CN109593062A - 一种土槿皮乙酸光亲和探针双吖丙啶基中间体及其制备方法 - Google Patents

一种土槿皮乙酸光亲和探针双吖丙啶基中间体及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种土槿皮乙酸光亲和探针双吖丙啶基中间体及其制备方法，它的化学结构通式为：通过设计新的合成路线，能够获得高产率、高纯度的化合物5，并可以用于继续与其它原料进行反应以用于制备土槿皮乙酸光亲和探针。

Description

一种土槿皮乙酸光亲和探针双吖丙啶基中间体及其制备方法
技术领域
本发明属于荧光探针领域，涉及一种合成光亲和探针的中间体，具体涉及一种土槿皮乙酸光亲和探针双吖丙啶基中间体及其制备方法。
背景技术
土槿皮乙酸为松科植物金钱松的树皮中的一种二萜酸成分，它在医药上应用于抗真菌、止血和神经性皮炎等方面。近期有研究表明，土槿皮乙酸可以抑制血管再生，可用于预防或者治疗癌症、糖尿病、银屑病、血管瘤等。
荧光探针是指在紫外-可见-近红外区有特征荧光，并且其荧光性质(激发和发射波长、强度、寿命、偏振等)可随所处环境的性质，如极性、折射率、粘度等改变而灵敏地改变的一类荧光性分子。目前常用的荧光探针有荧光素类探针、无机离子荧光探针、荧光量子点、分子信标等；它除应用于核酸和蛋白质的定量分析外，在核酸染色、DNA电泳、核酸分子杂交、定量PCR技术以及DNA测序上都有着广泛的应用。荧光探针最常用于荧光免疫法中标记抗原或抗体，亦可用于微环境，如表面活性剂胶束、双分子膜、蛋白质活性位点等处微观特性的探测；通常要求探针的摩尔吸光系数大，荧光量子产率高；荧光发射波长处于长波且有较大的斯托克斯位移；用于免疫分析时，与抗原或抗体的结合不应影响它们的活性；显然需要荧光探针具有特殊的化学结构；这就需要涉及合成路线并合成设计的中间体。
发明内容
本发明目的是为了克服现有技术的不足而提供一种土槿皮乙酸光亲和探针双吖丙啶基中间体。
为达到上述目的，本发明采用的技术方案是：一种土槿皮乙酸光亲和探针双吖丙啶基中间体，它的化学结构通式为：
本发明的又一目的在于提供一种上述土槿皮乙酸光亲和探针双吖丙啶基中间体的制备方法，它包括以下步骤：
(a)向反应容器中加入二异丙基胺、THF，在氮气保护下降温至0℃或以下；滴加正丁基锂，搅拌后继续滴加乙酰乙酸乙酯，搅拌后再滴加烯丙基溴；滴完后升至室温进行搅拌反应；随后倒入饱和氯化铵溶液中，萃取、洗涤、浓缩过柱得化合物1；
(b)将所述化合物1、对甲苯磺酸、苯和乙二醇混合后进行回流反应；分别用饱和碳酸氢钠、饱和氯化钠洗涤，浓缩过柱得化合物2；
(c)将所述化合物2与四氢呋喃混合后降温至0℃或以下，分批加入LiAlH4，加完后升至室温进行搅拌反应；加入水淬灭，萃取、洗涤、浓缩过柱得化合物3；
(d)将所述化合物3、丙酮、水和对甲苯磺酸混合后进行搅拌反应，浓缩过柱得化合物4；
(e)在干冰浴的条件下，将所述化合物4加入液氨中进行反应；随后加入羟胺-O-磺酸的甲醇溶液，升温至室温进行搅拌反应；过滤除去不溶物，将滤液旋干后加入甲醇和三乙胺，在冰浴的条件下滴加碘的甲醇溶液，继续搅拌反应；萃取、洗涤、浓缩过柱得化合物5。
由于上述技术方案运用，本发明与现有技术相比具有下列优点：本发明土槿皮乙酸光亲和探针双吖丙啶基中间体，通过设计新的合成路线，能够获得高产率、高纯度的化合物5，并可以用于继续与其它原料进行反应以用于制备土槿皮乙酸光亲和探针。
附图说明
图1为本发明土槿皮乙酸光亲和探针双吖丙啶基中间体及土槿皮乙酸光亲和探针的合成路线图；
图2为化合物4的核磁谱图-氢谱；
图3为化合物5的核磁谱图-氢谱；
图4为化合物6的核磁谱图-氢谱；
图5为化合物8的核磁谱图-氢谱；
图6为化合物8的核磁谱图-碳谱。
具体实施方式
下面将结合附图实施例对本发明进行进一步说明。
实施例1
本实施例提供一种土槿皮乙酸光亲和探针双吖丙啶基中间体、土槿皮乙酸光亲和探针及其制备方法，如图1所示，它包括以下步骤：
(a)2L三口瓶中加二异丙基胺(187.1g，1.8494mol)、900mL THF，在氮气保护下降温至0℃(或者0℃以下)；滴加正丁基锂(740mL，1.8494mol)，滴完后搅拌30min；继续滴加乙酰乙酸乙酯(109.4g,0.8406mol)，滴完后搅拌15min；继续滴加烯丙基溴(100g，0.8406mol)，控温0℃以下，滴完升至室温搅拌3h，原料反应完全。将体系倒入饱和氯化铵溶液中，用EA萃取两次，合并有机相；饱和氯化钠洗涤，浓缩过柱，得黄色油状物80g化合物1，收率：57％；
(b)向1L三口瓶中加入1(77g，0.458mol)、TsOH·H2O(17.6g)、苯(300mL)和乙二醇(284g，4.578mol)，回流分水；搅拌反应6h；TLC检测显示原料反应完全。分别加入饱和碳酸氢钠洗涤，饱和氯化钠洗涤；干燥浓缩、过柱得黄色油状液体80g化合物2，收率：83％；
(c)向2L单口瓶中加入化合物2(78g，0.367mol)、THF(780mL)，降温至0℃；分批加入LiAlH4(20.9g，0.551mol，均分成3～4批)，控温0℃左右；加完，自然升至室温搅拌，TLC监控至原料反应完全。加入水淬灭，垫硅藻土过滤，EA洗涤三次；分液，水相用EA萃取一次，合并有机相，饱和氯化钠洗涤；浓缩过柱得黄色油状液体55g化合物3，收率89％。
(d)向1L单口瓶中加入化合物3(55g，0.323mol)、丙酮(550mL)、水(55mL)和TsOH·H2O(6.15g，0.032mol)，TLC监控至原料反应完全；过柱得淡黄色油状液体34g化合物4(其核磁谱图如图2所示，具体为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):3.84(t,2H),5.71-2.67(m,5H),2.46-2.42(m,2H),1.95(t,1H))；
(e)用干冰浴(-40℃)将氨气冷却为液氨，将化合物4(5g，39.7mmol，1eq)加入液氨中，在-40℃的条件下反应5小时；加入羟胺-O-磺酸(5.83g，51.6mmol，1.3eq)的甲醇(50mL)溶液，加完后自然升温至室温反应过夜；点板无原料后，过滤除去不溶物，滤液旋干后加入甲醇(50ml)和三乙胺(40ml，293.6mmol，7.4eq)，冰浴降温至0℃滴加碘(13g，51.6mmol，1.3eq)的甲醇(50ml)溶液，自然升温反应4小时。加饱和食盐水、异丙醚萃取，水洗，干燥，旋干，过柱纯化得产品1.0g化合物5，收率：18.2％(其核磁谱图如图3所示，具体为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):3.51(t,2H),2.08-2.01(m,3H),1.74-1.69(m,4H))；
(f)将咪唑(740mg，10.87mmol，3.0eq)、三苯基膦(1.05g，3.99mmol，1.1eq)和二氯甲烷(5ml)加入反应瓶中，降温至0℃，加入碘单质(1.1g，4.35mmol，1.2eq)，加完保温反应30分钟，低温下加入化合物5(500mg，3.62mmol，1eq)的二氯甲烷(1ml)溶液，加完保温避光反应4小时。加饱和亚硫酸钠溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，干燥，旋干，过柱纯化得产品400mg化合物6，收率：46％(其核磁谱图如图4所示，具体为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):2.91(t,2H),2.16-2.03(m,5H),1.71(t,2H))。
(g)将化合物6(400mg，1.6mmol，1.0eq)、叠氮化钠(125mg，1.92mmol，1.2eq)和DMF(4ml)加入反应瓶中，升温至70℃，避光反应5小时；加水淬灭，乙酸乙酯萃取，干燥，旋干，得粗品200mg化合物7，收率：76％。
(h)将化合物7(150mg，0.92mmol，1.0eq)、三苯基膦(278mg，1.06mmol，1.15eq)、四氢呋喃(3ml)和水(0.3ml)加入反应瓶中，常温避光反应15小时，点板发现无原料得含有化合物8的反应液，留用于下一步；
(i)将土槿皮乙酸(200mg，0.46mmol，1.0eq)、HOBT(162mg，1.2mmol，2.6eq)、EDCI(142mg，0.74mmol，1.6eq)、DIPEA(143mg，1.11mmol，2.4eq)和二氯甲烷(10ml)加入反应瓶中，常温反应1小时，加入化合物8的反应液，加完常温避光反应4小时；加水淬灭，二氯甲烷萃取，干燥，旋干，过柱纯化得产品220mg PAB-探针化合物(即土槿皮乙酸光亲和探针化合物)，两步收率：44％(步骤h和步骤i)，其核磁谱图如图5和图6所示，具体为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.26-7.20(m,1H),6.96(d,J＝11.4Hz,1H),6.51(dd,J＝15.0,11.3Hz,1H),5.83(d,J＝15.0Hz,1H),3.72(s,3H),3.29(d,J＝5.4Hz,1H),3.20(q,J＝6.4Hz,2H),3.08(dd,J＝14.3,6.4Hz,1H),2.89(dd,J＝15.6,6.3Hz,1H),2.75(dd,J＝15.1,8.8Hz,1H),2.64-2.58(m,1H),2.19-2.10(m,4H),2.04(dd,J＝7.2,2.6Hz,2H),1.99(s,3H),1.85-1.71(m,7H),1.66(t,J＝7.1Hz,3H).ESI calcd.for C30H38N3O7[M+H]+:552.2；Found:552.2704
实施例2
本实施例提供一种土槿皮乙酸光亲和探针双吖丙啶基中间体及其制备方法，它与实施例1中的基本一致，不同的是：步骤(e)中，加入羟胺-O-磺酸6.80g，最终过柱纯化得产品1.1g化合物5。
实施例3
本实施例提供一种土槿皮乙酸光亲和探针双吖丙啶基中间体及其制备方法，它与实施例1中的基本一致，不同的是：步骤(e)中，加入羟胺-O-磺酸5.50g，最终过柱纯化得产品0.85g化合物5。
上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围，凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (2)

1.一种土槿皮乙酸光亲和探针双吖丙啶基中间体，其特征在于，它的化学结构通式为：
2.权利要求1所述土槿皮乙酸光亲和探针双吖丙啶基中间体的制备方法，其特征在于，它包括以下步骤：
(a)向反应容器中加入二异丙基胺、THF，在氮气保护下降温至0℃或以下；滴加正丁基锂，搅拌后继续滴加乙酰乙酸乙酯，搅拌后再滴加烯丙基溴；滴完后升至室温进行搅拌反应；随后倒入饱和氯化铵溶液中，萃取、洗涤、浓缩过柱得化合物1；
(b)将所述化合物1、对甲苯磺酸、苯和乙二醇混合后进行回流反应；分别用饱和碳酸氢钠、饱和氯化钠洗涤，浓缩过柱得化合物2；
(c)将所述化合物2与四氢呋喃混合后降温至0℃或以下，分批加入LiAlH4，加完后升至室温进行搅拌反应；加入水淬灭，萃取、洗涤、浓缩过柱得化合物3；
(d)将所述化合物3、丙酮、水和对甲苯磺酸混合后进行搅拌反应，浓缩过柱得化合物4；
(e)在干冰浴的条件下，将所述化合物4加入液氨中进行反应；随后加入羟胺-O-磺酸的甲醇溶液，升温至室温进行搅拌反应；过滤除去不溶物，将滤液旋干后加入甲醇和三乙胺，在冰浴的条件下滴加碘的甲醇溶液，继续搅拌反应；萃取、洗涤、浓缩过柱得化合物5。
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