CN102356079A - 作为as神经肽y5受体配体的酰胺衍生物 - Google Patents
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Abstract
本申请公开一系列神经肽Y Y5受体配体，并且所述配体用于治疗与情绪、应激、ADHD、认知、应激和痴呆相关的障碍。
Description
发明领域
本发明涉及为在神经肽Y Y5受体的配体的新的化合物。本发明的各个独立的方面涉及包含所述化合物的药用组合物和所述化合物治疗与情绪、应激、认知、应激和痴呆相关的障碍中的应用。
发明背景
神经肽Y(NPY)是在外周和中枢神经系统中表达的36个氨基酸神经肽。该肽是胰腺多肽家族的成员，其也包括胰腺多肽(PP)和肽YY(PYY)，且NPY的生物学效应通过其与属于G蛋白偶联受体超家族的受体的相互关系介导。
目前，已经克隆了五种NPY受体亚型：Y1(D.Larhammar等，J.Biol.Chem.，1992，267，10935-10938)；Y2(C.Gerald等，J.Biol.Chem.，1995，270，26758-26761)；Y4(J.Bard等，J.Biol.Chem.，1995，270，26762-26765)；Y5(C.Gerald等，J.Biol.Chem.，1995，270，26758-26761)；和y6(P.Gregor等，J.Biol.Chem.，1996，271，27776-27781)。所有这些受体亚型在多个物种中表达，但y6亚型例外，已经显示其在小鼠和兔中表达，而不在大鼠和灵长类中表达。已基于药理学资料推荐Y3亚型。然而，尚未克隆Y3亚型且仍未完全确立它的存在。
NPY发挥多种生理效应。基于动物研究，NPY和其受体与障碍，诸如抑郁、焦虑和肥胖之间存在因果关系(contributory relationship)是显而易见的。例如，显示NPY表达对于能量状态敏感，而给予NPY减少能量消耗。NPY的另一个显著的能力是强烈刺激摄食(S.Kalra等，Endocr.Rev.，1999，20，68-100)。也已经显示，NPY Y5受体为负责NPY-诱导的食物摄取的受体亚型(C.Gerald等，Nature，1996，382，168-171)。
也有报告称，NPY Y5受体介导与应激和神经内分泌障碍关联的CNS作用(M.Walker等。JPET，2009，328，3.pg.901-911)。Lu AA33810，一种选择性Y5受体拮抗剂，削弱由脑室内(i.c.v.)注射cPP(1-7)、NPY(19-23)、Ala31、Aib32、Gln34引起的血浆ACTH和皮质醇增加]。在经历群体相互作用试验(social interaction test)的Sprague Dawley大鼠中，在急性或慢性治疗后，Lu AA33810(3-30mg/kg，p.o.)产生抗焦虑-样作用。在FlindersSensitive Line大鼠中，在群体相互作用实验中，慢性给予Lu AA33810(10mg/kg/天，i.p.)产生抗焦虑-样作用，加上在强迫游泳试验中的抗抑郁-样作用。在暴露于慢性轻度应激的Wistar大鼠中，慢性给予Lu AA33810(3、10mg/kg/天，i.p.)产生抗抑郁-样活性，即应激-诱导的糖耗(sucroseconsumption)减少正常化。
PCT公布号WO 03/51397要求NPY Y5受体拮抗剂在治疗痴呆以及治疗认知功能损害障碍，诸如与精神分裂症相关的认知功能损害(CIAS)中的应用。该申请还公开NPY Y5受体拮抗剂治疗阳性型和阴性型精神分裂症、孤独症、ADHD和阿尔茨海默氏病(Alzheimer’s disease)的用途。NPY Y5受体拮抗剂，MK-0557，目前正在进行治疗精神分裂症患者的认知功能损害临床试验的测试。
虽然罹患这些障碍的患者具有可用到的治疗选项，但是许多这样的选项缺乏想要的功效且伴有不想要的副作用。例如，SSRIs在治疗心境障碍中已大有进展；然而，许多患者对治疗并不完全响应。因此，未满足所存在的对治疗所述障碍的新疗法的需求。
在试图确定新的疗法中，发明人已经确定如由式I代表的一系列新的化合物并且发现所述化合物连结至NPY Y5受体。因此，本发明提供作为用于治疗由NPY Y5受体调节的障碍的药物的新化合物。
发明简述
本发明的目的是提供为在NPY Y5受体上的配体的化合物。因此，本发明涉及式I化合物，或其药学上可接受的盐，
其中R1是C1-C7烷基、C1-C7全氟代烷基、C1-C7烷氧基或卤素；
其中R2是C1-C7烷基；
其中R3是H、C1-C7烷基、C1-C7烷氧基、-(CH2)uOH、-N(R4)C(O)C1-C7烷基或-N(R4)C(O)C1-C7烷氧基；
其中R4是H或C1-C7烷基；
其中X是-CH2-、-O-、-CH2O-、-NR5-或-CH2NR5-；
其中R5是H、C1-C7烷基、苯基或吡啶基，其中的苯基和吡啶基任选被C1-C7烷基、C1-C7全氟代烷基、C1-C7烷氧基或卤素取代；
其中Ar是选自苯基、吡啶、嘧啶、哒嗪、吡嗪、咪唑、吡唑、三唑、
唑和异
唑的二价芳族部分；
其中每个m和n独立为0-5的整数；
其中u是0或1；和
其中每个t和s独立为0-2的整数。
在本发明单独的实施方案中，所述化合物选自在实验部分(Experimental Section)中公开的具体化合物中的一个。
而且，本发明提供包含有效治疗量的式I化合物和药学上可接受的载体的药用组合物。本发明也提供制备药用组合物的方法，该方法包括使有效治疗量的式I化合物和药学上可接受的载体混合。
本发明提供治疗罹患抑郁症的患者的方法，该方法包括给予患者有效治疗量的式I化合物。独立地，本发明还提供治疗罹患焦虑症的患者的方法，该方法包括给予患者有效治疗量的式I化合物。本发明还提供治疗罹患认知障碍的患者的方法，该方法包括给予患者有效治疗量的式I化合物。
另外，本发明涉及如式I定义的化合物在制备用于治疗抑郁症的药物中的用途。本发明涉及如式I定义的化合物在制备用于治疗焦虑症的药物中的用途。本发明还提供如式I定义的化合物在制备用于治疗认知障碍的药物中的用途。
发明详述
如前文所指出的，本发明基于这样的发现，即式I化合物是在NPY Y5受体上的配体，并因为如此而用于治疗相关的障碍。另外，以下更详细地解释本发明的某些方面，但是这些说明并不意欲成为可实施本发明的所有不同方式或可加至本发明中的所有特征的详细目录。从而，以下的说明书意欲阐述本发明的一些实施方案，而并不穷举地详细说明其所有排列、组合和变化。
如本文使用的，术语“C1-C7烷基”指的是具有一至七个碳原子的直链或支链饱和烃。这样的取代基的实例包括，但不限于甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丙基、正-戊基和正-己基。类似地，术语“直链或支链C1-C4烷基”指的是具有一至四个碳原子的饱和烃。这样的取代基的实例包括，但不限于甲基、乙基和正-丁基。
同样地，术语“C1-C7烷氧基”指的是具有一至七个碳原子的直链或支链饱和烷氧基，其开放价(open valency)在氧上。这样的取代基的实例包括，但不限于甲氧基、乙氧基、正-丁氧基、叔-丁氧基和正-庚氧基。
如本文使用的，术语“C1-C7全氟代烷基”指的是被一或多个氟原子取代的包含一至七个碳原子的直链或支链饱和烃。这样的取代基的实例包括，但不限于三氟代甲基、五氟乙基、1-氟乙基、1，2-二氟乙基和3，4-二氟庚基。类似地，术语“直链或支链C1-C4氟代烷基”指的是具有一至四个碳原子、每个碳原子被一或多个氟原子取代的饱和烃。
术语“卤素”指的是氟、氯、溴和碘。
如本文使用的，术语“心境障碍”包括重度抑郁症；轻度抑郁症；心境恶劣；循环性精神病；两极型忧郁症(bipolar depression)；和抑郁NUD；和抑郁性肥胖。此外，还将“重度抑郁症”分为忧郁型(melancholic)或非典型抑郁。
如本文使用的，术语“焦虑症”包括恐慌病；广场恐怖症；社交恐怖症(aka社交焦虑症)；强迫观念与行为障碍；和广泛性焦虑症。
如本文使用的，术语“应激-相关性障碍”包括急性应激障碍；适应障碍；创伤后应激障碍；衰竭性谵妄(exhaustion depression)；和(如手术和发热病症)后应激。
如本文使用的，术语“睡眠障碍”包括原发性失眠和与生理节律中干扰相关的障碍。
如本文使用的，术语“认知功能损害/功能障碍”包括与精神分裂症相关的认知功能损害；痴呆症；孤独症；ADHD；和阿尔茨海默氏病。此外，“痴呆症”还分为早老性痴呆(age preceding dementia)或AIDS痴呆。
如本文使用的，术语“物质依赖/滥用”包括酒精；尼古丁；和可卡因成瘾。
如本文使用的，术语“代谢障碍”包括血脂紊乱(dyslipidemia)；高脂血症；胰岛素敏感性减弱(insulin hyposensitivity)；体重过重/肥胖；高血糖症；代谢综合征；和糖尿病。
如本文使用的，术语“慢性疼痛病”包括神经性疼痛；神经痛；偏头痛；纤维组织肌痛(fibromyalgia)；IBS；慢性疲劳综合征；慢性紧张型头痛；慢性下腰痛；肌筋膜疼痛(myofascial pain)和慢性骨关节炎。
如本文使用的，化合物的“有效治疗量”意指足以治愈、减轻或部分抑制给定疾病的临床表现和其并发症的量。足以实现该目标的量被定义为“有效治疗量”。对于各种目的的有效量将取决于疾病或损伤的严重程度以及患者的体重和一般健康状态。应该理解的是，可采用常规实验，通过构建诸值的矩阵和测试矩阵中的不同的点(这些均在在受训的医师的普通技能范围内)，以实现确定适当的剂量。
如本文使用的，术语“治疗”和“处理”意指处理和照顾患者，目的是与病症，诸如疾病或障碍作斗争。该术语意欲包括对于患者罹患的确定病症的全部治疗谱，诸如给予活性化合物以减轻症状或并发症、延缓疾病、障碍或病症的进展、减轻或缓解症状和并发症，和/或治愈或消除疾病、障碍或病症，以及预防病症，其中预防应该理解为对患者进行处理和照顾，目的是对抗疾病、病症或障碍，并且包括给予活性化合物以防止症状或并发症的发生。虽然如此，预防性(预防的)和治疗性(治疗的)治疗是本发明的两个分开的方面。待治疗的患者为哺乳动物，特别是人类。
以下提供本发明的实施方案。
在一个实施方案中，Ar是苯基。
在单独的实施方案中，Ar是吡啶或嘧啶。
在一个实施方案中，Ar是哒嗪、吡嗪或三唑。
在一个实施方案中，Ar是咪唑、吡唑、
唑或异
唑。
在一个实施方案中，t是1和此处的环己烷部分呈现顺式构型。
在一个实施方案中，t是1和此处的环己烷部分呈现反式构型。
在一个实施方案中，X是-CH2-。
在一个实施方案中，X是-O-。
在一个实施方案中，X是CH2O-。
在一个实施方案中，X是-NR5-和R5是H或C1-C4烷基。
在一个实施方案中，X是-CH2NR5-；和R5是H或C1-C4烷基。
在一个实施方案中，R1是C1-C4烷氧基或C1-C4全氟代烷基；和m是0、1或2。
在一个实施方案中，R1是C1-C4烷基、F或Cl；和m是0、1或2。
在一个实施方案中，n是0。
在一个实施方案中，s是0或1。
在一个实施方案中，R3是H。
在一个实施方案中，R3是C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或-(CH2)uOH；和u是0。
在一个实施方案中，R3是C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或-(CH2)uOH；和u是1。
在一个实施方案中，R3是-N(R4)C(O)C1-C4烷基或-N(R4)C(O)C1-C4烷氧基；和其中R4是H或C1-C4烷基。
在另一个实施方案中，该化合物选自反式-4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-环己烷甲酸[5-(3，5-二氟-苯基)-吡啶-2-基]-酰胺；顺式-4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-环己烷甲酸[5-(3，5-二氟-苯基)-吡啶-2-基]-酰胺；顺式-4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-环己烷甲酸[5-(3，5-二氯-苯基)-吡啶-2-基]-酰胺；顺式-4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-环己烷甲酸[5-(3，5-二氟-苯基)-吡嗪-2-基]-酰胺；4-(2-氧代-氮杂环丁烷-1-基)-环己烷甲酸[5-(3，5-二氟-苯基)-吡啶-2-基]-酰胺；顺式-4-(2-氧代-哌啶-1-基)-环己烷甲酸[5-(3，5-二氟-苯基)-吡啶-2-基]-酰胺；顺式-4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-环己烷甲酸[5-(3-氟-5-甲基-苯基)-吡啶-2-基]-酰胺；顺式-4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-环己烷甲酸[5-(3-氯-5-甲基-苯基)-吡啶-2-基]-酰胺；顺式-4-(2-氧代-
唑烷-3-基)-环己烷甲酸[5-(3，5-二氟-苯基)-吡啶-2-基]-酰胺；反式-4-(2-氧代-
唑烷-3-基)-环己烷甲酸[5-(3，5-二氟-苯基)-吡啶-2-基]-酰胺；顺式-4-(2-氧代-
唑烷-3-基)-环己烷甲酸[5-(3，5-二氟-苯基)-吡嗪-2-基]-酰胺；顺式-4-(2-氧代-
唑烷-3-基)-环己烷甲酸[1-(3，5-二氟-苯基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺；反式-4-(2-氧代-[1，3]
嗪烷-3-基(oxazinan-3-yl))-环己烷甲酸[1-(3，5-二氟-苯基)-1H-吡唑-4-基]-酰胺；顺式-4-(2-氧代-[1，3]
嗪烷-3-基)-环己烷甲酸[1-(3，5-二氟-苯基)-1H-吡唑-4-基]-酰胺；反式-4-(2-氧代-[1，3]嗪烷-3-基)-环己烷甲酸[1-(2-氟-苯基)-1H-吡唑-4-基]-酰胺；顺式-4-(2-氧代-[1，3]
嗪烷-3-基)-环己烷甲酸[1-(2-氟-苯基)-1H-吡唑-4-基]-酰胺；顺式-4-(2-氧代-[1，3]
嗪烷-3-基)-环己烷甲酸[5-(3，5-二氟-苯基)-吡嗪-2-基]-酰胺；顺式-4-(2-氧代-四氢-嘧啶-1-基)-环己烷甲酸[5-(3，5-二氟-苯基)-吡啶-2-基]-酰胺；反式-4-(2-氧代-四氢-嘧啶-1-基)-环己烷甲酸[5-(3，5-二氟-苯基)-吡啶-2-基]-酰胺；顺式-4-(2-氧代-咪唑烷-1-基)-环己烷甲酸[5-(3，5-二氟-苯基)-吡啶-2-基]-酰胺；顺式-4-(3-甲基-2-氧代-四氢-嘧啶-1-基)-环己烷甲酸[5-(3，5-二氟-苯基)-吡啶-2-基]-酰胺；顺式-4-(3-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基)-环己烷甲酸[5-(3，5-二氟-苯基)-吡啶-2-基]-酰胺；反式-4-(3-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基)-环己烷甲酸[5-(3，5-二氟-苯基)-吡啶-2-基]-酰胺；顺式-4-(3-氧代-吗啉-4-基)-环己烷甲酸[5-(3，5-二氟-苯基)-吡啶-2-基]-酰胺；反式-4-(3-氧代-吗啉-4-基)-环己烷甲酸[5-(3，5-二氟-苯基)-吡啶-2-基]-酰胺；反式-4-(3-氧代-吗啉-4-基)-环己烷甲酸[1-(3，5-二氟-苯基)-1H-吡唑-4-基]-酰胺；顺式-4-(3-氧代-吗啉-4-基)-环己烷甲酸[1-(3，5-二氟-苯基)-1H-吡唑-4-基]-酰胺；反式-4-(3-氧代-吗啉-4-基)-环己烷甲酸[1-(2-氟-苯基)-1H-吡唑-4-基]-酰胺；顺式-4-(3-氧代-吗啉-4-基)-环己烷甲酸[1-(2-氟-苯基)-1H-吡唑-4-基]-酰胺；顺式-4-(3-氧代-吗啉-4-基)-环己烷甲酸[5-(3，5-二氟-苯基)-吡嗪-2-基]-酰胺；和顺式-4-(3-氧代-吗啉-4-基)-环己烷甲酸[5-(3，5-二氟-苯基)-嘧啶-2-基]-酰胺；顺式-4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-环己烷甲酸[5-(3，5-二氟-苯基)-嘧啶-2-基]-酰胺；顺式-4-(2-氧代-
唑烷-3-基)-环己烷甲酸[5-(3，5-二氟-苯基)-嘧啶-2-基]-酰胺和顺式-4-(3-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基)-环己烷甲酸[5-(3，5-二氟-苯基)-嘧啶-2-基]-酰胺。
在单独的实施方案中，该化合物选自在实验部分中公开的化合物之一。
药学上可接受的盐
本发明也包括本化合物的盐，典型地，药学上可接受的盐。这样的盐包括药学上可接受的酸加成盐。酸加成盐包括无机酸以及有机酸的盐。
适宜的无机酸的代表性实例包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、硫酸、氨基磺酸、硝酸等。适宜的有机酸的代表性实例包括甲酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、丙酸、苯甲酸、肉桂酸、柠檬酸、反丁烯二酸、羟基乙酸、衣康酸、乳酸、甲烷磺酸、顺丁烯二酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、乙二酸、苦味酸、丙酮酸、水杨酸、丁二酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、酒石酸、抗坏血酸、扑酸、二亚甲基水杨酸(bismethylene salicylic)、乙二磺酸、葡萄糖酸、柠康酸(citraconic)、天门冬氨酸、硬脂酸、棕榈酸、EDTA、羟基乙酸、对-氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、茶碱乙酸以及8-卤代茶碱(例如，8-溴代茶碱等)。药学上可接受的无机或有机酸加成盐的其它实例包括在S.M.Berge等，J.Pharm.Sci.，1977，66，2中列出的药学上可接受的盐。
而且，本发明的化合物可以非溶剂化物的形式以及与药学上可接受的溶剂，诸如水，乙醇等的溶剂化物的形式存在。
可通过已知的方法，例如通过用光学活性酸分离其非对映异构体盐，并通过用碱处理使光学活性胺化合物释放，将外消旋形式拆分为旋光对映体。可，如通过分级结晶，实现此类非对映异构体盐的分离。适宜于该目的的光学活性酸可包括，但不限于d-或l-酒石酸、扁桃酸或樟脑磺酸。将外消旋物拆分为旋光对映体的另一种方法基于在光学活性基质上的层析法。也可通过形成和经层析从手性衍生试剂，诸如手性烷化剂或酰化剂，分离非对映异构体衍生物，随后使手性助剂裂解，使本发明化合物拆分。可应用任何上述方法以拆分本发明化合物的旋光对映体本身，或者拆分合成中间体的旋光对映体，然后通过本文描述的方法将这些中间体转化成为本发明化合物的光学拆分最终产物。
可使用为本领域技术人员已知的拆分光学异构体的另外的方法。这样的方法包括那些由J.Jaques，A.Collet和S.Wilen在“对映体、外消旋物和拆分”，John Wiley和Sons，New York，1981中讨论的那些方法。也可从光学活性起始原料制备光学活性化合物。
药用组合物
本发明还提供包含有效治疗量的式I化合物和药学上可接受的载体的药用组合物。本发明也提供包含有效治疗量的在实验部分中公开的具体化合物之一和药学上可接受的载体的药用组合物。
可单独或与药学上可接受的载体或赋形剂组合，以或者单一剂量或者多剂量给予本发明化合物。可根据常规技术，诸如那些在Re mington：The Science and Practice of Pharmacy，19th版，Gennaro，Ed.，MackPublishing Co.，Easton，PA，1995中公开的那些技术，用药学上可接受的载体或稀释剂以及任何其它已知的辅助剂和赋形剂，配制依据本发明的药用组合物。
可将药用组合物特别配制成通过任何适宜的途径给药的形式，所述途径有诸如口服、直肠、鼻、肺部、局部(包括口颊和舌下)、透皮、脑池内、腹膜内、阴道内和肠胃外(包括皮下、肌肉、鞘内、静脉内和皮内)途径。应该认识到，所述途径取决于需要治疗的患者一般状况和年龄、要治疗的病症的性质和活性成分的性质。
用于口服给药的药用组合物包括固体剂型，诸如胶囊剂、片剂、糖锭剂、丸剂、锭剂、散剂和颗粒剂。适当时，可根据本领域熟知的方法，用包衣料，诸如肠溶衣料制备组合物，或可配制组合物以使之提供活性成分的控制释放，例如持续释放或延长释放。用于口服给药的液体剂型包括溶液剂、乳剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。
用于肠胃外给药的药用组合物包括灭菌水性和非水可注射液、分散液、混悬剂或乳剂以及要在使用前在灭菌可注射溶液或分散液中重新配制的灭菌粉剂。
其它适宜的给药形式包括，但不限于栓剂、喷雾剂、软膏剂、乳膏剂、凝胶剂、吸入剂、真皮贴剂和植入剂。
典型的口服剂量范围从约0.001至约100mg/kg体重每天。典型的口服剂量范围也在从约0.01至约50mg/kg体重每天。典型的口服剂量范围还在从约0.05至约10mg/kg体重每天。通常以一次或多次剂量，典型地每天一至三次剂量给予口服剂量。准确的剂量将取决于给药频率和模式、被治疗患者的性别、年龄、体重和一般状况、被治疗的病症以及待治疗任何并发的疾病的性质和严重程度，以及对于本领域人员显而易见的其它因素。
也可通过本领域人员已知的方法，使该制剂以单位剂型存在。为了阐述的目的，用于口服给药的典型单位剂型可含从约0.01至约1000mg、从约0.05至约500mg或从约0.5至约200mg。
对于肠胃外途径，诸如静脉内、鞘内、肌肉内和类似的给药途径，典型的剂量依次为在口服给药应用的剂量的一半。
本发明也提供制备药用组合物的方法，所述方法包括使有效治疗量的式I化合物与药学上可接受的载体混合。在本发明的一个实施方案中，在上述方法中使用的化合物是一种在实验部分中公开的具体化合物。
一般将本发明化合物作为游离物质或作为其药学上可接受的盐使用。一个实例是具有游离碱效用的化合物的酸加成盐。当式I化合物含游离碱时，通过用一摩尔当量的药学上可接受的酸处理式I的游离碱的溶液或混悬液，以常规方式制备这样的盐。以上描述了适宜的有机酸和无机酸的代表性实例。
对于肠胃外给药，可应用式I化合物在灭菌水溶液、丙二醇水溶液、维生素E或芝麻油或花生油水溶液中的溶液剂。如果需要，这样的水性溶液应该被适当地缓冲，且首先用足够的盐水或葡萄糖使该液体稀释剂等张。水溶液特别适宜于静脉内、肌肉、皮下和腹膜内给药。可采用本领域技术人员已知的标准技术使式I化合物易于掺入已知的灭菌水性介质中。
适宜的药用载体包括惰性固体稀释剂或填充剂、灭菌水溶液和多种有机溶剂。固体载体的实例包括乳糖、白土、蔗糖、环糊精、滑石粉、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯树胶、硬脂酸镁、硬脂酸和纤维素的低级烷基醚。液体载体的实例包括，但不限于糖浆剂、花生油、橄榄油、磷脂、脂肪酸、脂肪酸胺(fatty acid amines)、聚氧乙烯和水。类似地，载体或稀释剂可包括本领域已知的任何缓释材料，诸如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯，单用或与蜡混合使用。通过合并式I化合物和药学上可接受的载体而形成的药用组合物则易于以多种适宜于公开的给药途径的剂型给药。通过药学领域已知的方法可使制剂便利地呈现为单位剂型。
适宜于口服给药的本发明制剂可呈现为离散的单位，诸如胶囊剂或片剂，每一种含预定量的活性成分，且任选含适宜的赋形剂。而且，可获得的口服制剂可呈现为散剂或颗粒剂、于水性或非-水性液体中的溶液或混悬液形式，或水包油或油包水液体乳剂的形式。
如果固体载体用于口服给药中，可将制备物压片、以粉末或小球形式置于硬明胶胶囊中，或其可呈现为含片(troche)或锭剂形式。固体载体的量将在宽泛围内变化，但范围将从每剂量单位约25mg至约1g。如果使用液体载体，制剂可呈现为糖浆剂、乳剂、软明胶胶囊剂或灭菌可注射液体，诸如水性或非-水性液体混悬剂或溶液剂的形式。
式I化合物的应用
如上所提到的，式I化合物是NPY Y5受体的配体。本发明提供治疗罹患心境障碍的患者的方法，该方法包括给予患者有效治疗量的本发明化合物。本发明提供治疗罹患认知障碍的患者的方法，该方法包括给予患者有效治疗量的本发明化合物。本发明还提供治疗罹患肥胖症的患者的方法，该方法包括给予患者有效治疗量的本发明化合物。在本发明的一个实施方案中，患者是人。
而且，本发明涉及本发明化合物对制备用于治疗抑郁症的药物的应用。另外，本发明涉及本发明化合物对制备用于治疗焦虑症的药物的应用。本发明还提供本发明化合物对制备用于治疗肥胖症的药物的应用。
NPY和心境障碍(诸如抑郁和焦虑)之间的联系在文献中已确立。例如，经历慢性轻度应激的大鼠表现出快感缺乏，一种临床抑郁的特征(P.Willner等，Eur.J.Pharmacol.，1997，340，121-132)；在它们的丘脑下部也含升高水平的NPY mRNA，伴随海马中的减少(V.Sergeyev等，Psychopharmacology，2005，178，115-124)。与慢性轻度应激相关的行为变化被多种抗抑郁剂翻转(P.Willner等，Eur.J.Pharmacol.，1997，340，121-132)。在一个抗抑郁疗法的研究中，用西酞普兰治疗的大鼠展示出增高水平的海马的NPY受体结合，而NPY-样免疫反应性无变化(H.Husum等，Neuropsychopharmacology，2001，2，183-191)；相反地，电休克产生增高水平的海马的NPY-样免疫反应性，而NPY受体结合无变化。这些发现提示异常水平的NPY在抑郁性疾病中起作用，而可调节NPY和/或NPY受体功能，特别是在边缘区域(limbic regions)的药物对于治疗抑郁症是有用的。Y5是在边缘区域中表达的NPY受体(M.Wolak等，J Comp.Neurol.，2003，22，285-311；和K.Nichol等，J.Neurosci.，1999，19，10295-10304)。因此，预期能调节Y5受体功能的药物对于治疗抑郁症是有用的。
焦虑症的动物模型也揭示NPY的异常水平。在一个实施例中，与母体分离的(maternally separated)大鼠在整个成年期展示出焦虑和抑郁性显型(R.Huot，Psychopharmacology，2001，158，366-73)；在它们的丘脑下部也含升高水平的NPY-样免疫反应性，伴有在海马和皮层的减少(P.Jimenez-Vasquez，Brain Res.Dev.，2001，26，149-152；H.Husum和A.Mathe，Neuropsychopharmacology，2002 27：756-64；和H.Husum等，Neurosci Lett.，2002，333，127-130)。在第二个实施例中，经历恐惧条件的大鼠展示出增强的焦虑-样行为；在它们的丘脑下部、杏仁核和伏隔核也含升高水平的NPY，并伴有额叶皮层中的减少。由恐惧条件产生的行为变化可被用抗焦虑药物治疗而翻转。在一项对恐惧条件的研究中，焦虑-样行为和改变的NPY表达两者均被用地西泮治疗翻转(R.Krysiak等，Neuropeptides，2000，34，148-57)。这些发现还提示，NPY在焦虑中起作用，而能调节NPY和/或受体功能，特别是在边缘区域的药物对治疗焦虑是有用的。Y5是在边缘区域中表达的NPY受体(M.Wolak等，J.Comp.Neurol.，2003，22，285-311；和K.Nichol等，J.Neurosci.，1999，19，10295-10304)。这样，因此期望能调节Y5受体功能的药物对于治疗焦虑是有用的。
几个团体公开了NPY Y5受体和涉及生理节奏中断的睡眠障碍之间的关系。此关系基于以下发现，即NPY Y5受体介导在丘脑下部的视交叉上核(SCN)的、对应用NPY有响应的重要生理应答。例如，WO 99/05911和WO 05/30208公开此关联并提议将NPY Y5受体配体用于治疗睡眠障碍。因此，期望可将式I化合物用于治疗睡眠障碍，其包括原发性失眠和与生理节律紊乱相关的障碍。
制药行业也瞄准NPY Y5受体拮抗剂作为潜在的治疗认知功能损害/功能紊乱障碍的疗法。例如，当前，NPY Y5受体拮抗剂，MK-0557正处于临床试验中，用于在精神分裂症患者中治疗认知功能损害。为了支持该适应证，WO 03/51356提议，可将NPY Y5受体拮抗作用用于治疗痴呆。因此，期望可将式I化合物用于治疗认知功能损害/功能紊乱障碍，诸如与精神分裂症相关的认知功能损害(CIAS)。也期待本发明化合物治疗精神分裂症的阳性和阴性表现；痴呆；孤独症；ADHD；和阿尔茨海默氏病。
WO 02/28393公开了减少罹患有酒精中毒的患者自我饮酒(self-administration of alcohol)的方法，该方法包括给予NPY Y5受体拮抗剂。因此，期望可将式I化合物用于治疗物质依赖/滥用障碍，诸如酒精中毒以及尼古丁和可卡因成瘾。
而且，预期可将式I化合物用于治疗代谢障碍，诸如血脂紊乱；高脂血症；胰岛素敏感性减弱；高血糖症；代谢综合征；和糖尿病。
在大鼠和小鼠中，鞘内给予和ICV给予NPY后，以及直接输注至特别的脑区域均已显示镇痛-样作用。这些研究已经用于或者“脊椎”疼痛模型或者“脊椎上”模型。Y5受体亚型的参与已经关系到慢性疼痛病(Woldbye等。Brain Research，2007，49-55)。因此，预期可将式I化合物用于治疗慢性疼痛病，诸如神经性疼痛；神经痛；偏头痛；纤维组织肌痛；IBS；慢性疲劳综合征；慢性紧张型头痛；慢性下腰痛；肌筋膜疼痛和慢性骨关节炎。
另外，预期对帕金森氏病中的认知的和情绪损伤的治疗可为式I化合物的适应证目标。也可将式I化合物用于治疗与冲动(impulsivity)相关的障碍和具有攻击性的障碍。
从以下的实验细节(Experimental Details)将能更好地理解本发明。然而，本领域技术人员将易于领会，其中讨论的具体方法和结果仅是对本发明的举例说明，因为在其后的权利要求书中有更充分的描述。而且，在流程1-6中描述的变量与在本发明的简述中描述的变量一致。
实验部分
通用方法：无水溶剂购自Aldrich Chemical Company并按收到的原样使用。在Bruker Avance 400光谱仪和或300MHz(Varian)上，以CDCl3、DMSO-d6或CD3OD作为溶剂检测NMR谱。化学位移(δ)用ppm表示，偶合常数(J)用Hz表达和峰裂模式描述如下：s＝单峰；d＝双峰；t＝三重峰；q＝四重峰；sept＝七重峰；br＝宽峰；m＝多重峰；dd＝两个双峰；dt＝两个三重峰；td＝三个双峰；dq＝两个四重峰。
除非另有指出，采用电喷雾电离(ESMS，Micromass Platform II或Quattro Micro)或Waters ZQ质谱分析法，用带有自动取样器(使用DAD/UV)和Waters ELSD探测系统和Inertsil ODS-3柱的Agilent 1100HPLC系统得到质谱。对于LC-MS测定，采用四种方法：方法A：C18柱，中性pH，20％至90％乙腈/H2O(含0.2％甲酸铵)；或方法B：C18柱，酸性pH，0％至30％乙腈/H2O(含0.2％乙酸)；或方法C：C8柱，中性pH，10％至90％乙腈/H2O(含0.2％甲酸铵)；或方法D：C18柱，中性pH，0％至30％乙腈/H2O(含0.2％甲酸铵)。
在某些情况下，制备本发明化合物的方法一般通过提及代表性的试剂，诸如碱或溶剂来描述。被认可的具体的试剂是代表性的，但是不具包容性的且并不以任何方式限制本发明。
应该注意的是，流程1-6描述在本发明化合物的合成期间选择性保护基团的应用。本领域技术人员应该能够对于特定反应选择适当的保护基团。此外，整合对取代基保护和去保护的策略可能是必需的，所述取代基是例如在以下描述的合成式I化合物的合成方法中的氨基、酰胺基、羧酸和羟基。对此类基团的保护和去保护的方法为本领域所熟知，并且可在T.Green等，有机合成中的保护基团(Protective Groups in OrganicSynthesis)，1991，2nd版，John Wiley & Sons，New York中找到。
式I化合物的制备
流程1
a.NaBH(OAc)3，二氯乙烷，RT至回流
b.NaOH，四氢呋喃，水，RT至约60℃
c.乙二酰氯，二甲基甲酰胺，二氯乙烷，RT
d.三乙基胺，二氯乙烷，RT
可依据在流程1中描述的程序合成式I化合物，其中X是CH2和s是0-2。式II和III的起始原料为商业上可获得的或可通过在先技术中已知的程序合成。总之，在还原剂的存在下，将式II酮酯与式III氨基酯合并，以供应式IV内酰胺酯，其被进一步水解以形成式V内酰胺酸。转化为式VI酸性氯化物，随后与式VII胺反应，得到式I化合物。
代表性的惰性介质依据流程1合成。
式IV的中间体，其中R3是H和s是1：4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-环己烷甲酸乙基酯
在搅拌下，将4-氧代-环己烷甲酸乙基酯(6.808g，40.00毫摩尔)和4-氨基-丁酸甲基酯盐酸盐(6.144g，40.00毫摩尔)分散在1，2-二氯代乙烷(125mls)中。以一份加入三乙酰氧基硼氢化钠(16.96g，80.00毫摩尔)并使反应物加热至回流过夜。反应混合物经用400ml乙酸乙酯稀释，转移至分液漏斗中并用150ml水，随后用100ml饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。有机相经硫酸钠干燥、过滤和浓缩，得到作为顺式和反式异构体的混合物的所需产物，其无需进一步纯化而使用。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.1(q，2H)，3.9(m，1H)，3.3(t，2H)，2.60(s，1H)，2.30(t，2H)，2.15(d，2H)，2.05-1.70(m，3H)，1.60-1.30(m，5H)，1.2(t，3H)。ESI-MS m/z：240(M+H)+；tR＝0.77min(方法A)。
式V中间体，其中R3是H和s是1：4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-环己烷甲酸
将4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-环己烷甲酸乙基酯(9.5g，40.00毫摩尔)溶解于四氢呋喃(200ml)和甲醇(100ml)中。以一份加入1M氢氧化钠水溶液(50mL，50.00毫摩尔)并于室温搅拌反应2天。将反应混合物浓缩至～50ml并用300ml乙酸乙酯萃取。用1M盐酸水溶液将水相酸化至pH～1并用200ml乙酸乙酯萃取3次。合并的有机相经硫酸钠干燥、过滤和浓缩，得到作为顺式和反式异构体混合物的标题化合物。这些化合物经质谱导向的制备型HPLC分离[柱：Inertsil C18，30x50mm，5um粒径。梯度：乙腈的水溶液，在3分钟中，5-95％，循环时间为5min。在0.51-2.5min之间使用6-18％之间的乙腈的浅梯度液(shallow gradient)，以分离顺式和反式异构体。流速：100mL/min。流动相添加剂：66mM乙酸]。顺式异构体：800mg，9.5％得率：1H NMR(400MHz，CDCl3)
4.00(m，1H)，3.35(t，2H)，2.73(s，1H)，2.43(t，2H)，2.25(m，2H)，1.98(m，2H)，1.63(m，6H)。ESI-MSm/z：212(M+H)+；tR＝0.68min(方法D)。基于NMR谱中的在环己烷环C-1上的次甲基质子的化学位移(4.00ppm)和峰裂数(m)以及在环己烷环C-4上的次甲基质子的化学位移(2.73ppm)和峰裂数(s)，确定顺式立体化学。
反式异构体：1.7g，20％得率：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.98(m，1H)，3.35(t，2H)，2.40(t，2H)，2.25(m，1H)，2.12(d，2H)，2.03(t，2H)1.80(d，2H)，1.60(m，2H)，1.45(m，2H)。ESI-MS m/z：212(M+H)+；tR＝0.76min(方法D)。基于NMR谱中的在环己烷环C-1上的次甲基质子的化学位移(3.98ppm)和峰裂数(m)以及在环己烷环C-4上的次甲基质子的化学位移(2.25ppm)和峰裂数(m)，确定反式立体化学。
本发明的化合物
依据在流程1中的程序制备实施例1a-1h的化合物。
实施例1a反式-4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-环己烷甲酸[5-(3，5-二氟-苯基)-吡啶-2-基]-酰胺
在搅拌下，将4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-环己烷甲酸(211mg，1毫摩尔)加至1，2-二氯乙烷(5ml)中。加入乙二酰氯(150ul，1.82毫摩尔)，随后是N，N-二甲基甲酰胺(15ul，0.19毫摩尔)。于室温下搅拌反应混合物3小时。得到的氧代-(吡咯烷-1-基)-环-正己烷羰基氯溶液无需纯化而使用。
将5-(3，5-二氟-苯基)-吡啶-2-基胺(103mg，0.50毫摩尔)和三乙基胺(140ul，1.00毫摩尔)溶解于二氯甲烷(10ml)中。加入作为在二氯甲烷(5mls)中的溶液的4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-环-正己烷羰基氯(115mg，0.50毫摩尔)，并于55℃搅拌反应混合物过夜。在冷却至室温后，反应混合物用20ml乙酸乙酯稀释，转移至分液漏斗并用10ml水洗涤。有机相经硫酸钠干燥、过滤和真空浓缩。产物经质谱导向的制备型HPLC分离，得到4mg，2％得率的白色固体样反式产物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.39(s，1H)，8.26(d，1H)，8.00(s，1H)，7.81(d，1H)，7.00(dd，2H)，6.75(tt，1H)，3.96(tt，1H)，3.29(t，2H)，2.34(t，2H)，2.19(tt，1H)，2.06(d，2H)，1.95(m，2H)，1.81(d，2H)，1.69(q，2H)，1.46(q，2H)。ESI-MS m/z：400(M+H)+；tR＝1.17min(方法A)。基于NMR谱中的在环己烷环C-1上的次甲基质子的化学位移(3.96ppm)和峰裂数(tt)，确定反式立体化学。
同样地，类似实施例1a的方法制备以下化合物：
实施例1b顺式-4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-环己烷甲酸[5-(3，5-二氟-苯基)-吡啶-2-基]-酰胺
从顺式-4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-环己烷甲酸和5-(3，5-二氟-苯基)-吡啶-2-基胺制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.48(d，1H)，8.35(d，1H)，8.19(s，1H)，7.91(dd，1H)，7.10(d，2H)，6.85(tt，1H)，4.07(m，1H)，3.38(t，2H)，2.73(br s，1H)，2.41(t，2H)，2.26(d，2H)，2.00(m，2H)，1.86(m，4H)，1.68(d，2H)。ESI-MS m/z：400(M+H)+；tR＝1.22min(方法A)。基于NMR谱中的在环己烷环C-1上的次甲基质子的化学位移(4.07ppm)和峰裂数(m)以及在环己烷环C-4上的次甲基质子的化学位移(2.73ppm)和峰裂数(br s)，确定顺式立体化学。
实施例1c顺式-4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-环己烷甲酸[5-(3，5-二氯-苯基)-吡啶-2-基]-酰胺
从顺式-4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-环己烷甲酸和5-(3，5-二氯-苯基)-吡啶-2-基胺制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.23(s，1H)，8.40(d，2H)，7.9(d，1H)，7.45-7.35(3H)，4.04(m，1H)，3.38(t，2H)，2.74(br s，1H)，2.39(t，2H)，2.22(d，2H)，1.98(m，2H)，1.84(m，4H)，1.63(d，2H)。ESI-MS m/z：432(M-+H)+；tR＝1.49min(方法A)。
基于NMR谱中的在环己烷环C-1上的次甲基质子的化学位移(4.04ppm)和峰裂数(m)以及在环己烷环的C-4上次甲基质子的化学位移(2.74ppm)和峰裂数(br s)，确定顺式立体化学。
实施例1d顺式-4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-环己烷甲酸[5-(3，5-二氟-苯基)-吡嗪-2-基]-酰胺
从顺式-4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-环己烷甲酸和5-(3，5-二氟-苯基)-吡嗪-2-基胺制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.60(s，1H)，8.64(s，1H)，7.97(s，1H)，7.53(d，2H)，6.88(t，1H)，4.06(m，1H)，3.38(t，2H)，2.75(s，1H)，2.40(t，2H)，2.24(d，2H)，2.00(m，2H)，1.85(m，4H)，1.67(br s，2H)。ESI-MSm/z：401(M+H)+；tR＝1.20min(方法A)。基于NMR谱中的在环己烷环C-1上的次甲基质子的化学位移(4.06ppm)和峰裂数(m)以及在环己烷环C-4上的次甲基质子的化学位移(2.75ppm)和峰裂数(s)，确定顺式立体化学。
实施例1e 4-(2-氧代-氮杂环丁烷-1-基)-环己烷甲酸[5-(3，5-二氟-苯基)-吡啶-2-基]-酰胺
从4-(2-氧代-氮杂环丁烷-1-基)-环己烷甲酸和5-(3，5-二氟-苯基)-吡啶-2-基胺制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.88(br s，1H)，8.49(s，1H)，8.28(d，1H)，7.86(dd，1H)，7.06(dm，2H)，6.81(tt，1H)，3.76(t，2H)，3.69(br s，1H)，2.78(t，2H)，2.59(br s，1H)，1.80-1.59(m，8H)。ESI-MS m/z：386(M-+H)+；tR＝1.16min(方法A)。
实施例1f顺式-4-(2-氧代-哌啶-1-基)-环己烷甲酸[5-(3，5-二氟-苯基)-吡啶-2-基]-酰胺
从顺式-4-(2-氧代-哌啶-1-基)-环己烷甲酸和5-(3，5-二氟-苯基)-吡啶-2-基胺制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.79(br s，1H)，8.45-8.38(2H)，7.95(dd，1H)，7.06(dm，2H)，6.84(tt，1H)，4.59(m，1H)，3.18(m，2H)，2.73(m，1H)，2.39(m，2H)，2.26(d，2H)，1.92-1.76(m，4H)，1.73(m，4H)，1.59(d，2H)。ESI-MS m/z：414(M+H)+；tR＝1.31min(方法A)。基于NMR谱中的在环己烷环C-1上的次甲基质子的化学位移(4.59ppm)和峰裂数(m)以及在环己烷环C-4上的次甲基质子的化学位移(2.73ppm)和峰裂数(m)，确定顺式立体化学。
实施例1g顺式-4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-环己烷甲酸[5-(3-氟-5-甲基-苯基)-吡啶-2-基]-酰胺
从顺式-4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-环己烷甲酸和5-(3-氟-5-甲基-苯基)-吡啶-2-基胺制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.46(s，1H)，8.29(d，1H)，8.21(s，1H)，7.88(dd，1H)，7.13(s，1H)，7.04(d，1H)，6.89(d，1H)，4.03(m，1H)，3.36(t，2H)，2.69(br s，1H)，2.41(s，3H)，2.38(t，2H)，2.23(d，2H)，1.97(m，2H)，1.82(m，4H)，1.63(m，2H)。ESI-MS m/z：396(M+H)+；tR＝1.32min(方法C)。基于NMR谱中的在环己烷环C-1上的次甲基质子的化学位移(4.03ppm)和峰裂数(m)以及在环己烷环C-4上的次甲基质子的化学位移(2.69ppm)和峰裂数(br s)，确定顺式立体化学。
实施例1h顺式-4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-环己烷甲酸[5-(3-氯-5-甲基-苯基)-吡啶-2-基]-酰胺
从顺式-4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-环己烷甲酸和5-(3-氯-5-甲基-苯基)-吡啶-2-基胺制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.45(d，1H)，8.29(d，1H)，8.23(s，1H)，7.88(dd，1H)，7.33(m，1H)，7.22(m，1H)，7.18(M，1H)，4.08(m，1H)，3.36(t，2H)，2.69(br s，1H)，2.42-2.34(5H)，2.23(d，2H)，1.97(m，2H)，1.91-1.72(m，4H)，1.68-1.60(2H)。ESI-MS m/z：412(M+H)+；tR＝1.42min(方法A)。基于NMR谱中的在环己烷环C-1上的次甲基质子的化学位移(4.08ppm)和峰裂数(m)以及在环己烷环C-4上的次甲基质子的化学位移(2.69ppm)和峰裂数(br s)，确定顺式立体化学。
实施例1i顺式-4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-环己烷甲酸[5-(3，5-二氟-苯基)-嘧啶-2-基]-酰胺
从顺式-4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-环己烷甲酸和5-(3，5-二氟-苯基)-嘧啶-2-基胺制备。ESI-MS m/z：401(M+H)+；tR＝0.92min(方法A)。
式I化合物的制备
流程2
a.三乙胺，二氯甲烷，0℃至RT
b.碳酸钾，乙腈，RT至约70℃
c.氢氧化钠，甲醇，水，RT
d.亚硫酰氯，二氯甲烷，0℃至RT
e.二异丙基乙胺，二氯乙烷，，0℃至约60℃
可依据在流程2中描述的程序合成式I化合物，其中X是O和s是1。式VIII和IX起始原料为商业上可获得的或可通过在先技术中已知的程序合成。总之，使式VIII氨基酯与式IX氯甲酸氯代烷基酯化合，得到式X的氨基甲酸氯代烷基酯，其进一步经用碱处理，形成式XI的
唑烷酮酯酸。使式XII酸水解，随后转化为式XIII酰氯，随后与式VII胺反应，得到式I化合物。
依据流程2合成代表性的中间体。
式X中间体，其中R3是H：顺式-4-(2-氯-乙氧基羰基氨基)-环己烷甲酸甲基酯
于0℃，向顺式-4-氨基-环己烷甲酸甲基酯·HCl(1.93g，9.99mmol)(Journal of Fluorine Chemistry，1996，80，35-40)的二氯甲烷(20mL)溶液中，加入三乙胺(4.2mL，30.1mmol)，随后逐滴加入氯甲酸2-氯代乙酯(1.57g，11.0mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液。于rt搅拌混合物3h。通过加入饱和碳酸氢钠水溶液(10ml)猝灭反应。搅拌0.5h后，将反应混合物转移至分液漏斗。分离有机层，用盐水洗涤，经MgSO4干燥和真空浓缩，得到粗产物(2.60g，得率＝98％)，其无需进一步纯化而用于随后的反应。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.83(br s，1H)，4.30(t，2H)，3.73-3.60(m，6H)，2.49(m，1H)，1.92-1.50(m，8H)。ESI-MS m/z：264.0(M+H)+；tR＝0.94min(方法A)。
式XI中间体，其中R3是H：顺式-4-(2-氧代-
唑烷-3-基)-环己烷甲酸甲基酯
向顺式-4-(2-氯-乙氧基羰基氨基)-环己烷甲酸甲基酯(10.0g，37.9mmol)的乙腈(200mL)溶液中，加入碳酸钾(10.5g，76.0mmol)。于70℃剧烈搅拌反应混合物24h。冷却至RT后，过滤和真空浓缩反应混合物。残余物经快速色谱法(硅胶，梯度从4/6乙酸乙酯/己烷至100％乙酸乙酯)纯化，得到顺式-4-(2-氧代-
唑烷-3-基)-环己烷甲酸甲基酯(5.66g；得率＝65.7％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ4.30(m，2H)，3.72(m，1H)，3.70(s，3H)，3.50(m，2H)，2.65(m，1H)，2.24(m，2H)，1.75-1.50(m，6H)。ESI-MSm/z：227.9(M+H)+；tR＝0.58min(方法A)。
式XII中间体，其中R3是H：顺式-4-(2-氧代-
唑烷-3-基)-环己烷甲酸
向4-(2-氧代-
唑烷-3-基)-环己烷甲酸甲基酯(3.36g，14.8mmol)的甲醇(50mL)溶液中，加入氢氧化钠(1.25g，31.3mmol)的水(15mL)溶液。于rt搅拌混合物过夜。真空浓缩反应混合物。将残余物溶解于8.0mL水中并通过加入12N HCl将pH调节至～4。用二氯甲烷(5x10mL)萃取该混合物。合并的有机相经MgSO4干燥和真空浓缩，以提供粗产物(3.0g，95％)，其无需进一步纯化而使用。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.80(br s，1H)，4.33(t，2H)，3.72(m，1H)，3.53(t，2H)，2.75(m，1H)，2.29(m，2H)，1.77-1.61(m，6H)。ESI-MS m/z：213.9(M+H)+；tR＝0.97min(方法B)。
本发明化合物
依据流程2中的程序制备实施例2a-2d化合物
实施例2a顺式-4-(2-氧代-
唑烷-3-基)-环己烷甲酸[5-(3，5-二氟-苯基)-吡啶-2-基]-酰胺
于室温下，向顺式-4-(2-氧代-
唑烷-3-基)-环己烷甲酸(3.40g，15.9mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中，加入亚硫酰氯(2.50mL，34.3mmol)。搅拌混合物3h。真空除去挥发物，得到中间体酰氯。将5-(3，5-二氟-苯基)-吡啶-2-基胺(2.20g，10.7mmol)加至酰氯中。加入1，2-二氯乙烷(70mL)，随后加入N，N-二异丙基乙胺(5.00mL，28.7mmol)。于室温搅拌反应混合物过夜。经过滤收集得到的沉淀物并用少量乙酸乙酯洗涤。LC/MS显示其为纯产物(1.50g)。将合并的有机滤液转移至分液漏斗并用饱和NaHCO3水溶液洗涤，随后用盐水洗涤，经MgSO4干燥和真空浓缩。得到的棕色固体自DCM/EtOAc中再结晶，得到另一份1.42g产物。浓缩母液和经MPLC纯化，使用梯度从30％乙酸乙酯/70％己烷至100％乙酸乙酯的溶剂，得到又一份0.37g的想要的产物。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.49(dd，1H)，8.31(dd，1H)，8.06(br s，1H)，7.90(dd，1H)，7.10(m，2H)，6.85(m，1H)，4.34(m，2H)，3.81(m，1H)，3.57(m，2H)，2.71(m，1H)，2.26(m，2H)，1.95-1.75(m，6H)。ESI-MS m/z：401.9(M+H)+；tR＝1.20min(方法A)。
同样地，类似实施例2a的方法制备以下化合物：
实施例2b反式-4-(2-氧代-唑烷-3-基)-环己烷甲酸[5-(3，5-二氟-苯基)-吡啶-2-基]-酰胺
从反式-4-(2-氧代-
唑烷-3-基)-环己烷甲酸和5-(3，5-二氟-苯基)-吡啶-2-基胺制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.63(br s，1H)，8.75(m，1H)，8.19(m，2H)，7.54(m，2H)，7.25(m，1H)，4.25(m，2H)，3.52(m，2H)，3.48(m，1H)，2.48(m，1H)，1.95(m，2H)，1.77(m，2H)，1.52(m，4H)。ESI-MS m/z：402.0(M+H)+；tR＝1.17min(方法A)。
实施例2c顺式-4-(2-氧代-
唑烷-3-基)-环己烷甲酸[5-(3，5-二氟-苯基)-吡嗪-2-基]-酰胺
从顺式-4-(2-氧代-唑烷-3-基)-环己烷甲酸和5-(3，5-二氟-苯基)-吡嗪-2-基胺制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.60(d，1H)，8.66(d，1H)，8.01(br s，1H)，7.55(m，2H)，6.90(m，1H)，4.35(m，2H)，3.82(m，1H)，3.58(m，2H)，2.76(m，1H)，2.27(m，2H)，1.95-1.76(m，6H)。ESI-MS m/z：403.0(M+H)+；tR＝1.18min(方法A)。
实施例2d顺式-4-(2-氧代-
唑烷-3-基)-环己烷甲酸[1-(3，5-二氟-苯基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺
从顺式-4-(2-氧代-唑烷-3-基)-环己烷甲酸和1-(3，5-二氟苯基)-吡唑-3-基胺制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.94(br s，1H)，7.83(d，1H)，7.18(m，2H)，7.01(d，1H)，6.72(m，1H)，4.33(m，2H)，3.81(m，1H)，3.56(m，2H)，2.69(m，1H)，2.25(m，2H)，1.94-1.77(m，6H)。ESI-MS m/z：390.9(M+H)+；tR＝1.05min(方法A)。
实施例2e顺式-4-(2-氧代-
唑烷-3-基)-环己烷甲酸[5-(3，5-二氟-苯基)-嘧啶-2-基]-酰胺
从顺式-4-(2-氧代-
唑烷-3-基)-环己烷甲酸和5-(3，5-二氟-苯基)-嘧啶-2-基胺制备。ESI-MS m/z：402.9(M+H)+；tR＝0.89min(方法A)。
式I化合物的制备
流程3
a.硼氢化钠，乙醇，RT
b.N，N-羰基二咪唑，二甲基氨基吡啶，氯仿，RT至回流
c.氢氧化钠，甲醇，水，RT
d.亚硫酰氯，二氯甲烷，0℃至RT
e.四氢呋喃，RT至回流
可依据在流程3中描述的程序合成式I化合物，其中X是O和s是2。式II和XIV起始原料为商业上可获得的或可通过在先技术中已知的程序合成。总之，在还原剂的存在下，将式II氨基酯与式XIV氨基醇化合，得到式XV氨基醇，其经用N，N-羰基二咪唑进一步处理，形成式XVI的环氨基甲酸酯。水解至式XVII的酸，随后转化为式XIII的酰氯，随后与式VII的胺反应，提供式I化合物。
依据流程3合成代表性的中间体。
式XV中间体，其中R3是H：4-(3-羟基-丙基氨基)-环己烷甲酸乙酯
向4-氧代-环己烷甲酸乙基酯(3.85g，22.6mmol)的乙醇(50mL)溶液中，加入3-氨基-1-丙醇(1.78g，23.8mmol)。于rt搅拌混合物1h。加入四氢硼酸钠(1.11g，29.4mmol)和于rt搅拌得到的混合物1h。通过加入1.10mL水猝灭反应。将二氯甲烷(60mL)加至混合物中并经过滤除去得到的白色固体。真空浓缩滤液，得到作为顺式和反式异构体混合物的粗产物，其无需进一步纯化而使用。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.14-4.07(m，2H)，3.82(m，2H)，2.89(m，2H)，2.70-1.00(m，17H)。ESI-MS m/z：230.1(M+H)+；tR＝0.58min(方法B)。
式XVI中间体，其中R3是H：4-(2-氧代-全氢化-1，3-
嗪-3-基)-环己烷甲酸乙基酯
向4-(3-羟基-丙基氨基)-环己烷甲酸乙基酯(2.82g，12.3mmol)的氯仿(60mL)溶液中，加入4-二甲基氨基吡啶(15.0mg，0.123mmol)和N，N-羰基二咪唑(2.09g，12.9mmol)。于rt搅拌反应2h，然后回流18h。在冷却至RT后，将混合物转移至分液漏斗并用饱和NH4Cl，然后用盐水洗涤。有机相经MgSO4干燥和真空浓缩，得到作为顺式和反式异构体混合物的粗产物，其无需进一步纯化而使用。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.25-4.15(m，5H)，3.21(m，2H)，2.80-1.10(m，14H)。ESI-MS m/z：256.0(M+H)+；tR＝1.65min.ESI-MS m/z：256.0(M+H)+；tR＝1.74min(方法B)。
式XVII中间体，其中R3是H：4-(2-氧代-全氢化-1，3-
嗪-3-基)-环己烷甲酸
向4-(2-氧代-全氢化-1，3-
嗪-3-基)-环己烷甲酸乙基酯(2.95g，11.6mmol)的甲醇(50mL)溶液中，加入氢氧化钠(0.924g，23.1mmol)的水(15mL)溶液。于rt搅拌反应混合物过夜。真空除去溶剂。将残余物溶解于10mL水中并通过加入12N HCl将pH调节至～4。用CHCl3/i-PrOH＝3/1萃取混合物。合并的有机相经MgSO4干燥和真空浓缩，得到作为顺式和反式异构体混合物的粗产物，其无需进一步纯化而使用。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.50(br s，1H)，4.22(m，2H)，4.14(m，1H)，3.21(m，2H)，2.72-1.10(m，11H)。ESI-MS m/z：228.0(M+H)+；tR＝0.94min.ESI-MS m/z：228.0(M+H)+；tR＝1.01min(方法B)。
本发明的化合物
依据流程3中的程序制备实施例3a-3g的化合物。
实施例3a和3b顺式-4-(2-氧代-全氢化-1，3-
嗪-3-基)-环己烷甲酸[5-(3，5-二氟-苯基)-吡啶-2-基]-酰胺和反式-4-(2-氧代-全氢化-1，3-
嗪-3-基)-环己烷甲酸[5-(3，5-二氟-苯基)-吡啶-2-基]-酰胺
向4-(2-氧代-全氢化-1，3-
嗪-3-基)-环己烷甲酸(150mg，0.66mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中，加入亚硫酰氯(0.10mL，1.37mmol)。于室温搅拌反应混合物3h。真空除去挥发物。将残余物溶解于四氢呋喃(20mL)和加入5-(3，5-二氟-苯基)-吡啶-2-基胺(136mg，0.660mmol)。使反应混合物回流18h。在冷却至室温后，将反应混合物转移至分液漏斗并用饱和NaHCO3然后用盐水洗涤。有机相经MgSO4干燥和真空浓缩。产物混合物经MPLC纯化，采用梯度从30％乙酸乙酯/70％己烷至100％乙酸乙酯的溶剂，得到想要的产物。(顺式产物28mg；得率＝10％.)1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.40(dd，1H)，8.24(d，1H)，8.02(br s，1H)，7.90(dd，1H)，7.01(m，2H)，6.76(m，1H)，4.21(m，1H)，4.15(m，2H)，3.18(m，2H)，2.63(m，1H)，2.18(m，2H)，1.95-1.60(m，8H)。ESI-MS m/z：415.9(M+H)+；tR＝1.17min(方法A)。基于NMR谱中的在环己烷环C-1上的次甲基质子的化学位移(4.21ppm)和峰裂数(m)以及在环己烷环C-4上的次甲基质子的化学位移(2.63ppm)和峰裂数(m)，确定顺式立体化学。
(反式产物25mg，得率＝9％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.63(br s，1H)，8.75(m，1H)，8.19(d，2H)，7.54(m，2H)，7.25(m，1H)，4.21(t，2H)，3.86(m，1H)，3.20(t，2H)，2.47(m，1H)，1.97-1.88(m，4H)，1.69(m，2H)，1.54(m，4H)。ESI-MS m/z：415.9(M+H)+；tR＝1.13min(方法A)。基于NMR谱中的在环己烷环C-1上的次甲基质子的化学位移(3.86ppm)和峰裂数(m)以及在环己烷环C-4上的次甲基质子的化学位移(2.47ppm)和峰裂数(m)，确定反式立体化学。
同样地，类似实施例3a和3b的方法制备以下化合物：
实施例3c反式-4-(2-氧代-[1，3]嗪烷-3-基)-环己烷甲酸[1-(3，5-二氟-苯基)-1H-吡唑-4-基]-酰胺
从反式-4-(2-氧代-全氢化-1，3-
嗪-3-基)-环己烷甲酸和1-(3，5-二氟-苯基)-1H-吡唑-3-基胺制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.85(br s，1H)，7.81(d，1H)，7.17(m，2H)，7.02(m，1H)，6.71(m，1H)，4.25(t，2H)，4.16(m，1H)，3.27(t，2H)，2.31-1.53(m，11H)。ESI-MS m/z：404.9(M+H)+；tR＝1.01min(方法A)。
实施例3d顺式-4-(2-氧代-[1，3]
嗪烷-3-基)-环己烷甲酸[1-(3，5-二氟-苯基)-1H-吡唑-4-基]-酰胺
从顺式-4-(2-氧代-全氢化-1，3-
嗪-3-基)-环己烷甲酸和1-(3，5-二氟-苯基)-1H-吡唑-3-基胺制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.92(br s，1H)，7.83(d，1H)，7.18(m，2H)，7.01(d，1H)，6.72(m，1H)，4.29(m，1H)，4.23(m，2H)，3.26(m，2H)，2.69(m，1H)，2.25(m，2H)，2.04-1.69(m，8H)。ESI-MSm/z：404.9(M+H)+；tR＝1.04min(方法A)。
实施例3e反式-4-(2-氧代-[1，3]
嗪烷-3-基)-环己烷甲酸[1-(2-氟-苯基)-1H-吡唑-4-基]-酰胺
从反式-4-(2-氧代-全氢化-1，3-
嗪-3-基)-环己烷甲酸和1-(2-氟-苯基)-1H-吡唑-3-基胺制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.09(br s，1H)，7.92(t，1H)，7.77(m，1H)，7.26(m，3H)，7.00(d，1H)，4.25(t，2H)，4.15(m，1H)，3.26(t，2H)，2.26-1.49(m，11H)。ESI-MS m/z：386.9(M+H)+；tR＝0.88min(方法A)。
实施例3f顺式-4-(2-氧代-[1，3]嗪烷-3-基)-环己烷甲酸[1-(2-氟-苯基)-1H-吡唑-4-基]-酰胺
从顺式-4-(2-氧代-全氢化-1，3-
嗪-3-基)-环己烷甲酸和1-(2-氟-苯基)-1H-吡唑-3-基胺制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.09(br s，1H)，7.94(t，1H)，7.78(m，1H)，7.26(m，3H)，7.00(d，1H)，4.30(m，1H)，4.23(m，2H)，3.26(t，2H)，2.69(m，1H)，2.24(m，2H)，2.04-1.66(m，8H)。ESI-MSm/z：386.9(M+H)+；tR＝0.93min(方法A)。
实施例3g顺式-4-(2-氧代-[1，3]
嗪烷-3-基)-环己烷甲酸[5-(3，5-二氟-苯基)-吡嗪-2-基]-酰胺
从顺式-4-(2-氧代-全氢化-1，3-嗪-3-基)-环己烷甲酸和5-(3，5-二氟-苯基)-吡嗪-2-基-胺制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.60(d，1H)，8.65(d，1H)，7.97(br s，1H)，7.55(m，2H)，6.90(m，1H)，4.31(m，1H)，4.24(t，2H)，3.27(t，2H)，2.76(m，1H)，2.27(m，2H)，2.06-1.69(m，8H)。ESI-MSm/z：416.9(M+H)+；tR＝1.19min(方法A)。
式I化合物的制备
流程4
a.三乙酰氧基硼氢化钠，二氯甲烷，RT
b.HCl，二氧杂环己烷，二氯甲烷，RT
b.N，N-羰基二咪唑，三乙胺，二甲基氨基吡啶，氯仿，RT至回流
c.氢氧化钠，甲醇，水，RT
d.亚硫酰氯，二氯甲烷，0℃至RT
e.四氢呋喃，RT至回流
可依据在流程4中描述的程序合成式I化合物，其中X是NH和s是1或2。式II和XIX起始原料为商业上可获得的或可通过在先技术中已知的程序合成。总之，在还原剂的存在下，使式II酮酯与单-保护的式XIX二胺化合，得到单-保护的式XX二胺。使其去保护为式XXI二胺，其用N，N-羰基二咪唑进一步处理，形成式XXII环脲酯。水解为式XXIII酸，随后转化为式XXIV酰氯，随后与式VII胺反应，得到式I化合物。
依据流程4合成代表性的中间体。
式XX中间体，其中R3是H和s是2：4-(3-叔-丁氧基羰基氨基-丙基氨基)-环己烷甲酸乙基酯
向4-氧代-环己烷甲酸乙基酯(2.50g，14.7mmol)的二氯甲烷(60mL)的溶液中，加入N-(3-氨基丙基)(叔-丁氧基)甲酰胺(2.60g，14.9mmol)。于rt搅拌混合物1h。然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(5.0g，23.6mmol)，并于rt搅拌得到的混合物4h。通过加入饱和NH4Cl猝灭反应混合物。分离各相并用二氯甲烷萃取水相。真空浓缩合并的有机相，得到作为顺式和反式异构体混合物的粗产物(4.71g；得率＝97.6％)，其无需进一步纯化而使用。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.37(m，1H)，4.21-4.10(m，2H)，3.29(m，2H)，3.13-2.90(m，3H)，2.65-1.50(m，12H)，1.44(s，9H)，1.31-1.26(m，3H)。ESI-MS m/z：329.0(M+H)+；tR＝1.12min(方法B)。
式XXII中间体，其中R3是H和s是2：4-(2-氧代-四氢-嘧啶-1-基)-环己烷甲酸乙基酯
向4-(3-叔-丁氧基羰基氨基-丙基氨基)-环己烷甲酸乙基酯(4.70g，14.3mmol)的二氯甲烷(50mL)的溶液中，加入4M盐酸的1，4-二氧杂环己烷(20mL)溶液。于室温搅拌混合物3h。真空除去挥发物，得到作为顺式和反式异构体混合物的粗产物4-(3-氨基-丙基氨基)-环己烷甲酸乙基酯·2[HCl](4.30g；得率＝99.7％)。ESI-MS m/z：229.1(M+H)+；tR＝0.27min(方法B)。
将该中间体(4.30g，14.3mmol)溶解于氯仿(100mL)中，并加入三乙胺(5.0mL，35.9mmol)、4-二甲基氨基吡啶(20mg，0.164mmol)和N，N-羰基二咪唑(2.43g，15.0mmol)。于rt搅拌1h后，使混合物回流18h。在冷却至RT后，将反应混合物转移至分液漏斗并用饱和NH4Cl洗涤，随后用盐水洗涤。有机相经MgSO4干燥和真空浓缩，得到作为顺式和反式异构体混合物的粗产物，其无需进一步纯化而使用。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.70-4.60(m，1H)，4.31(m，1H)，4.21-4.10(m，2H)，3.27(m，2H)，3.20-3.10(m，2H)，2.70-1.43(m，11H)，1.32-1.24(m，3H)。ESI-MS m/z：255.0(M+H)+；tR＝1.66min(方法B)。
式XXIII中间体，其中R3是H和s是2：4-(2-氧代-四氢-嘧啶-1-基)-环己烷甲酸
向4-(2-氧代-四氢-嘧啶-1-基)-环己烷甲酸乙基酯(1.00g，3.93mmol)的甲醇(30mL)溶液中，加入氢氧化钠(0.50g，12mmol)的水(6mL)溶液。于室温搅拌混合物过夜。真空除去挥发物。将残余物溶解于6mL水中并通过加入12N HCl将pH调节至～3。将混合物转移至分液漏斗并用二氯甲烷(5x5mL)萃取。合并的有机相经MgSO4干燥和真空浓缩，得到作为顺式和反式异构体混合物的粗产物，其无需进一步纯化而用于随后的反应。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.13(br s，1H)，6.12(m，1H)，4.06(m，1H)，3.10-2.98(m，4H)，2.56-1.30(m，11H)。ESI-MS m/z：227.1(M+H)+；tR＝0.93min，ESI-MS m/z：227.1(M+H)+；tR＝1.09min(方法B)。
本发明的化合物
依据流程4中的程序制备实施例4a-4c的化合物。
实施例4a和4b顺式-4-(2-氧代-四氢-嘧啶-1-基)-环己烷甲酸[5-(3，5-二氟-苯基)-吡啶-2-基]-酰胺和反式-4-(2-氧代-四氢-嘧啶-1-基)-环己烷甲酸[5-(3，5-二氟-苯基)-吡啶-2-基]-酰胺
于rt，向4-(2-氧代-四氢-嘧啶-1-基)-环己烷甲酸(149mg，0.66mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中，加入亚硫酰氯(0.10mL，1.37mmol)。于rt搅拌反应混合物3h。真空除去挥发物。将残余物溶解于四氢呋喃(20mL)中。加入5-(3，5-二氟-苯基)-吡啶-2-基胺(136mg，0.66mmol)和使反应混合物回流过夜。在冷却至室温后，将反应混合物转移至分液漏斗并用饱和NaHCO3和盐水先后洗涤。有机相经MgSO4干燥和真空浓缩。残余物经MPLC纯化，采用梯度从30％乙酸乙酯/70％己烷至100％乙酸乙酯的溶剂，得到想要的产物。顺式产物22mg，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.48(dd，1H)，8.37(br s，1H)，8.35(dd，1H)，7.90(dd，1H)，7.10(m，2H)，6.85(m，1H)，4.77(br s，1H)，4.41(m，1H)，3.28(m，2H)，3.22(m，2H)，2.73(m，1H)，2.26(m，2H)，1.92-1.78(m，6H)，1.65(m，2H)。ESI-MS m/z：415.0(M+H)+；tR＝1.16min(方法A)。基于NMR谱中的在环己烷环C-1上的次甲基质子的化学位移(4.41ppm)和峰裂数(m)以及在环己烷环C-4上的次甲基质子的化学位移(2.73ppm)和峰裂数(m)，确定顺式立体化学。
反式产物23mg，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.62(br s，1H)，8.75(m，1H)，8.19(s，2H)，7.55(d，2H)，7.25(m，1H)，6.15(s，1H)，4.08(m，1H)，3.11(m，2H)，3.07(m，2H)，2.45(m，1H)，1.91(m，2H)，1.76(m，2H)，1.61-1.45(m，6H)。ESI-MS m/z：415.0(M+H)+；tR＝1.11min(方法A)。基于NMR谱中的在环己烷环C-1上的次甲基质子的化学位移(4.08ppm)和峰裂数(m)以及在环己烷环C-4上的次甲基质子的化学位移(2.45ppm)和峰裂数(m)，确定反式立体化学。
同样地，类似实施例4a和4b的方法制备以下化合物：
实施例4c顺式-4-(2-氧代-咪唑烷-1-基)-环己烷甲酸[5-(3，5-二氟-苯基)-吡啶-2-基]-酰胺
从顺式-4-(2-氧代-咪唑烷-1-基)-环己烷甲酸和5-(3，5-二氟-苯基)-吡啶-2-基胺制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.48(m，1H)，8.34(m，1H)，8.28(br s，1H)，7.90(m，1H)，7.10(m，2H)，6.85(m，1H)，4.46(br s，1H)，3.83(m，1H)，3.49-3.38(m，4H)，2.72(m，1H)，2.25(m，2H)，1.90-1.65(m，6H)。ESI-MS m/z：400.9(M+H)+；tR＝1.11min(方法A)。基于NMR谱中的在环己烷环C-1上的次甲基质子的化学位移(3.83ppm)和峰裂数(m)以及在环己烷环C-4上的次甲基质子的化学位移(2.72ppm)和峰裂数(m)，确定顺式立体化学。
式I化合物的制备
流程5
a.R5X，氢化钠，四氢呋喃，0℃至RT
b.氢氧化钠，甲醇，水，RT
c.亚硫酰氯，二氯甲烷，0℃至RT
e.二异丙基乙胺，二氯乙烷，RT至回流
可依据在流程5中描述的程序合成式I化合物，其中X是NR5和s是1或2。在碱和烷基卤的存在下，使式XXII环脲酯烷基化，得到式XXVI的N-烷基脲酯，其直接水解为式XXVII酸。转化为式XXVIII酰氯，接着与式VII胺反应，提供式I化合物。
依据流程5合成代表性的中间体。
式XXV中间体，其中R3是H、s是2，和R5是CH3：顺式-4-(3-甲基-2-氧代-四氢-嘧啶-1-基)-环己烷甲酸和反式-4-(3-甲基-2-氧代-四氢-嘧啶-1-基)-环己烷甲酸
向4-(2-氧代-四氢-嘧啶-1-基)-环己烷甲酸乙基酯(1.00g，3.93mmol)的四氢呋喃(60mL)溶液中，加入氢化钠(0.190g的60％油分散液，7.92mmol)。于rt搅拌1h后，加入碘代甲烷(0.600mL，9.64mmol)并将得到的混合物于室温搅拌过夜。加入氢氧化钠(0.50g，12.5mmol)的水(6mL)溶液，并于室温搅拌混合物过夜。真空除去挥发物。将残余物溶解于6mL水中并通过加入12N HCl将pH调节至～4。将混合物转移至分液漏斗并用二氯甲烷(5x8mL)萃取。合并的有机相经MgSO4干燥和真空浓缩，得到粗产物，其经质谱导向的HPLC纯化(经反相液相色谱法/质谱法(RP-HPLC/MS)纯化系统纯化。梯度：乙腈的水溶液，用2.8分钟，9-95％，循环时间为5min。使用10-25％之间乙腈的浅梯度液，在0.5-2.5min之间，以分离顺式和反式异构体。流速：100mL/min。流动相添加剂：17mM乙酸。柱：Inertsil C18，30x50mm，5um粒径。)，得到顺式产物(0.28g)和反式产物(0.24g)。顺式产物，1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.0(br s，1H)，4.37(m，1H)，3.22(m，2H)，3.15(m，2H)，2.94(s，3H)，2.67(m，1H)，2.24(m，2H)，1.90(m，2H)，1.73-1.53(m，6H)。ESI-MS m/z：241.0(M+H)+；tR＝1.19min(方法B)。基于NMR谱中的在环己烷环C-1上的次甲基质子的化学位移(4.37ppm)和峰裂数(m)以及在环己烷环C-4上的次甲基质子的化学位移(2.67ppm)和峰裂数(m)，确定顺式立体化学。
反式产物，1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.75(br s，1H)，4.30(m，1H)，3.21(m，2H)，3.15(m，2H)，2.93(s，3H)，2.18(m，1H)，2.07(m，2H)，1.91(m，2H)，1.74(m，2H)，1.60(m，2H)，1.41(m，2H)。ESI-MS m/z：241.0(M+H)+；tR＝1.35min(方法B)。基于NMR谱中的在环己烷环C-1上的次甲基质子的化学位移(4.30ppm)和峰裂数(m)，确定反式立体化学。
本发明的化合物
依据流程5中的程序制备实施例5a-5c的化合物。
实施例5a顺式-4-(3-甲基-2-氧代-四氢-嘧啶-1-基)-环己烷甲酸[5-(3，5-二氟-苯基)-吡啶-2-基]-酰胺
于rt，向顺式-4-(3-甲基-2-氧代-四氢-嘧啶-1-基)-环己烷甲酸(150mg，0.624mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中，加入亚硫酰氯(0.10mL，1.37mmol)。于rt搅拌混合物3h。真空除去挥发物。将残余物溶解于1，2-二氯乙烷(20mL)中。加入5-(3，5-二氟-苯基)-吡啶-2-基胺(130mg，0.63mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.220mL，1.26mmol)。使反应混合物回流18h。在冷却至RT后，将反应混合物转移至分液漏斗并用饱和NaHCO3和用盐水先后洗涤。用二氯甲烷萃取合并的水相。合并的有机相经MgSO4干燥和真空浓缩。产物经MPLC纯化，采用梯度从30％乙酸乙酯/70％己烷至100％乙酸乙酯的溶剂(55mg；得率＝21％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.48(d，1H)，8.35(d，1H)，8.25(br s，1H)，7.89(dd，1H)，7.09(m，2H)，6.84(m，1H)，4.36(m，1H)，3.20(m，4H)，2.95(s，3H)，2.70(m，1H)，2.24(m，2H)，1.89(m，2H)，1.81(m，4H)，1.62(m，2H)。ESI-MS m/z：428.9(M+H)+；tR＝1.26min(方法A)。基于NMR谱中的在环己烷环C-1上的次甲基质子的化学位移(4.36ppm)和峰裂数(m)以及在环己烷环C-4上的次甲基质子的化学位移(2.70ppm)和峰裂数(m)，确定顺式立体化学。
同样地，类似实施例5a的方法制备以下化合物：
实施例5b顺式-4-(3-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基)-环己烷甲酸[5-(3，5-二氟-苯基)-吡啶-2-基]-酰胺
从顺式-4-(3-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基)-环己烷甲酸和5-(3，5-二氟-苯基)-吡啶-2-基胺制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.46(m，1H)，8.45(br s，1H)，8.31(m，1H)，7.89(m，1H)，7.08(m，2H)，6.83(m，1H)，3.80(m，1H)，3.33-3.22(m，4H)，2.78(s，3H)，2.70(m，1H)，2.22(m，2H)，1.90-1.68(m，6H)。ESI-MS m/z：414.9(M+H)+；tR＝1.25min(方法A)。基于NMR谱中的在环己烷环C-1上的次甲基质子的化学位移(3.80ppm)和峰裂数(m)以及在环己烷环C-4上的次甲基质子的化学位移(2.70ppm)和峰裂数(m)，确定顺式立体化学。
实施例5c反式-4-(3-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基)-环己烷甲酸[5-(3，5-二氟-苯基)-吡啶-2-基]-酰胺
从反式-4-(3-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基)-环己烷甲酸和5-(3，5-二氟-苯基)-吡啶-2-基胺制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.62(br s，1H)，8.75(m，1H)，8.19(m，2H)，7.54(m，2H)，7.25(m，1H)，3.49(m，1H)，3.22(m，4H)，2.63(s，3H)，2.51(m，1H)，1.92(m，2H)，1.66(m，2H)，1.49(m，4H)。ESI-MS m/z：414.9(M+H)+；tR＝1.20min(方法A)。基于NMR谱中的在环己烷环C-1上的次甲基质子的化学位移(3.49ppm)和峰裂数(m)以及在环己烷环C-4上的次甲基质子的化学位移(2.51ppm)和峰裂数(m)，确定反式立体化学。
实施例5d顺式-4-(3-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基)-环己烷甲酸[5-(3，5-二氟-苯基)-嘧啶-2-基]-酰胺
从顺式-4-(3-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基)-环己烷甲酸和5-(3，5-二氟-苯基)-嘧啶-2-基胺制备。ESI-MS m/z：416.0(M+H)+；tR＝0.91min(方法A)。
式I化合物的制备
流程6
a.硼氢化钠，乙醇，RT
b.氯代乙酰氯，三乙胺，二氯甲烷，0℃
c.氢化钠，四氢呋喃，RT，然后氢氧化钠，水，RT
d.亚硫酰氯，二氯甲烷，0℃至RT
e.三乙胺，二氯甲烷，RT至回流
可依据在流程6中描述的程序合成式I化合物，其中X是CH2O和s是1。式II和XXVII起始原料是商业上可获得的或可通过在先技术中已知的程序合成。总之，在还原剂的存在下，使式II氨基酯与式XXVII氨基醇化合，得到式XXVIII氨基醇，其经氯代乙酰氯进一步处理，形成式XXIX氯代酰胺。碱处理进行对吗啉酮的环化和酯的水解，得到式XXX酸。转化为式XXXI酰氯，随后与式VII胺反应，提供式I化合物。
依据流程6合成代表性的中间体。
式XXVIII中间体，其中R3是H和s是1：4-(2-羟基-乙基氨基)-环己烷甲酸乙基酯
向4-氧代-环己烷甲酸乙酯(3.85g，22.6mmol)的乙醇(50mL)溶液中加入乙醇胺(1.36mL，22.6mmol)。于rt搅拌混合物1h。加入四氢硼酸钠(1.11g，29.4mmol)并于rt搅拌得到的混合物1h。通过加入水(1.1mL)猝灭反应。加入二氯甲烷(60mL)和过滤除去白色固体。真空浓缩滤液，得到作为顺式和反式异构体混合物的粗产物，其无需进一步纯化而使用于随后的反应。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.12(m，2H)，3.63(m，2H)，2.87-2.74(m，2H)，2.66-1.00(m，15H)。ESI-MS m/z：216.1(M+H)+；tR＝0.23min(方法A)。
式XXIX中间体，其中R3是H和s是1：4-[(2-氯-乙酰基)-(2-羟基-乙基)-氨基]-环己烷甲酸乙基酯
于0℃，将4-(2-羟基-乙基氨基)-环己烷甲酸乙基酯(2.15g，9.99mmol)和三乙胺(2.78mL，20.0mmol)溶解于二氯甲烷(20mL)中。逐滴加入氯代乙酰氯(0.800mL，10.0mmol)的20mL二氯甲烷溶液。搅拌混合物3h。将混合物转移至分液漏斗并用饱和碳酸氢钠和盐水先后洗涤。有机相经MgSO4干燥和真空浓缩。残余物经MPLC纯化，采用梯度从50％乙酸乙酯/50％己烷至100％乙酸乙酯的溶剂，得到作为顺式和反式异构体混合物的标题化合物(1.89g；得率＝64.9％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.20-4.07(m，4H)，3.73(m，2H)，3.61(m，1H)，3.47(m，2H)，2.70-1.24(m，13H)。ESI-MS m/z：292.0(M+H)+；tR＝0.73min，ESI-MS m/z：292.0(M+H)+；tR＝0.76min(方法A)。
式XXX中间体，其中R3是H和s是1：4-(3-氧代-吗啉-4-基)-环己烷甲酸
向4-[(2-氯-乙酰基)-(2-羟基-乙基)-氨基]-环己烷甲酸乙酯(511mg，1.75mmol)的四氢呋喃(15mL)溶液中加入氢化钠(84.0mg的60％于矿物油中的分散液，3.50mmol)。于rt搅拌混合物20min。加入氢氧化钠溶液(2.0M，1.0mL)和甲醇(20mL)。于室温搅拌得到的混合物过夜。真空除去挥发物。使残余物溶于水(5mL)并用3N HCl将pH调节至～4。将该溶液转移至分液漏斗并用二氯甲烷萃取。合并的有机相经MgSO4干燥和真空浓缩，得到作为顺式和反式异构体混合物的标题化合物。(0.312g；得率＝78.4％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.20(br s，1H)，4.45(m，1H)，4.20(s，2H)，3.86(m，2H)，3.27(m，2H)，2.75-1.40(m，9H)。ESI-MS m/z：228.0(M+H)+；tR＝0.95min.ESI-MS m/z：228.0(M+H)+；tR＝1.03min(方法B)。
本发明的化合物
依据流程6中的程序制备实施例6a-6h的化合物。
实施例6a和6b顺式-4-(3-氧代-吗啉-4-基)-环己烷甲酸[5-(3，5-二氟-苯基)-吡啶-2-基]-酰胺和反式-4-(3-氧代-吗啉-4-基)-环己烷甲酸[5-(3，5-二氟-苯基)-吡啶-2-基]-酰胺
于0℃，向4-(3-氧代-吗啉-4-基)-环己烷甲酸(0.310g，1.36mmol)的二氯甲烷(10mL)的溶液中，加入亚硫酰氯(0.200mL，2.74mmol)。于室温搅拌混合物3h。真空除去挥发物，得到中间体酰氯。于0℃，将该物质溶解于二氯甲烷(10mL)中并加至三乙胺(1.00mL，7.17mmol)和5-(3，5-二氟-苯基)-吡啶-2-基胺(0.281g，1.36mmol)的10mL二氯甲烷溶液中。使混合物回流18h。在冷却至RT后，将反应混合物转移至分液漏斗并用盐水洗涤。用二氯甲烷萃取水相。合并的有机相经MgSO4干燥、过滤和真空浓缩。残余物经HPLC纯化，采用梯度从30％乙酸乙酯/70％己烷至100％乙酸乙酯的溶剂，得到想要的产物。
顺式产物40mg，1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.40(dd，1H)，8.23(dd，1H)，8.02(br s，1H)，7.81(dd，1H)，7.01(m，2H)，6.76(m，1H)，4.50(m，1H)，4.12(s，2H)，3.78(m，2H)，3.24(m，2H)，2.64(m，1H)，2.20(m，2H)，1.79(m，2H)，1.59(m，4H)。ESI-MS m/z：415.9(M+H)+；tR＝1.15min(方法A)。基于NMR谱中的在环己烷环C-1上的次甲基质子的化学位移(4.50ppm)和峰裂数(m)以及在环己烷环C-4上的次甲基质子的化学位移(2.64ppm)和峰裂数(m)，确定顺式立体化学。
反式产物96mg，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.65(br s，1H)，8.75(s，1H)，8.19(s，2H)，7.55(d，2H)，7.25(m，1H)，4.22(m，1H)，4.03(s，2H)，3.81(m，2H)，3.27(m，2H)，2.50(m，1H)，1.95(m，2H)，1.68-1.47(m，6H)。ESI-MS m/z：415.9(M+H)+；tR＝1.11min(方法A)。基于NMR谱中的在环己烷环C-1上的次甲基质子的化学位移(4.22ppm)和峰裂数(m)以及在环己烷环C-4上的次甲基质子的化学位移(2.50ppm)和峰裂数(m)，确定反式立体化学。
同样地，类似实施例6a和6b的方法制备以下化合物：
实施例6c反式-4-(3-氧代-吗啉-4-基)-环己烷甲酸[1-(3，5-二氟-苯基)-1H-吡唑-4-基]-酰胺
从反式-4-(3-氧代-吗啉-4-基)-环己烷甲酸和1-(3，5-二氟-苯基)-1H-吡唑-3-基胺制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.92(br s，1H)，7.81(d，1H)，7.17(m，2H)，7.02(d，1H)，6.71(m，1H)，4.51(m，1H)，4.21(s，2H)，3.91(m，2H)，3.32(m，2H)，2.30-2.11(m，3H)，1.94-1.70(m，4H)，1.66-1.50(m，2H)。ESI-MS m/z：404.9(M+H)+；tR＝0.98min(方法A)。
实施例6d顺式-4-(3-氧代-吗啉-4-基)-环己烷甲酸[1-(3，5-二氟-苯基)-1H-吡唑-4-基]-酰胺
从顺式-4-(3-氧代-吗啉-4-基)-环己烷甲酸和1-(3，5-二氟-苯基)-1H-吡唑-3-基胺制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.97(br s，1H)，7.82(d，1H)，7.18(m，2H)，7.00(d，1H)，6.72(m，1H)，4.58(m，1H)，4.21(s，2H)，3.78(m，2H)，3.32(m，2H)，2.70(m，1H)，2.26(m，2H)，1.95-1.75(m，4H)，1.70-1.60(m，2H)。ESI-MS m/z：404.9(M+H)+；tR＝1.02min(方法A)。
实施例6e反式-4-(3-氧代-吗啉-4-基)-环己烷甲酸[1-(2-氟-苯基)-1H-吡唑-4-基]-酰胺
从反式-4-(3-氧代-吗啉-4-基)-环己烷甲酸和1-(2-氟-苯基)-1H-吡唑-3-基胺制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.21(br s，1H)，7.93(t，1H)，7.77(m，1H)，7.25(m，3H)，7.00(d，1H)，4.48(m，1H)，4.21(s，2H)，3.90(m，2H)，3.30(m，2H)，2.13(m，3H)，1.89-1.68(m，4H)，1.59-1.42(m，2H)。ESI-MSm/z：386.9(M+H)+；tR＝0.85min(方法A)。
实施例6f顺式-4-(3-氧代-吗啉-4-基)-环己烷甲酸[1-(2-氟-苯基)-1H-吡唑-4-基]-酰胺
从顺式-4-(3-氧代-吗啉-4-基)-环己烷甲酸和1-(2-氟-苯基)-1H-吡唑-3-基胺制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.25(br s，1H)，7.93(t，1H)，7.75(m，1H)，7.26(m，3H)，7.00(d，1H)，4.60(m，1H)，4.20(s，2H)，3.86(m，2H)，3.32(m，2H)，2.68(m，1H)，2.25(m，2H)，2.00-1.73(m，4H)，1.68-1.59(m，2H)。ESI-MS m/z：386.9(M+H)+；tR＝0.89min(方法A)。
实施例6g顺式-4-(3-氧代-吗啉-4-基)-环己烷甲酸[5-(3，5-二氟-苯基)-吡嗪-2-基]-酰胺
从顺式-4-(3-氧代-吗啉-4-基)-环己烷甲酸和5-(3，5-二氟-苯基)-吡嗪-2-基胺制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.60(d，1H)，8.65(d，1H)，7.97(br s，1H)，7.55(m，2H)，6.90(m，1H)，4.60(m，1H)，4.21(s，2H)，3.88(m，2H)，3.33(m，2H)，2.77(m，1H)，2.28(m，2H)，2.01-1.81(m，4H)，1.73-1.64(m，2H)。ESI-MS m/z：416.9(M+H)+；tR＝1.16min(方法A)。
实施例6h顺式-4-(3-氧代-吗啉-4-基)-环己烷甲酸[5-(3，5-二氟-苯基)-嘧啶-2-基]-酰胺
从顺式-4-(3-氧代-吗啉-4-基)-环己烷甲酸和5-(3，5-二氟-苯基)-嘧啶-2-基胺制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.81(s，2H)，8.26(br s，1H)，7.07(m，2H)，6.91(m，1H)，4.59(m，1H)，4.21(s，2H)，3.86(m，2H)，3.34(m，2H)，2.98(m，1H)，2.25(m，2H)，2.02(m，2H)，1.84(m，2H)，1.63(m，2H)。ESI-MS m/z：416.9(M+H)+；tR＝0.86min(方法A)。
实施例7对克隆的神经肽Y5受体作体外药理学评价。
使用在美国专利号6,124,331(其内容通过参考结合于本文)中公开的方案，在克隆的人NPY Y5受体上评价本发明化合物的药理学特性。在那里描述了为本领域熟知的细胞培养、瞬时转染和膜收获的程序。
对膜混悬液的放射配体结合
简要地说，用补充有0.1％牛血清白蛋白的结合缓冲液稀释自转染细胞的膜混悬液(典型地在LM(tk-)细胞中表达的)和125I-PYY放射配体(PerkinElmer，Waltham，MA)，得到最佳的膜蛋白浓度，这样在该试验中被膜结合的125I-PYY少于传递给样品的125I-PYY的10％(对于竞争结合试验，100,000dpm/样品＝0.08nM)。用在30％DMSO的存在下补充的结合缓冲液将试验化合物稀释至想要的浓度。在96孔聚丙烯微量滴定板中，通过使125I-PYY、试验化合物(25μL)和最后的膜混悬液(200μL)混合实施结合试验。最终DMSO＝3％。将样品于室温孵育约120min。通过经Whatman GF/C滤器(预涂布1％聚乙烯亚胺并在使用前风干)过滤，随后用冰冷的结合缓冲液洗涤，终止孵育。用MeltiLex固体闪烁剂(Wallac，Turku，Finland)注入由滤器-截留的膜并在Wallac MicroBeta Trilux中对125I-PYY计数。通过1000nM猪NPY定义非特异性结合。特异性结合典型地为80％；大多数非特异性结合与滤器相关。采用在GraphPAD Prismpackage(San Diego，Calif.)中可以利用的非线性回归和统计技术分析结合数据。
测定出以上作为例证的本发明化合物对人NPY Y5受体的结合亲和力为约10μM或更低。测定大多数化合物的结合亲和力为约1.0μM或更低。测定几个化合物的结合亲和力为约100nM或更低。少数结合受体的化合物的结合亲和力低于约10nM。
表I：选择的化合物的结合亲和力
实施例号 1a 2a 3a 4a 5a 5b 6a
Ki(nM) 720 8 6 9 12 3.8 8
功能性分析：NPY Y5-依赖的对毛喉素(Forskolin)-刺激的cAMP积聚
的抑制
将稳定转染的细胞接种于96孔微量滴定板中并培养直至汇合。为了减少受体脱敏的潜力，在分析前用4至16小时将培养基的血清成分降低至1.5％。用补充了0.1％牛血清蛋白加100uM IBMX的Hank′s缓冲盐水或HBS(150mM NaCl，20mM HEPES，1mM CaCl2，5mM KCl，1mMMgCl2和10mM葡萄糖)洗涤细胞。在10％DMSO的存在下，用分析缓冲液将试验化合物稀释至想要的浓度，然后转移至细胞培养板，并使其于37℃在5％CO2(最终DMSO＝1％)中培养20min。然后用NPY(最高至10uM)刺激细胞5min的时期，随后用毛喉素(10uM)再刺激5min。然后终止分析，通过高通量时间分辨荧光仪(HTRF试剂盒来自CisBio，Bedford，MA)定量分析细胞内cAMP。采用在GraphPAD Prism package(San Diego，CA)中可利用的非线性回归和统计技术，分析试验化合物对激动剂(NPY)活性的作用。测定实施例2a和5b的化合物，作为对NPY Y5受体上的拮抗剂的函数。
实施例8体内分析
通过采用以下体内行为动物模型，可评价本发明化合物的体内作用。以下描述的行为模型并不打算为仅应用于测定本发明化合物治疗相应障碍的功效的模型。
激动剂-刺激的喂食分析。在Charles River Laboratories(Kingston，NY)，将导管植入Sprague-Dawley大鼠(250-275g)的侧脑室，并于2-3天后将动物运送至动物设施中。在1周适应环境的时期后，通过对i.c.v.输注血管紧缩素II(100μg)有反应的大量饮水(robust drinking)，确认套管放置成功。开始喂食研究前至少5天，使大鼠适应由不锈钢支撑物悬挂的金属丝格栅底(下面是废物托盘)的笼子环境。在测试的早晨撤去食物。为了研究化合物对Y5受体-诱导的喂食的阻碍作用(blockade)，经口仅给予动物溶媒(在蒸馏H2O中的20％环糊精)或化合物，1h后通过i.c.v.输注(5μl，用1min)的Y5受体-选择性肽激动剂cPP(0.6nmol于生理盐水中)。选择0.6nmol剂量的cPP是因为其正好在由初步实验(数据未显示)中确定的ED50剂量(0.75nmol)之下并提供强烈的喂食信号。将动物返回喂养笼中和制备可用于1h的预称量的食物。净食物摄入量＝预称量-(最终量+溢洒量)。为了测试对喂食反应的非特异性抑制，我们评估化合物(30mg/kg)对由2nmol NPY诱导的喂食的作用，该剂量引起等价于由0.6nmol cPP引起的喂食反应。
大鼠强迫游泳试验：可用于本文的程序与之前描述的程序类似(Luki等。Psychopharmacology 2001，155，315-322)，并作如下修改。可使用雄性Sprague-Dawley大鼠。通过将大鼠置于装有约30cm深的约23℃水的树脂玻璃圆筒(约46cm高x20cm直径)，使游泳进程进行约5min。经口给予1ml/kg溶液的本发明化合物或溶媒(约0.01％乳酸，约pH 6)。对试验进程录像和录音，以便之后由对处理情况不知情的专一评估者计分。不动评分为大鼠保持浮在水中仅作必需维持其头在水面上的运动的时间。根据大鼠作出活跃游泳运动，而不是必需维持其头在水面上的时间对游泳评分。
大鼠社交接触(Rat Social-interaction)测试：如之前(File和Hyde Br.J.Pharmacol.1987，62，19-24)描述的，在低亮度条件下采用多对不熟悉(unfamiliar)的雄性Sprague-Dawley大鼠实施该程序约15min，之前将大鼠单独关养并在前一天暴露于试验场所约15min。以～1.0ml/kg溶液i.p.注射本发明化合物、氯氮
(chlordiazepoxide)或溶媒。对所有试验进程录像和录音以便之后计分。由对各对动物处理情况不知情的专一评估者对活跃的社交接触计分，所述活跃的社交接触定义为嗅、理毛行为、抓咬、打斗和爬上爬下(crawling over and under)，以及运动活力(locomotoractivity)(定义为越格(squares crossed))。
慢性轻度应激：如之前(Papp等，2002)描述的使用雄性Wistar大鼠实施慢性轻度应激(CMS)试验。首先在一系列基线测试中训练大鼠饮用1％蔗糖溶液，在此期间蔗糖溶液在关养笼中存在1h(之前剥夺食物和水14h)。基于它们最终的蔗糖摄入计分，将动物分为两个相互匹配的组别，一组动物连续经历慢性轻度应激连续8-9周的时期，而另一组分别关养作为非-应激的对照组。两组均历经每周一次的蔗糖消耗试验，试验大约在10:00a.m.进行并且条件与在训练期间的条件类似。在2-3周应激后，采用蔗糖摄入分值将应激和对照两组动物进一步分为相互匹配的组别(每组n＝8只)。在之后5周，应激和对照两组动物于约10:00和17:00每天两次接受腹膜内注射溶媒(0.25％羟基丙基β甲基纤维素，1ml/kg)、本发明化合物或西酞普兰，除此之外，取消蔗糖试验前一天的17:00i.p.注射。在5周i.p.注射后，停止两组的注射。在最后一次i.p.注射后24h，处死所有动物并取出脑。
新物体识别(Novel Object Recognition)：新物体识别是海马-依赖的、非-空间的视觉记忆任务，其使啮齿动物有利于先天趋于探究其环境中的新奇事物。依据实验设计(i.p.、p.o.或s.c.)以剂量体积给予溶媒和/或受试化合物，给药间隔范围在训练或试验前从30分钟至24小时。步骤1：将动物关进笼中从动物养殖园运输至其光线暗淡的(dimly lit)(5-6勒克斯)训练房中，并且使其适应环境约45分钟。步骤2：将动物个别地置于训练/测试室适应3-15分钟。然后将动物返回其关养笼中。在最后的动物适应后使它们在测试房中逗留约15分钟，然后返回它们的群居房。步骤3：在开始适应那天后，将动物返回测试房和使其如在步骤1中描述的那样适应环境。通过将动物置于空室中，鼻子面对墙，在长墙的中心位置，开始训练程序。经1分钟的再适应后，将动物离开室并置于提笼中(holdingcage)为期10秒钟。在此延迟期间，将两个同样的物品置于该室的两面短墙侧离墙8cm；将物品对随机分派在环境中和环境之间(within andbetween conditions)。然后将动物返回该室探查3-15分钟。在训练过程后，将动物返回其关养笼中。在最后那只动物训练后，将动物留在测试房中约15分钟，然后返回它们群居房。步骤4。在延迟间隔(1小时至数周，但是通常为24小时)后，再将动物返回测试房并使其如在步骤1中所述适应环境。此后，使各动物如在步骤3中描述的那样再适应空室1分钟。为了测试，将两个新物品置入室中：一个与在训练期间使用的那个物品相同，而另一个是新的。新物品的位置对于各个动物是随机的。使动物积极探究3-15分钟。在试验期内，采用手持计时器和磁带录像机或基于计算机的物品探究分析程序，记录花在探究或者新物品或者熟悉的物品的时间的量。
Claims (25)
1.式I化合物或其药学上可接受的盐：
其中R1是C1-C7烷基、C1-C7全氟代烷基、C1-C7烷氧基或卤素；
其中R2是C1-C7烷基；
其中R3是H、C1-C7烷基、C1-C7烷氧基、-(CH2)uOH、-N(R4)C(O)C1-C7烷基或-N(R4)C(O)C1-C7烷氧基；
其中R4是H或C1-C7烷基；
其中X是-CH2-、-O-、-CH2O-、-NR5-或-CH2NR5-；
其中R5是H、C1-C7烷基、苯基或吡啶基，其中的苯基和吡啶基任选被C1-C7烷基、C1-C7全氟代烷基、C1-C7烷氧基或卤素取代；
其中Ar是二价芳族部分，选自苯基、吡啶、嘧啶、哒嗪、吡嗪、咪唑、吡唑、三唑、
唑和异
唑；
其中每个m和n独立为0-5的整数；
其中u是0或1；和
其中每个t和s独立为0-2的整数。
2.权利要求1的化合物，其中Ar是苯基。
3.权利要求1的化合物，其中Ar是吡啶或嘧啶。
4.权利要求1的化合物，其中Ar是哒嗪、吡嗪或三唑。
5.权利要求1的化合物，其中Ar是咪唑、吡唑、
唑或异
唑。
6.权利要求1的化合物，其中t是1和此处的环己烷部分呈现顺式构型。
7.权利要求1的化合物，其中t是1和此处的环己烷部分呈现反式构型。
8.权利要求1的化合物，其中X是-CH2-。
9.权利要求1的化合物，其中X是-O-。
10.权利要求1的化合物，其中X是-CH2O-。
11.权利要求1的化合物，其中X是-NR5-和其中R5是H或C1-C4烷基。
12.权利要求1的化合物，其中X是-CH2NR5-；和其中R5是H或C1-C4烷基。
13.权利要求1的化合物，其中R1是C1-C4烷氧基或C1-C4全氟代烷基；和其中m是0、1或2。
14.权利要求1的化合物，其中R1是C1-C4烷基、F或Cl；和其中m是0、1或2。
15.权利要求1的化合物，其中n是0。
16.权利要求1的化合物，其中s是0或1。
17.权利要求1的化合物，其中R3是H。
18.权利要求1的化合物，其中R3是C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或-(CH2)uOH；和u是0。
19.权利要求1的化合物，其中R3是C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或-(CH2)uOH；和u是1。
20.权利要求1的化合物，其中R3是-N(R4)C(O)C1-C4烷基或-N(R4)C(O)C1-C4烷氧基；和其中R4是H或C1-C4烷基。
21.权利要求1的化合物，其中所述化合物选自反式-4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-环己烷甲酸[5-(3，5-二氟-苯基)-吡啶-2-基]-酰胺；顺式-4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-环己烷甲酸[5-(3，5-二氟-苯基)-吡啶-2-基]-酰胺；顺式-4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-环己烷甲酸[5-(3，5-二氯-苯基)-吡啶-2-基]-酰胺；顺式-4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-环己烷甲酸[5-(3，5-二氟-苯基)-吡嗪-2-基]-酰胺；4-(2-氧代-氮杂环丁烷-1-基)-环己烷甲酸[5-(3，5-二氟-苯基)-吡啶-2-基]-酰胺；顺式-4-(2-氧代-哌啶-1-基)-环己烷甲酸[5-(3，5-二氟-苯基)-吡啶-2-基]-酰胺；顺式-4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-环己烷甲酸[5-(3-氟-5-甲基-苯基)-吡啶-2-基]-酰胺；顺式-4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-环己烷甲酸[5-(3-氯-5-甲基-苯基)-吡啶-2-基]-酰胺；顺式-4-(2-氧代-
唑烷-3-基)-环己烷甲酸[5-(3，5-二氟-苯基)-吡啶-2-基]-酰胺；反式-4-(2-氧代-
唑烷-3-基)-环己烷甲酸[5-(3，5-二氟-苯基)-吡啶-2-基]-酰胺；顺式-4-(2-氧代-
唑烷-3-基)-环己烷甲酸[5-(3，5-二氟-苯基)-吡嗪-2-基]-酰胺；顺式-4-(2-氧代-
唑烷-3-基)-环己烷甲酸[1-(3，5-二氟-苯基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺；反式-4-(2-氧代-[1，3]
嗪烷-3-基)-环己烷甲酸[1-(3，5-二氟-苯基)-1H-吡唑-4-基]-酰胺；顺式-4-(2-氧代-[1，3]
嗪烷-3-基)-环己烷甲酸[1-(3，5-二氟-苯基)-1H-吡唑-4-基]-酰胺；反式-4-(2-氧代-[1，3]
嗪烷-3-基)-环己烷甲酸[1-(2-氟-苯基)-1H-吡唑-4-基]-酰胺；顺式-4-(2-氧代-[1，3]
嗪烷-3-基)-环己烷甲酸[1-(2-氟-苯基)-1H-吡唑-4-基]-酰胺；顺式-4-(2-氧代-[1，3]
嗪烷-3-基)-环己烷甲酸[5-(3，5-二氟-苯基)-吡嗪-2-基]-酰胺；顺式-4-(2-氧代-四氢-嘧啶-1-基)-环己烷甲酸[5-(3，5-二氟-苯基)-吡啶-2-基]-酰胺；反式-4-(2-氧代-四氢-嘧啶-1-基)-环己烷甲酸[5-(3，5-二氟-苯基)-吡啶-2-基]-酰胺；顺式-4-(2-氧代-咪唑烷-1-基)-环己烷甲酸[5-(3，5-二氟-苯基)-吡啶-2-基]-酰胺；顺式-4-(3-甲基-2-氧代-四氢-嘧啶-1-基)-环己烷甲酸[5-(3，5-二氟-苯基)-吡啶-2-基]-酰胺；顺式-4-(3-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基)-环己烷甲酸[5-(3，5-二氟-苯基)-吡啶-2-基]-酰胺；反式-4-(3-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基)-环己烷甲酸[5-(3，5-二氟-苯基)-吡啶-2-基]-酰胺；顺式-4-(3-氧代-吗啉-4-基)-环己烷甲酸[5-(3，5-二氟-苯基)-吡啶-2-基]-酰胺；反式-4-(3-氧代-吗啉-4-基)-环己烷甲酸[5-(3，5-二氟-苯基)-吡啶-2-基]-酰胺；反式-4-(3-氧代-吗啉-4-基)-环己烷甲酸[1-(3，5-二氟-苯基)-1H-吡唑-4-基]-酰胺；顺式-4-(3-氧代-吗啉-4-基)-环己烷甲酸[1-(3，5-二氟-苯基)-1H-吡唑-4-基]-酰胺；反式-4-(3-氧代-吗啉-4-基)-环己烷甲酸[1-(2-氟-苯基)-1H-吡唑-4-基]-酰胺；顺式-4-(3-氧代-吗啉-4-基)-环己烷甲酸[1-(2-氟-苯基)-1H-吡唑-4-基]-酰胺；顺式-4-(3-氧代-吗啉-4-基)-环己烷甲酸[5-(3，5-二氟-苯基)-吡嗪-2-基]-酰胺；和顺式-4-(3-氧代-吗啉-4-基)-环己烷甲酸[5-(3，5-二氟-苯基)-嘧啶-2-基]-酰胺；顺式-4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-环己烷甲酸[5-(3，5-二氟-苯基)-嘧啶-2-基]-酰胺；顺式-4-(2-氧代-
唑烷-3-基)-环己烷甲酸[5-(3，5-二氟-苯基)-嘧啶-2-基]-酰胺和顺式-4-(3-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基)-环己烷甲酸[5-(3，5-二氟-苯基)-嘧啶-2-基]-酰胺。
22.药用组合物，其包含有效治疗量的权利要求1-21的任一项的化合物和药学上可接受的载体。
23.权利要求1-21的任一项的化合物在制备用于治疗ADHD的药物中的用途。
24.权利要求1-21的任一项的化合物在制备用于治疗认知障碍的药物中的用途。
25.权利要求1-21的任一项的化合物在制备用于治疗精神分裂症的药物中的用途。
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