CN101607938A

CN101607938A - 一种新型异喹啉类抗肿瘤化合物及其制备方法

Info

Publication number: CN101607938A
Application number: CNA200810039037XA
Authority: CN
Inventors: 周有骏; 朱驹; 陈军; 朱雯雯; 李耀武; 郑灿辉; 唐辉; 吕加国; 栗亚男
Original assignee: Second Military Medical University SMMU
Current assignee: Second Military Medical University SMMU
Priority date: 2008-06-17
Filing date: 2008-06-17
Publication date: 2009-12-23

Abstract

本发明涉及医药技术领域，是一类具有抑制肿瘤细胞生长的化合物。该类化合物的结构通式为右式，本发明化合物化学性质稳定，能抑制肿瘤细胞的生长，可以用来制备抗肿瘤药物。

Description

一种新型异喹啉类抗肿瘤化合物及其制备方法

技术领域：

本发明是关于一类具有抗肿瘤活性的特定化学结构的化合物及其药用盐，以及生产该类化合物的方法。

背景技术：

肿瘤严重威胁人类生命健康，是仅次于心脑血管疾病的第二大杀手。近年来，由于不良的生活习惯以及环境污染等原因，肿瘤特别是恶性肿瘤的发病已逐年上升并且呈年轻化的趋势，因此肿瘤的防治形势已越来越来严峻。

发明人合成了一类1-取代3，4-二氢异喹啉类化合物，具有体外抑制多种肿瘤细胞株活性，具有开发抗肿瘤药物潜力。

发明内容：

化合物的结构通式为：

其中，波浪键为单键或双键，当为单键时，R₁＝H。

R为苯环上的取代基，R在苯环上的取代位置可以为2位、3位和4位。取代基可以是单取代、多取代(包括双取代、三取代或者四取代)。R取代基包括：

(1)H、卤素

(2)低级烷基，如：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基

(3)低级烷氧基，如：甲氧基、乙氧基

(4)氢键受体或者供体基团，如：羟基、硝基、氨基、氰基

当化合物为盐时，X可以是Cl和Br。

本发明化合物的合成路线分为三步叙述：

一、不同取代的1-(取代苯基)-6，7，8-三甲氧基-3，4-二氢异喹啉类化合物(V)的制备

1.3，4，5-三甲氧基苯甲醛(I)与硝基甲烷反应生成1-硝基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙烯(II)；

2.1-硝基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙烯(II)经LiAlH₄还原生成3，4，5-三甲氧基苯乙胺盐酸盐(III)；

3.3，4，5-三甲氧基苯乙胺盐酸盐(III)与各种取代的酰氯制成N-(3，4，5-三甲氧基苯乙基)-取代的苯甲酰胺(IV)；

4.N-(3，4，5-三甲氧基苯乙基)-取代的苯甲酰胺(IV)用POCl₃脱水环合制得1-(取代苯基)-6，7，8-三甲氧基-3，4-二氢异喹啉(V)；

二.异喹啉类目标化合物的合成

具体操作过程为：

5.不同取代的(V)用靶碳脱氢得1-(取代苯基)-6，7，8-三甲氧基异喹啉(VI)；

三.四氢异喹啉类目标化合物的合成

具体操作过程为：

6.不同取代的(V)经NaBH₄还原制得1-(取代苯基)-6，7，8-三甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉(VII)；

具体实施方式：

一.不同取代的1-(取代苯基)-6，7，8-三甲氧基-3，4-二氢异喹啉类化合物(V)的制备

a：1-硝基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙烯(II)的制备

66.7g(0.34mol)3，4，5-三甲氧基苯甲醛(I)，54ml硝基甲烷，25g醋酸铵和150ml冰醋酸一起加热回流搅拌3小时，将反应液倾入冰水中，充分搅拌后抽滤，滤饼用水洗涤3次，得60克黄色固体，收率73.8％，m.p.＝120～123℃(文献值：125.5-126.5℃^[1])。

b：3，4，5-三甲氧基苯乙胺盐酸盐(III)的制备

5g 1-硝基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙烯(II)的干燥THF溶液在冰浴条件下滴入10gLiAlH₄的THF混悬液中，然后加热回流5小时，冷却至室温后冰浴，10％NaOH溶液小心滴入反应体系至LiAlH₄分解完全，抽滤，滤饼用THF洗3次，滤液减压蒸干溶剂，所得油状物溶于乙醚中，通入干燥HCl气体，过滤，得3.8g灰白色固体，收率78％，m.p.＝183～184℃(文献值：182℃^[2])。

c：N-(3，4，5-三甲氧基苯乙基)-4-氟苯甲酰胺(IV)的制备

2.9g(0.012mol)3，4，5-三甲氧基苯乙胺盐酸盐(III)，5ml三乙胺加入25ml CH₂Cl₂中搅拌30分钟，1.86g新鲜制备的4-氟苯甲酰氯的CH₂Cl₂溶液在冰浴下滴入反应体系，然后在室温搅拌4小时，反应液倾入冷水中，充分搅拌后分去水层，有机相用水洗3次，无水Na₂SO₄干燥过夜。滤去干燥剂后滤液减压蒸干得浅黄色固体，乙酸乙酯重结晶得3.2g近白色晶体，收率80％，m.p.＝128～129℃。

d：1-(4-氟苯基)-6，7，8-三甲氧基-3，4-二氢异喹啉(V)的制备

2.81g(8.43mmol)N-(3，4，5-三甲氧基苯乙基)-4-氟苯甲酰胺(IV)溶于50ml干燥乙腈，10ml POCl₃滴入，加热回流4小时后减压蒸去溶剂，所得油状物用CH₂Cl₂溶解，饱合Na₂CO₃溶液洗涤3次，水洗3次，无水Na₂SO₄干燥过夜。滤除干燥剂后蒸去溶剂，所得油状物用石油醚+乙酸乙酯结晶得1.75g浅黄色针晶，收率65.8％，m.p.＝126～127℃。

R基分别为H、2-F、2，4-F、4-Cl、2，6-Cl、3，4-Cl、3-CH₃、4-CH₃、4-NO₂、4-NH₂、4-OCH₃、3，4-OCH₃、3-OH-4-OCH₃、3-NO₂-4-OCH₃、3-NH₂-4-OCH₃、3，5-NO₂的制备方法同例1。

二.制备不同取代的异喹啉类目标化合物

实施实例2：1-(4-氟苯基)-6，7，8-三甲氧基-异喹啉(VI)的制备

1g(0.0032mol)1-(4-氟苯基)-6，7，8-三甲氧基-3，4-二氢异喹啉(V)溶于20ml四氢萘中，加入催化剂量的Pd/C，加热回流6小时后减压蒸去溶剂，残余物用柱层析纯化，洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯8∶2，得0.86g浅黄色柱状结晶，收率87.4％，m.p.＝127～129℃。

R基分别为4-F、4-NO₂的异喹啉类目标化合物制备方法同例2。

三.制备不同取代的四氢异喹啉类目标化合物

实施实例3：1-(4-氟苯基)-6，7，8-三甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉(VII)的制备

0.67g(2.1mmol)1-(4-氟苯基)-6，7，8-三甲氧基-3，4-二氢异喹啉(V)悬浮于5ml无水甲醇中，冰浴条件下缓慢加入0.24g(6.4mmol)NaBH₄，加毕撒冰浴，加热回流2h后减压蒸干溶剂，加入5ml水，乙醚提取10ml×3次，合并醚层，无水Na₂SO₄干燥，通入干燥HCl气体制成盐酸盐，得0.69g白色粉末，收率92.3％，m.p.＝171～173℃。

R基分别为4-F、3，4-OCH₃的四氢异喹啉类目标化合物制备方法同例3。

表1一些代表性化合物的化学结构、熔点和光谱数据

标*号的化合物为盐酸盐。

标*号的化合物为盐酸盐。

二.抑制肿瘤细胞生长实验

对本发明的化合物进行了肿瘤细胞增值抑制实验，试验方法采用常规的MTT法。

细胞株选用A549(人肺癌细胞)，LOVO(人结肠癌细胞)，CEM(人白血病细胞)，QGY7703(人肝癌细胞)，以RPMI1640+15％NBS+双抗进行培养。

样品配制：

用DMSO(Merck)溶解后，加入PBS(-)配成1000μg/ml的溶液或均匀的混悬液，然后用含DMSO的PBS(-)稀释。最终浓度分别为：100μg/mL 10μg/mL、1μg/mL、0.1μg/mL、0.01μg/mL、0.001μg/mL。

将上市抗肿瘤药物的阿霉素(DOX)以同样的条件配成对照品溶液。

细胞增殖抑制的测试方法：

96孔板每孔加入浓度为4～5×10⁴个/ml的细胞悬液100μl，置37℃，5％CO₂培养箱内。24小时后，分别加入样品液和对照品液，10μl/孔，设双复孔，37℃，5％CO₂作用72小时。每孔加入5mg/ml的MTT(3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基四唑翁溴化物)溶液20μl，作用4小时后加入溶解液DMSO，100μl/孔，置培养箱内，溶解后用MK-2全自动酶标仪测570nm OD值，计算本数抑制浓度IC₅₀。

实验结果见表2：

表2部分样品对人体肿瘤细胞的体外抑制活性IC₅₀值(单位：μmol/ml)

以上数据说明本发明的异喹啉类化合物具有一定的抗肿瘤活性，因而为深入研究和开发新的抗肿瘤药物开辟了新的途径。