CN106187916A - 一种有效去除利匹韦林异构体的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物化学合成领域，具体地说，涉及一种有效去除利匹韦林异构体的方法。所述方法是利匹韦林进行了与马来酸、苯磺酸、对甲基苯磺酸、草酸、酒石酸、丁二酸、柠檬酸等成有机酸盐，然后使用甲醇、乙醇、乙腈、乙酸、N，N‑二甲基甲酰胺等和水的混合溶剂对其进行重结晶，再使用氢氧化钠、氢氧化锂、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、叔丁醇钾、乙醇钠等碱对其盐进行游离，使利匹韦林Z‑异构体由12%左右降低至0.1%以下。本发明操作简便、反应条件温和、生产成本低，纯化过程中产品的损失较小，重现性好，工艺稳定，可一次性将利匹韦林Z‑异构体由12%~14%降至0.1%以下，适合工业化放大，具有极大的实用价值。
Description
技术领域
本发明属于药物化学合成领域，具体地说，涉及一种有效去除利匹韦林异构体的方法。
背景技术
利匹韦林(Rilpivirine)是由美国Tibotec公司开发的新型非核苷类逆转录酶抑制剂，用于艾滋病的治疗，商品名为Edurant，于2011年5月20日获美国FDA批准上市，具有易合成、抗病毒活性强、口服生物利用度高、安全性好等特点。它是一种二芳基嘧啶类药物，中文化学名称为4-[[4-[[4-[(1E)-2-氰基次乙基]-2,6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]-苯腈，结构式如下：
临床上利匹韦林与其他非核苷类逆转录酶抑制剂联合使用，主要用于无HIV治疗史的HIV-1成年感染者。利匹韦林并不能治愈HIV感染，患者必须坚持连续的HIV治疗来控制HIV感染并减少HIV相关疾病的发病。与依法韦仑相比，利匹韦林对广谱的NNRTI耐药病毒(包括对依法韦仑耐受的病毒)更为有效。
中国专利CN100554245C公开了一种由4-[(4-氯-2-嘧啶基)氨基]苯腈作为中间体制备4-[[4-[[4-[(1E)-2-氰基次乙基]-2,6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]-苯腈的方法。
专利CN100509801公开了一种由E-3-(4-氨基-3，5-二甲基苯基)-2-丙烯腈盐酸盐和4-[(4-氯-2-嘧啶基)氨基]苯腈的方法，按照该方法进行利匹韦林的合成，可以得到较纯的利匹韦林成品，且方法简便、后处理操作，但其Z-异构体含量较高，约12％～14％左右，且该专利并没有公开如何可以有效的除去利匹韦林Z-异构体。
WO2013179105A1公开了一种除去利匹韦林异构体Z-异构体的方法，该方法为将得到的利匹韦林在N-甲基吡咯烷酮、乙醇和水的混合溶剂中打浆，其效果可以使Z-构型异构体由2.82％降低至0.15％。然而，本发明人按照该专利公开的实施例4进行利匹韦林的合成，其得到的利匹韦林中含Z-异构体约为12％左右，按照该专利中实施例5的方法对利匹韦林进行纯化，其Z-异构体的含量可降至8％左右，并没有该专利公开的纯化方法的效果那么好，本发明人重复利用该方法进行纯化，经过5次重复试验后利匹韦林Z-异构体的含量可降至2％，再利用该方法重复进行试验，Z-异构体的含量不再减少，这样进行重复的试验，致使产品损失极大，经过5次重复试验后，产品的收率只有55％左右，但Z-异构体的含量并未降至符合质量标准的程度。
发明内容
本发明人对如何彻底有效的除去利匹韦林中Z-异构体的方法进行了大量的研究，开展了大量的试验，尝试了多种方法，最终找到了一种可以有效除去利匹韦林中Z–异构体的方法，利用两个异构体在成有机酸盐后在其特定溶剂中的溶解性差异，通过重结晶方式，从而实现两个异构体的分离，即将利匹韦林中利匹韦林Z-异构体除去。该方法操作简便，纯化过程中产品的损失较小，重现性好，工艺稳定，可一次性将利匹韦林Z-异构体由12％～14％降至0.1％以下，得到符合质量标准的利匹韦林。
本发明人按照CN100509801公开的方法进行利匹韦林的合成，得到的利匹韦林Z-异构体含量为12％左右，将得到的利匹韦林进行与盐酸盐、硫酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐等成无机盐后，然后对利匹韦林的无机盐进行重结晶，再用碱对其进行游离，发现这种方法对降低利匹韦林Z-异构体的含量有限，只使其降低到5％左右。
本发明人按照上述方法的思路对得到的利匹韦林进行了与马来酸、苯磺酸、对甲基苯磺酸、草酸、酒石酸、丁二酸、柠檬酸等成有机酸盐，然后使用甲醇、乙醇、乙腈、乙酸、N，N-二甲基甲酰胺等和水的混合溶剂对其进行重结晶，再使用氢氧化钠、氢氧化锂、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、叔丁醇钾、乙醇钠等碱对其盐进行游离，令人意想不到是使用这种方法竟然使利匹韦林Z-异构体由12％左右降低至0.1％以下。
本发明的目的是提供一种有效除去利匹韦林Z-异构体的可工业化方法，具体地说，本发明技术方案为：
一种有效去除利匹韦林异构体的方法，利匹韦林及其异构体如式(I)、式(II)所示，有效去除式(II)化合物包括如下步骤：
1)将利匹韦林在有机溶剂1中与有机酸成盐，得到利匹韦林有机酸盐；
2)将利匹韦林有机酸盐在有机溶剂2和水的混合溶剂中重结晶，并析晶，得到重结晶后的利匹韦林有机酸盐；
3)过滤，将重结晶后的利匹韦林有机酸盐在水中用碱游离，干燥即得高纯度利匹韦林。
优选地，所述步骤1)中有机酸为马来酸、富马酸、苯磺酸、对甲基苯磺酸、草酸、酒石酸、丁二酸、柠檬酸中的一种或几种。
优选地，所述步骤1)有机溶剂1为甲醇、乙醇、乙腈、四氢呋喃、丙酮中的一种或几种。
优选地，所述步骤2)有机溶剂2为甲醇、乙醇、乙腈、乙酸、N，N-二甲基甲酰胺的一种或几种。
优选地，所述步骤1)中利匹韦林与有机酸成盐的温度为40～80℃。
优选地，所述步骤3)利匹韦林有机酸盐游离所用的碱为氢氧化钠、氢氧化锂、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、叔丁醇钾、乙醇钠中的一种或几种。
优选地，所述步骤2)有机溶剂2与水的比例为5：95～95：5。
优选地，所述步骤2)利匹韦林有机酸盐与由有机溶剂2和水组成的混合溶剂的固液比为1：3～9。
优选地，所述步骤2)析晶温度为-5～30℃，所述步骤3)干燥温度为40～80℃。
本发明有益效果：
与现有技术相比，本发明的优点是：操作简便、反应条件温和、生产成本低，纯化过程中产品的损失较小，重现性好，工艺稳定，可一次性将利匹韦林Z-异构体由12％～14％降至0.1％以下，得到符合质量标准的利匹韦林，适合工业化放大，对环境更加绿色，具有极大的实用价值。
附图说明
图1：利匹韦林的HPLC图谱，其中，24.7min峰为利匹韦林Z-异构体，25.0min峰为利匹韦林。
具体实施方式
下面结合实施例来进一步说明本发明，但本发明要求保护的范围并不局限于实施例表述的范围。
实施例1
本发明中利匹韦林制备方法按照专利CN100509801C中有关的实施例B1A的方法进行制备，其中利匹韦林Z-异构体含量在12％左右。
将利匹韦林3.66kg和马来酸1.16kg加入到36L甲醇中，加热至60℃，在该温度下搅拌1～2h，冷却至室温，过滤，得白色固体，加入43.3L乙醇和水的混合溶剂(乙醇占95％，水占5％)，加热至回流，使其全部溶解，加入活性炭脱色，过滤，冷却至-5～5℃，在此温度下析晶8～10h，过滤，得白色固体，将该固体加入到30L纯化水中，加入4.2kg一水合氢氧化锂中和，过滤，40℃干燥，得白色固体3.05kg，收率：94.8％(以纯利匹韦林含量计)，HPLC：99.99％，E-异构体，0.01％。
HPLC检测条件：
仪器型号：waters2695型
色谱条件：色谱柱为Agilent ZORBAX Eclipse XDB-phenyl，流动相为A：10mg磷酸二氢钾，磷酸调PH3.0；流动相B：乙腈，流速1ml/min，检测波长：260nm，采用梯度洗脱，梯度条件如下：
表1 梯度洗脱条件
| 时间(min) | 流动相A(％) | 流动相B(％) |
| 0 | 15 | 85 |
| 65 | 90 | 10 |
| 65.1 | 15 | 85 |
| 75 | 15 | 85 |
分析结果如图1所示。
实施例2
将利匹韦林3.66kg和苯磺酸1.58kg加入到36L乙腈中，加热至80℃，在该温度下搅拌1～2h，冷却至室温，过滤，得白色固体，加入42L甲醇和水的混合溶剂(甲醇占35％，水占65％)，加热至回流，使其全部溶解，加入活性炭脱色，过滤，冷却至5～10℃，在此温度下析晶12～15h，过滤，得白色固体，将该固体加入到30L纯化水中，加入8.4kg碳酸氢钠中和，过滤，60℃干燥，得白色固体2.96kg，收率：92.1％(以纯利匹韦林含量计)，HPLC：99.93％，E-异构体，0.07％。
实施例3
将利匹韦林3.66kg和一水合对甲基苯磺酸1.9kg加入到36L乙醇中，加热至70℃，在该温度下搅拌1～2h，冷却至室温，过滤，得白色固体，加入39.5L乙酸和水的混合溶剂(乙酸占25％，水占75％)，加热至回流，使其全部溶解，加入活性炭脱色，过滤，冷却至10～15℃，在此温度下析晶5～7h，过滤，得白色固体，将该固体加入到30L纯化水中，加入13.8kg碳酸钾中和，过滤，70℃干燥，得白色固体3.04kg，收率：94.1％(以纯利匹韦林含量计)，HPLC：99.95％，E-异构体，0.07％。
实施例4
将利匹韦林3.66kg和二水合草酸1.26kg加入到36L四氢呋喃中，加热至50℃，在该温度下搅拌1～2h，冷却至室温，过滤，得白色固体，加入14.7LN,N-二甲基甲酰胺和水的混合溶剂(N,N-二甲基甲酰胺占5％，水占95％)，加热至回流，使其全部溶解，加入活性炭脱色，过滤，冷却至15～25℃，在此温度下析晶4～6h，过滤，得白色固体，将该固体加入到30L纯化水中，加入4kg氢氧化钠中和，过滤，80℃干燥，得白色固体2.88kg，收率：89.6％(以纯利匹韦林含量计)，HPLC：99.99％，E-异构体，0.01％。
实施例5
将利匹韦林3.66kg和酒石酸1.5kg加入到36L丙酮中，加热至40℃，在该温度下搅拌1～2h，冷却至室温，过滤，得白色固体，加入20.6LN,N-二甲基甲酰胺和水的混合溶剂(N,N-二甲基甲酰胺占15％，水占85％)，加热至回流，使其全部溶解，加入活性炭脱色，过滤，冷却至20～30℃，在此温度下析晶8～10h，过滤，得白色固体，将该固体加入到30L纯化水中，加入碳酸钠中和，过滤，50℃干燥，得白色固体3.14kg，收率：97.5％(以纯利匹韦林含量计)，HPLC：99.98％，E-异构体，0.02％。
实施例6
将利匹韦林3.66kg和丁二酸1.18kg加入到36L乙腈中，加热至60℃，在该温度下搅拌1～2h，冷却至室温，过滤，得白色固体，加入24.2LN,N-二甲基甲酰胺和水的混合溶剂(N,N-二甲基甲酰胺占45％，水占55％)，加热至回流，使其全部溶解，加入活性炭脱色，过滤，冷却至0～10℃，在此温度下析晶5～8h，过滤，得白色固体，将该固体加入到30L纯化水中，加入三乙胺中和，过滤，55℃干燥，得白色固体3.15kg，收率：97.8％(以纯利匹韦林含量计)，HPLC：99.96％，E-异构体，0.04％。
实施例7
将利匹韦林3.66kg和柠檬酸1.92kg加入到36L乙醇中，加热至70℃，在该温度下搅拌1～2h，冷却至室温，过滤，得白色固体，加入39LN,N-二甲基甲酰胺和水的混合溶剂(N,N-二甲基甲酰胺占55％，水占45％)，加热至回流，使其全部溶解，加入活性炭脱色，过滤，冷却至5～15℃，在此温度下析晶10～12h，过滤，得白色固体，将该固体加入到30L纯化水中，加入叔丁醇钾中和，过滤，65℃干燥，得白色固体2.98kg，收率：92.5％(以纯利匹韦林含量计)，HPLC：99.95％，E-异构体，0.05％。实施例8
将利匹韦林3.66kg和二水合草酸1.26kg加入到36L丙酮中，加热至65℃，在该温度下搅拌1～2h，冷却至室温，过滤，得白色固体，加入28LN,N-二甲基甲酰胺和水的混合溶剂(N,N-二甲基甲酰胺占65％，水占35％)，加热至回流，使其全部溶解，加入活性炭脱色，过滤，冷却至0～10℃，在此温度下析晶18～24h，过滤，得白色固体，将该固体加入到30L纯化水中，加入乙醇钠中和，过滤，45℃干燥，得白色固体2.96kg，收率：91.9％(以纯利匹韦林含量计)，HPLC：99.95％，E-异构体，0.05％。
上述的实施例仅为本发明的优选技术方案，而不应视为对于本发明的限制，本申请中的实施例及实施例中的特征在不冲突的情况下，可以相互任意组合。本发明的保护范围应以权利要求记载的技术方案，包括权利要求记载的技术方案中技术特征的等同替换方案为保护范围。即在此范围内的等同替换改进，也在本发明的保护范围之内。
Claims (9)
1.一种有效去除利匹韦林异构体的方法，利匹韦林及其异构体如式(I)、式(II)所示，其特征在于：有效去除式(II)化合物包括如下步骤：
1)将利匹韦林在有机溶剂1中与有机酸成盐，得到利匹韦林有机酸盐；
2)将利匹韦林有机酸盐在有机溶剂2和水的混合溶剂中重结晶，并析晶，得到重结晶后的利匹韦林有机酸盐；
3)过滤，将重结晶后的利匹韦林有机酸盐在水中用碱游离，干燥即得高纯度利匹韦林。
2.根据权利要求1所述的一种有效去除利匹韦林异构体的方法，其特征在于：所述步骤1)中有机酸为马来酸、富马酸、苯磺酸、对甲基苯磺酸、草酸、酒石酸、丁二酸、柠檬酸中的一种或几种。
3.根据权利要求1所述的一种有效去除利匹韦林异构体的方法，其特征在于：所述步骤1)有机溶剂1为甲醇、乙醇、乙腈、四氢呋喃、丙酮中的一种或几种。
4.根据权利要求1所述的一种有效去除利匹韦林异构体的方法，其特征在于：所述步骤2)有机溶剂2为甲醇、乙醇、乙腈、乙酸、N，N-二甲基甲酰胺中的一种或几种。
5.根据权利要求1所述的一种有效去除利匹韦林异构体的方法，其特征在于：所述步骤1)中利匹韦林与有机酸成盐的温度为40～80℃。
6.根据权利要求1所述的一种有效去除利匹韦林异构体的方法，其特征在于：所述步骤3)利匹韦林有机酸盐游离所用的碱为氢氧化钠、氢氧化锂、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、叔丁醇钾、乙醇钠中的一种或几种。
7.根据权利要求1所述的一种有效去除利匹韦林异构体的方法，其特征在于：所述步骤2)有机溶剂2与水的体积比例为5：95～95：5。
8.根据权利要求1所述的一种有效去除利匹韦林异构体的方法，其特征在于：所述步骤2)利匹韦林有机酸盐与由有机溶剂2和水组成的混合溶剂的固液比为1：3～9。
9.根据权利要求1所述的一种有效去除利匹韦林异构体的方法，其特征在于：所述步骤2)析晶温度为-5～30℃，所述步骤3)干燥温度为40～80℃。
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Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN109293581A (zh) * | 2018-09-21 | 2019-02-01 | 宜昌人福药业有限责任公司 | 一种制备盐酸利匹韦林异构体z和杂质x的方法及杂质x作为杀虫剂在农业中的应用 |
| US11166952B2 (en) | 2019-11-29 | 2021-11-09 | Aptorum Therapeutics Limited | Composition including rilpivirine and method for treating tumors or cancer |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1541215A (zh) * | 2001-08-13 | 2004-10-27 | ղɭҩҵ����˾ | 抑制hiv的嘧啶衍生物 |
| WO2013179105A1 (en) * | 2012-06-01 | 2013-12-05 | Laurus Labs Private Limited | Improved process for preparation of rilpivirine and pharmaceutically acceptable salts thereof |
| WO2014009968A2 (en) * | 2012-07-12 | 2014-01-16 | Hetero Research Foundation | Process for rilpivirine using novel intermediate |
| CN105566162A (zh) * | 2016-02-23 | 2016-05-11 | 苏州莱克施德药业有限公司 | 利匹韦林中间体的制备工艺 |
-
2016
- 2016-07-04 CN CN201610519760.2A patent/CN106187916B/zh active Active
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1541215A (zh) * | 2001-08-13 | 2004-10-27 | ղɭҩҵ����˾ | 抑制hiv的嘧啶衍生物 |
| WO2013179105A1 (en) * | 2012-06-01 | 2013-12-05 | Laurus Labs Private Limited | Improved process for preparation of rilpivirine and pharmaceutically acceptable salts thereof |
| WO2014009968A2 (en) * | 2012-07-12 | 2014-01-16 | Hetero Research Foundation | Process for rilpivirine using novel intermediate |
| CN105566162A (zh) * | 2016-02-23 | 2016-05-11 | 苏州莱克施德药业有限公司 | 利匹韦林中间体的制备工艺 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 李晓静: "利匹韦林", 《中国药物化学杂志》 * |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN109293581A (zh) * | 2018-09-21 | 2019-02-01 | 宜昌人福药业有限责任公司 | 一种制备盐酸利匹韦林异构体z和杂质x的方法及杂质x作为杀虫剂在农业中的应用 |
| CN109293581B (zh) * | 2018-09-21 | 2020-03-27 | 宜昌人福药业有限责任公司 | 一种制备盐酸利匹韦林异构体z和杂质x的方法及杂质x作为杀虫剂在农业中的应用 |
| US11166952B2 (en) | 2019-11-29 | 2021-11-09 | Aptorum Therapeutics Limited | Composition including rilpivirine and method for treating tumors or cancer |
| US11571422B2 (en) | 2019-11-29 | 2023-02-07 | Scipio Life Sciences Limited | Composition including rilpivirine and method for treating tumors or cancer |
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
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