CN113651769B - 2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮的连续化生产方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种2‑甲基‑4‑异噻唑啉‑3‑酮的连续化生产方法。该方法采用连续化生产，可获得高纯度的2‑甲基‑4‑异噻唑啉‑3‑酮，而且生产收率高，生产过程容易操控、既降低了能耗、又提高了生产效率，同时还实现了生产过程的安全可控。本发明采用的方法步骤为：1)N,N'‑二甲基‑3,3'‑二硫代二丙酰胺与氯仿、N,N‑二甲基甲酰胺配制，形成混合液；2)将混合液泵与氯气在第一段管式反应器反应；3)反应物料进入第二段带有夹套的管式反应器反应；4)反应物料进入第三段带有夹套的管式反应器反应；5)管道连续反应完成后，反应液直接进入气液分离器分离出氯化氢，经离心工序，固液分离，再经中和、分层、蒸馏、复配处理工序最终得到2‑甲基‑4‑异噻唑啉‑3‑酮。

Description

2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮的连续化生产方法

技术领域

本发明涉及杀菌剂连续化生产技术领域，尤其涉及一种2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮的连续化生产方法。

背景技术

2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮(简称MIT，下同)是一种新型的异噻唑啉酮类杀菌剂，具有高效、广谱、低毒、在环境中能自然降解等优点，应用范围非常广泛。

近年来MIT在日化及化妆品中的应用越来越广泛，但由于市售的MIT产品中含有的5-氯-2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮(简称CIT，下同)具有较强的刺激性和诱变性，使用受到一定的限制。目前对MIT单组分的需求日益增加，并要求杂质CIT的含量尽可能低。

美国专利US5466818公开了一种3-异噻唑啉酮杀菌剂的合成方法，提到用N-甲基-3-巯基丙酰胺，氯气和乙酸乙酯合成CIT/MIT混合物，反应结束后得到CIT/MIT盐酸盐混合物；因为CIT盐酸盐和MIT盐酸盐的热稳定性有差异，过程中通过加热至78～80℃，选择性的解离盐酸盐，使CIT游离，溶在溶剂中，MIT做为盐酸盐单独分离出，从而实现CIT和MIT的分离。用此方法可以得到纯度为99.6％的MIT盐酸盐，CIT含量为0.4％。这种分离方法存在的缺陷是：混合物中CIT的含量依然偏高；加热解离过程中主产物MIT的损失较大，而且合成方法为间歇式进行，操作复杂，生产周期长。

中国专利CN110483438A公开了一种3-异噻唑啉酮类化合物的管道式连续化生产方法，通过管道反应器系统将N,N'-二甲基-3,3'-二硫代二丙酰胺、碘化钾、乙酸乙酯和氯气进行混合反应，反应完成后经后处理得到MIT产品；反应原料首先按比例进行混合预热，然后固液混合物经静态混合器均匀混合形成浆液后送入管道反应器进行反应，管道反应器多点通入氯气并通过控温系统进行控温，反应温度45～50℃，停留时间为5分钟；据介绍MIT合成收率为90％，其中CIT含量<50ppm；上述连续化生产方法存在的缺陷是：物料需要预热系统和混合系统才进入管式反应器，操作仍然复杂；碘化钾在乙酸乙酯中起不到任何催化作用；使用乙酸乙酯做溶剂，反应过程中生成大量的CIT盐酸盐副产物，在专利提到的温度条件下,CIT盐酸盐根本无法完全解离，CIT含量＜50ppm是不可能实现的。

中国专利CN112110870A提供了一种MIT水溶液的制备方法，将N,N'-二甲基-3,3'-二硫代二丙酰胺与溶剂混合均匀，在混合后的溶液中加入卤化剂进行卤化关环反应，再经过滤、乙酸乙酯洗涤、中和得到含量为50％的MIT水溶液。专利提及，反应用的溶剂由氯化溶剂和偶极亲质子溶剂组成，反应体系中加入偶极亲质子溶剂，可以避免体系中氯化剂或氯化氢局部浓度过高引起的杂质含量高；通过上述方法，MIT的制备收率在74-85％，CIT在50％的MIT水溶液中含量＜100ppm；上述方法为间歇性制备方法，操作比较复杂，反应收率不够理想，制备过程中产生大量的混合溶剂，回收利用困难。

发明内容

有鉴于此，本发明提供一种2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮的连续化生产方法，该方法采用连续化生产，可获得高纯度的2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮，而且生产收率高，生产过程容易操控、既降低了能耗、又提高了生产效率，同时还实现了生产过程的安全可控。

为实现上述目的，本发明采用的技术方案为：2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮的连续化生产方法，其特征在于：方法步骤为：

1)N,N'-二甲基-3,3'-二硫代二丙酰胺与氯仿、N,N-二甲基甲酰胺按重量比1：3.0～5.0：0.2～0.3配制，形成混合液；

2)将混合液泵入第一段带有夹套的管式反应器，混合液与氯气在管式反应器入口处接触，第一段管式反应器夹套通乙二醇冷冻水，反应温度10-15℃，物料在管内混合停留3-5分钟；

3)反应物料进入第二段带有夹套的管式反应器，反应液与氯气在管式反应器入口处接触，第二段管式反应器夹套通热水，反应温度35-45℃，物料在管内混合停留10-20分钟；

4)反应物料进入第三段带有夹套的管式反应器，第三段管式反应器夹套通热水，反应温度60-65℃，物料在管内混合停留3-5分钟；

5)管道连续反应完成后，反应液直接进入气液分离器分离出氯化氢，固液混合物经降温后去离心工序，固液分离，固体经氯仿淋洗后得到纯度大于99.9％的2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮盐酸盐，再经中和、分层、蒸馏、复配处理工序最终得到2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮。

进一步，步骤2)中所用的氯气与步骤1)中N,N'-二甲基-3,3'-二硫代二丙酰胺的重量比为0.1-0.15：1。

进一步，步骤3)中所用的氯气与步骤1)中N,N'-二甲基-3,3'-二硫代二丙酰胺的重量比为0.72-0.76：1。

与现有技术相比，本发明具有的优点和效果如下：

1)本发明通过分段控制反应物的配比，以及分段控制反应温度，选用极性适合的溶剂，可以有效地抑制CIT的形成，从而得到纯度为99.99％以上的MIT产品；

2)本发明有效实现了MIT的连续化生产，生产过程容易操控，既降低了能耗，又提高了生产效率，同时还实现了生产过程的安全可控。

具体实施方式

为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合及实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。

本发明一种2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮的连续化生产方法包括以下步骤：

1、N,N'-二甲基-3,3'-二硫代二丙酰胺与氯仿、N,N-二甲基甲酰胺(简称DMF，下同)按重量比1：3.0～5.0：0.2～0.3配制，形成三种成分的混合液；

2、用泵将混合液泵入第一段带有夹套的套管式管式反应器，与氯气按照步骤1)中N,N'-二甲基-3,3'-二硫代二丙酰胺的重量比为0.1-0.15：1的比例在管式反应器入口处接触，第一段管式反应器夹套通乙二醇冷冻水，反应温度10-15℃，物料在管内混合停留3-5分钟。

3、反应物料进入第二段带有夹套的套管式管式反应器，与氯气按照步骤1)中N,N'-二甲基-3,3'-二硫代二丙酰胺的重量比为0.72-0.76：1的比例在管式反应器入口处接触，第二段管式反应器夹套通热水，反应温度35-45℃，物料在管内混合停留10-20分钟。

4、反应物料进入第三段带有夹套的套管式管式反应器，第三段管式反应器夹套通热水，反应温度60-65℃，物料在管内混合停留3-5分钟，此时CIT盐酸盐受热解离，CIT溶解在氯仿母液中。

5、连续管道反应完成后，反应液直接进入气液分离器分离出氯化氢，固液混合物经降温后去离心工序，固液分离，固体经氯仿淋洗后得到非常纯的MIT盐酸盐，再经中和、分层、蒸馏、复配等处理工序得到MIT终产品。

上述离心淋洗液直接回用至下一批连续生产，离心得到的氯仿母液经简单蒸馏回收氯仿和DMF，回用至下一批连续生产。

上述过程中分离出的氯化氢去氯化氢吸收系统。

实验发现：

N,N'-二甲基-3,3'-二硫代二丙酰胺与氯气反应生成MIT经过以下反应历程：

上述历程若反应溶剂选择不当，反应温度、氯气配比等条件未能得到较好的控制，将发生如下副反应历程：

反应过程中关键中间体过度氯化，生成α,α-二氯代中间体，最终脱氯化氢环合生成CIT副产物。

根据上述反应机理，要想在反应阶段控制CIT的生成量，就必须控制α,α-二氯代中间体的生成量，可以从反应溶剂的选择，反应物料的配比，反应温度三个方面进行考虑。

本发明在以N,N'-二甲基-3,3'-二硫代二丙酰胺为原料合成MIT时，使用氯仿为溶剂，氯仿沸点61.2℃，非常容易回收；CIT盐酸盐在氯仿中加热回流，可以完全解离为游离的CIT。

本发明在氯仿中添加少量极性非质子溶剂DMF改变了反应体系的极性，使得α,α-二氯代中间体的生成受到抑制，使CIT在反应过程中的生成量大大减少，本发明DMF的加入量经实验确定，在N,N'-二甲基-3,3'-二硫代二丙酰胺与氯仿、二甲基甲酰胺(DMF)按重量比1：3.8～4.2：0.2～0.3这个范围内最为合适。

本发明N,N'-二甲基-3,3'-二硫代二丙酰胺悬浮在氯仿(含DMF)中通氯气至一定量后，此时N,N'-二甲基-3,3'-二硫代二丙酰胺：氯气＝100：10～15，反应体系会出现一个澄清透明全溶状态，此时氯化反应体系主要为生成反应中间体阶段，这个全溶状态随着继续通氯反应，析出MIT盐酸盐而消失；对从悬浮到全溶这段氯化前期过程进行了研究，从氯气通气速度，反应温度两个方面进行对比验证，发现氯化前期生成反应中间体阶段，氯气与N,N'-二甲基-3,3'-二硫代二丙酰胺的配比要严格控制在一定范围，通氯时局部浓度过高，CIT的生成量就高；此阶段反应温度要严格控制在20℃以下，此阶段温度高，反应选择性较差。

本发明比较了在反应体系全溶后通氯温度对CIT生成量的比较，发现相对高温下通氯气，CIT的生成量更低，高温不利于CIT的生成；高温条件下，生成的中间体脱氯化氢环化的速度大于α,α-二氯代中间体的生成速度，从而抑制了α,α-二氯代中间体的生成，CIT的生成量相应减少。

本发明对氯化过程的研究表明，MIT的氯化合成要分段控制反应温度，氯化前期生成反应中间体阶段氯化温度要低一些，氯化后期环化生产产品阶段氯化温度要相对高一些，这是在反应阶段控制CIT生成量的关键。

实验发现，N,N'-二甲基-3,3'-二硫代二丙酰胺与氯气反应生成MIT过程中，主产物MIT还会发生如下连串副反应：

MIT继续发生氯化反应，生成4-氯-2-甲基-3-异噻唑啉酮和4，5-二氯-2-甲基-3-异噻唑啉酮(DCMIT)；要想抑制上述连串副反应，除反应温度不能过高、氯气配比不能过量外，还要及时的淬灭反应，将MIT产品及时从反应体系移除。

连续化合成可以很好的解决上述问题，本发明使用管式反应器，原料连续进料，产物连续出料，可有效避免以MIT为原料的连串副反应的发生。

实施例：

MIT连续化生产使用特制的管式反应器，管式反应器分为三段，每段配有不同介质的夹套，第一段为低温氯化段，反应器夹套通温度控制在-10℃左右的乙二醇冷冻水，第二段反应器夹套通40℃热水，第三段反应器夹套通90℃热水；管式反应器内设有多孔挡板，能够有效的强化传质与传热过程。

氯气分两部分通入，第一部分在第一段管式反应器入口处多点通入，第二部分在第二段管式反应器入口处多点通入。

N,N'-二甲基-3,3'-二硫代二丙酰胺、氯仿和DMF按1：4：0.2的重量比投入预混打浆罐内，均匀混合后用泵控制一定的流速输送进第一段管式反应器，在管式反应器入口处通入氯气，控制氯气的通入速度，氯气：N,N'-二甲基-3,3'-二硫代二丙酰胺＝0.12：1，第一阶段氯化控温10-15℃，物料在管内混合停留3-5分钟。

第一阶段氯化反应液进入第二段管式反应器，在管式反应器入口处通入氯气，控制氯气的通入速度，此部分氯气：N,N'-二甲基-3,3'-二硫代二丙酰胺＝0.75：1，第二段管式反应器夹套通40℃热水，第二阶段氯化控温35-45℃，物料在管内混合停留10-20分钟。

第二阶段氯化反应液进入第三段管式反应器，第三阶段控温60-65℃，物料在管内混合停留3-5分钟。

上述完成反应的物料直接进入气液分离器分离出氯化氢，反应液经降温后去离心，少量氯仿洗涤，得到MIT盐酸盐，再经中和、分层、蒸馏、复配等工序得到50％含量的MIT水溶液；其中MIT液相色谱(HPLC)归一化含量＞99.99％，CIT液相色谱外标法含量<40ppm，连续化生产收率92％。

以上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围。上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的基本原理和主要特征，本领域技术人员阅读本申请后依然可对申请的具体实施方式进行各种变化和修改，但这些变化和修改都包括在本发明的专利保护范围内。

Claims (1)

1.2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮的连续化生产方法，其特征在于：方法步骤为：

1）N,N'-二甲基-3,3'-二硫代二丙酰胺与氯仿、N,N-二甲基甲酰胺按重量比1：3.0～5.0：0.2～0.3配制，形成混合液；

2）将混合液泵入第一段带有夹套的管式反应器，混合液与氯气在管式反应器入口处接触，第一段管式反应器夹套通乙二醇冷冻水，反应温度10-15℃，物料在管内混合停留3-5分钟；

3）反应物料进入第二段带有夹套的管式反应器，反应液与氯气在管式反应器入口处接触，第二段管式反应器夹套通热水，反应温度35-45℃，物料在管内混合停留10-20分钟；

4）反应物料进入第三段带有夹套的管式反应器，第三段管式反应器夹套通热水，反应温度60-65℃，物料在管内混合停留3-5分钟；

5）管道连续反应完成后，反应液直接进入气液分离器分离出氯化氢，固液混合物经降温后去离心工序，固液分离，固体经氯仿淋洗后得到纯度大于99.9%的2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮盐酸盐，再经中和、分层、蒸馏、复配处理工序最终得到2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮；

步骤2）中所用的氯气与步骤1）中N,N'-二甲基-3,3'-二硫代二丙酰胺的重量比为0.1-0.15：1；

步骤3）中所用的氯气与步骤1）中N,N'-二甲基-3,3'-二硫代二丙酰胺的重量比为0.72-0.76：1。