.72(m,1H),6.16(s,2H)。
化合物94
通过在存在1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.147mL,0.978mmol)的情况下在乙醇(5.0mL)中用4,4,4-三氟-2-(羟基亚甲基)丁酸乙酯(950mg,0.479mmol)使已知中间体1-(2-氟代苄基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-甲脒(279mg,0.978mmol)环化而生成了该化合物(在90℃下搅拌18小时)。将溶剂真空除去，并通过硅胶层析进行纯化(0-10％的甲醇的DCM溶液)得到了作为白色固体的化合物94(70mg，17％收率)。
化合物94：1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.85(bs,1H),9.09(d,1H),8.06(bs,1H),7.67(s,1H),7.31(dd,1H),7.22-7.17(m,2H),7.08(dd,1H),6.95(bs,1H),5.89(s,2H),3.44(dd,2H)。
化合物95
如一般程序A-II中所述从1-(5-甲基异噁唑-3-基)乙酮开始使用1.5当量的2-氟苄基肼合成了中间体8S。将3-乙氧基-2-氟-3-氧丙-1-烯-1-酸钠(522mg,3.34mmol)和中间体-8S(200mg,0.668mmol)的悬浮液加热到100℃维持30min。将溶液真空浓缩，将残余物溶于二氯甲烷(5mL)并通过硅藻土过滤。通过硅胶层析进行纯化(0-5％的甲醇的二氯甲烷溶液)得到了材料，将其通过反相HPLC(40-80％在含0.1％TFA的水中的含0.1％TFA的乙腈)进一步纯化得到了作为白色固体的化合物95(8mg，3％收率)。
化合物95：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.91(d,1H),7.29-7.25(m,1H),7.17(s,1H),7.08-7.04(m,3H),6.22(s,1H),5.86(s,2H),2.49(s,3H)。
化合物96
将氯化铵(4mg,0.08mmol)、叠氮化钠(5mg,0.080mmol)和化合物74(25mg,0.080mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(0.4mL)中的悬浮液加热到110℃维持1小时。将溶剂用乙酸乙酯(30mL)和水(30mL)稀释。对层进行分离，并将含水层用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。将含水层酸化到pH～1，并用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。将有机层经硫酸镁干燥并过滤。将剩余的固体悬浮在乙醚(5mL)中，并过滤得到作为白色固体的化合物96(13mg，38％收率)。
化合物96：1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.15(br s,1H),7.56(s,1H),7.37-7.32(m,1H),7.24-7.20(m,1H),7.14-7.10(m,1H),7.07-7.03(m,1H),6.03(s,2H)。
化合物97
经5分钟向-78℃的中间体-30(320mg,1.33mmol)在四氢呋喃(6.6mL)中的溶液逐滴加入六甲基二硅基胺基锂(1.3mL，1.3mmol，1M的甲苯溶液)。在添加后，将溶液立即升至0℃维持15分钟。然后将嘧啶-2-羧酸甲酯(220mg,1.6mmol)一次性加入，并将溶液升至室温。搅拌30分钟后，将乙醇(2mL)、(2-氟苄基)肼盐酸盐(470mg,2.66mmol)和盐酸(3.1ml，4mmol，1.25N的乙醇溶液)按顺序加入。将溶液加热到70℃维持14小时。将溶液倒入乙酸乙酯(75mL)和饱和碳酸氢钠(75mL)。对层进行分离，并将含水层用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。将有机物经硫酸镁干燥，过滤，并真空除去溶剂。通过硅胶层析进行纯化(40–100％的乙酸乙酯的己烷溶液)得到了作为不纯混合物的所需产物。通过反相HPLC进一步纯化(5-75％在含0.1％TFA的水中的含0.1％TFA的ACN)得到了作为白色固体的TFA盐化合物97(23mg，4％收率)。
化合物97：1H-NMR(400MHz,MeOD)δ8.89(d,2H),7.72(d,1H),7.49(t,1H),7.37(s,1H),7.28-7.22(m,1H),7.09-6.99(m,2H),6.86(t,1H),6.59(d,1H),5.95(s,2H)。
化合物119(未登记的中间体)
将1-(2-氟代苄基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-甲脒(中间体-8C，108mg，1.0当量)、2-氟丙二酸二乙酯(60μl，1.0当量)和DBU(57μl，1.0当量)在乙醇(1.9ml)中的混合物加热到70℃维持24h。将混合物在真空下浓缩，得到油。将油通过柱层析进行纯化(0至20％的二氯甲烷的甲醇溶液)，得到作为白色固体的5-氟-2-(1-(2-氟代苄基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)-6-羟基嘧啶-4(3H)-酮(化合物119，145mg，100％收率)。
1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δppm8.81(d,1H)7.42(s,1H)7.26-7.36(m,1H)7.05-7.18(m,2H)6.97(t,1H)6.92(d,1H)5.97(s,2H)。
化合物117(未登记的中间体)
将5-氟-2-(1-(2-氟代苄基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)-6-羟基嘧啶-4(3H)-酮(化合物119，145mg，1.0当量)和POCl3(1.5ml，40当量)加热到70℃维持24h。将混合物在真空下浓缩得到白色固体。将其在乙酸乙酯(100ml)中稀释并用水(50ml)洗涤。将有机层干燥、过滤并蒸发得到作为白色固体的3-(3-(4,6-二氯-5-氟嘧啶-2-基)-1-(2-氟代苄基)-1H-吡唑-5-基)异噁唑(化合物117，61mg，38％收率)。
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δppm8.40(s,1H)7.37(s,1H)7.10-7.18(m,1H)6.88-7.00(m,2H)6.76(t,1H)6.53(d,1H)5.96(s,2H)。
化合物116(462456)：
向3-(3-(4,6-二氯-5-氟嘧啶-2-基)-1-(2-氟代苄基)-1H-吡唑-5-基)异噁唑(化合物117，50mg，1.0当量)在甲醇(2.5ml)中的悬浮液加入甲醇钠[0.5M的甲醇溶液](245μl，1.0当量)。将混合物在室温下搅拌4h。将混合物用HCl(4.0M的二噁烷溶液，1.0当量)处理。将混合物在真空下浓缩。将所得的固体溶于乙酸乙酯(100ml)并用盐水洗涤。将有机层干燥、过滤并蒸发得到作为白色固体的化合物116(462456)(42mg，85％收率)。
1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δppm8.67(d,1H)7.45(s,1H)7.16-7.21(m,1H)6.97-7.04(m,1H)6.94(t,1H)6.83(d,1H)6.74(t,1H)5.88(s,2H)4.12(s,3H)。
化合物120(未登记的中间体)
将4-氯-2-(1-(2-氟代苄基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-5-羧酸乙酯(中间体-22，80mg，1.0当量)、Hunig's碱(33μl，1.0当量)和1-甲基肼甲酸叔丁酯(33μl，1.2当量)在THF(1.0ml)中的混合物在密封小瓶中加热到回流维持2h。将混合物冷却到室温并在真空下浓缩，得到白色固体。将其用乙醚冲洗，并在真空下干燥，得到作为白色固体的4-(2-(叔丁氧羰基)-2-甲基肼基)-2-(1-(2-氟代苄基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-5-羧酸乙酯(化合物120，83mg，83％收率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm9.84(d,1H)9.13(d,1H)8.93(s,1H)7.47(s,1H)7.28-7.41(m,1H)7.24(d,1H)7.19(d,1H)7.11(t,1H)5.90(s,2H)4.36(q,2H)3.15(s,3H)1.25–1.29(m,9H)1.35(t,3H)。
化合物112(460990)
将4-(2-(叔丁氧羰基)-2-甲基肼基)-2-(1-(2-氟代苄基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-5-羧酸乙酯(化合物120，83mg，1.0当量)和HCl[4.0M的二噁烷](94μl，20当量)在二噁烷(800μl)中的混合物加热到100℃维持24h。将混合物冷却到室温，并用甲醇冲洗。通过过滤收集沉淀，将其在真空下干燥，得到作为黄色固体的化合物112(460990)(25.0mg，41％收率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm9.14(d,2H)7.78(s,1H)7.31-7.39(m,2H)7.25(d,1H)7.13(t,1H)6.93(s,1H)5.97(s,2H)3.42(s,3H)。
化合物122(未登记的中间体)
向2-(1-(2-氟代苄基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲腈(中间体-23，279mg，1.0当量)在二噁烷(4.0ml)中的悬浮液加入三氯氧磷(1.5ml，20当量)和几滴DMF。将混合物在80℃下搅拌24h。将混合物冷却到室温、倒在冰上并用饱和碳酸氢钠溶液(100ml)处理。将混合物用乙酸乙酯(100ml)萃取。将有机层干燥、过滤并蒸发得到作为白色固体的4-氯-2-(1-(2-氟代苄基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-5-甲腈(化合物122，293mg，100％收率)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm8.97(s,1H)8.49(d,1H)7.53(s,1H)7.18-7.24(m,1H)6.94-7.07(m,2H)6.82-6.90(m,1H)6.60(d,1H)6.03(s,2H)。
化合物121(460928)：
向室温下4-氯-2-(1-(2-氟代苄基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-5-甲腈(化合物122，402mg，1.0当量)在乙醇(5.3m)中的混合物加入水合肼(66μl，2.0当量)。将混合物在室温下搅拌1h，然后将沉淀过滤。将其用醚冲洗，并在真空下干燥得到作为黄色固体的化合物121(460928)(286mg，72％收率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm9.64(br.s.,1H)9.10(d,1H)8.62(s,1H)7.61(br.s.,1H)7.29-7.39(m,1H)7.18-7.27(m,2H)7.10(t,1H)6.85(t,1H)5.91(s,2H)4.84(br.s.,1H)。
化合物118(460942)
将化合物121(286mg，1.0当量)和三乙胺(100μl,1.0当量)在t-BuOH(15ml)中的混合物加热到110℃维持24h。将混合物冷却到室温，将沉淀过滤。将沉淀在真空下干燥得到作为黄色固体的化合物118(460942)(146mg，51％收率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm9.16(s,1H)9.11(d,1H)7.69(s,1H)7.35(d,1H)7.32(d,1H)7.21-7.27(m,1H)7.13(t,1H)6.91-6.98(m,1H)6.05(s,2H)5.94(s,2H)。
化合物113(461031)：
将化合物118(21.7mg，1.0当量)和亚硝酸叔丁酯(69μl，10当量)在DMF(300μl)中的混合物加热到80℃维持30分钟。在反应过程中，沉淀完全溶解。将混合物在乙酸乙酯(100ml)中稀释并用水(50ml)洗涤。将有机层干燥、过滤并蒸发得到油。将其通过柱层析进行纯化(0至100％的乙酸乙酯的己烷溶液)。将浓缩的材料在甲醇中漂洗、通过过滤而收集并在真空下干燥，得到作为白色固体的化合物113(461031)(1.4mg，7％收率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm9.40(s,1H)9.13(d,1H)8.38(s,1H)7.75(s,1H)7.32-7.42(m,2H)7.25(d,1H)7.14(t,1H)6.97(t,1H)5.96(s,2H)。
化合物114(461066)：
将化合物118(34mg，1当量)、吡啶(15μl，2.0当量)和乙酸酐(43μl，5.0当量)在THF(4.5ml)中的混合物在80℃下加热1h。将混合物在乙酸乙酯(50mL)中稀释并用1N HCl洗涤。将有机层干燥、过滤并蒸发得到固体。将其通过柱层析进行纯化(0至5％的甲醇的二氯甲烷溶液)。将所得的固体通过甲醇:氯仿混合物重结晶，得到了作为白色固体的所需化合物114(461066)(1.4mg，3.7％收率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm9.61(s,1H)9.12(d,1H)7.75(s,1H)7.31-7.41(m,2H)7.21-7.28(m,1H)7.13(t,1H)6.93-7.01(m,1H)5.96(s,2H)2.16(s,3H)。
化合物115(462103)
将化合物30(460424)(100mg，1当量)、二氰基锌(16mg，0.5当量)和四(三苯基膦)钯(31mg，0.1当量)在DMF(1.3ml)中的混合物在微波中加热到140℃维持3.5h。将混合物在乙酸乙酯(100ml)中稀释。将有机层用水(50ml)洗涤、干燥、过滤并蒸发得到油。将油通过柱层析进行纯化(0至40％的乙酸乙酯的己烷溶液)，得到作为白色固体的化合物115(462053)(9.5mg，10％收率)。
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δppm8.96(s,1H)8.52(s,1H)7.46-7.51(m,1H)7.22-7.28(m,1H)6.97-7.10(m,2H)6.90(t,1H)6.64(s,1H)6.05(s,2H)。
化合物101(461685)
经3分钟向化合物8(1当量)在二氯甲烷和吡啶(2:1比率)中的悬浮液逐滴加入4-(三氟甲基)苯甲酰氯(1当量)。将另外的4-(三氟甲基)苯甲酰氯加入，直到通过LC/MS表明反应完成。将悬浮液倒入饱和氯化铵水溶液和二氯甲烷。对层进行分离，用二氯甲烷萃取含水层。将有机物经硫酸镁干燥，过滤，并真空除去溶剂。将粗残余物悬浮在二氯甲烷和乙醚(1:1比率)中。将所得的固体滤除，并用乙醚洗涤，得到作为白色固体的化合物101(34mg，85％收率)。
1H-NMR(400MHz,MeOD)δ8.79(m,1H),8.33(s,1H),8.20(d,2H),7.86(d,2H),7.47(s,1H),7.17(q,1H),7.06-7.01(m,1H),6.91(m,1H),6.71-6.68(m,1H),6.01(s,2H)。
化合物102(461686)
向4-((二甲基氨基)甲基)苯甲酸(8当量)在二氯甲烷中的溶液加入草酰氯(7.5当量)和一滴催化N,N-二甲基甲酰胺。3小时后，将所得的酸性氯化物缓慢加入化合物8(1当量)在二氯甲烷和吡啶(2:1比率)中的混合物，直到通过LC/MS确认原料被消耗。将溶液用饱和氯化铵水溶液和二氯甲烷稀释。对层进行分离，并将含水层用饱和碳酸氢钠水溶液中和。在用二氯甲烷萃取后，将有机物合并、经硫酸镁干燥、过滤并将溶剂真空除去。将残余物吸收到二氯甲烷和乙醚(1:2.5比率)中，对所得的固体过滤并用乙醚洗涤，得到作为白色固体的化合物102(2.6mg，16％收率)。
1H-NMR(400MHz,MeOD)δ8.79(m,1H),8.32(s,1H),8.01(d,2H),7.51(d,2H),7.47(s,1H),7.17(q,1H),7.06-7.01(m,1H),6.91(m,1H),6.71-6.68(m,1H),6.01(s,2H),3.61(s,2H),2.30(s,6H)。
化合物103(461689)
向1H-吡咯-2-羧酸(8当量)在二氯甲烷中的溶液加入草酰氯(7.5当量)和一滴催化N,N-二甲基甲酰胺。1.5小时后，将所得的酸性氯化物缓慢加入化合物8(1当量)在二氯甲烷和吡啶(2:1比率)中的混合物，直到通过LC/MS确认原料被消耗。将溶液用饱和氯化铵水溶液和二氯甲烷稀释。对层进行分离，用二氯甲烷萃取含水层。将有机物经硫酸镁干燥，过滤，并真空除去溶剂。将残余物吸收到二氯甲烷和乙醚(1:2.5比率)中，对所得的固体过滤并用乙醚洗涤，得到作为白色固体的化合物103(9mg，79％收率)。
1H-NMR(400MHz,MeOD)δ8.78(s,1H),8.30(m,1H),8.46(m,1H),7.17(q,1H),7.06-7.01(m,2H),6.91(s,1H),6.71-6.67(m,1H),6.26(m,1H),6.01(s,2H)。
化合物104(461691)
向3-((二甲基氨基)甲基)苯甲酸盐酸盐(8当量)在二氯甲烷中的溶液加入草酰氯(7.5当量)和一滴催化N,N-二甲基甲酰胺。3小时后，将所得的酸性氯化物缓慢加入化合物8(1当量)在二氯甲烷和吡啶(2:1比率)中的混合物，直到通过LC/MS确认原料被消耗。将溶液用饱和氯化铵水溶液和二氯甲烷稀释。对层进行分离，并将含水层用饱和碳酸氢钠水溶液中和。在用二氯甲烷萃取后，将有机物经硫酸镁干燥、过滤并将溶剂真空除去。将残余物吸收到二氯甲烷和乙醚(3:5比率)中，对所得的固体过滤并用乙醚洗涤，得到作为白色固体的化合物104(3mg，22％收率)。
1H-NMR(400MHz,MeOD)δ8.76(m,1H),8.32(s,1H),8.18(s,1H),8.08(d,1H),7.69-7.67(m,1H),7.63-7.59(m,1H),7.45(s,1H),7.15(q,1H),7.02-6.98(m,1H),6.89(m,1H),6.69-6.66(m,1H),5.99(s,2H),4.19(br s,2H),2.72(s,6H)。
化合物105(461707)
向1H-吡咯-3-羧酸(8当量)在二氯甲烷中的溶液加入草酰氯(7.5当量)和一滴催化N,N-二甲基甲酰胺。2小时后，将所得的酸性氯化物缓慢加入化合物8(1当量)在二氯甲烷和吡啶(2:1比率)中的混合物，直到通过LC/MS确认原料被消耗。将溶液用饱和氯化铵水溶液和二氯甲烷稀释。对层进行分离，用二氯甲烷萃取含水层。将有机物经硫酸镁干燥，过滤，并真空除去溶剂。将残余物吸收到二氯甲烷和乙醚(4:5比率)中，对所得的固体过滤并用乙醚洗涤，得到作为淡粉色固体的化合物105(12mg，70％收率)。
1H-NMR(400MHz,MeOD)δ8.78(m,1H),8.28(s,1H),7.54(m,1H),7.46(s,1H),7.17(q,1H),7.06-7.00(m,1H),6.91(m,1H),6.83-6.82(m,1H),6.71-6.67(m,2H),6.00(s,2H)。
化合物106(461766)
向1H-吡唑-5-羧酸(8当量)在二氯甲烷中的溶液加入草酰氯(7.5当量)和一滴催化N,N-二甲基甲酰胺。1小时后，将所得的酸性氯化物缓慢加入化合物8(1当量)在二氯甲烷和吡啶(2:1比率)中的混合物，直到通过LC/MS确认原料被消耗。将溶液用饱和氯化铵水溶液和二氯甲烷稀释。对层进行分离，用二氯甲烷萃取含水层。将有机物经硫酸镁干燥，过滤，并真空除去溶剂。通过硅胶层析进行纯化(0-10％的甲醇的二氯甲烷溶液)得到了作为淡黄色固体的化合物106(4.5mg，26％收率)。
1H-NMR(400MHz,DMSO)δ13.43(s,1H),9.60(s,1H),9.10(m,1H),8.30(s,1H),7.90(s,1H),7.56(s,1H),7.37(q,1H),7.26(m,1H),7.16-7.12(m,1H),6.89(brs,1H),6.78(s,1H),6.71-6.68(m,1H),5.95(s,2H)。
化合物107(461690)
向3-羟基金刚烷-1-羧酸(8当量)在二氯甲烷中的溶液加入草酰氯(7.5当量)和一滴催化N,N-二甲基甲酰胺。1小时后，将所得的酸性氯化物缓慢加入化合物8(1当量)在二氯甲烷和吡啶(2:1比率)中的混合物，直到通过LC/MS确认大部分原料被消耗。将溶液用饱和氯化铵水溶液和二氯甲烷稀释。对层进行分离，用二氯甲烷萃取含水层。将有机物经硫酸镁干燥，过滤，并真空除去溶剂。通过硅胶层析进行纯化(0-10％的甲醇的二氯甲烷溶液)得到了作为固体的化合物107(3mg，22％收率)。
1H-NMR(400MHz,MeOD)δ8.83(d,1H),8.25(s,1H),7.59(m,1H),7.22-7.16(m,1H),7.07-7.02(m,1H),6.92(m,1H),6.82-6.78(m,1H),6.04(s,2H),2.29(br s,2H),1.96-1.88(m,6H),1.74(br s,4H)。
化合物108(461820)
向2-氰基乙酸叔丁酯(1.1当量)在四氢呋喃中的室温溶液加入作为1M的甲苯溶液的双(三甲基硅基)氨基钠(1.1当量)。搅拌10分钟后，将化合物30一次性加入，并在室温下搅拌16小时。将溶液倒入水和二氯甲烷。对层进行分离，用二氯甲烷萃取含水层。将有机物经硫酸镁干燥，过滤，并真空除去溶剂。通过硅胶层析纯化(0-60％的乙酸乙酯的己烷溶液)得到了作为亮黄色固体的中间体-24(11mg，21％收率)。
向中间体-24(1当量)在二氯甲烷中的溶液加入三氟乙酸(38当量)，并将所得的溶液在室温下搅拌60小时。将溶剂真空除去，得到作为棕色固体的化合物108(8mg，定量收率)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.73(m,1H),8.51(m,1H),7.48(s,1H),7.25-7.20(m,1H),7.07-6.98(m,2H),6.93-6.89(m,1H),6.65(m,1H),6.03(s,2H),4.08(s,2H)。
化合物98(MM-461958)
将中间体-0(50mg，1当量)在二氯甲烷(0.86mL)和吡啶(0.43mL)中的悬浮液用2,2,2-三氯乙酰氯(38μl，2.6当量)在23℃下处理。将均匀的混合物搅拌15分钟，然后转移到1:1的乙酸乙酯与水的混合物中。对层进行分离，并将有机层用饱和氯化铵溶液和盐水洗涤。将混合物经MgSO4干燥、过滤并真空浓缩。将粗材料通过利用0-30％(乙腈:甲醇＝7:1)/二氯甲烷梯度的硅胶层析进行纯化，得到作为白色固体的所需化合物98(9mg,14％)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ10.38(s,1H),9.09(d,1H),8.14(s,1H),7.59–7.54(m,1H),7.38–7.29(m,1H),7.28–7.19(m,2H),7.12(t,1H),7.01(br.s.,2H),6.88(t,1H),5.91(s,2H)。
化合物99(461018)
将1-(2-氟代苄基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-甲脒盐酸盐(中间体-0，0.250g，0.777mmol)、TEA(0.325ml,2.331mmol)和3,3-二氰基-2,2-二甲基丙酸甲酯(0.387g,2.331mmol)作为在EtOH(体积：2.0ml)中的溶液在100℃下搅拌3小时。此时，将反应物直接浓缩，然后上样到SiO2柱并使用0-10％MeOH/DCM梯度进行纯化。分离到40mg(11％收率)所需产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm10.95(s,1H),9.10(d,1H),7.43-7.18(m,4H),7.11(t,1H),6.85(t,1H),6.71(bs,2H),5.88(s,2H),1.40-1.21(m,6H)。
化合物100(461095)
将4-氨基-2-(1-(2-氟代苄基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)-5,5-二甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮(化合物99，0.184g，0.439mmol)溶于DMF(体积：1.0ml)，然后向其中加入亚硝酸叔丁酯(0.157ml,1.316mmol)。在室温下1小时后，反应似乎暂停，转化率相当低。加热以及加入另外的亚硝酸酯似乎未能推动反应。此时，将DMF除去，并将残余物通过SiO2层析使用0-10％MeOH/DCM梯度进行纯化。在这个时候，材料并非完全清洁，因此使用反相制备型HPLC进行了另外的纯化，得到了所需的化合物(2mg，2％收率)。
1H NMR(400MHz,)δppm8.78-8.58(m,1H),8.38(s,1H),7.47(s,1H),7.27-7.11(m,1H),7.07-6.88(m,2H),6.87-6.65(m,2H),5.91(s,2H),1.38(s,6H)。
化合物109(MM-461139)
在0℃下将草酰氯(0.08g,0.6mmol)加入氯乙酸(0.071g,0.75mmol)在DCM(含微量DMF)中的悬浮液，在室温下搅拌2h。
将2-(1-(2-氟代苄基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)-N5-甲基嘧啶-4,5-二胺盐酸盐(中间体-25，0.03g，0.075mmol)加入反应锅，然后将吡啶(0.5g,6mmol)加入并在室温下搅拌，直到所有原料均被消耗。将反应用饱和NaHCO3水溶液猝灭、用二氯甲烷萃取并通过快速层析进行纯化，得到了作为棕色固体的化合物109(0.017g,58％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm9.24(s,1H),9.07-9.15(m,1H),8.66(s,1H),7.75(s,1H),7.30-7.41(m,2H),7.20-7.28(m,1H),7.08-7.18(m,1H),6.93(t,1H),5.95(s,2H),3.99(s,3H)。
化合物110(MM-461295)
将2-(1-(2-氟代苄基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4,5-二胺(中间体-0，0.015g，0.043mmol)和原甲酸三乙酯(过量)在DMF/甲苯中一起在微波中于150℃下加热40分钟。将反应混合物冷却、用己烷稀释，并将残余物过滤，得到作为棕色固体的化合物110(0.008g,42％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm5.94(s,2H)6.95(t,1H)7.13(t,1H)7.19-7.27(m,1H)7.29-7.39(m,2H)7.68(s,1H)8.60(s,1H)9.11(s,1H)9.19(s,1H)13.53(br.s.,1H)
化合物111(MM-461483)
将2-(1-(2-氟代苄基)-5-(异噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4,5-二胺(中间体-0，0.03g，0.085mmol)和4,4,4-三氟丁酰氯(0.042g,0.25mmol)在二氯甲烷中一起在室温下搅拌，直到所有的原料均被消耗。然后将反应用饱和NaHCO3水溶液猝灭、用二氯甲烷萃取并通过快速层析进行纯化，得到了作为棕色固体的化合物111(0.041g,68％)。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm8.72(s,1H),8.23(s,1H),7.94(s,1H),7.38(s,1H),7.17-7.28(m,1H),6.95-7.12(m,2H),6.74-6.86(m,2H),5.92(s,2H),2.90-3.00(m,1H),2.78-2.87(m,1H),2.66-2.76(m,2H),2.65(br.s.,2H),2.44-2.63(m,2H)。
实施例2：通过sGC-HEK-cGMP测定进行的生物活性测量
(通过SNP温育进行测定)
使用内源性表达可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)的人胚肾细胞(HEK293)评价了供试化合物的活性。刺激sGC受体的化合物应当导致细胞内cGMP浓度增加。将HEK293细胞在补充有胎牛血清(10％最终浓度)和L-谷氨酰胺(2mM最终浓度)的达尔伯克氏改良伊格尔氏培养基(Dulbecco’s Modification of Eagle’s Medium)中以200μL体积以1×105个细胞/孔的密度接种在聚-D-赖氨酸包被的96孔平底板中，并使其在37℃下生长过夜。抽出培养基，并用1x汉克斯缓冲盐水盐溶液(Hank’s Buffered Saline Salt Solution)(200μL)洗涤细胞。然后将细胞与0.5mM3-异丁基-1-甲基黄嘌呤(200μL)一起在37℃下温育15分钟。然后将供试品和硝普钠加入测定混合物(2μL)中，并在37℃下温育10分钟。在温育10分钟后，抽出测定混合物，并向细胞中加入0.1M HCl(200μL)。将板在4℃下在0.1M HCl中温育30分钟以终止反应并使细胞裂解。然后将板于室温在1,200g下离心5分钟。收集上清液并将其转移至新的平底96孔板中用于分析。使用DMSO(1％)进行媒介物对照实验。将已知的sGC刺激剂BAY41-2272用作阳性对照。用等体积的1M乙酸铵(pH7)稀释样品以将样品中和用于更好的色谱纯化。在0.1M HCl中制备2x cGMP标准曲线，然后用等体积的1M乙酸铵稀释，获得以下以nM为单位的最终浓度：1024、512、256、128、64、32、16、8、4、2、1。使用LC/MS条件(下表2)测定每个样品中的cGMP浓度，并计算标准曲线。根据用GraphPad Prism软件生成的浓度-反应曲线计算EC50值。
通过以SNP温育进行的sGC-HEK测定所确定的某些表I化合物的生物活性在表3A、3B、3C、3D、3E和3F中汇总。
表2(LC/MS实验条件)
表3A.HEK测定中的全细胞活性。
表3B.HEK测定中的全细胞活性。
*百分比Emax在以下三种浓度下获得：1、10和30μM。在存在10μM SNP下获得的sGC酶活性(表示为％Emax)的代码(其中Emax＝100％是在存在10μMSNP下通过阳性对照BAY41-2272在HEK测定中得到的活性)为：
A＝0至<10％
B＝10至<20％
C＝20至<40％
D＝40至<60
E＝60或<80％
F＝80至<100％
G＝100至<120％
H＝120％或更高
--＝未测定
**术语“无约束”意指在sGC酶活性数据的分析过程中，浓度-反应曲线的顶部未拟合到100％。
所获得的在存在10μM SNP下由30μM浓度确定的sGC酶活性(表示为％Emax)的代码(其中Emax＝100％是在存在10μM SNP下通过30μM的阳性对照BAY41-2272在HEK测定中得到的活性)为：
A＝0至<10％
B＝10至<20％
C＝20至<40％
D＝40至<60
E＝60或<80％
F＝80至<100％
G＝100至<120％
H＝120％或更高
--＝未测定
表3C.HEK测定中的全细胞活性。
*百分比Emax在以下三种浓度下获得：1、10和30μM。所获得的在存在10μM SNP下sGC酶活性(表示为％Emax)的代码(其中Emax＝100％是在存在10μMSNP下通过阳性对照BAY41-2272在HEK测定中得到的活性)为：
A＝0至<10％
B＝10至<20％
C＝20至<40％
D＝40至<60
E＝60或<80％
F＝80至<100％
G＝100至<120％
H＝120％或更高
--＝未测定
**术语“无约束”意指在sGC酶活性数据的分析过程中，浓度-反应曲线的顶部未拟合到100％。
所获得的在存在10μM SNP下由30μM浓度确定的sGC酶活性(表示为％Emax)的代码(其中Emax＝100％是在存在10μM SNP下通过30μM的阳性对照BAY41-2272在HEK测定中得到的活性)为：
A＝0至<10％
B＝10至<20％
C＝20至<40％
D＝40至<60
E＝60或<80％
F＝80至<100％
G＝100至<120％
H＝120％或更高
--＝未测定
表3D.HEK测定中的全细胞活性。
**在存在10μM SNP下获得的EC50值的代码为：
A＝0至<20μM
B＝20至<40μM
C＝40至<60μM
D＝60至<100μM
E＝100至<300μM
F＝300至<600μM
G＝600至<900μM
H＝900至<1,200μΜ
I＝1,200至7,000μΜ
***术语“无约束”意指在sGC酶活性数据的分析过程中，浓度-反应曲线的顶部未拟合到100％。在存在10μM SNP下获得的EC50无约束值的代码为：
A＝0.01至<0.5μM
B＝0.5至<1μM
C＝1至<5μM
D＝5至<10μM
E＝10至50μM
****术语“MEC-10”表示在存在10μM SNP下将引起Emax的10％的供试化合物浓度。所得的MEC-10值的代码为：
A＝0.001至<0.01μΜ
B＝0.01至<0.1μΜ
C＝0.1至<1μΜ
D＝1至<10μΜ
E＝10至50μΜ
表3E.
**在存在10μM SNP下获得的EC50值的代码为：
A＝0至<20μM
B＝20至<40μM
C＝40至<60μM
D＝60至<100μM
E＝100至<300μM
F＝300至<600μM
G＝600至<900μM
H＝900至<1,200μΜ
I＝1,200至7,000μΜ
***术语“无约束”意指在sGC酶活性数据的分析过程中，浓度-反应曲线的顶部未拟合到100％。在存在10μM SNP下获得的EC50无约束值的代码为：
A＝0.01至<0.5μM
B＝0.5至<1μM
C＝1至<5μM
D＝5至<10μM
E＝10至50μM
****术语“MEC-10”表示在存在10μM SNP下将引起Emax的10％的供试化合物浓度。所得的MEC-10值的代码为：
A＝0.001至<0.01μΜ
B＝0.01至<0.1μΜ
C＝0.1至<1μΜ
D＝1至<10μΜ
E＝10至50μΜ
表3F.
**在存在10μM SNP下获得的EC50值的代码为：
A＝0至<20μM
B＝20至<40μM
C＝40至<60μM
D＝60至<100μM
E＝100至<300μM
F＝300至<600μM
G＝600至<900μM
H＝900至<1,200μΜ
I＝1,200至7,000μΜ
***术语“无约束”意指在sGC酶活性数据的分析过程中，浓度-反应曲线的顶部未拟合到100％。在存在10μM SNP下获得的EC50无约束值的代码为：
A＝0.01至<0.5μM
B＝0.5至<1μM
C＝1至<5μM
D＝5至<10μM
E＝10至50μM
****术语“MEC-10”表示在存在10μM SNP下将引起Emax的10％的供试化合物浓度。所得的MEC-10值的代码为：
A＝0.001至<0.01μΜ
B＝0.01至<0.1μΜ
C＝0.1至<1μΜ
D＝1至<10μΜ
E＝10至50μΜ
实施例3A：通过纯化的人sGC酶活性测定进行的生物活性测量
使用从Enzo Inc.获得的人可溶性鸟苷酸环化酶(hsGC)(P/N:ALX-201-177)评价供试化合物的活性。测定反应物含有0.1M Tris(pH8.0)、0.5mg/mL BSA(pH8.0)、2mM DTT、2mM MgCl2,300μM GTP、1mM3-异丁基-1-甲基黄嘌呤(IBMX)和5ng人可溶性鸟苷酸环化酶。然后加入在DMSO中的供试化合物(2μL，10μM或30μM最终浓度)并将其在37℃下温育(200μL，96孔板形式)30分钟。使用2μL DMSO进行对照实验。在温育30分钟后,通过加入200μL冷甲醇来终止反应。然后将板于室温在3,200rpm下离心10分钟。收集上清液(200μL)并将其转移至新的96孔板中用于分析。
使用在0.156-20μM范围内的测定缓冲液绘制8点cGMP(Sigma-Aldrich P/N:G6129)标准曲线。然后用等体积的甲醇稀释用于cGMP标准曲线的样品，使最终cGMP浓度为0.078–10μM。
采用LC/MS/MS分析使用下表4中所列的条件测定所有样品中的cGMP浓度。使用GraphPad Prism软件生成cGMP标准曲线。
计算：根据每毫克sGC每分钟形成的cGMP的量(纳摩尔)确定比活性。通过将供试化合物的比活性除以DMSO对照的比活性来计算酶活性“倍数变化”。
表4.用于检测cGMP的LC/MS/MS方法
实施例3B：通过在存在一氧化氮供体硝普钠(SNP)的情况下进行的纯化人sGC酶协同作用开展的生物学测量。
如上所述进行酶测定，但在不存在或存在1μM硝普钠(SNP)的情况下完成。所选的表I化合物的数据在下表5A、5B和5C中汇总。
表5A.具有或不具有SNP时的酶数据。*
*化合物在不存在或存在1μM SNP的情况下在30μM的浓度下进行测试。酶活性倍数变化的代码为：
A＝无增加至<2倍增加
B＝2至<5倍增加
C＝5至<10倍增加
D＝10或<20倍增加
E＝20至30倍增加
F＝>30倍增加
表5B.具有或不具有SNP时的酶数据。*
*化合物在不存在或存在1μM SNP的情况下在30μM的浓度下进行测试。酶活性倍数变化的代码为：
A＝无增加至<2倍增加
B＝2至<5倍增加
C＝5至<10倍增加
D＝10或<20倍增加
E＝20至30倍增加
F＝>30倍增加
表5C.具有或不具有SNP时的酶数据。*
*化合物在不存在或存在1μM SNP的情况下在30μM的浓度下进行测试。酶活性倍数变化的代码为：
A＝无增加至<2倍增加
B＝2至<5倍增加
C＝5至<10倍增加
D＝10或<20倍增加
E＝20至30倍增加
F＝>30倍增加
实施例4：通过胸主动脉环测定进行的生物活性测量
从经麻醉(异氟烷)的重275-299g的雄性SD大鼠中切出胸主动脉环。将组织立即转移至冰冷的克-汉二氏溶液(Krebs-Henseleit solution)中，已向该溶液中充入了95％O2和5％CO230分钟。在去除结缔组织后，将主动脉部分切割成4个环(各约2mm)，并将其悬挂在2个L形挂钩上，将一个挂钩固定在组织浴(SchulerOrgan Bath,Harvard Apparatus)的底部，而将另一个挂钩连接至力传感器(F30Force Transducer,Harvard Apparatus)。浴含有加热至37℃并充有95％O2和5％CO2克-汉二氏溶液(10mL)。将环的初始张力调节至0.3-0.5g，并经60分钟逐渐升高至1.0g的静息张力。以15分钟的时间间隔用克-汉二氏溶液(加热至37℃并充有95％O2和5％CO2)冲洗环直至获得稳定的基线。在维持1.0g静息张力(大约10分钟)后环被认为是稳定的，而无需调节。然后通过添加100uL10μg/mL苯肾上腺素储备溶液来使环与100ng/mL苯肾上腺素接触。然后以累积、剂量依赖性方式用在二甲基亚砜(DMSO)中配制的供试化合物处理获得稳定收缩的组织。在一些情况下，历经5分钟用克-汉二氏溶液(加热至37℃并充有95％O2和5％CO2)冲洗组织三次，使其稳定在基线，然后将其用于其他供试品或DMSO影响的表征。使用由Harvard Apparatus提供的HSE-ACAD软件收集所有数据。在Microsoft Excel中计算松弛效应百分比，其中使用所记录的经100ng/mL苯肾上腺素处理的张力值作为0％抑制，使用经100μM3-异丁基-1-甲基黄嘌呤处理的张力值作为100％抑制。通过用GraphPad Prism软件生成的浓度-反应曲线计算EC50值。
实施例5：通过胸主动脉环测定进行的生物活性测量
作为替代胸主动脉环测定，除了以下方面外使用实施例11a的程序：在Microsoft Excel中计算松弛效应百分比，其中使用所记录的经100ng/mL苯肾上腺素处理的张力值作为0％抑制，而在用缓冲液洗涤组织后将组织的原始静息张力作为100％抑制。
通过实施例5的胸主动脉环测定所确定的与已知化合物BAY41-2272(作为参比化合物)比较的一些表I化合物的生物学数据在下表6中示出。
表6.胸环测定结果。
*化合物在1、3或10μΜ的浓度下进行测试，以使用实施例15中所述的方法获得数据。脉环的松弛百分比的代码为：
A＝0至<10％
B＝10至<20％
C＝20至<40％
D＝40至<60％
E＝60或<80％
F＝80至<100％
G＝100至<120％
H＝高于120％
**所得的EC50值的代码为：
A＝0至<2μM
B＝2至<4μM
C＝4至<8μM
D＝8至<12μM
已描述了多个实施方案。然而，应当理解在不脱离本发明的精神和范围的情况下可作出各种修改。
实施例6：动物模型描述：
使用吸入的sGC刺激剂的肺血液动力学羔羊模型
(“Inhaled Agonists of Soluble Guanylate Cyclase Induce Selective PulmonaryVasodilation”,Oleg V.等人，American J of Resp and Critical Care Medicine,第176卷,2007,第1138页)
可能的是，通过按照公开的程序，对吸入包含sGC刺激剂的新型干粉微粒制剂是否会在患有急性肺高血压的羔羊中产生选择性肺血管舒张进行测试。还可能的是，在该系统中对联合施用sGC刺激剂微粒和吸入一氧化氮(iNO)进行评价。最后，可能的是，研究当对iNO(诱导型一氧化氮合酶)的反应受损时吸入sGC刺激剂微粒是否会产生肺血管舒张。
方案：在采用血管导管和气管造口管器械的清醒、自主呼吸羔羊中，将U-46619经静脉内输注以将平均肺动脉压增至35mm Hg。吸入由BAY41-2272、BAY41-8543或BAY58-2667和赋形剂(二棕榈酰磷脂酰胆碱、白蛋白、乳糖)组成的微粒产生了剂量依赖性肺血管舒张并增加了跨肺cGMP释放，而对平均动脉压无明显影响。吸入包含BAY41-8543或BAY58-2667的微粒增加了全身动脉氧合。由iNO诱导的肺血管舒张的幅度和持续时间在吸入BAY41-8543微粒后增强。静脉内施用氧化sGC的血红素辅基的1H-[1,2,4]噁二唑并[4,3-a]喹喔啉-1-酮(ODQ)明显降低了iNO的肺血管舒张作用。相比之下，吸入BAY58-2667微粒所诱导的肺血管舒张和跨肺cGMP释放在用ODQ处理后大大增强。因此，吸入包含sGC激动剂的微粒可对患有肺高血压的患者提供有效的新型治疗，尤其是当对iNO的响应因sGC氧化而受损时。注意：BAY41-2272、BAY41-8543是sGC刺激剂，而BAY58-2667是sGC活化剂。
用于评估支气管扩张的电场刺激豚鼠气管平滑肌体外(离体)模型。
可能的是，通过使用下述系统对sGC刺激剂的支气管扩张作用进行评估。该系统使得我们能够确定多种sGC刺激剂的效力、功效和持续时间以及评估可能的副作用，诸如血压或心率变化。
动物：豚鼠，Dunkin Hartley，雄性，全笼养并在接收时确认没有携带特定微生物，实验当天重525-609g，Harlan UK Ltd。将豚鼠以4只一组关在底部为固体的笼中，笼中具有Gold Flake垫料，并处于受控的环境(气流、温度和湿度)。随意提供食物(FD1,Special Diet Services)和水。
响应于EFS的豚鼠气管平滑肌收缩。评估化合物效力和功效：
在每一实验天，将豚鼠通过暴露于浓度渐增的CO2杀死并摘除气管。将气管的外部组织清理掉，并沿着与肌肉相对的线纵向切开，展开并切成条(2-3个软骨环宽)。将棉纱环连到各气管条的一端，将一段棉纱连到另一端。然后使用组织夹将气管条悬在Myobath系统(World Precision Instruments Stevenage,UK)中的两个铂电极之间。将环连到组织夹底部的钩上，将另一端连到FORT10力传感器(World Precision Instruments Stevenage,UK)的臂上，确保组织被设置在两个铂电极之间。然后将整个组合件降低到10ml组织浴中，该浴含有改良Kreb's-Henseleit缓冲液、处于37℃下并用碳合气(Carbogen)鼓泡。将1g的张力施加到各块组织上，并对组织进行洗涤，然后是1小时的稳定期。一旦使组织稳定后，使用DS80008通道数字刺激器(World Precision Instruments Stevenage,UK)将用于电场刺激的设备设置为递送频率为80Hz、脉冲宽度为0.1ms的刺激(每2分钟具有一次门控、单极脉冲)。在2、4、6、7、8、10、12V下对各气管条绘制电压响应曲线，然后选择次最大电压在实验的其余部分中施加给各组织。使用次最大电场刺激(EFS)来诱导豚鼠气管平滑肌(GPTSM)收缩(还可能的是，通过使用致痉原物质来诱导收缩，诸如Coleman等人*所述的醋甲胆碱或组胺)。将化合物以3×10-2M溶于100％DMSO，并将等分试样储存在-200℃下。将单独的等分试样用于各实验。将组织用Kreb's缓冲液洗涤，并用之前确定的次最大电压刺激1小时，以在评估化合物前建立稳定的基线收缩。
然后绘制了各供试物质的累积剂量响应曲线(DRC)，并测量了平滑肌收缩的变化。将各供试物质在各实验中的作用表示为归一化到相关媒介物对照的基线收缩的抑制百分比。使用来自三个不同动物的组织将实验进行三次。汇总所有三个实验的数据，作DRC图，并确定供试物质的效力和功效。与供试化合物一起评估了异丙托溴铵的效力，经确定IC50为0.86nM(95％Cl,0.78-0.94)，与之前在该系统中产生的数据一致。
*“Novel and Versatile Superfusion System.Its use in the Evaluation of SomeSpasmogenic and Spasmolytic Agents Using Guinea pig isolated Tracheal SmoothMuscle.”,R.A.Coleman等人,J.Pharmacol.Methods,21,71-86,1989.

Claims (20)

1.一种表I中所示的化合物或其药学上可接受的盐。
2.一种治疗受试者的疾病、健康状况或障碍的方法，包括向需要所述治疗的受试者施用治疗有效量的权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述疾病、健康状况或障碍为：
(a)选自以下的外周、肺、肝、肝脏、心或脑血管/内皮障碍/病症：
●与高血压和冠脉血流量降低相关的障碍；顽固性高血压；糖尿病高血压；充血性心力衰竭；舒张或收缩功能障碍；冠状动脉供血不足；心律失常；
●血栓栓塞障碍和局部贫血；稳定或不稳定的心绞痛；
●外周动脉疾病、外周闭塞性动脉疾病；
●肺/呼吸病症，诸如肺高血压、肺动脉高血压及相关的肺血管重构、肺张力亢进、原发性肺高血压、继发性肺高血压、家族性肺高血压、散发性肺高血压、毛细血管前肺高血压、特发性肺高血压、血栓性肺动脉病、致丛性肺动脉病；
●与以下相关或有关的肺高血压：左心室功能障碍、低氧血症、二尖瓣疾病、缩窄性心包炎、主动脉狭窄、心肌病、纵隔纤维化、肺纤维化、肺静脉畸形引流、肺静脉闭塞性疾病、肺血管炎、胶原血管病、先天性心脏病、肺静脉高血压、间质性肺疾病、睡眠呼吸紊乱、睡眠呼吸暂停、肺泡通气不足病症、长期暴露于高海拔、新生儿肺部疾病、肺泡毛细血管发育不良、镰状细胞病、其他凝血障碍、慢性血栓栓塞、肺栓塞、结缔组织疾病、狼疮、血吸虫病、肉状瘤病、慢性阻塞性肺病、哮喘、肺气肿、慢性支气管炎、肺毛细血管血管瘤病；组织细胞增生症X、淋巴管瘤病和肺血管受压迫；动脉硬化疾病或病症和炎症；
●与代谢综合征相关的心血管疾病；脂质相关障碍；脂肪性肝病，和肝炎；
●与慢性肝病、肝纤维化、肝星状细胞激活、肝纤维胶原和总胶原累积相关的肝硬化；和泌尿生殖系统障碍，诸如肾纤维化和由慢性肾病或机能不全导致的肾衰竭；前列腺肥大；以及
(b)性功能障碍或病症。
3.根据权利要求2所述的方法，其中与高血压和冠脉血流量降低相关的所述障碍为急性和慢性冠脉血压升高、动脉高血压以及由心脏和肾并发症导致的血管障碍。
4.根据权利要求3所述的方法，其中所述心脏和肾并发症为心脏病、中风、脑缺血和肾衰竭。
5.根据权利要求2所述的方法，其中所述血栓栓塞障碍和局部贫血为心肌梗塞、中风和短暂性缺血发作(TIA)。
6.根据权利要求2所述的方法，其中所述肺/呼吸病症为肺高血压、肺动脉高血压、肺血管重构、肺张力亢进、原发性肺高血压、继发性肺高血压、家族性肺高血压、散发性肺高血压、毛细血管前肺高血压、特发性肺高血压、血栓性肺动脉病和致丛性肺动脉病。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述肺血管重构是与局部血栓形成或右心肥大相关的肺血管变化。
8.根据权利要求2所述的方法，其中所述肺栓塞是由于肿瘤、寄生虫或外来物所致，并且所述肺血管受压迫是由于腺病、肿瘤或纤维性纵隔炎所致。
9.根据权利要求2所述的方法，其中所述动脉硬化疾病或病症为动脉粥样硬化和再狭窄。
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述动脉粥样硬化与内皮损伤、血小板和单核细胞粘附和/或聚集、或平滑肌增殖和/或迁移相关；其中所述再狭窄在溶栓治疗、经皮经腔血管成形术(PTA)、经皮腔内冠状动脉成形术(PTCA)和/或旁路术后发生。
11.根据权利要求2所述的方法，其中所述代谢综合征为肥胖症、血脂异常、糖尿病或高血压，并且其中所述脂质相关障碍为血脂异常、血胆脂醇过多、高甘油三酯血症和谷固醇血症。
12.根据权利要求2所述的方法，其中所述慢性肾病或机能不全是由于组织损伤、进行性硬化或肾小球肾炎的蓄积和/或沉积所致。
13.根据权利要求2所述的方法，其中所述性功能障碍或病症是勃起功能障碍、女性性功能障碍、阴道萎缩和失禁。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述女性性功能障碍是女性性唤起障碍。
15.根据权利要求2所述的方法，其中所述疾病、健康状况或障碍为：
(a)选自以下的外周或心血管障碍或健康状况：
肺高血压、肺动脉高血压及相关的肺血管重构、局部化肺血栓形成、右心肥大、肺张力亢进、原发性肺高血压、继发性肺高血压、家族性肺高血压、散发性肺高血压、毛细血管前肺高血压、特发性肺高血压、血栓性肺动脉病、致丛性肺动脉病；与以下方面相关或有关的肺高血压：左心室功能障碍、低氧血症、二尖瓣疾病、缩窄性心包炎、主动脉狭窄、心肌病、纵隔纤维化、肺纤维化、肺静脉畸形引流、肺静脉闭塞性疾病、肺血管炎、胶原血管病、先天性心脏病、肺静脉高血压、间质性肺疾病、睡眠呼吸紊乱、呼吸暂停、肺泡通气不足病症、长期暴露于高海拔、新生儿肺部疾病、肺泡毛细血管发育不良、镰状细胞病、其他凝血障碍、慢性血栓栓塞、肺栓塞、结缔组织疾病、狼疮、血吸虫病、肉状瘤病、慢性阻塞性肺病、哮喘、肺气肿、慢性支气管炎、肺毛细血管血管瘤病；组织细胞增生症X、淋巴管瘤病和肺血管受压迫；
(b)肝硬化；或
(c)选自以下的泌尿生殖系统障碍：肾纤维化、由慢性肾病或机能不全导致的肾衰竭、勃起功能障碍或女性性功能障碍。
16.根据权利要求15所述的方法，其中所述疾病、健康状况或障碍为：肺高血压、肺动脉高血压及相关的肺血管重构、局部肺血栓形成、右心肥大、肺张力亢进、原发性肺高血压、继发性肺高血压、家族性肺高血压、散发性肺高血压、毛细血管前肺高血压、特发性肺高血压、血栓性肺动脉病、致丛性肺动脉病或慢性阻塞性肺疾病、肝硬化、肾纤维化、由慢性肾病或机能不全导致的肾衰竭、勃起功能障碍或女性性功能障碍。
17.根据权利要求16所述的方法，其中所述疾病、健康状况或障碍为：
高血压、顽固性高血压、糖尿病高血压、肺高血压(PH)、肺动脉高血压、与COPD相关的PH、慢性气流阻塞、哮喘或肺纤维化、血栓形成、栓塞、血栓栓塞障碍、动脉粥样硬化、右心肥大、心力衰竭、舒张功能障碍、收缩功能障碍、与心力衰竭相关的睡眠呼吸暂停、肝硬化、肾纤维化、由慢性肾病或机能不全导致的肾衰竭、代谢障碍、血脂异常、血胆脂醇过多、高甘油三酯血症、谷固醇血症、脂肪性肝病、肝炎、勃起功能障碍、女性性功能障碍、女性性唤起障碍和阴道萎缩。
18.根据权利要求1-17任一项所述的方法，还包括向所述受试者施用有效量的一种或多种另外的治疗剂。
19.根据权利要求18所述的方法，其中所述一种或多种另外的治疗剂选自内皮源性释放因子、NO供体、增加cGMP浓度的物质、一氧化氮合酶底物、增加eNOS转录的化合物、非NO依赖性的非血红素依赖性sGC活化剂、血红素依赖性sGC刺激剂；cGMP降解的抑制剂、钙通道阻滞剂、内皮素受体拮抗剂、前列环素衍生物或类似物、抗高血脂药、抗凝血剂、抗血小板药物、ACE抑制剂、补充氧、β阻滞剂、抗心律失常剂、利尿剂、外源性血管舒张剂、支气管扩张剂、皮质类固醇、膳食补充剂、PGD2受体拮抗剂、免疫抑制剂、非甾体抗哮喘药、非甾体抗炎剂、环氧合酶-2抑制剂、抗糖尿病剂、HDL-胆固醇增加剂、减肥药、血管紧张素受体阻滞剂、凝乳酶抑制剂、中枢作用α-2-肾上腺素能受体、肾上腺素能神经元阻断剂、咪唑啉I-1受体激动剂、醛固酮拮抗剂、钾通道活化剂、多巴胺D1激动剂、5-HT2拮抗剂、加压素拮抗剂、钙通道敏化剂、PDE-3抑制剂、腺苷酸环化酶活化剂、正性肌力剂、用于治疗勃起功能障碍的药物、抗糖尿病药、抗肥胖药、用于治疗睡眠呼吸暂停的药物、用于治疗高血压的药物、用于治疗肺高血压的药物、用于治疗心力衰竭的药物、用于治疗血脂过多的药物、用于治疗代谢综合征的药物、用于治疗女性性功能障碍的药物。
20.一种药物组合物，包含至少一种表I中的化合物或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
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Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104725323A (zh) * 2014-10-16 2015-06-24 江苏华益科技有限公司 一种2-甲氧基-4-肼基-5-氟嘧啶的合成工艺
CN109563086A (zh) * 2016-07-07 2019-04-02 铁木医药有限公司 用于制备可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂的新方法
CN109563077A (zh) * 2016-07-07 2019-04-02 铁木医药有限公司 用于制备可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂的新方法
CN109790167A (zh) * 2016-09-02 2019-05-21 艾恩伍德医药品股份有限公司 Sgc刺激剂
CN114585618A (zh) * 2019-11-01 2022-06-03 优迈特株式会社 含氟嘧啶化合物及其制造方法
CN115023421A (zh) * 2020-02-12 2022-09-06 优迈特株式会社 含氟嘧啶化合物及其制造方法

Families Citing this family (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP6010545B2 (ja) 2010-12-23 2016-10-19 トゥエルヴ， インコーポレイテッド 僧帽弁の修復および置換のためのシステム
CA2840084C (en) 2011-06-21 2019-11-05 Foundry Newco Xii, Inc. Prosthetic heart valve devices and associated systems and methods
EP2744496A4 (en) 2011-08-16 2015-04-08 Baker Idi Heart And Diabetes Inst Holdings Ltd FORMULATIONS WITH TAXED RELEASE
UA111754C2 (uk) 2011-10-06 2016-06-10 Байєр Фарма Акцієнгезелльшафт Заміщені бензиліндазоли для застосування як інгібіторів bub1-кінази для лікування гіперпроліферативних захворювань
CN107028685B (zh) 2011-10-19 2019-11-15 托尔福公司 人工心脏瓣膜装置、人工二尖瓣和相关系统及方法
US11202704B2 (en) 2011-10-19 2021-12-21 Twelve, Inc. Prosthetic heart valve devices, prosthetic mitral valves and associated systems and methods
US9039757B2 (en) 2011-10-19 2015-05-26 Twelve, Inc. Prosthetic heart valve devices, prosthetic mitral valves and associated systems and methods
WO2013059743A1 (en) 2011-10-19 2013-04-25 Foundry Newco Xii, Inc. Devices, systems and methods for heart valve replacement
ES2638144T3 (es) 2011-12-21 2017-10-18 Bayer Intellectual Property Gmbh Bencilpirazoles sustituidos
CN104066731B (zh) * 2011-12-27 2016-06-15 铁木医药有限公司 可用作sgc刺激剂的2-苄基、3-(嘧啶-2-基)取代的吡唑类
US9579198B2 (en) 2012-03-01 2017-02-28 Twelve, Inc. Hydraulic delivery systems for prosthetic heart valve devices and associated methods
US9309235B2 (en) * 2012-09-18 2016-04-12 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. SGC stimulators
CA2885645A1 (en) 2012-09-19 2014-03-27 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Sgc stimulators
KR20150130405A (ko) 2013-03-15 2015-11-23 베르선 코포레이션 트롬빈의 억제제로서의 할로게노피라졸
KR102362835B1 (ko) 2013-03-15 2022-02-14 사이클리온 테라퓨틱스, 인크. ｓＧＣ 자극인자
PT2968297T (pt) 2013-03-15 2019-01-10 Verseon Corp Compostos aromáticos multissubstituídos como inibidores da serina protease
CA2916116A1 (en) 2013-06-21 2014-12-24 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted benzylpyrazoles
US9745285B2 (en) 2013-06-21 2017-08-29 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Heteroaryl substituted pyrazoles
CA2916103A1 (en) 2013-06-21 2014-12-24 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Diaminoheteroaryl substituted pyrazoles
JP6694385B2 (ja) 2013-08-09 2020-05-13 アーデリクス，インコーポレーテッド リン酸塩輸送阻害のための化合物及び方法
CN105764893A (zh) 2013-10-30 2016-07-13 拜耳制药股份公司 杂芳基取代的吡唑
CA2933250A1 (en) 2013-12-11 2015-06-18 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Sgc stimulators
EP3094327A1 (en) 2014-01-13 2016-11-23 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. USE OF sGC STIMULATORS FOR THE TREATMENT OF NEUROMUSCULAR DISORDERS
WO2015193339A1 (en) 2014-06-17 2015-12-23 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 3-amino-1,5,6,7-tetrahydro-4h-indol-4-ones
WO2016044662A1 (en) * 2014-09-17 2016-03-24 Verseon Corporation Pyrazolyl-substituted pyridone compounds as serine protease inhibitors
MX2017003516A (es) 2014-09-17 2017-07-28 Ironwood Pharmaceuticals Inc Derivados de pirazol como estimuladores de guanilato ciclasa soluble (sgc).
US20170298055A1 (en) * 2014-09-17 2017-10-19 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. sGC STIMULATORS
JP2017527604A (ja) * 2014-09-17 2017-09-21 アイアンウッド ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ｓＧＣ刺激剤
CN107001331A (zh) 2014-09-19 2017-08-01 拜耳制药股份公司 作为bub1抑制剂的苄基取代的吲唑
EP3236963B1 (en) 2014-12-22 2020-01-29 Cardiora Pty Ltd Method of treatment
ES2931460T3 (es) 2015-02-27 2022-12-29 Verseon Int Corporation Compuestos de pirazol sustituido como inhibidores de serina proteasa
CA2987867C (en) * 2015-06-09 2023-06-27 Capsugel Belgium Nv Formulations to achieve rapid dissolution of drug from spray-dried dispersions in capsules
KR102587444B1 (ko) 2015-09-29 2023-10-11 킴벌리-클라크 월드와이드, 인크. 미생물총의 건강한 균형을 유지하기 위한 상승 조성물
KR20180094965A (ko) 2015-12-14 2018-08-24 아이언우드 파마슈티컬스, 인코포레이티드 위장 괄약근 기능장애의 치료를 위한 sGC 자극제의 용도
WO2018009842A1 (en) * 2016-07-08 2018-01-11 Autotelic Llc Methods for rosuvastatin dosing by auc
CA3039735A1 (en) 2016-10-11 2018-04-19 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Combination containing sgc activators and mineralocorticoid receptor antagonists
US10918639B2 (en) 2016-10-11 2021-02-16 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Combination containing SGC stimulators and mineralocorticoid receptor antagonists
WO2018111795A2 (en) 2016-12-13 2018-06-21 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Use of sgc stimulators for the treatment of esophageal motility disorders
KR20190120235A (ko) 2017-02-28 2019-10-23 킴벌리-클라크 월드와이드, 인크. 미생물총의 건강한 균형을 유지하기 위한 상승적 조성물
CN107126562A (zh) * 2017-03-14 2017-09-05 杨彦玲 钙拮抗剂或其盐的缓释制剂及其制备方法
US10575950B2 (en) 2017-04-18 2020-03-03 Twelve, Inc. Hydraulic systems for delivering prosthetic heart valve devices and associated methods
US10646338B2 (en) 2017-06-02 2020-05-12 Twelve, Inc. Delivery systems with telescoping capsules for deploying prosthetic heart valve devices and associated methods
WO2019081456A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Bayer Aktiengesellschaft USE OF SGC ACTIVATORS AND STIMULATORS COMPRISING A BETA2 SUBUNIT
EP3498298A1 (en) 2017-12-15 2019-06-19 Bayer AG The use of sgc stimulators and sgc activators alone or in combination with pde5 inhibitors for the treatment of bone disorders including osteogenesis imperfecta (oi)
JP7314173B2 (ja) 2018-04-30 2023-07-25 バイエル アクチェンゲゼルシャフト 認知障害の治療のためのｓＧＣ活性化薬及びｓＧＣ刺激薬の使用
EP3793553A1 (en) 2018-05-15 2021-03-24 Bayer Aktiengesellschaft 1,3-thiazol-2-yl substituted benzamides for the treatment of diseases associated with nerve fiber sensitization
US11508483B2 (en) 2018-05-30 2022-11-22 Adverio Pharma Gmbh Method of identifying a subgroup of patients suffering from dcSSc which benefits from a treatment with sGC stimulators and sGC activators in a higher degree than a control group
CN108653292B (zh) * 2018-07-03 2019-05-24 中国人民解放军总医院 一种化合物在治疗或预防高原病中的用途
JP7542518B2 (ja) 2018-07-11 2024-08-30 ティセント セラピューティクス インコーポレーテッド ミトコンドリア（ｍｉｔｏｃｈｏｎｒｉａｌ）障害の処置のためのｓＧＣ刺激剤の使用
CA3126778A1 (en) 2019-01-17 2020-07-23 Bayer Aktiengesellschaft Methods to determine whether a subject is suitable of being treated with an agonist of soluble guanylyl cyclase (sgc)
WO2020237096A1 (en) 2019-05-21 2020-11-26 Ardelyx, Inc. Combination for lowering serum phosphate in a patient
WO2021106539A1 (ja) * 2019-11-25 2021-06-03 ユニマテック株式会社 含フッ素ピリミジン化合物およびその製造方法
US20230117960A1 (en) * 2020-03-25 2023-04-20 Unimatec Co., Ltd. Fluorine-containing pyrimidine compound, and method for producing same

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5470862A (en) * 1995-02-03 1995-11-28 Ohmeda Pharmaceutical Products Division Inc. Substituted pyrazolyl compounds and methods employing such compounds
US5942622A (en) * 1995-10-20 1999-08-24 Hoechst Marion Roussel Acid pyrazole derivatives, preparation method therefor, use thereof as drugs, novel use therefor, and pharmaceutical compositions containing such derivatives
WO2000027394A1 (en) * 1998-11-05 2000-05-18 University College London Activators of soluble guanylate cyclase
WO2004013135A1 (en) * 2002-07-31 2004-02-12 Smithkline Beecham Corporation 2-phenylpyridin-4-yl derivatives as alk5 inhibitors
WO2004069158A2 (en) * 2003-01-27 2004-08-19 Merck & Co., Inc. Substituted pyrazoles, compositions containing such compounds and methods of use
WO2012003405A1 (en) * 2010-06-30 2012-01-05 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Sgc stimulators

Family Cites Families (105)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE627392A (zh)
US3169966A (en) 1961-01-24 1965-02-16 Ciba Geigy Corp Aminopyrazoles
BE612971A (fr) 1961-01-24 1962-07-23 Ciba Geigy Procédé de préparation de nouveaux aminopyrazoles
US3228997A (en) 1961-02-08 1966-01-11 Eastman Kodak Co Pearlescent polyester compositions
CH440292A (de) 1962-01-23 1967-07-31 Ciba Geigy Verfahren zur Herstellung neuer Aminopyrazole
BE627394A (zh) 1962-01-23
DE1197088B (de) 1962-09-07 1965-07-22 Dr Joachim Goerdeler Verfahren zur Herstellung von 5-Phenyliso-thiazolen
FR1403372A (fr) 1963-07-24 1965-06-18 Chem Fab Von Heyden Procédé de préparation de 5-aminopyrazols substitués
US3773919A (en) 1969-10-23 1973-11-20 Du Pont Polylactide-drug mixtures
US3995631A (en) 1971-01-13 1976-12-07 Alza Corporation Osmotic dispenser with means for dispensing active agent responsive to osmotic gradient
US4203440A (en) 1978-10-23 1980-05-20 Alza Corporation Device having variable volume chamber for dispensing useful agent
US4627850A (en) 1983-11-02 1986-12-09 Alza Corporation Osmotic capsule
DE3660408D1 (en) 1985-02-27 1988-08-25 Oerlikon Buehrle Ag Apparatus for measuring the vibrations of a spiral bevel gear transmission in a gear-testing machine
IL92966A (en) 1989-01-12 1995-07-31 Pfizer Hydrogel-operated release devices
US5721365A (en) 1989-09-15 1998-02-24 Us Health N-substituted piperazine NONOates
US5304121A (en) 1990-12-28 1994-04-19 Boston Scientific Corporation Drug delivery system making use of a hydrogel polymer coating
US5324280A (en) 1990-04-02 1994-06-28 Alza Corporation Osmotic dosage system for delivering a formulation comprising liquid carrier and drug
US5155137A (en) 1990-09-20 1992-10-13 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Complexes of nitric oxide with polyamines
CA2119572C (en) 1991-09-24 2005-07-05 Larry Kay Keefer Oxygen substituted derivatives of nucleophile-nitric oxide adducts as nitric oxide donor prodrugs
AU2697092A (en) 1991-10-08 1993-05-03 Nippon Soda Co., Ltd. Pyrazole derivative and agrohorticultural bactericide containing same
US5814666A (en) 1992-04-13 1998-09-29 The United States As Represented By The Department Of Health And Human Services Encapsulated and non-encapsulated nitric oxide generators used as antimicrobial agents
US5632981A (en) 1992-08-24 1997-05-27 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Biopolymer-bound nitric oxide-releasing compositions, pharmaceutical compositions incorporating same and methods of treating biological disorders using same
US5405919A (en) 1992-08-24 1995-04-11 The United States Of America As Represented By The Secretary Of Health And Human Services Polymer-bound nitric oxide/nucleophile adduct compositions, pharmaceutical compositions and methods of treating biological disorders
US5910316A (en) 1992-08-24 1999-06-08 The United States Of America, As Represented By The Department Of Health And Human Services Use of nitric oxide-releasing agents to treat impotency
US5691423A (en) 1992-08-24 1997-11-25 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Polysaccharide-bound nitric oxide-nucleophile adducts
US5716981A (en) 1993-07-19 1998-02-10 Angiogenesis Technologies, Inc. Anti-angiogenic compositions and methods of use
EP0722320B1 (en) 1993-10-08 2000-07-19 THE UNITED STATES OF AMERICA, as represented by the Secretary of the Department of Health and Human Services Use of nitric oxide-releasing compounds as medicaments for hypoxic cell radiation sensitization
JP2928079B2 (ja) 1994-02-14 1999-07-28 永信薬品工業股▲ふん▼有限公司 １−（置換ベンジル）−３−（置換アリール）縮合ピラゾール類、その製造法及びその用途
US5486534A (en) 1994-07-21 1996-01-23 G. D. Searle & Co. 3,4-substituted pyrazoles for the treatment of inflammation
US5700830A (en) 1994-11-22 1997-12-23 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Use of nitric oxide-releasing agents for reducing metastasis risk
US6099562A (en) 1996-06-13 2000-08-08 Schneider (Usa) Inc. Drug coating with topcoat
MX9710256A (es) 1995-06-21 1998-03-31 Shionogi & Co Derivados de amino biciclicos y antagonistas pgd2 que contienen los mismos.
US5714511A (en) 1995-07-31 1998-02-03 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Selective prevention of organ injury in sepsis and shock using selection release of nitric oxide in vulnerable organs
DE19649460A1 (de) 1996-11-26 1998-05-28 Bayer Ag Neue substituierte Pyrazolderivate
ATE295360T1 (de) 1996-12-12 2005-05-15 Shionogi & Co Kondensierte heterocyclische benzolcarbonsäureamid-derivate und diese enthaltende pgd2 antagonisten
ES2181039T3 (es) 1996-12-13 2003-02-16 Shionogi & Co Derivados de benzotiofenocarboxamida y antagonistas de pgd2 que los comprenden.
DE19653024A1 (de) 1996-12-19 1998-06-25 Merck Patent Gmbh Endothelin-Rezeptor-Antagonisten
AU7553198A (en) 1997-06-12 1998-12-30 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Pyrazole derivatives
DE19744027A1 (de) 1997-10-06 1999-04-08 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Substituierte Pyrazolo[3,4-b]pyridine, ihre Herstellung und Verwendung in Arzneimitteln
DE19744026A1 (de) 1997-10-06 1999-04-08 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Pyrazol-Derivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln
BR9911914B1 (pt) 1998-07-08 2010-10-19 n-arilamidas do ácido sulfonilaminocarboxìlico substituìdas por enxofre, processo para sua preparação, bem como preparações farmacêuticas que compreendem as mesmas.
DE19830430A1 (de) 1998-07-08 2000-01-13 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Schwefelsubstituierte Sulfonylamino-carbonsäure-N-arylamide, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
DE19834044A1 (de) 1998-07-29 2000-02-03 Bayer Ag Neue substituierte Pyrazolderivate
DE19834047A1 (de) 1998-07-29 2000-02-03 Bayer Ag Substituierte Pyrazolderivate
TR200100426T2 (tr) 1998-08-11 2001-06-21 Nihon Bayer Agrochem K.K. Nematisit pirazoller
CA2354472C (en) 1998-12-17 2009-02-24 Alza Corporation Conversion of liquid filled gelatin capsules into controlled release systems by multiple coatings
US6342249B1 (en) 1998-12-23 2002-01-29 Alza Corporation Controlled release liquid active agent formulation dosage forms
US6191147B1 (en) 1998-12-24 2001-02-20 Ppd Discovery, Inc. Pyrazole compounds and uses thereof
DE19942809A1 (de) 1999-09-08 2001-03-15 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung substituierter Pyrimidinderivate
DE19943635A1 (de) 1999-09-13 2001-03-15 Bayer Ag Neuartige Aminodicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen Eigenschaften
US20010051624A1 (en) 2000-04-12 2001-12-13 Jones Thomas R. Method and compositions for the treatment of allergic conditions using PGD2 receptor antagonists
EP1274457B1 (en) 2000-04-12 2005-11-30 Merck Frosst Canada &amp; Co. Method and compositions for the treatment of allergic conditions using pgd2 receptor antagonists
AU6469401A (en) 2000-05-19 2001-11-26 Serono Reproductive Biology In Pharmaceutically active compounds and methods of use
US6878522B2 (en) 2000-07-07 2005-04-12 Baiyong Li Methods for the identification of compounds useful for the treatment of disease states mediated by prostaglandin D2
WO2002018350A1 (fr) 2000-08-29 2002-03-07 Takeda Chemical Industries, Ltd. Inhibiteur grk
TWI243164B (en) 2001-02-13 2005-11-11 Aventis Pharma Gmbh Acylated indanyl amines and their use as pharmaceuticals
PE20020870A1 (es) 2001-02-13 2002-11-18 Aventis Pharma Gmbh 6,7,8,9-tetrahidro-5h-benzocicloheptenil aminas aciladas
PE20020856A1 (es) 2001-02-13 2002-11-11 Aventis Pharma Gmbh 1,2,3,4-tetrahidronaftil aminas aciladas
TWI241190B (en) 2001-02-13 2005-10-11 Aventis Pharma Gmbh 4-Fluoro-N-indan-2-yl benzamide and its use as pharmaceutical
US6511911B1 (en) 2001-04-03 2003-01-28 Advanced Micro Devices, Inc. Metal gate stack with etch stop layer
WO2003000659A1 (fr) 2001-06-26 2003-01-03 Nissan Chemical Industries, Ltd. Composes heterocyclo-iminophenyle et fungicides et insecticides destines a l'agriculture et l'horticulture
WO2003022813A1 (fr) 2001-09-07 2003-03-20 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Derives indole, methode de fabrication et medicaments renfermant lesdits derives en tant que principe actif
CA2459515A1 (en) 2001-09-07 2003-03-20 Kazuhiko Torisu Indole derivatives
DE60222286T2 (de) 2001-09-27 2008-06-19 Laboratoires Serono S.A., Coinsins Verfahren zur erhöhung des testosteronspiegels
DE10155076A1 (de) 2001-11-09 2003-05-22 Merck Patent Gmbh Verwendung von Endothelin-Rezeptor-Antagonisten zur Behandlung von Tumorerkrankungen
SE0200411D0 (sv) 2002-02-05 2002-02-05 Astrazeneca Ab Novel use
SE0200356D0 (sv) 2002-02-05 2002-02-05 Astrazeneca Ab Novel use
AU2003231513A1 (en) 2002-05-16 2003-12-02 Shionogi And Co., Ltd. Pgd2 receptor antagonist
AU2003231509A1 (en) 2002-05-16 2003-12-02 Shionogi And Co., Ltd. Compound exhibiting pgd 2 receptor antagonism
SE0201635D0 (sv) 2002-05-30 2002-05-30 Astrazeneca Ab Novel compounds
TW200307542A (en) 2002-05-30 2003-12-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0202241D0 (sv) 2002-07-17 2002-07-17 Astrazeneca Ab Novel Compounds
GB0217786D0 (en) 2002-07-31 2002-09-11 Glaxo Group Ltd Compounds
AU2003277285B2 (en) 2002-10-04 2007-12-13 Millennium Pharmaceuticals, Inc. PGD2 receptor antagonists for the treatment of inflammatory diseases
CA2507509A1 (en) * 2002-11-25 2004-06-10 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Therapeutic agent for respiratory disease containing 4-hydroxypiperidine derivative as active ingredient
MXPA05006701A (es) 2002-12-20 2006-03-30 Amgen Inc Moduladores de asma y de inflacion alergica.
EP1479678A1 (en) 2003-05-19 2004-11-24 Aventis Pharma Deutschland GmbH Pyrazole-derivatives as factor xa inhibitors
EP1433788A1 (en) 2002-12-23 2004-06-30 Aventis Pharma Deutschland GmbH Pyrazole-derivatives as factor Xa inhibitors
WO2005011634A1 (en) 2003-08-04 2005-02-10 Pfizer Products Inc. Dosage forms providing controlled release of cholesteryl ester transfer protein inhibitors and immediate release of hmg-coa reductase inhibitors
US8309608B2 (en) 2003-11-06 2012-11-13 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Use of eNOS transcription enhancers in the cell therapy of ischemic heart diseases
WO2006042278A1 (en) * 2004-10-12 2006-04-20 Forbes Medi-Tech (Research) Inc. Compounds and methods of treating insulin resistance and cardiomyopathy
JP3928086B2 (ja) 2005-03-29 2007-06-13 塩野義製薬株式会社 ３−プロペニルセフェム誘導体
GB0508472D0 (en) 2005-04-26 2005-06-01 Glaxo Group Ltd Compounds
ES2525217T3 (es) 2005-06-27 2014-12-19 Exelixis Patent Company Llc Moduladores de LXR basados en imidazol
WO2007014054A2 (en) 2005-07-22 2007-02-01 Glaxo Group Limted Benzenesulfonamide inhibitor of ccr2 chemokine receptor
EP2006288A4 (en) 2006-01-23 2010-03-10 Kumiai Chemical Industry Co AMINO-PYRIDINE DERIVATIVE AND AGENT FOR COMBATING PLANT DISEASES FOR USE IN AGRICULTURE OR GARDENING
NZ574207A (en) 2006-07-05 2010-10-29 Pfizer Prod Inc Pyrazole derivatives as cytochrome p450 inhibitors
BRPI0719122A2 (pt) 2006-08-24 2013-12-10 Novartis Ag Compostos orgânicos
US8796253B2 (en) 2007-05-18 2014-08-05 Bayer Intellectual Property Gmbh Heteroaryl substituted pyrazole derivatives useful for treating hyper-proliferative disorders and diseases associated with angiogenesis
US8389567B2 (en) 2007-12-12 2013-03-05 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
MX2010012635A (es) 2008-05-19 2010-12-06 Schering Corp Compuestos heterociclicos como inhibidores de factor ixa.
EP2151434A1 (en) 2008-08-05 2010-02-10 Institut Pasteur Alkoxypyrazoles and the process for their preparation
EP2151433A1 (en) 2008-08-05 2010-02-10 Institut Pasteur Alkoxypyrazoles and the process for their preparation
DE102008039082A1 (de) 2008-08-21 2010-02-25 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Azabicyclisch-substituierte 5-Aminopyrazole und ihre Verwendung
BRPI0921257A2 (pt) 2008-11-14 2016-02-23 Bayer Schering Pharma Ag composto de arila heterociclicamente subsittuidos como inibidores hif
DE102008057344A1 (de) 2008-11-14 2010-05-20 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Aminoalkyl-substituierte Aryl-Verbindungen und ihre Verwendung
DE102009034366A1 (de) * 2009-07-20 2011-01-27 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-methylenoxyalkylenaryl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten
EP2549875B1 (en) 2010-03-25 2015-05-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Soluble guanylate cyclase activators
CN103038232B (zh) 2010-05-26 2016-01-20 阿德弗里奥药品有限责任公司 单独的和与PDE5抑制剂相组合的sGC刺激剂、sGC活化剂用于治疗系统性硬化症(SSc)的用途
CA2817319A1 (en) 2010-11-09 2012-05-18 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Triazole derivatives as sgc stimulators
CN102485724B (zh) 2010-12-06 2015-08-12 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 取代噻吩基吡唑并吡啶类化合物及其医药用途
ES2638144T3 (es) * 2011-12-21 2017-10-18 Bayer Intellectual Property Gmbh Bencilpirazoles sustituidos
CN104066731B (zh) * 2011-12-27 2016-06-15 铁木医药有限公司 可用作sgc刺激剂的2-苄基、3-(嘧啶-2-基)取代的吡唑类
CA2885645A1 (en) * 2012-09-19 2014-03-27 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Sgc stimulators
KR102362835B1 (ko) * 2013-03-15 2022-02-14 사이클리온 테라퓨틱스, 인크. ｓＧＣ 자극인자

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5470862A (en) * 1995-02-03 1995-11-28 Ohmeda Pharmaceutical Products Division Inc. Substituted pyrazolyl compounds and methods employing such compounds
US5942622A (en) * 1995-10-20 1999-08-24 Hoechst Marion Roussel Acid pyrazole derivatives, preparation method therefor, use thereof as drugs, novel use therefor, and pharmaceutical compositions containing such derivatives
WO2000027394A1 (en) * 1998-11-05 2000-05-18 University College London Activators of soluble guanylate cyclase
WO2004013135A1 (en) * 2002-07-31 2004-02-12 Smithkline Beecham Corporation 2-phenylpyridin-4-yl derivatives as alk5 inhibitors
WO2004069158A2 (en) * 2003-01-27 2004-08-19 Merck & Co., Inc. Substituted pyrazoles, compositions containing such compounds and methods of use
WO2012003405A1 (en) * 2010-06-30 2012-01-05 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Sgc stimulators
CN103313976A (zh) * 2010-06-30 2013-09-18 铁木医药有限公司 sGC刺激物

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104725323A (zh) * 2014-10-16 2015-06-24 江苏华益科技有限公司 一种2-甲氧基-4-肼基-5-氟嘧啶的合成工艺
CN109563086A (zh) * 2016-07-07 2019-04-02 铁木医药有限公司 用于制备可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂的新方法
CN109563077A (zh) * 2016-07-07 2019-04-02 铁木医药有限公司 用于制备可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂的新方法
CN109790167A (zh) * 2016-09-02 2019-05-21 艾恩伍德医药品股份有限公司 Sgc刺激剂
CN109790167B (zh) * 2016-09-02 2023-06-20 塞科里昂医疗股份有限公司 Sgc刺激剂
CN114585618A (zh) * 2019-11-01 2022-06-03 优迈特株式会社 含氟嘧啶化合物及其制造方法
CN115023421A (zh) * 2020-02-12 2022-09-06 优迈特株式会社 含氟嘧啶化合物及其制造方法
CN115023421B (zh) * 2020-02-12 2024-05-24 优迈特株式会社 含氟嘧啶化合物及其制造方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN104066731B (zh) 2016-06-15
EP2797915A1 (en) 2014-11-05
WO2013101830A1 (en) 2013-07-04
US20150342954A1 (en) 2015-12-03
CN106117194A (zh) 2016-11-16
EP3112363A1 (en) 2017-01-04
CA2861804C (en) 2021-10-26
EP2797915B1 (en) 2016-07-13
US20150018353A1 (en) 2015-01-15
CA2861804A1 (en) 2013-07-04
US9139564B2 (en) 2015-09-22

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CN104066731B (zh) 可用作sgc刺激剂的2-苄基、3-(嘧啶-2-基)取代的吡唑类
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