CN103396361A - 3,4-二氢异喹啉类抗肿瘤化合物及其制备方法与应用 - Google Patents

3,4-二氢异喹啉类抗肿瘤化合物及其制备方法与应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一类取代3,4-二氢异喹啉类化合物及其制备方法，以及该类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。该类化合物具有结构通式(Ⅰ)：

Description

3,4-二氢异喹啉类抗肿瘤化合物及其制备方法与应用
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体的说，涉及一类新的取代3,4-二氢异喹啉化合物及其制备方法，以及该类化合物在制备预防或治疗肿瘤药物中的应用。
背景技术
恶性肿瘤是当前严重影响人类健康、威胁人类生命的主要疾病之一。
传统的抗肿瘤药物按作用靶点可以分为：以DNA为作用靶的药物，如烷化剂和抗代谢药物；以有丝分裂过程为作用靶点的药物，如：作用于微管蛋白的紫杉醇，长春新碱等。它们大多是通过直接抑制肿瘤细胞的生长与增殖来产物治疗肿瘤的作用。近年来，随着生命科学研究的飞速发展，众多基于癌细胞发生、发展机制的特异性靶点被鉴定出来，如参与胞内信号转导的蛋白酪氨酸激酶（PTK）、蛋白激酶C（PKC）、法尼基转移酶（Ftase），参与细胞周期调节的细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK），诱导肿瘤细胞调亡的Bcl-2蛋白，抑制肿瘤血管生成的血管内皮细胞生长因子（VEGF），参与胞外基质降解和重建的基质金属蛋白酶（MMP）等。
其中，作用于微管蛋白药物如紫杉醇（促进微管蛋白聚合）、长春新碱（抑制微管蛋白聚合）已经在临床上运用多年，取得了较好的效果。
而血管生成抑制剂是近十年来发展较为迅速的抗肿瘤药物。肿瘤血管生成是涉及多种因素的复杂的病理过程，其中血管内皮细胞生长因子受体2（VEGFR-2）是重要的靶标。
目前尚无文献报道一种能够同时促进微管蛋白聚合和抑制VEGFR-2的化合物。
发明内容
本发明的目的在于提供一种能够同时作用于微管蛋白和VEGFR-2的结构新颖的取代3,4-二氢异喹啉类化合物；本发明的另一个目的是提供该类化合物的制备方法；本发明的第三目的是提供该类化合物在制备预防或治疗肿瘤药物中的应用。
本发明的具体技术方案如下：
作为本发明的第一方面，取代3,4-二氢异喹啉类化合物，包括光学异构体、外消旋体、顺反异构体以及任意组合或其药用盐，结构通式如式(Ⅰ)：
Figure BDA00003560351800021
其中R1为单取代或多取代的卤素、C1-6的直链或支链烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、甲氧基、氨基，或乙酰氨基；
优选地，R1为单取代或多取代的卤素，多取代的卤素既可以是同一卤素多取代，也可以是不同卤素多取代。
其中R2为4位的硝基、氨基或取代的脲基；
进一步的，当R2为取代的脲基时，所述化合物的结构通式如式(Ⅱ)：
Figure BDA00003560351800022
其中R2'为C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-10环烷基或取代芳基；更进一步的，当R2'为取代芳基时，所述化合物的结构通式如式(Ⅲ)：
Figure BDA00003560351800031
其中R2''为单取代或多取代的卤素、C1-6的直链或支链烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、甲氧基、氰基，或乙酰氨基。
其中R3为H或C1-6的直链或支链烷氧基；
优选地，R3为H、甲氧基或乙氧基。
本发明的式（Ⅰ）化合物，选自以下化合物：
4-(4-硝基苄基)-N-(3-氯苯基)-3,4-二氢-6,7-二甲氧基异喹啉-1-胺(H-1)；
4-(4-氨基苄基)-N-(3-氯苯基)-3,4-二氢-6,7-二甲氧基异喹啉-1-胺(H-2)；
1-(4-((1-(3-氯苯基氨基)-3,4-二氢-6,7-二甲氧基异喹啉-4-基)甲基)苯基)-3-(2-氯苯基)脲(H-3)；
1-(4-((1-(3-氯苯基氨基)-3,4-二氢-6,7-二甲氧基异喹啉-4-基)甲基)苯基)-3-(3-氯苯基)脲(H-4)；
1-(4-((1-(3-氯苯基氨基)-3,4-二氢-6,7-二甲氧基异喹啉-4-基)甲基)苯基)-3-(4-氯苯基)脲(H-5)；
1-(4-((1-(3-氯苯基氨基)-3,4-二氢-6,7-二甲氧基异喹啉-4-基)甲基)苯基)-3-环己基脲(H-6)；
1-(4-((1-(3-氯苯基氨基)-3,4-二氢-6,7-二甲氧基异喹啉-4-基)甲基)苯基)-3-(2-氯乙基)脲(H-7)；
1-(4-((1-(3-氯苯基氨基)-3,4-二氢-6,7-二甲氧基异喹啉-4-基)甲基)苯基)-3-(3-甲基苯基)脲(H-8)；
1-(4-((1-(3-氯苯基氨基)-3,4-二氢-6,7-二甲氧基异喹啉-4-基)甲基)苯基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)脲（H-9）；
1-(4-((1-(3-氯苯基氨基)-3,4-二氢-6,7-二甲氧基异喹啉-4-基)甲基)苯基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)脲(H-10)；
1-(4-((1-(3-氯苯基氨基)-3,4-二氢-6,7-二甲氧基异喹啉-4-基)甲基)苯基)-3-(3,5-二氯苯基)脲(H-11)；
4-(4-硝基苄基)-N-(2,4-二氟苯基)-3,4-二氢-6,7-二甲氧基异喹啉-1-胺(H-12)；
4-(4-氨基苄基)-N-(2,4-二氟苯基)-3,4-二氢-6,7-二甲氧基异喹啉-1-胺(H-13)；
1-(4-((1-(2,4-二氟苯基氨基)-3,4-二氢-6,7-二甲氧基异喹啉-4-基)甲基)苯基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)脲(H-14)；
1-(4-((1-(2,4-二氟苯基氨基)-3,4-二氢-6,7-二甲氧基异喹啉-4-基)甲基)苯基)-3-(3-甲基苯基)脲(H-15)；
1-(4-((1-(2,4-二氟苯基氨基)-3,4-二氢-6,7-二甲氧基异喹啉-4-基)甲基)苯基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)脲(H-16)；
1-(4-((1-(2,4-二氟苯基氨基)-3,4-二氢-6,7-二甲氧基异喹啉-4-基)甲基)苯基)-3-(2-氯苯基)脲(H-17)；
1-(4-((1-(2,4-二氟苯基氨基)-3,4-二氢-6,7-二甲氧基异喹啉-4-基)甲基)苯基)-3-(3-氯苯基)脲(H-18)；
1-(4-((1-(2,4-二氟苯基氨基)-3,4-二氢-6,7-二甲氧基异喹啉-4-基)甲基)苯基)-3-(4-氯苯基)脲(H-19)；
(H-20)1-(4-((1-(2,4-二氟苯基氨基)-3,4-二氢-6,7-二甲氧基异喹啉-4-基)甲基)苯基)-3-(3,5-二氯苯基)脲；
4-(4-硝基苄基)-N-(2,4-二氟苯基)-3,4-二氢-6,7,8-三甲氧基异喹啉-1-胺(H-21)；
4-(4-氨基苄基)-N-(2,4-二氟苯基)-3,4-二氢-6,7,8-三甲氧基异喹啉-1-胺(H-22)；
1-(4-((1-(2,4-二氟苯基氨基)-3,4-二氢-6,7，8-三甲氧基异喹啉-4-基)甲基)苯基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)脲(H-23)。
本发明的化合物可按照常规方法制备为药用盐的形式；包括其有机酸盐及无机酸盐：无机酸包括（但不限于）盐酸、硫酸、磷酸、二磷酸、氢溴酸、硝酸等，有机酸包括（但不限于）乙酸、马来酸、富马酸、酒石酸、琥珀酸、乳酸、对甲苯磺酸、水杨酸、草酸等。
作为本发明的第二方面，本发明的化合物可用以下方法制备得到：合成路线如下：
Figure BDA00003560351800051
具体步骤为：
（1）制备2-取代-3-（对硝基苯基）-丙烯腈a
取代苯乙腈与対硝基苯甲醛在氢氧化钠的催化下在无水乙醇中发生缩合反应，生成2-取代-3-（对硝基苯基）-丙烯腈a；
（2）制备2-取代-3-（对硝基苯基）-丙腈b
2-取代-3-（对硝基苯基）-丙烯腈a用NaBH4还原得到2-取代-3-（对硝基苯基）-丙腈b；
（3）制备2-取代-3-（对硝基苯基）-丙胺c
冰浴下将2-取代-3-（对硝基苯基）-丙腈b与NaBH4/BF3反应，将腈基还原生成2-取代-3-（对硝基苯基）-丙胺c；
（4）制备取代乙基芳基脲d
2-取代-3-（对硝基苯基）-丙胺c溶于四氢呋喃，在冰浴下与取代苯基异氰酸酯生成取代乙基芳基脲d；
（5）制备取代4-（对硝基苯基）-3,4-二氢异喹啉e
取代乙基芳基脲d溶于乙腈，在三氯氧磷的催化下关环得到取代4-（对硝基苯基）-3,4-二氢异喹啉e；
（6）制备取代4-（对氨基苯基）-3,4-二氢异喹啉f
取代4-（对硝基苯基）-3,4-二氢异喹啉e用雷尼镍将硝基还原成氨基得到取代4-（对氨基苯基）-3,4-二氢异喹啉f；
（7）制备目标化合物g
取代4-（对氨基苯基）-3,4-二氢异喹啉f与取代异腈酸酯反应得到目标化合物g。
作为本发明的第三方面，还提供了上述任一化合物，包括光学异构体、外消旋体、顺反异构体以及任意组合或其药用盐，在制备预防或治疗肿瘤药物中的应用。
本发明还提供了一种药物组合物，含有如上所述的取代3,4-二氢异喹啉类化合物括光学异构体、外消旋体、顺反异构体以及任意组合或其药用盐，以及药学上可接受的的辅料和载体。
为评价本发明合成的化合物及其药物组合物的抗肿瘤活性，对本发明中的化合物进行了细胞和分子水平的药理活性测试。
本发明化合物及其药物组合物经体外抑瘤实验，结果显示该类化合物普遍具有较好的体外抑瘤活性。
本发明化合物及其药物组合物经体外抑制VEGFR-2活性测试，结果显示部分优选化合物对VEGFR-2有一定的抑制作用。
本发明化合物及其药物组合物经体外微管蛋白结合活性测试，结果显示，在100μmol/L浓度下，部分优选化合物都对微管蛋白有明显的促进聚合作用。
本发明化合物的活性实验数据表明，本发明给出的部分取代3,4-二氢异喹啉化合物同时具有促进微管蛋白聚合及抑制VEGFR-2活性的双重效果。
本发明化合物可以开发成为抗肿瘤药物，所述的抗肿瘤药物是作用于微管蛋白药物或血管生成抑制剂。
具体实施方式
以下结合具体实施例，对本发明作进一步说明。应理解，以下实施例仅用于说明本发明而非用于限定本发明的范围。
实施例1：4-(4-硝基苄基)-N-(3-氯苯基)-3,4-二氢-6,7-二甲氧基异喹啉-1-胺(H-1)的制备
A.(Z)2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-(4-硝基苯基)丙烯腈的制备
称取1.77g3,4-二甲氧基苯乙腈（0.010mol）于250ml圆底烧瓶中，再加入1.81g对硝基苯乙腈（0.012mol）及40ml乙醇，有大量不溶物，随即加入0.40g（0.010mol）氢氧化钠，冰浴下搅拌，1min后完全溶解。30min后析出大量黄色粉末，停止反应，反应液过滤，固体用乙醇洗涤三次后，以乙酸乙酯为溶剂结晶，得2.73g黄色晶体，收率88.1％。熔点134℃～135℃。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.46–8.26(m,2H),8.16–7.97(m,2H),7.48(s,1H),7.31(m,1H),7.17(d,J=2.3Hz,1H),6.95(d,J=8.5Hz,1H),3.98(s,3H),3.96(s,3H).
B.2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-(4-硝基苯基)丙腈的制备
于100ml圆底烧瓶中，加入30ml甲醇及10mlTHF，1.29g(0.004mol)(Z)-3-(4-硝基苯基)-2-(3,4-二甲氧基)丙烯腈，50℃下搅拌溶解，再加入硼氢化钠0.16g（0.012mol），保持温度30min后停止反应。减压蒸去溶剂，再加入20ml乙酸乙酯溶解，分别用水及饱和食盐水洗（20ml×3），有机相无水硫酸镁干燥，过滤，滤液经减压浓缩后结晶，析出1.02g白色晶体，产率77.8%。熔点129℃～130℃。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.16(d,J=8.8Hz,2H),7.30(s,1H),6.83(d,J=8.2Hz,1H),6.77–6.67(m,2H),4.03(t,J=7.1Hz,1H),3.89(s,3H),3.85(s,3H),3.27(dd,J=7.1,1.7Hz,2H).
C.2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-(4-硝基苯基)丙胺的制备
向100ml圆底烧瓶中加入30ml无水THF，2.50g（0.008mol）2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-(4-硝基苯基)丙腈，冰浴下搅拌溶解，再加入1.03g（0.027mol）硼氢化钠，接着滴加三氟化硼乙醚溶液4.50ml（0.037mol），滴速5秒/滴，滴加完毕后，继续在冰浴下搅拌1.5h。反应结束后，缓慢滴加浓盐酸5ml，滴加完毕后减压蒸干溶剂，得到白色铵盐固体，用二氯甲烷洗涤（20ml×3）以去除可溶杂质，洗后固体加入10%氢氧化钠溶液20ml以游离出胺,再加入30ml二氯甲烷溶解。分液后水洗，饱和食盐水洗，有机相无水硫酸钠干燥，4℃冰箱过夜，过滤，减压蒸干溶剂，得黄色油状物1.84g，收率73.61%。1H NMR(300MHz,MeOD)δ8.06(d,J=8.8Hz,2H),7.28(d,J=8.8Hz,2H),6.85(dd,J=10.3,5.2Hz,2H),6.72(dd,J=8.2,2.1Hz,1H),3.79(s,3H),3.78(s,3H),3.27(s,1H),3.17(tt,J=13.4,6.7Hz,2H),3.02(dd,J=15.0,11.7Hz,1H).
D.1-(3-氯苯基)-3-(2-(4-硝基苄基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基))-乙基脲
称取1.29g（0.004mol）2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-(4-硝基苯基)丙胺及0.83g三乙胺（0.004mol）于100ml圆底烧瓶中，加入30ml无水四氢呋喃，冰浴下以5秒/滴的速度滴加3-氯苯基异氰酸酯0.63g(0.004mol)，滴加完成后撤去冰浴，自然升至室温后继续搅拌10min。反应结束后旋干溶剂，用甲醇结晶，得白色粉末1.56g，收率81.2%，熔点95℃～97℃。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.06(d,J=8.4Hz,2H),7.29(s,1H),7.16(dd,J=8.3,2.8Hz,2H),7.03(t,J=8.9Hz,2H),6.76(d,J=8.2Hz,1H),6.63(d,J=8.2Hz,1H),6.57(s,1H),3.83(s,3H),3.76(s,2H),3.36–3.23(m,1H),3.09(d,J=9.7Hz,2H),2.93(dd,J=15.1,11.2Hz,1H).
E.4-(4-硝基苄基)-N-(3-氯苯基)-3,4-二氢-6,7-二甲氧基异喹啉-1-胺(H-1)的制备
在100ml圆底烧瓶中加入0.52g1-(3-氯苯基)-3-(2-(4-硝基苄基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基))-乙基脲,50ml乙腈及5ml三氯氧磷，回流3h后停止反应。反应液蒸干后得微黄色粉末，加入10%氢氧化钠溶液10ml以中和残余酸性物质，再加入20ml二氯甲烷溶解，分液后有机层分别用水、饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥后过滤，滤液蒸干后残余固体用甲醇结晶得无色晶体0.36g，产率72.6%。1H-NMR(600MHz,MeOD)δ8.11(d,J=8.7Hz,2H),7.58(s,1H),7.55(t,J=8.0Hz,1H),7.50(ddd,J=8.2,2.0,1.1Hz,1H),7.44(t,J=2.0Hz,1H),7.29(m,3H),6.92(s,1H),3.93(s,3H),3.86(s,3H),3.65(dd,J=13.9,4.9Hz,1H),3.52(dd,J=13.9,1.8Hz,1H),3.40(dd,J=11.9,5.5Hz,1H),3.08(ddd,J=21.1,13.5,7.3Hz,2H).
化合物H-12和H-21的制备方法同实施例1。
实施例2：4-(4–氨基苄基)-N-(3-氯苯基)-3,4-二氢-6,7-二甲氧基异喹啉-1-胺的制备(H-2)的制备
于100ml圆底烧瓶中，加入40ml甲醇，1.10g（0.0024mol）化合物H-1，常温下下搅拌溶解，再加入3ml85%水合肼（0.045mol）与0.2g雷尼镍，常温搅拌0.5h。反应结束后，用砂芯漏斗过滤，滤渣用稀酸反应至无气泡后放入废液桶，滤液减压蒸干溶剂，得白色固体H-21.01g，收率98.4%，无需纯化即可投入下步反应。
化合物H-13和H-22的制备方法同实施例2,。
实施例3：1-(4-((1-(3-氯苯基氨基)-3,4-二氢-6,7-二甲氧基异喹啉-4-基)甲基)苯基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)脲（H-9）的制备
于50ml圆底烧瓶中，加入10mlTHF，0.20g（0.00047mol）化合物H-2，室温下搅拌溶解，再加入0.09g（0.00047mol）4-三氟甲基异氰酸苯酯，继续搅拌24h。反应结束后，减压蒸至剩余少量溶剂（不超过1ml），采用反相中压柱层析分离，以甲醇/水作为流动相，分离后得白色固体H-90.15g，产率51.7%。
化合物H-3～H-8、H-10～H-11、H-14～H-20以及H-23的制备方法同实施例3。
本发明已合成的部分优选化合物的化学结构、理化常数、1H NMR及ESI-MS数据如表1、表2所示。
表1.化合物结构、理化常数、分子量及分子式
Figure BDA00003560351800091
Figure BDA00003560351800092
Figure BDA00003560351800101
表2.化合物的ESI-MS及1H-NMR数据
Figure BDA00003560351800111
Figure BDA00003560351800131
为评价本发明合成的化合物的抗肿瘤活性，我们对本发明中的化合物进行了细胞和分子水平的药理活性测试。
实验例1：体外抑瘤实验
（1）实验方法
体外抗肿瘤活性实验方法如下：
用DMSO（Merck）将样品溶解后，加入PBS(-)配成1000μM的溶液或均匀的混悬液，然后用含DMSO的PBS(-)稀释。终浓度为100、50、10、1、0.1、0.01μM。选用了5种常用的人肿瘤细胞株：A549（人肺腺癌细胞）；HCT116（人结肠癌细胞）；ZR-75-30（人乳腺癌细胞）；HepG2（人肝癌细胞）；U87MG（人脑星形胶质母细胞瘤细胞）。以上细胞株均由该实验室冻存和传代。培养液采用DMEM+10%FBS+双抗。使用的全波长多功能酶标仪型号为Thermoscientific生产的Varioskan Flash。最终的测定方法是MTT法。在96孔板每孔加入浓度为4-5×104个/ml的细胞悬液100μl，置37℃，5%CO2培养箱内。24h后，加入样品液，10μl/孔，设双复孔，37℃，5%CO2作用72h。每孔加入5mg/ml的MTT溶液20μl，作用4h后加入溶解液，100μl/孔，置培养箱内，溶解后用全波长多功能酶标仪测570nm OD值。
（2）实验结果
Figure BDA00003560351800142
Figure BDA00003560351800151
实验结果显示该类化合物普遍具有较好的体外抑瘤活性。
实验例2：体外抑制VEGFR-2活性测试
我们对部分体外抑瘤活性较好的化合物进行了体外抑制VEGFR-2活性测试：
（1）实验方法
（a）缓冲液的配制
用50mM HEPES、pH7.5、0.0015%Brij-35、10mM MgCl2、2mM DTT激酶配制缓冲液，100mM HEPES（pH7.5）、0.015%Brij-35、0.2%CoatingReagent#3、50mM EDTA配制终止缓冲液。
（b）样品溶液的配制
测活前将受试样品配成10mM的存储液，在保证DMSO浓度为10%的前提下用缓冲液稀释至所需浓度。起始浓度为200mM，稀释倍数为3，设200000、66667、22222、7407、2469、823、274、91、30、10nM共10个浓度，每个浓度设复孔。
（c）激酶反应
在基础缓冲液中加入激酶以配制激酶缓冲液；在基础缓冲液中加入FAM-labeled peptide及ATP以配制缩氨酸缓冲液。384孔板的测试孔中加入10μl不同浓度的样品溶液，所有孔中加入10μl激酶缓冲液，在室温下培养10min后，在所有孔中加入10μl缩氨酸缓冲液，并继续在28℃下培养60min。随后加入25μl终止缓冲液以停止反应，用仪器采集数据并做出曲线，求出IC50值。
（2）实验结果
Figure BDA00003560351800161
VEGFR-2抑制实验显示在受试的化合物中H-1、H-9、H-19、H-21和H-23均对VEGFR-2有一定的抑制作用，其中H-9、H-19和H-23抑制作用较强。
实验例3：体外微管蛋白结合活性测试
（1）实验方法
（a）材料
牛微管蛋白（Cytoskeleton）。
缓冲液General Tubulin Buffer:80mM PIPES pH=6.9,2mM MgCl2,0.5mM EGTA（Cytoskeleton）。
Tubulin Glycerol Buffer:60%glycerol（Cytoskeleton）。
GTP：100mM（Cytoskeleton）
全自动酶标仪：Synergy4（BioTek）;进口96孔半面积培养板等。
（b）方法
微管蛋白从﹣70℃冰箱中取出后，用缓冲液配成3mg/ml的溶液，迅速升至常温后置于冰盒中待用。样品用DMSO（Merck）溶解后，加入缓冲液配成相应浓度的溶液或均匀的混悬液，然后用缓冲液稀释至所需不同浓度。在96孔培养板中每孔加入相应浓度为待测化合物10μl，置37℃酶标仪中预热，2min后，加入100μL3mg/ml的微管蛋白液，100μl/孔，37℃，作用1h，每分钟测340nmOD值，平行测定三次，计算平均值。
（2）实验结果
Figure BDA00003560351800171
根据体外微管蛋白结合活性测试结果可以看到，在100μmol/L浓度下，H-9、H-19、H-23都对微管蛋白有明显的促进聚合作用。
以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等同物界定。

Claims (10)

1.取代3,4-二氢异喹啉类化合物，包括光学异构体、外消旋体、顺反异构体以及任意组合或其药用盐，结构通式如式(Ⅰ)所示：
其中R1为单取代或多取代的卤素、C1-6的直链或支链烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、甲氧基、氨基，或乙酰氨基；
其中R2为4位的硝基、氨基或取代的脲基；
其中R3为H或C1-6的直链或支链烷氧基。
2.根据权利要求1所述的取代3,4-二氢异喹啉类化合物，包括光学异构体、外消旋体、顺反异构体以及任意组合或其药用盐，其特征在于，R1为单取代或多取代的卤素，多取代的卤素为同一卤素多取代或不同卤素多取代。
3.根据权利要求1所述的取代3,4-二氢异喹啉类化合物，包括光学异构体、外消旋体、顺反异构体以及任意组合或其药用盐，其特征在于，R3为H、甲氧基或乙氧基。
4.根据权利要求1、2或3所述的取代3,4-二氢异喹啉类化合物，包括光学异构体、外消旋体、顺反异构体以及任意组合或其药用盐，其特征在于，当R2为取代的脲基时，所述化合物的结构通式如式(Ⅱ)所示：
Figure FDA00003560351700021
其中R2'为C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-10环烷基或取代芳基。
5.根据权利要求4所述的取代3,4-二氢异喹啉类化合物，包括光学异构体、外消旋体、顺反异构体以及任意组合或其药用盐，其特征在于，当R2'为取代芳基时，所述化合物的结构通式如式(Ⅲ)所示：
其中R2''为单取代或多取代的卤素、C1-6的直链或支链烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、甲氧基、氰基，或乙酰氨基。
6.根据权利要求1所述的取代3,4-二氢异喹啉类化合物，包括光学异构体、外消旋体、顺反异构体以及任意组合或其药用盐，其特征在于，式（Ⅰ）化合物选自以下化合物：
4-(4-硝基苄基)-N-(3-氯苯基)-3,4-二氢-6,7-二甲氧基异喹啉-1-胺；
4-(4-氨基苄基)-N-(3-氯苯基)-3,4-二氢-6,7-二甲氧基异喹啉-1-胺；
1-(4-((1-(3-氯苯基氨基)-3,4-二氢-6,7-二甲氧基异喹啉-4-基)甲基)苯基)-3-(2-氯苯基)脲；
1-(4-((1-(3-氯苯基氨基)-3,4-二氢-6,7-二甲氧基异喹啉-4-基)甲基)苯基)-3-(3-氯苯基)脲；
1-(4-((1-(3-氯苯基氨基)-3,4-二氢-6,7-二甲氧基异喹啉-4-基)甲基)苯基)-3-(4-氯苯基)脲；
1-(4-((1-(3-氯苯基氨基)-3,4-二氢-6,7-二甲氧基异喹啉-4-基)甲基)苯基)-3-环己基脲；
1-(4-((1-(3-氯苯基氨基)-3,4-二氢-6,7-二甲氧基异喹啉-4-基)甲基)苯基)-3-(2-氯乙基)脲；
1-(4-((1-(3-氯苯基氨基)-3,4-二氢-6,7-二甲氧基异喹啉-4-基)甲基)苯基)-3-(3-甲基苯基)脲；
1-(4-((1-(3-氯苯基氨基)-3,4-二氢-6,7-二甲氧基异喹啉-4-基)甲基)苯基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)脲；
1-(4-((1-(3-氯苯基氨基)-3,4-二氢-6,7-二甲氧基异喹啉-4-基)甲基)苯基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)脲；
1-(4-((1-(3-氯苯基氨基)-3,4-二氢-6,7-二甲氧基异喹啉-4-基)甲基)苯基)-3-(3,5-二氯苯基)脲；
4-(4-硝基苄基)-N-(2,4-二氟苯基)-3,4-二氢-6,7-二甲氧基异喹啉-1-胺；
4-(4-氨基苄基)-N-(2,4-二氟苯基)-3,4-二氢-6,7-二甲氧基异喹啉-1-胺；
1-(4-((1-(2,4-二氟苯基氨基)-3,4-二氢-6,7-二甲氧基异喹啉-4-基)甲基)苯基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)脲；
1-(4-((1-(2,4-二氟苯基氨基)-3,4-二氢-6,7-二甲氧基异喹啉-4-基)甲基)苯基)-3-(3-甲基苯基)脲；
1-(4-((1-(2,4-二氟苯基氨基)-3,4-二氢-6,7-二甲氧基异喹啉-4-基)甲基)苯基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)脲；
1-(4-((1-(2,4-二氟苯基氨基)-3,4-二氢-6,7-二甲氧基异喹啉-4-基)甲基)苯基)-3-(2-氯苯基)脲；
1-(4-((1-(2,4-二氟苯基氨基)-3,4-二氢-6,7-二甲氧基异喹啉-4-基)甲基)苯基)-3-(3-氯苯基)脲；
1-(4-((1-(2,4-二氟苯基氨基)-3,4-二氢-6,7-二甲氧基异喹啉-4-基)甲基)苯基)-3-(4-氯苯基)脲；
1-(4-((1-(2,4-二氟苯基氨基)-3,4-二氢-6,7-二甲氧基异喹啉-4-基)甲基)苯基)-3-(3,5-二氯苯基)脲；
4-(4-硝基苄基)-N-(2,4-二氟苯基)-3,4-二氢-6,7,8-三甲氧基异喹啉-1-胺；
4-(4-氨基苄基)-N-(2,4-二氟苯基)-3,4-二氢-6,7,8-三甲氧基异喹啉-1-胺；
1-(4-((1-(2,4-二氟苯基氨基)-3,4-二氢-6,7，8-三甲氧基异喹啉-4-基)甲基)苯基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)脲。
7.一种如权利要求1所述的取代3,4-二氢异喹啉类化合物，包括光学异构体、外消旋体、顺反异构体以及任意组合或其药用盐的制备方法，其特征在于该方法的合成路线如下：
Figure FDA00003560351700041
具体步骤为：
（1）制备2-取代-3-（对硝基苯基）-丙烯腈a
取代苯乙腈与対硝基苯甲醛在氢氧化钠的催化下在无水乙醇中发生缩合反应，生成2-取代-3-（对硝基苯基）-丙烯腈a；
（2）制备2-取代-3-（对硝基苯基）-丙腈b
2-取代-3-（对硝基苯基）-丙烯腈a用NaBH4还原得到2-取代-3-（对硝基苯基）-丙腈b；
（3）制备2-取代-3-（对硝基苯基）-丙胺c
冰浴下将2-取代-3-（对硝基苯基）-丙腈b与NaBH4/BF3反应，将腈基还原生成2-取代-3-（对硝基苯基）-丙胺c；
（4）制备取代乙基芳基脲d
2-取代-3-（对硝基苯基）-丙胺c溶于四氢呋喃，在冰浴下与取代苯基异氰酸酯生成取代乙基芳基脲d；
（5）制备取代4-（对硝基苯基）-3,4-二氢异喹啉e
取代乙基芳基脲d溶于乙腈，在三氯氧磷的催化下关环得到取代4-（对硝基苯基）-3,4-二氢异喹啉e；
（6）制备取代4-（对氨基苯基）-3,4-二氢异喹啉f
取代4-（对硝基苯基）-3,4-二氢异喹啉e用雷尼镍将硝基还原成氨基得到取代4-（对氨基苯基）-3,4-二氢异喹啉f；
（7）制备目标化合物g
取代4-（对氨基苯基）-3,4-二氢异喹啉f与取代异腈酸酯反应得到目标化合物g。
8.一种如权利要求1所述的取代3,4-二氢异喹啉类化合物，包括光学异构体、外消旋体、顺反异构体以及任意组合或其药用盐在制备预防或治疗肿瘤药物中的应用。
9.一种权利要求1所述的取代3,4-二氢异喹啉类化合物，包括光学异构体、外消旋体、顺反异构体以及任意组合或其药用盐在制备作用于微管蛋白抗肿瘤药物或血管生成抑制剂抗肿瘤药物中的应用。
10.一种药物组合物，其特征在于，含有如权利要求1所述的的取代3,4-二氢异喹啉类化合物括光学异构体、外消旋体、顺反异构体以及任意组合或其药用盐，以及药学上可接受的的辅料和载体。
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