CN102675390B

CN102675390B - 吉西他滨衍生物及其制备方法和用途

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Publication number: CN102675390B
Application number: CN201210168855.6A
Authority: CN
Inventors: 邵志宇; 宋云龙
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2012-05-28
Filing date: 2012-05-28
Publication date: 2014-12-03
Anticipated expiration: 2032-05-28
Also published as: CN102675390A

Abstract

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一类结构如式(I)所示的吉西他滨衍生物(各基团详细定义见说明书)，这些化合物对人肺癌、结肠癌、乳腺癌和肝癌等多种肿瘤细胞均有良好的活性，本发明还涉及该类化合物的组合物、制备方法及其在制备抗肿瘤药中的用途。

Description

吉西他滨衍生物及其制备方法和用途

技术领域

本发明涉及医药技术领域，更具体而言，本发明涉及一类吉西他滨衍生物，本发明还涉及该类化合物的组合物、制备方法及其在制备抗肿瘤药、抗病毒药中的用途。

背景技术

盐酸吉西他滨，英文名：Gemcitabine，化学名为：2’，2’-二氟-2’-脱氧胞苷盐酸盐，商品名为健择。它是美国礼来公司上市的抗肿瘤药，药用形式为冷冻干燥的粉末制剂，目前已经被批准用于治疗胰腺癌、乳腺癌和非小细胞肺癌等多种肿瘤。吉西他滨是治疗非小细胞肺癌最有效的一线药物之一，也是目前治疗晚期胰腺癌的金标准。它具有缓解率高、延长生存期和副作用低等优点，2007年该药的销售额高达16亿美元。此外，盐酸吉西他滨也具有抗病毒活性，最近有研究报道，吉西他滨可以用于治疗包括丙型肝炎病毒等的黄热病毒科病毒的感染，在最小剂量下在数天以内(某些情况下为1-2天)，即可迅速降低病人体内的丙型肝炎病毒负荷高达2个对数或更多(中国发明专利，申请号：03808085.X)。

和其他核苷类药物相似，吉西他滨是亲水性化合物，不能以被动扩散的方式穿过细胞膜进入细胞内，因此它需要特定的转运蛋白运输到肿瘤细胞内。核苷转运活性的改变已被认为是导致吉西他滨耐药的一个重要原因。人平衡型核苷转运载体1(hENT1)是目前发现的转运吉西他滨到肿瘤细胞内的重要转运蛋白。由于细胞内药物蓄积减少很可能会导致吉西他滨的敏感性下降，挪威Clavis Pharma公司的科学家合成了吉西他滨的5’-反油酸酯衍生物CP-4126，亲脂性较吉西他滨显著提高，研究发现CP-4126可以不依赖于hENT1转运蛋白的方式摄入到肿瘤细胞内，因此有望在hENT1低表达的肿瘤病人也显示较好的抗肿瘤效果。目前作为转移性的胰腺癌的治疗用药，已经进入二期临床试验。

本发明提供了一类结构新颖、活性更优异的吉西他滨的衍生物，为开发基于吉西他滨的新型抗癌、抗病毒药物奠定了基础。

发明内容

本发明目的是为了提供一类新型吉西他滨衍生物或其药学上可接受的盐、前体药物、溶剂化物或多晶型物。本发明同时公开了该类化合物的制备方法、医疗用途和组合物。

本发明首先提供了一类如通式(I)所示的吉西他滨衍生物或其药学上可接受的盐、前体药物、溶剂化物或多晶型物：

式中，R₁、R₂和R₃可以独立地选自下述基团中任一种：1)氢；2)C1-C22直链或支链的饱和或不饱和的羧酸的酰基；3)取代或未取代的苯甲酰基，其中所述的取代是指被下列一个或多个取代基所取代：C2-5烯基、C2-5炔基、C1-5烷氧基、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基，条件是R₁、R₂和R₃不同时为氢。

优选地，上述通式的化合物，R₂＝R₃＝H时，R₁为C2-C14羧酸的酰基，即一类仅发生在吉西他滨的5’-位上的单取代的化合物。

更优选地，吉西他滨的5’-位上的单取代的化合物，R₁为直链饱和烷酰基或含有1到3个双键的链烯酰基。

更具体地，吉西他滨的5’-位上的单取代的化合物，R₁为正丁酰基、丙戊酰基、正辛酰、硬脂酰基、月桂酰基、苯丁酰基、反式6-十二烯酸的酰基中的任一个。最优化合物的R₁为月桂酰基或反式6-十二烯酸的酰基。

此外，本发明的化合物还包括：当R₂为氢时，R₁和R₃可以独立地选自C1-C22直链或支链的羧酸的酰基，即一类5’，N-位上双取代的化合物，R₁和R₃的取代基可以相同或不同。

本发明还提供了一种如上所述的任一化合物在用于制备易受影响的肿瘤的治疗药物或抗病毒药物中的用途。

所述的“易受影响的肿瘤”指的是能通过口服、注射或以其它给药方式给予通式(I)所示的化合物来进行治疗的哺乳动物组织的的异常生长。这类化合物在体内可水解成吉西他滨。吉西他滨对多种肿瘤细胞均具有较好的抗肿瘤活性，因此给予所述的通式(I)所示的化合物将具有对抗许多种类的肿瘤(包括实体瘤和非实体瘤)的活性。类似地，因为吉西他滨具有抗病毒(如黄热病毒等)活性，所以，所述的通式(I)所示的化合物具有抗病毒活性。

优选地，“易受影响的肿瘤”包括乳腺癌、肺癌、肝癌、结肠癌、胰腺癌、T细胞淋巴瘤、软组织肉瘤、肾癌、黑色素瘤、胃癌、何杰金氏淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤、卵巢癌或膀胱癌中的任一种。

文献报道化合物CP-4126对胰腺癌、肺癌等肿瘤细胞具有较好的细胞毒活性，但是由于多种肿瘤的来源不同，发病原因也有差异，所以在一种肿瘤里面有效，并不一定其它肿瘤上有效，我们的研究首次发现CP-4126对肝癌细胞系HepG2具有优良的细胞毒活性，基于此发现，本发明提供了CP-4126在用于制备抗肝癌药物中的新用途。

本发明还提供了一种组合物，含有安全有效量的如上所述的任一化合物及药学上接受的载体。所述的“安全有效量”指的是：化合物的量足以改善病情，而不至于产生严重的副作用。安全有效量根据治疗对象的年龄、病情、疗程等来确定。

本发明还提供了一种吉西他滨的5’-位上的单取代的化合物的制备方法，包括下列步骤：将吉西他滨、三苯基磷、对应的羧酸溶于无水N，N-二甲基甲酰胺，室温搅拌后，滴加缩合剂，室温搅拌过夜，反应液倒入乙酸乙酯，经过饱和食盐水、碳酸氢钠水溶液、水洗涤，回收溶剂得粗产品，经硅胶柱层析得到纯的目标产物，其中“缩合剂”与三苯基磷的加样顺序可以颠倒，所述的“缩合剂”为偶氮二甲酸二异丙基酯(DIAD)或偶氮二甲酸二乙酯酯(DEAD)。优选地，所用的缩合剂为偶氮二甲酸二异丙基酯。

本发明还提供了两种吉西他滨的N，5’-位上的双取代的化合物的制备方法。

其中，一种方法包括下列步骤：将5’-吉西他滨的C1-C22的羧酸酯、C1-C22的羧酸、N，N-二异丙基乙胺、1-羟基苯并三氮唑(HOBT)溶解在无水N，N-二甲基甲酰胺中，然后加入1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)，室温搅拌过夜，反应液倒入乙酸乙酯中，溶液依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水、水洗涤，无水硫酸钠干燥有机相，回收溶剂，得粗产品，粗产品经硅胶柱层析制备得纯品。本方法适合制备N，5’-位上的取代基团相同或不同的吉西他滨的衍生物，即先通过前面的方法制备吉西他滨的5’-位上的单酰基取代的化合物，然后和相同或不同的羧酸进行N上酰化反应，即可得到双酰基化的目标化合物。

另一种方法包括下列步骤：依次加入吉西他滨、无水N，N-二甲基甲酰胺、C1-C22的羧酸、N，N-二异丙基乙胺，室温搅拌后，加入O-苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼(TBTU)，室温搅拌过夜。倒入乙酸乙酯中，溶液依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水、水洗涤，无水硫酸钠干燥有机相，回收溶剂，得粗产品，并经硅胶柱层析制备纯品。本方法适合制备N，5’-位上的取代基团相同的吉西他滨的衍生物。

在本发明的实施例中，包含但并不限于下列吉西他滨衍生物：

本发明的吉西他滨衍生物可按照常规方法制备为其药学接受的盐的形式。包括其无机酸盐和有机酸盐：无机酸包括(但不限于)盐酸、硫酸、磷酸、二磷酸、氢溴酸、硝酸等；有机酸包括(但不限于)乙酸、马来酸、富马酸、酒石酸、琥珀酸、乳酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、水杨酸、草酸等。

本发明的化合物具有良好的抗肿瘤活性，它们可以用于治疗肿瘤，包括食道、胃、肠、直肠、口腔、咽、喉、肺、结肠、乳腺、子宫、子宫内膜、卵巢、前列腺、睾丸、膀胱、肾、肝、胰腺、骨、结缔组织、皮肤、眼、脑和中枢神经系统等部位发生的癌症，以及甲状腺癌、白血病、霍杰金式病、淋巴瘤和骨髓瘤等。

本发明的吉西他滨衍生物的药理活性使其可以用于制备抗肿瘤，因此本发明还包括以这些化合物或其药学可接受的盐作为活性成分的药物组合物，该药物组合物中还含有药学上接受的载体，可以是固体形式或是液体形式，所述的药物剂型可以是片剂、胶囊、粉末剂、颗粒剂、混悬剂、或注射剂。

下面的实施例对本发明的化合物的合成进行进一步说明。所有的起始材料和试剂在现有技术中都是众所周知的，并且可以容易地获得或者用文献所述的方法来进行制备。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明做具体描述，但下列实施例不应看作是对本发明范围的限制。

实施例1：5’-吉西他滨正丁酸酯(SYN-5139)

在50mL圆底烧瓶中依次加入吉西他滨0.44g(1.67mmol)，无水N，N-二甲基甲酰胺7mL，三苯基磷1.32g(5.03mmol)，正丁酸0.162g(1.84mmol)，室温搅拌5分钟后，滴入偶氮二甲酸二异丙酯1.02g(5.04mmol)，室温搅拌过夜。倒入50mL乙酸乙酯，溶液依次用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤15mL×1，饱和食盐水洗涤15mL×3，水洗涤15mL×1，无水硫酸钠干燥有机相，回收溶剂，得粗产品，粗产品经硅胶柱层析，甲醇∶二氯甲烷(3∶97-5∶95)洗脱，产品纯度大于95％，收率73％。

粘稠胶状物，¹H NMR(DMSO-d6)δ：7.52(1H，d，J＝7.4Hz，CH-6)，7.41(2H，brs，NH₂)，6.46(1H，d，J＝6.4Hz，OH-3’)，6.16(1H，t，J＝8.0Hz，CH-1’)，5.82(1H，d，J＝7.4Hz，CH-5)，4.39-4.26(2H，m，CH₂-5’)，4.14(1H，m，CH-4’)，4.01(1H，m，CH-3’)，2.34(2H，t，J＝7.2Hz)，1.55(2H，m)，0.87(3H，t，J＝7.2Hz).ESIMS m/z(rel intensity)：334(M+H⁺，100)。

实施例2：5’-吉西他滨(2-丙基)戊酸酯(SYN-5178)

参照实施例1的方法制备，产率76％。

白色固体，熔点72-73℃，¹H NMR(DMSO-d6)δ：7.48(1H，d，J＝7.5Hz，CH-6)，7.41(2H，brs，NH₂)，6.42(1H，d，J＝6.4Hz，OH-3’)，6.16(1H，t，J＝8.0Hz，CH-1’)，5.78(1H，d，J＝7.5Hz，CH-5)，4.38-4.29(2H，m，CH₂-5’)，4.14(1H，m，CH-4’)，4.01(1H，m，CH-3’)，2.38(1H，m)，1.52-1.38(4H，m)，1.22(4H，m)，0.84(6H，t，J＝7.2Hz).ESIMS m/z(rel intensity)：390(M+H⁺，100)。

实施例3：5’-吉西他滨正辛酸酯(SYN-5196)

参照实施例1的方法制备，产率75％。

白色固体，熔点70-71℃，¹H NMR(DMSO-d6)δ：7.49(1H，d，J＝7.5Hz，CH-6)，7.39(2H，brs，NH₂)，6.39(1H，d，J＝6.4Hz，OH-3’)，6.15(1H，t，J＝8.0Hz，CH-1’)，5.77(1H，d，J＝7.5Hz，CH-5)，4.37-4.24(2H，m，CH₂-5’)，4.14(1H，m，CH-4’)，3.98(1H，m，CH-3’)，2.34(2H，t，J＝7.2Hz)，1.51(2H，m)，1.24(8H，brs)，0.84(3H，t，J＝7.2Hz)。ESIMS m/z(relintensity)：390(M+H⁺，100)。

实施例4：5’-吉西他滨(4-苯基)丁酸酯(SYN-5197)

参照实施例1的方法制备，产率78％。

白色胶状物，¹H NMR(DMSO-d6)δ：7.49(1H，d，J＝7.5Hz，CH-6)，7.41(2H，brs，NH₂)，7.28-7.14(5H，m)，6.41(1H，d，J＝6.4Hz，OH-3’)，6.16(1H，t，J＝8.0Hz，CH-1’)，5.78(1H，d，J＝7.5Hz，CH-5)，4.38-4.26(2H，m，CH₂-5’)，4.16(1H，m，CH-4’)，4.01(1H，m，CH-3’)，2.58(2H，t，J＝7.6Hz)，2.37(2H，t，J＝7.4Hz)，1.82(2H，m)。ESIMS m/z(rel intensity)：410(M+H⁺，100)。

实施例5：5’-吉西他滨硬脂酸酯(SYN-5199)

参照实施例1的方法制备，产率80％。

白色固体，熔点104-105℃，¹H NMR(DMSO-d6)δ：7.49(1H，d，J＝7.5Hz，CH-6)，7.39(2H，brs，NH₂)，6.39(1H，d，J＝6.4Hz，OH-3’)，6.15(1H，t，J＝8.0Hz，CH-1’)，5.77(1H，d，J＝7.5Hz，CH-5)，4.37-4.24(2H，m，CH₂-5’)，4.14(1H，m，CH-4’)，3.98(1H，m，CH-3’)，2.34(2H，t，J＝7.2Hz)，1.51(2H，m)，1.24(28H，brs)，0.84(3H，t，J＝7.2Hz)。ESIMS m/z(rel intensity)：530(M+H⁺，100)。

实施例6：5’-吉西他滨月桂酸酯(SYN-5200)

参照实施例1的方法制备，产率80％。

白色固体，熔点75-76℃，¹H NMR(DMSO-d6)δ：7.49(1H，d，J＝7.5Hz，CH-6)，7.39(2H，brs，NH₂)，6.39(1H，d，J＝6.4Hz，OH-3’)，6.15(1H，t，J＝8.0Hz，CH-1’)，5.77(1H，d，J＝7.5Hz，CH-5)，4.37-4.24(2H，m，CH₂-5’)，4.14(1H，m，CH-4’)，3.98(1H，m，CH-3’)，2.34(2H，t，J＝7.2Hz)，1.51(2H，m)，1.22(16H，brs)，0.84(3H，t，J＝7.2Hz)。ESIMS m/z(rel intensity)：446(M+H⁺，100)。

实施例7：CP-4126的合成

参照实施例1的方法制备，产率80％。

¹H NMR(DMSO-d6)δ：7.50(1H，d，J＝7.5Hz，CH-6)，7.44(2H，brs，NH₂)，6.44(1H，d，J＝6.4Hz，OH-3’)，6.16(1H，t，J＝8.0Hz，CH-1’)，5.79(1H，d，J＝7.5Hz，CH-5)，5.35(2H，m，CH＝CH)，4.38-4.24(2H，m，CH₂-5’)，4.14(1H，m，CH-4’)，3.96(1H，m，CH-3’)，2.34(2H，t，J＝7.2Hz)，1.95(4H，m)，1.54(2H，m)，1.25(20H，brs)，0.84(3H，t，J＝7.2Hz)。

ESIMS m/z(rel intensity)：528(M+H⁺，100)。

实施例8：N，5’-双正辛酰吉西他滨(SYN-5206)(方法一)

在50mL圆底烧瓶中依次加入5’-吉西他滨正辛酸酯(SYN-5196)0.20g(0.51mmol)，无水N，N-二甲基甲酰胺3mL，正辛酸0.081g(0.56mmol)，N，N-二异丙基乙胺0.5mL，1-羟基苯并三氮唑(HOBT)0.076g(0.56mmol)，室温搅拌5分钟后，加入1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)0.12g(0.625mmol)，室温搅拌过夜，反应液倒入50mL乙酸乙酯，溶液依次用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤10mL×1，饱和食盐水洗涤10mL×3，水洗涤10mL×1，无水硫酸钠干燥有机相，回收溶剂，得粗产品，粗产品经硅胶柱层析，甲醇∶二氯甲烷(1∶99-2∶98)洗脱，产品纯度大于95％，收率80％。

白色固体，熔点149-150℃，¹H NMR(CDCl₃)δ：7.42(1H，d，J＝7.6Hz)，6.43(1H，t，J＝8Hz)，5.82(1H，d，J＝7.6Hz)，5.63(1H，brs)，5.24(1H，m)，4.39(2H，brd)，4.26(1H，m)，2.45-2.35(4H，m)，1.65(4H，m)，1.28(16H，brs)，0.88(6H，m)。ESIMS m/z(rel intensity)：516(M+H⁺，100)。

实施例9：N，5’-双正辛酰吉西他滨(SYN-5206)(方法二)

在50mL圆底烧瓶中依次加入吉西他滨0.44g(1.67mmol)，无水N，N-二甲基甲酰胺7mL，正辛酸0.53g(3.67mmol)，N，N-二异丙基乙胺0.5mL，室温搅拌5分钟后，加入1.18g(3.67mmol)O-苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼(TBTU)，室温搅拌过夜。倒入50mL乙酸乙酯，溶液依次用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤15mL×1，饱和食盐水洗涤15mL×3，水洗涤15mL×1，无水硫酸钠干燥有机相，回收溶剂，得粗产品，粗产品经硅胶柱层析，甲醇∶二氯甲烷(1∶99-2∶98)洗脱，产品纯度大于95％，收率75％。

实施例10：5’-6E-十二烯酸酰基吉西他滨(SYN-5207)

首先使用文献报道的合成方法，通过脱砜反应制备反式6-十二烯酸(CAS：52957-04-7)，产率80％。(Taylor，R.J.K.and Casy，G.The Ramberg-Reaction.Organic Reactions.2003，62，359-475.)

参照实施例1的方法，制备目标产物SYN-5207，产率80％。

白色固体，¹H NMR(DMSO-d6)δ：7.49(1H，d，J＝7.5Hz，CH-6)，7.39(2H，brs，NH2)，6.39(1H，d，J＝6.4Hz，OH-3’)，6.15(1H，t，J＝8.0Hz，CH-1’)，5.77(1H，d，J＝7.5Hz，CH-5)，5.35(2H，m)，4.37-4.24(2H，m，CH₂-5’)，4.14(1H，m，CH-4’)，3.98(1H，m，CH-3’)，2.34(2H，t，J＝7.2Hz)，1.95(4H，m)，1.51(2H，m)，1.25(8H，brs)，0.84(3H，t，J＝7.2Hz)。ESIMS m/z(rel intensity)：444(M+H+，100)。

实施例11：体外抗肿瘤活性测试试验

1.实验瘤株：

本实验采用肿瘤细胞株系分别为：A549(人肺癌细胞)、HCT116(人结肠癌细胞)、HepG2(人肝癌细胞)、SK-BR-3(人乳腺癌细胞)、PANC-1(人胰腺癌细胞)、ZR-75-30(人乳腺癌细胞)，上述细胞系均由上海医药工业研究院药理实验室冻存和传代。

2.样品配制：

用DMSO(Merck)溶解后，加入PBS(-)配成1000μg/ml的溶液或均匀的混悬液，然后用含DMSO的PBS(-)稀释。阳性对照药为自行制备的CP-4126。

3.试验方法

MTT法：96孔板每孔加入浓度为4～5×10⁴个/ml的细胞悬液100μl，置37℃，5％CO₂培养箱内。24h后，加入样品液，10μl/孔，设双复孔，37℃，5％CO₂作用72h。每孔加入5mg/ml的MTT溶液20μl，作用4h后加入溶解液，100μl/孔，置培养箱内，溶解后用MK-2全自动酶标仪测定570nm OD值。

测试结果表明，本发明的吉西他滨衍生物在0.001-100μg/ml的剂量时对人肺癌、结肠癌、肝癌和乳腺癌等多种肿瘤显示了较好的广谱抗肿瘤活性。表1是部分化合物的体外抗肿瘤活性的具体数据。

表1.部分样品对人体肿瘤细胞的体外增殖抑制作用

NT-未测

从表1可知，本发明中的部分吉西他滨衍生物对人肺癌、结肠癌、肝癌、胰腺癌和乳腺癌显示了较好的广谱抗肿瘤活性，在多种肿瘤细胞上均显著优于临床在研药物CP-4126。特别是SYN-5200，对结肠癌HCT116和肝癌HepG2的活性是CP-4126的40倍左右，对胰腺癌PANC-1的活性是CP-4126的20倍左右。另外一个化合物SYN-5206，为N，5’-双取代的化合物，虽然对A549和SK-BR-3没显示细胞毒活性，但是对HCT116和HepG2显示了比CP-4126高40倍左右的活性，显示对一些肿瘤具有更好的选择性。这一切都预示着本发明的化合物有着良好的开发前景。

实施例12：体内抗肿瘤活性试验

运用文献方法(魏泓.医学实验动物学.第2版.成都：四川科学技术出版社，2001：595-596)采用注射给药方式，对部分化合物在人结肠癌细胞HCT116裸鼠移植瘤模型进行体内活性测试实验，发现在0.01-100mg/kg体重剂量下，本发明化合物SYN-5196、SYN-5197、SYN-5199、SYN-5200、SYN-5206和SYN-5207具有良好的体内抗肿瘤活性，在相同剂量下，显著优于阳性对照药物CP-4126。

综上，本发明的吉西他滨衍生物具有广谱抗肿瘤活性，特别是部分化合物对肺癌、结肠癌、肝癌、乳腺癌和胰腺癌具有较强的抗肿瘤活性，具有很好的开发价值。本发明为深入研究和开发新的抗肿瘤药物开辟了新的途径和方向。

在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

附图说明

附图(I)是本发明的吉西他滨衍生物的结构通式。

Claims

1.一类如通式(I)所示的吉西他滨衍生物或其药学上可接受的盐：

式中，R₂和R₃为氢，R₁为正辛酰基、硬脂酰基、月桂酰基、苯丁酰基、反式6-十二烯酸的酰基中的任一个。

2.一个如通式(I)所示的吉西他滨衍生物或其药学上可接受的盐：

式中，R₂为氢，R₁和R₃为正辛酰基。

3.一种如权利要求1或2所述的化合物在用于制备治疗易受影响的肿瘤的药物中的用途。

4.如权利要求3所述的用途，其特征在于，所述的肿瘤为乳腺癌、肺癌、肝癌、结肠癌、胰腺癌、T细胞淋巴瘤、软组织肉瘤、肾癌、黑色素瘤、胃癌、何杰金氏淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤、卵巢癌或膀胱癌中的任一种。

5.一种组合物，含有安全有效量的如权利要求1或2所述的化合物及药学上接受的载体。

6.一种如权利要求1所述的化合物的制备方法，包括下列步骤：将吉西他滨、三苯基磷、对应的羧酸溶解在无水N，N-二甲基甲酰胺中，室温搅拌后，滴加缩合剂，反应搅拌过夜，反应液倒入乙酸乙酯中，经过饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水、水洗涤，回收溶剂得粗产品，粗产品经硅胶柱层析得到纯的目标产物，其中缩合剂与三苯基磷的加样顺序可以颠倒，缩合剂为偶氮二甲酸二异丙基酯或偶氮二甲酸二乙酯。

7.一种如权利要求2所述的化合物的制备方法，包括下列步骤：将5’-吉西他滨的正辛酸酯、正辛酸、N，N-二异丙基乙胺、1-羟基苯并三氮唑(HOBT)溶解在无水N，N-二甲基甲酰胺中，然后加入1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)，室温搅拌过夜，反应液倒入乙酸乙酯中，溶液依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水、水洗涤，无水硫酸钠干燥有机相，回收溶剂，得粗产品，粗产品经硅胶柱层析制备得纯品。

8.一种如权利要求2所述的化合物的制备方法，包括下列步骤：依次加入吉西他滨、无水N，N-二甲基甲酰胺、正辛酸、N，N-二异丙基乙胺、室温搅拌后，加入O-苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼(TBTU)，室温搅拌过夜，倒入乙酸乙酯中，溶液依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水、水洗涤，无水硫酸钠干燥有机相，回收溶剂，得粗产品，并经硅胶柱层析制备纯品。