CN1405164A - 土槿皮酸类衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents

土槿皮酸类衍生物及其制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

提供了一种式(I)的化合物，其中(a)R1各自独立地为腈基，杂环基，COXR′或CON(R″)2；其中X独立地为O或NH，R′各自独立地为H，环烷基，烷基，杂环烷基，芳基烷基；R″各自独立地为烷基，环烷基，杂环烷基。(b)R2各自独立地为H，烷基酰基，芳基取代的烷酰基，芳基酰基，杂环基酰基。(c)R3各自独立地为COXY，胺基，卤素；其中X各自独立地为O或NH，Y各自独立地为H，NH2，羟基，烷基，环烷基，杂环烷基，杂原子取代的烷基，叔胺基取代的季胺盐烷基，芳基，芳基烷基，多羟基烷基，以及式(I)中化合物的制备方法在抗肿瘤和抗真菌方面的用途。

Description

土槿皮酸类衍生物及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及半合成抗肿瘤或抗真菌药物，具体涉及半合成新的土槿皮酸类衍生物以及它们的制备方法和用途。
背景技术
目前研究发现，土槿皮酸类化合物及与其结构相关的其它化合物具有重要的改变疾病的活性，这些化合物的分离方法和药理实验结果公开于下列文献中：
1.吴绍熙等，《中华皮肤科杂志》Vol.8(1960)，pp.18；
2.Li zhulian(李珠莲)，Zhou Bingnan(周炳南)et al.，“The proceedingof sino-American symposium on chemistry of Natural products”，《Chemistry ofNatural Products》(1982)，pp.150-155；
3.李珠莲，徐光漪等的“土槿皮新二萜成分研究”，《化学学报》Vol.40(1982)，pp.447-456；
4.王伟成等的“土荆皮乙酸的抗生育作用”，《中国药理学报》，Vol.3(1982)，pp.188-192；
5.Erguang Li，Alice M.Clark and Charles D.Hufford，“Antifugalevaluation of Pseudolaric acid B，a major constituent of pseudolarix kaempferi”，《Journal of Natural Product》，Vol.58(1995)，pp.57-67；
6.De-Ji Pan(潘德济)，Zhu-lian Li(李珠莲)et al.，“The cytotoxicprinciples of pseudolarix kaempferi：Pseudolaric acid-A and-B and relatedderivatives”，《Plant medica》，Vol.56(1990)，pp.383-385。
本发明首次发现土槿皮酸类化合物以及它们新的衍生物可以抑制人微血管内皮细胞的生长，因而它们可以通过抑制肿瘤组织内血管的形成(肿瘤的恶性增生取决于肿瘤组织内血管的生长)，减少肿瘤细胞所需的氧及养分的供应，来抑制肿瘤细胞的分裂繁殖，从而导致肿瘤萎缩甚至消失。
同时，由于肿瘤组织内血管生长被抑制，肿瘤细胞通过肿瘤组织内新生的血管侵入循环系统的通道即被切断，从而可以防止肿瘤的转移。因而在治疗癌症时，它们可以用作血管生长抑制剂来提高治疗的效果，尤其在治疗中如果长期用药可防止肿瘤转移和复发。而目前，尚无作用于此靶标的药物上市。
关于血管生成与癌症之间的关系，公开于下列文献中：
1. Cockerill G.W.，Gamble T.R.，Vadas M.A.，＂Angiogenesis：models andmodulators＂，Int.Rev.Cytol.，Vol.159(1995)，pp.113-160；
2. Senger D.R.，Van de water L.，Brown L.F.，et al.，＂VaScular permeabilityfactor(VPF，VEGF) in tumor biology＂，Cancer Metastasis Rev.，Vol.12(1993)，pp.303-324；
3. Donovan D.，Harmey J.H.，Redmond H.P.et al.，＂Ascites revisited：anovel role for tamoxifen＂，Eur.J.Surg.Oncol.，Vo.123(1997)，pp.570；
4. Ingber D，Fujita T.，Kishimoto S.et al.，＂Synthetic analogues offumagillin that inhabit angiogenesis and suppress tumor growth＂，Nature，Vol.348(1990)，pp.555-560；
5. Jiang W.G.，Puntis M.C.A.，Hallett M.B.，＂molecular and cellular basis ofcancer  invasion and  metastasis：implications for treatment＂，Br. J. Surg，Vol.81(1994)，pp.1576-1590；
6. Fidle I.J.，Gerstein D.M.，Hart I.R.，＂The biology of cancer invasion andmetastasis＂，Adv.Cancer Res.，Vol.28(1978)，pp.149-250；
7. Hanahan D.，Folkman J.，＂Patterns and emerging mechanisms of theangiogenic Switch during tumorigenesis＂，Cell.，Vol.86(1996)，pp.353-364；
8. Ferrara N.，＂The role of vascular endothelial  growth  factor  inpathological angiogenesis＂，Breast Cancer Res.Treat，Vol.36(1995)，pp.127-137；
9.O′Reilly M.，Holmgren L.，Shing Y.，et al.，＂Angiostain：anovel angenesisinhabitor that medicates the suppression of metastases by a Lewis lungcarcinoma＂，Cell.，Vol.79(1994)，pp.689-692；
10.O′Reilly M.S.，Holmgren L.，Chen C.，et al.，＂Angiostatin induces andSustains domancy of human primary tumors in mice＂，Nature Med.，Vol.2(1996)，pp.689-692；
11.O′Reilly M.S.，Boehm J.，Shing Y.，et al.，＂Endosatatin：an endogenousinhabitator of angiogenesis and tumor，growth＂，Cell.，Vol.88(1997)，pp.277-285；
12.Frank R.E.，Saclarides T.J.，Sue Leurgans，et al.，＂Tumor angiogenesis asa predictor of recurrence and survival in patients with node-negative colon cancer＂，Ann.Surg.，Vol.222(1995))，pp.695-699。
本发明目的是寻找具有抗肿瘤或/及抗真菌活性的土槿皮酸类新衍生物。
本发明的另一个目的是提供该类衍生物的制备方法。
本发明的再一个目的是提供土槿皮酸类新衍生物在治疗肿瘤或抗真菌方面的用途。
发明内容
本发明的一类新土槿皮酸类衍生物结构如下：
Figure A0112647900061
式中：
(a)R1各自独立地为腈基，杂环基，COXR′或CON(R″)2；其中X独立地为O或NH，R′各自独立地为H，环烷基，烷基，杂环烷基，芳基烷基；R″各自独立地为烷基，环烷基，杂环烷基。
(b)R2各自独立地为H，烷基酰基，芳基取代的烷酰基，芳基酰基，杂环基酰基。
(c)R3各自独立地为COXY，胺基，卤素；其中X各自独立地为O或NH，Y各自独立地为H，NH2，羟基，烷基，环烷基，杂环烷基，杂原子取代的烷基，叔胺基取代的季胺盐烷基，芳基，芳基烷基，多羟基烷基。
如本文所用，除非特别注明，烷基指饱和的和不饱和的、取代的和不取代的直链，支链的烷烃链，优选丙基，2-甲基丙基，2，2-二甲基丙基，环烷基指取代的和非取代的环烷基，优选环己基；芳基指取代的和非取代的、杂环的和非杂环的芳香基团；芳基烷基指芳基上取代的和非取代的芳基烷基；杂环烷基指取代的和非取代的、芳香的和非芳香的杂环基烷基，优选(α-呋喃)基亚甲基；在本发明的化合物结构中，R1按活性优选酯基；R2按活性优选乙酰基；R3按活性优选羧基或(间羟基苯胺)基酰基。
本发明的化合物可以采用土槿皮乙酸或具有土槿皮酸类化合物的母核的衍生物为原料(原料的制备请参考文献：De-Ji Pan(潘德济)，Zhu-lian Li(李珠莲)et al.，“The cytotoxic principles of pseudolarix kaempferi：Pseudolaricacid-A and-B and related derivatives”，《Plant medica》，Vol.56(1990)，pp.383-385)，经过数步反应制得，反应条件温和，方法简便，收率较高；易于扩大工业化，也可用在抗肿瘤药物和抗真菌药物的制备上。
本发明的化合物可用以下流程中的一个或几个流程结合制备得到：
(a)Rm，R′m可以独立地为H或各种取代基，如Rm，R′m自独立地为甲基，乙基，丙基，丁基，戊基，己基等；或Rm＝R′m＝-(CH2)n-，其中n＝2-5；
(b)有些胺类化合物在反应后R2会失去变成H；
(c)酸性催化剂可以选用CH3CO2H或HCl，优选CH3CO2H；
(d)可用水或液体的胺等做为溶剂，反应温度为-10-100℃搅拌。
(a)有一些醇类化合物在反应后R2会失去，变成H；
(b)碱性催化剂优选醇钠或叔丁醇钾；
(c)反应溶剂为无水的醇类(反应试剂)或无水乙醚等，反应温度为-4-60℃搅拌，或加热回流。
Figure A0112647900081
(a)酰化时乙酰氯，丙酰氯等可不使用催化剂；(b)催化剂优选AgCN；(c)以酰氯本身或无水乙醚等为溶剂，常温搅拌或加热回流。
(a)WH独立地为醇、酚、伯胺、仲胺；
(b)醇或胺的水溶性较强时优选丙酮—水均相体系；若它们的酯溶性较强时可使用CH2Cl2—水、乙醚—水等两相体系；
(c)反应在常温搅拌或加热回流下进行。
1、本发明化合物具体结构如表1所示：
Figure A0112647900083
表1本发明的具体化合物
     编号               R1         R2          R3
    PEX-1         CO2CH2CH(CH3)2         H         CO2H
    PEX-4           CO2CH2CH3         H         CO2H
    PEX-4Y           CO2CH2CH3         AC         CO2H
    PEX-5Y             CO2CH3         H        CO2CH3
    PEX-6Y             CO2CH3         AC         CONH2
    PEX-7Y             CO2CH3         AC         CONHOH
    PEX-8Y             CO2CH3         AC        CON(CH2)2
    PEX-9Y             CO2CH3         AC      CONHCH2CH2OH
    PEX-10Y             CO2CH3         AC       CO2CH2CH3
    PEX-11Y             CO2CH3         AC     CONHC(CH2OH)3
    PEX-12Y             CO2CH3         AC     CONHCH2CO2H
    PEX-13Y             CO2CH3         AC     CONHCH2CONH2
    PEX-14Y             CO2CH3         AC         COph
    PEX-15Y             CO2CH3         AC     CONH-(m-OH)ph
    PEX-16Y          CO2CH(CH3)2         AC         CO2H
    PEX-18Y            CO2CH2ph         AC         CO2H
    PEX-19Y          CO2(CH2)2CH3         AC         CO2H
    PEX-19          CO2(CH2)2CH3         H         CO2H
    PEX-20          CO2(CH2)3CH3         H         CO2H
    PEX-20Y          CO2(CH2)3CH3         AC         CO2H
    PEX-21        CO2(CH2)2CH(CH3)2         H          CO2H
    PEX-21Y        CO2(CH2)2CH(CH3)2         AC          CO2H
    PEX-23Y            CO2CH3         COph          CO2H
    PEX-24Y            CO2CH3    COCH2(P-Cl)ph          CO2H
    PEX-25Y        CO2CH2(α-呋喃)         AC          CO2H
    PEX-26Y            CO2CH3      CO(α-呋喃)          CO2H
    PEX-30Y      CO2CH2(α-四氢呋喃)         AC          CO2H
    PEX-30      CO2CH2(α-四氢呋喃)         H          CO2H
    PEX-31Y      CO2CH2cycleheptayl         AC          CO2H
    PAM-1Y             CONH2         AC          CO2H
    PAM-2Y             CONH2         H          CO2H
   PAM-5Y            CONHCH3         H          CO2H
    PAM-7Y         CON(CH2CH2)2         H          CO2H
    PAM-8Y            CONHCH3         AC          CO2H
    PBX-1Y         CO2CH2CH(CH3)2         AC          CO2H
    PBX-2Y         CO2CH2C(CH3)3         AC          CO2H
    PBX-3Y             CO2Me      CO(CH2)2CH3          CO2H
    PBX-4Y           CO2(CH)2OH         AC          CO2H
    PBX-5Y          2-oxazoline         AC          CO2H
    PBX-6Y        CO2CH2CH(C2H5)2         AC          CO2H
    PBX-7Y       CO2CH2CH(SCH2)2CH2         AC          CO2H
    PBX-8Y       CO2CH2CH(CH2CH2)2         AC          CO2H
    PBX-9Y       CO2(CH2)2CH(CH3)2         AC          CO2H
    PBX-10Y          CO2CH(CH2)2         AC          CO2H
    PBX-11Y         CO2(CH2)3OCH3         AC          CO2H
    PBX-12Y         CO2(CH2)2OCH3         AC          CO2H
    PBX-13Y         CO2CH2CH2NH2         AC          CO2H
    PBX-14Y         CO2CH2CH2SCH3         AC          CO2H
    PBX-15Y         CO2CH2CH2CN         AC          CO2H
    PBX-16Y           CO2CH2CF3         AC          CO2H
    PBX-17Y         CO2CH2CH(SCH2)2         AC          CO2H
             表2本发明的部分化合物测定的MS和IR数据：
编号          ESI-MS IR(cm-1)，KBr压片
 电离方式 准分子离子峰
    PEX-1    +     455(M+23)                              —
    PEX-4Y    +     469(M+23)                3434.7，1741.4，1706.7，1643.1
    PEX-4    +     427(M+23)                              —
    PEX-5Y    +     427(M+23)            3459.7，1735.6，1710.6，1685.5，641.2
    PEX-6Y    +     454(M+23)             3500，3392.2，1739.5，1700，1646.9
    PEX-7Y    +     470(M+1)             3545，3367.2，1739.5，1701，1648.9
    PEX-8Y    +     458(M+1)               3428.9，1739.5，1708.6，1643.1
    PEX-9Y    +     476(M+1)               3407.7，1739.5，1710.6，1648.9
    PEX-10Y    +     483(M+23)               3453.9，1741.4，1708.6，1643.1
    PEX-11Y    +     536(M+1)               3399.9，1739.5，1712.5，1629.6
    PEX-12Y    -     488(M-1)               3399.9，1739.5，1700，1648.9
    PEX-13Y    -     487(M-1)              3415.4，1739.5，1708.6，1658.5
    PEX-14Y    +     508(M+1)      3390.3，1739.5，1700.0，1666.2，1598.7，1529.3，1440.6，756.0，694.3
    PEX-15Y    -     522(M-1)      3390.3，1739.5，1716.4，1648.9，1602.6，1538.9，1444.4，775.3，690.4
    PEX-16Y    +     483(M+23)                 3446.2，1741.4，1702.9，1645.0
    PEX-18Y    +     531(M+23)                     1741.4，1708.6，1643.1
    PEX-19    +     441(M+23)                               —
    PEX-19Y    +     483(M+23)                 3434.7，1741.4，1706.7，1645.0
    PEX-20    +     455(M+23)                               —
    PEX-20Y    +     497(M+23)                 3446.2，1741.4，1704.8，1645.0
    PEX-21    +     469(M+23)                               —
    PEX-21Y    +     511(M+23)                 3434.7，1743.4，1706.7，1643.1
    PEX-23Y    +     517(M+23)                 3457.8，1776.1，1712.5，1639.2
    PEX-24Y    +     565(M+23)                 3434.7，1737.6，1708.6，1643.1
    PEX-25Y    +     521(M+23)           3434.7，1739.5，1708.6，1643.0，1600.0，1500.0
    PEX-26Y    -     483(M-1)           3457.8，1776.1，1712.5，1639.2，1600，1469.5
    PEX-30Y    +     525(M+23)                 3434.7，1741.4，1706.7，1645.0
    PEX-31Y    -     513(M-1)                 3444.0，1743.4，1704.8，1635.0
    PAM-1Y   —        —            3430.8，3203.2，1743.4，1689.4，1635.0
    PAM-2Y   —        —                     3426.9，1706.7，1685.5
    PAM-5Y   —        —                     3390.3，1712.5，1654.7
表3部分化合物测定的MS和1HNMR数据(附录表2中的化合物的1HNMR数据在此略去)：
编号         ESI-MS 1HNMRδ(ppm)，J(Hz)，在没有特别注明的情况下溶剂为CD3Cl
 电离方式  准分子离子峰
PEX-1 — —      0.94(d，6H，16.6)，1.70(s，3H)，1.95(d，3H，1.5)，3.88(dd，2H，1.8，6.6)，5.93(d，1H，15.0)，6.55(dd，1H，15.0，11.4)，7.25(m，2H).
PBX-1Y — —      0.94(d，6H，6.6)，1.60(s，3H)，1.98(s，3H)，2.13(s，3H)，3.89(dd，2H，6.2，1.8)，5.92(d，1H，15.0)，6.56(dd，1H，J＝15.0，11.7)，7.20(m，1H)，7.27(d，1H，11.7)
    PBX-2Y    +    497(M+23)      —
PBX-3Y — —    1.17(t，3H，J＝7.3)，1.60(s，3H)，1.96(d，3H，J＝1.1)，2.41(q，2H，J＝8.1)，3.72(s，3H)，5.92(d，1H，J＝15.0)，6.56(dd，1H，J＝15.0，11.7)，7.22(m，1H)，7.26(d，1H，J＝11.7)
PBX-4Y — —    1.60(s，3H)，1.96(s，3H)，2.13(m，3H)，3.86(t，2H，4.4)，4.27(m，2H)，5.92(d，1H，15.0)，6.55(dd，1H，15.0，11.7)，7.26(m，2H)
    PBX-5Y    +     488(M+1)                          —
    PBX-6Y    +     505(M+23)                          —
    PBX-7Y    +     551(M+1)                          —
    PBX-8Y    -     502(M-1)                          —
    PBX-9Y    +     511(M+23)                          —
    PBX-10Y    +     481(M+23)                          —
    PBX-11Y    +     513(M+23)                          —
    PBX-12Y    +     499(M+23)                          —
PBX-13Y — —     1.45(s，3H)，1.83(d，3H，1.1)，1.93(s，3H)，3.21(t，2H，5.3)，3.53(t，2H，5.3)，5.81(d，1H，15.4)，6.39(dd，1H，15.4，11.4)，7.09(d，1H，11.4)
    PBX-14Y    +     493(M+1)                          —
    PBX-15Y    +     472(M+1)                          —
    PBX-16Y    -     472(M-1)                          —
    PBX-17Y    +     559(M+23)                          —
PAM-7Y — —     (in CD3OD：1.42(s，3H)，1.76(s，3H)，3.32(m，4H)，5.93(m，2H)，6.37(dd，1H，14.9，11.4)，7.06(d，1H，11.4)
PAM-8Y — —     1.57(s，3H)，1.94(s，3H)，2.11(s，3H)，2.81(d，3H，4.1)，5.89(d，1H，15.1)，6.4(m，1H)，6.52(dd，1H，J＝15.1，11.6)，7.2(d，1H，J＝11.6)
本发明抗肿瘤活性较佳的化合物结构如下：
    编号           R′           R3
    PEX-15Y         甲基   (间羟基苯胺)基酰基
    PEX-19Y         丙基          羧基
    PEX-25Y   (α-呋喃)基亚甲基          羧基
    PEX-31Y     环己基亚甲基          羧基
为评价抗肿瘤的药理活性，本发明采用P388(小鼠白血病细胞)模型或A549(人肺腺癌细胞)模型，来评价本发明的化合物对肿瘤细胞的抑制能力；采用HMEC(人微血管内皮细胞)模型，来评价本发明的化合物抑制血管生成一抗肿瘤的一个较新的靶标的活性。同时以土槿皮乙酸和羟基喜树碱作为参照化合物，来评价本发明的化合物。
P388，A549和HMEC细胞增殖抑制筛选方法
材料：DMEM购自Gibco公司(Life Technologies，Grand Island，NY，USA)；磺酰罗单明B(sulforodamine B，SRB)，四氮唑盐(MTT)购自Sigma公司；三氯醋酸(TCA)、醋酸和Tris base unbuffer均为国产分析纯。
SRB法：根据细胞生长速率，将处于对数生长期的肿瘤细胞以90ml/孔接种于96孔培养板，贴壁生长24小时再加药10ml/孔。每个浓度设三复孔。并设相应浓度的生理盐水溶媒对照及无细胞调零孔。肿瘤细胞在37℃、5％CO2条件下培养72小时，然后倾去培养液，用10％冷TCA固定细胞，4℃放置1小时后用蒸馏水洗涤5次，空气中自然干燥。然后加入由1％冰醋酸配制的SRB(Sigma)4mg/ml溶液100ml/孔，室温中染色15分钟，去上清液，用1％醋酸洗涤5次，空气干燥。最后加入150ml/孔的Tis溶液，酶标仪520nm波长下测定OD值。
MTT法：按不同肿瘤生长速率，将一定数量处于对数生长期的肿瘤细胞90ml/孔接种于96孔微量培养板内，培养24h后加入药液10ml/孔，对每个细胞株，每个浓度均为三个复孔。另设无细胞调零孔、如果药物有颜色要做相应药物浓度无细胞调零孔。肿瘤细胞在37℃、5％CO2条件下培养48小时后，加MTT(Sigma)液5mg/ml用生理盐水配制20ml/孔；继续培养4小时后，加入三联液(10％SDS-5％异丁醇-0.01mol/HCl)50ml/孔，于CO2培养箱中过夜。然后在570nm用酶标仪测定OD值。
按下列公式计算被测物对癌细胞生长的抑制率，半数抑制量IC50值采用Logit法计算
肿瘤抑制率＝(对照组OD值-治疗组OD值/对照组OD值)×100％
本发明中在P388模型上较佳的化合物(具体结构见附录)
      编号     IC50(mol/L)     编号      IC50(mol/L)
    PEX-4Y     4.4×10-8    PEX-17Y      1.6×10-10
    PEX-18Y     4.8×10-10    PEX-19Y     ＜1.0×10-10
    PEX-20Y     3.4×10-10    PEX-21Y     ＜1.0×10-10
    PEX-24Y     2.6×10-10    PEX-25Y     ＜1.0×10-10
    PEX-30Y     ＜1.0×10-10    PEX-31Y     ＜1.0×10-10
    土槿皮乙酸     8.3×10-10
本发明中在A549模型上较佳的化合物(具体结构见附录)
    编号      IC50(mol/L)     编号      IC50(mol/L)
    PEX-14Y       9.8×10-8     PEX-15Y       1.5×10-8
    PEX-18Y       1.3×10-8     PEX-19Y       1.3×10-8
    PEX-20Y       1.2×10-8     PEX-21Y       ＜1.0×10-10
    PEX-24Y       6.9×10-8     PEX-25Y        5.5×10-8
    PEX-31Y      ＜1.0×10-10     土槿皮乙酸        2.8×10-8
本发明中在HMEC模型上较佳的化合物(具体结构见附录)
    编号      IC50(mol/L)     编号      IC50(mol/L)
    PEX-8Y     9.6×10-7     PEX-19Y       8.6×10-7
    PEX-25Y     1.0×10-9
    土槿皮乙酸     8.0×10-8     羟基喜树碱       4.7×10-7
药理筛选的结果，表明本发明的许多化合物在P388，A549模型上活性优于土槿皮乙酸；在HMEC模型上，不少化合物活性优于或相当于羟基喜树碱；有的化合物在P388，A549和HMEC模型上活性均超过土槿皮乙酸或羟基喜树碱。它们中的一些化合物是极有希望成为新的抗肿瘤药物。
抗真菌活性筛选方法
白色念珠菌用液体稀释法测定，观测最低浓度药物管无真菌生长即为最低抑菌浓度。
红色发癣菌用琼脂稀释法测定，观测最低浓度药物培养皿无真菌生长即为最低抑菌浓度。具体测定方法见参考文献：张卓然主编，《医学微生物实验学》，科学出版社，1998年，102-103页。
本发明中抗真菌活性较佳的化合物(以土槿皮乙酸为参照化合物，R1为CO2R′，R2为乙酰基，R3为羧基)
    编号          R’   白色念珠菌MIC(μg/ml)   红色发癣菌MIC(μg/ml)
  PEX-4Y        乙基          6.25         12.5
  PEX-25Y   (α-呋喃)基亚甲基          6.25         12.5
土槿皮乙酸          12.5         50.0
抗真菌药理筛选的结果，表明本发明的一些化合物活性优于土槿皮乙酸，它们有希望成为新的抗真菌药物。
具体实施例
下面结合实施例对本发明作进一步阐述，但对本发明不作任何限制。
实施例1制备
             PEX-4                                        PEX-4Y
步骤1
在25ml反应瓶中，加入土槿皮乙酸0.060g(0.139mmol)，无水乙醇10ml，在室温搅拌下，滴加饱和的乙醇钠溶液(由金属钠和无水乙醇反应制得)，至PH试纸表明PH在12左右，密封反应瓶(严禁水气进入)，每1至2小时，用TLC检测反应。至反应完全后，在室温下，滴加无水乙酸至PH值为6，然后，在旋转蒸发仪上蒸去乙醇，加入10ml水，用乙酸乙酯提取水相三次，合并酯层，在旋转蒸发仪上蒸干，残留物即为标题化合物(PEX-4)的粗品(进一步柱层析可得到纯品)。同法还可制得PEX-1，PEX-19，PEX-20，PEX＝21和PEX-30等。
1HNMR(CDCl3)δ(ppm)：1.25(t，3H，J＝7.13Hz)，1.56(S，3H)，1.91(S，3H)，4.12(m，2H)，6.18(d，1H，J＝15.11Hz)，6.52(dd，1H，J＝15.11、11.24Hz)，7.13(m，1H)，7.22(d，1H，J＝11.24Hz)。
步骤2
在装有上述粗品的反应瓶中，加入乙酰氯10ml，开启电磁搅拌器，密封反应瓶，每隔1小时用TLC跟踪反应一次，5小时后，反应结束。在旋转蒸发仪上蒸去低沸物，加入水10ml，然后用乙酸乙酯提取水层三次，合并酯层，减压蒸干后，残留物用石油醚∶乙酸乙酯∶甲酸＝3∶1∶0.1在硅胶柱(H60)上分出白色固体0.0535g(总收率86.4％)，得标题化合物(PEX-4Y)。同法还可制得PEX-1Y至PEX-31Y，PBX-1Y至PBX-17Y等衍生物。
1HNMR(CDCl3)δ(ppm)：1.27(t，3H，7.23Hz)，1.59(S，3H)，1.95(S，3H)，2.11(S，3H)，4.15(m，2H)，5.91(d，1H，J＝15.02Hz)，6.54(dd，1H，J＝15.02，11.42Hz)，7.18(m，1H)，7.25(d，1H，J＝11.42Hz)。
IR(KBr)(cm-1)：3434.7，1741.4，1706.7，1643.1。
实施例2
制备
                           PAM-8Y
将0.432g(1mmol)土槿皮乙酸悬浮在40ml蒸馏水中，加入含有1.5mmol的甲胺水溶液中，搅拌5分钟后，加入0.5mmol的乙酸。反应在常温常压下搅拌6小时，TLC表明反应完全。加入60ml水稀释反应液，以乙酸乙酯提取5次，酯层以无水硫酸钠干燥过夜。过滤，滤液蒸干后，在硅胶柱上以氯仿∶甲醇＝15∶1分得淡黄色固体0.400g(总收率92.8％)，得标题化合物(PAM-8Y)。同法还可制得PAM-1Y至PAM-8Y等衍生物。
1HNMR(CDCl3)δ(ppm)：1.57(s，3H)，1.94(s，3H)，2.10(s，3H)，2.81(d，3H，J＝4.11Hz)，5.89(d，1H，J＝15.08Hz)，5.91(brs，1H)，6.42(m，1H)，6.52(dd，1H，J＝15.08，11.57Hz)，7.23(d，1H，J＝11.57Hz)。
IR(KBr)(cm-1)：3390.3，1712.5，1654.7，1612.2。
实施例3
制备
Figure A0112647900171
                     PEX-19                                     PEX-19Y
步骤1
将0.050g土槿皮乙酸(0.116mmol)，3ml分析纯丙酮，投入反应瓶中，在搅拌下，分批加入叔丁醇钾固体，至PH＝13，密封反应瓶，室温下搅拌反应24小时，用TLC检测表明反应完全，滴加无水乙酸至PH＝6，在旋转蒸发仪上蒸去低沸物，得标题化合物(PEX-19)的粗品(进一步层柱可得到纯品ESI-MS 419(M+H+))，其结构由下一步反应产物得到了进一步验证，不经纯化可直接用于下一步反应。
步骤2
在(PEX-19)粗品的反应瓶中，加入乙酰氯3ml，密封反应瓶，室温反应24小时后，TLC检测表明反应完全，蒸去低沸物，残留物用氯仿∶丙酮＝13∶1，在硅胶柱(H60)上进行层析，分到浅黄色固体0.015g(两步总收率28.2％)得标题化合物(PEX-19Y)。
1HNMR(CDCl3)δ(ppm)：0.94(t，3H，J＝7.43Hz)，1.58(s，3H)，1.66(m，2H)，1.94(s，3H)，2.08(s，3H)，4.05(m，2H)，5.90(d，1H，J＝15.03Hz)，6.54(dd，1H，J＝15.03，11.45Hz)，7.18(m，1H)，7.25(d，1H，J＝11.45Hz)。
IR(KBr)(cm-1)：3434.7，1741.4，1706.7，1645.0。
实施例4
制备
Figure A0112647900181
                         PEX-31Y
在反应瓶中加入土槿皮乙酸0.05g(0.116mmol)和干燥的环已基甲醇3ml，在室温搅拌下，分批加入叔丁醇钾粉末，至PH＝13，马上密封反应瓶，室内温搅拌24小时后，TLC检测表明反应完全，用无水乙酸中和至PH＝6，减压蒸馏，蒸去环已基甲醇及乙醇，残留物直接在硅胶柱上进行层析(石油醚∶乙酸乙酯∶甲醇＝3∶1∶0.1)，分出0.032g淡黄色固体(总收率55.0％)，得标题化合物(PEX-31Y)。
1HNMR(CDCl3)δ(ppm)：1.55(s，3H)，1.94(s，3H)，2.10(s，3H)，3.89(m，2H)，5.89(d，1H，J＝15.01Hz)，6.52(dd，1H，J＝15.01，11.35Hz)，7.19(m，1H)，7.26(d，1H，J＝11.35Hz)。
IR(KBr)(cm-1)：3444，1743.4，1704.8，1635.0。
实施例5
制备
Figure A0112647900182
                     PEX-25Y
在10ml反应瓶中，投入土槿皮乙酸0.050g(0.116mmol)，干燥的α-呋喃甲醇2ml，室温搅拌下，分批加入叔丁醇钾粉末，至PH＝11，装上回流冷凝管和氯化钙干燥管。室温下搅拌3小时，然后升温至80-90℃反应过夜，以无水乙酸中和至PH＝6，减压蒸馏，蒸去糠醇和乙醇，残留物用石油醚∶乙酸乙酯∶水＝3∶1∶0.1，进行硅胶柱层析，得一棕色固体，然后在RP-18柱上以甲醇∶水＝7∶3分得一个浅黄色固体0.045g(总收率78.1％)，得标题化合物(PEX-25Y)。
1HNMR(CDCl3)δ(ppm)：1.59(s，3H)，1.91(s，3H)，2.13(s，3H)，5.04(d，1H，J＝13.2Hz)，5.15(d，1H，J＝13.2Hz)，5.91(d，1H，J＝14.8Hz)，6.38(d，1H)，6.55(dd，1H，J＝14.8，11.6Hz)，7.21-7.27(m，4H)。
IR(KBr)(cm-1)：3434.7，1739.5，1708.6，1643.1，1600.0，1500.0。
实施例6
制备PEX-24Y
在反应瓶中，加入土槿皮丙酸0.050g(0.129mmol)，AgCN0.172g(1.28mmol)，再加入无水乙醚0.5ml使土槿皮丙酸完全溶解后，在搅拌下，滴加对氯苯乙酰氯3ml，加完后，在室温下剧烈搅拌反应24小时。滤去AgCN，并用无水乙醚洗涤AgCN固体几次，滤液先在常压下蒸去乙醚，然后减压蒸馏，蒸去对氯苯乙酰氯，残留物用石油醚∶乙酸乙酯∶甲酸＝3∶1∶0.1，在硅胶柱(H60)上进行层析，分得0.030g标题化合物(PEX-24Y)，(收率43.0％)。
1HNMR(CDCl3)δ(ppm)：1.56(s，3H)，1.94(s，3H)，3.64(s，2H)，3.72(s，3H)，5.87(d，1H，J＝15.6Hz)，6.52(dd，1H，J＝15.6，11.2Hz)，7.21-7.36(m，6H)。
IR(KBr)(cm-1)：3434.7，1737.6，1708.6，1643.1，1492.7，1438.7，810.0，771.4。
实施例7
制备
                      PEX-15Y
步骤1
在反应瓶中，加入土槿皮乙酸0.030g(0.069mmol)和1ml无水乙醚，搅拌使其溶解。然后在室温下滴加0.5ml SOCl2，装上回流冷凝管和CaCl2干燥管，室温搅拌1小时，升温至40-50℃，并反应3小时。减压蒸去低沸物，残留物用绝对乙醚1ml溶解，制成溶液A。
步骤2
在冰盐浴下，在反应瓶中加入3ml丙酮，1ml水，0.10g(1.2mmol)NaHCO3和0.10g(0.92mmol)对羟基苯胺并快速搅拌。待温度降至-2℃时滴加溶液A(期间温度绝对不超过0℃)，用TLC检测反应。待反应完全后，酸化至PH＝6(用CH3CO2H)减压蒸去丙酮。水相用乙醚提取三次，将乙醚液合并后蒸干，残留物用氯仿∶甲醇＝10∶1，进行硅胶层析，分出0.030g产品(总收率82.6％)，得标题化合物(PEX-15Y)。
1HNMR(DMCO)δ(ppm)：1.61(s，3H)，2.02(s，3H)，2.17(s，3H)，3.69(s，3H)，6.12(d，1H，J＝15.2Hz)，6.52-6.58(m，2H)，6.99(d，1H，J＝11.0Hz)，7.06-7.12(m，3H)。
IR(KBr)(cm-1)：3390.3，1739.5，1716.4，1648.9，1602.6，1500.0，1444.4，775.3，690.4。

Claims (7)

1.一类具有如下结构的土槿皮酸类衍生物
式中
(a)R1各自独立地为腈基，杂环基，COXR′或CON(R″)2；其中X独立地为O或NH，R′各自独立地为H，环烷基，烷基，杂环烷基，芳基烷基；R″各自独立地为烷基，环烷基，杂环烷基；
(b)R2各自独立地为H，烷基酰基，芳基取代的烷酰基，芳基酰基，杂环基酰基；
(c)R3各自独立地为COXY，胺基，卤素；其中X各自独立地为O或NH，Y各自独立地为H，NH2，羟基，烷基，环烷基，杂环烷基，杂原子取代的烷基，叔胺基取代的季胺盐烷基，芳基，芳基烷基，多羟基烷基。
2、根据权利要求1所述一类土槿皮酸类衍生物其特征在于当R1为CONHR′或CON(R＂)2时，则R2各自独立地为H或乙酰基，R3为-COOH。
3、根据权利要求1所述一类土槿皮酸类衍生物其特征在于当R1为COOR′时，则R2为H(乙酰基)、烷酰基、芳基烷酰基、芳基酰基、杂环基酰基，R3为-COOH。
4、根据权利要求1所述一类土槿皮酸类衍生物其特征在于当R3为COXY时，则R1为COOR′，R2为H(乙酰基)、烷酰基、芳基烷酰基、芳基酰基、杂环基酰基。
5、如权利要求1所述一类土槿皮酸类衍生物的制备方法是当R1为CONHR或CON(R′)2时，由土槿皮乙酸或权利要求1所述的化合物在胺的水溶液中以盐酸或乙酸为催化剂进行胺解制得。反应温度为-10℃至100℃，pH为1至6，土槿皮酸类化合物∶胺＝1∶1至1∶300。
6、如权利要求1所述一类土槿皮酸类衍生物的制备方法是
a.当R1为COOR′时，由土槿皮乙酸或权利要求1所述化合物在无水条件下，在过量的醇溶液或醇的四氢呋喃，或醇的叔丁醇溶液中，以醇钠或醇钾为催化剂，通过醇解制得，反应温度为0至120℃，pH值为9至14，土槿皮酸类化合物∶醇＝1∶1.1至1∶500；
b.当R2为烷基酰基，芳基取代的烷酰基，芳基酰基，杂环基酰基时，由权利要求1所述化合物(R2＝H)为原料酰化制得，反应温度为0℃至80℃，催化剂为AgCN，摩尔比为：权利要求1所述化合物(R2＝H)∶酰氯类化合物∶AgCN＝1∶5∶1至1∶500∶10；
c.当R3为COXY时，由土槿皮乙酸或权利要求1所述化合物(R3＝COOH)为原料在过量的SOCl2作用下先生成酰氯，然后在乙醚-水两相体系或丙酮-水均相体系中，以K2CO3、Na2CO3、NaHCO3、KOH或NaOH为缚酸剂，与醇或胺反应获得，反应温度低于30℃。
7、根据权利要求1所述的一类土槿皮酸类衍生物其特征在于可在制备抗肿瘤或抑制真菌的药物中应用。
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