JP2014513122A - 治療薬としてのイソオキサゾリン類 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2011年4月30日出願のインド暫定特許出願番号1272/DEL/2011に対する優先権を主張するものであり、当該出願の内容は本明細書に含まれる。
Xは、1以上の縮合環系を有する芳香族、部分芳香族または非芳香族である置換されていても良い環系であり;
Yは、置換されていても良いヘテロアリールであり;
Zは、−C(O)NRcRd、−C(O)OCH3、−NRcRd、置換されていても良い(C1−C6)アルキル、置換されていても良い(C3−C6)シクロアルキル、置換されていても良いアリール、置換されていても良いヘテロアリールまたは置換されていても良い複素環であり;
Raは独立に、H、置換されていても良い(C1−C3)アルキルまたは置換されていても良い(C3−C6)シクロアルキルであり;
Rbは独立に、H、CF3、置換されていても良い(C1−C3)アルキルまたは置換されていても良い(C3−C6)シクロアルキルであり;
RcはHであり、RdはHもしくは置換されていても良い(C1−C6)アルキルであり;または
RcおよびRdが、それらが結合している窒素原子とともに、5員もしくは6員の飽和もしくは不飽和の芳香族もしくは非芳香族複素環系を形成しており;
R1は独立に、H、ORa、Br、Cl、F、置換されていても良い(C1−C3)アルキルまたは置換されていても良い(C3−C6)シクロアルキルであり;
Rzは、H、置換されていても良い(C1−C3)アルキルまたは置換されていても良い(C3−C6)シクロアルキルであり;
mは0、1または2であり;
nは0、1、2または3であり;
pは0、1、2または3であり;
ただし、Yがピリジニルである場合、それは置換されていても良いフェニルによって置換されていない。
Xが、置換されていても良いナフチル、置換されていても良いフェニル、置換されていても良いアザインドリル、置換されていても良いベンゾ[1,4]オキサジン−3−オンイル、置換されていても良いベンゾ(b)チエニル、置換されていても良いベンズイミダゾリル、置換されていても良いベンゾ[1,3]ジオキソリル、置換されていても良いベンゾフラニル、置換されていても良いベンゾオキサゾリル、置換されていても良いベンゾチアゾリル、置換されていても良いベンゾチアジアゾリル、置換されていても良いベンゾオキサジアゾリル、置換されていても良い2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシニル、置換されていても良い2,3−ジヒドロベンゾフラニル、置換されていても良いフラニル、置換されていても良いイミダゾリル、置換されていても良いイミダゾピリジニル、置換されていても良いインドリル、置換されていても良いインダゾリル、置換されていても良いイソオキサゾリル、置換されていても良いイソチアゾリル、置換されていても良いオキサジアゾリル、置換されていても良いオキサゾリル、置換されていても良いプリニル、置換されていても良いピラニル、置換されていても良いピラジノニル、置換されていても良いピラジニル、置換されていても良いピラゾリル、置換されていても良いピリダジニル、置換されていても良いピリダジノニル、置換されていても良いピリジニル、置換されていても良いピリドニル、置換されていても良いピリミジノニル、置換されていても良いピリミジニル、置換されていても良いピロリル、置換されていても良いピロロ[2,3−d]ピリミジニル、置換されていても良いピラゾロ[3,4−d]ピリミジニル、置換されていても良い1H−キノキザリン−2−オンイル、置換されていても良いキノリニル、置換されていても良いキナゾリニル、置換されていても良いトリアゾリル、置換されていても良いチアゾリル、置換されていても良いテトラゾリル、置換されていても良いチアジアゾリル、または置換されていても良いチエニルである前出の実施形態による化合物を提供する。
Xが、置換されていても良いナフチル、置換されていても良いフェニル、置換されていても良いアザインドリル、置換されていても良いベンゾ[1,4]オキサジン−3−オンイル、置換されていても良いベンゾ(b)チエニル、置換されていても良いベンズイミダゾリル、置換されていても良いベンゾ[1,3]ジオキソリル、置換されていても良いベンゾフラニル、置換されていても良いベンゾオキサゾリル、置換されていても良いベンゾチアゾリル、置換されていても良いベンゾチアジアゾリル、置換されていても良いベンゾオキサジアゾリル、置換されていても良い2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシニル、置換されていても良い2,3−ジヒドロベンゾフラニル、置換されていても良いフラニル、置換されていても良いイミダゾリル、置換されていても良いイミダゾピリジニル、置換されていても良いインドリル、置換されていても良いインダゾリル、置換されていても良いイソオキサゾリル、置換されていても良いイソチアゾリル、置換されていても良いオキサジアゾリル、置換されていても良いオキサゾリル、置換されていても良いプリニル、置換されていても良いピラニル、置換されていても良いピラジノニル、置換されていても良いピラジニル、置換されていても良いピラゾリル、置換されていても良いピリダジニル、置換されていても良いピリダジノニル、置換されていても良いピリダジノニル、置換されていても良いピリジニル、置換されていても良いピリドニル、置換されていても良いピリミジノニル、置換されていても良いピリミジニル、置換されていても良いピロリル、置換されていても良いピロロ[2,3−d]ピリミジニル、置換されていても良いピラゾロ[3,4−d]ピリミジニル、置換されていても良い1H−キノキザリン−2−オンイル、置換されていても良いキノリニル、置換されていても良いキナゾリニル、置換されていても良いトリアゾリル、置換されていても良いチアゾリル、置換されていても良いテトラゾリル、置換されていても良いチアジアゾリル、または置換されていても良いチエニルであり;
Yが、置換されていても良いフラニル、置換されていても良いイミダゾリル、置換されていても良いイソオキサゾリル、置換されていても良いイソチアゾリル、置換されていても良いオキサゾリル、置換されていても良いピラゾリル、置換されていても良いピリダジノニル、置換されていても良いピリダジニル、置換されていても良いピリジニル、置換されていても良いピリミジニル、置換されていても良いピロリル、置換されていても良いチエニル、置換されていても良いトリアジニル、または置換されていても良い1,2,4−トリアゾリルであり;
Zが、−C(O)NH2、−C(O)−置換されていても良いモルホリニル、−C(O)−置換されていても良いピロリジニル、−C(O)−N(H)CH2CH2OH、置換されていても良い(C3−C6)シクロアルキル、置換されていても良いアザインドリル、置換されていても良いアゼピニル、置換されていても良いアゼチジニル、置換されていても良いベンゾ(b)チエニル、置換されていても良いベンズイミダゾリル、置換されていても良いベンゾフラニル、置換されていても良いベンゾオキサゾリル、置換されていても良いベンゾチアゾリル、置換されていても良いベンゾチアジアゾリル、置換されていても良いベンゾオキサジアゾリル、置換されていても良い1,4−ジオキサニル、置換されていても良いフラニル、置換されていても良いイミダゾリル、置換されていても良いイミダゾピリジニル、置換されていても良いインドリニル、置換されていても良いインドリル、置換されていても良いインダゾリル、置換されていても良いイソインドリニル、置換されていても良いイソオキサゾリル、置換されていても良いイソチアゾリル、置換されていても良いモルホリニル、置換されていても良いナフチル、置換されていても良いオキサジアゾリル、置換されていても良いフェニル、置換されていても良いオキサゾリル、置換されていても良いピペラジニル、置換されていても良いピペリジニル、置換されていても良いプリニル、置換されていても良いピラニル、置換されていても良いピラジニル、置換されていても良いピラゾリル、置換されていても良いピラゾロ[3,4−b]ピリジニル、置換されていても良いN−メチルピラゾニル、置換されていても良いピリダジニル、置換されていても良いピラジノニル、置換されていても良いピリダジノニル、置換されていても良いピリジニル、置換されていても良いピリドニル、置換されていても良いピリミジノニル、置換されていても良いN−メチルピリダゾニル、置換されていても良いN−(C1−C6)アルキルピリドニル、置換されていても良いピリミジニル、置換されていても良いN−(C1−C6)アルキルピリミドニル、置換されていても良いピロリジニル、置換されていても良いピロリル、置換されていても良いピロロ[2,3−d]ピリミジニル、置換されていても良いピラゾロ[3,4−d]ピリミジニル、置換されていても良いキノリニル、置換されていても良いキナゾリニル、置換されていても良いキヌクルジニル、置換されていても良いテトラヒドロフラニル、置換されていても良いテトラヒドロインドリル、置換されていても良いテトラヒドロピラニル、置換されていても良いチオモルホリニル、置換されていても良いトリアゾリル、置換されていても良いチアゾリル、置換されていても良いテトラゾリル、置換されていても良いチアジアゾリル、または置換されていても良いチエニル、置換されていても良いチオモルホリニル、または置換されていても良いトロパニルである前記実施形態のいずれかに記載の化合物を提供する。
Rcが独立にH、置換されていても良い(C1−C3)アルキルまたは置換されていても良い(C3−C6)シクロアルキルであり;
Rdが、H、−C(O)Rb、置換されていても良い(C1−C6)アルキル、置換されていても良い(C3−C6)シクロアルキル、置換されていても良いアゼチジニル、または置換されていても良いピロリジニルである前記実施形態のいずれかに記載の化合物を提供する。
Rbが独立にH、CF3、置換されていても良い(C1−C3)アルキルまたは置換されていても良い(C3−C6)シクロアルキルであり;または
(Rb)2がそれが結合している炭素原子とともに、3から6員のシクロアルキルを形成することができ、
Reが、H、−C(O)Rc、置換されていても良い(C1−C6)アルキル、置換されていても良い(C3−C6)シクロアルキル、置換されていても良いヘテロアリールまたは置換されていても良い複素環であり;または
RcおよびReがそれらが結合している原子とともに、置換されていても良い複素環を形成することができ;
Rfが、H、Br、Cl、F、CF3、CN、OCF3、−CORe、−C(O)CH2N(Rc)(Re)、−CON(Rc)(Re)、COORe、−N(Rc)(Re)、−N(Rc)C(O)Re、−N(Rc)C(O)N(Rc)(Re)、−N(Rc)S(O)2Re、−NO2、オキソ、置換されていても良い(C1−C6)アルキル、置換されていても良い(C3−C6)シクロアルキル、ORc、−S(Rc)、−S(Rc)、−S(O)Rc、−S(O)Rc、−S(O)2(Rc)、−S(O)2(Re)、−S(O)2N(Rc)(Re)、置換されていても良いアゼチジニル、置換されていても良い1,4−ジオキサニル、置換されていても良いイミダゾリル、置換されていても良いイソオキサゾリル、置換されていても良いモルホリニル、置換されていても良いオキサゾリル、置換されていても良いオキサジアゾリル、置換されていても良いピペラジニル、置換されていても良いピペリジニル、置換されていても良いピラゾリル、置換されていても良いピリジニル、置換されていても良いピリミジニル、置換されていても良いテトラゾリル、置換されていても良いチエニル、置換されていても良いチオモルホリニルまたは置換されていても良いトリアゾリルであり;
rが0、1または2であり;
ただし、RfがOCF3、ORc、−S(Rc)、−S(Rc)、−S(O)Rc、−S(O)Rc、−S(O)2(Rc)、−S(O)2(Re)または−S(O)2N(Rc)(Re)である場合はrは0以外である、前記実施形態のいずれかに記載の化合物を提供する。
Rbが独立に、H、CF3、置換されていても良い(C1−C3)アルキルまたは置換されていても良い(C3−C6)シクロアルキルであり;または
(Rb)2がそれが結合している炭素原子とともに、3から6員のシクロアルキルを形成することができ;
Reが、H、−C(O)Rc、置換されていても良い(C1−C6)アルキル、置換されていても良い(C3−C6)シクロアルキル、置換されていても良いヘテロアリールまたは置換されていても良い複素環であり;または
RcおよびReがそれらが結合している原子とともに、置換されていても良い複素環を形成することができ;
Rfが、H、Br、Cl、F、CF3、CN、OCF3、−CORe、−C(O)CH2N(Rc)(Re)、−CON(Rc)(Re)、COORe、−N(Rc)(Re)、−N(Rc)C(O)Re、−N(Rc)C(O)N(Rc)(Re)、−N(Rc)S(O)2Re、−NO2、オキソ、置換されていても良い(C1−C6)アルキル、置換されていても良い(C3−C6)シクロアルキル、ORc、−S(Rc)、−S(Rc)、−S(O)Rc、−S(O)Rc、−S(O)2(Rc)、−S(O)2(Re)、−S(O)2N(Rc)(Re)、置換されていても良いアゼチジニル、置換されていても良い1,4−ジオキサニル、置換されていても良いイミダゾリル、置換されていても良いイソオキサゾリル、置換されていても良いモルホリニル、置換されていても良い1,2,4−オキサジアゾリル、置換されていても良いオキサゾリル、置換されていても良いオキサジアゾリル、置換されていても良いピペラジニル、置換されていても良いピペリジニル、置換されていても良いピラゾリル、置換されていても良いピリダジニル、置換されていても良いピリジニル、置換されていても良いピリミジニル、置換されていても良いピロリジニル、置換されていても良いテトラゾリル、置換されていても良いチエニル、置換されていても良いチオモルホリニルまたは置換されていても良いトリアゾリルであり;
rが0、1または2であり;
ただし、RfがOCF3、ORc、−S(Rc)、−S(Rc)、−S(O)Rc、−S(O)Rc、−S(O)2(Rc)、−S(O)2(Re)、または−S(O)2N(Rc)(Re)である場合はrは0以外である、前記実施形態のいずれかに記載の化合物を提供する。
Reが、H、−C(O)Rc、置換されていても良い(C1−C6)アルキル、置換されていても良い(C3−C6)シクロアルキル、置換されていても良いアゼチジニル、置換されていても良いモルホリニル、置換されていても良いピペリジニル、または置換されていても良いピロリジニルである、前記実施形態のいずれかに記載の化合物を提供する。
Xが、置換されていても良いフェニル、置換されていても良いベンゾ[1,4]オキサジン−3−オンイル、置換されていても良いベンゾオキサゾリル、置換されていても良い2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシニル、置換されていても良い2,3−ジヒドロベンゾフラニル、置換されていても良いピラジノニル、置換されていても良いピリダジノニル、置換されていても良いピリダジニル、または置換されていても良いピリジニルであり;
Yが、置換されていても良いピリミジニルであり;
Zが、置換されていても良いシクロヘキシル、置換されていても良い1,4−ジオキサニル、置換されていても良いピリドニル、または置換されていても良いピリジニルである前記実施形態のいずれかに記載の化合物を提供する。
6−(5−(1−アセチルピペリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチル−6−(5−(1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−6−(5−(1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−6−((S)−5−((2S,5S)−5−(ヒドロキシメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル)−4,5−ジヒドロ−イソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−6−((R)−5−((2S,5S)−5−(ヒドロキシメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル)−4,5−ジヒドロ−イソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−6−((S)−5−((2R,5R)−5−(ヒドロキシメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル)−4,5−ジヒドロ−イソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−6−((R)−5−((2R,5R)−5−(ヒドロキシメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル)−4,5−ジヒドロ−イソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
6−(5−(4−カルバモイルフェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチル−6−(5−(モルホリン−4−カルボニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−6−(5−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
6−(5−(2H−テトラゾール−5−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチル−6−(5−(ピペリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド塩酸塩;
6−(5−(1−(エチルカルバモイル)ピペリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
6−(5−(1−(シクロプロパンカルボニル)ピペリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
6−(5−(1−(2−アセトアミドアセチル)ピペリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
6−(5−(1−(2−シアノアセチル)ピペリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチル−6−(5−(1−(2−(メチルスルホニル)アセチル)ピペリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−6−(5−(1−(2−ヒドロキシエチルカルバモイル)ピペリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−6−(5−(1−(イソオキサゾール−3−イルカルバモイル)ピペリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−6−((S)−5−((2R,5R)−5−(ヒドロキシメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル)−4、5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−6−((R)−5−((2R,5R)−5−(ヒドロキシメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル)−4、5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチル−6−(5−(1−(メチルカルバモイル)ピペリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
6−((S)−5−((2R,5R)−5−(シアノメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル)−4、5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチル−6−((S)−5−((2R,5S)−5−((メチルスルホニル)メチル)−1,4−ジオキサン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
(2S,5R)−5−((S)−3−(6−((4−フルオロ−3−メトキシベンジル)カルバモイル)−2−メチルピリミジン−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−1,4−ジオキサン−2−カルボン酸;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチル−6−(5−(モルホリノメチル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
6−((S)−5−((2R,5S)−5−カルバモイル−1,4−ジオキサン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
6−(5−(1H−イミダゾール−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
6−(5−(4−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル)−5−メチル−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(4−メトキシベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド2,2,2−トリフルオロ酢酸塩;
6−(5−(4−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(4−メトキシベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−メトキシベンジル)−2−メチル−6−(5−フェニル−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
6−(5−(4−(ヒドロキシメチル)フェニル)−5−メチル−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(4−メトキシベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−メトキシベンジル)−6−(5−(4−メトキシフェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−メトキシベンジル)−2−メチル−6−(5−(4−モルホリノフェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−メトキシベンジル)−2−メチル−6−(5−(4−(ピペリジン−1−イル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
6−(5−(4−(ジメチルアミノ)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(4−メトキシベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
6−(5−(3−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(4−メトキシベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−メトキシベンジル)−2−メチル−6−(5−(ピリジン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
6−(5−シクロヘキシル−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(4−メトキシベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
6−(5−シクロヘキシル−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(4−メトキシベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
6−(5−(4−(ヒドロキシメチル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(4−メトキシベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
6−(5−(4−カルバモイルフェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(4−メトキシベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
6−(5−シクロヘキシル−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
6−(5−(1−アセチルピペリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(4−メトキシベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチル−6−(5−(ピリジン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−6−(5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
4−(3−(6−(4−フルオロ−3−メトキシベンジルカルバモイル)−2−メチルピリミジン−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチル−6−(5−(ピリジン−3−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−6−(5−(4−(ヒドロキシメチル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−6−(5−(4−(4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチル−6−(5−(4−(モルホリノメチル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
6−(5−シアノ−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(4−メトキシベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチル−6−(5−(4−(チオモルホリノメチル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
6−(5−シアノ−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
6−(5−(3−カルバモイルフェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチル−6−(5−(3−(モルホリノメチル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチル−6−(5−(3−(メチルカルバモイル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
4−(3−(6−(4−フルオロ−3−メトキシベンジルカルバモイル)−2−メチルピリミジン−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)安息香酸メチル;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチル−6−(5−(4−(メチルカルバモイル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチル−6−(5−(チオフェン−3−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチル−6−(5−(ピリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
ピリミジン−4−カルボン酸6−{5−[4−(1,1,1,−ジオキソ−チオモルホリン−4−イルメチル)フェニル]−4,5−ジヒドロ−イソオキサゾール−3−イル}−2−メチル;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−6−((R)−5−((2S,5S)−5−(ヒドロキシメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−6−((S)−5−((2S,5S)−5−(ヒドロキシメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−6−((S)−5−((2S,5S)−5−(ヒドロキシメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル)−4,5−ジヒドロ−イソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
6−(5−((1r,4r)−4−(2−シアノアセトアミド)シクロヘキシル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチル−6−(5−((1r,4r)−4−(スルファモイルアミノ)シクロヘキシル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチル−6−(5−(ピリジン−3−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
6−(3−(4−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−(4−メトキシベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド2,2,2−トリフルオロ酢酸塩;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチル−6−(3−フェニル−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−6−(3−(4−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−メトキシベンジル)−2−メチル−6−(3−フェニル−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−6−((S)−5−((2R,5R)−5−(ヒドロキシメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−6−((R)−5−((2R,5R)−5−(ヒドロキシメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−6−(5−(4−(2−ヒドロキシエチルカルバモイル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
6−(5−((1−アセチルピペリジン−4−イル)メチル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチル−6−(5−(ピリミジン−5−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−6−(5−(4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−6−(5−((1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)メチル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチル−6−(5−((1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル)メチル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
6−(5−(2−カルバモイルピリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
6−(5−(1H−ピラゾール−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
6−((R)−5−((1r,4R)−4−アセトアミドシクロヘキシル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチル−6−((R)−5−((1r,4R)−4−(メチルスルホンアミド)シクロヘキシル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−6−((R)−5−((1r,4R)−4−(2−ヒドロキシアセトアミド)シクロヘキシル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチル−6−(5−(ピリミジン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチル−6−(5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
6−(5−((1r,4r)−4−アセトアミドシクロヘキシル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチル−6−(5−((1r,4r)−4−(メチルスルホンアミド)シクロヘキシル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−6−(5−((1r,4r)−4−(2−ヒドロキシアセトアミド)シクロヘキシル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メチルベンジル)−2−メチル−6−(5−(ピリジン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
6−(5−(1−アセチルピペリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(4−フルオロ−3−メチルベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メチルベンジル)−2−メチル−6−(5−(1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メチルベンジル)−6−(5−(1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチル−6−(5−(ピラジン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−6−(5−(1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロパノイル)ピペリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
6−(5−(1−(シクロプロピルスルホニル)ピペリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(3,4−ジフルオロベンジル)−2−メチル−6−(5−(ピリジン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
6−(5−(1−アセチルピペリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(3,4−ジフルオロベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(3,4−ジフルオロベンジル)−2−メチル−6−(5−(1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(3,4−ジフルオロベンジル)−6−(5−(1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
6−(5−(1−(エチルスルホニル)ピペリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−6−(5−(1−イソブチリルピペリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチル−6−(5−(1−(プロピルスルホニル)ピペリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロベンジル)−2−メチル−6−(5−(ピリジン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
6−(5−(1−アセチルピペリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−6−(5−(1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(3−メトキシベンジル)−2−メチル−6−(5−(ピリジン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
6−(5−(1−アセチルピペリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(4−フルオロベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロベンジル)−2−メチル−6−(5−(1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロベンジル)−6−(5−(1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
6−(5−(1−アセチルピペリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(3−メトキシベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(3−メトキシベンジル)−2−メチル−6−(5−(1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
6−(5−(1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(3−メトキシベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
6−(5−(1−(シクロプロパンカルボニル)ピペリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
6−(5−(1−(ジメチルカルバモイル)ピペリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
6−(5−(1−(エチルカルバモイル)ピペリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
6−(5−(1−(2−(ジメチルアミノ)アセチル)ピペリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
6−(5−(1−(2−アセトアミドアセチル)ピペリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−6−(5−(1−(イソプロピルスルホニル)ピペリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
6−(5−(1−(2−シアノアセチル)ピペリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−6−(5−(1−(2−メトキシアセチル)ピペリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
6−(5−(1−(シクロブタンカルボニル)ピペリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチル−6−(5−(1−(2−(メチルスルホンアミド)アセチル)ピペリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
6−(5−(5−シアノピリジン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−6−(5−(5−(ヒドロキシメチル)ピリジン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチル−6−(5−(5−(メチルカルバモイル)ピリジン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−6−(5−(1−(2−ヒドロキシエチルカルバモイル)ピペリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチル−6−(5−(1−(2−(3−メチルウレイド)アセチル)ピペリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−6−(5−(5−(1−ヒドロキシエチル)ピリジン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−6−(5−(1−((2−ヒドロキシエチル)(メチル)カルバモイル)ピペリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−6−(5−(1−(イソプロピルカルバモイル)ピペリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチル−6−(5−(1−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イルスルホニル)ピペリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチル−6−(5−(1−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イルスルホニル)ピペリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
6−(5−(1−(1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−4−イルスルホニル)ピペリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
6−(5−(1−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イルスルホニル)ピペリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチル−6−(5−(5−(メチルスルホニル)ピリジン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチル−6−(5−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
6−(5−(5−アセチルピリジン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチル−6−(5−(5−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ピリジン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド2,2,2−トリフルオロ酢酸塩;
4−メチルベンゼンスルホン酸((2S,5R)−5−(3−(6−(3−クロロ−4−フルオロベンジルカルバモイル)−2−メチルピリミジン−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−1,4−ジオキサン−2−イル)メチル;
N−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−6−((S)−5−((2R,5R)−5−(ヒドロキシメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−6−((R)−5−((2R,5R)−5−(ヒドロキシメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−6−((S)−5−((2R,5R)−5−(ヒドロキシメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−6−((R)−5−((2R,5R)−5−(ヒドロキシメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロベンジル)−6−((S)−5−((2R,5R)−5−(ヒドロキシメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロベンジル)−6−((R)−5−((2R,5R)−5−(ヒドロキシメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
6−((S)−5−((2R,5R)−5−(ヒドロキシメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(4−メトキシベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
6−((R)−5−((2R,5R)−5−(ヒドロキシメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(4−メトキシベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
6−(5−((2R,5R)−5−(ヒドロキシメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(3−メトキシベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
4−メチルベンゼンスルホン酸((2S,5R)−5−((S)−3−(6−(4−フルオロ−3−メトキシベンジルカルバモイル)−2−メチルピリミジン−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−1,4−ジオキサン−2−イル)メチル;
4−(3−(2−(3−メトキシベンジルカルバモイル)ピリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)安息香酸メチル;
N−(3−メトキシベンジル)−4−(5−(4−メトキシフェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)ピコリンアミド;
4−(5−(4−クロロフェニル)−5−メチル−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(3−メトキシベンジル)ピコリンアミド;
4−(3−(2−(3−メトキシベンジルカルバモイル)ピリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)安息香酸;
4−(5−(4−((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(4−メトキシベンジル)ピコリンアミド;
4−(3−(2−(4−メトキシベンジルカルバモイル)ピリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)安息香酸;
4−(5−(4−クロロフェニル)−5−メチル−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(4−メトキシベンジル)ピコリンアミド;
N−(4−メトキシベンジル)−4−(5−(ピラジン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)ピコリンアミド;
N−(4−メトキシベンジル)−4−(5−(4−メトキシフェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)ピコリンアミド;
6−((S)−5−((2R,5R)−5−(ヒドロキシメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(3−メトキシベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
6−((R)−5−((2S,5S)−5−(ヒドロキシメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(3−メトキシベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
6−((S)−5−((2S,5S)−5−(ヒドロキシメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(3−メトキシベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロベンジル)−6−((R)−5−((2S,5S)−5−(ヒドロキシメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロベンジル)−6−((S)−5−((2S,5S)−5−(ヒドロキシメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
6−((R)−5−((2S,5S)−5−(ヒドロキシメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(4−メトキシベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
6−((S)−5−((2S,5S)−5−(ヒドロキシメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(4−メトキシベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−6−((R)−5−((2S,5S)−5−(ヒドロキシメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−6−((S)−5−((2S,5S)−5−(ヒドロキシメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
6−((S)−5−((2R,5R)−5−(アセトアミドメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチル−6−((S)−5−((2R,5R)−5−(メチルスルホンアミドメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチル−6−((S)−5−((2R,5S)−5−(メチルスルホニルメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチル−6−(5−(1−(チアゾール−2−イルカルバモイル)ピペリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
6−(5−((1r,4r)−4−(アセトアミドメチル)シクロヘキシル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
6−((R)−5−((1r,4R)−4−(アセトアミドメチル)シクロヘキシル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチル−6−(5−(5−(オキサゾール−5−イル)ピリジン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチル−6−(5−(6−(メチルスルホニル)ピリダジン−3−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチル−6−(5−(6−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ピリジン−3−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
6−(5−(6−アセチルピリジン−3−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
6−(3−(6−(4−フルオロ−3−メトキシベンジルカルバモイル)−2−メチルピリミジン−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)ピリダジン−3−カルボキサミド2,2,2−トリフルオロ酢酸塩;
6−(5−(6−シアノピリダジン−3−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−6−((R)−5−((1r,4R)−4−((2−ヒドロキシアセトアミド)メチル)シクロヘキシル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−6−(5−((1r,4r)−4−((2−ヒドロキシアセトアミド)メチル)シクロヘキシル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチル−6−(5−(1−メチル−3−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
6−(5−(3−カルバモイル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
6−(5−((1r,4r)−4−((2−シアノアセトアミド)メチル)シクロヘキシル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
6−(3−(6−((4−フルオロ−3−メトキシベンジル)カルバモイル)−2−メチルピリミジン−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−メチルピリダジン−3−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチル−6−(5−(6−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ピリダジン−3−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−6−((S)−5−((2R,5R)−5−((2−ヒドロキシアセトアミド)メチル)−1,4−ジオキサン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチル−6−(5−(6−(オキサゾール−5−イル)ピリジン−3−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロベンジル)−6−((R)−5−((2R,5R)−5−(ヒドロキシメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−6−(5−(6−(ヒドロキシメチル)ピリジン−3−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−6−(5−((1r,4r)−4−(3−(2−ヒドロキシエチル)ウレイド)シクロヘキシル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−6−(5−((1r,4r)−4−(3−(2−ヒドロキシエチル)−3−メチルウレイド)シクロヘキシル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチル−6−(5−(5−(メチルスルホニル)ピラジン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
6−(5−(6−シアノピリジン−3−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
6−(5−(1−(3−(ジメチルアミノ)プロパノイル)ピペリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メチルベンジル)−6−((S)−5−((2R,5R)−5−(ヒドロキシメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メチルベンジル)−6−((R)−5−((2R,5R)−5−(ヒドロキシメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(3,4−ジフルオロベンジル)−6−((S)−5−((2R,5R)−5−(ヒドロキシメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(3,4−ジフルオロベンジル)−6−((R)−5−((2R,5R)−5−(ヒドロキシメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
(2R,5S)−5−((S)−3−(6−((4−フルオロ−3−メトキシベンジル)カルバモイル)−2−メチルピリミジン−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−1,4−ジオキサン−2−カルボン酸;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチル−6−(5−((1r,4r)−4−(3−メチルウレイド)シクロヘキシル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
6−(5−((1r,4r)−4−(3,3−ジメチルウレイド)シクロヘキシル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(3,4−ジクロロベンジル)−6−((S)−5−((2R,5R)−5−(ヒドロキシメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(3,4−ジクロロベンジル)−6−((R)−5−((2R,5R)−5−(ヒドロキシメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
6−((S)−5−((2R,5R)−5−((2−シアノアセトアミド)メチル)−1,4−ジオキサン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−6−((S)−5−((2R,5R)−5−((2−ヒドロキシ−2−メチルプロパンアミド)メチル)−1,4−ジオキサン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチル−6−((S)−5−((2R,5R)−5−((3−メチルウレイド)メチル)−1,4−ジオキサン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
6−((S)−5−((2R,5R)−5−((3,3−ジメチルウレイド)メチル)−1,4−ジオキサン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチル−6−(5−(ピロリジン−1−カルボニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
6−(5−((1r,4r)−4−(2−(ジメチルアミノ)アセトアミド)シクロヘキシル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
6−(5−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチル−6−(5−(1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
6−(5−(ブロモメチル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
3−(6−((4−フルオロ−3−メトキシベンジル)カルバモイル)−2−メチルピリミジン−4−イル)−N−(2−ヒドロキシエチル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−カルボキサミド;
3−(6−((4−フルオロ−3−メトキシベンジル)カルバモイル)−2−メチルピリミジン−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−カルボキサミド;
3−(6−((4−フルオロ−3−メトキシベンジル)カルバモイル)−2−メチルピリミジン−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−カルボン酸メチル;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−6−((S)−5−((2R,5S)−5−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−1,4−ジオキサン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチル−6−((S)−5−((2R,5S)−5−(メチルカルバモイル)−1,4−ジオキサン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチル−6−(5−((1r,4r)−4−(メチルカルバモイル)シクロヘキシル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド2,2,2−トリフルオロ酢酸塩;
6−(5−((1r,4r)−4−カルバモイルシクロヘキシル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−6−(5−((1r,4r)−4−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロパンアミド)シクロヘキシル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−6−(5−((4−((S)−2−ヒドロキシプロパンアミド)シクロヘキシル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−6−(5−((3−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル)メチル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド2,2,2−トリフルオロ酢酸塩;
6−(5−((4−アセチルピペラジン−1−イル)メチル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド2,2,2−トリフルオロ酢酸塩;
6−(5−(6−(ジメチルアミノ)ピリダジン−3−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド2,2,2−トリフルオロ酢酸塩;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチル−6−(5−(6−(ピロリジン−1−イル)ピリダジン−3−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド2,2,2−トリフルオロ酢酸塩;
6−(5−((1r,4r)−4−(3−(1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル)ウレイド)シクロヘキシル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−6−(5−((1r,4r)−4−((2−ヒドロキシエチル)カルバモイル)シクロヘキシル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
6−(5−((1r,4r)−4−(3−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−3−メチルウレイド)シクロヘキシル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
6−(5−((1r,4r)−4−アセトアミドシクロヘキシル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(4−フルオロ−3−メチルベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
6−(5−(6−シアノピリダジン−3−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(4−フルオロ−3−メチルベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチル−6−(5−((1r,4r)−4−(2−(メチルアミノ)アセトアミド)シクロヘキシル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メチルベンジル)−2−メチル−6−((S)−5−((2R,5S)−5−((メチルスルホニル)メチル)−1,4−ジオキサン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
6−((S)−5−((2R,5R)−5−(アセトアミドメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(4−フルオロ−3−メチルベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
6−((S)−5−((2R,5R)−5−(アセトアミドメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−2−メチル−6−((S)−5−((2R,5S)−5−((メチルスルホニル)メチル)−1,4−ジオキサン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メチルベンジル)−2−メチル−6−(5−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド2,2,2−トリフルオロ酢酸塩;
6−((S)−5−((2R,5R)−5−(ヒドロキシメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチル−N−(3−メチルベンジル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
6−((R)−5−((2R,5R)−5−(ヒドロキシメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチル−N−(3−メチルベンジル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
6−(5−(6−シアノピリダジン−3−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(4−フルオロベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロベンジル)−2−メチル−6−(5−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド2,2,2−トリフルオロ酢酸塩;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−6−(5−(1−(2−ヒドロキシエチル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド2,2,2−トリフルオロ酢酸塩;
N−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−2−メチル−6−(5−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(3,4−ジフルオロベンジル)−2−メチル−6−(5−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
6−(5−(6−シアノピリダジン−3−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(3,4−ジフルオロベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド2,2,2−トリフルオロ酢酸塩;
N−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−6−(5−(6−シアノピリダジン−3−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
6−(5−((1r,4r)−4−アセトアミドシクロヘキシル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
6−(5−((1r,4r)−4−アセトアミドシクロヘキシル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(4−フルオロベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
6−(5−((1r,4r)−4−アセトアミドシクロヘキシル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(3,4−ジフルオロベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−((2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)メチル)−6−((S)−5−((2R,5R)−5−(ヒドロキシメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(3−フルオロベンジル)−6−((S)−5−((2R,5R)−5−(ヒドロキシメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(3−フルオロベンジル)−6−((R)−5−((2R,5R)−5−(ヒドロキシメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
6−((S)−5−((2R,5R)−5−(ヒドロキシメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチル−N−((2−メチルベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)メチル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
6−((R)−5−((2R,5R)−5−(ヒドロキシメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチル−N−((2−メチルベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)メチル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−6−((S)−5−((2R,5R)−5−(メトキシメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−6−((R)−5−((2R,5R)−5−(メトキシメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−6−((S)−5−((2R,5R)−5−(((S)−2−ヒドロキシプロパンアミド)メチル)−1,4−ジオキサン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
6−(5−((1r,4r)−4−アセトアミドシクロヘキシル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(3,4−ジフルオロベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−6−(5−((1S,4r)−4−((S)−2−ヒドロキシプロパンアミド)シクロヘキシル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−((2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−6−((S)−5−((2R,5R)−5−(ヒドロキシメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−((2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−6−((R)−5−((2R,5R)−5−(ヒドロキシメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メチルベンジル)−2−メチル−6−(5−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
6−((S)−5−((2R,5R)−5−(ヒドロキシメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチル−N−((3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イル)メチル)ピリミジン−4−カルボキサミド2,2,2−トリフルオロ酢酸塩;
6−((R)−5−((2R,5R)−5−(ヒドロキシメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチル−N−((3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イル)メチル)ピリミジン−4−カルボキサミド2,2,2−トリフルオロ酢酸塩;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチル−6−(5−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
6−(5−(1−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチル−6−(5−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
tert−ブチル((1r,4r)−4−(3−(6−((4−フルオロ−3−メトキシベンジル)カルバモイル)−2−メチルピリミジン−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)シクロヘキシル)カーバメート;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチル−6−(5−(1−(2−(メチルアミノ)−2−オキソエチル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−6−(5−(1−イソプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
6−(5−((1r,4r)−4−アセトアミドシクロヘキシル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチル−N−(ピリジン−4−イルメチル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
6−((S)−5−((2R,5R)−5−(ヒドロキシメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチル−N−(ピリジン−4−イルメチル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
6−((R)−5−((2R,5R)−5−(ヒドロキシメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチル−N−(ピリジン−4−イルメチル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
66−(5−((1r,4r)−4−アセトアミドシクロヘキシル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチル−N−((1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)メチル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
6−(5−((1r,4r)−4−アセトアミドシクロヘキシル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチル−N−((3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イル)メチル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
N−((R)−1−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)エチル)−2−メチル−6−(5−フェニル−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
N−((S)−1−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)エチル)−2−メチル−6−(5−フェニル−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
6−((S)−5−((2R,5R)−5−(ヒドロキシメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチル−N−((1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)メチル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
6−((R)−5−((2R,5R)−5−(ヒドロキシメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチル−N−((1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)メチル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
6−(5−((1r,4r)−4−アセトアミドシクロヘキシル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチル−N−(キノリン−4−イルメチル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
(S)−N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチル−6−(5−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチル−6−(5−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
6−((S)−5−((1r,4S)−4−アセトアミドシクロヘキシル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(4−フルオロ−3−メチルベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
6−((S)−5−((2R,5R)−5−(ヒドロキシメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチル−N−(キノリン−4−イルメチル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
6−((R)−5−((2R,5R)−5−(ヒドロキシメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチル−N−(キノリン−4−イルメチル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−6−((S)−5−((2R,5R)−5−((2−ヒドロキシ−2−メチルプロパンアミド)メチル)−1,4−ジオキサン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
6−((S)−5−((2R,5R)−5−(アセトアミドメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
6−(5−(6−シアノピリダジン−3−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(3,4−ジフルオロベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド2,2,2−トリフルオロ酢酸塩;
6−((S)−5−((1r,4S)−4−アセトアミドシクロヘキシル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−6−((S)−5−((1S,4S)−4−((S)−2−ヒドロキシプロパンアミド)シクロヘキシル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−6−((R)−5−((1S,4R)−4−((S)−2−ヒドロキシプロパンアミド)シクロヘキシル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロベンジル)−6−(5−((1S,4r)−4−((S)−2−ヒドロキシプロパンアミド)シクロヘキシル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メチルベンジル)−6−((S)−5−((1S,4S)−4−((S)−2−ヒドロキシプロパンアミド)シクロヘキシル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メチルベンジル)−6−((R)−5−((1S,4R)−4−((S)−2−ヒドロキシプロパンアミド)シクロヘキシル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−6−((S)−5−((1S,4S)−4−((S)−2−ヒドロキシプロパンアミド)シクロヘキシル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−6−((R)−5−((1S,4R)−4−((S)−2−ヒドロキシプロパンアミド)シクロヘキシル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
6−((S)−5−((2R,5R)−5−(ヒドロキシメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−((2−オキソ−1,2,3,4,4a,8a−ヘキサヒドロキノリン−7−イル)メチル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
6−((R)−5−((2R,5R)−5−(ヒドロキシメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチル−N−((2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−イル)メチル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチル−6−(5−(1−(2−(メチルアミノ)−2−オキソエチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(3,4−ジフルオロベンジル)−2−メチル−6−(5−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
(S)−N−(3,4−ジフルオロベンジル)−2−メチル−6−(5−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
(R)−N−(3,4−ジフルオロベンジル)−2−メチル−6−(5−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−6−(5−(6−メトキシピリダジン−3−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−6−(5−(6−メトキシピリダジン−3−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
(S)−N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチル−6−(5−(1−(2−(メチルアミノ)−2−オキソエチル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
(R)−N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチル−6−(5−(1−(2−(メチルアミノ)−2−オキソエチル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
2−メチル−6−(5−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−((3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イル)メチル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−6−(5−(1−(2−(メトキシ(メチル)アミノ)−2−オキソエチル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
6−(5−(5−クロロ−1−(2−(メチルアミノ)−2−オキソエチル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−6−(5−(6−メトキシ−5,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
6−(5−(1−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
6−(5−(1−シクロプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
6−(5−(1−(2−(ジメチルアミノ)−2−オキソエチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
6−((S)−5−((1s,4R)−4−アセトアミドシクロヘキシル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチル−N−((3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イル)メチル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
6−((R)−5−((1r,4R)−4−アセトアミドシクロヘキシル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチル−N−((3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イル)メチル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチル−6−(5−(1−(2−(メチルアミノ)−2−オキソエチル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
6−((S)−5−((2R,5R)−5−(ヒドロキシメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチル−N−((1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−6−(5−(1−(2−(イソプロピルアミノ)−2−オキソエチル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
6−(5−((1S,4r)−4−((S)−2−ヒドロキシプロパンアミド)シクロヘキシル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチル−N−((3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イル)メチル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
6−(5−(3−クロロ−5−シクロプロピル−4−オキソシクロヘキシル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
(S)−6−(5−(1−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
(R)−6−(5−(1−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
(R)−6−(5−(1−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
6−(5−(1−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチル−N−((3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イル)メチル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
6−(5−(1−(2−(シクロプロピルアミノ)−2−オキソエチル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−1−メチル−6−オキソ−5−(5−フェニル−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−1,6−ジヒドロピリダジン−3−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−6−(5−(1−(1−メトキシエチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;または
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−6−(5−(1−(2−(イソプロピルアミノ)アリル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミドである化合物を提供する。
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−6−((S)−5−((2R,5R)−5−(ヒドロキシメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル)−4,5−ジヒドロ−イソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−6−((S)−5−((2S,5S)−5−(ヒドロキシメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
6−((R)−5−((1r,4R)−4−アセトアミドシクロヘキシル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−6−((R)−5−((1r,4R)−4−(2−ヒドロキシアセトアミド)シクロヘキシル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−6−((S)−5−((2R,5R)−5−(ヒドロキシメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロベンジル)−6−((S)−5−((2R,5R)−5−(ヒドロキシメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチル−6−(5−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチル−6−((S)−5−((2R,5S)−5−(メチルスルホニルメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−6−((S)−5−((2R,5R)−5−(ヒドロキシメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル)−4、5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
6−((S)−5−((2R,5R)−5−(アセトアミドメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチル−6−((S)−5−((2R,5R)−5−(メチルスルホンアミドメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
6−((R)−5−((1r,4R)−4−(アセトアミドメチル)シクロヘキシル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチル−6−(5−(6−(メチルスルホニル)ピリダジン−3−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
(S)−N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチル−6−(5−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
6−(5−(1−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチル−6−(5−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
6−(5−((1r,4r)−4−アセトアミドシクロヘキシル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチル−N−((3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イル)メチル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチル−6−(5−(1−(2−(メチルアミノ)−2−オキソエチル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メチルベンジル)−6−((R)−5−((2R,5R)−5−(ヒドロキシメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(3,4−ジフルオロベンジル)−6−((S)−5−((2R,5R)−5−(ヒドロキシメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(3,4−ジフルオロベンジル)−6−((R)−5−((2R,5R)−5−(ヒドロキシメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
(2R,5S)−5−((S)−3−(6−((4−フルオロ−3−メトキシベンジル)カルバモイル)−2−メチルピリミジン−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−1,4−ジオキサン−2−カルボン酸;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチル−6−(5−((1r,4r)−4−(3−メチルウレイド)シクロヘキシル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
6−(5−((1r,4r)−4−(3,3−ジメチルウレイド)シクロヘキシル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(3,4−ジクロロベンジル)−6−((R)−5−((2R,5R)−5−(ヒドロキシメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
6−((S)−5−((2R,5R)−5−((2−シアノアセトアミド)メチル)−1,4−ジオキサン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチル−6−((S)−5−((2R,5R)−5−((3−メチルウレイド)メチル)−1,4−ジオキサン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
(2S,5R)−5−((S)−3−(6−((4−フルオロ−3−メトキシベンジル)カルバモイル)−2−メチルピリミジン−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−1,4−ジオキサン−2−カルボン酸;
6−((S)−5−((2R,5R)−5−((3,3−ジメチルウレイド)メチル)−1,4−ジオキサン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
6−(5−((1r,4r)−4−(2−(ジメチルアミノ)アセトアミド)シクロヘキシル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−6−((S)−5−((2R,5S)−5−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−1,4−ジオキサン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチル−6−((S)−5−((2R,5S)−5−(メチルカルバモイル)−1,4−ジオキサン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチル−6−(5−((1r,4r)−4−(メチルカルバモイル)シクロヘキシル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド2,2,2−トリフルオロ酢酸塩;
6−(5−((1r,4r)−4−カルバモイルシクロヘキシル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−6−(5−((4−((S)−2−ヒドロキシプロパンアミド)シクロヘキシル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−6−(5−((1r,4r)−4−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロパンアミド)シクロヘキシル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
6−(5−((1r,4r)−4−(3−(1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル)ウレイド)シクロヘキシル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
6−(5−((1r,4r)−4−(2−シアノアセトアミド)シクロヘキシル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
6−((S)−5−((2R,5S)−5−カルバモイル−1,4−ジオキサン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチル−6−(5−(ピリジン−3−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−6−(5−((1r,4r)−4−((2−ヒドロキシエチル)カルバモイル)シクロヘキシル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
6−(5−((1r,4r)−4−(3−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−3−メチルウレイド)シクロヘキシル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
6−(5−((1r,4r)−4−アセトアミドシクロヘキシル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(4−フルオロ−3−メチルベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
6−(5−(6−シアノピリダジン−3−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(4−フルオロ−3−メチルベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチル−6−(5−((1r,4r)−4−(2−(メチルアミノ)アセトアミド)シクロヘキシル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メチルベンジル)−2−メチル−6−((S)−5−((2R,5S)−5−((メチルスルホニル)メチル)−1,4−ジオキサン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
6−((S)−5−((2R,5R)−5−(アセトアミドメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(4−フルオロ−3−メチルベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−2−メチル−6−((S)−5−((2R,5S)−5−((メチルスルホニル)メチル)−1,4−ジオキサン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メチルベンジル)−2−メチル−6−(5−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド2,2,2−トリフルオロ酢酸塩;
6−((S)−5−((2R,5R)−5−(ヒドロキシメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチル−N−(3−メチルベンジル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
6−((R)−5−((2R,5R)−5−(ヒドロキシメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチル−N−(3−メチルベンジル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
6−(5−(6−シアノピリダジン−3−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(4−フルオロベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロベンジル)−2−メチル−6−(5−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド2,2,2−トリフルオロ酢酸塩;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−6−(5−(1−(2−ヒドロキシエチル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド2,2,2−トリフルオロ酢酸塩;
N−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−2−メチル−6−(5−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(3,4−ジフルオロベンジル)−2−メチル−6−(5−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−6−(5−(6−シアノピリダジン−3−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
6−(5−((1r,4r)−4−アセトアミドシクロヘキシル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
6−(5−((1r,4r)−4−アセトアミドシクロヘキシル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(4−フルオロベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
6−(5−((1r,4r)−4−アセトアミドシクロヘキシル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(3,4−ジフルオロベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−((2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)メチル)−6−((S)−5−((2R,5R)−5−(ヒドロキシメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(3−フルオロベンジル)−6−((S)−5−((2R,5R)−5−(ヒドロキシメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(3−フルオロベンジル)−6−((R)−5−((2R,5R)−5−(ヒドロキシメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
6−((S)−5−((2R,5R)−5−(ヒドロキシメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチル−N−((2−メチルベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)メチル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
6−((R)−5−((2R,5R)−5−(ヒドロキシメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチル−N−((2−メチルベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)メチル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
6−((S)−5−((1r,4S)−4−アセトアミドシクロヘキシル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−6−((S)−5−((2R,5R)−5−(メトキシメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−6−((R)−5−((2R,5R)−5−(メトキシメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−6−((S)−5−((2R,5R)−5−(((S)−2−ヒドロキシプロパンアミド)メチル)−1,4−ジオキサン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−6−((S)−5−((1S,4S)−4−((S)−2−ヒドロキシプロパンアミド)シクロヘキシル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−6−((R)−5−((1S,4R)−4−((S)−2−ヒドロキシプロパンアミド)シクロヘキシル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
6−(5−((1r,4r)−4−アセトアミドシクロヘキシル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(3,4−ジフルオロベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−6−(5−((1S,4r)−4−((S)−2−ヒドロキシプロパンアミド)シクロヘキシル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−((2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−6−((S)−5−((2R,5R)−5−(ヒドロキシメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−((2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−6−((R)−5−((2R,5R)−5−(ヒドロキシメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロベンジル)−6−(5−((1S,4r)−4−((S)−2−ヒドロキシプロパンアミド)シクロヘキシル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メチルベンジル)−6−((S)−5−((1S,4S)−4−((S)−2−ヒドロキシプロパンアミド)シクロヘキシル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メチルベンジル)−6−((R)−5−((1S,4R)−4−((S)−2−ヒドロキシプロパンアミド)シクロヘキシル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−6−((S)−5−((1S,4S)−4−((S)−2−ヒドロキシプロパンアミド)シクロヘキシル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−6−((R)−5−((1S,4R)−4−((S)−2−ヒドロキシプロパンアミド)シクロヘキシル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
6−((S)−5−((2R,5R)−5−(ヒドロキシメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチル−N−((3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イル)メチル)ピリミジン−4−カルボキサミド2,2,2−トリフルオロ酢酸塩;
6−((R)−5−((2R,5R)−5−(ヒドロキシメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチル−N−((3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イル)メチル)ピリミジン−4−カルボキサミド2,2,2−トリフルオロ酢酸塩;
(S)−N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチル−6−(5−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチル−6−(5−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
6−((S)−5−((1r,4S)−4−アセトアミドシクロヘキシル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(4−フルオロ−3−メチルベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
(S)−N−(3,4−ジフルオロベンジル)−2−メチル−6−(5−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
(R)−N−(3,4−ジフルオロベンジル)−2−メチル−6−(5−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−6−(5−(6−メトキシピリダジン−3−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
(S)−N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチル−6−(5−(1−(2−(メチルアミノ)−2−オキソエチル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
2−メチル−6−(5−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−((3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イル)メチル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−6−(5−(1−(2−(メトキシ(メチル)アミノ)−2−オキソエチル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
6−(5−(5−クロロ−1−(2−(メチルアミノ)−2−オキソエチル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
6−((S)−5−((1s,4R)−4−アセトアミドシクロヘキシル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチル−N−((3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イル)メチル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
6−((R)−5−((1r,4R)−4−アセトアミドシクロヘキシル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチル−N−((3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イル)メチル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−6−(5−(1−(2−(イソプロピルアミノ)−2−オキソエチル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
6−(5−((1S,4r)−4−((S)−2−ヒドロキシプロパンアミド)シクロヘキシル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチル−N−((3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イル)メチル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
6−(5−(3−クロロ−5−シクロプロピル−4−オキソシクロヘキシル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
(S)−6−(5−(1−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
(R)−6−(5−(1−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
6−(5−(1−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチル−N−((3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イル)メチル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
6−(5−(1−(2−(シクロプロピルアミノ)−2−オキソエチル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;または
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−1−メチル−6−オキソ−5−(5−フェニル−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−1,6−ジヒドロピリダジン−3−カルボキサミドである請求項23に記載の化合物。
カプセル剤の調製において、10重量部の活性化合物および240重量部のラクトースを脱凝固させ、混合することができる。混合物は、硬ゼラチンカプセルに充填することができ、各カプセルは、活性化合物の単位用量または単位用量の一部を含有する。
錠剤は、例えば、下記の成分から調製することができる。
重量部
活性化合物:10
ラクトース:190
トウモロコシデンプン:22
ポリビニルピロリドン:10
ステアリン酸マグネシウム:3
錠剤は、上記(b)に記載される方法によって調製することができる。錠剤は、20%酢酸フタル酸セルロースおよび3%フタル酸ジエチルのエタノール:ジクロロメタン(1:1)中溶液を用いて従来の方式で腸溶コーティングすることができる。
坐薬の調製において、例えば、100重量部の活性化合物を1300重量部のトリグリセリド坐薬基剤に組み込むことができ、この混合物は、治療上有効量の活性成分をそれぞれ含有する坐薬に成形することができる。
本発明の化合物は、図式Iに示した合成的変換を用いて製造することができる。
一般手順A:置換されたベンジルアミン類によるエステルの求核置換によるアミドの製造
一般手順B:オキシム類の形成
一般手順C:アミド形成
一般手順D:アルデヒド形成
一般手順E:ウィティッヒオレフィン化
一般手順F:ハロゲンからのオレフィンの合成
一般手順G:イソオキサゾリン形成
一般手順H:O−トシレートの脱保護
一般手順I:O−トシレート誘導体からのニトリル誘導体の形成
一般手順J:アミンによるO−トシレートの求核置換
一般手順K:Boc保護アミンの酸性開裂
一般手順L:アミンからのアセチルアミドの形成
一般手順M:アミンからのスルホンアミドの形成
一般手順N:アミンからのヒドロキシルアセチルアミドの形成
一般手順O:O−トシレート誘導体からのスルホンの形成
一般手順P:アルコールからの酸の形成
一般手順Q:カルボン酸からのエステルの形成
一般手順R:メチルエステルからのアミドの製造
一般手順S:メチルマグネシウムブロミドを用いるメチルエステルからの3級アルコールの製造
一般手順T:ニトリル誘導体からのテトラゾール類の製造
一般手順U:アミンおよびカルバモイルクロライドからの尿素の形成
一般手順V:アミンおよびイソシアネートからの尿素の形成
一般手順W:混成カルボン酸無水物とアミンからのアミドの形成
一般手順X:アミンによるエステルの求核置換によるアミドの製造
一般手順Y:活性エステルからのアミドの形成
一般手順Z:トリホスゲンを用いるアミンからの尿素の形成
一般手順AA:クロルギ酸4−ニトロフェニルを用いるアミンからの尿素の形成
一般手順AB:アリールエステルからの1,2,4−オキサジアゾールの形成
一般手順AC:N−メチル尿素の形成
一般手順AD:アルデヒドのTOSMIC試薬との環化によるオキサゾールの取得
一般手順AE:ジ−tert−ブチルジカーボネートによるアミンのBoc保護
一般手順AF:エーテル連結の形成
一般手順AG:ニトリル誘導体からのBoc保護アミンの形成。
ACN:アセトニトリル
BuLi:n−ブチルリチウム
CO:一酸化炭素
d:二重線
DBU:1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エン
dd:二重線の二重線
DCM:ジクロロメタン(メチレンクロライド)
DIEA:N,N−ジイソプロピルエチルアミン
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO:ジメチルスルホキシド
DMAP:ジメチルアミノピリジン
DMA:ジメチルアセトアミド
EDCI.HCl:1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩
equiv.:当量
EtOAc:酢酸エチル
EtOH:エタノール
g:グラム
h:時間
HATU:2−(1H−7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタナミニウム
HOBT:ヒドロキシベンゾトリアゾール
IPA:イソプロピルアルコール
KOAc:酢酸カリウム
KOBt:カリウムt−ブトキシド
m:多重線
MeOH:メチルアルコール
MeMgBr:メチルマグネシウムブロミド
m−CPBA:メタクロロ過安息香酸
min:分
M:モル濃度
Mmol:ミリモル
N:規定度
NaH:水素化ナトリウム
NaIO4:過ヨウ素酸ナトリウム
OsO4:四酸化オスミウム
Pd(OAC)2:酢酸パラジウム(II)
PyBOP:ベンゾトリアゾール−1−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
Rac:ラセミ体
Rt:保持時間
RT:室温
s:一重線
t:三重線
TBAF:テトラブチルアンモニウムフルオリド
TBDMS−Cl:tert−ブチルジメチルシリルクロライド
TEA:トリエチルアミン
TFA:トリフルオロ酢酸
THF:テトラヒドロフラン
TLC:薄層クロマトグラフィー
Temp:温度
TFAA:無水トリフルオロ酢酸。
時間分解蛍光共鳴エネルギー移動(FRET)酵素アッセイ
残基20から274(SWISS−PROTP45452)を包含する組換えヒトMMP13触媒ドメイン(CD)構築物を、合成遺伝子法および細菌発現によって発生させた。50μM Tris、pH7.5、10mM CaCl2、150mM NaCl、0.05%Brij35を含むアッセイ緩衝液中の濃度0.4nMの組換えヒトMMP−13 CDおよび濃度0.25μMの蛍光発生基質(QXL−520)−K−P−L−A〜Nva−Dap(5−FAM)−A−R−NH2(Anaspecカタログ番号60554−01、San Jose, CA)を用いて、MMP−13活性アッセイを行った。そのアッセイは、MMP−13によるこの基質の開裂で、ドナーアクセプタ対間のFRET低下とそれに続く蛍光増強が生じることに基づくものである。アッセイは、384ウェルプレート(Greinerカタログ番号781076、ドイツ)において室温で60分間行った。インキュベーション期間後、500mM EDTA 5μL(最終濃度100mM)(Rankemカタログ番号E0120、インド)を十分に混合しながら加えて反応停止し、それぞれ485nmおよび535nmの励起および発光波長での蛍光における変化をモニタリングすることで、基質加水分解の速度を求めた。蛍光は、Victor V5プレート読取装置(Perkin Elmer、Turku、フィンランド)で測定した。MMP−13活性阻害の効力を評価するのに用いた試験化合物はDMSOに溶かした(アッセイでの最終DMSO濃度は5%であった。%)。選択された化合物について、上記の同じ蛍光発生基質を用いて濃度2nM濃度で全長MMP13(R&D Systems(カタログ番号511−MM−010)、Minneapolis、MN)に対してのスクリーニングも行った。1mM 酢酸p−アミノフェニル水銀−APMA(カタログ番号A−9563、Sigma、ドイツ)を用いて、酵素を活性化した。
所望の投与濃度(1、3、10、30、100mg/kg)の1%Tween80/0.5%ヒドロキシプロピルメチルセルロースで試験化合物を調製した。実際の実験開始の1日前に、雄LEW/Han(商標名)Hsdラット(250から320g;Harlan Laboratories)の左膝関節周囲の体毛を刈り、それに活性化全長(FL)MMP−13(社内で製造;100μL中5または10μg/関節)またはPBS 100μLを注射した。化合物のt−maxに基づいてFL−MMP−13タンパク質の関節内投与前の適切な時点で1から10mL/kg体重の媒体または試験化合物を動物に投与した。時間0で、媒体対照群において、イソフルラン(Forane(登録商標) Abbott Laboratories、USA)で麻酔を施した後、1/2ccインシュリン注射器(BD Biosciencesカタログ番号328468)を用いて、濾過したダルベッコのリン酸緩衝生理食塩水1X(Invitrogen参照番号14190)100μLを左膝関節腔に注射した。化合物処理動物群について、活性化FL−MMP−13 100μLを注射した。PBSまたはFL−MMP13負荷から2時間後に、CO2曝露を用いて動物を屠殺した。心臓穿刺から、血漿薬剤濃度分析のため、ナトリウムヘパリンまたはリチウムヘパリン(0.9%NaCl 100IU/mL)バイアルに採血した。血漿を分離し、薬剤濃度分析まで−20℃で貯蔵した。動物屠殺後、濾過したダルベッコのリン酸緩衝生理食塩水(1X)100μLを、1/2ccインシュリン注射器を用いて、左膝関節腔に注射した。関節液を吸引し、ラベルを貼っておいたEDTA管(BD Biosciences、カタログ番号365974)に採取し、氷上で保存した。関節液サンプルを16.1相対遠心力で5分間遠心し、96ウェルのポリプロピレン製丸底プレートに小分けして入れ、アルミニウムシールで密閉した。分析まで、サンプルを−20℃で保存した。関節液について、製造者の説明書に従って、cartilaps(CTX−II)(Immunodiagnostic Systems INC−Nordic bioscience、血清前臨床cartilaps ELISA、カタログ番号AC−08F1)を分析した。バリデーションされた方法を用いるLCMS−MSによって、関節液および血漿中の薬剤濃度を計算した。検出下限は1から5ng/mLである。
試験化合物を、所望投与濃度(1、3、10、30、100mg/kg)で1%Tween80/0.5%ヒドロキシプロピルメチルセルロース中にて調製した。手術当日(0日)、酸素固定具を用い、イソフルラン(5%)を用いて麻酔チャンバで、雄LEW/Han(商標名)Hsdラットに麻酔を施した。麻酔を施した動物を温度制御された手術台に乗せた。右大腿脛骨関節の内側面上の皮膚を刈って体毛を除去し、70%アルコールワイプで、次にポビドン−ヨウ素および再度70%アルコールワイプによって手術の準備をした。麻酔を施した動物を背殿位で置き、2%から3%イソフルランおよび酸素混合物でノーズ・コーンに移して手術中の麻酔を維持した。動物の右足を、人差し指爪で膝関節くぼみを支持する水平および屈曲位に維持した。膝関節くぼみ直近1cm長さの横切開を行った。直剪刀を用いる鈍的切開によって筋膜をクリーニングした。内側側副靱帯を設置し、手術用メスで切開して、2箇所の切開端を反対方向に動かす(上と下)。鈍的切開により、光沢体である内側半月を肉眼で見えるようにし、最も狭い箇所で全厚にわたって切開して、切開した半月板背部を引いた。関節腔に無菌生理食塩水を流し、皮膚切開部をサイズ3−0のvicryl縫合糸で縫合した(Ethilon、カタログ番号NW2515)。内側半月断裂以外の全ての手術を、疑手術動物について実施した。ポビドンヨウ素溶液を手術部位に塗った。皮膚縫合部の無損傷性を毎日チェックし、必要に応じて再縫合した。全ての動物を6日間毎日モニタリングした。
表1.LC/MS条件
適用可能な場合は常に、提供される小文字の方法文字を用いて、LC/MS条件の表でLC/MSデータを示す。
適用可能な場合は常に、提供される小文字の方法文字を用いて、HPLC条件の表でHPLCデータを示す。
各一般手順で使用される一般合成方法は、指定された一般手順を用いて合成された化合物の説明に従い、それを含むものである。本明細書に記載の具体的な条件および試薬はいずれも、本発明の範囲を限定するものと解釈すべきものはなく、説明のみを目摘記として提供される。いずれの原料も、化学名の後に、別段の断りがない限りSigma−Aldrich(FlukaおよびDiscovery CPRを含む)から市販されている。所与の試薬/反応物名は、市販瓶に名前が記載されているか、IUPAC規約、CambridgeSoft(登録商標)ChemDraw Ultra 11.0によって作られるものである。最終生成物の名称は、IUPAC規約またはCambridgeSoft(登録商標)ChemDraw Ultra 11.0によって作られたものとして与えられる。
13M硫酸(125mL)の溶液を撹拌しながら、それに約0℃で、4,6−ジクロロ−2−メチルピリミジン(20.0g、307mmol)を少量ずつ約30分間かけて加えた。次に、溶液を約0℃で約1.5時間撹拌し、反応液を約1.5時間かけて昇温させて環境温度とした。反応液を室温で終夜撹拌した。酸性混合物を温度を<10℃に維持しながら撹拌した6N水酸化ナトリウム(500mL)/氷に投入し、約10分間撹拌した。白色固体を回収し、温水で洗浄して、6−クロロ−2−メチルピリミジン−4−オール40.2g(91%)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO)δ:12.85(brs、1H)、6.34(s、1H)、2.30(s、3H)。LC/MS(表1、方法d)Rt=0.74分;MS m/z:145.1(M+H)+。
2リットルのオートクレーブリアクターに6−クロロ−2−メチルピリミジン−4−オール(10.0g、69mmol、製造番号1)、DCMとの[1,1,−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(ferrocine)]ジクロロパラジウム(II)錯体(2.83g、3.45mmol)、DIEA(18mL、103.5mmol、Spectrochem)およびMeOH(250mL)を入れた。反応混合物を、約0.48MPa(70psi)で約12時間にわたり一酸化炭素ガスの存在下に加熱して約85℃とした。反応混合物を冷却して室温とし、セライト(登録商標)層で濾過し、MeOHで洗浄した(200mLで2回)。合わせた濾液を濃縮し、得られた固体をジエチルエーテル(100mL)で洗浄し、真空乾燥して、6−ヒドロキシ−2−メチルピリミジン−4−カルボン酸メチル12.2g(52.6%)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO)δ:12.83(brs、1H)、6.72(s、1H)、3.82(s、3H)、2.33(s、3H)。MS m/z169.3(M+H)+。
6−ヒドロキシ−2−メチルピリミジン−4−カルボン酸メチル(5.0g、29.7mmol、製造番号2)のDMF(100mL)中溶液を約90℃で撹拌しながら、それにPOBr3(6.65g、23.2mmol、Spectrochem)を加えた。その反応混合物を同じ温度でさらに約10分間加熱し、氷水(500mL)に投入した。溶液を10%炭酸ナトリウム水溶液(pH7)で中和した。この溶液をEtOAcで抽出した(200mLで3回)。合わせた有機層を水(100mLで2回)およびブライン溶液(150mLで2回)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗取得物を溶離液として15%から25%EtOAc/ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。必要な化合物を含む関連する分画を合わせ、減圧下に溶媒留去して乾固させて、6−ブロモ−2−メチルピリミジン−4−カルボン酸メチル5.2g(75.7%)をオフホワイト固体として得た。1H NMR(400MHz、DMSO)δ:8.02(s、1H)、4.03(s、3H)、2.83(s、3H);MS m/z:231(M+H)+。
6−ブロモ−2−メチルピリミジン−4−カルボン酸メチル(5.4g、23.3mmol、製造番号3)のMeOH(100mL)中懸濁液を冷却し、それにNaBH4(1.11g、29.13mmol、Spectrochem)を約45分の期間をかけて約−10℃で少量ずつ加え、さらに約30分間同じ温度で撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液(150mL)で反応停止し、生成物をEtOAcで抽出した(200mLで2回)。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して、(6−ブロモ−2−メチルピリミジン−4−イル)メタノール4.10g(87.2%)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO)δ:7.56(s、1H)、5.72(brs、1H)、4.51(d、J=3.6Hz、2H)、2.57(s、3H);MS m/z:205(M+H)+。
(6−ブロモ−2−メチルピリミジン−4−イル)メタノール(4.10g、20.2mmol、製造番号4)のDMF(40mL)中溶液を氷冷し、それにイミダゾール(5.50g、80.8mmol、Spectrochem)およびTBDMS−Cl(6.10g、40.4mmol、Spectrochem)を加えた。得られた反応混合物を昇温させて室温とし、約5時間撹拌した。混合物を氷冷水(200mL)で希釈し、生成物をジエチルエーテル(200mLで3回)で抽出し、水(100mLで1回)およびブライン溶液(150mLで1回)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。得られた粗取得物を溶離液として10%から20%EtOAc/ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。標的化合物を含む関連する分画を合わせ、減圧下に溶媒留去して乾固させて、4−ブロモ−6−((tert−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)−2−メチルピリミジン5.9g(93%)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ:7.54(s、1H)、4.72(s、2H)、2.67(s、3H)、0.96(s、9H)、0.13(s、6H);MS m/z:319.2(M+H)ー。
1リットルのオートクレーブリアクターに4−ブロモ−6−((tert−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)−2−メチルピリミジン(4.6g、14.5mmol、製造番号5)、DCMとの[1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体(0.6g、0.73mmol)、DIEA(3.8mL、21.8mmol、Spectrochem)およびMeOH(100mL)を入れた。反応混合物を約0.41MPa(60psi)の一酸化炭素で加圧し、約85℃で約12時間撹拌した。混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。得られた粗取得物を溶離液として15%から20%EtOAc/ヘキサンを用いるカラムクロマトグラフィーによって精製した。標的化合物を含む関連する分画を合わせ、減圧下に溶媒留去して乾固させて、6−((tert−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)−2−メチルピリミジン−4−カルボン酸メチル3.1g(72%)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO)δ:7.71(s、1H)、4.68(s、2H)、3.79(s、3H)、2.54(s、3H)、0.81(s、9H)、0.008(s、6H);MS m/z:297.2(M+H)+。
有機溶媒(MeOH、EtOH、THF、または1,4−ジオキサン、好ましくはMeOHなど)中のベンジルアミン(1から2当量、好ましくは1.1当量)の入ったフラスコに有機塩基(TEAまたはDIEA、好ましくはDIEAなど)および適切なアルキルエステルを加える。反応混合物を約3から24時間(好ましくは約15時間)加熱還流する。反応混合物を冷却して室温とし、減圧下に溶媒留去して乾固させる。得られた残留物をEtOAcに再溶解させ、1N HCl溶液、水およびブライン溶液の順で洗浄する。有機溶媒を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して標的生成物を得る。
製造番号A.1:6−((tert−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)−N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド
製造番号7:N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−6−(ヒドロキシメチル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド
有機溶媒(DMF、DMAまたはCH2Cl2など)中の酸誘導体(1.0当量)の入ったフラスコにHATU(1.2当量)およびTEA、DIEAもしくはN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン、好ましくはN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(1.2当量)などの有機塩基を加える。約25℃で約10分間撹拌後、適切なアミン(1.2当量)を加え、反応液をさらに8から12時間、好ましくは12時間撹拌する。反応液を1N NaOH水溶液で塩基性とし、EtOAc、CH2Cl2またはエーテルなどの有機溶媒で3回抽出する。有機溶液をNa2SO4またはMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して標的化合物を得る。適宜に、適切な溶媒または複数溶媒からの結晶化もしくは磨砕によって、または分取HPLCもしくはフラッシュクロマトグラフィーによって、標的化合物を精製することができる。
製造:4−ブロモ−N−(4−メトキシベンジル)ピコリンアミド
有機溶媒(DMFまたは1,4−ジオキサンなど)中の4−ブロモ−N−(4−メトキシベンジル)ピコリンアミド(1当量)の入ったフラスコに、(E)−4,4,5,5−テトラメチル−2−スチリル−1,3,2−ジオキサボロラン(1.2当量)、Pd(dppf)−クロロホルム付加物(0.05当量)および炭酸セシウム水溶液(4.0当量)を加える。混合物を約95℃で約8から12時間撹拌する。反応液を水で希釈し、EtOAc、DCM、CH2Cl2またはエーテルなどの適切な有機溶媒で3回洗浄する。有機溶液をセライト(登録商標)で濾過し、減圧下に濃縮して標的化合物を得る。あるいは、生成物を、結晶化または適切な溶媒もしくは複数溶媒からの磨砕によって、または分取HPLCまたはフラッシュクロマトグラフィーによって精製することができる。次に、上記の生成物を適切な溶媒(1,4−ジオキサン、DMF、1,4−ジオキサン/H2OまたはDMF/H2Oなど)に再度溶解させ、過ヨウ素酸ナトリウム(4.0当量)で処理する。室温で約30分間撹拌した後、四酸化オスミウム(0.04当量の0.1M t−ブタノール中溶液)を反応液に加え、次にさらに約3から6時間にわたり約25℃で撹拌する。層を分離し、有機溶液をNa2SO4またはMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮する。結晶化または適切な溶媒もしくは複数溶媒からの磨砕によって、または分取HPLCもしくはフラッシュクロマトグラフィーによって生成物を精製することができる。
4−ホルミル−N−(4−メトキシベンジル)ピコリンアミドの製造
ヨウ化メチルトリフェニルホスホニウムまたはメチルトリフェニルホスホニウムブロミド(2.0当量)のTHF(約20mL)中懸濁液を約0℃で窒素雰囲気下に撹拌したものを、塩基(KOBt、BuLi、NaHまたはDBU、好ましくはKOBtなど、約2.0から2.5当量)で塩基性とし、室温で約1時間撹拌する。この反応混合物に、THF(15mL)中の適切なアルデヒド/ケトン(約1.0当量)をゆっくり加える。得られた反応混合物を室温でさらに約3時間撹拌し、水で反応停止し、生成物をジエチルエーテルで抽出する。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に溶媒留去して乾固させる。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、必要なオレフィンを得る。
製造番号E.1:tert−ブチルジメチル(2−(4−ビニルフェノキシ)エトキシ)シラン
方法1
有機溶媒(THF、1,4−ジオキサン、またはトルエン、好ましくはTHFなど)に溶かした適切なアリールハライド(1当量)に、トリブチルビニルスズ(2.2当量)、酢酸パラジウム(II)(0.14当量)およびトリフェニルホスフィン(0.3当量)を加える。混合物を窒素に加え、約80から100℃で(好ましくは約80℃で)約4時間から12時間(好ましくは約6時間)加熱する。反応混合物を冷却して室温とし、濾過し、THFで洗浄する。濾液を減圧下に溶媒留去して乾固させ、粗残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して標的オレフィンを得る。
製造番号F.1:4−ビニル−1H−ピラゾール
100mL封管に、適切なアリールハライド(1当量)の有機溶媒(THF、1,4−ジオキサン、トルエン、MeOH、イソプロパノール、またはプロパノール、好ましくはイソプロパノールまたはプロパノールなど)中溶液、ビニルトリフルオロホウ酸カリウム(2から2.5当量、好ましくは2.2当量、Aldrich)、DCMとの[1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体(0.1から0.5当量、好ましくは0.1当量、Aldrich)およびTEA(2から2.5当量、好ましくは2.0当量)を入れる。混合物を窒素で脱気し、約80から100℃(好ましくは約80℃で)で約4時間から12時間(好ましくは約12時間)加熱する。反応混合物を減圧下に溶媒留去して乾固させ、粗残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望のオレフィンを得る。
製造番号F.2 (6−ビニルピリジン−3−イル)メタノール
トランス(2S,5R)−2,5−ビス(ヨードメチル)−1,4−ジオキサン(50g、135.8mmol、WO2009016498A1)および酢酸カリウム(79.8g、814.8mmol、Avra)のDMF(500mL)中懸濁液を80℃で16時間撹拌した。次に、反応混合物を冷却して室温とし、氷冷水(1500mL)に投入した。得られた固体を濾過し、真空乾燥して、トランス−2,5−ビス−(アセトキシメチル)−1,4−ジオキサン14.5g(45%)をオフホワイト固体として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ4.07(d、J=5.2Hz、4H)、3.88−3.75(m、4H)、3.50−3.45(m、1H)、2.09(s、3H);MS m/z:233.1(m+H)+。
トランス−2,5−ビス−(アセトキシメチル)−1,4−ジオキサン(14.5g、220mmol、製造番号11:段階a)のMeOH(40mL)中懸濁液を撹拌しながら、それに4Nジオキサン・HCl(20mL、220mmol)を加え、1時間加熱還流した。次に、反応混合物を冷却して室温とし、減圧下に溶媒留去した。得られた油状残留物を10%EtOAc/ヘキサンで磨砕して(50mLで3回)、トランス−2,5−ビス−(ヒドロキシメチル)−1,4−ジオキサン9.0g(97%)を褐色固体として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ3.85−3.82(m、2H)、3.67−3.52(m、10H)、2.05(bs、1H);MS m/z149.1(m+H)+。
トランス−2,5−ビス−(ヒドロキシメチル)−1,4−ジオキサン(15g、101.3mmol、製造番号11:段階b)のDCM(60mL)中溶液を撹拌しながらそれに0℃で、TEA(28.1mL、101.3mmol、Spectrochem)を加え、次に4−メチルベンゼン−1−スルホニルクロライド(19.2g、101.3mmol、Spectrochem)を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を3N塩酸(150mL)で反応停止し、得られた固体を濾過した。濾液の有機相を分離し、水層をDCM(50mL)で抽出した。合わせた有機層を3N塩酸で洗浄し(100mLで2回)、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して、ラセミ体4−メチルベンゼンスルホン酸((2S*,5S*)−5−(ヒドロキシメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル)メチル14g(45%)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ7.79(d、J=8.4Hz、2H)、7.36(d、J=8.0Hz、2H)、4.01−3.93(m、2H)、3.84−3.70(m、3H)、3.62−3.39(m、5H)、2.45(s、3H)、2.17(t、J=5.6Hz、1H);MS m/z:303.2(m+H)+。
オキサリルクロライド(14.2mL、165.5mmol、Spectrochem)のDCM(30mL)中溶液を冷却して−78℃とし、DMSO(21.1mL、298mmol、Spectrochem)を滴下した。反応混合物を同じ温度で20分間撹拌し、4−メチルベンゼンスルホン酸ラセミ体((2S*,5S*)−5−(ヒドロキシメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル)メチル(20g、66.2mmol、製造番号11:段階c)のDCM(60mL)中溶液をゆっくり加えた。反応混合物を同じ温度でさらに1時間撹拌し、TEA(26.7mL、364.2mmol)で反応停止した。反応混合物を昇温させて室温とし、DCM(50mL)で希釈し、1N HCl(150mLで2回)、飽和重炭酸ナトリウム(100mLで2回)およびブライン(100mLで2回)の順で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に溶媒留去して乾固させて、ラセミ体4−メチルベンゼンスルホン酸((2S*,5R*)−5−ホルミル−1,4−ジオキサン−2−イル)メチル20g(粗、100%)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ9.55(s、1H)、7.80(d、J=8.4Hz、2H)、7.37(d、J=7.6Hz、2H)、4.01−3.92(m、5H)、3.76(m、1H)、3.53−3.42(m、2H)、2.45(s、3H);MS m/z:301.3(m+H)+。
ヨウ化メチルトリフェニルホスホニウム(53.86g、133.3mmol、Aldrich)のTHF(100mL)中懸濁液にカリウムtert−ブトキシド(18.68g、166mmol、Aldrich)を0℃で加え、同じ温度で30分間撹拌した。ラセミ体4−メチルベンゼンスルホン酸((2S*,5R*)−5−ホルミル−1,4−ジオキサン−2−イル)メチル(25g、83mmol、製造番号11:段階d)のTHF(50mL)中溶液を上記の冷反応混合物にゆっくり加えた。添加完了後、反応混合物を昇温させて室温とし、さらに2時間撹拌し、水(100mL)で反応停止した。有機層を分離し、水層をEtOAcで抽出した(150mLで2回)。合わせた有機抽出液をブライン(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。得られた粗取得物を、15%から20%EtOAc/ヘキサンで溶離を行うシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製した。必要な化合物を含む関連する分画を合わせ、減圧下に溶媒留去して乾固させて、ラセミ体4−メチルベンゼンスルホン酸((2S*,5S*)−5−ビニル−1,4−ジオキサン−2−イル)メチル9g(45%)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ7.80(d、J=8.0Hz、2H)、7.36(d、J=8.0Hz、2H)、5.72−5.63(m、1H)、5.34−5.20(m、2H)、4.03−3.94(m、3H)、3.84−3.71(m、3H)、3.46−3.28(m、2H)、2.45(s、3H);MSm/z:299.2(m+H)+。ラセミ体4−メチルベンゼンスルホン酸((2S*,5S*)−5−ビニル−1,4−ジオキサン−2−イル)メチルをさらに、キラル分取HPLC(表2、方法c−12)を用いてエナンチオマー的に分離して、4−メチルベンゼンスルホン酸((2S,5S)−5−ビニル−1,4−ジオキサン−2−イル)メチル4.2g1H NMR(400MHz、CDCl3):δ7.80(d、J=8.0Hz、2H)、7.36(d、J=8.0Hz、2H)、5.72−5.63(m、1H)、5.34−5.20(m、2H)、4.03−3.94(m、3H)、3.84−3.71(m、3H)、3.46−3.28(m、2H)、2.45(s、3H);MS:m/z299.2(m+H)+および4−メチルベンゼンスルホン酸((2R,5R)−5−ビニル−1,4−ジオキサン−2−イル)メチル4g1H NMR(400MHz、CDCl3):δ7.80(d、J=8.0Hz、2H)、7.36(d、J=8.0Hz、2H)、5.72−5.63(m、1H)、5.34−5.20(m、2H)、4.03−3.94(m、3H)、3.84−3.71(m、3H)、3.46−3.28(m、2H)、2.45(s、3H);MS m/z:299.2(m+H)+を得た。
実施例番号G.1:N−(4−メトキシベンジル)−2−メチル−6−(5−フェニル−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド
製造番号G.2:4−(3−(6−(4−メトキシベンジルカルバモイル)−2−メチルピリミジン−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
適切なO−トシレート誘導体(1当量)および酢酸テトラブチルアンモニウム(1.5から2.5当量、好ましくは2.2当量)のジメチルホルムアミド中溶液を約60から100℃(好ましくは約70℃)で約3から15時間加熱する。混合物を冷却して室温とし、反応容器に、水(2mL/1g)および1.0N水酸化ナトリウム水溶液(6mL/1g)の順で加える。室温で約20分間撹拌後、混合物をEtOAcで希釈し、ブラインで洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮する。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標的ヒドロキシ誘導体を得る。
実施例番号H.1 N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−6−((S)−5−((2R,5R)−5−(ヒドロキシメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド
DMSO、DMFまたは1,4−ジオキサン、好ましくはDMSOなどの有機溶媒中の適切なトシレート誘導体(1当量)溶液を撹拌しながらそれに、シアン化ナトリウム(3当量)を加え、混合物を加熱して約70℃として約3から10時間、好ましくは3時間経過させる。混合物を放冷して室温とし、水で希釈し、生成物をEtOAcで抽出する。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮する。得られた生成物を分取TLCまたはカラムクロマトグラフィーによって精製して、標的化合物を得る。
実施例番号I.1:6−((S)−5−((2R,5R)−5−(シアノメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド
100mL密閉管に、適切なO−トシレート誘導体(1当量)および水酸化アンモニウム(10から20当量、好ましくは18当量)の有機溶媒(DMSOまたはDMF、好ましくはDMSOなど)中溶液を入れる。反応液を加熱して約80から100℃(好ましくは80℃)として約1から12時間(好ましくは約12時間)経過させる。反応混合物を冷却して室温とし、水で希釈し、生成物をEtOAcで抽出する。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水する。有機層の濃縮で得られた粗取得物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、標的物を得る。
製造番号J.1:6−((S)−5−((2R,5R)−5−(アミノメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド
適切なBoc保護アミンの入ったフラスコに室温で、好適な酸(TFAまたは4N1,4−ジオキサン/HCl、好ましくは4N1,4−ジオキサン/HClなど)を加え、室温で約1から6時間(好ましくは約1時間)撹拌する。過剰な溶媒を減圧下に除去して、標的化合物を得る。
製造番号K.1:N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチル−6−(5−(ピペリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド塩酸塩
適切なアミン塩酸塩および好適な塩基(例えば、TEAまたはDIEA、好ましくはTEA)の好適な溶媒(DCMまたはTHF、好ましくはDCMなど)中混合物に約0℃で、アセチルクロライドを加える。混合物をゆっくり昇温させて室温とし、約10分間から2時間撹拌する(好ましくは約10分)。反応混合物を水で希釈し、DCMで抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に溶媒留去して乾固させる。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標的化合物を得る。
実施例番号L.1:6−(5−(1−アセチルピペリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド
アミン塩酸塩および好適な塩基(例えば、TEAまたはDIEA、好ましくはTEA)の好適な溶媒(DCMまたはTHF、好ましくはDCMなど)中混合物に約0から5℃、好ましくは約0℃で適切なスルホニルクロライドを加える。混合物をゆっくり昇温させて室温とし、約0.5から2時間(好ましくは約0.5時間)撹拌する。反応混合物を水で希釈し、DCMで抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に溶媒留去して乾固させる。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標的化合物を得る。
実施例番号M.1:N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチル−6−(5−(1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド
アミン塩酸塩の好適な溶媒(DCMまたはTHF、好ましくはDCMなど)中溶液を冷却して約0℃とし、好適な塩基(TEAまたはDIEA、好ましくはTEAなど)を加え、次にアセトキシアセチルクロライド(1.0から1.2当量、好ましくは1.1当量)を加える。反応混合物を室温で約10分間から0.5時間(好ましくは約10分間)撹拌する。反応混合物を水で希釈し、DCMで抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に溶媒留去して乾固させてアセトキシアセトアミド誘導体を得る。この取得物をACNに再溶解し、好適な塩基(LiOH、KOHまたはNaOH、好ましくは2.5N NaOHなど)で処理する。混合物を室温で約2から6時間(好ましくは約6時間)撹拌する。過剰の溶媒を減圧下に除去する。水層を10%HCl溶液で酸性とし、生成物をEtOAcで抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に溶媒留去して乾固させる。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して標的化合物を得る。
実施例番号N.1:N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−6−(5−(1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチル−6−(5−(ピペリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド塩酸塩(1.8g、3.87mmol、製造番号K.1)のジクロロメタン(20mL)中溶液を冷却しながら、それにTEA(3.3mL、23.2mmol)およびアセトキシアセチルクロライド(0.5mL、4.65mmol)を加えた。反応混合物をゆっくり昇温させて室温とし、約10分間撹拌した。反応混合物を水(10mL)で希釈し、生成物をDCMで抽出した(20mLで2回)。合わせた有機層を水で洗浄し(25mLで1回)、次にブラインで洗浄した(50mLで1回)。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して、酢酸2−(4−(3−(6−(4−フルオロ−3−メトキシベンジルカルバモイル)−2−メチルピリミジン−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)ピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル1.8g(90%)を褐色固体として得た。
2−(4−(3−(6−(4−フルオロ−3−メトキシベンジルカルバモイル)−2−メチルピリミジン−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)ピペリジン−1−イル)−2−オキソ酢酸エチル(1.8g、3.5mmol)をACN(20mL)に溶かし、2.5N水酸化ナトリウム(20mL)を加えた。混合物を約6時間撹拌し、ACNを減圧下に除去した。水層を10%塩化水素水溶液でpH6に調節し、EtOAcで抽出した(15mLで2回)。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗取得物を分取HPLC(表2、方法a)によって精製して、N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−6−(5−(1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド0.65g(39%)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO):δ9.499−9.467(t、J=6.4Hz、1H)、8.139(s、1H)、7.143−7.114(m、2H)、6.900−6.884(m、1H)、4.684−4.657(m、1H)、4.482−4.38(m、4H)、4.095−4.049(m、3H)、3.815(s、3H)、3.495−3.451(m、1H)、3.217−3.196(m、2H)、2.911−2.800(m、1H)、2.752(s、3H)、1.855−1.684(m、3H)、1.234−1.105(m、2H)。LC/MS Rt=1.22分(表1、方法c);MS m/z:486.3(M+H)+。
酢酸(2S)−1−((1r,4S)−4−(3−(6−(4−フルオロ−3−メトキシベンジルカルバモイル)−2−メチルピリミジン−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)シクロヘキシルアミノ)−1−オキソプロパン−2−イル(1.05g、1.890mmol)のACN(15mL)中溶液を氷冷し、それにを加え2.5M水酸化リチウム水溶液(10mL、37.8mmol、Spectrochem)を5分間滴下した。混合物を約3時間撹拌し、EtOAc(200mL)で希釈した。有機層を1M HCl溶液(50mLで2回)、水(50mLで1回)およびブライン(50mLで2回)の順で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒留去して乾固させた。得られた粗取得物を、20%アセトン/DCMで溶離を行うことでシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製した。必要な化合物を含む関連する分画を合わせ、減圧下に溶媒留去して乾固させて、N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−6−(5−((1S,4r)−4−((S)−2−ヒドロキシプロパンアミド)シクロヘキシル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド0.5g(52.5%)を明黄色固体として得た。1H NMR(400MHz、DMSO)δ:9.48(t、J=6Hz、1H)、8.14(s、1H)、7.39(d、J=8.0Hz、1H)、7.18−7.11(m、2H)、6.90−6.87(m、1H)、5.39(d、J=5.2Hz、1H)、4.65−4.60(m、1H)、4.48(d、J=6Hz、2H)、3.93−3.89(m、1H)、3.82(s、3H)、3.54−3.40(m、2H)、3.23−3.17(m、1H)、2.75(s、3H)、1.87−1.51(m、5H)、1.33−1.21(m、2H)、1.19(d、J=6.8Hz、3H)、1.14−1.08(m、2H)、MS m/z:514.1(M+H)+。
段階1
有機溶媒(DMSOまたはDMF、好ましくはDMSOなど)中の適切なO−トシレート誘導体(1当量)に、ナトリウムチオメトキシド(1から2当量、好ましくは2.0当量)を加える。反応液を加熱して約50から80℃(好ましくは約50℃)として約1から6時間(好ましくは約1時間)経過させる。反応混合物を水で希釈し、生成物をEtOAcで抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水する。有機層の濃縮で得られた粗取得物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、必要な取得物を得る。
適切なチオメチル誘導体(1.0当量)の有機溶媒(などDCM、CHCl3、またはTHF、好ましくはDCM)中溶液を冷却しながら、それに3−クロロ過安息香酸(2から3当量、好ましくは3.0当量)を加える。反応混合物を約2時間撹拌し、DCMで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄する。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。有機層の濃縮で得られた粗取得物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、必要な取得物を得る。
実施例番号O.1:N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチル−6−((S)−5−((2R,5S)−5−((メチルスルホニル)メチル)−1,4−ジオキサン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド
4−メチルベンゼンスルホン酸((2S,5R)−5−((S)−3−(6−(4−フルオロ−3−メトキシベンジルカルバモイル)−2−メチルピリミジン−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−1,4−ジオキサン−2−イル)メチル(0.7g、1.139mmol、製造番号G.6)のDMSO(3mL)中溶液にナトリウムチオメトキシド(0.16g、2.278mmol)を加えた。反応混合物を約50℃で約1時間加熱した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、生成物をEtOAcで抽出した(15mLで2回)。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。得られた粗取得物を40%から50%EtOAc/ヘキサンで溶離を行うシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。必要な化合物を含む関連する分画を合わせ、減圧下に溶媒留去して乾固させて、N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチル−6−((S)−5−((2R,5S)−5−(メチルチオメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド0.4g(71.6%)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO):δ9.48(t、J=6.0Hz、1H)、8.13(s、1H)、7.17−7.11(m、2H)、6.90−6.87(m、1H)、4.80−4.79(m、1H)、4.48(d、J=6.4Hz、2H)、3.88−3.84(m、3H)、3.81(s、3H)、3.67−3.64(m、1H)、3.49−3.33(m、4H)、3.29−3.17(m、1H)、2.76(s、3H)、MS:m/z491(M+H)+。
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチル−6−((S)−5−((2R,5S)−5−((メチルチオ)メチル)−1,4−ジオキサン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド(0.4g0.815mmol)のDCM(5mL)中溶液を冷却しながら、それにm−CPBA(0.422g、2.446mmol、Spectrochem)を加えた。反応混合物を約2時間撹拌した。反応混合物をDCM(15mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(10mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。得られた粗取得物を、60%EtOAc/ヘキサンで溶離を行うシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。標的化合物を含む関連する分画を合わせ、減圧下に溶媒留去して乾固させて、N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチル−6−((S)−5−((2R,5S)−5−(メチルスルホニルメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド0.23g、(52.1%)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO):δ9.48(t、J=6.0Hz、1H)、8.13(s、1H)、7.17−7.11(m、2H)、6.90−6.87(m、1H)、4.81−4.80(m、1H)、4.48(d、J=6.4Hz、2H)、3.95−3.84(m、3H)、3.81(s、3H)、3.69−3.64(m、1H)、3.49−3.33(m、4H)、3.29−3.17(m、1H)、3.00(s、3H)、2.76(s、3H)、LC/MS(表1、方法d)Rt=1.36分;MS:m/z523(m+H)+。
適切なアルコール(1当量)の有機溶媒(DCM、THF、アセトン、好ましくはアセトンなど)中溶液を冷却しながら、それにジョーンズ試薬を加える。反応混合物を昇温させて室温とし、約1から3時間(好ましくは3時間)撹拌する。反応混合物をMeOHで反応停止し、約10分間撹拌する。固体を濾過によって除去し、減圧下に溶媒留去する。粗取得物を水に溶かし、生成物をEtOAcで抽出する。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して標的化合物を得る。適宜に、標的化合物を、適切な溶媒または複数溶媒からの磨砕によって精製する。
実施例番号P.1:(2S,5R)−5−((S)−3−(6−((4−フルオロ−3−メトキシベンジル)カルバモイル)−2−メチルピリミジン−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−1,4−ジオキサン−2−カルボン酸
有機溶媒(などDMF、THF、好ましくはDMF)中の適切なカルボン酸(1.0当量)の入ったフラスコに、好適な無機塩基(K2CO3またはCs2CO3好ましくはK2CO3など)を加え、次に好適なアルキルハライド(1.2当量)を加える。反応混合物を室温で約2から5時間(好ましくは約3時間)撹拌する。反応混合物を水で反応停止する。分離した固体を濾過によって回収し、水で洗浄し、真空乾燥して標的化合物を得る。
製造番号Q.1:5−((S)−3−(6−(4−フルオロ−3−メトキシベンジルカルバモイル)−2−メチルピリミジン−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−1,4−ジオキサン−2−カルボン酸(2S,5R)−メチル
段階1
水系有機溶媒(THFまたは1,4−ジオキサン、好ましくは1:1混合物でのTHF中溶液など)中の適切なアルキルエステルの入ったフラスコに、約1.5当量の水酸化リチウムを加え、混合物を約4から8時間(好ましくは約4時間)撹拌する。過剰の溶媒を減圧下に除去し、溶液を10%HCl溶液で酸性とする。分離した固体を濾過によって回収し、真空乾燥して、標的カルボン酸誘導体を得る。
(DMF、DCMまたはTHF、好ましくはDMF)などの有機溶媒中の適切なカルボン酸(1当量)の入ったフラスコに、カップリング剤(EDCl.HCl、HATU、HOBT、またはPYBOP約1から1.5当量、好ましくはHATUまたはHATU/EDCI・HCl、約1.2当量)を加え、次に有機塩基(などTEA、DIEA、またはN−メチルモルホリン、好ましくはDIEA、約1から2当量、好ましくは約1.5当量)を加える。混合物を室温で約10分間から1時間(好ましくは約10分間)撹拌する。この反応混合物に、メチルアミンなどのアミン3M/メタノールまたは28%水酸化アンモニウム溶液を加える。反応混合物を室温で約1から4時間(好ましくは約2時間)の期間にわたって撹拌する。混合物を氷冷水で反応停止し、生成物をEtOAcで抽出し、1N HCl溶液、水およびブラインの順で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に溶媒留去して乾固させる。得られた残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製することで、標的アミド誘導体を得る。
実施例番号R.1.1:6−(5−(4−カルバモイルフェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド
4−(3−(6−(4−フルオロ−3−メトキシベンジルカルバモイル)−2−メチルピリミジン−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)安息香酸メチル(0.3g、0.62mmol、G.1.29)のTHF/水(1:1)中溶液を冷却下に撹拌しながら、それに水酸化リチウム(0.03g、1.2mmol、Sd Fine Chem)を加えた。反応混合物を室温で約3時間撹拌し、過剰の溶媒を減圧下に除去した。水層を10%HCl溶液で酸性とした。固体を濾過によって回収し、水で洗浄し、真空乾燥して、4−(3−(6−(4−フルオロ−3−メトキシベンジルカルバモイル)−2−メチルピリミジン−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)安息香酸(0.2g)(69%)を得た。
4−(3−(6−(4−フルオロ−3−メトキシベンジルカルバモイル)−2−メチルピリミジン−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)安息香酸(0.1g、0.215mmol)のDMF(10mL)中溶液を撹拌しながらそれにHATU(0.123g、0.323mmol)およびDIEA(0.055g、0.43mmol)を加えた。反応混合物を室温で約10分間撹拌した。アンモニア溶液(3mL)を加え、反応混合物をさらに約2時間撹拌した。反応混合物を氷冷水(20mL)で希釈した。得られた固体を濾過し、水で洗浄し、真空乾燥して、6−(5−(4−カルバモイルフェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド(0.05g)(50%)をオフホワイト固体として得た。LC/MS(表1、方法c)Rt=4.48分。MS m/z:464.2(M+H)+。
実施例R−2.1:6−(5−(1−(2−(シクロプロピルアミノ)−2−オキソエチル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド
有機溶媒(DCMTHF、または1,4−ジオキサン、好ましくはTHFなど)中の適切なメチルエステル誘導体(1当量)が入ったフラスコを冷却して約−78℃とし、メチルマグネシウムブロミド(3Mジエチルエーテル中溶液、5当量)を滴下する。添加完了したら、反応混合物をゆっくり昇温させて室温とし、約2から12時間(好ましくは2時間)撹拌する。反応混合物を1N HClで反応停止し、水で希釈し、生成物をEtOAcで抽出する。有機層を水、ブラインの順で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水する。有機層の濃縮で得られた粗取得物を精製して、必要物を得る。
実施例番号S.1:N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−6−(5−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド
密閉管に適切なニトリル誘導体(1当量)、アジ化ナトリウム(4当量)、塩化アンモニウム(4当量)およびDMFを入れる。反応混合物を約100℃で約8から12時間(好ましくは12時間)加熱する。反応混合物を冷却して室温とし、氷冷水を加える。生成物をEtOAcで抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮する。得られた粗取得物を分取TLCによって精製して、標的化合物を得る。
アミン塩酸塩(1当量)のDCMまたはTHF(好ましくはDCM)などの好適な溶媒中溶液を冷却して約0℃とし、TEAまたはDIEA(好ましくはTEA)などの好適な塩基(1から4.0当量、好ましくは3.6当量)を加え、次にカルバモイルクロライド(1.0から1.3当量、好ましくは1.24当量)を加える。反応混合物を室温で約1から2時間(好ましくは1時間)撹拌する。反応混合物を水で希釈し、DCMで抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に溶媒留去して乾固させて標的化合物を得る。粗取得物を沈殿、結晶化または適切な溶媒もしくは複数溶媒からの磨砕によって、またはカラムクロマトグラフィーによって精製して、標的化合物を得ても良い。
実施例番号U.1:6−(5−(1−(ジメチルカルバモイル)ピペリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド
DCMまたはTHF(好ましくはDCM)などの好適な溶媒中のアミン塩酸塩(1当量)溶液を冷却して約0℃とし、それにTEAまたはDIEA(好ましくはTEA)などの好適な塩基(1から3.0当量、好ましくは3.0当量)を加え、次にエチルイソシアネート(1.0から1.2当量、好ましくは1.19当量)を加える。反応混合物を昇温させて室温とし、約1から2時間(好ましくは2時間)撹拌する。反応混合物を水で希釈し、DCMで抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に溶媒留去して乾固させて標的化合物を得る。粗取得物は、沈殿、結晶化または適切な溶媒もしくは複数溶媒からの磨砕によって、またはカラムクロマトグラフィーによって精製して、標的化合物を得ても良い。
実施例番号V.1:6−(5−(1−(エチルカルバモイル)ピペリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド
カルボン酸(1当量)のDCM、THF、または1,4−ジオキサン(好ましくはTHF)などの好適な溶媒中溶液を冷却して約−78℃とし、次にTEA、DIEAまたはN−メチルモルホリン(好ましくはN−メチルモルホリン)などの好適な塩基5から15当量(好ましくは5当量)を加え、次にクロルギ酸イソブチル5から10当量(好ましくは6.73当量)を加える。混合物を昇温させて室温とし、約0.5から1時間(好ましくは約0.5時間)撹拌する。この反応混合物に、アミン塩酸塩(1当量)のTHF中溶液を加え、約1から4時間(好ましくは約1時間)にわたって撹拌する。混合物を氷冷水で反応停止し、生成物をEtOAcで抽出する。合わせた有機層を水およびブラインの順で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に溶媒留去して乾固させる。得られた残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して、所望のアミド誘導体を得る。
実施例番号W.1:6−(5−(1−(2−アセトアミドアセチル)ピペリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド
密閉管に、適切なアミン誘導体(1当量)、TEA(5当量)およびエステル誘導体(10から20当量、好ましくは15当量)を入れる。反応混合物を約150℃で約1から12時間(好ましくは約12時間)加熱する。反応混合物を冷却して室温とし、水で希釈し、EtOAcで抽出する。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮する。得られた粗取得物を分取TLCによって精製して、標的化合物を得る。
実施例番号X.1:6−(5−(1−(2−シアノアセチル)ピペリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド
アミン塩酸塩(1当量)のDCMまたはTHF(好ましくはDCM)などの好適な溶媒中溶液に、TEAまたはDIEA(好ましくはTEA)などの好適な塩基(1から4.0当量、好ましくは3.0当量)およびパーフルオロフェニル−2−(メチルスルホニル)アセテート(1.0から1.5当量好ましくは1.5当量、参考文献:US20090312338参照)を加える。反応混合物を室温で約1から24時間(好ましくは約16時間)撹拌する。溶媒を減圧下に除去し、分取HPLCによって精製して標的アミド化合物を得る。
実施例番号Y.1:N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチル−6−(5−(1−(2−(メチルスルホニル)アセチル)ピペリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)ピリミジン−4−カルボキサミドの製造
アミン塩酸塩(1当量)のDCMまたはTHF(好ましくはDCM)などの好適な溶媒中溶液に、TEAまたはDIEA(好ましくはTEA)などの好適な塩基(1から3.0当量、好ましくは3.0当量)、次にトリホスゲン(0.3から0.7当量、好ましくは0.6当量)を加える。反応混合物を室温で約15から30分間(好ましくは約30分)撹拌する。次に、好適なアミン(1から1.5当量好ましくは1.5当量)を反応混合物に加え、混合物を約12時間撹拌する。反応混合物をDCMで希釈し、水で洗浄する。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に溶媒留去して乾固させて標的化合物を得る。粗取得物を、沈殿、結晶化または適切な溶媒もしくは複数溶媒からの磨砕によって、またはカラムクロマトグラフィーによって精製して、標的化合物を得ても良い。
実施例番号Z.1:N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−6−(5−(1−(2−ヒドロキシエチルカルバモイル)ピペリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミドの製造
アミン塩酸塩(1当量)のDCM、THFまたはDMF(好ましくはDMF)などの好適な溶媒中溶液に、TEAまたはDIEA(好ましくはTEA)などの好適な塩基(1から5.0当量、好ましくは5.0当量)を加え、次に4−ニトロフェニルアリールカーバメート(1.0から1.5当量、好ましくは1.48当量、WO2005070891参照)を加える。反応混合物を加熱して約80℃として約12から15時間(好ましくは12時間)経過させる。反応混合物を冷却して室温とし、氷水に投入し、生成物を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒留去して乾固させる。粗取得物を、沈殿、結晶化または適切な溶媒もしくは複数溶媒からの磨砕によって、またはカラムクロマトグラフィーによって精製して、標的化合物を得ても良い。
実施例番号AA.1N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−6−(5−(1−(イソオキサゾール−3−イルカルバモイル)ピペリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミドの製造
適切なアリールエステル(1当量)のトルエン中溶液に、N−ヒドロキシアセチミジン(1.0から1.2当量、好ましくは1当量)、次に炭酸カリウム(1.0から1.2当量、好ましくは1当量)を加える。反応混合物を約1から12時間(好ましくは約12時間)還流する。反応混合物を冷却して室温とし、水で希釈し、生成物をEtOAcで抽出する。合わせた有機抽出液を1N HCl、水およびブラインの順で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒留去して乾固させる。粗取得物を、沈殿、結晶化または適切な溶媒もしくは複数溶媒からの磨砕によって、またはカラムクロマトグラフィーによって精製して、標的化合物を得ても良い。
製造番号AB.1:3−メチル−5−(6−ビニルピリジン−3−イル)−1,2,4−オキサジアゾール
アミン塩酸塩(1当量)およびDIEA(2から4当量、好ましくは2当量)の有機溶媒(DCM、THF、または1,4−ジオキサン、好ましくはDCMなど)中溶液に、N−スクシニミジルN−メチルカーバメート(2から4当量、好ましくは2当量)を加える。反応混合物を約24から48時間(好ましくは約24時間)室温で撹拌する。反応混合物を水で希釈し、生成物をDCMで抽出する。合わせた有機層を0.1M NaOH水溶液およびブラインの順で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に溶媒留去して乾固させる。得られた粗取得物をジエチルエーテルで磨砕して、標的尿素を得る。
実施例番号AC.1:N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチル−6−(5−(1−(メチルカルバモイル)ピペリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド
適切なアルデヒド(1当量)および好適な無機塩基(炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、好ましくは炭酸カリウムなど、1.0から1.5当量、好ましくは1.0当量)の好適な溶媒(1,4−ジオキサン、THF、MeOH、好ましくはMeOHなど)中懸濁液を撹拌しながら、それにトルエンスルホニルメチルイソシアニド(1.0−1.5当量好ましくは1.0当量)を加える。反応混合物を約1から5時間(好ましくは4時間)加熱還流し、水で希釈し、生成物をEtOAcで抽出する。有機層を水、ブラインの順で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水する。有機層の濃縮で得られた粗取得物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、必要物を得る。
製造番号AD.1:5−(6−クロロピリジン−3−イル)オキサゾール
触媒量のDMAPを含む適切なアミン誘導体(1.05当量)および好適な塩基(TEAまたはDIEA、好ましくはTEAなど、1.0当量)の好適な溶媒(1,4−ジオキサン、DMF、THF、好ましくはTHFなど)中溶液に、ジtert−ブチルピロカーボネートを加える。反応混合物を室温で約2から6時間(好ましくは4時間)撹拌する。反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液およびブラインの順で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に溶媒留去して乾固させる。得られた残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、必要な化合物を得る。
製造番号AE.1:5−ブロモ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
有機溶媒(THFまたはDMF、好ましくはTHFなど)中の適切なアルコール(1.0当量)の入ったフラスコに、60%水素化ナトリウム/鉱油(1.0当量)を約0℃で加える。反応混合物をゆっくり昇温させて室温とし、約10分から1.0時間(好ましくは25分間)撹拌する。反応混合物を冷却して約0℃とし、ヨードメタン(1.0当量)を加える。添加完了したら、反応混合物をゆっくり昇温させて室温とし、約2から5時間(好ましくは2時間)撹拌する。反応混合物を水(20mL)で希釈し、生成物をEtOAcで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に溶媒留去して乾固させる。得られた残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して、標的化合物を得る。
製造番号AF.1:(2R,5S)−2−(メトキシメチル)−5−ビニル−1,4−ジオキサン
(6−ブロモ−2−メチルピリミジン−4−イル)メタノール(15g、73.9mmol、製造番号4)のDCM(300mL)中溶液を冷却しながら、それにデス−マーチンペルヨージナン(47.0g、111mmol)を加えた。得られた懸濁液を昇温させて室温とし、約2時間撹拌した。反応混合物を再冷却して約0℃とし、チオ硫酸ナトリウム溶液(200mL)で反応停止し、約30分間高撹拌した。有機層を分離し、飽和重炭酸ナトリウム(200mLで2回)、水(200mLで1回)およびブライン(200mLで1回)の順で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して、6−ブロモ−2−メチルピリミジン−4−カルボアルデヒド11g(74.1%)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO)δ:9.88(s、1H)、7.96(s、1H)、2.73(s、3H)、IR無希釈1720(C=O)cm−1。
6−ブロモ−2−メチルピリミジン−4−カルボアルデヒド(11g、54.7mmol、製造番号17段階1)およびNH2OH・HCl(7.61g、109mmol、Sisco Research Labs)のエタノール(75mL)および水(25mL)中溶液を撹拌しながらそれに、酢酸ナトリウムアセテート(13.47g、164mmol)を加えた。混合物を約90℃で約1時間加熱還流した。混合物を冷却して室温とし、水(200mL)で希釈した。分離した生成物(固体)を濾過によって回収し、水で洗浄し、真空乾燥して、6−ブロモ−2−メチルピリミジン−4−カルボアルデヒドオキシム4.0g(33.8%)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO)δ:12.43(s、1H)、8.01(s、1H)、7.78(s、1H)、2.61(s、3H)。MS m/z:216(陰性モード)。
適切なニトリル誘導体(1当量)、塩化ニッケル・6水和物(0.1から0.5当量、好ましくは0.1当量)およびジ−tert−ブチルジカーボネート(2から5当量、好ましくは2当量)のMeOH、EtOH(好ましくはMeOH)などのプロトン性溶媒中混合物に、水素化ホウ素ナトリウム(3から5当量、好ましくは4当量)を0℃で加える。反応混合物をゆっくり昇温させて室温とし、約2から12時間(好ましくは2時間)撹拌する。反応混合物を水で反応停止し、セライト(登録商標)層で濾過し、EtOAcで洗浄する。有機層を、水、ブラインの順で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水する。有機層の濃縮で得られる粗取得物を精製して、必要物を得る。
Claims (29)
- 下記式(I)の化合物、該化合物の生理活性な代謝物、プロドラッグ、異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物および医薬として許容される塩。
Aは、
Xは、1以上の縮合環系を有する芳香族、部分芳香族または非芳香族である置換されていても良い環系であり;
Yは、置換されていても良いヘテロアリールであり;
Zは、−C(O)NRcRd、−C(O)OCH3、−NRcRd、置換されていても良い(C1−C6)アルキル、置換されていても良い(C3−C6)シクロアルキル、置換されていても良いアリール、置換されていても良いヘテロアリールまたは置換されていても良い複素環であり;
Raは独立に、H、置換されていても良い(C1−C3)アルキルまたは置換されていても良い(C3−C6)シクロアルキルであり;
Rbは独立に、H、CF3、置換されていても良い(C1−C3)アルキルまたは置換されていても良い(C3−C6)シクロアルキルであり;
RcはHであり、RdはHもしくは置換されていても良い(C1−C6)アルキルであり;または
RcおよびRdが、それらが結合している窒素原子とともに、5員もしくは6員の飽和もしくは不飽和の芳香族もしくは非芳香族複素環系を形成しており;
R1は独立に、H、ORa、Br、Cl、F、置換されていても良い(C1−C3)アルキルまたは置換されていても良い(C3−C6)シクロアルキルであり;
Rzは、H、置換されていても良い(C1−C3)アルキルまたは置換されていても良い(C3−C6)シクロアルキルであり;
mは0、1または2であり;
nは0、1、2または3であり;
pは0、1、2または3であり;
ただし、Yがピリジニルである場合、それは置換されていても良いフェニルによって置換されていない。] - Xが、置換されていても良いナフチル、置換されていても良いフェニル、置換されていても良いアザインドリル、置換されていても良いベンゾ[1,4]オキサジン−3−オンイル、置換されていても良いベンゾ(b)チエニル、置換されていても良いベンズイミダゾリル、置換されていても良いベンゾ[1,3]ジオキソリル、置換されていても良いベンゾフラニル、置換されていても良いベンゾオキサゾリル、置換されていても良いベンゾチアゾリル、置換されていても良いベンゾチアジアゾリル、置換されていても良いベンゾオキサジアゾリル、置換されていても良い2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシニル、置換されていても良い2,3−ジヒドロベンゾフラニル、置換されていても良いフラニル、置換されていても良いイミダゾリル、置換されていても良いイミダゾピリジニル、置換されていても良いインドリル、置換されていても良いインダゾリル、置換されていても良いイソオキサゾリル、置換されていても良いイソチアゾリル、置換されていても良いオキサジアゾリル、置換されていても良いオキサゾリル、置換されていても良いプリニル、置換されていても良いピラニル、置換されていても良いピラジノニル、置換されていても良いピラジニル、置換されていても良いピラゾリル、置換されていても良いピリダジニル、置換されていても良いピリダジノニル、置換されていても良いピリジニル、置換されていても良いピリドニル、置換されていても良いピリミジノニル、置換されていても良いピリミジニル、置換されていても良いピロリル、置換されていても良いピロロ[2,3−d]ピリミジニル、置換されていても良いピラゾロ[3,4−d]ピリミジニル、置換されていても良い1H−キノキザリン−2−オンイル、置換されていても良いキノリニル、置換されていても良いキナゾリニル、置換されていても良いトリアゾリル、置換されていても良いチアゾリル、置換されていても良いテトラゾリル、置換されていても良いチアジアゾリル、または置換されていても良いチエニルである、請求項1に記載の化合物。
- Yが、置換されていても良いフラニル、置換されていても良いイミダゾリル、置換されていても良いイソオキサゾリル、置換されていても良いイソチアゾリル、置換されていても良いオキサゾリル、置換されていても良いピラゾリル、置換されていても良いピリダジニル、置換されていても良いピリダジノニル、置換されていても良いピリジニル、置換されていても良いピリミジニル、置換されていても良いピロリル、置換されていても良いチエニル、置換されていても良いトリアジニル、または置換されていても良い1,2,4−トリアゾリルである、請求項1に記載の化合物。
- Zが、−C(O)NH2、−C(O)−置換されていても良いモルホリニル、−C(O)−置換されていても良いピロリジニル、−C(O)−N(H)CH2CH2OH、置換されていても良い(C3−C6)シクロアルキル、置換されていても良いアザインドリル、置換されていても良いアゼピニル、置換されていても良いアゼチジニル、置換されていても良いベンゾ(b)チエニル、置換されていても良いベンズイミダゾリル、置換されていても良いベンゾフラニル、置換されていても良いベンゾオキサゾリル、置換されていても良いベンゾチアゾリル、置換されていても良いベンゾチアジアゾリル、置換されていても良いベンゾオキサジアゾリル、置換されていても良い1,4−ジオキサニル、置換されていても良いフラニル、置換されていても良いイミダゾリル、置換されていても良いイミダゾピリジニル、置換されていても良いインドリニル、置換されていても良いインドリル、置換されていても良いインダゾリル、置換されていても良いイソインドリニル、置換されていても良いイソオキサゾリル、置換されていても良いイソチアゾリル、置換されていても良いモルホリニル、置換されていても良いナフチル、置換されていても良いオキサジアゾリル、置換されていても良いフェニル、置換されていても良いオキサゾリル、置換されていても良いピペラジニル、置換されていても良いピペリジニル、置換されていても良いプリニル、置換されていても良いピラニル、置換されていても良いピラジニル、置換されていても良いピラゾリル、置換されていても良いピラゾロ[3,4−b]ピリジニル、置換されていても良いN−メチルピラゾニル、置換されていても良いピリダジニル、置換されていても良いピラジノニル、置換されていても良いピリダジノニル、置換されていても良いピリジニル、置換されていても良いピリドニル、置換されていても良いピリミジノニル、置換されていても良いN−メチルピリダゾニル、置換されていても良いN−(C1−C6)アルキルピリドニル、置換されていても良いピリミジニル、置換されていても良いN−(C1−C6)アルキルピリミドニル、置換されていても良いピロリジニル、置換されていても良いピロリル、置換されていても良いピロロ[2,3−d]ピリミジニル、置換されていても良いピラゾロ[3,4−d]ピリミジニル、置換されていても良いキノリニル、置換されていても良いキナゾリニル、置換されていても良いキヌクルジニル、置換されていても良いテトラヒドロフラニル、置換されていても良いテトラヒドロインドリル、置換されていても良いテトラヒドロピラニル、置換されていても良いチオモルホリニル、置換されていても良いトリアゾリル、置換されていても良いチアゾリル、置換されていても良いテトラゾリル、置換されていても良いチアジアゾリル、または置換されていても良いチエニル、置換されていても良いチオモルホリニル、または置換されていても良いトロパニルである、請求項1に記載の化合物。
- Xが、置換されていても良いナフチル、置換されていても良いフェニル、置換されていても良いアザインドリル、置換されていても良いベンゾ[1,4]オキサジン−3−オンイル、置換されていても良いベンゾ(b)チエニル、置換されていても良いベンズイミダゾリル、置換されていても良いベンゾ[1,3]ジオキソリル、置換されていても良いベンゾフラニル、置換されていても良いベンゾオキサゾリル、置換されていても良いベンゾチアゾリル、置換されていても良いベンゾチアジアゾリル、置換されていても良いベンゾオキサジアゾリル、置換されていても良い2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシニル、置換されていても良い2,3−ジヒドロベンゾフラニル、置換されていても良いフラニル、置換されていても良いイミダゾリル、置換されていても良いイミダゾピリジニル、置換されていても良いインドリル、置換されていても良いインダゾリル、置換されていても良いイソオキサゾリル、置換されていても良いイソチアゾリル、置換されていても良いオキサジアゾリル、置換されていても良いオキサゾリル、置換されていても良いプリニル、置換されていても良いピラニル、置換されていても良いピラジノニル、置換されていても良いピラジニル、置換されていても良いピラゾリル、置換されていても良いピリダジニル、置換されていても良いピリダジノニル、置換されていても良いピリジニル、置換されていても良いピリドニル、置換されていても良いピリミジノニル、置換されていても良いピリミジニル、置換されていても良いピロリル、置換されていても良いピロロ[2,3−d]ピリミジニル、置換されていても良いピラゾロ[3,4−d]ピリミジニル、置換されていても良い1H−キノキザリン−2−オンイル、置換されていても良いキノリニル、置換されていても良いキナゾリニル、置換されていても良いトリアゾリル、置換されていても良いチアゾリル、置換されていても良いテトラゾリル、置換されていても良いチアジアゾリル、または置換されていても良いチエニル;
Yが、置換されていても良いフラニル、置換されていても良いイミダゾリル、置換されていても良いイソオキサゾリル、置換されていても良いイソチアゾリル、置換されていても良いオキサゾリル、置換されていても良いピラゾリル、置換されていても良いピリダジノニル、置換されていても良いピリダジニル、置換されていても良いピリジニル、置換されていても良いピリミジニル、置換されていても良いピロリル、置換されていても良いチエニル、置換されていても良いトリアジニル、または置換されていても良い1,2,4−トリアゾリルであり;
Zが、−C(O)NH2、−C(O)−置換されていても良いモルホリニル、−C(O)−置換されていても良いピロリジニル、−C(O)−N(H)CH2CH2OH、置換されていても良い(C3−C6)シクロアルキル、置換されていても良いアザインドリル、置換されていても良いアゼピニル、置換されていても良いアゼチジニル、置換されていても良いベンゾ(b)チエニル、置換されていても良いベンズイミダゾリル、置換されていても良いベンゾフラニル、置換されていても良いベンゾオキサゾリル、置換されていても良いベンゾチアゾリル、置換されていても良いベンゾチアジアゾリル、置換されていても良いベンゾオキサジアゾリル、置換されていても良い1,4−ジオキサニル、置換されていても良いフラニル、置換されていても良いイミダゾリル、置換されていても良いイミダゾピリジニル、置換されていても良いインドリニル、置換されていても良いインドリル、置換されていても良いインダゾリル、置換されていても良いイソインドリニル、置換されていても良いイソオキサゾリル、置換されていても良いイソチアゾリル、置換されていても良いモルホリニル、置換されていても良いナフチル、置換されていても良いオキサジアゾリル、置換されていても良いフェニル、置換されていても良いオキサゾリル、置換されていても良いピペラジニル、置換されていても良いピペリジニル、置換されていても良いプリニル、置換されていても良いピラニル、置換されていても良いピラジニル、置換されていても良いピラゾリル、置換されていても良いピラゾロ[3,4−b]ピリジニル、置換されていても良いN−メチルピラゾニル、置換されていても良いピリダジニル、置換されていても良いピラジノニル、置換されていても良いピリダジノニル、置換されていても良いピリジニル、置換されていても良いピリドニル、置換されていても良いピリミジノニル、置換されていても良いN−メチルピリダゾニル、置換されていても良いN−(C1−C6)アルキルピリドニル、置換されていても良いピリミジニル、置換されていても良いN−(C1−C6)アルキルピリミドニル、置換されていても良いピロリジニル、置換されていても良いピロリル、置換されていても良いピロロ[2,3−d]ピリミジニル、置換されていても良いピラゾロ[3,4−d]ピリミジニル、置換されていても良いキノリニル、置換されていても良いキナゾリニル、置換されていても良いキヌクルジニル、置換されていても良いテトラヒドロフラニル、置換されていても良いテトラヒドロインドリル、置換されていても良いテトラヒドロピラニル、置換されていても良いチオモルホリニル、置換されていても良いトリアゾリル、置換されていても良いチアゾリル、置換されていても良いテトラゾリル、置換されていても良いチアジアゾリル、または置換されていても良いチエニル、置換されていても良いチオモルホリニル、または置換されていても良いトロパニルである、請求項1に記載の化合物。 - Xが、置換されていても良いナフチル、置換されていても良いフェニル、置換されていても良いベンゾ[1,4]オキサジン−3−オンイル、置換されていても良いベンゾオキサゾリル、置換されていても良い2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシニル、置換されていても良い2,3−ジヒドロベンゾフラニル、置換されていても良いフラニル、置換されていても良いイミダゾリル、置換されていても良いイソオキサゾリル、置換されていても良いイソチアゾリル、置換されていても良いオキサジアゾリル、置換されていても良いオキサゾリル、置換されていても良いピラジニル、置換されていても良いピラゾリル、置換されていても良いピラジノニル、置換されていても良いピリダジノニル、置換されていても良いピリジニル、置換されていても良いピリドニル、置換されていても良いピリミジノニル、置換されていても良いピリミジニル、置換されていても良いピロリル、置換されていても良いトリアゾリル、置換されていても良いチアゾリル、置換されていても良いテトラゾリル、または置換されていても良いチエニルである、請求項5に記載の化合物。
- Zが、置換されていても良い(C3−C6)シクロアルキル、置換されていても良いアゼチジニル、置換されていても良い1,4−ジオキサニル、置換されていても良いイミダゾリル、置換されていても良いイソチアゾリル、置換されていても良いモルホリニル、置換されていても良いフェニル、置換されていても良いピペラジニル、置換されていても良いピペリジニル、置換されていても良いプリニル、置換されていても良いピラニル、置換されていても良いピラジノニル、置換されていても良いピラジニル、置換されていても良いピラゾリル、置換されていても良いピラゾロ[3,4−b]ピリジニル、置換されていても良いピリダジニル、置換されていても良いピリダジノニル、置換されていても良いピリジニル、置換されていても良いピリドニル、置換されていても良いピリミジノニル、置換されていても良いピリミジニル、置換されていても良いピロリジニル、置換されていても良いピロリル、置換されていても良いテトラヒドロピラニル、置換されていても良いトリアゾリル、置換されていても良いチアゾリル、置換されていても良いテトラゾリル、置換されていても良いチアジアゾリル、置換されていても良いチエニル、または置換されていても良いチオモルホリニルである、請求項6に記載の化合物。
- Xが、置換されていても良いフェニル、置換されていても良いベンゾ[1,4]オキサジン−3−オンイル、置換されていても良いベンゾオキサゾリル、置換されていても良い2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシニル、置換されていても良い2,3−ジヒドロベンゾフラニル、置換されていても良いピラジノニル、置換されていても良いピリダジノニル、置換されていても良いピリジニル、置換されていても良いピリドニル、置換されていても良いピリミジノニル、置換されていても良いピリミジニル、置換されていても良いピロリル、または置換されていても良いチエニルである、請求項7に記載の化合物。
- Zが、置換されていても良い(C3−C6)シクロアルキル、置換されていても良いアゼチジニル、置換されていても良い1,4−ジオキサニル、置換されていても良いモルホリニル、置換されていても良いフェニル、置換されていても良いピペラジニル、置換されていても良いピペリジニル、置換されていても良いピラジニル、置換されていても良いピラゾリル、置換されていても良いピリダジニル、置換されていても良いピリダジノニル、置換されていても良いピリドニル、置換されていても良いピリジニル、置換されていても良いピリミジニル、置換されていても良いピリミジノニル、置換されていても良いピロリジニル、置換されていても良いテトラヒドロピラニル、置換されていても良いトリアゾリル、置換されていても良いテトラゾリル、置換されていても良いチアジアゾリル、置換されていても良いチエニル、または置換されていても良いチオモルホリニルである、請求項8に記載の化合物。
- mが1、2または3である、請求項10に記載の化合物。
- nが0または1である、請求項11に記載の化合物。
- pが0である、請求項12に記載の化合物。
- Xが、置換されていても良いフェニル、置換されていても良いベンゾ[1,4]オキサジン−3−オンイル、置換されていても良いベンゾオキサゾリル、置換されていても良い2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシニル、置換されていても良い2,3−ジヒドロベンゾフラニル、置換されていても良いピラジノニル、置換されていても良いピリダジノニル、置換されていても良いピリジニル、置換されていても良いピリドニル、または置換されていても良いピリミジノニルである、請求項13に記載の化合物。
- Xが、Br、Cl、F、CF3、CN、CORb、COOH、OCF3、OH、−N(Rc)(Rd)、−NO2、置換されていても良い(C1−C6)アルキル、置換されていても良い(C1−C6)アルコキシ、−S(O)Rd、または−S(O)2(Rd)からなる群から独立に選択される1以上の置換基で置換されていても良く;
Rcが、独立にH、置換されていても良い(C1−C3)アルキルまたは置換されていても良い(C3−C6)シクロアルキルであり;
Rdが、H、−C(O)Rb、置換されていても良い(C1−C6)アルキル、置換されていても良い(C3−C6)シクロアルキル、置換されていても良いアゼチジニル、または置換されていても良いピロリジニルである、請求項14に記載の化合物。 - Yが、置換されていても良いイミダゾリル、置換されていても良いピラゾリル、置換されていても良いピリダジニル、置換されていても良いピリジニル、置換されていても良いピリダジノニル、置換されていても良いピリジニル、置換されていても良いピリミジニルまたは置換されていても良いトリアジニルである、請求項14または15に記載の化合物。
- Zが、置換されていても良い(C3−C6)シクロアルキル、置換されていても良いアゼチジニル、置換されていても良い1,4−ジオキサニル、置換されていても良いモルホリニル、置換されていても良いフェニル、置換されていても良いピペリジニル、置換されていても良いピラジノニル、置換されていても良いピラジニル、置換されていても良いピラゾリル、置換されていても良いピリダジニル、置換されていても良いピリダジノニル、置換されていても良いピリジニル、置換されていても良いピリドニル、置換されていても良いピリミジノニル、置換されていても良いピリミジニル、置換されていても良いテトラヒドロピラニル、置換されていても良いテトラゾリル、置換されていても良いチアジアゾリル、置換されていても良いチエニル、または置換されていても良いチオモルホリニルである、請求項16に記載の化合物。
- Zが、Br、Cl、F、CF3、CN、−CORf、−C(O)CH2N(Rc)(Re)、−CON(Rc)(Re)、COORe、−N(Rc)(Re)、−N(Ra)C(O)ORa−、−N(Rc)C(O)Re、−N(Rc)C(O)N(Rc)(Re)、−N(Rc)S(O)2Re、−N(Rc)S(O)2N(Rc)(Re)、−NO2、オキソ、−OH、−S(O)Re、−S(O)2(Re)、置換されていても良い(C1−C6)アルキル、置換されていても良い(C1−C6)アルコキシ、置換されていても良い(C3−C6)シクロアルキル、−(C(Rb)2)rRfから独立に選択される1以上の置換基によって置換されていても良く;
Rbが独立にH、CF3、置換されていても良い(C1−C3)アルキルまたは置換されていても良い(C3−C6)シクロアルキルであり;または
(Rb)2がそれが結合している炭素原子とともに、3から6員のシクロアルキルを形成することができ、
Reが、H、−C(O)Rc、置換されていても良い(C1−C6)アルキル、置換されていても良い(C3−C6)シクロアルキル、置換されていても良いヘテロアリールまたは置換されていても良い複素環であり;または
RcおよびReがそれらが結合している原子とともに、置換されていても良い複素環を形成することができ;
Rfが、H、Br、Cl、F、CF3、CN、OCF3、−CORe、−C(O)CH2N(Rc)(Re)、−CON(Rc)(Re)、COORe、−N(Rc)(Re)、−N(Rc)C(O)Re、−N(Rc)C(O)N(Rc)(Re)、−N(Rc)S(O)2Re、−NO2、オキソ、置換されていても良い(C1−C6)アルキル、置換されていても良い(C3−C6)シクロアルキル、ORc、−S(Rc)、−S(Rc)、−S(O)Rc、−S(O)Rc、−S(O)2(Rc)、−S(O)2(Re)、−S(O)2N(Rc)(Re)、置換されていても良いアゼチジニル、置換されていても良い1,4−ジオキサニル、置換されていても良いイミダゾリル、置換されていても良いイソオキサゾリル、置換されていても良いモルホリニル、置換されていても良いオキサゾリル、置換されていても良いオキサジアゾリル、置換されていても良いピペラジニル、置換されていても良いピペリジニル、置換されていても良いピラゾリル、置換されていても良いピリジニル、置換されていても良いピリミジニル、置換されていても良いテトラゾリル、置換されていても良いチエニル、置換されていても良いチオモルホリニルまたは置換されていても良いトリアゾリルであり;
rが0、1または2であり;
ただし、RfがOCF3、ORc、−S(Rc)、−S(Rc)、−S(O)Rc、−S(O)Rc、−S(O)2(Rc)、−S(O)2(Re)または−S(O)2N(Rc)(Re)である場合、rは0以外である、請求項17に記載の化合物。 - Zが、Br、Cl、F、CF3、CN、−C(O)OH、−C(O)OCH3、−C(O)CH3、−C(O)CH2OC(O)CH3、−C(O)C(CH3)3、−C(O)C(H)(CH3)2、−C(O)CH2CN、−C(O)CH2OH、−C(O)CH2OCH3、−C(O)CH2CH2N(CH3)2、−C(O)C(CH3)2OH、−C(O)OC(CH3)3、−C(O)N(H)CH2CH3、−C(O)CH2N(CH3)2、−C(O)CH2N(H)S(O)2CH3、−C(O)CH2N(H)C(O)CH3、−C(O)CH2N(H)C(O)N(H)CH3、−C(O)CH2OCH3、−C(O)CH2S(O)2CH3、−C(O)NH2、−C(O)N(CH3)2、−C(O)N(H)CH3、−C(O)N(H)CH2CH3、−C(O)N(H)CH(CH3)2、−C(O)N(H)CH2CH2OH、−C(O)N(H)−イソオキサゾリル、−C(O)N(H)チアゾリル、−C(O)N(CH3)CH2CH2OH、−C(O)−シクロプロピル、−C(O)−シクロブチル、−OCH3、−OCH2CH2OH、−OC(CH3)3、−NH2、−N(H)C(O)CH3−、−N(H)C(O)CH2OH、−N(H)C(O)CH2CN、−N(H)C(O)C(CH3)2OH、−N(H)C(O)C(H)(OH)CH3、−N(H)C(O)CH2N(CH3)2、−N(H)C(O)CH2N(H)CH3、−N(H)C(O)(OH)CH3、−N(Rc)C(O)N(Rc)(Re)、−N(H)C(O)N(CH3)2、−N(H)C(O)N(H)CH3−N(H)C(O)N(H)CH2CH2OH、−N(H)C(O)N(H)C(H)(CH2OH)2、−N(H)C(O)N(CH3)CH2CH2OH、−N(H)C(O)N(CH3)CH2C(H)(OH)CH2OH、−N(H)C(O)O(CH3)3、−N(H)S(O)2NH2、−N(H)S(O)2CH3、−N(Rc)S(O)2N(Rc)(Re)、−NO2、オキソ、−OH、−S(O)CH3、−S(O)CH2CH3、−S(O)CH2CH2CH3、−S(O)2C(H)(CH3)2、−S(O)2シクロプロピル、−S(O)2−置換されていても良いイミダゾリル、−S(O)2−置換されていても良いイソオキサゾリル、−CH2C(O)N(H)CH3、−CH2OCH3、−CH2OH、−CH2CH2OH、−CH2OS(O)2−置換されていても良いフェニル、−C(CH3)OH、−C(H)(CH2)2OH、−CH2NH2、−CH2N(CH3)2、−CH2N(H)C(O)CH3、−CH2N(H)C(O)C(H)(OH)CH3、−CH2N(H)C(O)CH2CN、−CH2N(H)C(O)CH2OH、−CH2N(H)C(O)C(CH3)2OH、−CH2N(H)C(O)N(H)CH3、−CH2N(H)C(O)N(CH3)2、−CH2S(O)2CH3、置換されていても良い(C1−C6)アルキル、置換されていても良い(C1−C6)アルコキシ、置換されていても良いモルホリニル、置換されていても良いピペリジニル、置換されていても良い(C3−C6)シクロアルキルおよび−(C(Rb)2)rRfから独立に選択される1以上の置換基によって置換されていても良く;
Rbが独立に、H、CF3、置換されていても良い(C1−C3)アルキルまたは置換されていても良い(C3−C6)シクロアルキルであり;または
(Rb)2がそれが結合している炭素原子とともに、3から6員のシクロアルキルを形成することができ、
Reが、H、−C(O)Rc、置換されていても良い(C1−C6)アルキル、置換されていても良い(C3−C6)シクロアルキル、置換されていても良いヘテロアリールまたは置換されていても良い複素環であり;または
RcおよびReがそれらが結合している原子とともに、置換されていても良い複素環を形成することができ;
Rfが、H、Br、Cl、F、CF3、CN、OCF3、−CORe、−C(O)CH2N(Rc)(Re)、−CON(Rc)(Re)、COORe、−N(Rc)(Re)、−N(Rc)C(O)Re、−N(Rc)C(O)N(Rc)(Re)、−N(Rc)S(O)2Re、−NO2、オキソ、置換されていても良い(C1−C6)アルキル、置換されていても良い(C3−C6)シクロアルキル、ORc、−S(Rc)、−S(Rc)、−S(O)Rc、−S(O)Rc、−S(O)2(Rc)、−S(O)2(Re)、−S(O)2N(Rc)(Re)、置換されていても良いアゼチジニル、置換されていても良い1,4−ジオキサニル、置換されていても良いイミダゾリル、置換されていても良いイソオキサゾリル、置換されていても良いモルホリニル、置換されていても良い1,2,4−オキサジアゾリル、置換されていても良いオキサゾリル、置換されていても良いオキサジアゾリル、置換されていても良いピペラジニル、置換されていても良いピペリジニル、置換されていても良いピラゾリル、置換されていても良いピリダジニル、置換されていても良いピリジニル、置換されていても良いピリミジニル、置換されていても良いピロリジニル、置換されていても良いテトラゾリル、置換されていても良いチエニル、置換されていても良いチオモルホリニルまたは置換されていても良いトリアゾリルであり;
rが0、1または2であり;
ただし、RfがOCF3、ORc、−S(Rc)、−S(Rc)、−S(O)Rc、−S(O)Rc、−S(O)2(Rc)、−S(O)2(Re)または−S(O)2N(Rc)(Re)である場合、rは0以外である、請求項18に記載の化合物。 - Zが、Br、Cl、F、CF3、CH3、CN、−C(O)OH、−C(O)OCH3、−C(O)CH3、−C(O)CH2OC(O)CH3、−C(O)C(CH3)3、−C(O)C(H)(CH3)2、−C(O)CH2CN、−C(O)CH2OH、−C(O)CH2OCH3、−C(O)CH2CH2N(CH3)2、−C(O)C(CH3)2OH、−C(O)OC(CH3)3、−C(O)N(H)CH2CH3、−C(O)CH2N(CH3)2、−C(O)CH2N(H)S(O)2CH3、−C(O)CH2N(H)C(O)CH3、−C(O)CH2N(H)C(O)N(H)CH3、−C(O)CH2OCH3、−C(O)CH2S(O)2CH3、−C(O)NH2、−C(O)N(CH3)2、−C(O)N(H)CH3、−C(O)N(H)CH2CH3、−C(O)N(H)CH(CH3)2、−C(O)N(H)CH2CH2OH、−C(O)N(H)−イソオキサゾリル、−C(O)N(H)チアゾリル、−C(O)N(CH3)CH2CH2OH、−C(O)−シクロプロピル、−C(O)−シクロブチル、−OCH3、−OCH2CH2OH、−OC(CH3)3、−NH2、−N(H)C(O)CH3−、−N(H)C(O)CH2OH、−N(H)C(O)CH2CN、−N(H)C(O)C(CH3)2OH、−N(H)C(O)C(H)(OH)CH3、−N(H)C(O)CH2N(CH3)2、−N(H)C(O)CH2N(H)CH3、−N(H)C(O)(OH)CH3、−N(Rc)C(O)N(Rc)(Re)、−N(H)C(O)N(CH3)2、−N(H)C(O)N(H)CH3−N(H)C(O)N(H)CH2CH2OH、−N(H)C(O)N(H)C(H)(CH2OH)2、−N(H)C(O)N(CH3)CH2CH2OH、−N(H)C(O)N(CH3)CH2C(H)(OH)CH2OH、−N(H)C(O)O(CH3)3、−N(H)S(O)2NH2、−N(H)S(O)2CH3、−N(Rc)S(O)2N(Rc)(Re)、−NO2、1,2,4−オキサジアゾリル、オキソ、−OH、−S(O)CH3、−S(O)CH2CH3、−S(O)CH2CH2CH3、−S(O)2C(H)(CH3)2、−S(O)2シクロプロピル、−S(O)2−置換されていても良いイミダゾリル、−S(O)2−置換されていても良いイソオキサゾリル、−CH2CN、−CH2C(O)N(H)CH3、−CH2OCH3、−CH2OH、−CH2CH2OH、−CH2OS(O)2−置換されていても良いフェニル、−C(CH3)OH、−C(H)(CH2)2OH、−CH2NH2、−CH2N(CH3)2、−CH2N(H)C(O)CH3、−CH2N(H)C(O)C(H)(OH)CH3、−CH2N(H)C(O)CH2CN、−CH2N(H)C(O)CH2OH、−CH2N(H)C(O)C(CH3)2OH、−CH2N(H)C(O)N(H)CH3、−CH2N(H)C(O)N(CH3)2、−CH2S(O)2CH3、−CH2−モルホリニル、−CH2−チオモルホリニル、置換されていても良いモルホリニル、置換されていても良いオキサジアゾリル、置換されていても良いオキサゾリル、置換されていても良いピペリジニルおよび置換されていても良い(C3−C6)シクロアルキルから独立に選択される1以上の置換基によって置換されていても良く、
Reが、H、−C(O)Rc、置換されていても良い(C1−C6)アルキル、置換されていても良い(C3−C6)シクロアルキル、置換されていても良いアゼチジニル、置換されていても良いモルホリニル、置換されていても良いピペリジニル、または置換されていても良いピロリジニルである、請求項19に記載の化合物。 - Yが、CF3、CN、−COH、−COOH、NO2,−N(Ra)2、−N(Ra)C(O)N(Ra)2、−C(O)N(Ra)2、−S(O)Ra、−S(O)2Ra、ハロゲン、置換されていても良い(C1−C6)アルキル、置換されていても良い(C1−C6)アルコキシ、置換されていても良いアリール、置換されていても良いヘテロアリールおよび置換されていても良い複素環からなる群から独立に選択される1以上の置換基によって置換されていても良い、請求項20に記載の化合物。
- Xが、置換されていても良いフェニル、置換されていても良いベンゾ[1,4]オキサジン−3−オンイル、置換されていても良いベンゾオキサゾリル、置換されていても良い2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシニル、置換されていても良い2,3−ジヒドロベンゾフラニル、置換されていても良いピラジノニル、置換されていても良いピリダジノニル、置換されていても良いピリダジニル、または置換されていても良いピリジニルであり;
Yが、置換されていても良いピリミジニルであり;
Zが、置換されていても良いシクロヘキシル、置換されていても良い1,4−ジオキサニル、置換されていても良いピリドニル、または置換されていても良いピリジニルである、請求項21に記載の化合物。 - 前記化合物が、
6−(5−(1−アセチルピペリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチル−6−(5−(1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−6−(5−(1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−6−((S)−5−((2S,5S)−5−(ヒドロキシメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル)−4,5−ジヒドロ−イソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−6−((R)−5−((2S,5S)−5−(ヒドロキシメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル)−4,5−ジヒドロ−イソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−6−((S)−5−((2R,5R)−5−(ヒドロキシメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル)−4,5−ジヒドロ−イソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−6−((R)−5−((2R,5R)−5−(ヒドロキシメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル)−4,5−ジヒドロ−イソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
6−(5−(4−カルバモイルフェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチル−6−(5−(モルホリン−4−カルボニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−6−(5−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
6−(5−(2H−テトラゾール−5−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチル−6−(5−(ピペリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド塩酸塩(これは製造番号13−noA#である。これは含めるべきか?);
6−(5−(1−(エチルカルバモイル)ピペリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
6−(5−(1−(シクロプロパンカルボニル)ピペリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
6−(5−(1−(2−アセトアミドアセチル)ピペリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
6−(5−(1−(2−シアノアセチル)ピペリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチル−6−(5−(1−(2−(メチルスルホニル)アセチル)ピペリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−6−(5−(1−(2−ヒドロキシエチルカルバモイル)ピペリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−6−(5−(1−(イソオキサゾール−3−イルカルバモイル)ピペリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−6−((S)−5−((2R,5R)−5−(ヒドロキシメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル)−4、5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−6−((R)−5−((2R,5R)−5−(ヒドロキシメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル)−4、5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチル−6−(5−(1−(メチルカルバモイル)ピペリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
6−((S)−5−((2R,5R)−5−(シアノメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル)−4、5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチル−6−((S)−5−((2R,5S)−5−((メチルスルホニル)メチル)−1,4−ジオキサン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
(2S,5R)−5−((S)−3−(6−((4−フルオロ−3−メトキシベンジル)カルバモイル)−2−メチルピリミジン−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−1,4−ジオキサン−2−カルボン酸;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチル−6−(5−(モルホリノメチル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
6−((S)−5−((2R,5S)−5−カルバモイル−1,4−ジオキサン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
6−(5−(1H−イミダゾール−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
6−(5−(4−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル)−5−メチル−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(4−メトキシベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド2,2,2−トリフルオロ酢酸塩;
6−(5−(4−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(4−メトキシベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−メトキシベンジル)−2−メチル−6−(5−フェニル−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
6−(5−(4−(ヒドロキシメチル)フェニル)−5−メチル−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(4−メトキシベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−メトキシベンジル)−6−(5−(4−メトキシフェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−メトキシベンジル)−2−メチル−6−(5−(4−モルホリノフェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−メトキシベンジル)−2−メチル−6−(5−(4−(ピペリジン−1−イル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
6−(5−(4−(ジメチルアミノ)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(4−メトキシベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
6−(5−(3−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(4−メトキシベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−メトキシベンジル)−2−メチル−6−(5−(ピリジン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
6−(5−シクロヘキシル−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(4−メトキシベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
6−(5−シクロヘキシル−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(4−メトキシベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
6−(5−(4−(ヒドロキシメチル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(4−メトキシベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
6−(5−(4−カルバモイルフェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(4−メトキシベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
6−(5−シクロヘキシル−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
6−(5−(1−アセチルピペリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(4−メトキシベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチル−6−(5−(ピリジン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−6−(5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
4−(3−(6−(4−フルオロ−3−メトキシベンジルカルバモイル)−2−メチルピリミジン−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチル−6−(5−(ピリジン−3−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−6−(5−(4−(ヒドロキシメチル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−6−(5−(4−(4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチル−6−(5−(4−(モルホリノメチル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
6−(5−シアノ−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(4−メトキシベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチル−6−(5−(4−(チオモルホリノメチル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
6−(5−シアノ−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
6−(5−(3−カルバモイルフェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチル−6−(5−(3−(モルホリノメチル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチル−6−(5−(3−(メチルカルバモイル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
4−(3−(6−(4−フルオロ−3−メトキシベンジルカルバモイル)−2−メチルピリミジン−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)安息香酸メチル;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチル−6−(5−(4−(メチルカルバモイル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチル−6−(5−(チオフェン−3−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチル−6−(5−(ピリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
ピリミジン−4−カルボン酸6−{5−[4−(1,1,1,−ジオキソ−チオモルホリン−4−イルメチル)フェニル]−4,5−ジヒドロ−イソオキサゾール−3−イル}−2−メチル;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−6−((R)−5−((2S,5S)−5−(ヒドロキシメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−6−((S)−5−((2S,5S)−5−(ヒドロキシメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−6−((S)−5−((2S,5S)−5−(ヒドロキシメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル)−4,5−ジヒドロ−イソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
6−(5−((1r,4r)−4−(2−シアノアセトアミド)シクロヘキシル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチル−6−(5−((1r,4r)−4−(スルファモイルアミノ)シクロヘキシル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチル−6−(5−(ピリジン−3−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
6−(3−(4−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−(4−メトキシベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド2,2,2−トリフルオロ酢酸塩;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチル−6−(3−フェニル−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−6−(3−(4−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−メトキシベンジル)−2−メチル−6−(3−フェニル−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−6−((S)−5−((2R,5R)−5−(ヒドロキシメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−6−((R)−5−((2R,5R)−5−(ヒドロキシメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−6−(5−(4−(2−ヒドロキシエチルカルバモイル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
6−(5−((1−アセチルピペリジン−4−イル)メチル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチル−6−(5−(ピリミジン−5−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−6−(5−(4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−6−(5−((1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)メチル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチル−6−(5−((1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル)メチル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
6−(5−(2−カルバモイルピリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
6−(5−(1H−ピラゾール−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
6−((R)−5−((1r,4R)−4−アセトアミドシクロヘキシル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチル−6−((R)−5−((1r,4R)−4−(メチルスルホンアミド)シクロヘキシル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−6−((R)−5−((1r,4R)−4−(2−ヒドロキシアセトアミド)シクロヘキシル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチル−6−(5−(ピリミジン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチル−6−(5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
6−(5−((1r,4r)−4−アセトアミドシクロヘキシル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチル−6−(5−((1r,4r)−4−(メチルスルホンアミド)シクロヘキシル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−6−(5−((1r,4r)−4−(2−ヒドロキシアセトアミド)シクロヘキシル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メチルベンジル)−2−メチル−6−(5−(ピリジン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
6−(5−(1−アセチルピペリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(4−フルオロ−3−メチルベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メチルベンジル)−2−メチル−6−(5−(1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メチルベンジル)−6−(5−(1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチル−6−(5−(ピラジン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−6−(5−(1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロパノイル)ピペリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
6−(5−(1−(シクロプロピルスルホニル)ピペリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(3,4−ジフルオロベンジル)−2−メチル−6−(5−(ピリジン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
6−(5−(1−アセチルピペリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(3,4−ジフルオロベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(3,4−ジフルオロベンジル)−2−メチル−6−(5−(1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(3,4−ジフルオロベンジル)−6−(5−(1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
6−(5−(1−(エチルスルホニル)ピペリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−6−(5−(1−イソブチリルピペリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチル−6−(5−(1−(プロピルスルホニル)ピペリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロベンジル)−2−メチル−6−(5−(ピリジン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
6−(5−(1−アセチルピペリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−6−(5−(1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(3−メトキシベンジル)−2−メチル−6−(5−(ピリジン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
6−(5−(1−アセチルピペリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(4−フルオロベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロベンジル)−2−メチル−6−(5−(1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロベンジル)−6−(5−(1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
6−(5−(1−アセチルピペリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(3−メトキシベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(3−メトキシベンジル)−2−メチル−6−(5−(1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
6−(5−(1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(3−メトキシベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
6−(5−(1−(シクロプロパンカルボニル)ピペリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
6−(5−(1−(ジメチルカルバモイル)ピペリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
6−(5−(1−(エチルカルバモイル)ピペリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
6−(5−(1−(2−(ジメチルアミノ)アセチル)ピペリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
6−(5−(1−(2−アセトアミドアセチル)ピペリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−6−(5−(1−(イソプロピルスルホニル)ピペリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
6−(5−(1−(2−シアノアセチル)ピペリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−6−(5−(1−(2−メトキシアセチル)ピペリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
6−(5−(1−(シクロブタンカルボニル)ピペリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチル−6−(5−(1−(2−(メチルスルホンアミド)アセチル)ピペリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
6−(5−(5−シアノピリジン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−6−(5−(5−(ヒドロキシメチル)ピリジン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチル−6−(5−(5−(メチルカルバモイル)ピリジン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−6−(5−(1−(2−ヒドロキシエチルカルバモイル)ピペリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチル−6−(5−(1−(2−(3−メチルウレイド)アセチル)ピペリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−6−(5−(5−(1−ヒドロキシエチル)ピリジン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−6−(5−(1−((2−ヒドロキシエチル)(メチル)カルバモイル)ピペリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−6−(5−(1−(イソプロピルカルバモイル)ピペリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチル−6−(5−(1−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イルスルホニル)ピペリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチル−6−(5−(1−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イルスルホニル)ピペリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
6−(5−(1−(1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−4−イルスルホニル)ピペリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
6−(5−(1−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イルスルホニル)ピペリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチル−6−(5−(5−(メチルスルホニル)ピリジン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチル−6−(5−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
6−(5−(5−アセチルピリジン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチル−6−(5−(5−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ピリジン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド2,2,2−トリフルオロ酢酸塩;
4−メチルベンゼンスルホン酸((2S,5R)−5−(3−(6−(3−クロロ−4−フルオロベンジルカルバモイル)−2−メチルピリミジン−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−1,4−ジオキサン−2−イル)メチル;
N−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−6−((S)−5−((2R,5R)−5−(ヒドロキシメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−6−((R)−5−((2R,5R)−5−(ヒドロキシメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−6−((S)−5−((2R,5R)−5−(ヒドロキシメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−6−((R)−5−((2R,5R)−5−(ヒドロキシメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロベンジル)−6−((S)−5−((2R,5R)−5−(ヒドロキシメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロベンジル)−6−((R)−5−((2R,5R)−5−(ヒドロキシメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
6−((S)−5−((2R,5R)−5−(ヒドロキシメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(4−メトキシベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
6−((R)−5−((2R,5R)−5−(ヒドロキシメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(4−メトキシベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
6−(5−((2R,5R)−5−(ヒドロキシメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(3−メトキシベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
4−メチルベンゼンスルホン酸((2S,5R)−5−((S)−3−(6−(4−フルオロ−3−メトキシベンジルカルバモイル)−2−メチルピリミジン−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−1,4−ジオキサン−2−イル)メチル;
4−(3−(2−(3−メトキシベンジルカルバモイル)ピリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)安息香酸メチル;
N−(3−メトキシベンジル)−4−(5−(4−メトキシフェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)ピコリンアミド;
4−(5−(4−クロロフェニル)−5−メチル−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(3−メトキシベンジル)ピコリンアミド;
4−(3−(2−(3−メトキシベンジルカルバモイル)ピリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)安息香酸;
4−(5−(4−((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(4−メトキシベンジル)ピコリンアミド;
4−(3−(2−(4−メトキシベンジルカルバモイル)ピリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)安息香酸;
4−(5−(4−クロロフェニル)−5−メチル−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(4−メトキシベンジル)ピコリンアミド;
N−(4−メトキシベンジル)−4−(5−(ピラジン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)ピコリンアミド;
N−(4−メトキシベンジル)−4−(5−(4−メトキシフェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)ピコリンアミド;
6−((S)−5−((2R,5R)−5−(ヒドロキシメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(3−メトキシベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
6−((R)−5−((2S,5S)−5−(ヒドロキシメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(3−メトキシベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
6−((S)−5−((2S,5S)−5−(ヒドロキシメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(3−メトキシベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロベンジル)−6−((R)−5−((2S,5S)−5−(ヒドロキシメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロベンジル)−6−((S)−5−((2S,5S)−5−(ヒドロキシメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
6−((R)−5−((2S,5S)−5−(ヒドロキシメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(4−メトキシベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
6−((S)−5−((2S,5S)−5−(ヒドロキシメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(4−メトキシベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−6−((R)−5−((2S,5S)−5−(ヒドロキシメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−6−((S)−5−((2S,5S)−5−(ヒドロキシメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
6−((S)−5−((2R,5R)−5−(アセトアミドメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチル−6−((S)−5−((2R,5R)−5−(メチルスルホンアミドメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチル−6−((S)−5−((2R,5S)−5−(メチルスルホニルメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチル−6−(5−(1−(チアゾール−2−イルカルバモイル)ピペリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
6−(5−((1r,4r)−4−(アセトアミドメチル)シクロヘキシル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
6−((R)−5−((1r,4R)−4−(アセトアミドメチル)シクロヘキシル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチル−6−(5−(5−(オキサゾール−5−イル)ピリジン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチル−6−(5−(6−(メチルスルホニル)ピリダジン−3−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチル−6−(5−(6−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ピリジン−3−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
6−(5−(6−アセチルピリジン−3−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
6−(3−(6−(4−フルオロ−3−メトキシベンジルカルバモイル)−2−メチルピリミジン−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)ピリダジン−3−カルボキサミド2,2,2−トリフルオロ酢酸塩;
6−(5−(6−シアノピリダジン−3−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−6−((R)−5−((1r,4R)−4−((2−ヒドロキシアセトアミド)メチル)シクロヘキシル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−6−(5−((1r,4r)−4−((2−ヒドロキシアセトアミド)メチル)シクロヘキシル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチル−6−(5−(1−メチル−3−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
6−(5−(3−カルバモイル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
6−(5−((1r,4r)−4−((2−シアノアセトアミド)メチル)シクロヘキシル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
6−(3−(6−((4−フルオロ−3−メトキシベンジル)カルバモイル)−2−メチルピリミジン−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−メチルピリダジン−3−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチル−6−(5−(6−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ピリダジン−3−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−6−((S)−5−((2R,5R)−5−((2−ヒドロキシアセトアミド)メチル)−1,4−ジオキサン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチル−6−(5−(6−(オキサゾール−5−イル)ピリジン−3−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロベンジル)−6−((R)−5−((2R,5R)−5−(ヒドロキシメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−6−(5−(6−(ヒドロキシメチル)ピリジン−3−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−6−(5−((1r,4r)−4−(3−(2−ヒドロキシエチル)ウレイド)シクロヘキシル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−6−(5−((1r,4r)−4−(3−(2−ヒドロキシエチル)−3−メチルウレイド)シクロヘキシル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチル−6−(5−(5−(メチルスルホニル)ピラジン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
6−(5−(6−シアノピリジン−3−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
6−(5−(1−(3−(ジメチルアミノ)プロパノイル)ピペリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メチルベンジル)−6−((S)−5−((2R,5R)−5−(ヒドロキシメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メチルベンジル)−6−((R)−5−((2R,5R)−5−(ヒドロキシメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(3,4−ジフルオロベンジル)−6−((S)−5−((2R,5R)−5−(ヒドロキシメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(3,4−ジフルオロベンジル)−6−((R)−5−((2R,5R)−5−(ヒドロキシメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
(2R,5S)−5−((S)−3−(6−((4−フルオロ−3−メトキシベンジル)カルバモイル)−2−メチルピリミジン−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−1,4−ジオキサン−2−カルボン酸;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチル−6−(5−((1r,4r)−4−(3−メチルウレイド)シクロヘキシル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
6−(5−((1r,4r)−4−(3,3−ジメチルウレイド)シクロヘキシル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(3,4−ジクロロベンジル)−6−((S)−5−((2R,5R)−5−(ヒドロキシメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(3,4−ジクロロベンジル)−6−((R)−5−((2R,5R)−5−(ヒドロキシメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
6−((S)−5−((2R,5R)−5−((2−シアノアセトアミド)メチル)−1,4−ジオキサン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−6−((S)−5−((2R,5R)−5−((2−ヒドロキシ−2−メチルプロパンアミド)メチル)−1,4−ジオキサン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチル−6−((S)−5−((2R,5R)−5−((3−メチルウレイド)メチル)−1,4−ジオキサン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
6−((S)−5−((2R,5R)−5−((3,3−ジメチルウレイド)メチル)−1,4−ジオキサン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチル−6−(5−(ピロリジン−1−カルボニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
6−(5−((1r,4r)−4−(2−(ジメチルアミノ)アセトアミド)シクロヘキシル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
6−(5−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチル−6−(5−(1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
6−(5−(ブロモメチル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
3−(6−((4−フルオロ−3−メトキシベンジル)カルバモイル)−2−メチルピリミジン−4−イル)−N−(2−ヒドロキシエチル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−カルボキサミド;
3−(6−((4−フルオロ−3−メトキシベンジル)カルバモイル)−2−メチルピリミジン−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−カルボキサミド;
3−(6−((4−フルオロ−3−メトキシベンジル)カルバモイル)−2−メチルピリミジン−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−カルボン酸メチル;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−6−((S)−5−((2R,5S)−5−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−1,4−ジオキサン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチル−6−((S)−5−((2R,5S)−5−(メチルカルバモイル)−1,4−ジオキサン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチル−6−(5−((1r,4r)−4−(メチルカルバモイル)シクロヘキシル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド2,2,2−トリフルオロ酢酸塩;
6−(5−((1r,4r)−4−カルバモイルシクロヘキシル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−6−(5−((1r,4r)−4−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロパンアミド)シクロヘキシル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−6−(5−((4−((S)−2−ヒドロキシプロパンアミド)シクロヘキシル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−6−(5−((3−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル)メチル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド2,2,2−トリフルオロ酢酸塩;
6−(5−((4−アセチルピペラジン−1−イル)メチル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド2,2,2−トリフルオロ酢酸塩;
6−(5−(6−(ジメチルアミノ)ピリダジン−3−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド2,2,2−トリフルオロ酢酸塩;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチル−6−(5−(6−(ピロリジン−1−イル)ピリダジン−3−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド2,2,2−トリフルオロ酢酸塩;
6−(5−((1r,4r)−4−(3−(1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル)ウレイド)シクロヘキシル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−6−(5−((1r,4r)−4−((2−ヒドロキシエチル)カルバモイル)シクロヘキシル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
6−(5−((1r,4r)−4−(3−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−3−メチルウレイド)シクロヘキシル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
6−(5−((1r,4r)−4−アセトアミドシクロヘキシル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(4−フルオロ−3−メチルベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
6−(5−(6−シアノピリダジン−3−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(4−フルオロ−3−メチルベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチル−6−(5−((1r,4r)−4−(2−(メチルアミノ)アセトアミド)シクロヘキシル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メチルベンジル)−2−メチル−6−((S)−5−((2R,5S)−5−((メチルスルホニル)メチル)−1,4−ジオキサン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
6−((S)−5−((2R,5R)−5−(アセトアミドメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(4−フルオロ−3−メチルベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
6−((S)−5−((2R,5R)−5−(アセトアミドメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−2−メチル−6−((S)−5−((2R,5S)−5−((メチルスルホニル)メチル)−1,4−ジオキサン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メチルベンジル)−2−メチル−6−(5−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド2,2,2−トリフルオロ酢酸塩;
6−((S)−5−((2R,5R)−5−(ヒドロキシメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチル−N−(3−メチルベンジル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
6−((R)−5−((2R,5R)−5−(ヒドロキシメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチル−N−(3−メチルベンジル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
6−(5−(6−シアノピリダジン−3−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(4−フルオロベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロベンジル)−2−メチル−6−(5−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド2,2,2−トリフルオロ酢酸塩;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−6−(5−(1−(2−ヒドロキシエチル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド2,2,2−トリフルオロ酢酸塩;
N−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−2−メチル−6−(5−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(3,4−ジフルオロベンジル)−2−メチル−6−(5−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
6−(5−(6−シアノピリダジン−3−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(3,4−ジフルオロベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド2,2,2−トリフルオロ酢酸塩;
N−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−6−(5−(6−シアノピリダジン−3−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
6−(5−((1r,4r)−4−アセトアミドシクロヘキシル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
6−(5−((1r,4r)−4−アセトアミドシクロヘキシル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(4−フルオロベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
6−(5−((1r,4r)−4−アセトアミドシクロヘキシル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(3,4−ジフルオロベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−((2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)メチル)−6−((S)−5−((2R,5R)−5−(ヒドロキシメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(3−フルオロベンジル)−6−((S)−5−((2R,5R)−5−(ヒドロキシメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(3−フルオロベンジル)−6−((R)−5−((2R,5R)−5−(ヒドロキシメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
6−((S)−5−((2R,5R)−5−(ヒドロキシメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチル−N−((2−メチルベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)メチル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
6−((R)−5−((2R,5R)−5−(ヒドロキシメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチル−N−((2−メチルベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)メチル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−6−((S)−5−((2R,5R)−5−(メトキシメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−6−((R)−5−((2R,5R)−5−(メトキシメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−6−((S)−5−((2R,5R)−5−(((S)−2−ヒドロキシプロパンアミド)メチル)−1,4−ジオキサン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
6−(5−((1r,4r)−4−アセトアミドシクロヘキシル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(3,4−ジフルオロベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−6−(5−((1S,4r)−4−((S)−2−ヒドロキシプロパンアミド)シクロヘキシル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−((2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−6−((S)−5−((2R,5R)−5−(ヒドロキシメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−((2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−6−((R)−5−((2R,5R)−5−(ヒドロキシメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メチルベンジル)−2−メチル−6−(5−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
6−((S)−5−((2R,5R)−5−(ヒドロキシメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチル−N−((3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イル)メチル)ピリミジン−4−カルボキサミド2,2,2−トリフルオロ酢酸塩;
6−((R)−5−((2R,5R)−5−(ヒドロキシメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチル−N−((3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イル)メチル)ピリミジン−4−カルボキサミド2,2,2−トリフルオロ酢酸塩;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチル−6−(5−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
6−(5−(1−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチル−6−(5−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
tert−ブチル((1r,4r)−4−(3−(6−((4−フルオロ−3−メトキシベンジル)カルバモイル)−2−メチルピリミジン−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)シクロヘキシル)カーバメート;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチル−6−(5−(1−(2−(メチルアミノ)−2−オキソエチル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−6−(5−(1−イソプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
6−(5−((1r,4r)−4−アセトアミドシクロヘキシル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチル−N−(ピリジン−4−イルメチル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
6−((S)−5−((2R,5R)−5−(ヒドロキシメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチル−N−(ピリジン−4−イルメチル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
6−((R)−5−((2R,5R)−5−(ヒドロキシメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチル−N−(ピリジン−4−イルメチル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
66−(5−((1r,4r)−4−アセトアミドシクロヘキシル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチル−N−((1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)メチル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
6−(5−((1r,4r)−4−アセトアミドシクロヘキシル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチル−N−((3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イル)メチル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
N−((R)−1−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)エチル)−2−メチル−6−(5−フェニル−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
N−((S)−1−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)エチル)−2−メチル−6−(5−フェニル−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
6−((S)−5−((2R,5R)−5−(ヒドロキシメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチル−N−((1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)メチル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
6−((R)−5−((2R,5R)−5−(ヒドロキシメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチル−N−((1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)メチル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
6−(5−((1r,4r)−4−アセトアミドシクロヘキシル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチル−N−(キノリン−4−イルメチル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
(S)−N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチル−6−(5−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチル−6−(5−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
6−((S)−5−((1r,4S)−4−アセトアミドシクロヘキシル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(4−フルオロ−3−メチルベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
6−((S)−5−((2R,5R)−5−(ヒドロキシメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチル−N−(キノリン−4−イルメチル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
6−((R)−5−((2R,5R)−5−(ヒドロキシメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチル−N−(キノリン−4−イルメチル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−6−((S)−5−((2R,5R)−5−((2−ヒドロキシ−2−メチルプロパンアミド)メチル)−1,4−ジオキサン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
6−((S)−5−((2R,5R)−5−(アセトアミドメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
6−(5−(6−シアノピリダジン−3−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(3,4−ジフルオロベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド2,2,2−トリフルオロ酢酸塩;
6−((S)−5−((1r,4S)−4−アセトアミドシクロヘキシル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−6−((S)−5−((1S,4S)−4−((S)−2−ヒドロキシプロパンアミド)シクロヘキシル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−6−((R)−5−((1S,4R)−4−((S)−2−ヒドロキシプロパンアミド)シクロヘキシル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロベンジル)−6−(5−((1S,4r)−4−((S)−2−ヒドロキシプロパンアミド)シクロヘキシル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メチルベンジル)−6−((S)−5−((1S,4S)−4−((S)−2−ヒドロキシプロパンアミド)シクロヘキシル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メチルベンジル)−6−((R)−5−((1S,4R)−4−((S)−2−ヒドロキシプロパンアミド)シクロヘキシル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−6−((S)−5−((1S,4S)−4−((S)−2−ヒドロキシプロパンアミド)シクロヘキシル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−6−((R)−5−((1S,4R)−4−((S)−2−ヒドロキシプロパンアミド)シクロヘキシル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
6−((S)−5−((2R,5R)−5−(ヒドロキシメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−((2−オキソ−1,2,3,4,4a,8a−ヘキサヒドロキノリン−7−イル)メチル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
6−((R)−5−((2R,5R)−5−(ヒドロキシメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチル−N−((2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−イル)メチル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチル−6−(5−(1−(2−(メチルアミノ)−2−オキソエチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(3,4−ジフルオロベンジル)−2−メチル−6−(5−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
(S)−N−(3,4−ジフルオロベンジル)−2−メチル−6−(5−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
(R)−N−(3,4−ジフルオロベンジル)−2−メチル−6−(5−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−6−(5−(6−メトキシピリダジン−3−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−6−(5−(6−メトキシピリダジン−3−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
(S)−N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチル−6−(5−(1−(2−(メチルアミノ)−2−オキソエチル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
(R)−N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチル−6−(5−(1−(2−(メチルアミノ)−2−オキソエチル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
2−メチル−6−(5−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−((3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イル)メチル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−6−(5−(1−(2−(メトキシ(メチル)アミノ)−2−オキソエチル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
6−(5−(5−クロロ−1−(2−(メチルアミノ)−2−オキソエチル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−6−(5−(6−メトキシ−5,6−ジヒドロピリジン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
6−(5−(1−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
6−(5−(1−シクロプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
6−(5−(1−(2−(ジメチルアミノ)−2−オキソエチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
6−((S)−5−((1s,4R)−4−アセトアミドシクロヘキシル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチル−N−((3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イル)メチル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
6−((R)−5−((1r,4R)−4−アセトアミドシクロヘキシル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチル−N−((3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イル)メチル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチル−6−(5−(1−(2−(メチルアミノ)−2−オキソエチル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
6−((S)−5−((2R,5R)−5−(ヒドロキシメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチル−N−((1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−6−(5−(1−(2−(イソプロピルアミノ)−2−オキソエチル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
6−(5−((1S,4r)−4−((S)−2−ヒドロキシプロパンアミド)シクロヘキシル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチル−N−((3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イル)メチル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
6−(5−(3−クロロ−5−シクロプロピル−4−オキソシクロヘキシル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
(S)−6−(5−(1−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
(R)−6−(5−(1−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
(R)−6−(5−(1−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
6−(5−(1−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチル−N−((3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イル)メチル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
6−(5−(1−(2−(シクロプロピルアミノ)−2−オキソエチル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−1−メチル−6−オキソ−5−(5−フェニル−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−1,6−ジヒドロピリダジン−3−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−6−(5−(1−(1−メトキシエチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;または
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−6−(5−(1−(2−(イソプロピルアミノ)アリル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミドである、請求項1に記載の化合物。 - 前記化合物が、
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−6−((S)−5−((2R,5R)−5−(ヒドロキシメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル)−4,5−ジヒドロ−イソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−6−((S)−5−((2S,5S)−5−(ヒドロキシメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
6−((R)−5−((1r,4R)−4−アセトアミドシクロヘキシル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−6−((R)−5−((1r,4R)−4−(2−ヒドロキシアセトアミド)シクロヘキシル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−6−((S)−5−((2R,5R)−5−(ヒドロキシメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロベンジル)−6−((S)−5−((2R,5R)−5−(ヒドロキシメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチル−6−(5−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチル−6−((S)−5−((2R,5S)−5−(メチルスルホニルメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−6−((S)−5−((2R,5R)−5−(ヒドロキシメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル)−4、5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
6−((S)−5−((2R,5R)−5−(アセトアミドメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチル−6−((S)−5−((2R,5R)−5−(メチルスルホンアミドメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
6−((R)−5−((1r,4R)−4−(アセトアミドメチル)シクロヘキシル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチル−6−(5−(6−(メチルスルホニル)ピリダジン−3−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
(S)−N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチル−6−(5−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
6−(5−(1−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチル−6−(5−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
6−(5−((1r,4r)−4−アセトアミドシクロヘキシル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチル−N−((3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イル)メチル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチル−6−(5−(1−(2−(メチルアミノ)−2−オキソエチル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メチルベンジル)−6−((R)−5−((2R,5R)−5−(ヒドロキシメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(3,4−ジフルオロベンジル)−6−((S)−5−((2R,5R)−5−(ヒドロキシメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(3,4−ジフルオロベンジル)−6−((R)−5−((2R,5R)−5−(ヒドロキシメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
(2R,5S)−5−((S)−3−(6−((4−フルオロ−3−メトキシベンジル)カルバモイル)−2−メチルピリミジン−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−1,4−ジオキサン−2−カルボン酸;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチル−6−(5−((1r,4r)−4−(3−メチルウレイド)シクロヘキシル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
6−(5−((1r,4r)−4−(3,3−ジメチルウレイド)シクロヘキシル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(3,4−ジクロロベンジル)−6−((R)−5−((2R,5R)−5−(ヒドロキシメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
6−((S)−5−((2R,5R)−5−((2−シアノアセトアミド)メチル)−1,4−ジオキサン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチル−6−((S)−5−((2R,5R)−5−((3−メチルウレイド)メチル)−1,4−ジオキサン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
(2S,5R)−5−((S)−3−(6−((4−フルオロ−3−メトキシベンジル)カルバモイル)−2−メチルピリミジン−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−1,4−ジオキサン−2−カルボン酸;
6−((S)−5−((2R,5R)−5−((3,3−ジメチルウレイド)メチル)−1,4−ジオキサン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
6−(5−((1r,4r)−4−(2−(ジメチルアミノ)アセトアミド)シクロヘキシル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−6−((S)−5−((2R,5S)−5−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−1,4−ジオキサン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチル−6−((S)−5−((2R,5S)−5−(メチルカルバモイル)−1,4−ジオキサン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチル−6−(5−((1r,4r)−4−(メチルカルバモイル)シクロヘキシル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド2,2,2−トリフルオロ酢酸塩;
6−(5−((1r,4r)−4−カルバモイルシクロヘキシル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−6−(5−((4−((S)−2−ヒドロキシプロパンアミド)シクロヘキシル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−6−(5−((1r,4r)−4−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロパンアミド)シクロヘキシル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
6−(5−((1r,4r)−4−(3−(1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル)ウレイド)シクロヘキシル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
6−(5−((1r,4r)−4−(2−シアノアセトアミド)シクロヘキシル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
6−((S)−5−((2R,5S)−5−カルバモイル−1,4−ジオキサン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチル−6−(5−(ピリジン−3−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−6−(5−((1r,4r)−4−((2−ヒドロキシエチル)カルバモイル)シクロヘキシル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
6−(5−((1r,4r)−4−(3−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−3−メチルウレイド)シクロヘキシル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
6−(5−((1r,4r)−4−アセトアミドシクロヘキシル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(4−フルオロ−3−メチルベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
6−(5−(6−シアノピリダジン−3−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(4−フルオロ−3−メチルベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチル−6−(5−((1r,4r)−4−(2−(メチルアミノ)アセトアミド)シクロヘキシル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メチルベンジル)−2−メチル−6−((S)−5−((2R,5S)−5−((メチルスルホニル)メチル)−1,4−ジオキサン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
6−((S)−5−((2R,5R)−5−(アセトアミドメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(4−フルオロ−3−メチルベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−2−メチル−6−((S)−5−((2R,5S)−5−((メチルスルホニル)メチル)−1,4−ジオキサン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メチルベンジル)−2−メチル−6−(5−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド2,2,2−トリフルオロ酢酸塩;
6−((S)−5−((2R,5R)−5−(ヒドロキシメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチル−N−(3−メチルベンジル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
6−((R)−5−((2R,5R)−5−(ヒドロキシメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチル−N−(3−メチルベンジル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
6−(5−(6−シアノピリダジン−3−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(4−フルオロベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロベンジル)−2−メチル−6−(5−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド2,2,2−トリフルオロ酢酸塩;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−6−(5−(1−(2−ヒドロキシエチル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド2,2,2−トリフルオロ酢酸塩;
N−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−2−メチル−6−(5−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(3,4−ジフルオロベンジル)−2−メチル−6−(5−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−6−(5−(6−シアノピリダジン−3−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
6−(5−((1r,4r)−4−アセトアミドシクロヘキシル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
6−(5−((1r,4r)−4−アセトアミドシクロヘキシル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(4−フルオロベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
6−(5−((1r,4r)−4−アセトアミドシクロヘキシル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(3,4−ジフルオロベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−((2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)メチル)−6−((S)−5−((2R,5R)−5−(ヒドロキシメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(3−フルオロベンジル)−6−((S)−5−((2R,5R)−5−(ヒドロキシメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(3−フルオロベンジル)−6−((R)−5−((2R,5R)−5−(ヒドロキシメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
6−((S)−5−((2R,5R)−5−(ヒドロキシメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチル−N−((2−メチルベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)メチル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
6−((R)−5−((2R,5R)−5−(ヒドロキシメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチル−N−((2−メチルベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)メチル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
6−((S)−5−((1r,4S)−4−アセトアミドシクロヘキシル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−6−((S)−5−((2R,5R)−5−(メトキシメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−6−((R)−5−((2R,5R)−5−(メトキシメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−6−((S)−5−((2R,5R)−5−(((S)−2−ヒドロキシプロパンアミド)メチル)−1,4−ジオキサン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−6−((S)−5−((1S,4S)−4−((S)−2−ヒドロキシプロパンアミド)シクロヘキシル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−6−((R)−5−((1S,4R)−4−((S)−2−ヒドロキシプロパンアミド)シクロヘキシル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
6−(5−((1r,4r)−4−アセトアミドシクロヘキシル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(3,4−ジフルオロベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−6−(5−((1S,4r)−4−((S)−2−ヒドロキシプロパンアミド)シクロヘキシル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−((2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−6−((S)−5−((2R,5R)−5−(ヒドロキシメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−((2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−6−((R)−5−((2R,5R)−5−(ヒドロキシメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロベンジル)−6−(5−((1S,4r)−4−((S)−2−ヒドロキシプロパンアミド)シクロヘキシル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メチルベンジル)−6−((S)−5−((1S,4S)−4−((S)−2−ヒドロキシプロパンアミド)シクロヘキシル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メチルベンジル)−6−((R)−5−((1S,4R)−4−((S)−2−ヒドロキシプロパンアミド)シクロヘキシル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−6−((S)−5−((1S,4S)−4−((S)−2−ヒドロキシプロパンアミド)シクロヘキシル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−6−((R)−5−((1S,4R)−4−((S)−2−ヒドロキシプロパンアミド)シクロヘキシル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
6−((S)−5−((2R,5R)−5−(ヒドロキシメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチル−N−((3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イル)メチル)ピリミジン−4−カルボキサミド2,2,2−トリフルオロ酢酸塩;
6−((R)−5−((2R,5R)−5−(ヒドロキシメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチル−N−((3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イル)メチル)ピリミジン−4−カルボキサミド2,2,2−トリフルオロ酢酸塩;
(S)−N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチル−6−(5−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチル−6−(5−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
6−((S)−5−((1r,4S)−4−アセトアミドシクロヘキシル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(4−フルオロ−3−メチルベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
(S)−N−(3,4−ジフルオロベンジル)−2−メチル−6−(5−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
(R)−N−(3,4−ジフルオロベンジル)−2−メチル−6−(5−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−6−(5−(6−メトキシピリダジン−3−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
(S)−N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチル−6−(5−(1−(2−(メチルアミノ)−2−オキソエチル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
2−メチル−6−(5−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−((3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イル)メチル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−6−(5−(1−(2−(メトキシ(メチル)アミノ)−2−オキソエチル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
6−(5−(5−クロロ−1−(2−(メチルアミノ)−2−オキソエチル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
6−((S)−5−((1s,4R)−4−アセトアミドシクロヘキシル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチル−N−((3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イル)メチル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
6−((R)−5−((1r,4R)−4−アセトアミドシクロヘキシル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチル−N−((3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イル)メチル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−6−(5−(1−(2−(イソプロピルアミノ)−2−オキソエチル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
6−(5−((1S,4r)−4−((S)−2−ヒドロキシプロパンアミド)シクロヘキシル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチル−N−((3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イル)メチル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
6−(5−(3−クロロ−5−シクロプロピル−4−オキソシクロヘキシル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
(S)−6−(5−(1−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
(R)−6−(5−(1−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
6−(5−(1−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチル−N−((3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イル)メチル)ピリミジン−4−カルボキサミド;
6−(5−(1−(2−(シクロプロピルアミノ)−2−オキソエチル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−2−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−1−メチル−6−オキソ−5−(5−フェニル−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−1,6−ジヒドロピリダジン−3−カルボキサミドである請求項23に記載の化合物。 - 式(I)の化合物、生理活性な代謝物、プロドラッグ、異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物または医薬として許容される塩ならびに医薬として許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物。
- 請求項25に記載の組成物、包装および使用説明書を含むキット。
- 治療上有効量の式(I)の化合物を投与することを含む、疾患または状態の治療方法。
- 前記疾患または状態が、骨関節炎、外傷性関節損傷(前十字靭帯断裂/半月板断裂)、関節リウマチ、若年性関節炎、乾癬性関節炎、痛風性関節炎、退行性関節疾患、全身性エリテマトーデス、急性心筋梗塞、急性冠症候群、慢性心不全、心筋梗塞、アテローム性動脈硬化症、そしてウイルス性心筋炎、心臓同種移植拒絶反応および敗血症関連心機能障害などの心臓血管疾患である請求項27に記載の方法。さらに本発明の化合物は、髄膜炎菌性髄膜炎、アルツハイマー病およびパーキンソン病などの中枢神経系障害の治療、眼症状、癌、強直性脊椎炎、固形腫瘍、肉腫、線維肉腫、骨腫、黒色腫、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、グリア芽細胞腫、神経芽細胞腫、奇形癌腫、過敏性反応、多動性障害、過敏性肺炎、高血圧、運動低下性運動障害、大動脈瘤および末梢動脈瘤、視床下部・下垂体・副腎系軸評価、大動脈解離、動脈性高血圧、動脈硬化症、動静脈瘻、運動失調、脊髄小脳変性症、連鎖球菌筋炎、小脳の構造的病変、亜急性硬化性全脳炎、失神、心血管系の梅毒、全身性アナフィラキシー、全身性炎症反応症候群、全身型若年性関節リウマチ、T細胞もしくはFAB ALL、末梢血管拡張、閉塞性血栓血管炎、移植、外傷/出血、III型過敏性反応、IV型過敏症、不安定狭心症、尿毒症、尿性敗血症、蕁麻疹、心臓弁膜症、静脈瘤、脈管炎、静脈疾患、静脈血栓症、心室細動、ウィルスおよび真菌感染、ウィルス性(vital)脳炎/無菌性髄膜炎、ウィルス(vital)関連血球貪食症候群、ウェルニッケ・コルサコフ症候群、ウィルソン病、臓器もしくは組織の異種移植拒絶反応、心臓移植拒絶反応、血色素症、血液透析、溶血性尿毒症症候群/血栓溶解性血小板減少性紫斑病、出血、特発性肺線維症、抗体介在細胞傷害性、無力症、乳児脊髄性筋萎縮症、大動脈の炎症、A型インフルエンザ、電離放射線の曝露、虹彩毛様体炎/ブドウ膜炎/視神経炎、若年性脊髄性筋萎縮症、リンパ腫、骨髄腫、白血病、悪性腹水、造血癌、インシュリン依存性糖尿病、緑内障、糖尿病性網膜症または微小血管障害などの糖尿病状態、鎌状赤血球貧血、慢性炎症、糸球体腎炎、移植片拒絶、ライム病、フォン・ヒッペル・リンドウ病、類天疱瘡、パジェット病、線維症、サルコイドーシス、肝硬変、甲状腺炎、過粘稠度症候群、オスラー−ウェーバー−ランジュ症候群、慢性閉塞性肺疾患、喘息または火傷後浮腫、外傷、放射線、卒中、低酸素症、虚血、卵巣過剰刺激症候群、潅流後症候群、ポストポンプ症候群、心筋梗塞後開心術症候群、子癇前症、機能性子宮出血、子宮内膜症、肺高血圧、乳児性血管腫、または単純疱疹、帯状疱疹、ヒト免疫不全症ウイルス、パラポックスウイルス、原虫もしくはトキソプラスマ症による感染、進行性核上麻痺、原発性肺高血圧、放射線療法、レイノー現象、レイノー病、レフサム病、通常の狭いQRS頻脈、腎血管性高血圧、拘束型心筋症、肉腫、老年舞踏病、レヴィー小体型の老年性認知症、ショック、皮膚同種移植片、皮膚変化症候群、眼球もしくは黄斑浮腫、眼球新血管病、強膜炎、放射状角膜切除術、ブドウ膜炎、硝子体炎、近視、視窩、慢性網膜剥離、レーザー処置後合併症、結膜炎、シュタルガルト病、イールズ病、網膜症、黄斑変性、再狭窄、虚血/再潅流損傷、虚血性卒中、血管閉塞、頸動脈閉塞症、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、糖尿病、真性糖尿病、インシュリン依存性真性糖尿病、アレルギー疾患、皮膚炎、強皮症、移植片対宿主病、臓器移植拒絶反応、骨髄移植拒絶反応、臓器移植関連の急性もしくは慢性免疫疾患、サルコイドーシス、播種性血管内血液凝固、川崎病、ネフローゼ症候群、慢性疲労症候群、ヴェグナー肉芽腫、ヘノッホ−シェーンライン紫斑病、腎臓の微細脈管炎、慢性活動性肝炎、敗血症ショック、毒素性ショック症候群、敗血症症候群、悪液質、感染症、寄生虫病、後天性免疫不全症候群、急性横断性脊髄炎、ハンチントン舞踏病、卒中、原発性胆汁性肝硬変、溶血性貧血、悪性腫瘍、アジソン病、特発性アジソン病、散発性、多腺性自己免疫症候群I型および多腺性自己免疫症候群II型、シュミット症候群、成人呼吸窮迫症候群、脱毛症、円形脱毛症、血清反応陰性関節症、関節症、ライター病、乾癬性関節症、潰瘍性大腸炎性関節症、腸疾患性滑膜炎、クラミジア、エルシニアおよびサルモネラ関連関節症、アテローム性疾患/動脈硬化症、アトピー性アレルギー、自己免疫性水疱性疾患、尋常性天疱瘡、落葉状天疱瘡、類天疱瘡、リニアIgA病、自己免疫溶血性貧血、クームス陽性溶血性貧血、後天性悪性貧血、若年性悪性貧血、末梢血管障害、腹膜炎、悪性貧血、筋痛性脳炎/ロイヤル・フリー病、慢性粘膜皮膚カンジダ症、巨細胞性動脈炎、原発性硬化性肝炎、原因不明自己免疫性肝炎、後天性免疫不全病症候群、後天性免疫不全関連疾患、A型肝炎、B型肝炎、C型肝炎、ヒス束不整脈、HIV感染/HIV神経障害、分類不能原発性免疫不全症、分類不能原発性分類不能原発性低ガンマグロブリン血症、拡張型心筋症、女性不妊症、卵巣障害、早期卵巣障害、線維性肺疾患、慢性創傷治癒、特発性線維化性肺胞炎、炎症後間質性肺疾患、間質性肺疾患、ニューモシスティス・カリニ肺炎、肺炎、結合組織疾患関連間質性肺疾患、混合性結合組織疾患、関連肺疾患、全身性硬化症関連間質性肺疾患、関節リウマチ関連間質性肺疾患、全身性エリテマトーデス関連肺疾患、皮膚筋炎/多発性筋炎関連肺疾患、シェーグレン病関連肺疾患、強直性脊椎炎関連肺疾患、脈管性びまん性肺疾患、ヘモジデリン沈着症関連肺疾患、薬剤誘発性間質性肺疾患、放射線線維症、閉塞性細気管支炎、慢性好酸球性肺炎、リンパ性浸潤性肺疾患、感染後間質性肺疾患、痛風性関節炎、自己免疫性肝炎、1型自己免疫性肝炎(古典的自己免疫もしくはルポイド肝炎)、2型自己免疫性肝炎(抗LKM抗体肝炎)、自己免疫介在低血糖症、黒色表皮症を伴うB型インシュリン耐性、副甲状腺機能低下症、臓器移植関連自己免疫疾患、臓器移植関連慢性免疫疾患、骨関節炎、原発性硬化性胆管炎、1型乾癬、2型乾癬、特発性白血球減少症、自己免疫性好中球減少症、腎疾患NOS、糸球体腎炎、腎臓の微細脈管炎、ライム病、円板状エリテマトーデス、男性不妊特発性またはNOS、精子自己免疫、多発性硬化症(全てのサブタイプ)、交感性眼炎、結合組織疾患に続発する肺高血圧、急性疼痛、慢性疼痛、グッドパスチャー症候群、結節性多発動脈炎の肺症状、急性リウマチ熱、リウマチ様脊椎炎、スティル病、全身性硬化症、シェーグレン症候群、高安病/動脈炎、自己免疫血小板減少症、毒性、移植、糖尿病性網膜症、未熟児の網膜症、加齢性黄斑変性による脈絡膜血管新生、乳児性血管腫、腹水、滲出液、浸出物、黄斑浮腫、脳浮腫、急性肺損傷、成人呼吸窮迫症候群、増殖性疾患、再狭窄、線維症、肝硬変、アテローム性動脈硬化症、メサンギウム細胞増殖性疾患、糖尿病性ネフロパシー、悪性腎硬化症、血栓性微小血管障害症候群、糸球体症、心筋血管新生、冠血管および大脳の側枝、虚血性四肢血管新生、虚血/再潅流損傷、消化性潰瘍ヘリコバクター関連疾患、ウィルス誘発性血管形成障害、子癇前症、機能性子宮出血、猫引っかき熱、ルベオーシス、血管新生緑内障、糖尿病性網膜症、未熟児の網膜症、加齢関連黄斑変性、過剰増殖性障害、甲状腺過形成、グレーブス病、嚢胞、多嚢胞性卵巣症候群を特徴とする卵巣間質の血管過剰増生、シュタイン−レバンタール症候群、または多嚢胞性腎の治療にも有用である。
- 前記疾患または状態が、骨関節炎、関節リウマチ、若年性関節炎、乾癬性関節炎、退行性関節疾患または全身性エリテマトーデスである、請求項28に記載の方法。
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