CN102408403A

CN102408403A - 土槿皮酸类衍生物及其制备方法和用途

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Publication number: CN102408403A
Application number: CN2011102888659A
Authority: CN
Inventors: 邵志宇; 闫中良; 宋云龙; 陈秀华; 王娟
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2011-09-26
Filing date: 2011-09-26
Publication date: 2012-04-11
Anticipated expiration: 2031-09-26
Also published as: CN102408403B

Abstract

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一类结构如式(I)所示的土槿皮酸类衍生物(各基团详细定义见说明书)。这些化合物对人肺癌、结肠癌、乳腺癌等多种肿瘤细胞均有良好的活性，此外，该类化合物显示了较好的抗真菌活性。本发明还公开了本发明的土槿皮酸类衍生物的组合物、制备方法和其在制备抗肿瘤药物、抗真菌药物或抗血管生成药物中的应用。

Description

土槿皮酸类衍生物及其制备方法和用途

技术领域

本发明涉及医药技术领域，更具体而言，本发明涉及一类土槿皮酸类衍生物，本发明还涉及该类化合物的组合物、制备方法及其在制备抗肿瘤药、抗真菌药中的用途。

背景技术

恶性肿瘤是严重威胁人类生命和生活质量的主要疾病之一。目前抗肿瘤药多为合成药，存在不良反应大、免疫抑制等不足，因此寻找新的抗癌药物和方法、减轻化疗不良反应、提高患者生存质量已成为医学研究的热点。中药及植物药因其能抑制肿瘤生长，且毒副作用较小，受到广大医药工作者的普遍关注。

土槿皮为松科植物金钱松(Pseudolarix kaempferi Corden)的干燥根皮或近根树皮，代表成分为土槿皮甲酸、土槿皮乙酸(pseudolaric acid B，PAB)。PAB是土槿皮主要的生物活性成分，具有抗真菌、抗生育、抗血管生成等作用。近年研究发现，PAB也具有抗肿瘤作用，可以抑制胃癌、肺癌、结肠癌、宫颈癌、乳腺癌及黑色素瘤等多种肿瘤细胞的增殖并诱导细胞凋亡，具有明显的体外抗肿瘤活性，对骨髓、肝、肾等毒性低。研究表明，PAB可以通过抑制血管生成、促进肿瘤细胞凋亡、破坏细胞骨架及周期阻滞等多种途径发挥其抗肿瘤作用。此外，PAB还具有较好的安全性，在移植瘤动物模型中，用BALB/C-nu裸鼠进行肝肿瘤药敏实验显示，PAB在有效剂量内并未观察到毒性反应。然而，PAB作为一种中药天然产物，水溶性差，生物利用度低，因此，有必要通过化学结构改造提高其水溶性，保持甚至提高其药效活性，是开发基于土槿皮乙酸的新型抗肿瘤药物、抗真菌药物的研究方向。

本发明提供了一类结构新颖的土槿皮酸类衍生物，该类化合物不仅对多种肿瘤细胞显示了较好的活性，而且可以通过成盐来改善化合物的水溶性，这将为开发新型药物奠定基础。

发明内容

本发明首先提供了一类通式(I)所示的土槿皮酸类衍生物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前体药物或多晶型物。

式中，

R₁选自：

a)氢；

b)取代或未取代的C1-8的直链或支链烷基；

c)-COOR₃，其中R₃为下列基团中的任一类：a)氢；b)取代或未取代的C1-8的直链与支链的烷基；

d)-CONHR₄或-CONR₅R₆，其中R₄可为饱和或不饱和的含氮杂环，R₅、R₆为下列基团中的任一类：a)氢；b)取代或未取代的C1-8的直链与支链的烷基，R₅、R₆也可以成环；

R₂为含氮杂环或-(CH₂)_mR₇，其中m为1-8，R₇可为饱和或不饱和的含氮杂环或NR₈R₉，其中R₈、R₉为下列基团中的任一类：a)氢；b)取代或未取代的C1-8的直链与支链的烷基，R₈、R₉也可以成环；

X独立地为O或NH，或与R₂一起构成含氮杂环；

所述的取代是指被下列一个或多个取代基所取代：氢、C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、C1-5烷氧基、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基和氧代。

优选地，如上上述的化合物，其特征在于，R₁为氢、甲基、羧基、羧酸甲酯、羧酸异丙酯中的任一个。

优选地，如上所述的化合物，其特征在于，R₂的m为2-4。

优选地，如上所述的化合物，其特征在于，R₃为二甲胺基乙基、二乙胺基乙基、哌啶基乙基、吗啉基乙基、吡咯烷基乙基、咪唑基乙基、二甲胺基丙基、二乙胺基丙基、哌啶基丙基、吗啉基丙基、吡咯烷基丙基、咪唑基丙基中的任一个。

在本发明的实施例中，所述的土槿皮酸类衍生物，各取代基团组合包含并不限于下表：

本发明还提供了一种如上所述的化合物的制备方法，其特征在于，包括下列步骤：在惰性溶剂中，将式(II)中土槿皮酸与R₂XH或其盐进行反应，从而形成式(I)化合物：

式中，R₁、R₂、R₃、X的定义如前所述，所述的R₂XH的盐可为无机酸盐或有机酸盐；当COXR₂为酯时，式(II)中土槿皮酸也可以与R₂OH的卤代脱水产物反应得到式(I)化合物。

优选地，上述化合物的制备方法，其特征在于，先制备式(II)中土槿皮酸的酰氯，再与R₂XH反应制备相应的酯或酰胺，所述的制备酰氯的方法选自与SOCl₂、POCl₃、固体光气中的任一种反应。

优选地，上述化合物的制备方法，其特征在于，将式(II)中土槿皮酸在碱催化下与R₂OH的羟基卤代产物反应制备相应的酯，所述的碱选自NaOH、KOH、K₂CO₃、Na₂CO₃、NaHCO₃、Cs₂CO₃或NaH中的任一种。

优选地，上述化合物的制备方法，其特征在于，式(II)中土槿皮酸通过缩合催化试剂与醇或胺反应制备相应的酯或酰胺。以上所述缩合试剂可独立地选自：N，N’-羰基二咪唑(CDI)、三苯基膦、偶氮二甲酸二异丙基酯(DIAD)、1-羟基苯并三氮唑(HOBT)、N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(HOAT)、1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷(pyBOP)、4-二甲氨基吡啶(DMAP)或二环己基碳二亚胺(DCC)。

本发明其次提供了一种组合物，含有安全有效量的如上所述的任一化合物及药学上接受的载体。所述的“安全有效量”指的是：化合物的量足以改善病情，而不至于产生严重的副作用。安全有效量根据治疗对象的年龄、病情、疗程等来确定。

本发明再次提供了如上所述的任一化合物在用于制备抗肿瘤药、抗真菌药或抗血管生成药物中的用途。优选地，所述的肿瘤为乳腺癌、肺癌、肝癌、结肠癌中的任一种。

本发明的土槿皮酸类衍生物可按照常规方法制备为其药学接受的盐的形式。包括其无机酸盐和有机酸盐：无机酸包括(但不限于)盐酸、硫酸、磷酸、二磷酸、氢溴酸、硝酸等；有机酸包括(但不限于)乙酸、马来酸、富马酸、酒石酸、琥珀酸、乳酸、对甲苯磺酸、水杨酸、草酸等。

本发明的化合物具有良好的抗肿瘤活性，它们可以用于治疗肿瘤，包括食道、胃、肠、直肠、口腔、咽、喉、肺、结肠、乳腺、子宫、子宫内膜、卵巢、前列腺、睾丸、膀胱、肾、肝、胰腺、骨、结缔组织、皮肤、眼、脑和中枢神经系统等部位发生的癌症，以及甲状腺癌、白血病、霍杰金式病、淋巴瘤和骨髓瘤等。

本发明的化合物具有良好的抗真菌活性，此外，文献报道土槿皮乙酸具有抗血管生成活性，因此，本发明的土槿皮酸类衍生物不仅可以用于制备抗肿瘤药物，还可以用于制备抗真菌和抗血管生成药物。本发明还包括以这些化合物或其药学可接受的盐作为活性成分的药物组合物，该药物组合物中还含有药学上接受的载体，可以是固体形式或是液体形式，所述的药物剂型可以是片剂、胶囊、粉末剂、颗粒剂、混悬剂、或注射剂。

此外，本发明化合物还可与其他一种(或多种)抗癌活性成分特别是抗癌化合物联用，例如烷基化试剂，如烷基磺酸酯(白消安)、氮烯咪胺、甲基苄肼、氮芥类化合物(氯甲川、苯丙氨酸氮芥、瘤可宁)、环磷酰胺或异环磷酰胺；亚硝基脲类，如卡莫司汀、洛莫司汀、司莫司汀或链脲菌素；抗肿瘤生物碱，如长春新碱或长春碱；紫杉烷类，如紫杉醇或泰素帝(taxotere)，抗肿瘤抗生素类，如放线菌素；插入试剂、抗肿瘤代谢物、叶酸拮抗剂或甲氨蝶呤；嘌呤合成抑制剂；嘌呤类似物，如6-巯鸟嘌呤；嘧啶合成抑制剂、芳香化酶抑制剂、卡培它滨或嘧啶类似物，如氟尿嘧啶、吉西他滨、阿糖胞苷和胞嘧啶阿拉伯糖苷；布喹那(brequinar)，拓扑异构酶抑制剂，如喜树碱或依托泊甙；抗癌激素激动剂和拮抗剂，包括它莫西芬；激酶抑制剂、甲磺酸伊马替尼(imatinib)、生长因子抑制剂、抗癌金属复合物、蒽环类抗生素等。

应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。

本发明的主要优点在于：

(a)提供了一类基于土槿皮酸母核的结构新颖的中药天然产物衍生物。

(b)具有广谱的抗肿瘤活性，对多种实体瘤有显著的抑制生长的作用。

(c)具有较强的抗真菌活性，在动物模型上显示了较强的抗真菌作用。

(d)可以成盐进而显著提高水溶性，化学结构稳定，有望开发成为创新抗肿瘤和抗真菌药物。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明做具体描述，但下列实施例不应看作是对本发明范围的限制。

本发明的化合物可以采用土槿皮乙酸或具有土槿皮酸类化合物的母核的衍生物为原料(原料的制备见参考文献：De-Ji Pan(潘德济)，Zhu-lian Li(李珠莲)et al.，“The cytotoxic principles of pseudolarix kaempferi：Pseudolaric acid-A and-B and related derivatives”，Plant Medica，Vol.56(1990)，pp383-385)，经过数步反应制备得到，方法简单，收率较高，易于实现工业化。

实施例1：SYN-21的合成

步骤1：

在50ml反应瓶中，加入土槿皮乙酸150mg(0.35mmol)和2ml无水二氯甲烷，搅拌使其溶解，然后在室温下滴加4ml二氯亚砜，装上回流冷凝管和CaCl₂干燥管，回流4小时，减压蒸去过量的二氯亚砜和溶剂，残余物用2ml无水二氯甲烷溶解，制成溶液A.

步骤2：

在另一50ml反应瓶中，加入N，N-二乙基乙醇胺410mg(3.5mmol)和2ml无水二氯甲烷并搅拌，然后在室温下逐滴滴加溶液A，安装干燥管，室温下搅拌反应2小时，用TCL检测表明反应完全，在旋转蒸发仪上蒸去低沸物，残余物用乙酸乙酯和水进行分配，先用NaHCO₃溶液水洗一次，再用饱和食盐水水洗三次，将乙酸乙酯蒸干，得标题化合物的粗品。该粗品用石油醚∶乙酸乙酯∶甲酸＝3∶1∶0.1，在硅胶柱上进行柱层析，分得140.5mg标题化合物(SYN-21)，(收率75.6％)。

SYN-21：¹H NMR(CDCl₃)δ(ppm)：7.21(m，1H)，7.18(1H，d，J＝11.4Hz)，6.54(1H，dd，J＝15.0，11.4Hz)，5.88(1H，d，J＝15.0Hz)，4.24(2H，t，J＝6.2Hz)，3.72(3H，s)，3.31(1H，d，J＝4.9Hz)，3.06(1H，dd，J＝14.2，5.8Hz)，2.90(1H，dd，J＝15.6，6.3Hz)，2.78(3H，m)，2.60(5H，m)，2.14(1H，m)，2.14(3H，s)，1.96(3H，s)，1.86-1.60(5H，m)，1.60(3H，s)，1.05(6H，t，J＝7.2Hz).ESIMS m/z(relintensity)：532(M+H⁺，100)

实施例2：SYN-22的合成

在室温下，在50ml反应瓶中加入3ml二甲基甲酰胺，110mg(0.25mmol)土槿皮乙酸，69mg(0.5mmol)K₂CO₃，409mg(2.5mmol)4-(3-氯丙基)吗啉和0.5mg的碘化钾并搅拌，装上CaCl₂干燥管，升温至50℃过夜，用TCL检测表明反应完全，倾入50mL乙酸乙酯中，用饱和食盐水洗涤20mL*5次，将乙酸乙酯蒸干，得标题化合物(SYN-22)的粗品。该粗品用石油醚∶乙酸乙酯∶甲酸＝3∶1∶0.1，在硅胶柱进行柱层析，分得120.3mg标题化合物(SYN-22)，(收率86.1％)。

SYN-22：¹H NMR(CDCl₃)δ(ppm)：7.21(m，1H)，7.15(1H，d，J＝11.4Hz)，6.54(1H，dd，J＝15.1，11.4Hz)，5.88(1H，d，J＝15.1Hz)，4.22(2H，t，J＝6.5Hz)，3.72(3H，s)，3.71(4H，m)，3.30(1H，d，J＝5.0Hz)，3.09(1H，dd，J＝14.2，5.7Hz)，2.95(1H，dd，J＝15.6，6.3Hz)，2.60(1H，dd，J＝15.1，8.8Hz)，2.56(1H，brd，J＝15.1Hz)，2.46(6H，m)，2.13(3H，s)，2.12(1H，m)，1.96(3H，s)，1.90-1.60(7H，m)，1.60(3H，s).ESIMS m/z(rel intensity)：560(M+H⁺，100)

实施例3：SYN-23的合成

在室温下，在50ml反应瓶中加入110mg(0.25mmol)土槿皮乙酸，4ml二甲基甲酰胺，2-(2-二乙胺基乙氧基)乙醇80mg(0.50mmol)，三苯基磷131mg(0.50mmol)，搅拌溶解，慢慢滴加偶氮二甲酸二异丙酯101mg(0.50mmol)，连接氯化钙干燥管，室温搅拌3小时，用TCL检测表明反应完全，倾入50mL乙酸乙酯中，用饱和食盐水洗涤20mL*5次，将乙酸乙酯相蒸干，得标题化合物的粗品。该粗品在硅胶柱进行柱层析，分得122mg标题化合物，收率85％。

SYN-23：¹H NMR(CDCl₃)δ(ppm)：7.21(m，1H)，7.18(1H，d，J＝11.4Hz)，6.54(1H，dd，J＝15.1，11.4Hz)，5.87(1H，d，J＝15.1Hz)，4.30(2H，t，J＝4.9Hz)，3.71(3H，s)，3.72(2H，overlapped)，3.59(2H，t，J＝6.2Hz)，3.30(1H，d，J＝5.0Hz)，3.05(1H，dd，J＝14.2，5.7Hz)，2.87(1H，dd，J＝15.6，6.3Hz)，2.75(1H，dd，J＝15.1，8.8Hz)，2.67(2H，t，J＝6.2Hz)，2.58(5H，m)，2.13(3H，s)，2.13(1H，overlapped)，1.96(3H，s)，1.83-1.59(5H，m)，1.59(3H，s)，1.01(6H，t，J＝7.2Hz).ESIMS m/z(relintensity)：576(M+H⁺，100)

实施例4：SYN-24的合成

SYN-24的合成同SYN-21

SYN-24：¹H NMR(CDCl₃)δ(ppm)：7.21(1H，brd，J＝6.6Hz)，7.15(1H，d，J＝11.4Hz)，6.54(1H，dd，J＝15.1，11.4Hz)，5.87(1H，d，J＝15.1Hz)，4.20(2H，t，J＝6.4Hz)，3.72(3H，s)，3.31(1H，d，J＝5.1Hz)，3.06(1H，dd，J＝14.2，5.7Hz)，2.86(1H，dd，J＝15.6，6.3Hz)，2.72(1H，dd，J＝15.1，8.8Hz)，2.57-2.50(7H，m)，2.13(1H，overlapped)，2，12(3H，s)，1.96(3H，s)，1.86-1.74(7H，m)，1.60(3H，s)，1.03(6H，t，J＝7.1Hz).ESIMS m/z(rel intensity)：546(M+H⁺，100)

实施例5：SYN-25的合成

SYN-25的合成同SYN-21

SYN-25：¹H NMR(CDCl₃)δ(ppm)：8.56(1H，dd，J＝4.8，0.8Hz)，7.64(1H，dt，J＝7.6，1.8Hz)，7.2-7.05(4H，m)，6.51(1H，dd，J＝15.1，11.4Hz)，5.84(1H，d，J＝15.1Hz)，4.54(2H，t，J＝6.7Hz)，3.72(3H，s)，3.30(1H，d，J＝4.9Hz)，3.17(2H，t，J＝6.7Hz)，3.06(1H，dd，J＝14.2，5.7Hz)，2.90(1H，dd，J＝15.6，6.3Hz)，2.77(1H，dd，J＝15.1，8.8Hz)，2.63(1H，brd，J＝15.1Hz)，2.13(3H，s)，2.13(1H，overlap)，1.91(3H，s)，1.85-1.75(5H，m)，1.59(3H，s).ESIMS m/z(relintensity)：538(M+H⁺，100)

实施例6：SYN-26的合成

SYN-26的合成同SYN-22

SYN-26：¹H NMR(CDCl₃)δ(ppm)：7.21(1H，m)，7.18(1H，d，J＝11.4Hz)，6.54(1H，dd，J＝15.1，11.4Hz)，5.88(1H，d，J＝15.1Hz)，4.30(2H，t，J＝5.9Hz)，3.71(3H，s)，3.72(4H，overlapped)，3.31(1H，d，J＝4.9Hz)，3.06(1H，dd，J＝14.2，5.7Hz)，2.88(1H，dd，J＝15.6，6.3Hz)，2.69(2H，m)，2.54(4H，m)，2.13(3H，s)，2.13(1H，overlapped)，1.96(3H，s)，1.85-1.78(5H，m)，1.60(3H，s).ESIMS m/z (rel intensity)：546(M+H⁺，100)

实施例7：SYN-31的合成

步骤1：

在50ml反应瓶中，加入土槿皮乙酸150mg(0.35mmol)和4ml无水乙腈，搅拌使其溶解，然后在室温下加62mg(0.38mmol)羰基二咪唑，加热到45℃保温1小时，制成溶液A.

步骤2：

在另一50ml反应瓶中，将4-氨丙基吗啉100mg(0.69mmol)溶于2ml无水乙腈，然后滴入溶液A，45℃保温搅拌3小时，用TCL检测表明反应完全，在旋转蒸发仪上蒸去低沸物，残余物用乙酸乙酯和水进行分配，先用NaHCO₃溶液水洗一次，再用饱和食盐水水洗三次，将乙酸乙酯蒸干，得标题化合物的粗品。该粗品在硅胶柱上进行柱层析，分得150mg标题化合物，收率77％。

SYN-31：¹H NMR(CDCl₃)δ(ppm)：7.31(1H，t，J＝4.8Hz)，7.16(1H，m)6.91(1H，d，J＝11.4Hz)，6.47(1H，dd，J＝15.1，11.4Hz)，5.76(1H，d，J＝15.1Hz)，3.68(3H，s)，3.67(4H，overlapped)，3.39(2H，m)，3.25(1H，d，J＝5.2Hz)，3.01(1H，dd，J＝14.2，5.7Hz)，2.87(1H，dd，J＝15.6，6.3Hz)，2.73(1H，dd，J＝15.1，8.8Hz)，2.61(1H，brd，J＝15.1Hz)，2.46(6H，m)，2.13(3H，s)，2.13(1H，overlapped)，1.95(3H，s)，1.79-1.68(7H，m)，1.55(3H，s).ESIMS m/z(rel intensity)：559(M+H⁺，l 00)

实施例8：SYN-33的合成

SYN-33合成同SYN-22。

SYN-33：¹H NMR(CDCl₃)δ(ppm)：7.16(1H，d，J＝11.4Hz)，6.57(1H，dd，J＝11.4，15.0Hz)，5.89(1H，d，J＝15.0Hz)，5.88(1H，brs)，4.22(2H，t，J＝6.4Hz)，3.71(4H，t，J＝4.4Hz)，3.26(1H，d，J＝4.3Hz)，2.98(1H，m)，2.45(8H，m)，2.29(1H，m)，2.12(3H，s)，1.96(3H，s)，1.88-1.76(8H，m)，1.73(3H，s)，1.60(3H，s).ESIMS m/z(rel intensity)：516(M+H⁺，100)

实施例9：SYN-39的合成

SYN-39合成同SYN-22。

SYN-39：¹H NMR(CDCl₃)δ(ppm)：7.17(1H，m)，7.15(1H，d，J＝11.4Hz)，6.55(1H，dd，J＝15.111.4Hz)，5.88(1H，d，J＝15.1Hz)，5.02(1H，m)，4.22(2H，t，J＝6.5Hz)，3.72(4H，m)，3.31(1H，brd，J＝4.9Hz)，3.08(1H，dd，J＝14.2，5.7Hz)，2.90(1H，dd，J＝15.6，6.3Hz)，2.75(1H，dd，J＝15.1，8.8Hz)，2.60(1H，brd，J＝15.1Hz)，2.46(7H，m)，2.12(3H，s)，2.12(1H，overlapped)，1.96(3H，s)，1.89-1.75 (7H，m)，1.60(3H，s)，1.26(3H，d，J＝6.2Hz)，1.25(3H，d，J＝6.2Hz).ESIMS m/z(rel intensity)：588(M+H⁺，100)。

SYN-40也可以参照上面所述的方法制备得到。

本发明中合成的部分目标产物的化学结构见表1。

表1化合物结构

实例10：体外抗肿瘤活性测试试验

1.实验细胞株：

本实验采用肿瘤细胞株系分别为：A549(人肺癌细胞)、HCT116(人结肠癌细胞)、ZR-75-30 (人乳腺癌细胞)(由上海医药工业研究院药理实验室冻存和传代)。

2.样品配制：

用DMSO(Merck)溶解后，加入PBS(-)配成1000μg/ml的溶液或均匀的混悬液，然后用含DMSO的PBS(-)稀释。阳性对照药为土槿皮乙酸。

3.试验方法

MTT法：96孔板每孔加入浓度为4～5×10⁴个/ml的细胞悬液100μl，置37℃，5％CO₂培养箱内。24h后，加入样品液，10μl/孔，设双复孔，37℃，5％CO₂作用72h。每孔加入5mg/ml的MTT溶液20μl，作用4h后加入溶解液，100μl/孔，置培养箱内，溶解后用MK-2全自动酶标仪测定570nm OD值。(体外抗肿瘤活性见表2)

表2.部分样品对人体肿瘤细胞的体外增殖抑制作用

从表2可知，本发明的绝大多数土槿皮酸类衍生物与土槿皮乙酸类似，对多种人体肿瘤细胞如肺癌、结肠癌和乳腺癌均显示了较好的广谱抗肿瘤活性。文献表明，土槿皮乙酸对胃癌、肝癌、宫颈癌及黑色素瘤也具有较好的抗肿瘤活性，因此，本发明的土槿皮酸类衍生物对这些肿瘤也具有较好的活性。尤其值得指出的是，本发明的化合物还可以通过成盐进而显著改善其水溶性，这有助于提高该类化合物的生物利用度。这一切都表明本发明的化合物有着良好的开发前景。

实施例11：抗真菌活性试验

参照文献(金星姬，王爱平，乔建军，刘伟，万喆，王晓红，武玲慎，李若瑜。皮肤癣菌感染动物模型的建立及抗真菌治疗的评价。中华皮肤病杂志，2009，42(2)：125-128.)测试了化合物SYN-22、SYN-24、SYN-26对皮肤癣菌感染动物模型的体内疗效。结果发现测试的化合物治疗白念菌和犬小孢子菌感染的动物模型有良好的疗效。土槿皮乙酸对包含白念菌在内的多种临床致病真菌也有较好的抗真菌活性，因此，本发明的化合物对包括白念菌等多种临床致病真菌也有较好的治疗效果。

综上，本发明的土槿皮酸类衍生物具有广谱抗肿瘤、抗真菌活性，特别是部分化合物对肺癌、结肠癌和乳腺癌具有较强的抗肿瘤活性，具有很好的开发价值。本发明的土槿皮酸类衍生物代表着一类作用机制独特、结构全新的化合物，这为深入研究和开发新的抗肿瘤和抗真菌药物开辟了新的途径和方向。

附图说明

附图(I)是本发明的土槿皮酸类衍生物的结构通式。

Claims

1.一类通式(I)所示的土槿皮酸类衍生物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前体药物或多晶型物：

式中，

R₁独立地选自：

a)氢；

b)取代或未取代的C1-8的直链或支链烷基；

d)-CONHR′₄或-CONR₅R₆，其中R₄可为饱和或不饱和的含氮杂环，R₅、R₆为下列基团中的任一类：a)氢；b)取代或未取代的C1-8的直链与支链的烷基，R₅、R₆也可以成环；

X独立地为O或NH，或与R₂一起构成含氮杂环；

2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R₁为氢、甲基、羧基、羧酸甲酯、羧酸异丙酯中的任一个。

3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R₂的m为2-4。

4.如权利要求1至3中任一项所述的化合物，其特征在于，R₃为二甲胺基乙基、二乙胺基乙基、哌啶基乙基、吗啉基乙基、吡咯烷基乙基、咪唑基乙基、二甲胺基丙基、二乙胺基丙基、哌啶基丙基、吗啉基丙基、吡咯烷基丙基、咪唑基丙基中的任一个。

5.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物为下列化合物中的任一个：

6.一种组合物，含有安全有效量的如权利要求1至5任一所述的化合物及药学上可接受的载体。

7.一种如权利要求1至5任一所述的化合物在用于制备抗肿瘤药、抗真菌药或抗血管生成药物中的用途。

8.如权利要求7所述的用途，其特征在于，所述的肿瘤为乳腺癌、肺癌、肝癌、结肠癌中的任一种。

9.一种土槿皮酸类衍生物的制备方法，其特征在于，包括下列步骤：在惰性溶剂中，将式(II)中土槿皮酸与R₂XH或其盐进行反应，从而形成式(I)化合物：

式中，R₁、R₂、R₃、X的定义如权利要求1所示，所述的R₂XH的盐可为无机酸盐或有机酸盐；

当COXR₂为酯时，式(II)中土槿皮酸也可以与R₂OH的卤代脱水产物反应得到式(I)化合物。

10.一种如权利要求9所述的化合物的制备方法，其特征在于，先制备式(II)中土槿皮酸的酰氯，再与R₂XH反应制备相应的酯或酰胺，所述的制备酰氯的方法选自与SOCl₂、POCl₃、固体光气中的任一种反应。

11.一种如权利要求9所述的化合物的制备方法，其特征在于，将式(II)中土槿皮酸在碱催化下与R₂OH的羟基卤代产物反应制备相应的酯，所述的碱选自NaOH、KOH、K₂CO₃、Na₂CO₃、NaHCO₃、Cs₂CO₃或NaH中的任一种。

12.一种如权利要求9所述的化合物的制备方法，其特征在于，式(II)中土槿皮酸通过缩合催化试剂与醇或胺反应制备相应的酯或酰胺，以上所述缩合试剂可独立地选自：N，N’-羰基二咪唑(CDI)、三苯基膦、偶氮二甲酸二异丙基酯(DIAD)、1-羟基苯并三氮唑(HOBT)、N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(HOAT)、1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷(pyBOP)、4-二甲氨基吡啶(DMAP)或二环己基碳二亚胺(DCC)。