EA013184B1

EA013184B1 - Конденсированные производные пиразола и способы лечения с их помощью заболеваний, вызванных нарушением обмена веществ

Info

Publication number: EA013184B1
Application number: EA200701361A
Authority: EA
Inventors: Дуглас П. Боутмат; Томас О. Шрадер; Грэем Сэмпл; Филип Дж. Скиннер; Дзае-Киу Дзунг
Original assignee: Арена Фармасьютикалз, Инк.
Priority date: 2004-12-23
Filing date: 2005-12-22
Publication date: 2010-02-26
Also published as: GEP20105126B; AR055015A1; CN102311378A; MA29148B1; CU20070144A7; GT200500379A; WO2006069242A2; TW200635904A; US7612106B2; NO20073766L; EA200701361A1; US20090258892A1; US7241792B2; BRPI0519262A2; US20070073062A1; JP2008525476A; CU23691B7; PE20060949A1; AU2005319121A1; KR20070088808A

Abstract

Настоящее изобретение относится к некоторым конденсированным производным пиразола формулы (Ia) и их фармацевтически приемлемым солям, которые обладают полезными фармакологическими свойствами, например, в качестве агонистов рецептора RUP25.Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединения по изобретению, и способам применения соединений и композиций по изобретению при лечении заболеваний, вызванных нарушением обмена веществ, включая дислипидемию, атеросклероз, ишемическую болезнь сердца, резистентность к инсулину, диабет по типу 2, синдром-Х и т.д. Кроме того, настоящее изобретение также относится к применению соединений по изобретению в сочетании с другими активными агентами, например, относящимися к классу ингибиторов α-глюкозидазы, ингибиторов альдозоредуктазы, бигуанидинов, ингибиторов HMG-CoA редуктазы, ингибиторов синтеза сквалена, фибратов, усилителей катаболизма ЛНП, ингибиторов ангиотензин-конвертирующего фермента (АСЕ), усилителей секреции инсулина, антагонистов рецептора DP и т.д.

Description

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к некоторым конденсированным производным пиразола и их фармацевтически приемлемым солям, которые проявляют полезные фармакологические свойства, например, в качестве агонистов рецепторов никотиновой кислоты, КИР25. Также настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим одно или несколько соединений по изобретению, и к способам применения соединений и композиций по изобретению при лечении заболеваний, вызванных нарушением обмена веществ, включая дислипидемию, атеросклероз, ишемическую болезнь сердца, резистентность к инсулину, диабет по типу 2, синдром-Х и т.д. Кроме того, настоящее изобретение относится также к применению соединений по изобретению в сочетании с другими активными агентами, например, относящимися к классу ингибиторов α-глюкозидазы, ингибиторов альдозоредуктазы, бигуанидинов, ингибиторов НМС-СоА редуктазы, ингибиторов синтеза сквалена, фибратов, усилителей катаболизма ЛНП, ингибиторов ангиотензин-конвертирующего фермента (АСЕ), усилителей секреции инсулина, тиазолидиндионов, антагонистов рецептора ЭР и т.д.

Уровень техники

Соединения по изобретению в качестве антилиполитических агентов.

В США атеросклероз и инсульт занимают первое и третье место среди причин смертности как у мужчин, так и у женщин. Диабет по типу 2 представляет собой серьезную распространенную и усиливающуюся угрозу для здоровья населения. Высокие уровни холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛНП) или низкие уровни холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛВП) представляют собой независимо факторы риска атеросклероза и сопутствующих сердечно-сосудистых патологий. Кроме того, резистентность к инсулину и диабет по типу 2 обусловлены высокими уровнями свободных жирных кислот в плазме. Одним из способов снижения ЛНП-холестерина, повышения ЛВП-холестерина и снижения свободных жирных кислот в плазме является липолиз в жировой ткани. Этот метод включает регуляцию гормон-чувствительной липазы, которая является ферментом, регулирующим скорость липолиза. Липолитические агенты повышают клеточные уровни сАМР, что приводит к активации гормончувствительной липазы в адипоцитах. И наоборот, агенты, понижающие внутриклеточные уровни сАМР, будут антилиполитическими.

Также можно отметить, что повышение клеточных уровней сАМР оказывает супрессирующий эффект на секрецию адипонектина из адипоцитов |Эс1рог1с. М.Ь. с1 а1. Вюсйет. 1. (2002) 1и1у]. Заболевания, связанные с нарушением обмена веществ, включая атеросклероз, ишемическую болезнь сердца, резистентность к инсулину и диабет по типу 2, обусловлены понижеными уровнями адипонектина в плазме [Макиба, М. е1 а1. 1. Вю1. Сйет. (2002) 1и1у, рассмотренный в данном документе].

Никотиновая кислота (ниацин, пиридин-3-карбоновая кислота) представляет собой необходимый организму человека для жизнеспособности, роста и размножения водорастворимый витамин; часть комплекса витамина В. Также никотиновая кислота является одним из наиболее долго используемых лекарственных препаратов, применяемых для лечения дислипидемии. Она является достаточно ценным лекарственным препаратом, поскольку оказывает благоприятное воздействие, по существу, на все выше перечисленные липидные показатели [Сообтап апб Сбтап'к Рйагтасо1од1са1 Вакк οί Тйегареибск, ебйотк Нагтоп ТС. апб ЫтЫтб Ь.Е., СйарГет 36, Май1еу Ρ.\ν. апб Вегко! Т.Р. (2001) радек 971-1002]. Благоприятные воздействия никотиновой кислоты при лечении или профилактике атеросклеротических сердечнососудистых заболеваний были документально подтверждены шестью основными клиническими исследованиями [Сиу1оп ТР. (1998) Ат. ί. Сатбю1. 82:18И-23и]. В последнее время изучались никотиновая кислота и родственные производные, такие как аципимокс [Еоте^еп, А. е1 а1. (2001) Мо1еси1аг Рйагтасо1оду 59:349-357]. Структура и синтез дополнительных аналогов или производных никотиновой кислоты подробно изучались Мегск 1пбех, Ап Епсус1ореб1а ок Сйеткак, Этидк, и Вю1одюа1к, ТеЩй Ебйюп (1983), которая полностью включена в данном документе в качестве ссылки.

Никотиновая кислота ингибирует выработку и высвобождение свободных жирных кислот из жировой ткани, вероятно посредством ингибирования аденилилциклазы, понижения внутриклеточных уровней сАМР, и сопутствующего снижения активности гормон-чувствительной липазы. Агонисты, которые оказывают супрессирующий эффект в отношении активности гормон-чувствительной липазы, приводящий к снижению уровней свободных жирных кислот плазмы, имеют определенную терапевтическую ценность. Результат понижения свободных жирных кислот плазмы имеет двойственный характер. Вопервых, в результате понижаются уровни ЛНП-холестерина и повышаются уровни ЛВП-холестерина, независимые факторы риска, таким образом снижая риск смертности в результате сердечно-сосудистых заболеваний после образования атеросклеротических бляшек. Во-вторых, обеспечивается повышение восприимчивости к инсулину у людей с резистентностью к инсулину или диабетом по типу 2. К сожалению, применение никотиновой кислоты в качестве терапевтического средства частично ограничено рядом сопутствующих вредных побочных эффектов, которые включают гиперемию, восстановление свободной жирной кислоты и печеночную токсичность.

Рациональное обнаружение новых агонистов рецептора никотиновой кислоты, которые обладают меньшими побочными эффектами, будет иметь большое значение, однако до настоящего времени этому препятствовала невозможность молекулярно идентифицировать рецептор никотиновой кислоты. Кроме

- 1 013184 того, другие рецепторы того же класса могут находиться на поверхности адипоцитов и аналогичным образом снижать активность гормон-чувствительной липазы, понижая уровень внутриклеточного сАМР, но без получения вредных побочных эффектов, таких как гиперемия, тем самым предоставляя многообещающие новые терапевтические мишени. Проведенные в последнее время исследования показывают, что никотиновая кислота вероятно действует через специфический ОРСК |Рогспхсп А., с1 а1. (2001) Мо1еси1аг Рйаттасо1о§у 59:349-357, рассмотренная в данном документе]. Дополнительные исследования показали, что действия никотиновой кислоты на макрофаги, селезенку и вероятно адипоциты опосредованы через этот специфический ОРСК [Ьогеигеи А., е! а1. (2002) Вюсйет1са1 Рйаттасо1о§у 64:645-648, рассмотренная в данном документе].

Сущность изобретения

Настоящее изобретение относится к соединениям, которые связываются с и активируют рецептор КИР25, и к их применению. Используемый в данном документе термин рецептор КИР25 включает человеческие последовательности, полученные в ОеиеВаик Ассеззюи № ΝΜ_177551 для нуклеотида, ОеиВаик Ассеззюи № №_808219 для полипептида, и природные аллельные варианты, ортологии млекопитающих и их рекомбинантные мутанты.

Один аспект настоящего изобретения касается некоторых конденсированных производных пиразола, представленных формулой (1а)

Кг Κι

(1а) или его фармацевтически приемлемых соли, гидрата или сольвата, где X представляет собой N и Ζ представляет собой СР- или X представляет собой СР- и Ζ представляет собой Ν;

Κι и К₄, каждый независимо, выбраны из группы, включающей Н, С₁.₆ ацил, С₁.₆ ацилокси, С_2-6 алкенил, С1-6 алкокси, С1-6 алкил, С1-6 алкиламино, С1-6 алкилкарбоксамид, С1-6 алкилтиокарбоксамид, С2-6 алкинил, С1_-6 алкилсульфонамид, С₁.₆ алкилсульфинил, С₁.₆ алкилсульфонил, С₁.₆ алкилтио, С₁.₆ алкилтиоуреил, С1_-6 алкилуреил, амино, С₁.₆ алкиламидо, амино-С1_-6 алкилсульфонил, С₁.₆ алкилтиоамидо, карбо-С1_-6 алкокси, карбоксамид, карбокси, циано, С_3-7 циклоалкил, С_2-6 диалкиламино, С₁.₆ диалкилкарбоксамид, С_1-6 диалкилтиокарбоксамид, галоген, С_1-6 галогеналкокси, С_1-6 галогеналкил, С_1-6 галогеналкилсульфинил, С1-6 галогеналкилсульфонил, С1-6 галогеналкилтио, гетероциклил, гидроксил, нитро, сульфонамид и тиол;

К₂ и К₃, каждый независимо, выбраны из группы, включающей Н, С1_-6 ацил, С1_-6 ацилокси, С_2-6 алкенил, С1_-6 алкокси, С1_-6 алкил, С₁.₆ алкиламино, С₁.₆ алкилкарбоксамид, С₁.₆ алкилтиокарбоксамид, С_2-6алкинил, С1_-6 алкилсульфонамид, С₁.₆ алкилсульфинил, С₁.₆ алкилсульфонил, С₁.₆ алкилтио, С₁.₆ алкилтиоуреил, С1_-6 алкилуреил, амино, С₁.₆ алкиламидо, амино-С1_-6 алкилсульфонил, С₁.₆ алкилтиоамидо, арилсульфинил, арилсульфонил, арилтио, карбамимидоил, карбо-С1_-6 алкокси, карбоксамид, карбокси, циано, С_3-7 циклоалкил, С_3-7 циклоалкилокси, С_2-6 диалкиламино, С₁.₆ диалкилкарбоксамид, С₁.₆ диалкилтиокарбоксамид, С1_-6 диалкиламидо, С₁.₆ диалкилтиоамидо, галоген, С₁.₆ галогеналкокси, С₁.₆ галогеналкил, С1-6 галогеналкилсульфинил, С1-6 галогеналкилсульфонил, С1-6 галогеналкилтио, гетероциклил, гетероциклилокси, гетероциклилсульфонил, гетероциклилкарбонил, гетероарил, гетероарилкарбонил, гидроксил, нитро, С_4-7 оксоциклоалкил, фенокси, фенил, сульфонамид, остаток сульфоновой кислоты и тиол; где указанный С_1-6 алкил необязательно замещен заместителями, выбранными из группы, включающей С1_-6 ацил, С1_-6 ацилокси, С_1-6 алкокси, С₁.₆ алкиламино, С₁.₆ алкилсульфинил, С₁.₆ алкилсульфонил, С₁.₆алкилтио, амино, карбо-С1_-6 алкокси, карбоксамид, карбокси, циано, С_3-7 циклоалкил, С_3-7 циклоалкилокси, С_2-6 диалкиламино, С₁.₆ галогеналкокси, С₁.₆ галогеналкилсульфинил, С₁.₆ галогеналкилсульфонил, С1-6 галогеналкилтио, гидроксил, нитро, фенокси и фенил; или

К₂ и К₃ вместе с атомом углерода, к которому оба они присоединены, образуют С_3-6 циклоалкил;

К₅ и Кб, каждый независимо, выбраны из группы, включающей Н, С1_-6 ацил, С1_-6 ацилокси, С_2-6 алкенил, С1_-6 алкокси, С1_-6 алкил, С₁.₆ алкиламино, С₁.₆ алкилкарбоксамид, С₁.₆ алкилтиокарбоксамид, С_2-6алкинил, С1_-6 алкилсульфонамид, С₁.₆ алкилсульфинил, С₁.₆ алкилсульфонил, С₁.₆ алкилтио, С₁.₆ алкилтиоуреил, С1_-6 алкилуреил, амино, карбо-С1_-6 алкокси, карбоксамид, карбокси, циано, С_3-7 циклоалкил, С_2-6 диалкиламино, С_1-6 диалкилкарбоксамид, С_1-6 диалкилтиокарбоксамид, галоген, С_1-6 галогеналкокси, С_1-6 галогеналкил, С_1-6 галогеналкилсульфинил, С_1-6 галогеналкилсульфонил, С_1-6 галогеналкилтио, гетероциклил, гидроксил, нитро, сульфонамид и тиол; и

К₇ представляет собой карбо-С1_-6 алкокси, карбокси или тетразол-5-ил.

В некоторых вариантах осуществления Κι и К₄ расположены цис относительно друг друга.

Другой аспект настоящего изобретения касается фармацевтических композиций, содержащих соединение по настоящему изобретению в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем.

Другой аспект настоящего изобретения касается фармацевтических композиций, описанных в дан

- 2 013184 ном документе далее, содержащих один или несколько агентов, выбранных из группы, включающей ингибитор α-глюкозидазы, ингибитор альдозоредуктазы, бигуанид, ингибитор редуктазы НМС-СоА. ингибитор синтеза сквалена, фибрат, усилитель катаболизма ЛНП, ингибитор ангиотензин-конвертирующего фермента, усилитель секреции инсулина, антагонист рецептора тиазолидиндиона и ΌΡ.

Другой аспект настоящего изобретения касается способов лечения заболеваний, вызванных нарушением обмена веществ, содержащих введение больному, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению или его фармацевтической композиции.

Другой аспект настоящего изобретения касается способов понижения уровней ЛПОНП или ЛНП у больного, содержащих введение указанному больному, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению или его фармацевтической композиции.

Другой аспект настоящего изобретения касается способов понижения уровней сывороточного триглицерида у больного, включающих введение указанному больному, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению или его фармацевтической композиции.

Другой аспект настоящего изобретения касается способов понижения уровней сыворотного Ьр(а) у больного, включающих введение указанному больному, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению или его фармацевтической композиции.

Другой аспект настоящего изобретения касается способов лечения заболевания, вызванного нарушением обмена веществ, включающих введение больному, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению и антагониста рецептора ΌΡ.

Другой аспект настоящего изобретения касается способов модулирования рецептора К.ЦР25, включающих взаимодействие рецептора с соединением по настоящему изобретению.

Другой аспект настоящего изобретения касается способов модулирования рецептора КИР25 для лечения заболевания, вызванного нарушением обмена веществ, у больного, нуждающегося в таком модулировании, включающих взаимодействие указанного рецептора с терапевтически эффективным количеством соединения по настоящему изобретению.

Другой аспект настоящего изобретения касается соединений, где соединение представляет собой агонист.

Другой аспект настоящего изобретения касается соединений, где соединение представляет собой частичный агонист.

Другой аспект настоящего изобретения касается способов лечения атеросклероза у больного человека, нуждающегося в таком лечении, включающих введение больному соединения по настоящему изобретению в количестве, которое эффективно для лечения атеросклероза.

Другой аспект настоящего изобретения касается способов лечения дислипидемии у больного человека, нуждающегося в таком лечении, включающих введение больному соединения по настоящему изобретению в количестве, которое эффективно для лечения дислипидемии.

Другой аспект настоящего изобретения касается способов повышения ЛВП у больного, включающих введение больному терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению.

Другой аспект настоящего изобретения касается соединений по настоящему изобретению для применения в способе лечения человека или животного терапией.

Другой аспект настоящего изобретения касается соединений по настоящему изобретению для применения в способе лечения заболевания, вызванного нарушением обмена веществ, человека или животного терапией.

Другой аспект настоящего изобретения касается использования соединений по настоящему изобретению при получении лекарственного препарата для применения при лечении заболевания, вызванного нарушением обмена веществ.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения заболевание, вызванное нарушением обмена веществ, включено в группу, состоящую из дислипидемии, атеросклероза, ишемической болезни сердца, резистентности к инсулину, ожирения, нарушения толерантности к глюкозе, атероматозного заболевания, гипертонии, инсульта, синдром X, заболевания сердца и диабета по типу 2. В некоторых вариантах осуществления заболевание, вызванное нарушением обмена веществ, представляет собой дислипидемию, атеросклероз, ишемическую болезнь сердца, резистентность к инсулину и диабет по типу 2. В некоторых вариантах осуществления заболеванием, вызванным нарушением обмена веществ, является дислипидемия. В некоторых вариантах осуществления заболевание, вызванное нарушением обмена веществ, представляет собой атеросклероз. В некоторых вариантах осуществления заболевание, вызванное нарушением обмена веществ, представляет собой ишемическую болезнь сердца. В некоторых вариантах осуществления заболевание, вызванное нарушением обмена веществ, представляет собой резистентность к инсулину. В некоторых вариантах осуществления заболевание, вызванное нарушением обмена ве

- 3 013184 ществ, представляет собой диабет по типу 2.

Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения относятся к способам, где больным является млекопитающее.

Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения относятся к способам, где млекопитающим является человек.

Другой аспект настоящего изобретения касается способов получения фармацевтической композиции, включающих добавление по крайней мере одного соединения по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемого носителя или наполнителя.

Заявка на данное изобретение связана с заявкой США № 60/638668, поданной 23 декабря 2004 г., и заявкой США № 60/676521, поданной 29 апреля 2005 г., обе они включены здесь полностью в качестве ссылки.

Эти и другие аспекты изобретения, раскрытые в данном документе, будут изложены далее более подробно в разделе Описание изобретения.

Подробное описание изобретения

В научной литературе принято множество терминов и для согласованности и ясности по всему данному патентному документу будут использоваться следующие определения.

Термин агонисты будет означать группы, которые взаимодействуют и активируют рецептор, такой как рецептор КИР25, и вызывают физиологический или фармакологический ответ, характерный для этого рецептора, например, когда группы вызывают внутриклеточный ответ при связывании с рецептором, или усиливают связывание СТР с мембранами.

Используемый в данном документе термин атеросклероз относится к заболеваниям больших и среднего размера артерий, которые приводят к прогрессирующему накоплению в интиме клеток гладких мышц и липидов.

Химическая группа, фрагмент или радикал.

Термин С_1-6 ацил обозначает С_1-6 алкильный радикал, связанный с карбонилом, где значение алкила имеет такое же значение, как указано в данном документе; некоторые примеры включают, но ими не ограничиваются, ацетил, пропионил, н-бутаноил, изобутаноил, втор-бутаноил, трет-бутаноил (т.е. пивалоил), пентаноил и т.д.

Термин С_1-6 ацилокси обозначает ацильный радикал, связанный с атомом кислорода, где ацил имеет такое же значение, как указано в данном документе; некоторые примеры включают, но ими не ограничиваются, ацетилокси, пропионилокси, бутаноилокси, изобутаноилокси, втор-бутаноилокси, третбутаноилокси и т.д.

Термин С_2-6 алкенил обозначает радикал, содержащий от 2 до 6 атомов углерода, где представлена по крайней мере одна двойная связь углерод-углерод, некоторые варианты осуществления представляют от 2 до 4 атомов углерода, и некоторые варианты осуществления имеют 2 атома углерода. Оба Е и Ζ изомера охватываются термином алкенил. Кроме того, термин алкенил включает диены. Соответственно, если присутствует более чем одна двойная связь, то связи могут быть все Е или Ζ или смеси Е и Ζ. Примеры алкенила включают винил, пропенил, аллил, изопропенил, 2-метилпропенил, 1метилпропенил, бут-1-енил, бут-2-енил, бут-3-енил, бута-1,3-диенил и т.д.

Термин С_1-6 алкокси обозначает алкильный радикал, как определено в данном документе, связанный непосредственно с атомом кислорода. Примеры включают метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, трет-бутокси, изобутокси, втор-бутокси и т.д.

Термин С_1-6 алкил обозначает прямой или разветвленный углеродный радикал, содержащий ряд атомов углерода, как указано, например, в некоторых вариантах осуществления, алкил представляет собой С_1-4 алкил и представляет собой группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления алкил содержит от 1 до 13 атомов углерода, некоторые варианты осуществления содержат 1-2 атомов углерода, некоторые варианты осуществления содержат 1 атом углерода. Примеры алкила включают, но ими не ограничиваются, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, третбутил, втор-бутил и т.д.

Термин С_1-6 алкилкарбоксамид обозначает одну С_1-6 алкильную группу, связанную с атомом азота амидной группы, где алкил имеет такое же значение, как указано в данном документе. С1-6 алкилкарбоксамид может быть представлен следующей формулой:

О н .

Примеры включают, но ими не ограничиваются, Ν-метилкарбоксамид, Ν-этилкарбоксамид, Ν-нпропилкарбоксамид, Ν-изопропилкарбоксамид, Ν-н-бутилкарбоксамид, Ν-втор-бутилкарбоксамид, Νизобутилкарбоксамид, Ν-трет-бутилкарбоксамид и т.д.

Термин С_1-6 алкилсульфинил обозначает С_1-6 алкильный радикал, связанный с сульфоксидным радикалом формулы -8(О)-, где алкильный радикал имеет такое же значение, как указано в данном документе. Примеры включают, но ими не ограничиваются, метилсульфинил, этилсульфинил, н- 4 013184 пропилсульфинил, изопропилсульфинил, н-бутилсульфинил, втор-бутилсульфинил, изобутилсульфинил, трет-бутил и т.д.

Термин С_1-6 алкилсульфонамид относится к группе

где С_1-6 алкил имеет такое же значение, как указано в данном документе.

Термин С_1-6 алкилсульфонил обозначает С_1-6 алкильный радикал, связанный с сульфоновым радикалом формулы -8(О)₂-, где алкильный радикал имеет такое же значение, как указано в данном документе. Примеры включают, но ими не ограничиваются, метилсульфонил, этилсульфонил, нпропилсульфонил, изопропилсульфонил, н-бутилсульфонил, втор-бутилсульфонил, изобутилсульфонил, трет-бутилсульфонил и т. д.

Термин С_1-6 алкилтио обозначает С_1-6 алкильный радикал, связанный с сульфидной группой формулы -8-, где алкильный радикал имеет такое же значение, как указано в данном документе. Примеры включают, но ими не ограничиваются, метилсульфанил (т.е. СН₃8-), этилсульфанил, н-пропилсульфанил, изопропилсульфанил, н-бутилсульфанил, втор-бутилсульфанил, изобутилсульфанил, трет-бутил и т.д.

Термин С_1-6 алкилтиокарбоксамид обозначает одну С_1-6 алкильную группу, связанную с азотом тиоамидной группы, где алкил имеет такое же значение, как указано в данном документе. С_1-6 алкилтиокарбоксамид может быть представлен следующей формулой:

Примеры включают, но ими не ограничиваются, Ν-метилтиокарбоксамид, Ν-этилтиокарбоксамид, Ν-н-пропилтиокарбоксамид, Ν-изопропилтиокарбоксамид, Ν-н-бутилтиокарбоксамид, Ν-вторбутилтиокарбоксамид, Ν-изобутилтиокарбоксамид, Ν-трет-бутилтиокарбоксамид и т.д.

Термин С_1-6 алкилтиоуреил обозначает группу формулы -ΝΟ(8)Ν-, где один или оба атома азота замещены одинаковыми или различными С_1-6 алкильными группами и алкил имеет такое же значение, как указано в данном документе. Примеры алкилтиоуреила включают, но ими не ограничиваются, СНзПНС(8)ПН-, ЯН2С(8ЖНз-, (СНзЖ8)ПН-, (СНзЖ8)Х1Н-, (СНзЖ8ЖНз-, СНзСН2ПНС(8)ПН-, СНзСН^С(8ЖНз- и т.д.

Термин С_1-6 алкилуреил обозначает группу формулы -Νί.’(ϋ)Ν-. где один или оба атома азота замещены такой же или другой С_1-6 алкильной группой, где алкил имеет такое же значение, как указано в данном документе. Примеры алкилуреила включают, но ими не ограничиваются, СН₃ПНС(О)ПН-, ПН₂С(О^СН₃-, (СНД^^ПН-, (СНЭ^Ы^ПН-, (СН₃)₂К(О)КСН₃-, СН₃СН₂ПНС(О)ПН-, СН₃СН₂ЫНС(О^СН₃- и т.д.

Термин С_2-6 алкинил обозначает радикал, содержащий от 2 до 6 атомов углерода и по крайней мере одну тройную углерод-углерод связь, в некоторых вариантах осуществления имеется от 2 до 3 атомов углерода и в некоторых вариантах осуществления имеется 2 атома углерода. Примеры алкинила включают, но ими не ограничиваются, этинил, проп-1-инил, 3-проп-2-инил, бут-1-инил, 1-метилпроп-2-инил, бута-1,3-диинил и т.д. Термин алкинил включает диины.

Термин амино обозначает группу -ΝΉ₂.

Термин С_1-6 алкиламидо обозначает С_1-6 ацильную группу, как определено в данном документе, связанную с ΝΉ группой. С_1-6 алкиламидогруппа может быть представлена следующей формулой:

Примеры алкиламидогруппы включают, но ими не ограничиваются, -ХНСОМс, -ЛИСОЕ! и т.д.

Термин амино-С_1-6-алкилсульфонил обозначает алкилсульфонильную группу, как определено в данном документе, связанную с ΝΉ группой. Амино-С_1-6 алкилсульфонильная группа может быть представлена следующей формулой:

Примеры амино-С_1-6 алкилсульфонильной группы включают, но ими не ограничиваются, -МН8О₂Мс, -М^ОгЕ!, -NН8О₂ пропил и т.д.

Термин С_1-6 алкилтиоамидо обозначает С_1-6 тиоацильную группу, как определено в данном документе, связанную с Ν4 группой. С_1-6 алкилтиоамидогруппа может быть представлена следующей формулой:

N С-1-6 алкил

- 5 013184

Примеры алкилтиоамидогруппы включают, но ими не ограничиваются, -ПНС8Ме, -ΝΗΟδΕΐ и т.д.

Термин С_1-6 алкиламино обозначает один алкильный радикал, связанный с аминорадикалом, где алкильный радикал имеет такое же значение, как указано в данном документе. Некоторые примеры включают, но ими не ограничиваются, метиламино, этиламино, н-пропиламино, изопропиламино, нбутиламино, втор-бутиламино, изобутиламино, трет-бутиламино и т.д. Некоторые варианты осуществления представлены С_1-2 алкиламино.

Термин арил обозначает радикал ароматического кольца, содержащий от 6 до 10 кольцевых атомов углерода. Примеры включают фенил и нафтил.

Термин арилсульфинил обозначает арильную группу, присоединенную к сульфоксидному радикалу формулы -8(0)-, где арильный радикал имеет такое же значение, как указано в данном документе.

Термин арилсульфонил обозначает арильную группу, присоединенную к сульфонильному радикалу формулы -8(0)₂-, где арильный радикал имеет такое же значение, как указано в данном документе.

Термин арилтио обозначает арильную группу, присоединенную к тиорадикалу формулы -8-, где арильный радикал имеет такое же значение, как указано в данном документе.

Термин карбамимидоил относится к группе, представленной следующей химической формулой: ΝΗ и в некоторых вариантах осуществления один или оба атома водорода замещены другой группой. Например, один атом водорода может быть замещен гидроксильной группой с получением Νгидроксикарбамимидоильной группы, или один атом водорода может быть замещен алкильной группой с получением Ν-метилкарбамимидоила, Ν-этилкарбамимидоила, Ν-пропилкарбамимидоила, Νбутилкарбамимидоила и т. д.

Термин карбо-С_1-6 алкокси обозначает С_1-6 алкиловый эфир карбоновой кислоты, где алкильная группа является такой, как определено в данном документе. Примеры включают, но ими не ограничиваются, карбометокси, карбоэтокси, карбопропокси, карбоизопропокси, карбобутокси, карбо-втор-бутокси, карбоизобутокси, карбо-трет-бутокси и т.д.

Термин карбоксамид относится к группе -ί.ΌΝΗ₂.

Термин карбокси или карбоксил обозначает группу -С0₂Н; также называемую группой карбоновой кислоты.

Термин циано обозначает группу -СК

Термин С_3-7 циклоалкил обозначает насыщенный кольцевой радикал, содержащий от 3 до 6 атомов углерода; в некоторых вариантах осуществления имеется от 3 до 5 атомов углерода; в некоторых вариантах осуществления имеется от 3 до 4 атомов углерода. Примеры включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил.

Термин С_3-7 циклоалкилокси обозначает циклоалкильный радикал, как определено в данном документе, связанный непосредственно с атомом кислорода. Примеры включают циклопропилокси, циклобутилокси, циклопентокси и т.д.

Термин С_2-8 диалкиламино обозначает амино, замещенный двумя одинаковыми или различными алкильными радикалами, где алкильный радикал имеет такое же определение, как указано в данном документе. С_2-8 диалкиламино может быть представлен следующими группами:

С-м ал*™

С-|_ф алкил

Некоторые варианты осуществления включают С_2-6 диалкиламино, такой как -Л(С_1-3 алкил)₂. При меры диалкиламино включают, но ими не ограничиваются, диметиламино, метилэтиламино, диэтиламино, метилпропиламино, метилизопропиламино и т.д.

Термин С_1-6 диалкиламидо обозначает два алкильных радикала, которые являются одинаковыми или различными, связанные с амидогруппой, где алкил имеет такое же значение, как указано в данном документе. С_1-6 диалкиламидо может быть представлен следующей группой:

где С_1-6 имеет такое же значение, как указано в данном документе. Примеры диалкиламидо включают, но ими не ограничиваются, -Л(СН₃)С0СН₃, -П(СН₃)СОСН₂СН₃ и т.д.

Термин С_1-6 диалкилтиоамидо обозначает два алкильных радикала, которые являются одинаковыми или различными, связанные с тиоамидогруппой, где алкил имеет такое же значение, как указано в данном документе. С_1-6 диалкилтиоамидо может быть представлен следующей группой:

- 6 013184

где С_1-б имеет такое же значение, как указано в данном документе. Примеры диалкилтиоамидо включают, но ими не ограничиваются, -Ы(СН₃)С8СН₃, -Ы(СН₃)С8СН₂СН₃ и т.д.

Термин С_1-б диалкилкарбоксамид обозначает два алкильных радикала, которые являются одинаковыми или различными, связанные с амидной группой, где алкил имеет такое же значение, как указано в данном документе. С_1-б диалкилкарбоксамидо может быть представлен следующей группой:

где Суб имеет такое же значение, как указано в данном документе. Примеры диалкилкарбоксамида включают, но ими не ограничиваются, Ν,Ν-диметилкарбоксамид, Ы-метил-Н-этилкарбоксамид, Ν,Νдиэтилкарбоксамид, Ы-метил-Ы-изопропилкарбоксамид и т.д.

Термин С1_-б диалкилтиокарбоксамид обозначает два алкильных радикала, которые являются одинаковыми или различными, связанные с тиоамидной группой, где алкил имеет такое же значение, как указано в данном документе. С_1-б диалкилтиокарбоксамидо может быть представлен следующей группой:

С·^ алкип .

Примеры диалкилтиокарбоксамида включают, но ими не ограничиваются, Ν,Νдиметилтиокарбоксамид, Ν-метил-Ы-этилтиокарбоксамид и т.д.

Термин С_1-б галогеналкокси обозначает галогеналкил, как определено в данном документе, который непосредственно связан с атомом кислорода. Примеры включают, но ими не ограничиваются, дифторметокси, трифторметокси, 2,2,2-трифторэтокси, пентафторэтокси и т.д.

Термин С_1-б галогеналкил обозначает алкильную группу, где алкил замещен галогеном в пределах от одного до полного замещения, где полностью замещенный галогеналкил может быть представлен формулой СьЬ₂ь+1, где Ь представляет собой галоген и 11 равно числу атомов углерода; когда представлен более чем один галоген, то галогены могут быть одинаковыми или различными и выбранными из группы, включающей Р, С1, Вг и I; понятно, что термины алкил и галоген имеют те же значения, что указаны в данном документе. В некоторых вариантах осуществления галогеналкил представляет собой С_1-4галогеналкил, и группа содержит от 1 до 4 атомов углерода, в некоторых вариантах осуществления имеется 1-3 атома углерода, в некоторых вариантах осуществления имеется 1-2 атома углерода, в некоторых вариантах осуществления имеется 1 углерод. Когда галогеналкил полностью замещен атомами галогена, то эта группа обозначается в данном документе как пергалогеналкил, например, алкил полностью замещен атомами фтора и обозначается как перфторалкил. В некоторых вариантах осуществления примеры галогеналкила включают, но ими не ограничиваются, дифторметил, фторметил, 2,2,2-трифторэтил, 2,2дифторэтил, 2-фторэтил, 1,2,2-трифторэтил, 1,2-дифторэтил, 1,1-дифторэтил, 1,1,2-трифторэтил, 3,3,3трифторпропил, 2,2-дифторпропил, 3,3-дифторпропил, 3-фторпропил, 2,3,3-трифторпропил, 2,3дифторпропил, 2,2,3,3,3-пентафторпропил, 2,2,3,3-тетрафторпропил, 2,2,3-трифторпропил, 1,2,3,3тетрафторпропил, 1,2,3-трифторпропил, 3,3-дифторпропил, 1,2,2,3-тетрафторпропил, 4,4-дифторбутил, 3,3-дифторбутил, 4,4,4-трифторбутил, 3,3-дифторбутил и т.д. В некоторых вариантах осуществления примеры перфторалкила включают, но ими не ограничиваются, трифторметил, пентафторэтил, гептафторпропил, 1,2,2,2-тетрафтор-1-трифторметилэтил и т.д.

Термин С1-б галогеналкилсульфинил обозначает галогеналкильный радикал, связанный с сульфоксидной группой формулы -8(0)-, где галогеналкильный радикал имеет такое же значение, как указа но в данном документе.

Термин С1_-б галогеналкилсульфонил обозначает галогеналкильный радикал, связанный с сульфоновой группой формулы -8(0)₂-, где галогеналкил имеет такое же значение, как указано в данном доку менте.

Термин С1_-б галогеналкилтио обозначает галогеналкильный радикал, непосредственно связанный с атомом серы, где галогеналкил имеет такое же значение, как указано в данном документе. Термин галоген или гало относится к группе, включающей фтор, хлор, бром или йод. Термин гетероарил обозначает ароматическую кольцевую систему, которая может представлять собой одно кольцо, два конденсированных кольца или три конденсированных кольца, где по крайней мере один кольцевой углерод заменен гетероатомом, выбранным, но этим не ограничиваясь, из группы, состоящей из О, 8 и Ν, где Ν может быть необязательно замещен Н, Ομ₄ ацилом или Су₄ алкилом. Примеры гетероарильных групп включают, но ими не ограничиваются, пиридил, бензофуранил, пиразинил,

- 7 013184 пиридазинил, пиримидинил, триазинил, хинолинил, бензоксазолил, бензотиазолил, 1Н-бензимидазолил, изохинолинил, хиназолинил, хиноксалинил и т.д. В некоторых вариантах осуществления гетероарильный атом представляет собой О, 8, ΝΗ, примеры включают, но ими не ограничиваются, пирролил, индолил и т.д.

Термин гетероциклил обозначает неароматическое углеродное кольцо (т.е. циклоалкил или циклоалкенил, как указано в данном документе), где один, два или три кольцевых атомов углерода заменены гетероатомом, выбранным, но этим не ограничиваясь, из группы, состоящей из О, 8, Ν, где N может быть необязательно замещен Н, С_1-4 ацилом или С_1-4 алкилом, и кольцевые атомы углерода необязательно замещены оксо или тиооксо, образуя таким образом карбонильную или тиокарбонильную группу. Гетероциклильная группа представляет собой 3-, 4-, 5-, 6- или 7-членное кольцо. Примеры гетероциклильной группы, включают, но ими не ограничиваются, азиридин-1-ил, азиридин-2-ил, азетидин-1-ил, азетидин-2ил, азетидин-3-ил, пиперидин-1-ил, пиперидин-4-ил, морфолин-4-ил, пиперзин-1-ил, пиперзин-4-ил, пирролидин-1-ил, пирролидин-3-ил, [1,3]-диоксолан-2-ил и т.д.

Термин гетероарилкарбонил обозначает гетероарильную группу, как указано в данном документе, т.е. непосредственно связанную с углеродом карбонильной группы (т.е. С=О). Примеры гетероарилкарбонильных групп включают, но ими не ограничиваются, пиридилкарбонил, бензофуранилкарбонил, пиразинилкарбонил, пиридазинилкарбонил, пиримидинилкарбонил, триазинилкарбонил, хинолинилкарбонил, бензоксазолилкарбонил, бензотиазолилкарбонил, 1Н-бензимидазолилкарбонил, изохинолинилкарбонил, хиназолинилкарбонил, хиноксалинилкарбонил, пирролкарбонил, индолилкарбонил и т.д.

Термин гетероциклилкарбонил обозначает гетероциклильную группу, как определено в данном документе, непосредственно связанную с углеродом карбонильной группы (т.е. С=О). В некоторых вариантах осуществления кольцевой азот гетероциклильной группы связан с карбонильной группой, образуя амид. Примеры включают, но ими не ограничиваются,

Термин гетероциклилокси относится к гетероциклильной группе, как указано в данном документе, т.е. непосредственно связанной с атомом кислорода. Примеры включают

Термин гетероциклилсульфонил обозначает гетероциклильную группу, как определено в данном документе, с кольцевым атомом азота, где кольцевой атом азота связан непосредственно с группой 8О₂, образуя сульфонамид. Примеры включают, но ими не ограничиваются,

Термин гидроксил обозначает группу -ОН.

Термин С_4-7 оксоциклоалкил относится к С_4-7 циклоалкилу, как определено в данном документе, где один из кольцевых атомов углерода заменен карбонилом. Примеры С4-7 оксоциклоалкила включают, но ими не ограничиваются, 2-оксоциклобутил, 3-оксоциклобутил, 3-оксоциклопентил, 4оксоциклогексил и т.п., и представлены следующими структурами, соответственно:

Термин нитро обозначает группу -ΝΟ₂.

Термин фенокси относится к группе С₆Н₅О-.

Термин фенил относится к группе С₆Н₅-.

Термин сульфонамид относится к группе -8Ο₂NН₂.

Термин сульфоновая кислота относится к группе -8О₃Н.

Термин тиол обозначает группу -8Н.

Термин С1_-6 тиоацил обозначает С1_-6 алкильный радикал, связанный с тиокарбонилом, где опреде ление алкила имеет такое же значение, как указано в данном документе; некоторые примеры включают, но ими не ограничиваются, -С8СН₃, -С8СН₂СН₃, -С8СН₂СН₂СН₃ и т.д.

Термин композиция обозначает вещество, содержащее по крайней мере два соединения или два

- 8 013184 компонента; например, и без ограничения, фармацевтическая композиция представляет собой композицию, содержащую соединение по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый носитель.

Термин эффективность соединения обозначает показатель способности соединения ингибировать или стимулировать функциональные свойства рецептора, в противоположность свойству связывания рецептора.

Термин конституционно-активированный рецептор обозначает рецепторный объект для конститутивной рецепторной активации.

Термин конститутивная рецепторная активация обозначает стабилизацию рецептора в активном состоянии способами иными, чем связывание рецептора с его эндогенным лигандом или его химическим эквивалентом.

Термины контакт или контактирование обозначает сталкивание указанных групп вместе или в ίη νίΐτο системе или ίη νίνο системе. Таким образом, взаимодействие рецептора КПР25 с соединением по изобретению включает введение соединения по настоящему изобретению больному, например человеку, имеющему рецептор ВИР25, а также, например, введение соединения по изобретению образцу, содержащему клеточный или более очищенный препарат, содержащий рецептор ВИР25.

Используемый в данном документе термин ишемическая болезнь сердца относится к заболеваниям, при которых сужаются небольшие кровеносные сосуды, которые снабжают сердце кровью и кислородом. Обычно ишемическая болезнь сердца возникает в результате скопления жиров и бляшек. При сужении коронарных артерий ток крови к сердцу может замедляться или останавливаться. Ишемическая болезнь сердца может вызывать боль в груди (стабильная стенокардия), одышку, инфаркт или другие симптомы.

Используемый термин понижение относится к уменьшению измеряемой величины и синонимически используется с терминами сокращать и уменьшать.

Используемый в данном документе термин диабет относится к обычному диагнозу диабета, полученному любым из способов, включая, но ими не ограничиваясь, следующий перечень: симптомы диабета (например, полиурия, полидипсия, полифагия) плюс нерегулярные уровни глюкозы в плазме, больше чем или равные 200 мг/дл, где нерегулярные уровни глюкозы определяются в любое время дня, независимо от времени приема пищи или напитков; через 8 ч голодания нерегулярные уровни глюкозы в плазме меньше чем или равны 126 мг/дл; и уровни глюкозы в плазме больше чем или равны 200 мг/дл 2 ч после перорального введения 75 г безводной глюкозы, растворенной в воде.

Используемый в данном документе термин нарушения метаболизма липидов включает, но ей не ограничивается, дислипидемию.

Используемый в данном документе термин дислипидемия относится к заболеваниям, заключающимся в любом повышении уровня свободной жирной кислоты в плазме, повышении уровня холестерина в плазме, повышении уровня ЛНП-холестерина, понижении уровня ЛВП-холестерина и повышении уровня триглицеридов в плазме.

Используемый в данном документе термин нуждающийся в таком лечении относится к решению того, кто оказывает помощь (например, в случае с человеком - это врач, медсестра, практикующая медсестра и т. п.; в случае животных, включая не относящихся к человеку млекопитающих - ветеринар), когда человеку или животному требуется или может быть полезно лечение. Это решение принимается на основании ряда факторов, находящихся в компетенции того, кто оказывает помощь, включая знание того, что субъект является больным или может заболеть, в результате заболевания, состояния или расстройства, которое можно лечить с помощью соединений по изобретению. Кроме того, термин нуждающийся в лечении также имеет отношение к термину профилактика субъекта, который представляет собой решение, принятое тем, кто оказывает помощь, в случае если субъект может заболеть. В данном контексте соединения по изобретению применяются в качестве защитного или профилактического средства. Соответственно, термин нуждающийся в лечении относится к решению того, кто оказывает помощь, когда субъект уже заболел или станет больным, и соединения по настоящему изобретению могут применяться для облегчения, ингибирования, избежания или профилактики состояния или расстройства.

Используемый в данном документе термин субъект относится к животному, включая млекопитающих, например мышей, крыс, других грызунов, кроликов, собак, кошек, свиней, рогатый скот, овец, лошадей или приматов и, в одном из вариантов воплощения, людей.

Термины ингибировать или ингибирование, в отношении термина ответ, означает, что ответ ослабевает или предотвращается в присутствии соединения, по сравнению с отсутствием соединения.

Используемый в данном документе термин резистентность к инсулину относится к обычному диагнозу резистентности к инсулину, поставленному любым способом, включая, но ими не ограничиваясь: внутривенный тест на толерантность к глюкозе или измерение уровня инсулина натощак. Хорошо известно, что существует показательная связь между ростом уровня инсулина натощак и степенью резистентности к инсулину. Поэтому можно использовать повышенные уровни инсулина натощак в качестве суррогатного маркера резистентности к инсулину с целью выявления субъектов, с нормальной толерантностью к глюкозе (ΝΟΤ), имеющих резистентность к инсулину. Диагноз резистентности к инсулину также может быть получен, используя эугликемический глюкозный кламп-тест.

- 9 013184

Термин обратные агонисты обозначает группы, которые связываются с эндогенной формой рецептора или с конститутивно активированной формой рецептора и которые ингибируют первичный внутриклеточный ответ, инициированный активной формой рецептора, ниже нормального основного уровня активности, который наблюдается в отсутствии агонистов или частичных агонистов, или уменьшает связывание СТР с мембранами. В некоторых вариантах осуществления первичный внутриклеточный ответ ингибируется в присутствии обратного агониста по крайней мере на 30%, в других вариантах воплощения по крайней мере на 50% и в дополнительных вариантах воплощения по крайней мере на 75%, по сравнению с первичным ответом в отсутствии обратного агониста.

Термин лиганд обозначает эндогенную встречающуюся в природе молекулу, специфическую для эндогенного встречающегося в природе рецептора.

Используемый в данном документе термин заболевания, вызванные нарушением обмена веществ, включают, но ими не ограничивается, дислипидемию, атеросклероз, ишемическую болезнь сердца, резистентность к инсулину, ожирение, нарушение толерантности к глюкозе, атероматозное заболевание, гипертонию, инсульт, синдром X, заболевание сердца и диабет по типу 2.

Используемые в данном документе термины модулировать или модулирование обозначают повышение или понижение в количестве, качестве, ответе или эффекте конкретной активности, функции или молекулы.

Используемый в данном документе термин частичный агонист представляет собой группу, которая активирует внутриклеточный ответ, когда она связывается с рецептором (например, рецептор КИР25), но в меньшей степени/объеме в сравнении с полным агонистом. Термин частичный агонист представляет собой относительное понятие, так как частичный агонист вызывает частичный ответ в отличие от полного агониста. Очевидно, что так как новые соединения обнаружены в течение времени, соединение однажды описанное как полный агонист может позже превращаться в частичный агонист на основании открытия нового полного агониста.

Термин фармацевтическая композиция обозначает композицию для профилактики, лечения или контроля заболевания или состояния, содержащую по крайней мере одно активное соединение, например, соединение по настоящему изобретению, включая фармацевтически приемлемые соли, фармацевтически приемлемые сольваты и/или их гидраты, и по крайней мере один фармацевтически приемлемый носитель.

Термин фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент обозначает, по существу, любое инертное вещество, применяемое в качестве разбавителя или носителя для соединения по настоящему изобретению.

Используемый в данном документе термин терапевтически эффективное количество относится к количеству активного соединения или фармацевтического агента, которое вызывает биологический или лечебный ответ в ткани, организме, животном, субъекте или человеке, определяемому ученым, ветеринаром, врачом или другим клиницистом, который включает одно или несколько из следующего:

(1) профилактика заболевания; например профилактика заболевания, состояния или расстройства у субъекта, который может быть предрасположен к заболеванию, состоянию или расстройству, но у которого еще не проявилась или не обнаружилась патология или симптоматика заболевания;

(2) ингибирование заболевания; например ингибирование заболевания, состояния или расстройства у субъекта, у которого проявляется или обнаруживается патология или симптоматика заболевания, состояния или расстройства (т. е. задержка дальнейшего развития патологии и/или симптоматики);

(3) ослабление проявления заболевания; например ослабление проявления заболевания, состояния или расстройства у субъекта, у которого проявляется или обнаруживается патология или симптоматика заболевания, состояния или расстройства (т. е. реверсия патологии и/или симптоматики).

Соединения по изобретению

Один аспект настоящего изобретения касается некоторых конденсированных производных пиразола, представленных формулой (1а) ^2 Рч

(1а) или его фармацевтически приемлемых соли, гидрата или сольвата, где X, Ζ, К₁, К₂, К₃, К^, К₅ и К₆ имеют такие же определения, как описано в данном документе выше и далее.

Один аспект настоящего изобретения касается некоторых конденсированных производных пиразола, представленных формулой (1а), или его фармацевтически приемлемых соли, гидрата или сольвата, где X представляет собой N и Ζ представляет собой СК- или X представляет собой СК- и Ζ представляет собой Ν;

Κ_ι и К₄, каждый независимо, выбраны из группы, включающей Н, С_1-6 ацил, С_1-6 ацилокси, С_2-6 ал

- 10 013184 кенил, С_1-6 алкокси, С_1-6 алкил, С_1-6 алкиламино, С_1-6 алкилкарбоксамид, С_1-6 алкилтиокарбоксамид, С₂.б алкинил, С_1-6 алкилсульфонамид, С_1-6 алкилсульфинил, С_1-6 алкилсульфонил, С_1-6 алкилтио, С_1-6 алкилтиоуреил, С_1-6 алкилуреил, амино, С_1-6 алкиламидо, амино-С_1-6 алкилсульфонил, С_1-6 алкилтиоамидо, карбо-С_1-6 алкокси, карбоксамид, карбокси, циано, С_3-7 циклоалкил, С_2-6 диалкиламино, С_1-6 диалкилкарбоксамид, С_1-6 диалкилтиокарбоксамид, галоген, С_1-6 галогеналкокси, С_1-6 галогеналкил, С_1-6 галогеналкилсульфинил, С_1-6 галогеналкилсульфонил, С_1-6 галогеналкилтио, гетероциклил, гидроксил, нитро, сульфонамид и тиол;

В₂ и В₃, каждый независимо, выбраны из группы, включающей Н, С_1-6 ацил, С_1-6 ацилокси, С_2-6 алкенил, С_1-6 алкокси, С_1-6 алкил, С_1-6 алкиламино, С_1-6 алкилкарбоксамид, С_1-6 алкилтиокарбоксамид, С_2-6алкинил, С_1-6 алкилсульфонамид, С_1-6 алкилсульфинил, С_1-6 алкилсульфонил, С_1-6 алкилтио, С_1-6 алкилтиоуреил, С_1-6 алкилуреил, амино, С_1-6 алкиламидо, амино-С_1-6 алкилсульфонил, С_1-6 алкилтиоамидо, арилсульфинил, арилсульфонил, арилтио, карбамимидоил, карбо-С_1-6 алкокси, карбоксамид, карбокси, циано, С_3-7 циклоалкил, С_3-7 циклоалкилокси, С_2-6 диалкиламино, С_1-6 диалкилкарбоксамид, С_1-6 диалкилтиокарбоксамид, С_1-6 диалкиламидо, С_1-6 диалкилтиоамидо, галоген, С_1-6 галогеналкокси, С_1-6 галогеналкил, С_1-6 галогеналкилсульфинил, С_1-6 галогеналкилсульфонил, С_1-6 галогеналкилтио, гетероциклил, гетероциклилокси, гетероциклилсульфонил, гетероциклилкарбонил, гетероарил, гетероарилкарбонил, гидроксил, нитро, С_4-7 оксоциклоалкил, фенокси, фенил, сульфонамид, сульфоновая кислота и тиол; где указанный С_1-6 алкил необязательно замещен заместителями, выбранными из группы, включающей С_1-6ацил, С_1-6 ацилокси, С_1-6 алкокси, С_1-6 алкиламино, С_1-6 алкилсульфинил, С_1-6 алкилсульфонил, С_1-6 алкилтио, амино, карбо-С_1-6 алкокси, карбоксамид, карбокси, циано, С_3-7 циклоалкил, С_3-7 циклоалкилокси, С_2-6диалкиламино, С_1-6 галогеналкокси, С_1-6 галогеналкилсульфинил, С_1-6 галогеналкилсульфонил, С_1-6 галогеналкилтио, гидроксил, нитро, фенокси и фенил;

В₅ и В5, каждый независимо, выбраны из группы, включающей Н, С_1-6 ацил, С_1-6 ацилокси, С_2-6 алкенил, С_1-6 алкокси, С_1-6 алкил, С_1-6 алкиламино, С_1-6 алкилкарбоксамид, С_1-6 алкилтиокарбоксамид, С_2-6алкинил, С_1-6 алкилсульфонамид, С_1-6 алкилсульфинил, С_1-6 алкилсульфонил, С_1-6 алкилтио, С_1-6 алкилтиоуреил, С_1-6 алкилуреил, амино, карбо-С_1-6 алкокси, карбоксамид, карбокси, циано, С_3-7 циклоалкил, С_2-6 диалкиламино, С_1-6 диалкилкарбоксамид, С_1-6 диалкилтиокарбоксамид, галоген, С_1-6 галогеналкокси, С_1-6 галогеналкил, С_1-6 галогеналкилсульфинил, С_1-6 галогеналкилсульфонил, С_1-6 галогеналкилтио, гетероциклил, гидроксил, нитро, сульфонамид и тиол; и

Р- представляет собой карбо-С_1-6 алкокси, карбокси или тетразол-5-ил.

Очевидно, что настоящее изобретение включает каждое соединение и общие формулы, 1ийа и кирга, где группы В₁ и В₄ находятся в положении цис по отношению друг к другу.

Понятно, что некоторые признаки изобретения, которые для ясности описаны в контексте отдельных вариантов воплощения, могут также быть предусмотрены в сочетании с одним вариантом воплощения. С другой стороны, различные признаки изобретения, которые, для краткости, описаны в контексте одного варианта воплощения, также могут быть предусмотрены отдельно или в любой подходящей субкомбинации.

Используемый в данном документе термин замещенный показывает, что по крайней мере один атом водорода химической группы замещен неводородными заместителями или группой. Когда химическая группа в данном документе замещена, она может быть замещена до полной степени замещения; например метильная группа может быть замещена 1, 2 или 3 заместителями, метиленовая группа может быть замещена 1 или 2 заместителями, фенильная группа может быть замещена 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями и т.д. В некоторых вариантах осуществления термин замещенный относится к 1, 2, 3, 4, 5 или 6 заместителям. В некоторых вариантах осуществления термин замещенный относится к 1, 2, 3, 4 или 5 заместителям. В некоторых вариантах осуществления термин замещенный относится к 1, 2, 3 или 4 заместителям. В некоторых вариантах осуществления термин замещенный относится к 1, 2 или 3 заместителям. В некоторых вариантах осуществления термин замещенный относится к 1 или 2 заместителям. В некоторых вариантах осуществления термин замещенный относится к 1 заместителю.

Ясно и понятно, что соединения формулы (1а) могут иметь один или несколько хиральных центров и поэтому могут быть в виде энантиомеров и/или диастереоизомеров. Понятно, что изобретение относится и охватывает все такие энантиомеры, диастереоизомеры и их смеси, включая, но ими не ограничиваясь, рацематы. Соответственно, один из вариантов воплощения настоящего изобретения относится к соединениям формулы (1а) и используемой по всему данному описанию формуле, которые представляют В энантиомеры. Кроме того, один из вариантов воплощения настоящего изобретения относится к соединениям формулы (1а) и используемой по всему данному описанию формуле, которая представляет 8 энантиомеры. В другом варианте воплощения соединения по настоящему изобретению имеют два стереохимических центра и оба представляют собой В. В другом варианте воплощения соединения по настоящему изобретению имеют два стереохимических центра и оба представляют собой 8. В другом варианте воплощения соединения по настоящему изобретению имеют три стереохимических центра, где все представляют собой В. В другом варианте воплощения соединения по настоящему изобретению имеют три стереохимических центра, где два представляют собой В, а третий представляет собой 8. В другом варианте воплощения соединения по настоящему изобретению имеют три стереохимических центра, где

- 11 013184 два представляют собой 8, а третий представляет собой К. Понятно, что соединения формулы (1а) и формула, используемая по всему данному описанию, представляют все отдельные энантиомеры и их смеси, если не оговорено или показано иное.

Соединения по настоящему изобретению могут находиться в виде различных таутомерных форм. Например, специалистам в данной области понятно, что тетразолы могут находиться, по крайней мере, в виде двух таутомерных форм, и хотя в некоторой формуле, описанной в данном документе, представлена одна форма, понятно, что все таутомерные формы включены в объем настоящего изобретения; в качестве иллюстрации, когда X представляет собой Ν и Ζ представляет собой СК₇, где К₇ представляет собой тетразол-5-ил, то два возможных таутомера для тетразольного кольца показаны ниже

Аналогичным образом, понятно, что, когда X представляет собой СК₇, где К₇ представляет собой тетразол-5-ил, и Ζ представляет собой Ν, эти таутомеры также могут существовать и для тетразольного кольца.

Кроме того, специалистам в данной области понятно, что пиразольные гетероциклы могут находиться по крайней мере в виде двух таутомерных форм, и хотя формула, описанная в данном документе, представляет одну форму, очевидно, что все таутомерные формы включены в объем настоящего изобретения. В качестве иллюстрации, два возможных таутомера для пиразольно кольца (когда X представляет собой Ν и Ζ представляет собой СК₇) показаны ниже

Аналогично, таутомеры могут существовать, когда X представляет собой СК₇ и Ζ представляет собой Ν. Кроме того, понятно, что когда К представляет собой тетразол-5-ильное кольцо, то таутомеры могут существовать как для пиразольного кольца, так и тетразольного кольца в сочетании. Очевидно, что все таутомеры, которые могут существовать для соединений, описанных в данном документе, включены в объем данного изобретения.

Далее, понятно, что таутомерные формы могут также соответствовать номенклатуре каждого таутомера. Следовательно, настоящее изобретение включает все таутомеры и различные номенклатурные обозначения для всех таутомеров.

Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения относятся к соединениям, где X представляет собой Ν; Ζ представляет собой СК₇; и К₇ представляет собой карбо-С_1-6 алкокси или карбокси.

Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения относятся к соединениям, где X представляет собой Ν; Ζ представляет собой СК₇ и К₇ представляет собой карбокси. Некоторые варианты осуществления могут быть представлены формулой (1с), как показано ниже к₂ р!

Ήν^Κδ 1¾ СОгН (1с) где каждый заместитель в формуле (1с) имеет такое же значение, как указано в данном документе, кирга и 1и£га.

Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения относятся к соединениям, где X представляет собой Ν; Ζ представляет собой СК₇ и К₇ представляет собой тетразол-5-ил. Некоторые варианты осуществления могут быть представлены формулой (1е), как показано ниже

где каждый заместитель в формуле (1е) имеет такое же значение, как описано в данном документе, кирга и 1и£га.

Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения относятся к соединениям, где X представляет собой СК₇; К₇ представляет собой карбо-С_1-6 алкокси или карбокси и Ζ представляет собой Ν.

- 12 013184

Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения относятся к соединениям, где X представляет собой СК₇; К₇ представляет собой карбокси и Ζ представляет собой Ν. Некоторые варианты осуществления могут быть представлены формулой (1д), как показано ниже

где каждый заместитель в формуле (1д) имеет такое же значение, как описано в данном документе, кирга и 1п£га.

Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения относятся к соединениям, где X представляет собой СК₇; К₇ представляет собой тетразол-5-ил и Ζ представляет собой Ν. Некоторые варианты осуществления могут быть представлены формулой (11), как показано ниже

где каждый заместитель в формуле (11) имеет такое же значение, как описано в данном документе, кирга и 1п£га.

Некоторые варианты осуществления представляет собой Н или галоген.

Некоторые варианты осуществления представляет собой Н.

Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения относятся к соединениям, где К₁ и К₄оба представляют собой Н.

Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения относятся к соединениям, представленным формулой (1к), как показано ниже настоящего настоящего настоящего настоящего изобретения изобретения изобретения изобретения относятся относятся относятся относятся соединениям, соединениям, соединениям, соединениям, где где где где

Κι

Кд

где каждая переменная в формуле (1к) имеет такое же значение, как описано в данном документе, кирга и 1п£га.

Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения относятся к соединениям, где К₅ и К₆оба представляют собой Н.

Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения относятся к соединениям, представленным формулой (1т), как показано ниже настоящего настоящего настоящего настоящего изобретения изобретения изобретения изобретения относятся относятся относятся относятся соединениям, соединениям, соединениям, соединениям, где где где где

Κ5

Κ-5

Κ-6

где каждая переменная в формуле (1т) имеет такое же значение, как описано в данном документе, кирга и 1п£га.

Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения относятся к соединениям, где К₁, К₄, К₅ и К₆, каждый, представляют собой Н. Некоторые варианты осуществления могут быть представлены

- 13 013184 формулой (Ιο), как показано ниже

К₂

(1о) где каждая переменная в формуле (Ιο) имеет такое же значение, как описано в данном документе, кирга и 1пГга.

Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения относятся к соединениям, где К₂ и Κ₃, каждый независимо, выбраны из группы, включающей Н, С_1-6 алкил и галоген; где указанный С_1-6 алкил необязательно замещен заместителями, выбранными из группы, включающей С_1-6 ацилокси, С_1-6 алкокси, С_1-6 алкиламино, С_1-6 алкилсульфинил, С_1-6 алкилсульфонил, С_1-6 алкилтио, амино, С_3-7 циклоалкилокси, С_2-6 диалкиламино, С_1-6 галогеналкокси, С_1-6 галогеналкилсульфинил, С_1-6 галогеналкилсульфонил, С_1-6галогеналкилтио, гидроксил, фенокси и фенил.

Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения относятся к соединениям, где К₂ и К₃вместе с атомом углерода, к которому оба они присоединены, образуют С_3-6 циклоалкил.

Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения относятся к соединениям, где К₂представляет собой Н или С_1-6 алкил; и К₃ представляет собой Н, С_1-6 алкил и галоген; где указанный С_1-6алкил необязательно замещен заместителями, выбранными из группы, включающей С_1-6 ацилокси, С_1-6алкокси, С_1-6 алкиламино, С_1-6 алкилсульфинил, С_1-6 алкилсульфонил, С_1-6 алкилтио, амино, С_3-7 циклоалкилокси, С_2-6 диалкиламино, С_1-6 галогеналкокси, С_1-6 галогеналкилсульфинил, С_1-6 галогеналкилсульфонил, С1-6 галогеналкилтио, гидроксил, фенокси и фенил.

Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения относятся к соединениям, где К₂представляет собой Н или С_1-6 алкил; и К₃ представляет собой Н, С_2-6 алкенил, С_1-6 алкил, С_3-7 циклоалкил, галоген или фенил; где указанный С1-6 алкил необязательно замещен заместителями, выбранными из группы, включающей С_1-6 алкокси, С_1-6 алкилтио, гидроксил, фенокси и фенил; или К₂ и К₃ вместе с атомом углерода, к которому оба они присоединены, образуют циклопропил, циклопентил или циклогексильную группу.

Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения относятся к соединениям, где К₂представляет собой Н или СН₃; и К₃ представляет собой Н, метил, этил, н-пропил, изопропил, изобутил, н-бутил, н-пентил, винил, гидроксиметил, метоксиметил, бензил, фенил, феноксиметил, метилсульфанилметил, этоксиметил, циклопропил, 1-бут-2-енил, или аллил; или К₂ и К₃ вместе с атомом углерода, к которому оба они присоединены, образуют циклопропил, циклопентил или циклогексильную группу.

Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения относятся к соединениям, где К₂представляет собой Н или С_1-6 алкил и К₃ представляет собой Н, С_2-6 алкенил, С_1-6 алкил, галоген или фенил; где указанный С_1-6 алкил необязательно замещен заместителями, выбранными из группы, включающей С_1-6 алкокси, гидроксил, фенокси и фенил.

Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения относятся к соединениям, где К₂представляет собой Н или СН₃ и К₃ представляет собой Н, СН₃ или бензил.

Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения относятся к соединениям, где К₂представляет собой Н или СН₃ и К₃ представляет собой Н, метил, этил, н-пропил, изопропил, изобутил, н-бутил, н-пентил, винил, гидроксиметил, метоксиметил, бензил, фенил или феноксиметил.

Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения относятся к соединениям, где

X представляет собой Ν, Ζ представляет собой СК₇ и К₇ представляет собой карбоксил или

X представляет собой СК₇, К₇ представляет собой карбоксил или тетразолил и Ζ представляет собой Ν;

Κι, Β·|. Κ₅ и Κ₆, каждый, представляют собой Н;

К₂ представляет собой Н или СН₃;

К₃ представляет собой Н, СН₃ или бензил;

или его фармацевтически приемлемые соль, гидрат или сольват.

X представляет собой Ν, Ζ представляет собой СК₇, где К₇ представляет собой карбоксил, -СО₂Е1 или тетразол-5-ил; или

X представляет собой СК₇, где К₇ представляет собой карбоксил, -СО₂Е1 или тетразолил, и Ζ представляет собой Ν;

Κ₁, Κ₄, Κ₅ и Κ₆, каждый, представляют собой Н;

Κ представляет собой Н или СН₃; и

Κ представляет собой Н, метил, этил, н-пропил, изопропил, изобутил, н-бутил, н-пентил, винил, гидроксиметил, метоксиметил, бензил, фенил или феноксиметил;

X представляет собой Ν, Ζ представляет собой СК₇ и К₇ представляет собой карбоксил, -СО₂Е1 или

- 14 013184 тетразол-5-ил;

Κι, Κ₄, Κ₅ и Κ₆, каждый, представляют собой Н;

К₂ представляет собой Н или СН₃; и

Κ₃ представляет собой Н, метил, этил, н-пропил, изопропил, изобутил, н-бутил, н-пентил, винил, гидроксиметил, метоксиметил, бензил, фенил или феноксиметил;

Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения относятся к соединениям, выбранным из группы, включающей 3Ь,4,4а,5-тетрагидро-2Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-3карбоновую кислоту; 1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален-4-карбоновую кислоту; 1бензил-1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален-4-карбоновую кислоту и 1,1-диметил1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален-4-карбоновую кислоту; или их фармацевтически приемлемые соль, гидрат или сольват.

Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения относятся к соединениям, выбранным из группы, включающей 4-(2Н-тетразол-5-ил)-1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален; 1,1-диметил-4-(2Н-тетразол-5-ил)-1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален и 1-бензил-4(2Н-тетразол-5-ил)-1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален; или их фармацевтически приемлемые соль, гидрат или сольват.

Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения относятся к соединениям, где два атома углерода, обозначенных как 3Ь и 4а, или 1а и 5а, оба имеют стереохимию Κ.

Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения относятся к соединениям, где два атома углерода, обозначенные как 3Ь и 4а, или 1а и 5а, оба имеют стереохимию 8.

Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения относятся к соединениям, где два атома углерода, обозначенные как 1а и 5а, оба имеют стереохимию Κ.

Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения относятся к соединениям, где атом углерода, обозначенный как 1а, имеет стереохимию Κ, и атом углерода, обозначенный как 5а, имеет стереохимию 8.

Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения относятся к соединениям, где атом углерода, обозначенный как 1а, имеет стереохимию 8, и углерод, обозначенный как 5а, имеет стереохимию Κ.

Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения относятся к соединениям, где приоритетная группа, связанная с атомом углерода, обозначенным как 1, имеет стереохимию эндо. Очевидно, что термин приоритетная группа имеет такое же значение, как определено Тйе Сайп, 1пдо1б и Рге1од 8ук1ет приложением правил последовательности, для общего обзора системы С1Р см. К.8. Сайп, С.К. 1пдо1б апб V. Рге1од, Апдете. Сйет. 1п1егпа1. Еб. Епд. 5, 385-415, (1966); и V. Рге1од апб С. Не1тсйеп, Апдете. Сйет. 1п1егпа1. Еб. Епд. 21, 567-583 (1982).

Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения относятся к соединениям, где приоритетная группа, связанная с атомом углерода, обозначенным как 1, имеет стереохимию экзо.

Обычно, термины эндо и экзо применяются к Κ₂ и Κ₃ и могут быть представлены следующей формулой, например, когда X представляет собой СК₇ и Ζ представляет собой N

Обычно, когда X представляет собой СК₇ и Ζ представляет собой Ν, то два атома углерода, обозначенные как 3Ь и 4а, являются такими, как показано в формуле (11а) ниже

(Па) .

Очевидно, что соединения по настоящему изобретению имеют стереохимию, где группы Κι и К₄находятся в положении цис по отношению друг к другу. Эти соединения могут быть в общем представ- 15 013184 лены формулой (11с) и формулой (ΙΙφ

В некоторых вариантах осуществления атомы углерода, обозначенные как 3Ь и 4а, имеют стереохимические обозначения, представленные формулой (11с)

В некоторых вариантах осуществления атомы углерода, обозначенные как 3Ь и 4а, имеют стереохимические обозначения, представленные формулой (ΙΙά)

к₂		К₇
	=зь	3/ 2
ж		[ Ν-Η
	-Ί	^N'1
«δ'	1¾
	(Пф

Аналогично, если X представляет собой N и Ζ представляет собой СК₇, то два атома углерода, обозначенные как 1а и 5а, являются такими, как показано в формуле (11е) ниже

Н₂

ед/	3 Г Ν-Η

	Кб к₇ (Пе)

Очевидно, что соединения по настоящему изобретению имеют стереохимию, где группы К₁ и К₄находятся в положении цис по отношению друг к другу. Эти соединения могут быть в общем представлены формулой (11д) и формулой (ΙΙΗ)

В некоторых вариантах осуществления атомы углерода, обозначенные как 1а и 5а, имеют стереохимические обозначения, представленные формулой (11д)

В некоторых вариантах осуществления атомы углерода, обозначенные как 1а и 5а, имеют стереохимические обозначения, представленные формулой (ΙΙΗ)

К₂	Κι
КзМ-		-Ν²
5Й/		1=^4 3 Г Ν-Η
	<5^	\⁴
	Кб	к₇

(ПЬ)

Очевидно, что фактические обозначения К и 8 для С(3Ь) и С(4а) в формуле (11с) и (ΙΙφ; и С(1а) и С(5а) в формуле (11д) и (ΙΙΗ) будут изменяться в зависимости от представленных различных групп. Например, в некоторых вариантах осуществления, если все К₁-К₆ представляют собой атомы водорода, то стереохимия определяется так, как показано в формуле (Щ) и (11к):

- 16 013184

Η

(Щ) (Пк) .

В некоторых вариантах осуществления, если все Κι, К₂, Β₄. К₅ и К₆ представляют собой атомы водорода и К₃ представляет собой группу, такую, что углерод группы связан непосредственно с С(4) или С(1), то стереохимия определяется так, как показано в формуле (11т) и (ΙΙη). Примеры для К₃ могут быть выбраны из метила, этила, н-пропила, изопропила, изобутила, н-бутила, н-пентила, винила, гидроксиметила, метоксиметила, бензила, фенила и феноксиметила; или К₃ может быть выбран из метила, этила, нпропила, изопропила, изобутила, н-бутила, н-пентила, винила, гидроксиметила, метоксиметила, бензила, фенила, феноксиметила, метилсульфанилметила, этоксиметила, циклопропила, 1-бут-2-енила и аллила

(Пт) (Пп) ,

Понятно, что все другие возможные стереохимические изображения и обозначения включены в рамки изобретения.

Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения относятся к соединениям, представленным в табл. 1 ниже.

Таблица 1

Номер соединения	Химическая структура	Химическое название
1	о X	ЗЬ, 4, 4а, 5-Тетраг^,идро-2нциклопропа[3,4]циклопента[ 1,2-с]пиразол-3карбоновая кислота
2	К®^1,1' 1 ,^ΝΗ	4-(2Н-Тетразол-5-ил)- 1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н- 2,3-диаза- циклопропа[а]пентален
3	\,ΝΗ	1а,3,5,5а-Тетрагидро-1Н- 2,3-диаза- циклопропа[а]пентален-4- карбоновая кислота
4	Η νΑ с-а Η ν^ΝΗ	(1аК,5аК)-4-(2Н-Тетразол- 5-ил)-1а,3,5,5атетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален
5		зкзо-1-Бензил-1а,3,5,5атетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален-4карбоновая кислота
6	ΜΧ^ΛθΗ Ν'^ΝΗ	1,1-Диметил-1а,3,5,5атетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален-4карбоновая кислота
7	Ν'^ΝΗ	1,1-Диметил-4-(2Нтетразол-5-ил)-1а,3,5,5атетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален
8	^н λλ ^Ν	экзо-1-Бензил-4-(2Нтетразол-5-ил)-1а,3,5,5атетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален

В некоторых вариантах осуществления соединения по настоящему изобретению относятся к соединениям, представленным в табл. 2.

- 17 013184

Таблица 2

Номер соединения	Химическая структура	Химическое название
9	0 Ν'^ΝΗ	1-Метил-1а,3,5,5атетрагидро-1Н-2,3диаза- циклопрола [а]пентален4-карбоновая кислота
10	°^н лЛ	1-Изобутил-1а,З_г5, 5атетрагидро-1Н-2, 3диаза- циклопрола[а]пентален4-карбоновая кислота
11	'^<07- Ν'^ΝΗ	1-Бутил-1а,3,5, 5атетрагидро-1Н-2,3диаза- циклопропа[а]пентален4-карбоновая кислота
12	νΑ Ν'^ΝΗ	1-Метил-4-(2Н— тетразол-5-ил}- 1а,3,5,5а-тетрагидро1Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален
13	νΑ \ ϊ ,^ΝΗ >--- Ι^-ΝΗ	1-Этил-4-(2Н-тетразол- 5-ил)-1а,3,5,5атетрагидро-1Н-2,3диаза- циклопропа[а]лентален
14	\^ΝΚ	1-Пентил-1а,3,5,5атетрагидро-1Н-2,3диаза- циклопропа[а]пентален4-карбоновая кислота
15	νΑ Λ'^ΝΗ	1-Пропил-4-(2Нтетразол-5-ил}- 1а,3,5,5а-тетрагидро1Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален
16	Ν'^ΝΗ	1-Пропил-1а,3,5,5атетрагидро-1Н-2,3диаза- циклопропа[а]пентален4-карбоновая кислота

- 18 013184

17	\-^ΝΗ	1-Изобутил-4-(2Нтетразол-5-ил)- 1а,3,5,5а-тетрагидро- 1Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален
18	-°ν-<νΛ₀„	1-Метоксиметил- 1а,3,5,5а-тетрагидро1Н-2,3-диазациклопропа[ а)пентален4-кар0оновая кислота
19	О Ν'^ΝΗ	1-этил-1а,3,5,5атетрагидро-1Н-2,3диаза- циклолропа[а]пентален- 4-карбоновая кислота
20	хУ Ν-^ΝΗ	1-Фенил-4-(2Нтетразол-5-ил)1а,3,5,5а-тетрагидро1Н-2,3-диазациклопропа[а1 пентален
21	Я^<гуХ/^н	1-Бензил-4-(2Нтетразол-5-ил)- 1а,3,5,5а-тетрагидро1Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален
22	О О '-<Г\йХОН \'^ΝΗ	1-Бензил-1а,3,5,5атетрагидро-1Н-2, 3диаза- циклопропа[а]пентален- 4-карбоновая кислота

- 19 013184

23	О 0 \'^ΝΗ	Этиловый эфир 1- Бензил-1а,3,5,5атетрагидро-1Н-2, 3диаза- циклопропа[а1пентален- 4-карбоновой кислоты
24	Ν'^ΝΗ	Этиловый эфир 1,1- диметил-1а,3,5,5атетрагидро-1Н-2, 3диаза- циклопропа[а]пентален- 4-карбоновой кислоты
25	Ν'^ΝΗ	Этиловый эфир 1-фенил- 1а,3,5,5а-тетрагидро1Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален4-карбоновой кислоты
26	О^0-А°^н Ν'^ΝΗ	1-Фенил-1а,3,5,5атетрагидро-1Н-2,3диаза- циклопропа[а]пентален4-карбоновая кислота
27	ν'^νη	1-Пентил-4-(2Нтетразол-5-ил)1а,3,5,5а-тетрагидро1Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален
28	^<ул^:ын Ν'^ΝΗ	1-Бутил-4-(2Нтетразол-5-ил)1а,3,5,5а-тетрагидро1Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален

- 20 013184

29	0 '—<^Г ν-^νη	Этиловый эфир 1-этил1а,3/5,5а-тетрагидро1Н-2,З-диазациклопропа[а]пентален4-карбоновой кислоты
30	υγ	Этиловый эфир 1-метил1а,3,5,5а-тетрагидро1Н-2,3-диазациклопрогга [а ] пентален4-карбоновой кислоты
31	Ν'^ΝΗ	Этиловый эфир 1- пентил-1а,3,5,5атетрагидро-1Н-2,3диаза- циклопропа(а)пентален- 4-карбоновой кислоты
32	χΥ> >ΝΗ	1-Изопропил-4-(2Нтетразол-5-ил)- 1а,3,5,5а-тетрагидро1Н-2,3-диазациклопрола [а]пентален
33	<Χ<Όθ“	1-Феноксиметил-4-(2Нтетразол-5-ил)- 1а,3,5,5а-тетрагидро1Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален
34	Χ^<Ο⁼^^ΛθΗ >ΝΗ	1-Изопропил-1а, 3,5,5атетрагидро-1Н-2,3диаза- циклопропа[а]пентален- 4-карбоновая кислота

- 21 013184

35	Λ-^νη	Этиловый эфир 1-Винил- 1а,3,5,5а-тетрагидро1Н-2,3-диазациклопропа(а]пентален- 4-карбоновой кислоты
36	ν-“^η	1-Винил-1а,3,5,5атетрагидро-1Н-2,3диава- циклопропа[а]пентален- 4-карбоновая кислота
37	νΑ г Λ= '^ΝΗ \.ΝΗ	4- (2Н-Тетразол-5-ил)- 1-винил-1а,3,5,5атетрагидро-1Н-2,3диаза- циклопропа[а]пентален
38	Ν'^ΝΗ	Этиловый эфир 1-этил- 1а,3,5,5а-тетрагидро1Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален4-карбоновой кислоты
39	-Ο_ν 1 '—^:С/==⁵<^<·⁰'^' Ν-^ΝΗ	Этиловый эфир 1- метоксиметил- 1а,3,5,5а-тетрагидро- 1Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален- 4-карбоновой кислоты
40	—⁰ Г ΝΗ	1-Метоксиметил-4-(2Нтетразол-5-ил)- 1а,3,5,5а-тетрагидро1Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален
41	Ν-^ΝΗ	Этиловый эфир 1— гидроксиметил- 1а,3,5,5а-тетрагидро1Н-2,3-диазациклопропа{а]пентален4-карбоновой кислоты
42	НО Ν'^ΝΗ	1-Гидроксиметил- 1а,3,5,5а-т$трагидро1Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален4-карбоновая кислота
43	νΑ НО 1 ΝΗ \-ΝΗ	[4-(2Н-Тетразол-5-ил)- 1а,3,5,5а-тетрагидро1Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален1-ил]метанол

В некоторых вариантах осуществления соединения по настоящему изобретению относятся к соединениям, представленным в табл. 3.

- 22 013184

Таблица 3

Номер соединения	Химическая структура	Химическое название
44	‘МЛ	1-Метилсульфанилметил- 1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н- 2,3-диаза- циклопропа[а]пентален-4- карбоновая кислота
45	<0 1 \-^ΝΗ	1-этоксиметил-1а,3,5,5атетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален-4карбоновая кислота
46	>-Υθ=γ^θΗ Λ-^νη	1-Циклопропил-1а,3,5,5атетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален-4карбоновая кислота
47	. Λ-ΝΗ	1-Циклопропил-4-(2Нтетразол-5-ил)-1а,3,5,5атетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален
48	0 \'^ΝΗ	1-Винил-1а,3,5,5атетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален—4карбоновая кислота
49	Ν'^ΝΗ	4-(2Н-Тетразол-5-ил)-1винил-1а,3,5,5а-тетрагидро1Н-2,3-диаза- циклопропа[а]пентален
50	[><Ο^ϊ=υ'^^οη	1-Спироциклопропил- 1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н- 2,3-диаза- циклопропа[а]пентален-4- карбоновая кислота
51	Η^ΝΗ	1-спироциклопролил-4-(2Н— тетразол-5-ил)-1а,3,5,5атетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален
52	0 -<Γ_/®«<ΌΗ Υ,ΝΗ	(£)-1-Пропенил-1а, 3,5,5атетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален-4карбоновая кислота

- 23 013184

53	0 г,—хГ к^''⁰¹'¹\ Л'^мн	(Ζ)-1-Пропенил-*1а,3,5,5атетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален-4карбоновая кислота
54	Ν'^ΝΗ	(Е) -1-Пропенил-4- (2Нтетразол-5-ил)-1а,3,5,5атетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален
55	№>^Ν> ^[-Х Ла '^ΝΗ\ ^>^ΝΗ	(Ζ)-1-Пропенил-4-(2Нтетразол-5-ил)-1а,3,5,5атетрагидро-1Н-2,3-диазациклолропа[а]пентален
56	—0 Ώ '-\ΐ КХоН \'^ΝΗ	1-Метоксиметил-1а,3,5,5атетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален-4карбоновая кислота
57	Ν*4 ^_0.. л\ к. Р ν-О^Ч Ν'^ΝΗ	1-Метоксиметил-4-(2Нтетразол-5-ил)-1а,3,5,5атетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален
58	Ο-ν<βΛ Ν'™	1-Феноксиметил-1а,3,5,5атетрагидро-1Н^2,3-диазациклопропа[а]пентален-4карбоновая кислота
59	О<СХЛ^он Ν'^ΝΗ	Спиро[1а,3,5,5а-тетрагидро- 1Н-2,3-диаза- циклопропа[а]пентален-1,1' циклопентан]-4-карбоновая кислота

- 24 013184

60	мА осуЛ Ν'^ΝΗ	5-(Спиро-[1а,3,5,5атетрагидро-1Н-2, 3-диазациклопропа[а ]пентален-1,1'циклопентан]-4-ил)-ΙΗте тразол
61	ОСЬ^Лон Μ'^ΝΗ	Спиро[1а,3,5,5а-тетрагидро1Н-2,3-диаза- циклопропа[а]пентален-1,1'циклогексан]-4-карбоноЕая кислота
62	мА Ν'^ΝΗ	5-(Спиро-[1а,3,5,5атетрагидро-1Н-2,3-диазацикл опропа[а]пентален-1,1'циклогексан]-4-ил)-1Нтетразол
63	О Μ'^ΝΗ	1-Аллил-1а,3,5, 5атетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален-4карбоновая кислота
64	мА	1-Аллил-4-(2Н-тетразол-5- ил)-1а,3,5,5а-тетрагидро1Н-2,3-диаза- циклопропа[а]пентален
65	Ν'^ΝΗ	4-Метил-ЗЬ,4,4а,5тетрагидро-2Нциклолропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-3-карбоновая кислота
66	0 ν Μ-^ΝΗ	1-Циклопропилметил- 1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н- 2,3-диаза- циклопропа[а]пентален-4- карбоновая кислота

Кроме того, соединения по настоящему изобретению, например соединения, представленные в табл. 1, 2 и 3, включая их диастереоизомеры и энантиомеры, включают все их фармацевтически приемлемые соли, сольваты и, в частности, гидраты.

Понятно, что настоящее изобретение охватывает любой диастереомер, любой энантиомер и их смеси для любого соединения, и общую формулу, описанную в данном документе, также как если бы каждое соединение было представлено отдельно посредством конкретных стереохимических обозначений для каждого хирального атома углерода.

Например, один вариант воплощения настоящего изобретения включает соединение со стереохимией (3Ь8,4а8) или (1а8,5а8). Один вариант воплощения настоящего изобретения выбран из группы, включающей (3Ь8,4а8)-3Ь,4,4а,5-тетрагидро-2Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-3-карбоновую кислоту;

(1а8,5а8)-4-(2Н-тетразол-5-ил)-1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален и (1а8,5а8)-1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален-4-карбоновую кислоту.

Аналогично, один вариант воплощения настоящего изобретения включает соединение со стереохимией (3ЬВ,4аВ) или (1аВ,5аВ). Один вариант воплощения настоящего изобретения выбран из группы, включающей (3ЬВ,4аВ)-3Ь,4,4а,5-тетрагидро-2Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-3-карбоновую кислоту;

(1аВ,5аВ)-4-(2Н-тетразол-5-ил)-1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален и (1аВ,5аВ)-1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален-4-карбоновую кислоту.

В другом примере один вариант воплощения настоящего изобретения включает соединение со стереохимией эндо(1аВ,5а8). Один вариант воплощения настоящего изобретения выбран из группы, включающей

- 25 013184 эндо(1аК,5а8)-1-метил-1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален-4-карбоновую кислоту;

эндо(1аК,5а8)-1-изобутил-1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален-4-карбоновую кислоту;

эндо(1аВ,5а8)-1-бутил-1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален-4-карбоновую кислоту;

эндо(1аВ,5а8)-1-метил-4-(2Н-тетразол-5-ил)-1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3диазациклопропа[а]пентален;

эндо(1аВ,5а8)-1-этил-4-(2Н-тетразол-5-ил)-1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3диазациклопропа[а]пентален;

эндо(1аВ,5а8)-1-пентил-1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален-4-карбоновую кислоту;

эндо(1аВ,5а8)-1-пропил-4-(2Н-тетразол-5-ил)-1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3диазациклопропа[а]пентален;

эндо(1аВ,5а8)-1-пропил-1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален-4-карбоновую кислоту;

эндо(1аВ,5а8)-1-изобутил-4-(2Н-тетразол-5-ил)-1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3диазациклопропа[а]пентален;

эндо(1аВ,5а8)-1-метоксиметил-1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален-4карбоновую кислоту;

эндо(1аВ,5а8)-1-этил-1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален-4-карбоновую кислоту;

эндо(1аВ,5а8)-1-фенил-4-(2Н-тетразол-5-ил)-1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3диазациклопропа[а]пентален;

эндо(1аВ,5а8)-1-бензил-4-(2Н-тетразол-5-ил)-1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3диазациклопропа[а]пентален;

эндо(1аВ,5а8)-1-бензил-1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален-4-карбоновую кислоту;

этиловый эфир эндо(1аВ,5а8)-1-бензил-1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален-4карбоновой кислоты;

этиловый эфир эндо(1аВ,5а8)-1-фенил-1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален-4карбоновой кислоты;

эндо(1аВ,5а8)-1-фенил-1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален-4-карбоновую кислоту;

эндо(1аВ,5а8)-1-пентил-4-(2Н-тетразол-5-ил)-1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3диазациклопропа[а]пентален;

эндо(1аВ,5а8)-1-бутил-4-(2Н-тетразол-5-ил)-1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3диазациклопропа[а]пентален;

этиловый эфир эндо(1аВ,5а8)-1-этил-1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален-4карбоновой кислоты;

этиловый эфир эндо(1аВ,5а8)-1-метил-1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален-4карбоновой кислоты;

этиловый эфир эндо(1аВ,5а8)-1-пентил-1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален-4карбоновой кислоты;

эндо(1аВ,5а8)-1-изопропил-4-(2Н-тетразол-5-ил)-1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3диазациклопропа[а]пентален;

эндо(1аВ,5а8)-1-феноксиметил-4-(2Н-тетразол-5-ил)-1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3диазациклопропа[а]пентален;

эндо(1аВ,5а8)-1-изопропил-1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален-4-карбоновую кислоту;

этиловый эфир эндо(1аВ,5а8)-1-винил-1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален-4карбоновой кислоты;

эндо(1аВ,5а8)-1-винил-1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален-4-карбоновую кислоту;

эндо(1аВ,5а8)-4-(2Н-тетразол-5-ил)-1-винил-1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3диазациклопропа[а]пентален;

этиловый эфир эндо(1аВ,5а8)-1-метоксиметил-1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален-4-карбоновой кислоты;

эндо(1аВ,5а8)-1-метоксиметил-4-(2Н-тетразол-5-ил)-1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3диазациклопропа[а]пентален;

- 26 013184 этиловый эфир эндо(1аК,5а8)-1-гидроксиметил-1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален-4-карбоновой кислоты;

эндо(1аК,5а8)-1-гидроксиметил-1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален-4карбоновая кислота и эндо(1аК,5а8)-[4-(2Н-тетразол-5-ил)-1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален-1ил]метанол.

Другой вариант воплощения настоящего изобретения выбран из группы, включающей эндо(1аК,5а8)-1-метилсульфанилметил-1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален-4карбоновую кислоту;

эндо(1аК,5а8)-1-этоксиметил-1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален-4карбоновую кислоту;

эндо(1аК,5а8)-1-циклопропил-1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален-4карбоновую кислоту;

эндо(1аК,5а8)-1-циклопропил-4-(2Н-тетразол-5-ил)-1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3диазациклопропа[а]пентален;

эндо(1аК,5а8)-1-винил-1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален-4-карбоновую кислоту;

эндо(1аК,5а8)-4-(2Н-тетразол-5-ил)-1-винил-1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3диазациклопропа[а]пентален;

эндо(1аК,5а8)-1-спироциклопропил-1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален-4карбоновую кислоту;

эндо(1аК,5а8)-1-спироциклопропил-4-(2Н-тетразол-5-ил)-1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3диазациклопропа[а]пентален;

эндо(1аК,5а8)-(Е)-1-бут-2-енил-1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален-4карбоновую кислоту;

эндо(1аК,5а8)-^)-1-бут-2-енил-1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален-4карбоновую кислоту;

эндо(1аК,5а8)-(Е)-1-Пропенил-4-(2Н-тетразол-5-ил)-1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3диазациклопропа[а]пентален;

эндо(1аК,5а8)-^)-1-пропенил-4-(2Н-тетразол-5-ил)-1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3диазациклопропа[а]пентален;

эндо(1аК,5а8)-1-метоксиметил-1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален-4карбоновую кислоту;

эндо(1аК,5а8)-1-метоксиметил-4-(2Н-тетразол-5-ил)-1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3диазациклопропа[а]пентален;

эндо(1аК,5а8)-1-феноксиметил-1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален-4карбоновую кислоту;

эндо(1аК,5а8)-спиро[1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален-1,1'-циклопентан]-4карбоновую кислоту;

эндо(1аК,5а8)-5-(спиро[1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален-1,1'циклопентан]-4-ил)-1Н-тетразол;

эндо(1аК,5а8)-спиро[1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален-1,1'-циклогексан]-4карбоновую кислоту;

эндо(1аК,5а8)-5-(спиро[1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален-1,1'-циклогексан]4-ил)-1Н-тетразол;

эндо(1аК,5а8)-1-аллил-1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален-4-карбоновую кислоту;

эндо(1аК,5а8)-1-аллил-4-(2Н-тетразол-5-ил)-1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3диазациклопропа[а]пентален и эндо(1аК,5а8)-1-циклопропилметил-1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален-4карбоновую кислоту.

Понятно, что соединение, описанное в данном документе, как имеющее экзо(1аК,5а8), эндо(1а8,5аК) и экзо(1а8,5аК) стереохимию, может быть описано аналогичным образом.

В некоторых вариантах осуществления соединение по настоящему изобретению имеет структуру

или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или гидрат.

- 27 013184

- 28 013184 или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или гидрат.

В некоторых вариантах осуществления соединение по настоящему изобретению имеет структуру о

Химические методы настоящего изобретения

Синтетические методы получения соединений по настоящему изобретению.

Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения относятся к синтетическим методам получения новых конденсированных пиразолов формулы (1а). Соединения по настоящему изобретению могут быть легко получены в соответствии с этими новыми методами, используя ряд исходных веществ, которые являются коммерчески доступными или их можно легко получить путем способов синтеза, которые должны быть хорошо знакомы специалисту в данной области. В иллюстративных синтезах, при веденных ниже, если не указано иного, меченые заместители имеют такие же значения, как указано в данном документе.

В одном из способов, который может быть использован для соединений по изобретению, где X представляет собой N и Ζ представляет собой С-тетразол-5-ил, используют промежуточные соединения, полученные из циклических кетонов формулы (А), как показано на схеме реакции I ниже.

Схема I

- 29 013184

Соединения формулы (1а) могут быть получены путем взаимодействия циклического кетона формулы (А) с диалкилоксалатом формулы (С(О)ОК_!0)₂, где К₁₀ представляет собой С_1-6 алкил, в присутствии основания и полярного растворителя, такого как, но ими не ограничиваясь, С_1-6 алканол, метанол, этанол, бутанол, пентанол, гексанол, 2-метоксиэтанол, изопропанол, ТГФ, ДМФ и т.п., с получением кетоэфира формулы (В). Подходящие основания включают алкоксиды щелочных металлов, например метоксид натрия, этоксид натрия, этоксид калия, трет-бутоксид калия и т.п.; амиды щелочного металла (т.е. щелочной металл-ΝΚιι, где К.ц представляет собой С₁.₆ алкил или силил-С1_-6 алкил), например диизопропиламид лития, гексаметилдисилазид лития, гексаметилдисилазид натрия, гексаметилдисилазид калия и подобные основания. Кетоэфир (В) подвергают взаимодействию с гидразином, при этом может быть использован либо защищенный, либо незащищенный гидразин, в соответствующих условиях, с получением сложных эфиров пиразола формулы (С). Необязательно, пиразол может быть защищен, например, бензильной группой и т.п. Далее, сложный эфир преобразуют в амид формулы (Ό), применяя способы, хорошо известные специалисту в данной области, например, обработкой аммиаком в полярном растворителе при температуре, равной от комнатной температуры до точки кипения растворителя. Амид (Ό) подвергают взаимодействию с дегидратирующим агентом, такими как оксихлорид фосфора, пентоксид фосфора, тионилхлорид, трифторуксусный ангидрид и т.п., либо в чистом виде, либо в присутствии непротонного растворителя, такого как ацетонитрил, ДМФ и т.п., с получением нитрила (Е). Нитрил (Е) подвергают взаимодействию с азидом (т.е. Ν₃) или эквивалентом азида, такими как азид натрия, азид калия, триметилсилил азид (т.е. (СН₃)81^) и т.п., с получением соединения формулы (1а), где X представляет собой N и Ζ представляет собой С-тетразол-5-ил. В некоторых случаях может быть полезным присутствие кислоты Льюиса, например А1С1₃, ΖиВ^₂ и т.д., в подходящем растворителе, таком как ДМФ и т. д.

Другие соединения по изобретению, где X представляет собой N и Ζ представляет собой С-СО₂Н или Ζ представляет собой N и X С-СО₂Н, могут быть получены из промежуточного соединения С гидролизом до соответствующих кислот формулы (1с) с помощью гидроксида лития, гидроксида натрия, гидроксида калия, триметилсиланоата калия или т. д. Этот способ проиллюстрирован ниже для вариантов воплощения, где X представляет собой N и Ζ представляет собой С-СО₂Н.

К*.	*Ч/⁶ рОгКю	Кд,	,^С°2^Н

^З-у	¥ν^ΝΗΚι	Кз-у	Κι
	Рг
	(С)		(1с)

Аналогичный способ может также быть проиллюстрирован для вариантов воплощения настоящего изобретения, где X представляет собой С-СО₂Н и Ζ представляет собой N.

Р₂ со₂р₁₀	р₂
—	X	νΧ/ΝΗ
4	Кб''	Т N Кб
(С)		08)

Аналогичным образом, как показано на схеме I, соединения по настоящему изобретению, где Ζ представляет собой N и X представляет собой С-тетразолил или С-СО₂Н или С-СО₂-С1_-6 алкил, могут быть получены, используя кетон (Г).

Соединения кетона (Г) могут быть получены циклопропанированием соответствующего циклопентенола, путем обработки соответствующим реагентом, образующим карбен или карбеноид, таким как, но этим не ограничиваясь, дийодэтан с диэтилцинком, дибромметан и гидроксид натрия и т. п. Образующий карбен или карбеноид реагент может быть выбран путем соответствующего замещения либо непосредственно введением К₂ и К₃ в кетон (Г), либо введением групп(ы) (т.е. представленные Κι₂ и К_в), которая может быть потом преобразована в К2 и К3 группы, используя способы, хорошо известные в данной области. Циклопентиловый спирт может быть окислен до циклического кетона с помощью окислителей, таких как хлорхромат пиридиния, перрутенат тетрапропиламмония и подобных окислителей. Этот способ иллюстрирован ниже.

- 30 013184

Соединения могут быть получены обработкой соответствующим образом замещенного подходящего 1,2-эпокси-5,6-алкена сильным основанием, таким как тетраметилпиперазид лития, диизопропиламид лития, гексаметилдисилазан лития, гексаметилдисилазан натрия, гексаметилдисилазан калия и подобными основаниями с получением спирта (м), см. Нобкоп, е! а1. I. Ат. Скет. 8ос. 2004, 126, 8664. Далее спирт может быть преобразован в кетон (Ь), используя окисляющий агент, такой как, но этим не ограничиваясь, хлорхромат пиридиния, перрутенат тетрапропиламмония и т.д.

Хиральные (нерацемические) соединения по изобретению могут быть получены путем кинетического гидролитического расщепления эпоксида (С), применяя широко известный способ (8скаик, 8.Е.; Вгапбек, В.Э.; Ьагготе, 1.Р.; Токипда, М.; Напкеп, К.В.; Сои1б, А.Е.; Риггов, М.Е.; 1асоЬкеп, Ε.Ν. 1. Ат. Скет. 8ос. 2002, 124, 1307).

Альтернативно, другие замещенные кетоны (Ь) могут быть получены путем добавления аниона, образованного путем взаимодействия йодида триметилсульфоксония и подходящего основания, например, гидрид натрия, гидрид калия и т.п., до соответствующего циклопентенона. θ 2л1(К.[)з

ΖηΚβΓ расьръГ^ К.] = алкил

Ъ пиридин

I

8ОМе₃1

Вб

Другой способ, который может быть использован для получения соединений по настоящему изобретению, где X или Ζ представляет собой С-тетразол-5-ил, описан в данном документе. Этот способ дает возможность непосредственно вводить тетразол-5-ильную группу без необходимости применения многочисленных стадий или азидного реагента. Этот способ собой Ν и Ζ представляет собой С-тетразолил.

показан на схеме ниже, где X представляет

Подходящим образом замещенный кетон (А) может быть преобразован в дикетон (О), используя тетразол (Р) в присутствии основания, где РС представляет собой подходящую защитную группу или катион металла. Подходящим основанием для использования в реакции является основание, которое растворимо в растворителе и может удалять протон из циклопентанона, но, с другой стороны, не участвующее в реакции. В частности, могут использоваться сильные органические основания, такие как ΌΒυ, ΌΒΝ, тетраметилгуанидин или основания щелочных или щелочно-земельных металлов, такие как алкоксиды натрия или магния, в частности бутоксид калия. Подходящие удаляемые группы (т.е. ЬС) включают группы, которые замещены без влияния на стабильность тетразола (Р) или полученного дикетона (О), некоторые примеры включают сложные эфиры (С_1-4 алкокси или замещенный бензилокси). Подходящие растворители включают диметилформамид (ΌΜΡ), диметилацетамид (ЭМАС), диметилсульфоксид

- 31 013184 (ДМСО), Ν-метилпирролидинон (ΝΜΡ) и НМРТ, а также тетрагидрофуран (ТГФ). В аналогичной реакции или в виде дополнительной стадии после выделения дикетон (О) преобразуют в тетразол (О), используя гидразин. Потом защитную группу удаляют до получения соединений по настоящему изобретению.

Для вариантов воплощения настоящего изобретения может быть также показан аналогичный способ, где X представляет собой С-тетразол-5-ил и Ζ представляет собой Ν.

Различные преобразования органической группы и защитные группы, используемые в данном документе, могут быть получены путем целого ряда способов, отличных от описанных выше. Ссылки для других способов синтеза, которые могут быть использованы для получения промежуточных соединений или соединений, описанных в данном документе, можно найти, например, в работах 8шйй, М.В.; и Магсй I., Абгапсеб 0гдашс Сйетщбу, 5¹¹' ЕбШоп, \УПеу-1п1егкс1епсе (2001); Ьагоск, К.С., Сотргейепкгуе 0гдашс ТгапкГогтабопк, А Сшбе Ю Еипсбопа1 Сгоир Ргерагабопк, 2^пб Ебйюп, УСН РиЬНкйегк, 1пс. (1999), или в работах ХУШк, Р.С.М.; Сгеепе, Т.^.; РгсИесбге Сгоирк ш 0гдашс 8шШек1к, 3^гб Ебйюп, 1ойп ХУбеу апб 8опк, (1999), все три документа включены в данный документ полностью в виде ссылки.

Рацемические смеси могут быть расщеплены на оптически чистые энантиомеры хорошо известными способами, например отделением его диастереомерных солей оптически активной кислотой, выделением соединения оптически активного амина обработкой основанием или отделением диастереомерных солей оптически активным основанием, а затем выделением кислоты обработкой кислотой. Другой способ расщепления рацематов на оптически чистые энантиомеры основан на хроматографии на оптически активной матрице или хиральном носителе. Некоторые рацемической соединения по настоящему изобретению могут быть таким образом расщеплены на свои оптические антиподы, например, путем фракционной кристаллизации, например, б- или 1- (тартраты, манделаты или камфорсульфонант) солей. Соединения по настоящему изобретению могут быть расщеплены образованием диастереомерных амидов или сложных эфиров взаимодействием соединений по настоящему изобретению с оптически активным амином или спиртом, такими как, но ими не ограничиваясь, (+) или (-) α-метилбензиламин, (+) или (-) αметилбензиловый спирт и т. п., разделены посредством фракционной перекристаллизации, хиральной хроматографии или аналогичным способом, и потом гидролизированы.

Для расщепления оптических изомеров могут быть использованы дополнительные способы, хорошо известные специалисту в данной области и очевидные специалисту средней квалификации в данной области. Такие способы включают способы, рассмотренные I. .Гадиек, А. Со11е1 и 8. ^йеп в Епапботегк, Касета1ек, апб Кеко1ибопк, 1обп \УПеу апб 8опк, Νο\ν Уогк (1981).

Понятно, что описанные в данном документе химические методы является обычными и не ограничиваются каким-либо способом.

Способы и применение

Соединения по настоящему изобретению могут быть использованы для ингибирования образования свободных жирных кислот. Кроме того, соединения по настоящему изобретению используются в ингибировании образования свободных жирных кислот при появлении, по существу, слабых или в некоторых случаях не ощутимых побочных эффектов гиперемии. Гиперемия представляет собой побочный эффект, обычно возникающий при введении ниацина. Соединения по настоящему изобретению обычно не вызывают вазодилатацию при дозах до около 300 трк, которые измеряются способами, хорошо известными в данной области, такими как способ, показанный в примере 7.

В некоторых вариантах осуществления соединения по настоящему изобретению вызывают практически не ощутимую гиперимию у больного по сравнению с практически равной эффективной дозой ниацина. В других вариантах воплощения соединения по настоящему изобретению возникает меньше чем около 80, 75, 70, 65, 60, 55, 50, 45, 40, 35, 30, 25, 20, 15, 10, 5 или 1% измеряемой гиперемии у больного по сравнению с практически равной эффективной дозой ниацина.

Соединения по настоящему изобретению могут модулировать активность рецептора КИР25. Термин модулировать обозначает способность повышать или понижать активность рецептора. В некоторых вариантах осуществления соединения по изобретению могут использоваться в способах модулирования рецептора КИР25 взаимодействием рецептора с любым одним или несколькими соединениями, как описано в данном документе. В других вариантах воплощения соединения по изобретению могут

- 32 013184 быть использованы в способах модулирования рецептора КИР25 для лечения заболевания, вызванного нарушением обмена веществ, у больного, нуждающегося в такой модуляции, заключающихся во взаимодействии рецептора с терапевтически эффективным количеством соединения формулы (1а). В некоторых вариантах осуществления соединения по изобретению повышают активность рецептора КИР25. В дополнительных вариантах воплощения соединения по изобретению являются агонистами рецептора КИР25. Используемый в данном документе термин агонист относится к агенту, который может стимулировать активность рецептора (т.е. активировать), такой как, например, рецептор КИР25. В некоторых вариантах осуществления соединения по изобретению являются частичными агонистами рецептора КИР25.

Другой аспект настоящего изобретения касается способов лечения заболевания, вызванного нарушением обмена веществ, включающих введение больному, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы (1а).

Другой аспект настоящего изобретения касается способов повышения ЛВП у больного, включающих введение указанному больному терапевтически эффективного количества соединения формулы (1а).

Другой аспект настоящего изобретения касается соединений формулы (1а), как описано в данном документе, для применения в способе лечения организма человека или животного путем терапии.

Другой аспект настоящего изобретения касается соединений формулы (1а), как описано в данном документе, для применения в способе лечения заболевания, вызванного нарушением обмена веществ, организма человека или животного путем терапии.

Другой аспект настоящего изобретения касается соединений формулы (1а), как описано в данном документе, для применения в способе лечения заболевания, вызванного нарушением обмена веществ, организма человека или животного путем терапии, где указанное заболевание, вызванное нарушением обмена веществ, выбрано из группы, включающей дислипидемию, атеросклероз, ишемическую болезнь сердца, резистентность к инсулину, ожирение, нарушение толерантности к глюкозе, атероматозное заболевание, гипертонию, инсульт, синдром X, заболевание сердца и диабет по типу 2.

Другой аспект настоящего изобретения касается соединений формулы (1а), как описано в данном документе, для применения в способе лечения заболевания, вызванного нарушением обмена веществ, организма человека или животного путем терапии, где указанное заболевание, вызванное нарушением обмена веществ, выбрано из группы, включающей дислипидемию, атеросклероз, ишемическую болезнь сердца, резистентность к инсулину и диабет по типу 2.

Другой аспект настоящего изобретения касается соединений формулы (1а), как описано в данном документе, для применения в способе лечения атеросклероза организма человека или животного путем терапии.

Другой аспект настоящего изобретения касается соединений формулы (1а), как описано в данном документе, для применения в способе повышения ЛВП в организме человека или животного путем терапии.

Другой аспект настоящего изобретения касается применения соединений формулы (1а), как описано в данном документе, для получения лекарственного препарата для применения при лечении заболевания, вызванного нарушением обмена веществ.

Другой аспект настоящего изобретения касается применения соединений формулы (1а), как описано в данном документе, для получения лекарственного препарата для применения при лечении заболевания, вызванного нарушением обмена веществ, выбранного из группы, включающей дислипидемию, атеросклероз, ишемическую болезнь сердца, резистентность к инсулину, ожирение, нарушение толерантности к глюкозе, атероматозное заболевание, гипертонию, инсульт, синдром X, заболевание сердца и диабет по типу 2.

Другой аспект настоящего изобретения касается применения соединений формулы (1а), как описано в данном документе, при получении лекарственного препарата для применения при лечении атеросклероза.

Другой аспект настоящего изобретения касается применения соединений формулы (1а), как описано в данном документе, при получении лекарственного препарата для использования с целью повышения ЛВП у больного.

Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения касаются способов лечения заболеваний, вызванных нарушением обмена веществ. В некоторых вариантах осуществления заболевание, вызванное нарушением обмена веществ, выбрано из группы, включающей дислипидемию, атеросклероз, ишемическую болезнь сердца, резистентность к инсулину, ожирение, нарушение толерантности к глюкозе, атероматозное заболевание, гипертонию, инсульт, синдром X, заболевание сердца и диабет по типу 2. В некоторых вариантах осуществления заболевание, вызванное нарушением обмена веществ, представляет собой дислипидемию, атеросклероз, ишемическую болезнь сердца, резистентность к инсулину и диабет по типу 2. В некоторых вариантах осуществления заболевание, вызванное нарушением обмена веществ, представляет собой дислипидемию. В некоторых вариантах осуществления заболевание, вызванное нарушением обмена веществ, представляет собой атеросклероз. В некоторых вариантах осуществления заболевание, вызванное нарушением обмена веществ, представляет собой ишемическую бо

- 33 013184 лезнь сердца. В некоторых вариантах осуществления заболевание, вызванное нарушением обмена веществ, представляет собой резистентность к инсулину. В некоторых вариантах осуществления заболевание, вызванное нарушением обмена веществ, представляет собой диабет по типу 2.

В некоторых вариантах осуществления, касающихся способов по настоящему изобретению, больным является млекопитающее. В дополнительных вариантах воплощения млекопитающим является человек.

Другой аспект настоящего изобретения касается способов получения фармацевтической композиции, включающий смешивание или объединение соединения формулы (1а), как описано в данном документе, и фармацевтически приемлемого носителя.

Композиции по настоящему изобретению

Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения включают фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы (1а) в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем.

Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения включают способ получения фармацевтической композиции, заключающийся в смешивании по крайней мере одного соединения, соответствующего любому варианту воплощения соединения, описанному в данном документе, и фармацевтически приемлемого носителя.

Препараты могут быть получены любым подходящим способом, обычно смешиванием активного(ых) соединения(ий) с жидкостями или тонко измельченными твердыми носителями или с ними обоими, в желаемых пропорциях, и затем, если необходимо, приготовлением полученной смеси в виде желаемой формы.

В таблетках и капсулах для перорального введения могут использоваться обычно применяемые эксципиенты, такие как связывающие агенты, наполнители, приемлемые смачивающие агенты, таблетирующие смазывающие агенты и разрыхляющие агенты. Жидкие лекарственные препараты для перорального введения могут быть в виде растворов, эмульсий, водных или маслянистых суспензий и сиропов. Альтернативно, лекарственные препараты для перорального введения могут быть в виде сухого порошка, который может быть восстановлен с помощью воды или другого подходящего жидкого носителя перед применением. К жидким лекарственным препаратам могут быть добавлены дополнительные добавки, такие как суспендирующие или эмульгирующие агенты, неводные носители (включая пищевые масла), консерванты и ароматизаторы и красители. Лекарственные формы для парентерального способа введения могут быть получены растворением соединения по изобретению в подходящем жидком носителе и стерилизацией посредством фильтрации раствора перед наполнением и герметичном закупоривании соответствующего сосуда или ампулы. Эти примеры представляют собой только небольшую часть примеров множества подходящих способов, хорошо известных в области получения лекарственных форм.

Соединение по настоящему изобретению может быть введено в состав фармацевтических композиций, используя способы, хорошо известные специалистам в данной области. Подходящие фармацевтически приемлемые носители, кроме указанных в этом документе, хорошо известны в данной области; например, см. Кетшд1оп, Т11С 8сюпсс апб Ртасбсе о£ Рйаттасу, 20^4Ь Ε6ίΐίοη, 2000, Είρρίηοοΐΐ ^1Шат8 & \¥бкиъ. (Ε6ίΐοτδ: Сеннаго. Л.К., е1 а1.).

Хотя и возможно, чтобы соединения для применения при лечении по настоящему изобретению, в альтернативном применении, вводилось в виде сырого или чистого химического вещества, предпочтительно, тем не менее, представлять соединение или активный компонент в виде фармацевтического препарата или композиции, дополнительно содержащей фармацевтически приемлемый носитель. Таким образом, один аспект настоящего изобретения включает фармацевтические композиции, содержащие фармацевтически приемлемый носитель в сочетании по крайней мере с одним соединением формулы (1а).

Изобретение касается фармацевтических препаратов, содержащих соединение по изобретению или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат или сольват вместе с одним или несколькими его фармацевтически приемлемыми носителями. Носитель(и) должен быть приемлемым в том смысле, что должен быть совместим с другими компонентами композиции и не должен быть чрезмерно вредным для реципиента.

Фармацевтические препараты включают препараты, подходящие для перорального, ректального, назального, местного (включая буккальный и сублингвальный), вагинального или парентерального (включая внутримышечный, подкожный и внутривенный) способа введения, или в форме, подходящей для введения путем ингаляции, инсуффляции или с помощью кожного пластыря. Кожные пластыри высвобождают лекарственный препарат с управляемой скоростью, предоставляя лекарственный препарат для поглощения эффективным способом с минимальным расслоением лекарственного препарата. Обычно кожные пластыри содержат непроницаемый защитный слой, один контактный слой клея и удаляемый защитный слой с линией отрыва. Специалист средней квалификации в данной области поймет и примет во внимание способы, подходящие для получения желаемого эффективного кожного пластыря в зависимости от потребностей специалиста.

Таким образом, соединения по изобретению вместе с обычно применяемым вспомогательным веществом, носителем или разбавителем могут быть представлены в виде фармацевтических препаратов и

- 34 013184 их стандартных лекарственных форм, и в такой форме могут применяться в виде твердых веществ, таких как таблетки или наполненные капсулы, или жидкостей, таких как растворы, суспензии, эмульсии, эликсиры, гели или капсулы, наполненные тем же самым, все для перорального применения, в виде суппозиториев для ректального введения; или в виде стерильных инъецируемых растворов для парентерального (включая подкожный) применения. Такие фармацевтические композиции и их стандартные лекарственные формы могут содержать обычно применяемые компоненты в обычно применяемых пропорциях, вместе с дополнительными активными соединениями или элементами или без них, и такие стандартные лекарственные формы могут содержать любое подходящее эффективное количество активного компонента, соответствующее заданному суточному уровню дозы для применения.

Для перорального введения фармацевтическая композиция может быть в виде, например, таблетки, капсулы, суспензии или жидкости. Фармацевтическую композицию предпочтительно получают в форме стандартной лекарственной формы, содержащей конкретное количество активного компонента. Примеры таких стандартных лекарственных форм представляют собой капсулы, таблетки, порошки, гранулы или суспензию, с обычно применяемыми добавками, такими как лактоза, маннитол, кукурузный крахмал или картофельный крахмал; со связующими веществами, такими как кристаллическая целлюлоза, производные целлюлозы, гуммиарабик, кукурузный крахмал или желатин; с разрыхляющими веществами, такими как кукурузный крахмал, картофельный крахмал или карбоксиметилцеллюлоза натрия; и со смазывающими веществами, такими как тальк или стеарат магния. Также активный компонент может вводиться путем инъекции в виде композиции, где, например, солевой раствор, декстроза или вода могут использоваться в качестве подходящего фармацевтически приемлемого носителя.

Соединения по настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемые соль, гидрат или сольват могут применяться в качестве активных компонентов в фармацевтических композициях, в частности, в качестве агонистов/частичных агонистов рецептора КИР25. Термин активный компонент определен в контексте фармацевтическая композиция и обозначает часть фармацевтической композиции, которая обеспечивает первичный фармакологический эффект, в отличие от неактивного компонента, который обычно определяется как практически не оказывающий фармацевтического действия.

Доза при применении соединений по настоящему изобретению может изменяться в широких пределах, и, как обычно и известно врачу, определяется для конкретного состояния в каждом конкретном случае. Это зависит, например, от природы и тяжести заболевания, состояния пациента, используемого соединения или зависит от того, острое ли это или хроническое состояние заболевания, лечение которого проводят, или от дополнительных активных соединений, вводимых помимо соединений по настоящему изобретению. Типичные дозы по настоящему изобретению включают, но ими не ограничиваются, от около 0,001 до около 5000 мг, от около 0,001 до около 2500 мг, от около 0,001 до около 1000 мг, от 0,001 до около 500 мг, от 0,001 до около 250 мг, от около 0,001 до 100 мг, от около 0,001 до около 50 мг и от около 0,001 до около 25 мг. Многократные дозы могут вводиться в течение дня, особенно когда предположительно необходимы относительно большие количества, например 2, 3 или 4 дозы. В зависимости от субъекта и по усмотрению лечащего врача или того, кто оказывает помощь больному, может возникнуть необходимость понизить или повысить дозы, указанные в данном документе.

Количество активного компонента, или его фармацевтически приемлемых соли, гидрата или сольвата, необходимых для применения при лечении, будут изменяться не только в зависимости от конкретно выбранной соли, но также от способа введения, природы состояния и возраста и состояния пациента. Соответственно, применяемое количество будет в конечном итоге назначаться по усмотрению наблюдающего врача или клинициста. Как правило, специалист в данной области знает, как экстраполировать 1и у1уо данные, полученные на модельной системе, на другую, например, с модели животного на человека. Обычно, модели животных включают, но ими не ограничиваются, модель диабета у грызунов, как описано в примере 1, 1и£га; модель атеросклероза у мыши, как описано в примере 2, 1и£га; или ш у1уо модель атеросклероза у животного, как описано в примере 5, 1и£га. В некоторых условиях эти экстраполяции могут просто быть основаны на весе модели животного по сравнению с другой, например млекопитающее и предпочтительно человек. Тем не менее, чаще эти экстраполяции не просто основаны на разнице в весе, а скорее включают ряд факторов. Типичные факторы включают тип, возраст, вес, пол, диету и медицинское состояние пациента, тяжесть заболевания, способ введения, фармакологические факторы, такие как активность, эффективность, фармакокинетические и токсилогические профили конкретного используемого соединения, используется ли система доставки лекарственного препарата, лечат острое или хроническое заболевание, вводят ли дополнительно активные соединения помимо соединений по настоящему изобретению как часть комбинированной терапии. Режим дозирования для лечения состояния заболевания с помощью соединений и/или композиций по данному изобретению выбирают в соответствии с рядом факторов, такими как, например, указанные выше. Таким образом, фактически используемый режим дозирования может изменяться в широких пределах и, следовательно, может отклоняться от предпочтительного режима дозирования, и любой специалист в данной области определит, какую дозу и режим дозирования за пределами этих типичных режимов можно будет исследовать и, когда это уместно, можно будет использовать в способах по данному изобретению.

Желаемая доза может удобно быть представлена однократной дозой или в виде разделенных доз,

- 35 013184 вводимых с соответствующими промежутками времени, например, две, три, четыре или более суб-доз в день. Субдоза сама по себе может быть дополнительно разделена, например, на ряд дискретных введений с неопределенными интервалами. Суточная доза может быть разделена, в частности, когда полагают уместным введение относительно больших количеств, на несколько, например 2, 3 или 4 введения частями. Если это целесообразно, в зависимости от индивидуального поведения, может возникнуть необходимость повысить или понизить указанную дневную дозу.

Соединения по настоящему изобретению могут вводиться в большом разнообразии пероральных и парентеральных лекарственных форм. Специалисту в данной области будет понятно, что следующие лекарственные формы могут содержать в качестве активного компонента или соединение по изобретению или фармацевтически приемлемую соль соединения по изобретению.

Для получения фармацевтических композиций из соединений по настоящему изобретению фармацевтически приемлемые носители могут быть или твердыми, или жидкими. Препараты твердых форм включают порошки, таблетки, пилюли, капсулы, облатки, суппозитории и растворимые гранулы. Твердый носитель может представлять собой одно или несколько веществ, которые также могут действовать в качестве разбавителей, ароматизирующих агентов, растворителей, смазывающих веществ, суспендирующих агентов, связывающих веществ, консервантов, агентов, дезинтегрирующих таблетки, или образующего оболочку вещества.

В порошках носитель представляет собой тонко измельченное твердое вещество, которое находится в смеси с тонко измельченным активным компонентом.

В таблетках активный компонент смешивается с носителем, обладающим необходимой связывающей способностью, в подходящих пропорциях и уплотняется до желаемой формы и размера.

Порошки и таблетки могут содержать различные выраженные в процентах количества активного соединения. Типичное количество в порошке или таблетке может составлять от 0,5 до около 95% активного соединения; тем не менее, специалист знает, когда требуются количества, выходящие за рамки этого предела. Подходящие носители для порошков и таблеток представляют собой карбонат магния, стеарат магния, тальк, сахар, лактозу, пектин, декстрин, крахмал, желатин, трагакант, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу натрия, легкоплавкий воск, масло какао и т.д.

Термин препарат относится к композиции активного соединения с образующим оболочку веществом в качестве носителя, обеспечивая капсулу, в которой активный компонент, с или без носителей, окружен носителем, который таким образом объединяется с ним. Аналогичным образом относятся облатки и лепешки. Таблетки, порошки, капсулы, пилюли, облатки и лепешки могут применяться в виде твердых форм, подходящих для перорального введения.

Для получения суппозитория легкоплавкий воск, такой как смесь глицеридов жирных кислот или масло какао, сначала расплавляют и активный компонент однородно диспергируют в нем, как при перемешивании. Затем расплавленную гомогенную смесь выливают в форму обычного размера, оставляют остывать и таким образом делают твердой.

Препараты, подходящие для вагинального введения, могут быть представлены в виде пессариев, тампонов, кремов, гелей, паст, пен или спреев, содержащих помимо активного компонента подходящие носители, хорошо известные в данной области.

Препараты жидкой формы включают растворы, суспензии и эмульсии, например вода или растворы вода-пропиленгликоль. Например, парентерально инъецируемые жидкие препараты могут быть получены в виде растворов в водном растворе полиэтиленгликоля. Инъецируемые препараты, например стерильные инъецируемые водные или маслянистые суспензии, могут быть получены способами, известными в данной области, используя подходящие диспергирующие или увлажняющие агенты и суспендирующие агенты. Стерильный инъецируемый препарат также может представлять собой стерильный инъецируемый раствор или суспензию в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например раствор в 1,3-бутандиоле. В числе приемлемых носителей и растворителей, которые могут быть использованы, представлены вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, в качестве растворителя или суспендирующей среды обычно используют стерильные нелетучие масла. С этой целью может быть использовано любое мягкое нелетучее масло, включая синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, жирные кислоты, такие как олеиновая кислота, находят применение в получении инъецируемых препаратов.

Таким образом, соединения по настоящему изобретению могут быть получены в виде для парентерального введения (например, путем инъекции, такой как болюсное вливание или продолжительная инфузия) и могут быть представлены в форме для однократного приема в ампулах, предварительно наполненных шприцах, в упаковках небольшого объема для инфузии или в упаковках для многократного приема с добавлением консерванта.

Композиции могут принимать такие формы, как суспензии, растворы или эмульсии в масляных или водных носителях, и могут содержать образующие состав агенты, такие как суспендирующие, стабилизирующие и/или диспергирующие агенты. Альтернативно, активный компонент может быть в форме порошка, полученного путем асептического выделения стерильного твердого вещества или путем лиофилизации из раствора, для объединения перед применением с подходящим носителем, например сте

- 36 013184 рильной апирогенной водой.

Водные растворы, подходящие для перорального применения, могут быть получены растворением активного компонента в воде и добавлением подходящих красителей, ароматизаторов, стабилизаторов и загустителей, по желанию.

Водные суспензии, подходящие для перорального применения, могут быть получены диспергированием тонко измельченного активного компонента в воде с вязким веществом, таким как природные или синтетические смолы, камедь, метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза натрия или другими хорошо известными суспендирующими агентами.

Также включены препараты твердой формы, которые предназначены для превращения, незадолго перед применением, в препараты жидкой формы для перорального введения. Такие жидкие формы включают растворы, суспензии и эмульсии. Эти препараты могут содержать, помимо активного компонента, красители, ароматизаторы, стабилизаторы, буферные вещества, искусственные и природные подсластители, диспергирующие вещества, загустители, растворяющие агенты и т.д.

Для местного нанесения на эпидермис соединения по изобретению могут быть получены в форме мазей, кремов или лосьонов или кожных пластырей.

Мази и крема, например, могут быть получены на водной или масляной основе с добавлением подходящих загустителей и/или гелеобразующих агентов. Лосьоны могут быть получены на водной или масляной основе и будут обычно также содержать один или несколько эмульгирующих агентов, стабилизирующих агентов, диспергирующих агентов, суспендирующих агентов, загустителей или красителей.

Препараты, подходящие для местного применения в полости рта, включают таблетки, содержащие активное вещество на ароматизированной основе, обычно сахароза и гуммиарабик или трагакант; пастилки, содержащие активный компонент в инертной основе, такой как желатин и глицерин или сахароза и гуммиарабик; и жидкость для полоскания рта, содержащую активный компонент в подходящем жидком носителе.

Растворы или суспензии вводят непосредственно в носовую полость обычными способами, например, с помощью капельницы, пипетки или распылителя. Препараты могут быть получены в форме для однократного или многократного приема. В последнем случае капельницы или пипетки нанесение может быть выполнено введением пациенту соответствующего, заранее определенного объема раствора или суспензии. В случае распылителя нанесение может быть выполнено, например, посредством дозирующего распылительного насоса.

Введение в дыхательный путь может также быть выполнено с помощью аэрозольного препарата, в котором активный компонент находится в герметическом контейнере с подходящим распыляющим веществом под избыточным давлением. Если соединения формулы (1а) или содержащие их фармацевтические композиции вводят в виде аэрозолей, например назальных аэрозолей или путем ингаляции, введение может быть выполнено, например, применением распылителя, аэрозольного аппарата, аэрозольного аппарата с насосом, аппарата для ингаляции, дозирующего ингалятора или ингалятора с сухим порошком. Фармацевтические формы для введения соединений формулы (1а) в виде аэрозолей могут быть получены способами, хорошо известными специалистам в данной области. Для их получения, например, могут применяться растворы или дисперсии соединений формулы (1а) в воде, смесях вода/спирт или подходящих солевых растворах, используя обычный добавки, например бензиловый спирт или другие подходящие консерванты, усилители поглощения для повышения биодоступности, растворители, диспергирующие вещества и другие вещества и, при необходимости, обычные распыляющие вещества, например, включая диоксид углерода, ХФУ, такие как дихлордифторметан, трихлорфторметан или дихлортетрафторэтан; и т.д. Также аэрозоль может обычно содержать поверхностно-активное вещество, такое как лецитин. Доза лекарственного препарата может контролироваться с помощью дозирующего клапана.

В препаратах, предназначенных для введения в дыхательный путь, включая интраназальные препараты, соединение будет обычно иметь частицы небольшого размера, например порядка 10 мкм или меньше. Частицы такого размера могут быть получены способами, хорошо известными в данной области, например, микронизацией. При необходимости, могут применяться препараты, пригодные для замедленного высвобождения активного компонента.

Альтернативно, активные компоненты могут быть получены в форме сухого порошка, например порошковой смеси соединения с подходящей порошковой основой, такой как лактоза, крахмал, производные крахмала, такие как гидроксипропилметил целлюлоза и поливинилпирролидон (РУР). Удобно, чтобы порошковый носитель образовывал гель в носовой полости. Порошковая композиция может быть представлена в лекарственной форме для однократного приема, например в капсулах или картриджах, например из желатина, или блистерных упаковках, из которых порошок может вводиться посредством ингалятора.

Фармацевтические препараты предпочтительно находятся в лекарственных формах для однократного приема. В такой форме препарат подразделен на однократные дозы, содержащие соответствующие количества активного компонента. Лекарственной формой для однократного приема может быть упакованный препарат, упаковка содержит дискретные количества препарата, например, таблетки, капсулы, и порошки в сосудах или ампулах. Также лекарственная форма для однократного приема может представ

- 37 013184 лять собой отдельно капсулу, таблетку, саше или лепешки, или она может представлять собой соответствующие количество любой из этих форм в форме упаковки.

Таблетки или капсулы для перорального введения и жидкости для внутривенного введения являются предпочтительными композициями. Такие таблетки и капсулы обычно содержат от около 0,001 до около 1000 мг, около 0,001 до около 500 мг или около 0,001 до около 250 мг соединения формулы (1а).

Соединения по настоящему изобретению могут быть преобразованы в пролекарства. Термин пролекарства относится к соединениям, которые были преобразованы с помощью определенных химических групп, известных в данной области, и при введении больному эти группы подвергаются биотрансформации с получением исходного соединения. Пролекарства могут таким образом рассматриваться в качестве соединений по изобретению, содержащих одну или несколько приспособленных для определенных условий нетоксичных защитных групп, используемых в переходном способе для изменения или устранения свойства соединения. Обычно, метод пролекарство используется для облегчения перорального всасывания. Подробное рассмотрение метода можно найти в работах Т. ШдисЫ аиб V. 81е11а, Рго-бгидк а§ Νο\ό1 Оейуегу 8уйет5, νοί. 14 о£ 111е А.С.8. 8утроыит 8епе5, и в ВюгеуегыЫе Сатега ίη Эгид ОеДдп, еб. Еб^агб В. Косйе, Атепсап Рйагтасеи1гса1 Аккоаайоп апб Регдатоп Рге§8, 1987, обе которых включены в данном документе полностью в качестве ссылки.

Комбинированная терапия.

Несмотря на то что соединения по настоящему изобретению могут вводиться в виде только одного активного фармацевтического агента (т.е. монотерапия), они также могут применяться в сочетании с другими фармацевтическими агентами (т. е. комбинированная терапия), например, для лечения заболеваний/состояний/расстройств, описанных в данном документе. Следовательно, другой аспект настоящего изобретения включает способы лечения заболеваний, вызванных нарушением обмена веществ, включающих введение человеку, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению в сочетании с одним или несколькими дополнительными фармацевтическими агентами, как описано в данном документе.

Подходящие фармацевтические агенты, которые могут применяться в сочетании с соединениями по настоящему изобретению, включают агенты против ожирения, такие как ингибиторы секреция аполипопротеина-В/белок (аро-В/МТР) переносящий микросомальный триглицерид, агонисты МСК-4, агонисты холесцистокинина-А (ССК-А), ингибиторы серотонина и повторного поглощения норэпинефрина (например, сибутрамин), симптомиметические агенты, агонисты адренергического рецептора β₃, агонисты допамина (например, бромокриптин), аналоги рецептора мелан-цитостимулирующего гормона, антагонисты рецептора каннабиноидов 1 [например, 8К141716: №(пиперидин-1-ил)-5-(4-хлорфенил)-1-(2,4дихлорфенил)-4-метил-1Н-пиразол-3-карбоксамид], антагонисты меланин-концентрирующего гормона, лептоны (ОВ белок), аналоги лептина, агонисты рецептора лептина, антагонисты галанина, ингибиторы липазы (например, тетрагидролипстатин, т.е. ОгШ1а1), анорексические агенты (например, агонист бомбезина), антагонисты нейропептида-Υ, тиромиметические агенты, дегидроэпиандростерон или его аналог, агонисты или антагонисты рецептора глюкокортикоида, антагонисты рецептора орексина, антагонисты белка связывающего урокортин, агонисты рецептора глюкагон-подобного пептида-1, цилиарные нейротрофические факторы (например, Ахокше™ доступный у Кедепегоп РйагтасеийсаН, 1пс., Тапуф^п, ΝΥ и Ргос1ег & СатЬ1е Сотрапу, Стсшпай, ОН), агутисвязанные белки человека (АСКР), антагонисты рецептора грелина, антагонисты или обратные агонисты рецептора гистамина 3, агонисты рецептора нейромедина и, норадренергические анорексические агенты (например, фентермин, мазиндол и т.п.) и вещества, подавляющие аппетит (например, бупропион).

Другие агенты против ожирения, включая агенты указанных 1п£га, являются хорошо известными, или будут очевидны в свете настоящего описания для специалиста средней квалификации в данной области.

В некоторых вариантах осуществления агенты против ожирения выбраны из группы, включающей орлистат, сибутрамин, бромокриптин, эфедрин, лептин и псевдоэфедрин. В другом варианте воплощения соединения по настоящему изобретению и комбинированные терапии применяют совместно с физическими упражнениями и/или разумной диетой.

Понятно, что область комбинированной терапии соединений по настоящему изобретению с другими агентами против ожирения, анорексическими агентами, аппептидными супрессантами и родственными агентами не ограничивается агентами, перечисленными выше, но включает, по существу, любое сочетание с любым фармацевтическим агентом или фармацевтической композицией, применяемой для лечения больных с избыточной массой тела и страдающих ожирением.

Другие подходящие фармацевтические агенты, помимо агентов против ожирения, которые могут применяться в сочетании с соединениями по настоящему изобретению, включают агенты, применяемые при лечении сопутствующих заболеваний. Лечение таких заболеваний включает применение одного или нескольких фармацевтических агентов, известных в данной области, которые принадлежат, но ими не ограничиваясь, к следующим классам лекарственных препаратов: сульфонилмочевины, меглитиниды, бигуанидины, ингибиторы α-глюкозидазы, агонисты рецептора-γ, активирующего пролиферацию перок

- 38 013184 сисомы (т.е. ΡΡΆΕ-γ), инсулин, аналог инсулина, ингибиторы редуктазы НМС-СоЛ, холестеринпонижающие лекарственные препараты (например, фибраты, которые включают: фенофибрат, безафибрат, гемфиброзил, клофибрат и т.п.; вещества, усиливающие экскрецию желчной кислоты, которые включают холестирамин, холестипол и т.п.; и ниацин), антитромбоцитарные агенты (например, аспирин и аденозиндифосфат рецепторные антагонисты, которые включают клопидогрел, тиклопидин и т.п.), ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента, антагонисты рецептора ангиотензина II и адипонектина. В соответствии с одним из аспектов настоящего изобретения указанное соединение может применяться в сочетании с фармацевтическим агентом или агентами, принадлежащими к одному или нескольким классам лекарственных препаратов, представленных в данном документе.

Понятно, что область комбинированной терапии соединений по настоящему изобретению с другими фармацевтическими агентами не ограничивается агентами, перечисленными в данном документе, кирга или 1и1га, но включает, в принципе, любое сочетание с любым фармацевтическим агентом или фармацевтической композицией, применяемой для лечения заболеваний, состояний или расстройств, связанных с заболеваниям, вызванными нарушением обмена веществ. Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения включают способы лечения заболевания, расстройства или состояния, как описано в данном документе, содержащие введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически активного количества или дозы соединения по настоящему изобретению в сочетании по крайней мере с одним фармацевтическим агентом, выбранным из группы, включающей сульфонилмочевины, меглитиниды, бигуанидины, ингибиторы α-глюкозидазы, агонисты активирующего пролиферацию пероксисомы рецептора-γ (т.е. ΡΡΆΕ-γ), инсулин, аналоги инсулина, ингибиторы редуктазы НМС-СоЛ, холестеринпонижающие лекарственные препараты (например, фибраты, которые включают фенофибрат, безафибрат, гемфиброзил, клофибрат и т.п.; вещество, усиливающее экскрецию желчной кислоты, которое включает холестирамин, холестипол и т.п.; и ниацин), антитромбоцитарные агенты (например, антагонисты аспирин и аденозиндифосфат рецептора, которые включают клопидогрел, тиклопидин и т.п.), ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента, антагонисты ангиотензин II рецептора и адипонектин. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция дополнительно содержит один или несколько агентов, выбранных из группы, включающей ингибитор α-глюкозидазы, ингибитор альдозоредуктазы, бигуанид, ингибитор редуктазы НМС-СоА, ингибитор синтеза сквалена, фибрат, усилитель катаболизма ЛНП, ингибитор ангиотензин-превращающего фермента, усилитель секреции инсулина, антагонист рецептора тиазолидиндиона и ΌΡ.

Один аспект по настоящему изобретению включает фармацевтические композиции, содержащие по крайней мере одно соединение по настоящему изобретению, как описано в данном документе. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция дополнительно содержит один или несколько агентов, выбранных из группы, включающей, например, ингибитор α-глюкозидазы, ингибитор альдозоредуктазы, бигуанид, ингибитор редуктазы НМС-СоА, ингибитор синтеза сквалена, фибрат, усилитель катаболизма ЛНП, ингибитор ангиотензин-превращающего фермента, усилитель секреции инсулина и тиазолидиндиона.

Подходящие фармацевтические агенты, которые могут применяться совместно с соединениями по настоящему изобретению, включают ингибиторы α-глюкозидазы. Ингибиторы α-глюкозидазы принадлежат к классу лекарственных препаратов, которые конкурентно ингибируют пищеварительные ферменты, такие как α-амилаза, мальтоза, α-декстриназа, инвертаза и т.д., в поджелудочной железе и/или тонком кишечнике. Обратимое ингибирование с помощью ингибиторов α-глюкозидазы замедляет, понижает или иным образом снижает уровни глюкозы в крови, задерживая расщепление крахмала и сахаров. Некоторые типичные примеры ингибиторов α-глюкозидазы включают акарбозу, N-(1,3-дигидрокси-2пропил)валиоламин (родовое название воглибоза), миглитол, и ингибиторы α-глюкозидазы, известные в данной области.

Подходящие фармацевтические агенты, которые могут применяться совместно с соединениями по настоящему изобретению, включают сульфонилмочевины. Сульфонилмочевины (8ϋ) представляют собой лекарственные препараты, которые способствуют секреции инсулина из панкреатических β клеток, передавая сигналы секреции инсулина посредством 8ϋ рецепторов в клеточных мембранах. Примеры сульфонилмочевин включают глибенкламид, глипизид, глимепирид и другие сульфонилмочевины, известные в данной области.

Подходящие фармацевтические агенты, которые могут применяться совместно с соединениями по настоящему изобретению, включают меглитиниды. Меглитиниды являются производными бензойной кислоты, представляющие новый класс средств, повышающих секрецию инсулина. Эти агенты имеют своей целью гипергликемию, возникающую после приема пищи, и демонстрируют сопоставимую эффективность для сульфонилмочевин в понижении НЬА_1с. Примеры меглитинидов включают репаглинид, натеглинид и другие известные в данной области меглитиниды.

Подходящие фармацевтические агенты, которые могут применяться совместно с соединениями по настоящему изобретению, включают бигуанидины. Бигуанидины представляют собой класс лекарственных препаратов, которые стимулируют анаэробный гликолиз, повышают восприимчивость к инсулину в

- 39 013184 периферических тканях, замедляют всасывание глюкозы из кишечника, ослабляют клюконеогенез печени и ингибируют окисление жирных кислот. Примеры бигуанидинов включают фенформин, метформин, буформин и бигуанидины, известные в данной области.

Подходящие фармацевтические агенты, которые могут применяться совместно с соединениями по настоящему изобретению, включают ингибиторы α-глюкозидазы. Ингибиторы α-глюкозидаза конкурентно ингибируют пищеварительные ферменты, такие как α-амилаза, мальтоза, α-декстриназа, инвертаза и т.д., в поджелудочной железе и/или тонком кишечнике. Обратимое ингибирование с помощью ингибиторов α-глюкозидазы замедляет, понижает или иным образом снижает уровни глюкозы в крови, задерживая расщепление крахмала и сахаров. Примеры ингибиторов α-глюкозидазы включают акарбозу, №(1,3-дигидрокси-2-пропил)валиоламин (родовое наименование воглибоза), миглитол и известные в данной области ингибиторы α-глюкозидазы.

Подходящие фармацевтические агенты, которые могут применяться совместно с соединениями по настоящему изобретению, включают агонисты рецептора-γ, активирующего пролиферацию пероксисомы (т.е. ΡΡΑΚ-γ). Агонисты рецептора-γ, активирующего пролиферацию пероксисомы, представляют собой класс соединений, которые активируют атомный рецептор ΡΡΑΚ-γ и, следовательно, управляют транскрипцией инсулин-отвечающих генов, вовлеченных в контроль за выработкой, транспортом и утилизацией глюкозы. Также агенты в классе способствуют регуляции метаболизма жирных кислот. Примеры агонистов ΡΡΑΚ-γ включают розиглитазон, пиоглитазон, тезаглитазар, нетоглитазон, СА-409544, СА501516 и известные в данной области агонисты ΡΡΑΚ-γ.

Подходящие фармацевтические агенты, которые могут применяться совместно с соединениями по настоящему изобретению, включают антагонисты рецептора ΌΡ. Антагонисты рецептора ΌΡ включают агонисты, описанные в АО 01/79169, АО 03/062200, АО 01/66520, АО 03/022814, АО 03/078409, АО 2004/103370, ЕР 1305286, АО 02/094830 и т.д. Другие типичные соединения антагонистов ΌΡ можно найти в АО 04/103370. Примеры соединений, которые, в частности, применяются для селективного антагонизма рецептора ΌΡ, включают следующие:

- 40 013184

Соединение А	СоединениеВ	Соединеннее
ОСУЧ--С0_гН		МеОгЗ-л^ V	^:У^Ч^со_гн ~Ν
о''^&''сн₃ЧГХ_а	«χτχ		''чХд-с!
Соединение©	СоединениеЕ	СоединениеР
МеО^З Т \|Г гА^-СОгН	ХДгО--,,^^со=^н	оУ	^СО_гН
но''' ΥΓ/Χοι	0=8=0
* ΤΧ	У'С!
		С1
СоединениеО	Соединение Н	Соединение!
зб₂мв /=\ _[^_γ⁸\7^_α	ЗМе /⁼\ А-γ³ Л_Х^С’	ЗОгМе Л ,5’ пЧ—/	С1 О
	^Ν'^'γ'''ΟΟ₂Η	1XX
		N N у	''''СОгН
Соединение!	Соединение К	СоединениеЬ
1^8О;Ме ^У_с\|	ЗОгМе /=\	ЗОгМе ..Л ,3-	С! Л д
^Ν^Ν<^^Λ·ΟΟ₂Η	^Ν^ιθ^'οο,Η	ЦГХ	‘со₂н
Соединением	Соединение N	Соединение О
/^С1 ЗОзМе /^\ кХр^ЧЗг⁰¹	ЗОгМе /=\	ЗОгМе Л ,8'	□ О~^р
	^н'у'у'~'со₂н	ί XX
^к'-'^г^Ы'у'''''СО_гН		ΝΝγ	'''СОгН
Соединение Р	Соединение (2	Соединение К
^30₂Ме	С С! 30₂Ме }==< ιίτ№~^	ЗОгМе /==\ д;Х⁵ЧХ-^сн= ίΧι .
'•Ν' ''Ν' Хг'^СОгН		N N у	СО_гН
	^М'Щ'у'’''СО₂Н
Соединение 8	СоединениеТ	Соединениеϋ
ЗОгМе /=\ ОтСР	^С\ ЗОгМе /=\ ΐΑγΙ^Λ^⁰¹	ЗОгМе ДУ _ζ5ΟζΧ	Ч~Х^с\|
^ΧΝ'^Ν'γ^Λ·00₂Η		''СОгН
	⁴'Ν'^Α'Ν'ηΖ^χ0Ο₂Η

- 41 013184

Соединение V 50гМе /=\	Соединение НдС Од 5 XX X	уЭ---0РгН •Ν XX	Соединение X
ΧχΑ- ХХ	^со₂н
	^чсо_гн
СоединениеX			Соединение Ζ		Соединение АА
ΎχΑ	.^,СО₂Н			О ''ХХн
		/=\ о4=о ЧУ^с\|
			СНз			О
Соединение АВ			СоединениеАС		Соединение Αϋ
НО₂Щ					УОгН
(ТУ	сн₃			У
ЧА	X	..X)			н /X
				СНз
Соединение АЕ			Соединение АЕ		СоединениеАО
,СО₂Н					ХС_гН
гТУ-Т
А				ν-СОгН
УУ'мн					Γχ	λ=

и		'°ТУ
		сн₃
Соединение АН			Соединение ΑΙ у—\		Соединение А1
	ч^СОгН		ХхР	Ч-^СОгН
			I X
				Οχ	СН3О28 Ц '	_Т^СРз

Включены их фармацевтически приемлемые соли, сольваты и гидраты. Соединение АВ может быть синтезировано в соответствии с описанием, представленным в νθ 01/66520А1, опубликованном 13 сентября 2001 г.; соединение АС может быть синтезировано в соответствии с описанием, представленным в νθ 03/022814А1, опубликованном 20 марта 2003 г., и соединения АО и АЕ могут быть синтезированы в соответствии с описанием, представленным в νθ 03/078409, опубликованном 25 сентября 2003 г.

Подходящие фармацевтические агенты, которые могут применяться совместно с соединениями по настоящему изобретению, включают ингибиторы редуктазы НМС-СоЛ. Ингибиторы редуктазы НМССоА являются агентами, также называемыми как соединения статина, принадлежащие к классу лекарственных препаратов, которые понижают холестериновые уровни в крови, ингибируя гидроксиметилглуталил СоА (НМС-СоА) редуктазу. НМС-СоА редуктаза является ферментом, контролирующим скорость холестеринового биосинтеза. Статины понижают сывороточные концентрации ЛНП, повышая регуляцию активности рецепторов ЛНП, и отвечают за очистку крови от ЛНП. Некоторые типичные примеры статиновых соединений включают росувастатин, правастатин и его соль натрия, симвастатин, ловастатин, аторвастатин, флувастатин, церивастатин, питавастатин, ВМ8 суперстатин и известные в данной области ингибиторы редуктазы НМС-СоА.

Подходящие фармацевтические агенты, которые могут применяться совместно с соединениями по настоящему изобретению, включают ингибиторы ангиотензин-конвертирующего фермента (АСЕ). Ингибиторы ангиотензин-конвертирующего фермента принадлежат к классу лекарственных препаратов, которые частично понижают уровни глюкозы в крови, а также снижают кровяное давление, ингибируя ангиотензин-конвертирующие ферменты. Примеры ингибиторов ангиотензин-конвертирующего фермента включают каптоприл, эналаприл, алацеприл, делаприл; рамиприл, лизиноприл, имидаприл, беназеприл, церонаприл, цилазаприл, эналаприлат, фозиноприл, мовелтоприл, периндоприл, хинаприл, спираприл, темокаприл, трандолаприл и известные в данной области ингибиторы ангиотензинконвертирующего фермента.

- 42 013184

Подходящие фармацевтические агенты, которые могут применяться совместно с соединениями по настоящему изобретению, включают антагонисты рецепторов ангиотензина II. Антагонисты рецепторов ангиотензина II имеют своей целью рецептор ангиотензина II подтипа 1 (т.е. АТ1) и демонстрируют благоприятный эффект в отношении гипертонии. Примеры антагонистов рецепторов ангиотензина II включают лозартан (и форма калиевой соли) и известные в данной области антагонисты рецепторов ангиотензина II.

Другие способы лечения одного или нескольких заболеваний, указанных в данном документе, включают применение одного или нескольких фармацевтических агентов, известных в данной области, которые принадлежат, но ими не ограничиваясь, к следующим классам лекарственных препаратов: агонисты амилина (например, прамлинтид), средства, усиливающие секрецию инсулина (например, агонисты СЬР-1; экзендин-4; инсулинотропин (NN2211); ингибиторы дипептил пептидазы (например, ΝνΡΌΡΡ-728), ингибиторы ацил СоА холестерин ацетилтрансферазы (например, эзетимиб, эфлюцимиб и подобные соединения), ингибиторы абсорбции холестерина (например, эзетимиб, памаквесид и подобные соединения), ингибиторы белков-переносчиков холестеринового эфира (например, СР-529414, ΙΤΤ-705, СЕТ1-1, торцетрапиб и подобные соединения), ингибитор белка, переносящий микросомальный триглицерид (например, имплитапид и подобные соединения), холестериновые модуляторы (например, N01886 и подобные соединения), модуляторы желчной кислоты (например, СТ103-279 и подобные соединения), ингибиторы синтеза сквалена и ингибиторы 11β-Η8Ό1.

Ингибиторы синтеза сквалена принадлежат к классу лекарственных препаратов, которые понижают уровни холестерина в крови, ингибируя синтез сквалена. Примеры ингибиторов синтеза сквалена включают (8)-а-[бис-[(2,2-диметил-1 -оксопропокси)метокси] фосфинил]-3 -феноксибензолбутансульфоновую кислоту, монокалиевую соль (ВМ8-188494) и известные в данной области ингибиторы синтеза сквалена.

В соответствии с настоящим изобретением сочетание может применяться путем смешивания соответствующих активных компонентов, либо всех вместе или отдельно, с фармацевтически приемлемым носителем, наполнителем, связывающим веществом, разбавителем и т.д., как описано в данном документе выше, и введением смеси или смесей либо пероральным либо непероральным способом в виде фармацевтической композиции.

Когда соединение по настоящему изобретению вводят в качестве комбинированной терапии с другим активным соединением, терапевтические агенты могут быть получены в виде отдельных фармацевтических композиций, предлагаемых одновременно или в разное время, или терапевтические агенты могут быть предложены в качестве отдельной композиции.

В соответствии с настоящим изобретением сочетание соединения по настоящему изобретению и фармацевтического агента может быть получено смешиванием соответствующих активных компонентов, либо всех вместе или отдельно, с фармацевтически приемлемым носителем, наполнителем, связующим веществом, разбавителем и т.д., как описано в данном документе, и введением смеси или смесей либо пероральным или непероральным способом, в виде фармацевтической композиции. Когда соединение или смесь соединений по настоящему изобретению вводят в качестве комбинированной терапии с другим активным соединением, терапевтические агенты могут быть получены в виде отдельных фармацевтических композиций, предлагаемых одновременно или в разное время, или терапевтические агенты могут быть предложены в качестве одной отдельной композиции.

Меченые соединения и способы исследования.

Другой объект настоящего изобретения относится к радиомеченым соединениям формулы Ца) и связанной с ней формулы, которые используются не только в получении изображений с помощью радиометок, но также в исследованиях, как ίη νίΐτο, так и ίη νίνο, для обнаружения и количественного анализа КПР25 в образцах ткани, включая человека, и для идентификации лиганд рецептора ВИР25 путем ингибирующего связывания меченного радиоактивным изотопом соединения. Это дополнительный объект данного изобретения, включающий новые ВИР25, исследования которого включают такие меченные радиоактивным изотопом соединения.

Настоящее изобретение охватывает изотопно-меченные соединения формулы Ца) и любой ее подвид, например, но ими не ограничиваясь, формулы Ца)-^). Изотопно или меченными радиоактивным изотопом соединениями являются соединениями, которые идентичны соединениям, описанным в данном документе, за исключением того факта, что один или несколько атомов заменены или замещены атомом, имеющим атомную массу или массовое число, отличное от атомной массы или массового числа обычно присутствующего в природе (т. е. встречающегося в природе). Подходящие радионуклиды, которые могут быть включены в соединения по настоящему изобретению, включают, но ими не ограничиваются, ²Н (также обозначается, как Ό для дейтерия), ³Н (также обозначается, как Т для трития), ¹¹С, ¹³С, ¹⁴С, ¹³Ν, ¹⁵Ν, ¹⁵0, ¹⁷0, ¹⁸0, ¹⁸Р, ³⁵8, ³⁶С1, ⁸²Вг, ⁷⁵Вг, ⁷⁶Вг, ⁷⁷Вг, ¹²³Т, ¹²⁴Σ, ¹²⁵Σ и ¹³¹Σ. Радионуклид, который включен в данные меченные радиоактивным изотопом соединения, будет зависеть от конкретного применения этого меченного радиоактивным изотопом соединения. Например, для введения метки и сравнительных исследований КПР25 ίη νίΐτο, соединения, которые включают ³Н, ¹⁴С, ⁸²Вг, ¹²Ί. ¹³¹Σ или ³⁵§, будут обычно наиболее полезными. Для получения изображения с помощью радионуклидов, применение

- 43 013184 ¹¹С, ¹⁸Е, ¹²⁵1, ¹²³1, ¹²⁴1, ¹³¹1, ⁷⁵Вг, ⁷⁶Вг или ⁷⁷Вг будет обычно наиболее полезным.

Понятно, что меченное радиоактивным изотопом или меченое соединение представляет собой соединение по настоящему изобретению, которое включает по крайней мере один радионуклид; в некоторых вариантах осуществления радионуклид выбран из группы, включающей ³Н, ¹⁴С, ¹²⁵1, ³⁵8 и ⁸²Вг.

Некоторые изотопно-меченные соединения по настоящему изобретению используются при анализе распределения соединения и/или субстрата ткани. В некоторых вариантах осуществления в этих исследованиях используются радионуклид ³Н и/или ¹⁴С изотопы. Кроме того, замещение тяжелыми изотопами, такими как дейтерий (т.е. ²Н), может дать некоторые терапевтические преимущества, обусловленные метаболической стабильностью (например, повышение ίη νίνο полужизни или понижение условий дозирования), и, следовательно, может быть предпочтительно в некоторых случаях. Изотопно меченные соединения по настоящему изобретению могут обычно быть получены следующими способами, аналогичными указанным на схемах кирга и примерах 1пЕга, замещением неизотопно меченного реагента на изотопно меченный реагент. Другие способы синтеза, которые являются применимыми, описаны шЕга. Кроме того, должно быть понятно, что каждый из атомов, представленных в соединениях по изобретению, может быть либо обычно встречающимся изотопом таких атомов, либо редко встречающимся радиоак тивным изотопом или нерадиоактивным изотопом.

Синтетические способы встраивания радиоизотопов в органические соединения являются применимыми для соединений по изобретению и хорошо известны в данной области. Эти синтетические способы, например включение уровней активности трития в целевые молекулы, являются следующими.

А. Каталитическое восстановление газообразным тритием - этот способ обычно дает продукты с высокой специфической активностью и для него необходимы галогенированные или ненасыщенные ис ходные вещества.

B. Восстановление боргидридом натрия [³Н] - этот способ является достаточно недорогим и для него необходимы исходные вещества, содержащие восстанавливаемые функциональные группы, такие как альдегиды, кетоны, лактоны, сложные эфиры и т.д.

C. Восстановление алюмогидридом лития [³Н] - этот способ дает продукты с почти идеальной специфической активностью. Для него также необходимы исходные вещества, содержащие восстанавливаемые функциональные группы, такие как альдегиды, кетоны, лактоны, сложные эфиры и т. д.

Ό. Введение меченых атомов облучением газообразным тритием - этот способ включает облучение исходных веществ, содержащих заменяемые протоны, газообразным тритием в присутствии подходяще го катализатора.

Е. Ν-метилирование, используя метилйодид [³Н] - этот способ обычно используют для получения О-метильных или Ν-метильных (³Н) продуктов обработкой соответствующих исходных веществ метилйодидом (³Н) с высокой специфической активностью. Этот способ обеспечивает наивысшую специфическую активность, такую как, например, около 70-90 Ки/ммоль.

Синтетические способы для встраивания уровней активности ¹²⁵1 в целевые молекулы включает следующее.

A. Реакция Сандмейера (8апётеуег) и подобные - этот способ превращает арильный или гетероарильный амин в соль диазония, такую как соль тетрафторбората, и затем в меченое соединение ¹²⁵1, используя Ν;·ι^Ι2Ί. Представленный способ изложен Ζΐιιι. Ό.-С. и соавторами в Е Огд. СНет. 2002, 67, 943948.

B. Орто ¹²⁵ йодирование фенолов - этот способ обеспечивает встраивание ¹²⁵1 в орто-положении фенола, как изложено СоШег, Т.Ь. и соавторами в Е ЬаЬе1её Сотрё РаёюрНагт. 1999, 42, 8264-8266.

C. Арилбромидный и гетероарилбромидный обмен с ¹²⁵1 - этот способ представляет собой обычно двустадийный процесс. Первая стадия представляет собой преобразование арилбромида или гетероарилбромида в соответствующее промежуточное соединение триалкилолова, используя, например, катализируемую Рё реакцию [т.е. Рё(РН₃Р)₄] или посредством ариллития или гетероариллития, в присутствии триалкилоловогалида или гексаалкилдиолова [например, (СН₃)₃8п8п(СН₃)₃]. Представленный способ описан Вак, Μ.-Ό. и соавторами в Е ЬаЬе1её Сотрё РаёюрНагт. 2001, 44, 8280-8282.

Меченное радиоактивным изотопом соединение К.ЦР25 формулы (1а) может использоваться в скрининговом анализе для обнаружения/оценки активности соединения. Вообще говоря, недавно синтезированное или установленное соединение (т.е. исследуемое соединение) может быть оценено по его способности ослаблять связывание меченного радиоактивным изотопом соединения формулы (1а) с рецептором КПР25. Соответственно, способность исследуемого соединения соперничать с меченным радиоактивным изотопом соединением формулы (1а) за связывание с рецептором К.ЦР25 непосредственно зави сит от его сродства к связыванию.

Меченые соединения по настоящему изобретению связываются с рецептором КЦР25. В одном варианте воплощения меченое соединение имеет 1С₅₀ меньше чем около 500 мкМ, в другом варианте воплощения меченое соединение имеет 1С₅₀ меньше чем около 100 мкМ, в дальнейшем варианте воплощения меченое соединение имеет 1С₅₀ меньше чем около 10 мкМ, в другом варианте воплощения меченое соединение имеет 1С₅₀ меньше чем около 1 мкМ и в другом варианте воплощения меченый ингибитор имеет 1С₅₀ меньше чем около 0,1 мкМ.

- 44 013184

Другие применения описанных рецепторов и способов станут очевидны для специалиста в данной области на основе, в числе прочего, обзора данного описания.

Как будет показано, стадии способов настоящего изобретения не обязательно должны выполняться какое-либо определенное количество раз или в какой-либо определенной последовательности. Дополнительные объекты, преимущества и новые свойства по данному изобретению станут очевидны для специалиста в данной области исходя из анализа следующих примеров, которые предназначены для иллюстрации и не предназначены для ограничения изобретения.

Примеры

Следующие примеры представлены с иллюстративными целями и не предназначены для ограничения. Любой специалист средней квалификации в данной области смог бы выполнить аналогичные исследования и способы на основе описания, представленного в данном документе, каждое из которых образует часть настоящего изобретения.

Пример 1.

Модель диабета у грызунов.

Была создана модель диабета по типу 2, связанная с ожирением и резистентностью к инсулину, у грызунов. Генетические модели, такие как бЬ/бЬ и оЬ/оЬ [см., Э|аЬе1ек (1982) 31:1-6] у мышей и Га/Га у крыс Ζι,κΙ^γ. были созданы для понимания патофизиологии заболевания и для исследования кандидатных лекарственных соединений |Э|аЬе1ек (1983) 32:830-838; Лили Кер 8апкуо Кек ЬаЬ (1994) 46:1-57]. Гомозиготные животные, мыши С57 ВЬ/Кк1-бЬ/бЬ, созданные в лаборатории 1асккоп ЬаЬога1огу, страдают ожирением, гипергликемией, гиперинсулинемией и резистентны к инсулину [1. С1т. 1пуек!. (1990) 85:962-967], при этом гетерозиготы не страдают ожирением и имеют нормальный уровень глюкозы в крови. На модели бЬ/бЬ у мышей с возрастом постепенно развивается инсулинопения, признак, обычно наблюдаемый на последних стадиях диабета по типу 2 у человека в отсутствии достаточного контроля за уровнем сахара. Так как эта модель сходна с диабетом по типу 2 человека, то она использовалась для исследования соединений по настоящему изобретению на активность, включая, но ими не ограничиваясь, на снижение уровня глюкозы и триглицеридов в плазме. Крысы ΖικΙ^γ (Га/Га) страдают тяжелой формой ожирения, гиперинсулинемией и резистентны к инсулину {Со1етап, Э|аЬе1ек (1982) 31:1; Е. 8НаГпг ίη Э|аЬе1ек МеШ1ик, Н. КИкт апб Ό. Ройе, 1г., Ебк [Е1кеу1ег 8с1епсе РиЬБкЫпд Со, №\ν Уогк, еб. 4, (1990), рр. 299-340]}, и мутация Га/Га у крысы может быть эквавалентна мутации бЬ у мышей [Епебтап е! а1., Се11 (1992) 69:217-220; Тгией е! а1., Ргос. Асаб. 8сГ И8Л (1991) 88:78 06]. Мыши ТиЬЬу (!иЬ/!иЬ) отличаются ожирением, средней степенью резистентности к инсулину и гиперинсулинемией в отсутствии высоких значений гипергликемии [Со1етап е! а1., Негебйу (1990) 81:424].

Настоящее изобретение относится к применению соединений по изобретению для снижения резистентности к инсулину и уменьшению гипергликемии на любой из вышеуказанных моделей диабета у грызунов, у человека с диабетом по типу 2 или другими представленными заболеваниями, вызванными нарушением обмена веществ или нарушениями липидного обмена, описанными выше, или на моделях у других млекопитающих. Был исследован уровень глюкозы и инсулина в плазме, а также другие факторы, включая, но ими не ограничиваясь, уровень свободных жирных кислот и триглицеридов в плазме.

Анализ противогипергликемической активности соединений по настоящему изобретению ίη у1уо.

Генетически измененных страдающих ожирением мышей с диабетом (бЬ/бЬ) (самцы, возраст 7-9 недель) размещали (7-9 мышей/клетка) при стандартных лабораторных условиях, температуре 22°С и относительной влажности 50%, и им определяли режим питания «Риппа гобеп! с1ю\\» и обеспечивали неограниченный доступ к воде. Перед испытанием у каждого животного брали кровь из хвостовой вены и определяли концентрацию глюкозы в крови с помощью «Опе ТоисН Вакю С1исоке Мопйог 8ук!ет» (Ъйексап). Использовали мышей с уровнем глюкозы в плазме между 250 и 500 мг/дл. Каждая испытательная группа состояла из семи мышей, которых распределяли таким образом, чтобы на момент начала исследования средней уровень глюкозы в каждой группе был одинаковым. Мышам бЬ/бЬ вводили дозу соединения по настоящему изобретению, физиологический раствор или иррелевантное соединение с помощью микроосмотических насосов, введенных при анастезии изофлураном, подкожно (п.к.). В дальнейшем брали образцы крови из хвостовой вены через определенные промежутки времени и анализировали концентрацию глюкозы в крови. Значимые различия между группами (сравнение групп, которым вводили соединения по изобретению и физиологический раствор) оценивали с помощью !-теста Стьюдента.

Пример 2.

Модель атеросклероза у мышей.

Было показано, что мыши с дефицитом адипонектина, созданные путем нокаута гена адипонектина, предрасположены к развитию атеросклероза и резистентности к инсулину. Эти мыши также являются подходящей моделью ишемического заболевания сердца [Ма!киба, М. е! а1. 1. Вю1. С1ет. (2002) 1и1у, и цитируемые документы, описание которых приведено в настоящем документе в качестве ссылки в полном объеме].

Мышей с нокаутом гена адипонектина размещали (7-9 мышей/клетка) при стандартных лабораторных условиях, температуре 22°С и относительной влажности 50%. Мышам вводили дозу соединения по

- 45 013184 настоящему изобретению, физиологический раствор или иррелевантное соединение с помощью микроосмотических насосов, введенных при анастезии изофлураном, подкожно (п.к.). У различных групп мышей, умерщвленных в различные промежутки времени, определяли утолщение интимы и наличие ишемического заболевания сердца. Значимые различия между группами (сравнение групп, которым вводили соединения по изобретению и физиологический раствор) оценивали с помощью ΐ-теста Стьюдента.

Пример 3.

Биологическая активность ш νίΙΐΌ.

Модифицированный набор Р1ак1 Р1а1е™ для оценки активации аденилилциклазы (№\ν Епд1апб Νυс1еаг; Са1. № 8МР004А) применяли для непосредственной идентификации кандидатных соединений как агонистов 1КИР25 в соответствии с приведенным далее протоколом. Под термином 1КИР25 понимают последовательности человека, задепонированные в СепВапк под номером доступа ΝΜ_177551, в случае нуклеотидной последовательности, и под номером № 808219, в случае полипептидной последовательности, и природные аллельные варианты, ортологи млекопитающих и их рекомбинантные мутанты.

Клетки СНО, стабильно трансфецированные вектором экспрессии, кодирующим ЬКИР25, и культивированные при условиях, подходящих для экспрессии коридуемого рецептора ЬКИР25 на клеточной поверхности, собирали из колб неферментативными способами. Клетки промывали в РВ8 и ресуспендировали в аналитическом буфере производителя. Живые клетки подсчитывали на гемацитометре методом исключения трипанового синего, и концентрацию клеток доводили до 2х 10⁶ клеток/мл. Стандарты сАМР и буфер для определения (содержащий 2 мкКю следовых количеств [¹²⁵1]-сАМР (100 мкл) на 11 мл буфере для определения) получали и хранили в соответствии с инструкцией производителя. Кандитатные соединения, идентифицированные согласно вышеописанной процедуре (если в замороженном виде, то оттаивали при комнатной температуре) добавляли в соответствующую лунку (предпочтительно в лунки 96луночной плашки) с повышением концентрации (3 мкл/лунка; 12 мкМ окончательная концентрация для анализа). В эти лунки добавляли 100000 клеток в 50 мкл аналитического буфера, и смесь затем инкубировали в течение 30 мин при комнатной температуре, осторожно встряхивая. После инкубирования в каждую лунку добавляли 100 мкл буфера для определения, а затем инкубировали в течение 2-24 ч. Подсчет в плашках осуществляли в спектрофотометре \Уа11ас МюгоВе1а™, используя Рго!. #31 (согласно инструкциям производителя).

Значение ЕС₅₀ определенных соединений по изобретению в анализе сАМР в цельных клетках составило около 25 мкМ или меньше.

Пример 4. Биологическая активность ш νίΙΐΌ.

Анализ связывания ³⁵8-СТРу8.

Мембраны, полученные из клеток яичника китайского хомячка (СН0)-К1, стабильно экспрессирующих рецептор ниацина или контрольный вектор (7 мкг/анализ), разводили в аналитическом буфере (100 мМ НЕРЕ8, 100 мМ ЫаС1 и 10 мМ МдС1₂, рН 7,4) в плашках \Уа11ас 8с1п11к(г1р и заранее инкубировали вместе с исследуемым соединением, разведенным в аналитическом буфере, содержащем 40 мкМ СЭР (конечная концентрация [СОР] составляла 10 мкМ) в течение 10 мин перед добавлением 358-СТРу8 до 0,3 нМ. Для того чтобы избежать преципитации вероятного соединения, все соединения сначала получали в 100% ДМСО и затем разбавляли в аналитическом буфере до конечной концентрации в анализе 3% ДМСО. Плашки оставляли на один час для прохождения связывания, а затем центрифугировали при 4000 об/мин в течение 15 мин при комнатной температуре и затем подсчитывали в сцинциляционном счетчике ТорСошИ. Анализ нелинейной регрессии кривых связывания проводили в СгарЬРаб Рпкт.

Получение мембран.

Материалы.

Культуральная среда для клеток СН0-К1: Модифицированная культуральная среда для клеток КащНп Р-12 с 10% РВ8, 2 мМ Ь-глютамина, 1 мМ пирувата натрия и 400 мкг/мл С418.

Буфер для снятия мембран: 20 мМ НЕРЕ8; 10 мМ ЕЭТА, рН 7,4.

Буфер для промывки мембран: 20 мМ НЕРЕ8; 0,1 мМ ЕЭТА, рН 7,4.

Смесь ингибиторных протеаз: Р-8340 (81дта, 8ΐ. Ьошк, МО).

Процедура.

Отсасывали культуральную клеточную среду 15 см² плашек, плашки промывали 5 мл холодного РВ8 и жидкость отсасывали.

Добавляли 5 мл буфера для снятия мембран и клетки соскабливали. Соскоб переносили в 50 мл пробирку для центрифугирования. Добавляли 50 мкл смеси ингибиторных протеаз.

Центрифугировали при 20000 об/мин в течение 17 мин при 4°С.

Супернатант отсасывали и клеточный осадок ресуспендировали в 30 мл буфера для промывки мембран. Добавляли 50 мкл смеси ингибиторных протеаз.

Супернатант клеточного осадка отсасывали. Клеточный осадок может быть заморожен при температуре -80°С для применения в дальнейшем или может быть использован немедленно.

- 46 013184

Анализ.

Материалы.

Соль гуанозин 5'-дифосфат натрия (ΟΌΡ, 8|дта-Л1йпс11 Са!а1од #87127).

Соль гуанозин тиотрифосфат триэтиламмония 5'-[γ³⁵8] ([358]ΟΤΡγ8, ΑιηοΐΈΐιαιη В|О5С1СПСС5 Са1а1од #811320, ~1000 Кю/ммоль).

96-луночные плашки 8с1п(1р1а(С8 (Тегкт-Е1тег #1450-501).

Связывающий буфер: 20 мМ №ΡΕ8, рН 7,4; 100 мМ №С1; 10 мМ МдС1₂.

Буфер ΟΌΡ: связывающий буфер плюс ΟΌΡ, в области от 0,4 до 40 мкМ, используют свежим в анализе.

Процедура: (Общий аналитический объем=100 мк лунка).

мкл буфера ΟΌΡ вместе или без соединения (окончательная концентрация ΟΌΡ 10 мкМ - используют основной исходный раствор 40 мкМ).

мкл мембран в связывающем буфере (0,4 мг белка/мл).

мкл [³⁵8]ΟΤΡγ8 в связывающем буфере. Получают добавлением 5 мкл основного исходного раствора [³⁵8]ΟΤΡγ8 в 10 мл связывающего буфера (буфер не содержит ΟΌΡ).

Плашки с соединениями оттаивали для проведения скрининга («дочерние» плашки с 5 мкл соединения @ 2 мМ в 100% ДМСО).

Разбавляли 2 мМ соединения в пропорции 1:50 с 245 мкл буфером ΟΌΡ до 40 мкМ в 2% ЭМ8О. Оттаивали замороженный осадок мембран на льду.

Быстро гомогенизировали мембраны до суспензии, используя ΡΟ^ΥΤΚΟN ΡΤ3100 (образец ΡΤ-ΌΑ 3007/2 при 7000 об/мин). Определяли концентрацию белка мембран анализом ВгайГогй. Разбавляли мембраны до концентрации белка 0,40 мг/мл в буфере для связывания. (Внимание: конечная концентрация в анализе составляет 20 мкг/лунку).

Добавляли 25 мкл соединения в буфер ΟΌΡ на лунку в плашку 8с1п11р1а1е.

Добавляли 50 мкл мембран на лунку в плашку 8с1п11р1а1е.

Инкубировали в течение 5-10 мин при комнатной температуре.

Добавляли 25 мкл разбавленного [³⁵8]ΟΤΡγ8. Инкубировали на шейкере (ЪаЬ-Ыпе модель #1314, встряхивали на 4) в течение 60 мин при комнатной температуре.

Анализ останавливали, центрифугируя плотно закрытые крышками плашки при 2500 об/мин в течение 20 мин при 22°С.

Считывали на сцинциляционном счетчике ТорСоип! ΝΧΤ протокол 358.

Значение ЕС₅₀ определенных соединений по изобретению в функциональном анализе связывания 0ΤΡγ8 ίη νίΐΐΌ находилось в области от около 10 до 100 мкМ. Более предпочтительно значение ЕС₅₀ определенных соединений по изобретению в этом анализе находилось в области от около 1 до 10 мкМ. Еще более предпочтительно значение ЕС50 определенных соединений по изобретению в этом анализе было меньше приблизительно 1 мкМ.

Пример 5.

Модель животного ίη νί\Ό.

Одно из применений соединения по настоящему изобретению в качестве лекарственного средства для профилактики и лечения высокого соотношения общего холестерина/ЛВП-холестерина и состояний, с ним связанного, продемонстрировано активностью соединения по снижению отношения общего холестерина и ЛВП-холестерина, снижению ЛВП-холестерина или по защите от атеросклероза на модели свиньи ίη νί\Ό. Свиньи служили в качестве животной модели из-за своего физиологического подобия человеку, особенно подобию липидного обмена, самого близкого из большинства других животных моделей. Модель свиньи ίη νί\Ό приведена в качестве примера и не служит для ограничения изобретения.

Йоркширских свиней альбиносов (вес тела 25,5±4 кг) держали на диете, богатой насыщенными жирными кислотами и холестерином (8ΕΑ-СНΟ), в течение 50 дней (1 кг корма на 35 кг^-1 веса свиньи), состоящей из стандартного корма с добавлением 2% холестерина и 20% говяжьего жира [Коуо Т., е1 а1., Енгореаг! 1оита1 оГ СНшса1 Iηνе8ί^даΐ^оη (2000) 30:843-52; описание которой приведено в настоящем документе в качестве ссылки в полном объеме]. Пропорцию насыщенных и ненасыщенных жирных кислот изменяли от 0,6 в нормальном корме для свиней до 1,12 в корме 8ΕΑ-СНΟ. Животных разделяли на две группы: одна группа (η=8) получала корм 8ΕΑ-СНΟ и ей проводили плацебо лечение, а другая группа (η=8) получала корм 8ΕΑ-СНΟ и ей вводили соединение (3,0 мг-кг^-1). Контрольные животные находились на диете стандартным кормом в течение 50 дней. Образцы крови брали перед введением для вычисления фона (2 дня после получения животных) и через 50 дней после начала диеты. Липиды крови анализировали. Животных умерщвляли и вскрывали.

Альтернативно, описанный выше анализ включал в себя множество групп, каждая из которых получала разные дозы соединения. Предпочтительными указанными дозами были дозы, выбранные из группы, состоящей из 0,1, 0,3, 1,0, 3,0, 10, 30 и 100 мг-кг^-1. Альтернативно, описанный выше анализ проводили в различные моменты времени. Предпочтительные указанные моменты времени выбраны из группы, состоящей из 10, 20, 30, 40 и 50 недель.

- 47 013184

ЛВП-холестерин.

В цитрат тринатрия собирали кровь (3,8%, 1:10). Центрифугировали (1200 г, 15 мин) с получением плазмы, которую сразу анализировали. Общий холестерин, ЛВП-холестерин и ЛНП-холестерин измеряли с помощью автоматического анализатора Кобак Ек1аскет ΌΤ 8уз1ет (Еайтап Кобак Сотрапу, Кос1С51сг. ΝΥ, И8А). Образцы, параметры объема у которых был выше области значений, растворяли раствором производителя и затем снова анализировал. Определяли общее отношение холестерин/ЛВПхолестерин. Проводили сравнение уровня ЛВП-холестерина между группами. Проводили сравнение отношения общего холестерина/ЛВП-холестерина между группами.

Повышение ЛВП-холестерина или снижение отношения общего холестерина/ЛВП-холестерина на введение соединения считали показательным для соединения с вышеуказанной функцией.

Атеросклероз.

Проводили вскрытие по вентральной поверхности в продольном направлении для извлечения грудной и брюшной аорты, и аорту фиксировали в формалине с нейтральным буфером после взятия образцов в стандартных местах грудной и брюшной аорты для гистологического исследования и изучения липидного состава и синтеза. После фиксации всю аорту окрашивали суданом IV и распрямляли, и делали цифровые снимки с помощью телевизионной камеры, присоединенной к системе компьютерного анализа изображения (Опаде Рго Р1из; Меб1а СуЬегпейсз, 8Пусг 8рппд, ΜΌ) для определения процента поверхности аорты с атеросклеротическим поражением [Сеггйу КС. е1 а1., П1аЬе1е8 (2001) 50:1654-65; Согп1п11 1.Р. е1 а1., Апепо8с1его818, ТНготЬо^Е апб νηδαιΕπ Вю1оду (1985) 5:415-26; описание которых приведено здесь в качестве ссылки в полном объеме]. Процент поверхности аорты с атеросклеротическим поражением сравнивали между группами.

Уменьшение процента поверхности аорты с атеросклеротическим поражением на введение соединения считали показательным для соединения с вышеуказанной функцией.

Пример 6.

Анализ связывания рецептора.

Кроме описанных способов использовали другие способы оценки исследуемого соединения, определяя аффинность связывания с рецептором КИР25. Для этого типа анализа обычно требуется лиганд рецептора КИР25 с радиоактивной меткой. В отсутствие известных лигандов рецептора КИР25 и их аналогов с радиоактивной меткой соединения формулы (1а) можно метить радиоизотопами и использовать в анализе оценки аффинности исследуемого соединения к рецептору КИР25.

Соединение КИР25 формулы (1а), меченное радиоактивной меткой, можно использовать при скрининге для идентификации/оценки соединений. В общих чертах, синтезированное или идентифицированное новое соединение (т.е. исследуемое соединение) может быть оценено на способность уменьшать связывание «соединения формулы (1а) с радиоактивной меткой» с рецептором КИР25. Соответственно, способность конкурировать с соединением формулы (1а), меченным радиоактивным соединением или лигандом КИР25, меченным радиоактивным соединением, за связывания с рецептором КИР25 непосредственно коррелирует с аффинностью связывания исследуемого соединения и рецептора КИР25.

Протокол анализа для определения связывания рецептора в случае КИР25.

A. Получение рецептора КИР25.

Клетки 293 (почки человека, АТСС), временно трасфецированные 10 мкг рецептора КИР25 человека и 60 мкл липофектамина (на 15-см-овую чашку), выращивали в чашке в течение 24 ч (конфлюентность 75%) со сменой среды и снимали с помощью 10 мл/чашку буфера Нерех-ЕЭТА (20 мМ Нерез+10 мМ ΕΌΤΑ, рН 7,4). Клетки центрифугировали в центрифуге Весктап СоиНег в течение 20 мин, 17000 об/мин (ротор ΙΑ-25.50). Затем клеточный осадок ресуспенидровали в 20 мМ Нерез+1 мМ ΕΌΤΑ, рН 7,4 и гомогенизировали в 50-мл гомогенизаторе Эоипсе и снова центрифугировали. После удаления супернатанта клеточный осадок хранили при температуре -80°С до момента использования в анализе связывания. При использовании в анализе мембраны оттаивали на льду в течение 20 мин, и затем добавляли 10 мл инкубационного буфера (20 мМ Нерек, 1 мМ МдС1₂, 100 мМ №С1, рН 7,4). Мембраны встряхивали для ресуспендирования сырого осадка мембран и гомогенизировали в гомогенизаторе Вппктапп РТ-3100 Ро1у1гоп в течение 15 с в положении 6. Концентрацию белка мембраны определяли, используя белковый анализ Бредфорда (ВКЬ ВгабЕогб).

B. Анализ связывания.

Для полного связывания в 96-луночные полипропиленовые микротитровальные плашки добавляли общий объем 50 мкл подходящим образом разбавленных мембран (разбавлено в аналитическом буфере, содержащем 50 мМ Тгй НС1 (рН 7,4), 10 мМ МдС1₂ и 1 мМ ΕΌΤΑ; 5-50 мкг белка), затем добавляли 100 мкл аналитического буфера и 50 мкл лиганда КИР25, меченного радиоактивным соединением. Для неспецифического связывания добавляли 50 мкл аналитического буфера вместо 100 мкл и добавляли дополнительные 50 мкл 10 мкМ холодного КИР25, а затем 50 мкл лиганда КИР25, меченного радиоактивным соединением. Затем плашки инкубировали при комнатной температуре в течение 60-120 мин. Скорость связывания определяли с помощью анализа фильтрования плашек через устройство Мюгор1а1е Оеуюез СР/С ИшйИег йИгайоп р1а1е с 96-луночной плашкой для сбора Вгапбе11, а затем промывали холодным 50 мМ ΤγΪ8 НС1, рН 7,4, содержащим 0,9% №С1. Затем дно фильтровальной плашки закрывали, в

- 48 013184 каждую лунку добавляли 50 мкл ОрОрНазс 8ирегт1х, плашки закрывали, и оценивали на сцинциляционном счетчике ТгЛих МюгоВе1а. Для соединения в конкурентном анализе вместо 100 мкл аналитического буфера в соответствующие лунку добавляли 100 мкл подходящим образом разбавленного исследуемого соединения, а затем добавляли 50 мкл лиганда ВИР25, меченного радиоактивным соединением.

С. Расчеты.

Исследуемые соединения сначала оценивали при 1 и 0,1 мкМ, а затем при том уровне концентраций, который был выбран как средняя доза, необходимая для 50% ингибирования связывания меченного лиганда КИР25 (т.е. 1С₅₀). Специфическое связывания в отсутствие исследуемого соединения (В_О) является разницей общего связывания (В_т) минус неспецифическое связывание (Ν8Β) и, аналогичным образом, специфическое связывание (в присутствии исследуемого соединения) (В) является разницей замещающего связывания (В_с) минус неспецифическое связывание (Ν8Β). 1С₅₀ определяли по кривой «ингибирование-ответ», логит-логарифм% В/В_О против концентрации исследуемого соединения.

К₁ рассчитывали с помощью разложения СНепд и РгиЦоГГ:

К₁=1С50/(1+[Ь]/К_а), где [Ь] представляет собой концентрацию радиоактивно меченного лиганда КИР25, используемого в анализе, и

К₄ является константой диссоциации меченного лиганда КИР25, определенной независимо при тех же условиях связывания.

Ό. Альтернативная процедура анализа связывания.

Конкурентный анализ связывания ³Н-никотиновой кислоты.

Клетки СНО-ΚΙ, стабильно экспрессирующие рецептор ниацина, использовали для получения мембран для анализа связывания. Клетки выращивали до конфлюентности ~80% в среде для роста (среда Р12, модифицированная по Κηίβΐιη (АТСС, #30-2004), содержащей 10% РВ8 (С1ВСО, #10438-026), 1 мг/мл 6418 (61ВСО, #10131-027) и 1х Реи-81гер (81дта Р-0871), собирали соскабливанием и центрифугировали при 12000хд, 4°С, 10 мин. Клеточный осадок ресуспендировали в буфере для сбора (20 мМ НЕРЕ8, 10 мМ ЕИТА, рН 7,4) и гомогенизировали с 4х10 вторичными импульсами гомогенизатора 12 мм Ро1у1гоп. с установкой на 5. Лизат центрифугировали при 2000хд, 4°, 10 мин для удаления оставшихся нелизированных клеток и ядер, и полученный супернатант центрифугировали при 39000хд, 4°, 45 мин до остатка из мембран. Полученный остаток ресуспендировали в промывочном буфере (20 мМ НЕРЕ8, 0,1 мМ ЕИТА, рН 7,4), гомогенизировали с 3х10 вторичными импульсами в 12 мм Ро1у1гоп, с установкой на 4, и еще раз центрифугировали при 39000хд, 4°, 45 мин. Полученный остаток ресуспендировали в промывочном буфере и хранили в жидком азоте перед применением. Концентрацию белков мембраны в этом препарате определяли с помощью белкового анализа Р1егсе ВСА, используя в качестве стандарта В8А.

Равновесное связывание ³Н-никотиновая кислота осуществляли в 96-луночных полипропиленовых плашках. Реакционные смеси содержали 140 мкл мембран, разбавленных в аналитическом буфере (20 мМ НЕРЕ8, рН 7,4, 1 мМ МдС1₂, и 0,01% СНАР8; 15-30 мкг белок мембраны/анализ), 20 мкл исследуемого соединения, разбавленного в аналитическом буфере (основной раствор соединения составлял 100% ДМСО; конечная концентрация ИМ8О в анализе составляла 0,25%) и 40 мкл 250 нМ ниацина, меченного тритием ([5,6-³Н] - никотиновая кислота: Атепсап РаЛю1аЬе1еЛ Сйетюак, 1пс., 20 мкМ в этаноле; конечная концентрация этанола в каждом анализе составляла 1,5%). Неспецифическое связывание определяли в присутствии 250 мкМ немеченной никотиновой кислоты. После перемешивания в течение 3-4 ч при комнатной температуре, реакционные смеси фильтровали через плашки РаскагЛ ИшГШег 6Р/С, используя сборник РаскагЛ Нагуейег, и промывали 8х200 мкл связывающим буфером, охлажденным на льду. Плашки сушили в течение ночи и заднюю поверхность плашек закрывали с помощью лены Регк1пЕ1тег, разработанной для плашек 6Р/С. В каждую лунку добавляли 40 мкл Регк1иЕ1тег Мюго5ст1-20 сцинциляционной жидкости, плашки закрывали крышкой и анализировали на сцинциляционном счетчике РаскагЛ ТорСошИ.

Расчет производили таким же образом, как описано выше в разделе С.

ЕС₅₀ некоторых соединений по изобретению в анализе конкурентного связывания ³Н-никотиновой кислоты было в области от около 10 до около 100 мкМ. Наиболее предпочтительные соединения по изобретению имели значение ЕС50 в этом анализе в пределах от около 1 до около 10 мкМ. Еще боле предпочтительные соединения имели значение ЕС50 в этом анализе менее чем около 1 мкМ.

Пример 7. Импульсация с помощью лазерной доплеровской системы.

Процедура - самцов мышей С57В16 (~25 г) анастезировали 10 мг/мл/кг нембутал натрия. При введении антагонистов их вводили вместе с анастезией нембуталом. Через 10 мин животных помещали под лазер и отворачивали ухо для доступа к вентральной поверхности. Лазер располагали в центре уха и фокусировали с интенсивностью 8,4-9,0 В (как правило, ~4,5 см над ухом). Полученные данные представляли с форматом изображения 15 на 15 автоинтервал, 60 изображений и 20 с временной перерыв со средним разрешением. Исследуемые соединения вводили после получения 10-го изображения посредством инъекции в перитонеальную область. На изображениях 1-10 представлена основная линия животных, а даты нормализованы со средним значением основной линией интенсивности.

- 49 013184

Материалы и методы - Лазерная доплеровская система Рштеб Р1тИ; ниацин (З1дта); нембутал (АЬЬоН 1аЬх).

Пример 8. Ингибирование продукции свободных жирных кислот, ίη νίνο у катетеризированных самцов крыс Зртадие-Иа1у.

Анализ неэтерифицированных свободных жирных кислот (ΝΕΡΑ) осуществляли в сыворотке, взятой у живых крыс с возможностью неограниченного движения. В яремную вену хирургическим путем имплантировали катетер и животных оставляли восстанавливаться по крайней мере на 48 ч после операции. Приблизительно за 16 ч до проведения анализа у животных забирали корм. Из катетера отсасывали ~200 мкл крови и получали фоновый образец сыворотки ΝΕΡΑ. Каждой крысе внутрибрюшинно (1Р) вводили лекарственный препарат в различных концентрациях и затем ~200 мкл крови отсасывали из катетера в указанные моменты времени для дальнейшего анализа ΝΕΡΑ. Анализ ΝΕΡΑ осуществляли в сооветствии с инструкциями производителя (\Уако С11е1шса1х. И8А; ΝΕΡΑ С) и концентрацию свободных жирных кислот определяли посредством анализа регрессии известной стандартной кривой (диапазон известных свободных жирных кислот). Данные анализировали с помощью Εxсе1 и РпхтСгарй.

Пример 9.

Синтезы некоторых соединений по изобретению.

Соединения по изобретению и их синтез иллюстрированы далее с помощью следующих примеров. Следующие примеры предназначены для дополнительного описания изобретения, однако не ограничивают изобретение конкретными параметрами этих примеров. Описанные в данном документе соединения. хирга и шГга. имеют названия в соответствии с С8 Сйеш Игате ИИта Уегхюп 7.0.1 или ΑιιΙοΝοιη 2000. В некоторых случаях используются общепринятые названия и ясно. что эти общепринятые названия будут понятны специалистам в данной области. Обычно. в примерах. представленных далее. стандартное указание (±). непосредственно предшествующее химическому названию. применяется для указания рацемической смеси. Химические структуры. показанные в примерах. даны только с целью иллюстрации и не предназначены для ограничения. если только химическое название в примере не оговорено особо.

Химия. Спектр протонного ядерного магнитного резонанса (¹Н ЯМР) записывали на Уапап Мегсигу Ух-400. оборудованном 4 пис1еих автоматически переключаемым датчиком и ζ-градиент или Вгикег Ανаηсе-400. оборудованный ΟΝΡ (Оиаб №1с1еих РтоЬе) или ВВ1 (ВгоаД ВапД 1птегхе) и ζ-градиент. Химический сдвиг дан в частях на миллион (ррт) с сигналом остаточного растворителя. используемый в качестве точки отсчета. Используется следующая аббревиатура ЯМР: с=синглет. д=дублет. дд=двойной дублет. дт=двойной триплет. т=триплет. кв=квартет. м=мультиплет. уш=широкий. Микроволновое облучение выполняли. используя Бтугх 8упШежет (Регхопа1 С’11е1шх1гу). Тонкослойную хроматографию (ТСХ) проводили на силикагеле 60 Ρ₂₅₄ (Мегск). препаративную тонкослойную хроматографию (преп ТСХ) проводили на ΡΚ6Ρ силикагеле 60 А 1 мм пластинках (\У11а1тап). и колоночную хроматографию выполняли на колонке с силикагелем. используя К1ехе1де1 60. 0.063-0.200 мм (Мегск). Упаривание проводили в вакууме в роторном испарителе ВисЫ. С'еШе 545® использовали при фильтровании с палладием.

ЬСМ8 спектр:

1) РС: ВЭЖХ-насосы: Ε£’-10ΑΟ УР. 31ιίιηηάζιι 1пс.; системный контроллер ВЭЖХ: 3ΟΕ-10Α УР. ЗЫтаάζи 1пс.; детектор УФ: ЗΡ^-10Α УР. 81ιίιηηάζιι 1пс.; автосэмплер: СТС НТ8. РУЕ. Ьеар ЗаемиНс; масс-спектрометр: УР1 150ΕΧ те11Н ТигЬо 1оп 8ртау хоигсе. УВ/МИЗ Заех; программное обеспечение: Αηа1ухΐ 1.2.

2) Мас: ВЭЖХ-насосы: Ε£’-8Α УР. 81ιίιηηάζιι 1пс.; ВЭЖХ хух1еш соп1го11ег: 8^-10Α УР. 81ιίιηηάζιι 1пс. детектор УФ: ЗРО-ИА УР. 81ιίιηηάζιι 1пс.; автосэмплер: 215 Ыс.|шб НапД1ег. 611хоп 1пс.; массспектрометр: ΑΡI 150ΕΧ теПН ТигЬо 1оп Зргау хоигсе. ΑВ/М^З Заех Зойтеате: Маххсйтот 1.5.2.

Пример 9.1. Получение (1аВ.5ай)-(+)-4-(2Н-тетразол-5-ил)-1а.3.5.5а-тетрагидро-1Н-2.3-диазациклопропа[а]пенталена (соединение 4).

Стадия А. Получение бицикло[3.1.0]гексан-2-ола.

и

Ь1ТМР получали путем добавления н-ВиЫ (2.5 М в гексане. 143 мл. 358 ммоль) к перемешиваемому раствору ТМР (50.7 г. 359 ммоль) в трет-ВиОМе (1.0 л) при температуре -78°С. Светло-желтый раствор Ь1ТМР медленно нагревали до 0°С в течение 45 мин. К перемешиваемому раствору (К.)-2-бут-3енилоксирана (17.6 г. 179 ммоль. Зсйаих. 3.Ε.; е1 а1. 1. Αιη. Сйеш. Зос. 2002. 124. 1307) в трет-ВиОМе (500 мл) при температуре 0°С по каплям добавляли раствор ЫТМР с помощью канюли в течение 50 мин. Полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 18 ч. затем гасили с помощью МеОН (40 мл). Реакционную смесь концентрировали до общего объема в 600 мл и раствор промывали НС1 (1 н. водный. 3x350 мл) и насыщенным солевым раствором (300 мл). Органические продукты сушили над МдЗО₄. фильтровали и концентрировали (90 мм Нд. температура бани 25°С) с полу

- 50 013184 чением бицикло[3,1,0]гексан-2-ола в виде светло-желтого масла. Спектральные данные для бицикло [3,1,0]гексан-2-ола были аналогичны известным литературным данным, Нобдкоп, Э.М.; Сйипд, Υ.Κ.; Рапк, 1-М. 1. Ат. Скет. 8ос. 2004, 126, 8664.

Стадия В. Получение бицикло[3,1,0]гексан-2-она.

ТРАР (1,88 г, 5,35 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору бицикло[3,1,0]гексан-2-ола (10,5 г, 107 ммоль), NΜО (25,1 г, 214 ммоль) и порошку М8 с размером частиц 4А (20 г) в СН₂С1₂(500 мл) при температуре окружающей среды. Смесь перемешивали в течение 2,5 ч и фильтровали через силикагель (80 смх12 см) и элиюровали смесью Е!₂О/СН₂С1₂ (1:1). Органический растворитель осторожно упаривали в вакууме (100 мм Нд, температура бани 25°С) с получением бицикло[3,1,0]гексан-2-она. Спектральные данные были аналогичны известным ранее для гас-бицикло[3,1,0]гексан-2-она (№\утапЕуапк, К.Н.; 81топ, Κ.Ι.; СагреШег, В.К. 1. Огд. Скет. 1990, 55, 695).

Стадия С. Получение этилового эфира 1а,2,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален-4карбоновой кислоты.

К раствору бицикло [3,1,0]гексан-2-она (9,24 г, 96,1 ммоль) и диэтилоксалата (14,7 г, 101 ммоль) в Е1ОН (250 мл) при комнатной температуре в атмосфере Ν₂ добавляли раствор КО1-Ви в ТГФ (106 мл 1М раствора, 106 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 3,5 ч, в процессе этого добавляли гидразингидрохлорид (7,90 г, 115 ммоль) в Н₂О (40 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 20 ч при комнатной температуре и подкисляли до рН ~3 добавлением НС1 (6 н. водный). Летучие вещества удаляли в вакууме и полученное твердое вещество разбавляли ЕЮАс (500 мл) и Н₂О (500 мл). Слои разделяли и водную фазу вновь экстрагировали ЕЮАс (300 мл). Объединенные органические продукты промывали насыщенным солевым раствором (400 мл), сушили над Мд§О₄, фильтровали и концентрировали до сырого масла, которое было определено по данным ¹Н ЯМР как приблизительно 75-80% чистый (мас./мас.) сложный эфир. Указанное в заголовке соединение использовали непосредственно в следующей реакции (аминолиз) без дополнительной очистки.

¹Н ЯМР (400 МГц, СОС1₃): δ 10,55 (1Н, уш.с), 4,32 (2Н, кв, 1=6,8 Гц), 2,96 (1Н, дд, 1=16,8, 6,0 Гц), 2,80 (1Н, д, 1=17,2 Гц), 2,23-2,13 (2Н, м), 1,35 (3Н, т, 1=7,2 Гц), 1,15 (1Н, м), 0,34 (1Н, м).

¹³С АРТ ХМК (частичный) (100 МГц, СПС1₃): δ вверх: 127,4, 61,2, 26,8, 16,8; вниз: 23,0, 15,4, 14,5.

ВЭЖХ/М8 колонка Эксоуегу® С18 (5 мк, 50x2,1 мм), 5% об./об. СН₃С№ (содержащий 1% об./об. ТФУ) в Н₂О (содержащий 1% об./об. ТФУ), градиент до 99% об./об. №^Ν в Н₂О, 0,75 мл/мин, ΐ_Γ=1,62 мин, Е81⁺=193,1 (М+Н).

Стадия Ό. Получение амида 1а,2,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален-4-карбоновой кислоты.

К раствору сложного эфира со стадии С (14,2 г, 73,9 ммоль) в диоксане (140 мл) добавляли гидроксид аммония (28% ΝΉ₃ в Н₂О, 750 мл). Смесь помещали в 1000-мл-овый сосуд из жаростойкого стекла и встряхивали на планшетном шейкере в течение 22 ч при комнатной температуре. Смесь концентрировали в вакууме до общего объема в 100 мл, в процессе чего появлялся светло-желтый осадок. Смесь фильтровали и твердое вещество промывали Н₂О (2x100 мл). Дополнительная сушка твердого вещества в вакууме давала амид 1а,2,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален-4-карбоновой кислоты [ВЭЖХ/М8 колонка Эксоуегу® С18 (5 мк, 50x2,1 мм), 5% об./об. №^Ν (содержащий 1% об./об. ТФУ) в Н₂О (содержащий 1% об./об. ТФУ) градиент до 99% об./об. Ο4^Ν в Н₂О, 0,75 мл/мин, !_г=1,09 мин, Е81⁺=164,0 (М+Н)] в виде белого твердого вещества.

Получение

2-бензил-1а,2,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален-4Стадия Е.

карбонитрила.

- 51 013184

Амид со стадии Ό (9,38 г, 57,9 ммоль) частично растворяли в диоксане (150 мл) и добавляли №1ОН (5н. водный, 23,0 мл, 115 ммоль), затем бензилбромид (10,3 г, 60,2 ммоль). Смесь медленно становилась прозрачной, и реакционную смесь перемешивали в течение 20 ч при комнатной температуре. Смесь подкисляли до рН »2 добавлением НС1 (6 н., водн.) и концентрировали досуха в вакууме. Полученное свеложелтое твердое вещество промывали NаНСО₃ (насыщенный водный, 100 мл) и Н₂О (100 мл). Дополнительная сушка твердого вещества в вакууме давала бензилированный продукт, амид 2-бензил-1а,2,5,5атетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален-4-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества.

Сосуд, снабженный сушильной трубкой, в атмосфере N заполняли безводным ДМФ (50 мл). Сосуд охлаждали до 0°С и в течение 2 мин по каплям добавляли тионилхлорид (4,84 мл, 66,5 ммоль). После перемешивания в течение еще 10 мин добавляли суспензию амида 2-бензил-1а,2,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3диазациклопропа[а]пентален-4-карбоновой кислоты (14,0 г, 55,3 ммоль) в ДМФ (90 мл) в течение 5 мин, используя дополнительную воронку. Смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 20 мин при температуре, в процессе чего дополнительно добавляли тионилхлорид (3,05 мл, 41,9 ммоль) в виде предварительно перемешанного раствора в ДМФ (20 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение еще 20 мин и добавляли второй предварительно перемешиваемый раствор тионилхлорида (6,0 мл, 82,5 ммоль) в ДМФ (20 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение еще 15 мин и добавляли NаНСО₃ (насыщенный водный, 50 мл), затем Н₂О (100 мл). Смесь перемешивали в течение 10 мин и концентрировали почти досуха в вакууме. Остаток разбавляли ЕЮАс (350 мл) и Н₂О (250 мл). Слои разделяли и водную фазу вновь экстрагировали ЕЮАс (250 мл). Объединенные органические продукты промывали NаНСО₃ (насыщенный водный, 400 мл) и насыщенным солевым раствором (400 мл), сушили над Мд8О₄, фильтровали и концентрировали с получением 2-бензил-1а,2,5,5атетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален-4-карбонитрила в виде коричневого твердого вещества.

Ή ЯМР (400 МГц, СОС1₃): δ 7,37 (3Н, м), 7,25 (2Н, м), 5,31 (1Н, д, 1=14,8 Гц), 5,24 (1Н, д, 1=14,8 Гц), 2,86, (1Н, дд, 1=16,4, 6,4 Гц), 2,72 (1Н, д, 1=16,0 Гц), 2,19 (1Н, м), 1,87 (1Н, м), 1,07 (1Н, м), 0,32 (1Н, м).

¹³С АРТ ММК (100 МГц, СПС1₃): δ вверх: 154,4, 135,3, 130,0, 118,9, 114,3, 55,9, 26,2, 16,9; вниз: 129,2, 128,6, 128,1, 24,2, 14,4.

ВЭЖХ/М8 колонка Оксоуегу® С18 (5 мк, 50x2,1 мм), 5% об./об. СН₃СN (содержащий 1% об./об. ТФУ) в Н₂О (содержащий 1% об./об. ТФУ) градиент до 99% об./об. СН₃СN в Н₂О, 0,75 мл/мин, ΐ_Γ=2,23 мин, Е81⁺=236,1 (М+Н).

Стадия Г. Получение 2-бензил-4-(2Н-тетразол-5-ил)-1а,2,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа [а] пенталена.

К раствору 2-бензил-1а,2,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален-4-карбонитрила (11,1 г, 47,2 ммоль) в ДМФ (125 мл) добавляли ΖиВ^₂ (18,4 г, 70,6 ммоль), затем N8^ (12,2 г, 188 ммоль). Смесь нагревали до 120°С и перемешивали в течение 18 ч в атмосфере N2. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и ДМФ удаляли в вакууме. Сырой остаток разбавляли ЕЮАс (200 мл) и НС1 (3 н. водный ~100 мл) и перемешивали в течение 10 мин. Слои разделяли и водную фазу вновь экстрагировали ЕЮАс (150 мл). Объединенные органические продукты промывали №ЮН (1М водн., 2x250 мл) и органические слои отбрасывали. Основную водную фазу подкисляли 6 н. НС1 до рН ~2 и экстрагировали ЕЮАс (2x250 мл). Экстракты промывали насыщенным солевым раствором (150 мл), сушили над Мд8О₄, фильтровали и концентрировали с получением 2-бензил-4-(2Н-тетразол-5-ил)-1а,2,5,5атетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[а]пенталена в виде светло-коричневого твердого вещества.

Ή ЯМР (400 МГц, МеОЭ): δ 7,33 (5Н, м), 5,42 (1Н, д, 1=14,8 Гц), 5,35 (1Н, д, 1=15,2 Гц), 3,01 (1Н, дд, 1=16,4, 6,4 Гц), 2,88 (1Н, д, 1=17,6 Гц), 2,28 (1Н, м), 2,11 (1Н, м), 1,14 (1Н, м), 0,33 (1Н, м).

ВЭЖХ/М8 колонка АШесй® РгеуаП С18 (5 мк, 50x4,6 мм), 5% об./об. СН₃СN (содержащий 1% об./об. ТФУ) в Н₂О (содержащий 1% об./об. ТФУ) градиент до 99% об./об. СН₃СN в Н₂О, 3,5 мл/мин, ΐ_Γ=2,14 мин, Е81⁺=279,3 (М+Н).

Стадия С. Получение (1аК,5аК)-4-(2Н-тетразол-5-ил)-1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[а]пенталена (соединение 4).

- 52 013184

раствор

В перемешиваемый

2-бензил-4-(2Н-тетразол-5-ил)-1а,2,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3диазациклопропа[а]пенталена (10,4 г, 37,4 ммоль) и ΚΟΐ-Ви (374 мл 1М раствора в ТГФ, 374 ммоль) в ДМСО (300 мл) барботировали воздух в течение 20 ч при комнатной температуре. Оставшийся ТГФ удаляли в вакууме и реакционную смесь подкисляли до рН 2 добавлением НС1 (3М водный). Смесь концентрировали в вакууме почти досуха. Остаток растворяли в НС1 (1 н. водный, 250 мл) и экстрагировали ЕЮАс (5x250 мл). Органические продукты сушили над Мд80₄, фильтровали и концентрировали. Продукт очищали и преобразовывали в соль аммония, загружая вещество (в виде раствора в МеОН) в колонку, содержащую смолу ВопбеШ 8СХ 8РЕ (~250 г). Колонку промывали МеОН (200 мл) до удаления свободных примесей. Продукт элиюровали, используя 2 н. ΝΉβ/МеОН (прибл. 200 мл).

Концентрирование основного элюента давало соль аммония соединения 4 в виде белого твердого вещества.

Ή ЯМР (400 МГц, МеОО): δ 3,02 (1Н, дд, 1=1б,4, б,0 Гц), 2,90 (1Н, д, 1=1б,0 Гц), 2,19 (2Н, м), 1,17 (1Н, м), 0,33 (1Н, м).

ВЭЖХ/М8 ОЬсоуегу® С18 колонка (5 мк, 50x2,1 мм), 5% об./об. ^^Ν (содержащий 1% об./об. ТФУ) в Н₂О (содержащий 1% об./об. ТФУ) градиент до 99% об./об. ΕΠ^Ν в Н₂О, 0,75 мл/мин, ΐ_Γ=1,21 мин, Е81⁺=189,0 (М+Н). [а]²⁵ _с + 35,7 (с 0,39, МеОН).

Пример 9.2. Получение (±)-1,1-диметил-4-(2Н-тетразол-5-ил)-1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3диазациклопропа[а]пенталена (соединение 7).

Стадия А. (±)-2-(4-Метилпент-3-енил)оксиран.

2-(Бут-3-енил)оксиран (1,000 г, 10 ммоль) и 2-метилбут-2-ен (10 г, 102 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч в герметически закрытом сцинтилляционном сосуде с катализатором 1 Жана (Ζ1αη) (0,057 г, 0,08б ммоль). Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией (0-10% ЕЮАс/н-гексан/силикагель) с получением 2-(4-метилпент-

3-енил)оксирана в виде бесцветного масла.

Ή ЯМР (СПС1₃): δ 5,2-5,1 (м, 1Н), 2,95-2,88 (м, 1Н), 2,75 (дд, 1Н, 11=5,0, 1₂=4,1), 2,48 (дд, 1Н, 11=5,0, 1₂=2,8), 2,15 (2Н, кв, 1=7,4), 1,70 (с, 3Н), 1,б3 (с, 3Н), 1,б0-1,50 (м, 2Н).

Стадия В. Получение (±)-б,б-диметилбицикло[3,1,0]гексан-2-ола.

2,2,б,б-Тетраметилпиперидин (9,70 г, б9 ммоль) помещали в МТБЭ (100 мл) и охлаждали до -78°С. Осторожно добавляли н-бутиллитий (43 мл, 1,б М в н-гексане, б9 ммоль) и полученный раствор оставляли перемешиваться при температуре -78°С в течение 30 мин. Светло-желтый раствор добавляли с помощью канюли для переноса к охлажденному (0°С) раствору 2-(4-метилпент-3-енил) оксирана (4,33 г, 34,3 ммоль) в МТБЭ (30 мл) в течение 30 мин, оставляли медленно нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в атмосфере аргона в течение 18 ч. Затем раствор добавляли к 1М водному раствору соляной кислоты (50 мл) и экстрагировали дополнительным МТБЭ (200 мл). Растворитель удаляли при пониженном давлении и полученное масло очищали колоночной хроматографией (0-40% ЕЮАс/нгексан, силикагель).

(±)-б,б-Диметилбицикло[3,1,0]гексан-2-ол получали в виде желтого масла.

Ή ЯМР (СПС1₃): δ 4,15-4,10 (м, 1Н), 2,10-2,00 (м, 1Н), 1,90-1,80 (м, 1Н), 1,80-1,70 (м, 1Н), 1,б2 (уш.с, ОН), 1,5б (ддд, 1Н, 11=12,9, 1₂=9,5, 1₃=2,9), 1,48 (уш.с, 1Н), 1,14 (дд, 1Н, 11=б,3, Ь=1,2), 0,99 (с, 3Н), 0,93 (с, 3Н).

Стадия С. Получение (±)-б,б-диметилбицикло[3,1,0]гексан-2-она.

Получали охлажденный (0°С) раствор Ν-метилморфолин Ν-оксида (3,11 г, 2б,5 ммоль) и тетрапропиламмоний перретенат (VII) (0,280 г, 0,79б ммоль) в ЭСМ (40 мл), содержащий молекулярные сита 4А (прибл. 0,3 г). По каплям добавляли раствор (±)-б,б-диметилбицикло[3,1,0]гексан-2-ола (1,б7 г,

- 53 013184

13,3 ммоль) в ЭСМ (10 мл) и раствор оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч в атмосфере аргона. Раствор фильтровали через кварцевый фильтр, растворитель удаляли при пониженном давлении и полученное масло очищали колоночной хроматографией (0-100% ЭСМ/нгексан, силикагель). Получали 6,6-диметилбицикло[3,1,0]гексан-2-он в виде коричневого масла.

¹Н ЯМР (СОС1₃): δ 2,35-2,15 (м, 2Н), 2,10-2,00 (м, 1Н), 1,97-1,85 (м, 2Н), 1,66 (д, 1Н, 1=4,7), 1,16 (с, 3Н), 1,12 (с, 3Н).

Стадия Ό. Получение этилового эфира (±)-1,1-диметил-1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3диазациклопропа[а]пентален-4-карбоновой кислоты.

(±)-6,6-Диметилбицикло[3,1,0]гексан-2-он (1,49 г, 12,0 ммоль), диэтилоксалат (2,46 г, 16,8 ммоль) и трет-бутоксид калия (18,0 мл, 1М в ТГФ, 18,0 ммоль) перемешивали в этаноле (40 мл) при комнатной температуре в течение 2 ч. Желаемый этиловый эфир (6,6-диметил-2-оксобицикло[3,1,0]гекс-3ил)оксоуксусной кислоты регистрировали с помощью ЬСМ8 (т/ζ (Е8⁺): 247 [М+Ναβ, 225 [М+Н]⁺), но не выделяли. Добавляли гидразин моногидрохлорид (0,168 г, 24,4 ммоль) в воде (2,0 мл) и раствор нагревали до 80°С в течение 18 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и полученное масло выливали в 0,1М водный раствор соляной кислоты (30 мл) и экстрагировали ЭСМ (200 мл). Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией (0-50% Е!ОАс/н-гексан, силикагель) с получением этилового эфира (±)-1,1-диметил-1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3диазациклопропа[а]пентален-4-карбоновой кислоты в виде свело-желтого масла, которое затвердевало при стоянии, т/ζ (Е8⁺): 243 [М+№]⁺, 221 [М+Н]⁺, 175 [М-ОЕ!]⁺;

Ή ЯМР (СОзОО): δ 4,4-4,3 (м, 2Н, ОСН₂), 2,90 (дд, 1Н, 11=17,5, 1₂=6,9), 2,65 (д, 1Н, 1=17,5), 2,1-2,0 (м, 1Н), 1,95 (т, 1Н, 1=12,9), 1,37 (тд, 11=7,1, 1₂=2,0), 1,13 (с, 3Н, экзо-СН₃), 0,74 (д, 3Н, 1=2,0, эндо-СН₃).

Стадия Е. Получение амида (±)-1,1-диметил-1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален-4-карбоновой кислоты.

Этиловый эфир (±)-1,1-диметил-1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален-4карбоновой кислоты (1,280 г, 5,81 ммоль) помещали в 7М раствор аммиака в метаноле (60 мл) в герметичном сосуде и нагревали до 100°С в течение 18 ч. Полученную суспензию собирали вакуумным фильтрованием с получением амида 1,1-диметил-1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[а] пентален-4-карбоновой кислоты в виде твердого продукта кремового цвета. Растворитель удаляли из маточного раствора и остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением дополнительного количества амида (±)-1,1-диметил-1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален-4-карбоновой кислоты в виде твердого продукта кремового цвета, т/ζ (Е8⁺): 192 [М+Н]⁺, 175 [М-НН₂]⁺;

Ή ЯМР (СО₃ОП): δ 2,9-2,65 (м, 1Н), 2,55 (т, 1Н, 1=19,9), 2,0-1,8 (м, 2Н), 1,03 (с, 3Н), 0,63 (с, 3Н).

Стадия Е. Получение (±)-1,1-диметил-1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален-4карбонитрила.

Амид (±)-1,1-диметил-1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален-4-карбоновую кислоту (0,532 г, 2,79 ммоль) помещали в ТГФ (150 мл) и добавляли ангидрид трифторуксусной кислоты (0,936 г, 4,46 ммоль). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в атмосфере аргона в течение 1 ч. Добавляли этилацетат (50 мл) и растворитель удаляли при пониженном давлении. Полученное светло-желтое масло помещали в ЭСМ (100 мл), промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (40 мл) и растворитель удаляли при пониженном давлении. Полученное белое твердое вещество помещали в виде суспензии в ЭСМ (20 мл) и фильтровали с получением (±)-1,1-диметил1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален-4-карбонитрила в виде твердого вещества желтоватого цвета, т/ζ (Е8⁺): 174 [М+Н]⁺.

Стадия С. Получение (±)-1,1-диметил-4-(2Н-тетразол-5-ил)-1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3диазациклопропа[а]пенталена (соединение 7).

(±)-1,1-Диметил-1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален-4-карбонитрил (0,184 г,

- 54 013184

1,06 ммоль) помещали в 1,4-диоксан (10 мл) с дибромидом цинка (0,500 г, 2,22 ммоль) и азидом натрия (0,300 г, 4,62 ммоль) в толстостенную стеклянную трубку. Полученный раствор нагревали, воздействуя микроволновым излучением, до 200°С в течение 1 ч. Раствор выливали в 1М водный раствор соляной кислоты (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (50 мл). Растворитель удаляли при пониженном давлении и полученное масло очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением (±)-1,1-диметил-4(2Н-тетразол-5-ил)-1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[а]пенталена в виде белого твердого вещества, т/ζ (Е8⁺): 217 [М+Н]⁺, 189 [М-^+Н]⁺;

¹Н ЯМР (СОзОО): δ 2,87 (дд, 1Н, 1₁=16,5, 1₂=5,6), 2,67 (дд, 1Н, Д₁=16,5, 1₂=0,8), 2,1-2,0 (м, 2Н), 1,08 (с, 3Н), 0,69 (с, 3Н).

Пример 9.3. Получение (±)-1,1-диметил-1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален-4карбоновой кислоты (соединение 6).

Этиловый эфир (±)-1,1-диметил-1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален-4карбоновой кислоты (0,0390 г, 0,177 ммоль) перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре в растворе смеси 1:5:1 метанол:ТГФ:1М водный гидроксид лития (14 мл). Растворитель удаляли при пониженном давлении, остаток помещали в 1М водный раствор соляной кислоты (5 мл) и экстрагировали этилацетатом (40 мл). Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением белого твердого вещества, т/ζ (Е8⁺): 215 [М+№]⁺, 193 [М+Н]⁺, 175 [М-ОН]⁺;

¹Н ЯМР (СО₃СЦ): δ 2,91 (дд, 1Н, Д₁=17,4, 1₂=6,8), 2,66 (д, 1Н, 1=17,4), 2,11 (дд, 1Н, 1₁=6,3, 1₂=1,2), 2,05-1,95 (м, 1Н), 1,19 (с, 3Н, экзо-СН₃), 0,77 (д, 3Н, 1=2,0, эндо-СН₃).

Пример 9.4. Получение (±)-экзо-1-бензил-4-(2Н-тетразол-5-ил)-1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3диазациклопропа[а]пенталена (соединение 8).

Соединение 8 синтезировали способом, подобным тому, что описан в примере 9.2, исходя из (Е)-2(5-фенилпент-3-енил)оксирана. Промежуточные соединения охарактеризованы, как показано ниже на соответствующих стадиях.

Стадия А. (±)-экзо-6-Бензилбицикло[3,1,0]гексан-2-ол.

Указанное в заголовке соединение получали способом, подобным тому, что описан в примере 9.2, стадия В.

¹Н ЯМР (СБС1₃): δ 7,35-7,25 (м, 2Н), 7,25-7,15 (м, 3Н), 4,25 (д, 1Н, 1=4,7), 2,54 (д, 2Н, 1=6,9), 2,001,85 (м, 1Н), 1,74 (дд, 1Н, 1₁=12,5, 1₂=8,0), 1,65-1,50 (м, 1Н), 1,45-1,35 (м, 1Н), 1,35-1,30 (м, 1Н), 0,71 (септет, 1Н, 1=3,3).

Содержание (±)-эндо-6-бензилбицикло[3,1,0]гексан-2-ола составляло 15%.

Стадия В. (±)-экзо-6-Бензилбицикло[3,1,0]гексан-2-он.

Указанное в заголовке соединение получали способом, подобным тому, что описан в примере 9.2, стадия С.

¹Н ЯМР (СБС1₃): δ 7,35-7,28 (м, 2Н), 7,25-7,20 (м, 3Н), 2,78 (дд, 1Н, 1₁=14,9, 1₂=6,1), 2,60 (дд, 1Н, 1₁=14,9, 1₂=7,2), 2,20-2,10 (м, 1Н), 2,10-2,00 (м, 4Н), 1,74 (дд, 1Н, 1₁=5,2, 1₂=2,4), 1,65-1,55 (м, 1Н).

Содержание (±)-эндо-6-бензилбицикло[3,1,0]гексан-2-она составляет 15%.

Стадия С. Этиловый эфир (±)-экзо-1-бензил-1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален-4-карбоновой кислоты.

Указанное в заголовке соединение получали способом, подобным тому, что описан в примере 9.2, стадия Ό.

¹Н ЯМР (СО₃ОП): δ 7,35-7,10 (м, 5Н), 4,31 (кв, 2Н, 1=7,1, ОСН₂), 2,97 (дд, 1Н, 1₁=17,2, 1₂=6,2), 2,902,75 (м, 2Н), 2,59 (дд, 1Н, 1₁=15,0, 1₂=7,5), 2,20-2,15 (м, 1Н), 2,15-2,05 (м, 1Н), 1,34 (т, 3Н, 1=7,1), 1,00 (септет, 1Н, 1=3,5).

- 55 013184

Содержание этилового эфира (±)-эндо-1-бензил-1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3диазациклопропа[а]пентален-4-карбоновой кислоты составляло 15%.

М8 т/ζ (Е8⁺): 305 [М+№]⁺, 283 [М+Н]⁺, 237 [Μ-0Εΐ]⁺.

Стадия Ό. Амид (±)-экзо-1-бензил-1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален-4карбоновой кислоты.

Указанное в заголовке соединение получали способом, подобным тому, что описан в примере 9.2, стадия Е.

Ή ЯМР (СО₃0П): δ 7,4-7,1 (м, 5Н), 2,95 (дд, 1Н, 11=16,5, 1₂=5,4), 2,87 (д, 1Н, 1=15,6), 2,8-2,6 (м, 2Н), 2,25-2,15 (м, 2Н), 1,05-0,90 (м, 1Н).

Содержание 15% амида (±)-эндо-1-бензил-1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален-4-карбоновой кислоты.

М8 т/ζ (Е8⁺): 276 [М+№]⁺, 254 [М+Н]⁺, 237 |М-\11₂| +

Стадия Е. (±)-экзо-1-Бензил-1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален-4карбонитрил.

Указанное в заголовке соединение получали способом, подобным тому, что описан в примере 9.2, стадия Р.

М8 т/ζ (Е8⁺): 236 [М+Н]⁺.

Содержание (±)-эндо-1-бензил-1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален-4-карбонитрила составляло 15%.

Стадия Р. (±)-экзо-1 -Бензил-4-(2Н-тетразол-5-ил)-1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[а] пентален (соединение 8).

Указанное в заголовке соединение получали способом, подобным тому, что описан в примере 9.2, стадия 6.

Ή ЯМР (С1У01)): δ 7,6-7,5 (м, 4Н), 7,5-7,4 (м, 1Н), 3,29 (дд, 1Н, 11=16,2, 1₂=6,0), 3,18 (д, 1Н, 1=16,2), 3,01 (дд, 1Н, 11=14,7, 1₂=6,6), 2,90 (дд, 1Н, 11=14,7, 1₂=7,4), 2,55-2,45 (м, 2Н), 1,35-1,25 (м, 1Н).

М8 т/ζ (Е8⁺): 301 [М+Н]⁺, 279 [М+Н]⁺, 251 [М-Ы₂+Н]⁺.

Пример 9.5. Получение (±)-экзо-1-бензил-1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален-

4-карбоновой кислоты (соединение 5).

Соединения 5 синтезировали из этилового эфира (±)-экзо-1-бензил-1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3диазациклопропа[а]пентален-4-карбоновой кислоты, используя способ, аналогичный описанному в примере 9.3.

М8 т/ζ (Е8⁺): 277 [М+№]⁺, 255 [М+Н]⁺, 237 [М-ОН]⁺;

Ή ЯМР (ί.Ό₃ί’Ν): δ 7,3-7,1 (м, 5Н), 2,83 (дд, 1Н, 11=17,0, 1₂=5,8), 2,66 (д, 1Н, 1=17,0), 2,57 (дд, 2Н, 11=7,0, 1₂=4,2), 2,05-1,95 (м, 2Н), 0,82 (септет, 1Н, 1=3,5).

Содержание (±)-эндо-1-бензил-1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален-4карбоновой кислоты составляло 15%.

Пример 9.6. Получение (±)-3Ь,4,4а,5-тетрагидро-2Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-3карбоновой кислоты (соединение 1).

Стадия А. Получение бицикло [3,1,0] гексан-3-она.

1) Ε1₂ζη, СН₂1₂, ϋΟΜ

-

2) РСС, основной оксид алюминия

он

- 56 013184

К раствору циклопентен-4-ола (5,0 г, 59,5 ммоль) и Е^п (12,4 мл, 121 ммоль) в ЭСМ (25 мл) в атмосфере Ν₂ при температуре 0°С добавляли СН₂1₂ (9,76 мл, 121 ммоль) в течение 30 мин, используя шприцевой насос. Реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи, в процессе этого смесь была открыта для поступления воздуха, и медленно гасили добавлением разбавленной НС1 (50 мл). Смесь разбавляли ЕЮАс (100 мл) и фильтровали. Органический слой отделяли, промывали Н20 (100 мл) и насыщенным солевым раствором (100 мл). Органические продукты сушили над Мд80₄, фильтровали и концентрировали до масла, которое очищали хроматографией на колонке с силикагелем (10% ЕЮАс в гексане, градиент до 30% ЕЮАс в гексане) с получением циклопропилового спирта в виде прозрачного масла.

Спирт (указанный выше) растворяли в ЭСМ (250 мл) и последовательно обрабатывали основным оксидом алюминия (10 г) и РСС (15,2 г, 70,6 ммоль) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 18 ч раствор фильтровали через слой из целлита, покрытого сверху силикагелем, используя 0СМ/Еь0 (3:1) в качестве элюента. Растворитель удаляли в вакууме (250 мбар, температура бани 20°С) и продукт очищали медленной дистилляцией при пониженном давлении (100 мбар) с получением кетона в виде прозрачного масла.

Ή ЯМР (СЭС1₃, 400 МГц): δ 2,60 (2Н, м), 2,16 (2Н, д, 1=20,0 Гц), 1,54 (2Н, м), 0,90 (1Н, дт, 1=6,0, 1,6 Гц), -0,05 (1Н, дт, 1=6,0, 4,0 Гц).

Стадия В. Получение этилового эфира (±)-3Ь,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2с]пиразол-3-карбоновой кислоты.

Указанный в заголовке сложный эфир получали способом, подобным тому, что описан в примере 9.1, стадия С, используя бицикло [3,1,0] гексан-3-он.

Стадия С. Получение (±)-3Ь,4,4а,5-тетрагидро-2Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-3карбоновой кислоты (соединение 1).

К раствору сложного эфира (43 мг, 0,23 ммоль) в ТГФ (2 мл) и Н₂0 (1 мл) добавляли ЬЮН-Н₂0 (38 мг, 0,90 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали до 55°С в течение 1,5 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь подкисляли НС1 (6 н., водн.) до рН 1. Очистка ВЭЖХ с обращенной фазой [колонка РЬепотепех® Ьипа С18 (10 мк, 250x21,2 мм), 5% (об./об.) СН₃СИ (содержащий 1% об./об. ТФУ) в Н₂0 (содержащий 1% об./об. ТФУ) градиент до 95% Н₂0, 20 мл/мин, А=214 нм] давала свободную кислоту в виде белого твердого вещества после лиофилизации.

ВЭЖХ/М8 колонка АШесН® Ргеуаб С18 (5 мк, 50x4,6 мм), 5% об./об. СН₃СИ (содержащий 1% об./об. ТФУ) в Н₂0 (содержащий 1% об./об. ТФУ) градиент до 99% об./об. СН₃СИ в Н₂0, 3,5 мл/мин, ΐ_Γ=1,24 мин, Е81⁺=165,0 (М+Н).

Пример 9.7. Получение (±)-4-(2Н-тетразол-5-ил)-1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[а]пенталена (соединение 2).

Соединение 2 получали способом, подобным тому, что описан в примере 9.1, используя рацемический 2-бут-3-енил-оксиран.

Пример 9.8. Получение (±)-1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален-4-карбоновой кислоты (соединение 3).

К раствору соответствующего (±)-сложного эфира (50 мг, 0,26 ммоль) в диоксане (1 мл) добавляли при комнатной температуре №10Н (1 н. водн., 2 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи и подкисляли до рН 1 НС1 (6 н., водн.). Очистка с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой [Рбепотепех® Ьипа С18 колонка (10 мк, 250x21,2 мм), 5% (об./об.) СН₃СИ (содержащий 1% об./об. ТФУ) в Н₂0 (содержащий 1% об./об. ТФУ), градиент до 95% Н₂0, 20 мл/мин, λ=214 нм] давала свободную кислоту в виде белого твердого вещества после лиофилизации.

ВЭЖХ/М8 колонка Эщсоуегу® С18 (5 мк, 50x2,1 мм), 5% об./об. СН₃СИ (содержащий 1% об./об. ТФУ) в Н₂0 (содержащий 1% об./об. ТФУ) градиент до 99% об./об. СН₃СИ в Н₂0, 0,75 мл/мин,

- 57 013184 ΐ_Γ=1,09 мин, Е81⁺=164,1 (М+Н).

Пример 9.9. Получение промежуточного соединения (±)-6,6-дихлор-спиро[бицикло[3,1,0]гексан2,2'-[1,3]диоксолана].

К раствору 1,4-диоксаспиро[4,4]нон-6-ена (25,23 г, 0,20 моль) в СНС13 (200 мл) и СН2С12 (200 мл) добавляли при комнатной температуре хлорид триэтилбензиламмония (100 мг) и 50% раствор №ОН (200 мл). Этот раствор интенсивно перемешивали при 45°С в течение 3 дней. Реакционную смесь разбавляли

Н₂О (300 мл), экстрагировали СНС1₃ (2x150 мл). Объединенный органический слой концентрировали в вакууме и остаток очищали колоночной хроматографией на 81О₂ (0-50% СН₂С1₂ в гексане) до указанного в заголовке соединения в виде бесцветной жидкости.

Ή ЯМР (400 МГц, СБС1₃): δ 4,06-3,93 (м, 4 Н), 2,25-2,01 (м, 5Н), 1,89-1,83 (м, 1Н).

Пример 9.10. Получение промежуточного соединения (±)-экзо-6-хлор-спиро[бицикло[3,1,0]гексан2,2'-[1,3]диоксолана] и (±)-эндо-6-хлор-спиро[бицикло[3,1,0]гексан-2,2'-[1,3]диоксолана].

К раствору (±)-6,6-дихлор-спиро[бицикло[3,1,0]гексан-2,2'-[1,3]диоксолана] (17,0 г, 81 ммоль) и КОН (28,0 г, 0,5 моль) в Е1ОН (200 мл) добавляли при комнатной температуре Ζη (62,8 г, 0,96 моль). Реакционную смесь нагревали при 80°С при интенсивном перемешивании в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь фильтровали через слой из целита и фильтрат обрабатывали уксусным ангидридом (47,27 мл, 0,5 моль) на ледяной бане. После концентрации в вакууме остаток экстрагировали гексаном (300 мл) и промывали Н₂О (2x150 мл) и насыщенным солевым раствором (150 мл). Колоночная хроматография на 81О₂ (20-70% СН₂С1₂ в гексане) давала как экзохлорид, так и эндохлорид.

Экзохлорид:

Ή ЯМР (400 МГц, СБС1₃): δ 4,07-3,90 (м, 4 Н), 2,94 (т, 1Н, 1=1,9 Гц) 1,95-1,90 (м, 2Н), 1,88-1,74 (м, 2Н), 1,68-1,62 (м, 1Н), 1,45-1,36 (м, 1Н).

Эндохлорид:

Ή ЯМР (400 МГц, СБС1₃): δ 4,02-3,91 (м, 4 Н), 3,42 (т, 1Н, 1=7,5 Гц) 2,22-2,12 (м, 1Н), 2,05-1,74 (м, 5Н).

Пример 9.11. Получение промежуточного соединения (±)-эндо-6-хлор-экзо-6-метилспиро[бицикло [3,1,0]гексан-2,2'-[1,3] диоксолана].

К раствору (±)-6,6-дихлор-спиро[бицикло[3,1,0]гексан-2,2'-[1,3]диоксолана] (6,50 г, 31,1 ммоль) в 140 мл ТГФ по каплям добавляли трет-бутиллитий (37,32 ммоль, 21,95 мл 1,7 М раствора в пентане) при100°С. Через 20 мин к раствору по каплям добавляли метил йодид (2,33 мл, 37,32 ммоль) и медленно нагревали до комнатной температуры. Продукт экстрагировали н-гексаном. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Колоночная хроматография на 81О₂ (0-20% Е1ОАс/н-гексан) давала указанное в за головке соединение в виде масла.

Ή ЯМР (400 МГц, СБС1₃): δ 4,01-3,91 (м, 4 Н), 2,20-2,07 (м, 2Н), 1,96-1,82 (м, 2Н), 1,63 (дд, 1Н, 11=6,8 Гц, 1₂=5,3 Гц), 1,61 (с, 3 Н), 1,54 (дд, 1Н, Е=7,6 Гц, 1₂=1,0 Гц).

Пример 9.12. Получение промежуточного соединения (±)-6-метилен-спиро[бицикло[3,1,0]гексан2,2'-[1,3]диоксолана].

К раствору (±)-6-хлор-6-метилспиро[бицикло[3,1,0]гексан-2,2'-[1,3]диоксолана] (2,50 г, 13,25 ммоль) в ДМСО (40 мл) добавляли раствор КО¹ Ви (15,9 мл 1,0 М в ТГФ). Раствор нагревали при 60°С в течение ночи. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры продукт экстрагировали н-гексаном. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Колоночная хроматография на 81О₂ (1425% Е1ОАс/н-гексан) давала указанное в заголовке соединение в виде масла.

Ή ЯМР (400 МГц, СБС1₃): δ 5,55 (с, 1Н), 5,42 (т, 1Н, 1=1,0 Гц), 4,08-3,91 (м, 4Н), 2,07-1,97 (м, 2Н),

- 58 013184

1,90-1,84 (м, 2Н), 1,65-1,54 (м, 2Н).

Пример 9.12а. Получение промежуточного соединения (±)-6-спироциклопропилспиро[бицикло [3,1,0] гексан-2,2'-[1,3] диоксолана].

К раствору (±)-6-метилен-спиро[бицикло[3,1,0]гексан-2,2'-[1,3]диоксолана] (1,52 г, 10 ммоль) в Е!₂О (20 мл) и ίΉ₂Ν₂ (~5 ммоль) в Е!₂О добавляли Рб(ОЛс)₂ (~20 мг). К раствору в течение 1 ч при комнатной температуре добавляли по каплям дополнительное количество ΟΗ₂Ν₂ (~45 ммоль) в Е!₂О. После концентрирования колоночная хроматография на 81О₂ (50-90% СН₂С1₂ в гексане) давала продукт (±)-6спироциклопропилспиро [бицикло [3,1,0]гексан-2,2'-[1,3] диоксолан].

Ή ЯМР (400 МГц, СОС1₃): δ 4,02-3,94 (м, 1Н), 3,92-3,86 (м, 3Н), 1,96-1,89 (м, 1Н), 1,75-1,62 (м, 5Н), 0,82-0,86 (м, 2Н), 0,79-0,76 (м, 1Н), 0,73-0,70 (м, 1Н).

Пример 9.13. Получение эндозамещенных промежуточных соединений.

Общая схема реакции

К_2 = электрофил

К.₃ = Н или СН₃

К раствору 4,4'-ди-трет-бутилбифенила (5 экв.) в ТГФ при комнатной температуре добавляли литиевую проволоку (5 экв.), разрезанную на небольшие кусочки. Раствор интенсивно перемешивали при температуре 0°С в течение 6 ч и охлаждали до -78°С. К раствору темно-зеленого цвета добавляли растворенный в ТГФ (±)-эндо или экзо монохлорид (1 экв.). Через 10 мин к раствору по каплям добавляли электрифил (Е1ес1прЫ1е) (5 экв.), медленно нагревали до комнатной температуры, и полученный раствор быстро выливали в интенсивно перемешиваемый раствор смеси гексан/насыщенный ИН₄С1 на ледяной бане. Отделенный органический слой концентрировали и колоночная хроматография на 81О₂ давала эндозамещенный продукт.

Пример 9.13 а. (±)-экзо-6-Метилспиро [бицикло [3,1,0]гексан-2,2'-[1,3] диоксолан].

Ή ЯМР (400 МГц, СОС1₃): δ 4,05-3,87 (м, 4Н), 1,90-1,80 (м, 1Н), 1,76 (дд, 1Н, Э!=12,3 Гц, 1₂=8,0 Гц), 1,61 (дд, 1Н, Э!=13,8 Гц, 1₂=8,4 Гц), 1,45 (ддд, 1Н, ^=13,8 Гц, 1₂=11,8 Гц, 1₃=8,2 Гц), 1,18-1,14 (м, 1Н), 1,10 (ддд, 1Н, 1!=6,1 Гц, 1₂=2,9 Гц, 1₃=1,1 Гц), 1,00 (д, 3Н, 1=6,0 Гц), 0,88 (кв.дд, 1Н, ^=6,0 Гц, 1₂=3,0 Гц, 1₃=3,0 Гц).

Пример 9.13Ь. (±)-эндо-6-Метилспиро[бицикло[3,1,0]гексан-2,2'-[1,3]диоксолан].

Ή ЯМР (400 МГц, СОС1₃): δ 3,98-3,88 (м, 4Н), 2,10-2,00 (м, 1Н), 1,91 (дд, 1Н, Э₁=14,3 Гц, 1₂=10,7 Гц), 1,69 (ддд, 1Н, 1!=13,2 Гц, 1₂=9,3 Гц, 1₃=1,4 Гц), 1,59-1,45 (м, 2Н), 1,38 (ддд, 1Н, ^=8,6 Гц, 1₂=6,5 Гц, 1₃=1,3 Гц), 1,15 (д, 3Н, 1=6,6 Гц), 0,97 (кв.дд, 1Н, ^=6,6 Гц, 1₂=7,5 Гц, 1₃=7,5 Гц).

Пример 9.13с. (±)-эндо-6-Этилспиро[бицикло[3,1,0]гексан-2,2'-[1,3]диоксолан].

Ή ЯМР (400 МГц, СОС1₃): δ 3,99-3,88 (м, 4Н), 2,09-1,91 (м, 2Н), 1,73-1,50 (м, 4Н), 1,45-1,35 (м, 2Н), 1,15 (т, 3Н, 1=7,4 Гц), 0,78 (кв.дд, 1Н, ^=7,4 Гц, 1₂=7,5 Гц, 1₃=7,5 Гц).

Пример 9.13б. (±)-эндо-6-Формилспиро[бицикло[3,1,0]гексан-2,2'-[1,3]диоксолан].

- 59 013184

Ή ЯМР (400 МГц, СОС1₃): δ 9,60 (д, 1Н, 1=6,3 Гц), 4,05-3,93 (м, 4Н), 2,34-2,19 (м, 2Н), 2,15-2,06 (м, 3Н), 1,91-1,76 (м, 2Н).

Пример 9.13е. (±)-экзо-6-Формилспиро[бицикло[3,1,0]гексан-2,2'-[1,3]диоксолан].

Ή ЯМР (400 МГц, СЭС1₃): δ 9,27 (д, 1Н, 1=4,0 Гц), 4,08-4,02 (м, 1Н), 3,99-3,91 (м, 3Н), 2,13-1,99 (м, 4Н), 1,90 (дд, 1Н, 11=12,7 Гц, 1₂=8,0 Гц), 1,72 (дд, 1Н, 11=14,0 Гц, 1₂=8,7 Гц), 1,59-1,50 (м, 1Н).

Пример 9.14. Получение промежуточного соединения (±)-эндо-6-винилспиро[бицикло[3,1,0]гексан2,2'-[1,3]диоксолан].

К раствору бромида метилтрифенилфосфония (2,55 г, 7,14 ммоль) в 40 мл ТГФ добавляли нбутиллитий (7,14 ммоль, 4,46 мл 1,6 М раствора в гексане) при комнатной температуре. Через 2 ч к реакционной смеси при комнатной температуре добавляли раствор эндо-6-формилспиро[бицикло[3,1,0]гексан-2,2'-[1,3]диоксолана] (1,0 г, 5,95 ммоль) в 8 мл ТГФ и перемешивали в течение ночи. Продукт экстрагировали н-гексаном. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Колоночная хроматография на 8Ю₂ (0-20% ЕЮАс/н-гексан) давала указанное в заголовке соединение в виде мас ла.

Ή ЯМР (400 МГц, СОС1₃): δ 5,87 (ддд, 1Н, 11=17,0 Гц, 1₂=10,2 Гц, 1₃=8,6 Гц), 5,30 (ддд, 1Н, 11=17,0 Гц, 1₂=2,0 Гц, 1₃=1,0 Гц), 5,18 (ддд, 1Н, 11=10,2 Гц, 1₂=2,0 Гц, 1₃=1,0 Гц), 4,00-3,88 (м, 4Н), 2,12-2,02 (м, 1Н), 1,90 (дд, 1Н, 11=14,5 Гц, 1₂=10,3 Гц), 1,80-1,56 (м, 5Н).

Пример 9.14а. Получение промежуточного соединения (±)-экзо-6-винилспиро[бицикло[3,1,0]гексан-2,2'-[1,3]диоксолан].

Указанное в заголовке соединение получали способом, подобным тому, что описан в примере 9.14.

Ή ЯМР (400 МГц, СОС1₃): δ 5,35 (ддд, 1Н, 11=17,0 Гц, 1₂=10,2 Гц, 1₃=8,6 Гц), 5,05 (ддд, 1Н, 11=17,0 Гц, 1₂=1,5 Гц, 1₃=0,4 Гц), 4,96 (дд, 1Н, 11=10,3 Гц, 1₂=1,6 Гц), 4,06-4,00 (м, 1Н), 3,99-3,88 (м, 3Н), 1,98-1,88 (м, 1Н), 1,84 (дд, 1Н, 11=12,1 Гц, 1₂=8,1 Гц), 1,66 (дд, 1Н, 11=14,2 Гц, 1₂=8,8 Гц), 1,56-1,43 (м, 4Н).

Пример 9.14Ь. Получение промежуточного соединения (±)-эндо-6-(1-пропенил)спиро[бицикло [3,1,0]гексан-2,2'-[1,3] диоксолан].

Ή ЯМР (400 МГц, СОС1₃): δ 5,75-5,68 (м, 1Н), 5,52-5,47 (м, 1Н), 3,99-3,88 (м, 4Н), 2,06-1,96 (м, 1Н), 1,89-1,70 (м, 5Н), 1,68-1,52 (м, 4Н).

Пример 9.14с. Получение промежуточного соединения (±)-эндо-6-циклопропилспиро[бицикло [3,1,0]гексан-2,2'-[1,3] диоксолан].

Указанное в заголовке соединение получали способом, подобным тому, что описан в примере 9.12а.

Ή ЯМР (400 МГц, СОС1₃): δ 4,02-3,88 (м, 4Н), 2,09-1,99 (м, 1Н), 1,91-1,50 (м, 3Н), 1,48-1,39 (м, 2Н), 1,22-1,17 (м, 1Н), 0,78-0,71 (м, 1Н), 0,65-0,52 (м, 2Н), 0,33-0,26 (м, 2Н).

- 60 013184

Пример 9.15. Получение промежуточных соединений кетона. Общая схема реакции

Раствор защищенного кетона в смеси ацетон/Н2О (4/1) обрабатывали каталитическим количеством ^ОН при комнатной температуре. Раствор перемешивали в течение ночи. Ацетон удаляли в вакууме и продукт экстрагировали гексаном (3х). Объединенный органический слой промывали 5% раствором NаНСΟз и насыщенным солевым раствором, сушили (Мд8О₄) и концентрировали в вакууме с получением кетонового продукта.

Пример 9.15а. (±)-экзо-6-Метилбицикло[3,1,0]гексан-2-он.

Ή ЯМР (400 МГц, СОС1₃): δ 2,14-1,98 (м, 4Н), 1,85 (кв, 1Н, 1=4,8 Гц), 1,52 (дд, 1Н, 1=5,0 Гц, 1=2,5 Гц), 1,36-1,30 (м, 1Н), 1,12 (д, 3Н, 1=6,0 Гц).

Пример 9.15Ь. (±)-эндо-6-Метилбицикло[3,1,0]гексан-2-он.

Ή ЯМР (400 МГц, СОС1₃): δ 2,32-2,21 (м, 2Н), 2,13-2,08 (м, 1Н), 1,97-1,84 (м, 3Н), 1,55-1,48 (м, 1Н), 1,15 (д, 3Н, 1=6,6 Гц).

Пример 9.15с. (±)-эндо-6-Этилбицикло[3,1,0]гексан-2-он.

'11 ЯМР (400 МГц, СОС1₃): δ 2,34-2,20 (м, 2Н), 2,15 (кв, 1Н, 1=6,0 Гц), 2,00-1,87 (м, 3Н), 1,48-1,36 (м, 3Н), 1,04 (т, 3Н, 1=6,5 Гц).

Пример 9.15Й. (±)-эндо-6-Винилбицикло[3,1,0]гексан-2-он.

'11 ЯМР (400 МГц, СОС1₃): δ 5,67 (ддд, 1Н, 1₁=17,0 Гц, 1=10,3 Гц, 1₃=8,5 Гц), 5,37 (дт, 1Н, 1₁=17,0 Гц, 1=1,4 Гц), 5,27 (дт, 1Н, 1=10,3 Гц, 1=1,5 Гц), 2,32-2,21 (м, 3Н), 2,20-2,14 (м, 1Н), 2,10-2,07 (м, 1Н), 2,03-1,93 (м, 2Н).

Пример 9.15е. (±)-6-Спироциклопропилбицикло[3,1,0]гексан-2-он.

'11 ЯМР (400 МГц, СОС1₃): δ 2,33 (т, 1Н, 1=5,0 Гц), 2,26-2,04 (м, 4Н), 1,99-1,91 (м, 1Н), 1,03 (т, 2Н, 1=7,2 Гц), 0,88-0,78 (м, 2Н).

Пример 9.15Г. (±)-экзо-6-Винилбицикло[3,1,0]гексан-2-он.

ТзОН

Ацетон /Н₂О

Ή ЯМР (400 МГц, СОС1₃): δ 5,35 (ддд, 1Н, 1=17,0 Гц, 1=10,2 Гц, Ц=8,5 Гц), 5,15 (ддд, 1Н, 1=17,0 Гц, 1=1,2 Гц, 1=0,4 Гц), 4,99 (дд, 1Н, 1=10,2 Гц, 1=1,1 Гц), 2,20-2,05 (м, 5Н), 1,95-1,91 (м, 1Н), 1,83 (кв, 1Н, 1=2,5 Гц).

Пример 9.15д. (±)-эндо-6-(1-Пропенил)бицикло[3,1,0]гексан-2-он.

Ацетон /Н₂О

ТзОН

- 61 013184

Ή ЯМР (400 МГц, СОС1₃): δ 5,82-5,75 (м, 1Н), 5,33-5,26 (м, 1Н), 2,30-1,89 (м, 7Н), 1,76-1,70 (м, 3Н). Пример 9.15й. (±)-эндо-6-Циклопропилбицикло[3,1,0]гексан-2-он.

Ή ЯМР (400 МГц, СОС1₃): δ 2,32-2,09 (м, 5Н), 1,86-1,82 (м, 1Н), 1,16-1,09 (м, 1Н), 0,71-0,65 (м, 1Н), 0,61-0,56 (м, 2Н), 0,39-0,29 (м, 2Н).

Пример 9.16. Получение этилового эфира (±)-экзо-1-метил-1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3диазациклопропа[а]пентален-4-карбоновой кислоты.

М8 т/ζ (Е8⁺): 207,2 [М+Н]⁺, 229,4 [М+№]⁺;

Ή ЯМР (400 МГц, СОС1₃): δ 4,37-4,31 (м, 2Н), 2,97 (дд, 1Н, 11=17,1 Гц, 1₂=5,7 Гц), 2,86 (д, 1Н, 1=17,1 Гц), 2,01-1,97 (м, 2Н), 1,36 (т, 3Н, 1=7,1 Гц), 1,13 (д, 3Н, 1=6,1 Гц), 0,78-0,72 (м, 1Н).

Пример 9.17. Получение (±)-экзо-1-метил-1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален4-карбоновой кислоты.

Указанное в заголовке соединение получали способом, подобным тому, что описан в примере 9.3.

М8 т/ζ (Е8⁺): 179,1 [М+Н]⁺, 201,5 [М+№]⁺;

Ή ЯМР (400 МГц, СОС1₃): δ 3,02 (дд, 1Н, Д₁=18,5 Гц, 1₂=6,3 Гц), 2,91 (д, 1Н, 1=18,5 Гц), 2,09 (дд, 1Н, 11=5,6 Гц, 1₂=2,2 Гц), 1,78 (дд, 1Н, Д₁=9,7 Гц, 1₂=5,9 Гц), 1,17 (д, 3Н, 1=6,0 Гц), 0,74 (кв.дд, 1Н, Д₁=6,0 Гц, 12=3,0 Гц, 13=3,0 Гц).

Пример 9.18. Получение (±)-экзо-1-метил-4-(2Н-тетразол-5-ил)-1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3диазациклопропа[а]пенталена.

Стадия А. Получение амида (±)-экзо-1-метил-1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален-4-карбоновой кислоты.

Указанное в заголовке соединение получали способом, подобным тому, что описан в примере 9.1, стадия Ό.

М8 т/ζ (Е8⁺): 178,1 [М+Н]⁺, 200,1 [М+№]⁺;

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆): δ 2,84 (дд, 1Н, 11=18,0 Гц, 1₂=6,4 Гц), 2,69 (д, 1Н, 1=18,0 Гц), 1,97 (дд, 1Н, 11=5,8 Гц, 1₂=2,3 Гц), 1,68 (дд, 1Н, Д₁=9,5 Гц, 1₂=6,0 Гц), 1,08 (д, 3Н, 1=6,0 Гц), 0,63 (кв.дд, 1Н, ί₁=6,0 Гц, 12=3,0 Гц, 13=3,0 Гц).

Стадия В. Получение (±)-экзо-1-метил-1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален-4карбонитрила.

Указанное в заголовке соединение получали способом, подобным тому, что описан в примере 9.2, стадия Г.

М8 т/ζ (Е8⁺): 160,2 [М+Н]⁺, 319,1 [2М+Н]⁺;

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆): δ 2,80 (дд, 1Н, 11=15,9 Гц, 1₂=4,4 Гц), 2,71 (д, 1Н, 1=15,9 Гц), 2,04-1,97 (м, 2Н), 1,05 (д, 3Н, 1=6,1 Гц), 0,72-0,65 (м, 1Н).

Стадия С. Получение диазациклопропа[а]пенталена.

(±)-экзо -1 -метил-4 -(2Н-тетразол-5 -ил)-1 а,3,5,5 а-тетрагидро -1Н -2,3-

М8 т/ζ (Е8⁺): 203,5 [М+Н]⁺, 225,4 [М+№]⁺;

- 62 013184

Ίί ЯМР (400 МГц, ДМСО-Лб): δ 2,89 (ддд, 1Н, 016,2 Гц, 04,7 Гц, 01,6 Гц), 2,81 (д, 1Н, 1=16,2 Гц), 2,02-1,98 (м, 2Н), 1,08 (д, 3Н, 1=6,1 Гц), 0,70 (кв.дд, 1Н, 06,1 Гц, 03,0 Гц, 03,0 Гц).

Пример 9.19. Получение этилового эфира (±)-эндо-1-метил-1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3диазациклопропа[а]пентален-4-карбоновой кислоты.

М8 т/ζ (Е8⁺): 207,1 [М+Н]⁺, 229,2 [М+№]⁺;

'|| ЯМР (400 МГц, СОС1₃): δ 4,37-4,30 (м, 2Н), 2,92 (дд, 1Н, 11=17,5 Гц, 06,8 Гц), 2,65 (д, 1Н, 1=17,5 Гц), 2,33 (т, 1Н, 1=6,8 Гц), 2,33 (дд, 1Н, 015,0 Гц, 06,8 Гц), 1,38 (т, 3Н, 1=7,1 Гц), 1,39-1,30 (м, 1Н), 0,71 (д, 3Н, 1=6,5 Гц).

Пример 9.20. Получение (±)-эндо-1-метил-1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален-4-карбоновой кислоты.

Указанное в заголовке соединение получали способом, подобным тому, что описан в примере 9.3. М8 т/ζ (Е8⁺): 179,1 [М+Н]⁺, 357,1 [2М+Н]⁺;

'Н ЯМР (400 МГц, СО₃ОП): δ 2,89 (дд, 1Н, 017,3 Гц, 06,7 Гц), 2,64 (д, 1Н, 1=17,2 Гц), 2,30-2,18 (м, 2Н), 1,34 (кв.дд, 1Н, 06,4 Гц, 07,0 Гц, 07,0 Гц), 0,69 (д, 3Н, 1=6,4 Гц).

Пример 9.21. Получение (±)-эндо-1-метил-4-(2Н-тетразол-5-ил)-1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3диазациклопропа[а]пенталена.

Стадия А. Получение амида (±)-эндо-1-метил-1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален-4-карбоновой кислоты.

М8 т/ζ (Е8+): 178,1 [М+Н]⁺, 355,2 [2М+Н]⁺;

'|| ЯМР (400 МГц, СО₃ОП): δ 2,88 (дд, 1Н, 016,5 Гц, 04,8 Гц), 2,66 (д, 1Н, 1=16,8 Гц), 2,30-2,22 (м, 2Н), 1,32 (кв.дд, 1Н, 06,4 Гц, 07,0 Гц, 07,0 Гц), 0,69 (д, 3Н, 1=6,4 Гц).

Стадия В. Получение (±)-эндо-1-метил-1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален-4карбонитрила.

М8 т/ζ (Е8⁺): 160,1 [М+Н]⁺, 319,4 [2М+Н]⁺;

'|| ЯМР (400 МГц, СО₃ОП): δ 2,84 (дд, 1Н, 016,6 Гц, 06,7 Гц), 2,59 (д, 1Н, 1=16,6 Гц), 2,36-2,27 (м, 2Н), 1,39 (кв.дд, 1Н, 06,4 Гц, 07,0 Гц, 07,0 Гц), 0,69 (д, 3Н, 1=6,4 Гц).

Стадия С. Получение (±)-эндо-1-метил-4-(2Н-тетразол-5-ил)-1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3диазациклопропа[а]пенталена.

М8 т/ζ (Е8⁺): 203,4 [М+Н]⁺, 405,4 [2М+Н]⁺;

'|| ЯМР (400 МГц, СОС1₃): δ 3,18 (дд, 1Н, 017,3 Гц, 06,5 Гц), 2,95 (д, 1Н, 1=17,4 Гц), 2,60-2,53 (м, 2Н), 1,67 (кв.дд, 1Н, 06,5 Гц, 07,0 Гц, 07,0 Гц), 0,82 (д, 3Н, 1=6,5 Гц).

Пример 9.22. Получение этилового эфира (±)-эндо-1-этил-1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3диазациклопропа[а]пентален-4-карбоновой кислоты.

- 63 013184

М8 т/ζ (Е8⁺): 221,3 [М+Н]⁺, 243,3 |М-\а|';

Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1_;): δ 4,38-4,30 (м, 2Н), 2,92 (дд, 1Н, 11=17,5 Гц, 1₂=б,9 Гц), 2,б5 (д, 1Н, 1=17,5 Гц), 2,35 (ддд, 1Н, 11=7,б Гц, 1₂=б,2 Гц, 1₃=1,3 Гц), 2,21 (дд, 1Н, 11=14,4 Гц, 1₂=б,7 Гц), 1,37 (т, 3Н, 1=7,1 Гц), 1,23-1,17 (м, 1Н), 1,11-1,01 (м, 1Н), 0,91-0,83 (м, 4Н).

Пример 9.23. Получение (±)-эндо-1-этил-1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален4-карбоновой кислоты.

М8 т/ζ (Е8⁺): 193,0 [М+Н]⁺, 215,0 |М-\а|';

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б_б): δ 2,80 (дд, 1Н, 11=17,2 Гц, 1₂=б,8 Гц), 2,49 (д, 1Н, 1=17,2 Гц), 2,24 (ддд, 1Н, 11=7,б Гц, 1₂=б,2 Гц, 1₃=1,0 Гц), 2,15 (дд, 1Н, 11=14,4 Гц, 1₂=б,4 Гц), 1,18-1,11 (м, 1Н), 1,03-0,93 (м, 1Н), 0,81 (т, 3Н, 1=б,9 Гц), 0,77-0,б8 (м, 1Н).

Пример 9.24. Получение (±)-эндо-1-этил-4-(2Н-тетразол-5-ил)-1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3диазациклопропа[а]пенталена.

Стадия А. Получение амида (±)-эндо-1-этил-1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален-4-карбоновой кислоты.

М8 т/ζ (Е8⁺): 192,0 [М+Н]⁺, 383,2 [2М+Н]⁺.

Стадия В. Получение (±)-эндо-1-этил-1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален-4карбонитрила.

Указанное в заголовке соединение получали способом, подобным тому, что описан в примере 9.2, стадия Т.

М8 т/ζ (Е8⁺): 174,1 [М+Н]⁺, 347,4 [2М+Н]⁺.

Стадия С. Получение (±)-эндо-1-этил-4-(2Н-тетразол-5-ил)-1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3диазациклопропа[а]пенталена.

М8 т/ζ (Е8⁺): 217,1 [М+Н]⁺, 433,1 [2М+Н]⁺;

Ή ЯМР (400 МГц, СП₃ОП): δ 2,91 (дд, 2Н, 1₁=14,б Гц, 1₂=б,1 Гц), 2,07-2,03 (м, 1Н), 1,88-1,79 (м, 1Н), 1,бб-1,57 (м, 1Н), 1,17 (дд, 1Н, ί₁=7,7 Гц, 1₂=4,7 Гц), 1,09 (т, 3Н, 1=7,4 Гц), 0,5б (дд, 1Н, 1₁=4,2 Гц, Ц=3,2 Гц).

Пример 9.25. Получение этилового эфира (±)-эндо-1-винил-1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3диазациклопропа[а]пентален-4-карбоновой кислоты.

М8 т/ζ (Е8⁺): 219,2 [М+Н]⁺, 241,1 |М-\а|';

Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1_;): δ 5,31-5,23 (м, 1Н), 5,05-4,95 (м, 1Н), 4,39-4,31 (м, 2Н), 2,99 (дд, 1Н, 11=17,5 Гц, 1₂=б,7 Гц), 2,7б (д, 1Н, 1=17,5 Гц), 2,б0 (ддд, 1Н, ί₁=7,ό Гц, 1₂=б,0 Гц, 1₃=1,2 Гц), 2,42 (дд, 1Н,

- б4 013184

Д₁=15,0 Гц, 1₂=6,0 Гц), 1,99 (ддд, 1Н, 1₁=8,0 Гц, 1₂=8,0 Гц, 1₃=8,0 Гц), 1,37 (т, 3Н, 1=7,1 Гц).

Пример 9.26. Получение (±)-эндо-1-винил-1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален-4-карбоновой кислоты.

Указанное в заголовке соединение получали способом, подобным тому, что описан в примере 9.3. М8 т/ζ (Е8⁺): 191,2 [М+Н]⁺, 381,3 [2М+Н]⁺;

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆): δ 5,25 (дд, 1Н, 1₁=16,9 Гц, 1₂=2,3 Гц), 4,99 (дд, 1Н, 1₁=10,4 Гц, 1₂=2,4 Гц), 4,85 (ддд, 1Н, 1₁=16,9 Гц, 1₂=10,4 Гц, 1₃=9,2 Гц), 2,88 (дд, 1Н, 1₁=17,3 Гц, 1₂=6,6 Гц), 2,57-2,50 (м, 2Н),

2,39 (дд, 1Н, 1₁=14,5 Гц, 1₂=6,2 Гц), 1,94 (ддд, 1Н, 1₁=8,4 Гц, 1₂=8,4 Гц, 1₃=8,4 Гц).

Пример 9.27. Получение.

Стадия А. Получение амида (±)-эндо-1-винил-1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален-4-карбоновой кислоты.

М8 т/ζ (Е8⁺): 190,2 [М+Н]⁺, 379,2 [2М+Н]⁺;

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆): δ 5,25 (дд, 1Н, 1₁=16,9 Гц, 1₂=2,3 Гц), 4,98 (дд, 1Н, 1₁=10,4 Гц, 1₂=2,4 Гц), 4,90-4,81 (м, 1Н), 2,88 (уш.д, 1Н, 1=13,6 Гц), 2,64-2,49 (м, 2Н), 2,40 (дд, 1Н, 1₁=13,7 Гц, 1₂=6,9 Гц),

1,92 (ддд, 1Н, 1₁=8,4 Гц, 1₂=8,4 Гц, 1₃=8,4 Гц).

Стадия В. Получение (±)-эндо-1-винил-1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален-4карбонитрила.

М8 т/ζ (Е8⁺): 172,3 [М+Н]+, 343,3 [2М+Н]⁺;

¹Н ЯМР (400 МГц, СОС1₃): δ 5,30 (дд, 1Н, 1₁=16,9 Гц, 1₂=2,0 Гц), 5,08 (дд, 1Н, 1₁=10,4 Гц, 1₂=2,0 Гц),

4,93 (ддд, 1Н, 1₁=16,9 Гц, 1₂=10,4 Гц, 1₃=8,5 Гц), 2,96 (дд, 1Н, 1₁=16,9 Гц, 1₂=6,7 Гц), 2,73 (д, 1Н, 1=16,9 Гц), 2,60-2,49 (м, 2Н), 2,03 (ддд, 1Н, 1₁=8,3 Гц, 1₂=8,3 Гц, 1₃=8,3 Гц).

Стадия С. Получение (±)-эндо-4-(2Н-тетразол-5-ил)-1-винил-1а,3,5,5а-театрагидро-1Н-2,3диазациклопропа[а]пенталена.

Указанное в заголовке соединение получали способом, подобным тому, что описан в примере 9.1, стадия Р.

М8 т/ζ (Е8⁺): 215,2 [М+Н]⁺, 429,3 [2М+Н]⁺;

¹Н ЯМР (400 МГц, СО₃ОП): δ 5,30-5,25 (м, 1Н), 5,07-4,99 (м, 2Н), 3,05 (дд, 1Н, 1₁=16,6 Гц, 1₂=6,6 Гц), 2,82 (д, 1Н, 1=16,6 Гц), 2,62 (дд, 1Н, 1₁=7,5 Гц, 1₂=6,1 Гц), 2,55 (дд, 1Н, 1₁=13,5 Гц, 1₂=7,0 Гц), 2,062,00 (м, 1Н).

Пример 9.28. Получение (±)-эндо-1-бензил-4-(2Н-тетразол-5-ил)-1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3диазациклопропа[а]пенталена.

Указанное в заголовке соединение получали очисткой ВЭЖХ из смеси диастереоизомеров, как описано в примере 9.4, стадия Р.

М8 т/ζ (Е8+): 301 [М+№]⁺, 279 [М+Н]⁺, 251 |\1-Ν2 + Ι|';

¹Н ЯМР (СО₃ОП): δ 7,2-7,05 (м, 2Н), 7,03 (т, 1Н, 1=6,8), 6,97 (д, 2Н, 1=7,4), 3,0-2,8 (м, 1Н), 2,77 (д, 1Н, 1=16,7), 2,5-2,3 (м, 3Н), 2,02 (дд, 1Н, 1₁=14,5, 1₂=8,9), 1,55-1,45 (м, 1Н).

Пример 9.29. Получение этилового эфира (±)-экзо-1-пропил-1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3

- 65 013184 диазациклопропа[а]пентален-4-карбоновой кислоты.

Стадия А. Получение (±)-экзо-6-пропилбицикло[3,1,0]гексан-2-ола.

Ή ЯМР (СБС1₃): δ 4,21 (д, 1Н, 1=4,8), 1,95-1,80 (м, 1Н), 1,67 (дд, 1Н, 11=12,5, 1₂=8,2), 1,53 (дд, 1Н, 11=14,2, 1₂=8,3), 1,48-1,28 (м, 4Н), 1,20-1,05 (м, 3Н), 0,88 (т, 3Н, 1=7,3), 0,37 (септет, 1Н, 1=3,3).

Содержание (±)-эндо-6-н-пропилбицикло[3,1,0]гексан-2-ола составляло приблизительно 30%. Стадия В. Получение (±)-экзо-6-пропилбицикло[3,1,0]гексан-2-она.

Ή ЯМР (СБС1₃): δ 2,15-1,95 (м, 4Н), 1,9-1,8 (м, 1Н), 1,53 (д, 1Н, 1=5,0), 1,50-1,35 (м, 2Н), 1,35-1,25 (м, 3Н), 0,91 (т, 3Н, 1=7,3).

Содержание (±)-эндо-6-н-пропилбицикло[3,1,0]гексан-2-она составляло приблизительно 30%.

Стадия С. Получение этилового эфира (±)-экзо-1-пропил-1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3диазациклопропа[а]пентален-4-карбоновой кислоты.

М8 т/ζ (Е8+): 257 [М+№]⁺, 235 [М+Н]⁺, 189 [М-ОЕ!]⁺;

Ή ЯМР (СБС1₃): δ 4,25 (кв, 2Н, 1=7,1, ОСН₂), 2,86 (дд, 1Н, 11=17,1, 1₂=6,2), 2,74 (д, 1Н, 1=17,1), 1,951,90 (м, 1Н), 1,87-1,80 (м, 1Н), 1,40-1,10 (м, 7Н, включая 1,27 (т, 3Н, 1=7,2)), 0,85 (т, 3Н, 1=7,2), 0,60 (септет, 1Н, 1=3,4).

Содержание этилового эфира (±)-эндо-1-н-пропил-1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален-4-карбоновой кислоты составляло приблизительно 30%.

Пример 9.30. Получение (±)-экзо-1-пропил-1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален-4-карбоновой кислоты.

Указанное в заголовке соединение получали способом, подобным тому, что описан в примере 9.3. М8 т/ζ (Е8⁺): 229 [М+№]⁺, 207 [М+Н]⁺, 189 [М-ОН]⁺;

Ή ЯМР (СО₃ОП): δ 2,95-2,85 (м, 1Н), 2,79 (д, 1Н, 1=16,8), 2,00-1,90 (м, 2Н), 1,47 (м, 2Н, 1=7,1), 1,401,25 (м, 2Н), 0,96 (т, 3Н, 1=7,3), 0,63 (м, 1Н, 1=3,4).

Пример 9.31. Получение (±)-экзо-1-пропил-4-(2Н-тетразол-5-ил)-1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3диазациклопропа[а]пенталена.

Стадия А. Получение амида (±)-экзо-1-пропил-1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален-4-карбоновой кислоты.

М8 т/ζ (Е8+): 206 [М+Н]⁺, 189 [М^Н^Г;

Ή ЯМР (СО₃ОП): δ 2,92 (дд, 1Н, 11=16,4, 1₂=5,8), 2,82 (д, 1Н, 1=16,5), 2,05-1,90 (м, 2Н), 1,47 (пентет, 2Н, 1=7,1), 1,38-1,28 (м, 2Н), 0,96 (т, 3Н, 1=7,3), 0,66 (септет, 1Н, 1=3,3).

Стадия В. Получение (±)-экзо-1-пропил-1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален-4карбонитрила.

- 66 013184

М8 т/ζ (Е8+): 188 [М+Н]⁺;

Ή ЯМР (С1);О1)): δ 2,88 (дд, 1Н, ^=16,3, Ι₂=6,0), 2,76 (д, 1Н, 1=16,2), 2,1-2,0 (м, 2Н), 1,47 (пентет, 2Н, 1=7,3), 1,40-1,28 (м, 2Н), 0,96 (т, 3Н, 1=7,3), 0,71 (септет, 1Н, 1=3,3).

Стадия С. Получение (±)-экзо-1-пропил-4-(2Н-тетразол-5-ил)-1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3диазациклопропа[а]пенталена.

М8 т/ζ (Е8+): 231 [М+Н]⁺, 203 |\1-Ν·11|';

Ή ЯМР (СО₃ОП): δ 3,00 (дд, 1Н, 11=10,1, 1₂=6,1), 2,91 (д, 1Н, 1=16,2), 2,07 (м, 2Н), 1,50 (секстет, 2Н, 1=7,3), 1,35 (септет, 2Н, 1=7,0), 0,99 (т, 3Н, 1=6,1), 0,74 (септет, 1Н, 1=3,3).

Пример 9.32. Получение (±)-эндо-1-пропил-1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален-4-карбоновой кислоты.

Указанное в заголовке соединение получали способом, подобным тому, что описан в примере 9.3, используя смесь диастереомеров, описанных в примере 9.29, стадия С.

М8 т/ζ (Е8+): 229 [М+№]⁺, 207 [М+Н]⁺, 189 [М-ОН]⁺.

Пример 9.33. Получение (±)-эндо-1-пропил-4-(2Н-тетразол-5-ил)-1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3диазациклопропа[а]пенталена.

Стадия А. Получение амида (±)-эндо-1-пропил-1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3диазациклопропа[а]пентален-4-карбоновой кислоты.

М8 т/ζ (Е8+): 206 [М+Н]⁺, 189 [М^Н₂]⁺;

Ή ЯМР (СБС1₃): δ 6,45 (уш.с, 1Н), 5,95 (уш.с, 1Н), 2,93 (дд, 1Н, ^=16,6, 1₂=6,6), 2,68 (д, 1Н, 1=16,6), 2,4-2,3 (м, 2Н), 1,4-1,2 (м, 3Н), 1,15-1,00 (м, 1Н), 0,88-0,78 (м, 4Н).

Стадия В. Получение (±)-эндо-1-пропил-1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален4-карбонитрила.

М8 т/ζ (Е8+): 188 [М+Н]⁺;

'11 ЯМР (СО₃ОП): δ 2,85 (дд, 1Н, Д₁=16,6, 1₂=6,6), 2,60 (д, 1Н, 1=16,6), 2,4-2,3 (м, 2Н), 1,45-1,20 (м, 3Н), 1,15-1,05 (м, 1Н), 0,90-0,80 (м, 3Н), 0,78-0,65 (м, 1Н).

Стадия С. Получение (±)-эндо-1-пропил-4-(2Н-тетразол-5-ил)-1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3диазациклопропа[а]пенталена.

- 67 013184

М8 т/ζ (Е8+): 231 [М+Н]⁺, 203 [М-^+НЦ;

Ή ЯМР (СО₃0П): δ 2,97 (дд, 1Н, 11=10,2, 1₂=6,4), 2,72 (д, 1Н, 1=18,3), 2,40-2,34 (м, 2Н), 1,42-1,28 (м, 3Н), 1,20-1,11 (м, 1Н), 0,86-0,77 (м, 4Н включая 0,85 (т, 3Н, 1=7,4)).

Пример 9.34. Получение этилового эфира (±)-экзо-1-бутил-1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3диазациклопропа[а]пентален-4-карбоновой кислоты.

Стадия А. Получение (±)-(Е)-2-(окт-3-енил)оксирана.

2-(Бут-3-енил)оксиран (1,000 г, 10,2 ммоль) и гекс-1-ен (9,12 г, 102 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч в герметичном сцинтилляционном сосуде с Ζ1 ап катализатором-1 (0,057 г, 0,086 ммоль). Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией (0-10% ЕЮАс/н-гексан/силикагель) с получением (±)-(Е)-2-(окт-3-енил)оксирана в виде бесцветного масла.

Ή ЯМР (СБС1₃): δ 5,5-5,4 (м, 2Н), 3,0-2,9 (м, 1Н), 2,8-2,7 (м, 1Н), 2,5-2,45 (м, 1Н), 2,2-2,1 (м, 2Н), 1,99 (кв, 2Н, 1=5,7), 1,65-1,55 (м, 2Н), 1,35-1,25 (м, 4Н), 0,95-0,85 (м, 3Н).

Содержание ^)-2-(окт-3-енил)оксиран составляло приблизительно 20%.

Стадия В. Получение (±)-экзо-6-бутилбицикло[3,1,0]гексан-2-ола.

Ή ЯМР (СБС1₃): δ 4,21 (д, 1Н, 1=4,8), 1,95-1,80 (м, 1Н), 1,69 (дд, 1Н, 11=12,6, 1₂=8,0), 1,54 (дд, 1Н, 11=11,6, 1₂=5,7), 1,48-1,25 (м, 6Н), 1,25-1,05 (м, 3Н), 0,95-0,85 (м, 3Н), 0,36 (септет, 1Н, 1=3,3).

Содержание (±)-эндо-6-н-бутилбицикло[3,1,0]гексан-2-ол составляло приблизительно 20%.

Стадия С. Получение (±)-экзо-6-бутилбицикло[3,1,0]гексан-2-она.

н

Ή ЯМР (СБС1₃): δ 2,15-1,95 (м, 4Н), 1,9-1,8 (м, 1Н), 1,54 (т, 1Н, 1=2,4), 1,45-1,20 (м, 7Н), 0,95-0,85 (м, 3Н).

Содержание (±)-эндо-6-н-бутилбицикло[3,1,0]гексан-2-она составляло приблизительно 20%.

Стадия Ό. Получение этилового эфира (±)-экзо-1-бутил-1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3диазациклопропа[а]пентален-4-карбоновой кислоты.

М8 т/ζ (Е8+): 249 [М+Н]⁺, 203 |М-0Е1|';

Ή ЯМР (СБС1₃): δ 4,30 (кв, 2Н, 1=7,2, °С Н2), 2,91 (дд, 1Н, 11=17,0, 1₂=6,2), 2,79 (д, 1Н, 1=17,0), 1,98-

1,93 (м, 1Н), 1,89 (дд, 1Н, Ιι=9,8, 1₂=6,0), 1,45-1,10 (м, 9Н, включая 1,32 (т, 3Н, 1=7,1)), 0,87 (т, 3Н, 1=6,8), 0,70-0,60 (м, 1Н).

Содержание этилового эфира (±)-эндо-1-н-бутил-1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3диазациклопропа[а]пентален-4-карбоновой кислоты составляло приблизительно 30%.

Пример 9.35. Получение (±)-экзо-1-бутил-1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален4-карбоновой кислоты.

Указанное в заголовке соединение получали способом, подобным тому, что описан в примере 9.3. М8 т/ζ (Е8+): 221 [М+Н]⁺, 203 [М-ОН]⁺;

- 68 013184

Ή ЯМР (СОзОО): δ 2,95-2,85 (м, 1Н), 2,78 (д, 1Н, 1=16,9), 2,00-1,90 (м, 2Н), 1,5-1,25 (м, 6Н), 0,93 (т, 3Н, 1=7,0), 0,62 (септет, 1Н, 1=3,3).

Пример 9.36. Получение (±)-экзо-1-бутил-4-(2Н-тетразол-5-ил)-1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3диазациклопропа[а]пенталена.

Стадия А. Получение амида (±)-экзо-1-бутил-1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален-4-карбоновой кислоты.

М8 т/ζ (Е8+): 220 [М+Н]⁺, 203 |М-\1 Г|';

Ή ЯМР (СО₃ОП): δ 2,92 (дд, 1Н, 11=16,4, 1₂=5,9), 2,82 (д, 1Н, 1=16,0), 2,05-1,90 (м, 2Н), 1,50-1,30 (м, 6Н), 0,93 (т, 3Н, 1=7,0), 0,65 (септет, 1Н, 1=3,3).

Стадия В. Получение (±)-экзо-1-бутил-1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален-4карбонитрила.

М8 т/ζ (Е8+): 202 [М+Н]⁺;

Ή ЯМР (СО₃ОП): δ 2,89 (дд, 1Н, 11=16,3, 1₂=6,0), 2,76 (д, 1Н, 1=16,2), 2,1-2,0 (м, 2Н), 1,50-1,30 (м, 6Н), 0,93 (т, 3Н, 1=7,0), 0,70 (септет, 1Н, 1=3,3).

Стадия С. Получение (±)-экзо-1-бутил-4-(2Н-тетразол-5-ил)-1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3диазациклопропа[а]пенталена.

М8 т/ζ (Е8+): 245 [М+Н]⁺, 217 [М-^+Н]⁺;

Ή ЯМР (СО₃ОП): δ 2,99 (дд, 1Н, 11=10,2, 1₂=6,0), 2,90 (д, 1Н, 1=16,2), 2,10-2,00 (м, 2Н), 1,49-1,32 (м, 6Н), 0,93 (т, 3Н, 1=7,0), 0,72 (септет, 1Н, 1=3,3).

Пример 9.37. Получение (±)-эндо-1-бутил-1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален-4-карбоновой кислоты.

Указанное в заголовке соединение получали способом, подобным тому, что описан в примере 9.3 используя смесь диастереомеров, описанных в примере 9.34, стадия Ό.

М8 т/ζ (Е8+): 221 [М+Н]⁺, 203 [М-ОН]⁺.

Пример 9.38. Получение диазациклопропа[а]пенталена.

Стадия А. Получение амида пентален-4-карбоновой кислоты.

(±)-эндо-1-бутил-4-(2Н-тетразол-5-ил)-1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3(±)-эндо -1 -н-бутил-1 а,3,5,5 а-тетрагидро -1 Н-2,3 -диазациклопропа [а]-

Указанное в заголовке соединение получали способом, подобным тому, что описан в примере 9.2, стадия Е, используя смесь диастереомеров, описанных в примере 9.36, стадия Ό.

М8 т/ζ (Е8+): 220 [М+Н]⁺, 203 [М-№₂]⁺;

Ή ЯМР (СО₃ОП): δ 2,87 (дд, 1Н, 11=16,7, 1₂=6,3), 2,66 (д, 1Н, 1=16,7), 2,35-2,20 (м, 2Н), 1,35-1,15 (м,

5Н), 1,15-1,05 (м, 1Н), 0,85-0,70 (м, 4Н).

Стадия В. Получение (±)-эндо-1-бутил-1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален-4карбонитрила.

- 69 013184

Μ8 т/ζ (Е8+): 202 [М+Н]⁺;

Ή ЯМР (СБзОБ): δ 2,86 (дд, 1Н, 11=16,5, 1₂=6,5), 2,60 (д, 1Н, 1=16,4), 2,4-2,3 (м, 2Н), 1,4-1,1 (м, 6Н), 0,85-0,79 (м, 3Н), 0,78-0,68 (м, 1Н).

Стадия С. Получение (±)-эндо-1-бутил-4-(2Н-тетразол-5-ил)-1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3диазациклопропа[а]пенталена.

Μ8 т/ζ (Е8+): 245 [М+Н]⁺, 217 |Μ-Ν·11|';

Ή ЯМР (СБ₃ОБ): δ 2,97 (дд, 1Н, 11=10,0, 1₂=6,4), 2,78 (д, 1Н, 1=16,6), 2,38 (пентет, 2Н, 1=5,4), 1,401,14 (м, 6Н), 0,85-0,79 (м, 3Н), 0,88-0,79 (м, 4Н, включая 0,81 (т, 3Н, 1=7,2)).

Пример 9.39. Получение этилового эфира (±)-эндо-1-пентил-1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3диазациклопропа[а]пентален-4-карбоновой кислоты.

Стадия А. Получение (±)-эндо-6-н-пентилбицикло[3,1,0]гексан-2-ола.

Ή ЯМР (СБС1₃): δ 4,17 (дд, 1Н, 11=5,0, 1₂=1,0), 2,15-2,00 (м, 1Н), 1,80-1,45 (м, 3Н), 1,40-1,25 (м, 8Н), 1,22-1,15 (м, 3Н), 0,95-0,85 (м, 3Н), 0,75 (пентет, 1Н, 1=8,4).

Стадия В. Получение (±)-эндо-6-пентилбицикло[3,1,0]гексан-2-она.

Н

Ή ЯМР (СБС1₃): δ 2,35-2,20 (м, 2Н), 2,14 (дд, 1Н, 11=11,8, 1₂=5,9), 2,05-1,85 (м, 3Н), 1,50-1,20 (м, 9Н), 0,95-0,85 (м, 3Н).

Стадия С. Получение этилового эфира (±)-эндо-1-пентил-1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3диазациклопропа[а]пентален-4-карбоновой кислоты.

Μ8 т/ζ (Е8+): 263 [М+Н]⁺, 217 [М-ОЕ1]⁺;

Ή ЯМР (СБС1₃): δ 4,40-4,30 (м, 2Н), 2,91 (дд, 1Н, 11=17,5, 1₂=6,8), 2,66 (д, 1Н, 1=17,5), 2,33 (ддд, 1Н, 11=7,7, 1₂=6,2, 1₃=1,2), 2,20 (дд, 1Н, 11=14,6, 1₂=6,5), 1,35-1,15 (м, 10Н), 1,10-0,95 (м, 1Н), 0,87 (т, 3Н, 1=6,9).

Пример 9.40. Получение (±)-эндо-1-пентил-1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален-4-карбоновой кислоты.

Указанное в заголовке соединение получали способом, подобным тому, что описан в примере 9.3. Μ8 т/ζ (Е8+): 235 [М+Н]⁺, 217 [М-ОН]⁺;

Ή ЯМР (СБ₃ОБ): δ 2,86 (дд, 1Н, 11=17,2, 1₂=6,7), 2,40 (д, 1Н, 1=17,2), 2,33-2,28 (м, 1Н), 2,28-2,20 (м,

- 70 013184

1Н), 1,40-1,15 (м, 7Н), 1,13-1,05 (м, 1Н), 0,88-0,82 (м, 3Н), 0,82-0,73 (м, 1Н).

Пример 9.41. Получение (±)-эндо-1-пентил-4-(2Н-тетразол-5-ил)-1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3диазациклопропа[а]пенталена.

Стадия А. Получение амида диазациклопропа[а]пентален-4-карбоновой кислоты.

(±)-эндо-1 -пентил-1 а,3,5,5 а-тетрагидро -1Н-2,3-

М8 т/ζ (Е8+): 234 [М+Н]⁺, 217 |\1-Х'Н_;|';

'Н ЯМР (СОзОО): δ 2,89 (дд, 1Н, 1₁=16,8, 1=6,2), 2,67 (д, 1Н, 1=16,8), 2,35-2,25 (м, 2Н), 1,40-1,15 (м,

7Н), 1,15-1,05 (м, 1Н), 0,90-0,70 (м, 4Н).

Стадия В. Получение (±)-эндо-1-пентил-1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален4-карбонитрила.

М8 т/ζ (Е8+): 216 [М+Н]⁺.

Стадия С. Получение (±)-эндо-1-пентил-4-(2Н-тетразол-5-ил)-1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3диазациклопропа[а]пенталена.

М8 т/ζ (Е8+): 260 [М+Н]⁺, 232 [М-^+Н]⁺;

'Н ЯМР (СО₃ОП): δ 2,96 (дд, 1Н, 11=16,5, 1=6,4), 2,75 (д, 1Н, 1=16,5), 2,40-2,33 (м, 2Н), 1,40-1,12 (м, 8Н), 0,86-0,78 (м, 4Н).

Пример 9.42. Получение этилового эфира (±)-экзо-1-изопропил-1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3диазациклопропа[а]пентален-4-карбоновой кислоты.

Стадия А. Получение (±)-экзо-6-изопропилбицикло[3,1,0]гексан-2-ола.

Ή ЯМР (СБС1₃): δ 4,19 (д, 1Н, 1=4,8), 1,94-1,85 (м, 2Н), 1,65 (дд, 1Н, 11=12,5, 1=8,2), 1,53 (дд, 1Н, 11=14,2, 1=8,4), 1,36-1,26 (м, 1Н), 1,22-1,20 (м, 1Н), 1,14-1,12 (м, 1Н), 0,95-0,87 (м, 7Н), 0,37 (м, 1Н).

Стадия В. Получение (±)-экзо-6-изопропилбицикло[3,1,0]гексан-2-она.

Ή ЯМР (СБС1₃): δ 2,07-1,93 (м, 4Н), 1,86-1,84 (м, 1Н), 1,53 (д, 1Н, 1=5,2), 1,05-1,02 (м, 2Н), 0,98 (д, 3Н, 1=5,1), 0,93 (д, 3Н, 1=5,7).

Стадия С. Получение этилового эфира (±)-экзо-1-изопропил-1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3диазациклопропа[а]пентален-4-карбоновой кислоты.

- 71 013184

М8 т/ζ (Е8+): 235 [М+Н]⁺, 189 [М-0Е!]⁺;

Ή ЯМР (СБС1₃): δ 4,33 (кв, 2Н, 1=5,9), 2,90 (дд, 1Н, 11=17,1, 1₂=5,3), 2,77 (д, 1Н, 1=17,1), 1,91-1,89 (м, 1Н), 1,30 (т, 3Н, 1=10,1), 1,24-1,19 (м, 1Н), 1,06-1,03 (м, 1Н), 0,97 (д, 6Н, 1=11,5), 0,45 (м, 1Н).

Пример 9.43. Получение (±)-экзо-1-изопропил-1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален-4-карбоновой кислоты.

Н

Указанное в заголовке соединение получали способом, подобным тому, что описан в примере 9.3. М8 т/ζ (Е8+): 207 [М+Н]⁺, 189 [М-ОН]⁺;

Ή ЯМР (С1А01)): δ 2,95-2,93 (м, 1Н), 2,90 (д, 1Н, 1=16,7), 2,00 (м, 2Н), 1,08-1,03 (м, 7Н (включая д, 6Н, 1=12,4)), 0,43 (септет, 1Н, 1=4,1).

Пример 9.44. Получение (±)-экзо-1-изопропил-4-(2Н-тетразол-5-ил)-1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3диазациклопропа[а]пенталена.

(±)-экзо-6-Изопропилбицикло[3,1,0]гексан-2-он (0,200 г, 1,45 ммоль) и натриевую соль этилового эфира 1Н-тетразол-5-карбоновой кислоты (0,238 мг, 1,45 ммоль) растворяли в ДМФ (5 мл) и охлаждали до 0°С. Медленно добавляли трет-бутоксид калия (1,0М в ТГФ, 3,20 мл, 3,20 ммоль) и полученный раствор перемешивали при температуре 0°С в течение 1 ч. Затем медленно добавляли соляную кислоту (3,0 н., 1,00 мл, 2,90 ммоль), потом добавляли по каплям моногидрат гидразина (0,080 мл, 1,67 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. При пониженном давлении удаляли ДМФ и реакционную смесь растворяли в ДМСО (5 мл) и очищали ВЭЖХ с получением (±)-экзо-1-изопропил-4-(2Н-тетразол-5-ил)-1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[а]пенталена в виде твердого вещества кремового цвета.

М8 т/ζ (Е8+): 231 [М+Н]⁺, 203 |\1-\+1|';

Ή ЯМР (СО₃0П): δ 2,83 (дд, 1Н, 11=14,6, 1₂=5,6), 2,65 (д, 1Н, 1=16,1), 1,95-1,86 (м, 2Н), 0,81-0,88 (м, 7Н (включая д, 6Н, 1=12,9)), 0,31 (септет, 1Н, 1=3,3).

Пример 9.45. Получение этилового эфира (±)-экзо-1-изобутил-1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3диазациклопропа[а]пентален-4-карбоновой кислоты.

Стадия А. Получение (±)-экзо-6-изобутилбицикло[3,1,0]гексан-2-ола.

Ή ЯМР (СБС1₃): δ 4,22 (м, 1Н), 1,95-1,80 (м, 1Н), 1,72-1,45 (м, 4Н), 1,40-1,20 (м, 1Н), 1,20-1,16 (м, 1Н), 1,15-1,00 (м, 2Н), 0,97-0,83 (м, 6Н), 0,37 (септет, 1Н).

Содержание (±)-эндо-6-изобутилбицикло[3,1,0]гексан-2-ола составляло приблизительно 30%.

Стадия В. Получение (±)-экзо-6-изобутилбицикло[3,1,0]гексан-2-она.

Ή ЯМР (СБС1₃): δ 2,13-1,97 (м, 4Н), 1,88-1,82 (м, 1Н), 1,74-1,66 (м, 1Н), 1,55-1,51 (д, 1Н, 1=5,1), 1,32-1,23 (м, 2Н), 1,15-1,07 (м, 1Н), 0,95 (д, 3Н, 1=2,5), 0,92 (д, 3Н, 1=2,5).

Содержание (±)-эндо-6-изобутилбицикло[3,1,0]гексан-2-он составляло приблизительно 30%.

Стадия С. Получение этилового эфира (±)-экзо-1-изобутил-1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3диазациклопропа[а]пентален-4-карбоновой кислоты.

- 72 013184

М8 т/ζ (Е8+): 249 [М+Н]⁺, 203 [М-ОЕ!]⁺;

Ή ЯМР (СБС1₃): δ 4,30 (кв, 2Н, 1=7,1), 2,91 (дд, 1Н, 11=17,0, 1₂=6,2), 2,77 (д, 1Н, 1=17,0), 1,98-1,93 (м, 2Н), 1,59-1,49 (м, 1Н), 1,43-1,34 (т, 3Н, 1=6,9), 1,24-1,15 (м, 1Н), 0,85 (м, 7Н), 0,64-0,57 (м, 1Н).

Содержание этилового эфира (±)-эндо-1-изобутил-1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален-4-карбоновой кислоты составляло приблизительно 30%.

Пример 9.46. Получение (±)-экзо-1-изобутил-1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален-4-карбоновой кислоты.

Ή ЯМР (СОзОО): δ 2,95-2,90 (м, 1Н), 2,80 (д, 1Н, 1=16,9), 1,96 (м, 2Н), 1,78-1,72 (м, 1Н), 1,26-1,23 (м, 2Н), 0,98-0,94 (м, 6Н), 0,62 (септет, 1Н, 1=3,3).

Пример 9.47. Получение (±)-экзо-1-изобутил-4-(2Н-тетразол-5-ил)-1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3диазациклопропа[а]пенталена.

Указанное в заголовке соединение получали способом, подобным тому, что описан в примере 9.44. М8 т/ζ (Е8+): 245 [М+Н]⁺, 217 |\1-\+1|';

Ή ЯМР (СО₃ОП): δ 2,99 (дд, 1Н, 11=16,2, 1₂=5,6), 2,91 (д, 1Н, 1=16,0), 2,10-2,00 (м, 2Н), 1,78-1,71 (м, 1Н), 1,30-1,23 (м, 2Н), 0,96 (м, 6Н), 0,73 (септет, 1Н, 1=3,2).

Пример 9.48. Получение (±)-эндо-1-изобутил-1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален-4-карбоновой кислоты.

Указанное в заголовке соединение получали способом, подобным тому, что описан в примере 9.3, используя смесь диастереомеров, описанных в примере 9.45, стадия С.

М8 т/ζ (Е8+): 221 [М+Н]⁺, 203 [М-ОН]⁺;

Ή ЯМР (СО₃ОП): δ 2,94-2,88 (дд, 1Н, 1=6,7), 2,65 (д, 1Н, 1=17,5), 2,35-2,24 (м, 2Н), 1,63-1,54 (м, 1Н), 1,34-1,27 (м, 1Н), 1,07-0,98 (м, 1Н), 0,90 (д, 3Н, 1=6,6), 0,84 (д, 3Н, 1=6,6), 0,66 (септет, 1Н, 1=3,1).

Пример 9.49. Получение (±)-эндо-1-изобутил-4-(2Н-тетразол-5-ил)-1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3диазациклопропа[а]пенталена.

Указанное в заголовке соединение получали способом, подобным тому, что описан в примере 9.44, используя смесь диастереомеров, описанных в примере 9.45, стадия В.

М8 т/ζ (Е8+): 245 [М+Н]⁺, 217 [М-^+Н]⁺;

Ή ЯМР (СО₃ОП): δ 2,84 (дд, 1Н, 11=16,5, 1₂=6,6), 2,62 (д, 1Н, 1=16,6), 2,38 (м, 2Н), 1,50-1,43 (м, 1Н), 1,22-1,18 (м, 1Н), 1,00-0,94 (м, 1Н), 0,76 (д, 3Н, 1=6,6), 0,70 (д, 3Н, 1=6,6), 0,59-0,52 (м, 1Н).

Пример 9.50. Получение (±)-эндо-1-фенил-4-(2Н-тетразол-5-ил)-1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3диазоциклопропан[а]пенталена.

Стадия А. Получение (®)-этил 5-фенилпент-4-еноата.

- 73 013184

Бромид 3-этоксикарбонилпропилтриэтилфосфония (5,488 г, 12,00 ммоль), бензальдегид (3,820 г, 36,00 ммоль) и трет-бутоксид калия (4,040 г, 36,00 ммоль) помещали в МТБЭ (300 мл) при комнатной температуре и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь промывали водой (1x100 мл) и водную фазу экстрагировали МТБЭ (3x100 мл). Растворитель удаляли из объединенной органической фазы при пониженном давлении и полученное масло очищали колоночной хроматографией (0-10% Е1ОАс/нгексан, силикагель) с получением (Х)-этил 5-фенилпент-4-еноата в виде светло-желтого масла.

Ή ЯМР (СИС1₃): δ 7,36-7,31 (м, 2Н), 7,28-7,21 (м, 3Н), 6,47 (д, 1Н, 1=11,6, Рй-СН), 5,63 (дт, 1Н, 11=11,6, 1₂=7,2), 4,14 (кв, 2Н, 1=7,2), 2,66 (дкв, 2Н, 11=7,3, 1₂=1,7), 2,43 (т, 2Н, 1=7,6), 1,24 (т, 3Н, 1=7,1).

Содержание (Е)-этил 5-фенилпент-4-еноата составляло приблизительно 33%.

Стадия В. Получение ^)-5-фенилпент-4-еналя.

(Х)-Этил 5-фенилпент-4-еноат (1,600 г, 7,833 ммоль) помещали в дихлорметан (100 мл) в атмосфере N и охлаждали до -78°С. Добавляли ИГВАБ (1М в гексане, 9 мл, 9,0 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 3 ч. Избыточное количество ИГВАБ гасили медленным добавлением метанола (25 мл). Полученный раствор выливали в насыщенный раствор тартарата натрия/калия (400 мл). Дополнительно добавляли гексан (150 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Органическую фазу собирали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Полученное масло очищали колоночной хроматографией (0-20% Е1ОАс/н-гексан, силикагель) с получением (Ζ)-5фенилпент-4-еналя в виде светло-желтого масла.

Ή ЯМР (СИС1₃): δ 9,77 (с, 1Н), 7,36-7,29 (м, 2Н), 7,25-7,21 (м, 3Н), 6,49 (д, 1Н, 1=11,5), 5,62 (дт, 1Н, 11=11,6, 1₂=7,2, Рй-СНСН), 2,70-2,62 (м, 2Н), 2,60-2,55 (м, 2Н).

Содержание (Е)-5-фенилпент-4-еналя составляло приблизительно 16%.

Стадия С. Получение ^)-2-(4-фенилбут-3-енил)оксирана.

^)-5-Фенилпент-4-енал (0,475 г, 2,97 ммоль) и дибромметан (0,626 г, 3,60 ммоль) помещали в ТГФ (20 мл) и охлаждали до -78°С в атмосфере аргона, добавляли по каплям в течение 5 мин н-бутиллитий (1,6 М в гексане, 2,0 мл, 3,20 ммоль). Полученную смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь выливали в насыщенный водный N4^1 (20 мл), экстрагировали с МТБЭ (2x30 мл) и растворитель удаляли при пониженном давлении. Полученное масло очищали колоночной хроматографией (0-20% Е1ОАс/н-гексан, силикагель) с получением (Ζ)-2-(4фенилбут-3-енил)оксирана в виде светло-желтого масла.

Ή ЯМР (СИС1₃): δ 7,32-7,27 (м, 2Н), 7,25-7,19 (м, 3Н), 6,47 (д, 1Н, 1=11,7), 5,68 (11=11,6, 1₂=7,3), 2,97-2,93 (м, 1Н), 2,77-2,74 (м, 1Н), 2,55-2,52 (м, 1Н), 2,53-2,48 (м, 2Н), 1,76-1,67 (м, 2Н).

Содержание (Е)-2-(4-фенилбут-3-енил)оксирана составляло приблизительно 18%.

Стадия Ό. Получение (±)-эндо-6-фенилбицикло[3,1,0]гексан-2-ола.

Ή ЯМР (СИС1₃): δ 7,31-7,17 (м, 5Н), 4,20 (д, 1Н, 1=5,2), 2,20 (т, 1Н, 1=8,6), 2,13-2,03 (м, 2Н), 1,921,79 (м, 2Н), 1,78-1,63 (м, 2Н), 0,51-0,40 (м, 1Н, Рй-СН).

Стадия Е. Получение (±)-эндо-6-фенилбицикло[3,1,0]гексан-2-она.

Ή ЯМР (СИС1₃): δ 7,32-7,24 (м, 5Н), 2,80 (т, 1Н, 1=8,6), 2,45-2,36 (м, 1Н), 2,32-2,15 (м, 2Н), 2,08-1,82 (м, 2Н), 0,98-0,86 (м, 1Н, Рй-СН)

Стадия Г. Получение (±)-эндо-1-фенил-4-(2Н-тетразол-5-ил)-1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3диазоциклопропан[а]пенталена.

- 74 013184

Указанное в заголовке соединение получали способом. подобным тому. что описан в примере 9.44. МЗ т/ζ (Ε3+): 265 [М+Н]⁺. 237 |\1-\+1|';

Ή ЯМР (СБзОБ): δ 7.50-6.90 (м. 5Н). 3.05-2.96 (дд. 1Н. 11=16.4. 1₂=6.3). 2.84-2.76 (м. 1Н). 2.76-2.67 (м. 1Н). 2.64 (т. 1Н. 1=8.1). 1.40-1.25 (м. 1Н).

Пример 9.51. Получение (±)-экзо-1-феноксиметил-4-(2Н-тетразол-5-ил)-1а.2.5.5а-тетрагидро-1Н-

2.3-диазациклопропа[а]пенталена.

Стадия А. трет-Бутилдиметил-(5-оксиранилпент-2-енилокси)силан.

Указанное в заголовке соединение получали способом. подобным тому. что описан в примере 9.2. стадия А.

Ή ЯМР (400 МГц. СБС1₃): δ 5.65 (1Н. дт. 1=15.3. 6.2 Гц). 5.57 (1Н. дт. 1=15.3. 4.9 Гц). 4.11 (2Н. м). 2.91 (1Н. м). 2.73 (1Н. м). 2.46 (1Н. дд. 1=5.0. 2.7 Гц). 2.19 (2Н. м). 1.61 (2Н. м). 0.89 (9Н. с). 0.05 (6Н. с).

Стадия В. Получение (±)-экзо-6-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)бицикло[3.1.0]гексан-2-ола.

V

ЫТМР синтезировали путем добавления п-ВиЫ (2.5 М в гексане. 51 мл. 124 ммоль) к перемешиваемому раствору ТМР (17.5 г. 124 ммоль) в трет-ВиОМе (400 мл) при температуре -78°С. Светложелтый ЫТМР раствор медленно нагревали до 0°С. К перемешиваемому раствору трет-бутил-диметил(5-оксиранил-пент-2-енилокси)силана (15.0 г. 62 ммоль) в трет-ВиОМе (200 мл) при температуре 0°С по каплям с помощью канюли добавляли раствор ЫТМР. Полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 18 ч и затем гасили с помощью МеОН (20 мл). Реакционную смесь концентрировали до общего объема в 300 мл и раствор промывали №Н₄С1 (насыщ.. водн.. 3x150 мл) и насыщенным солевым раствором (150 мл). Органические продукты сушили над МдЗО₄. фильтровали. концентрировали и очищали на колонке с силикагелем. (5% ΕΐОΑс в гексане. градиент до 30% ΕΐОΑс в гексане) с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого масла.

Ή ЯМР (400 МГц. СБС1₃): δ 4.25 (1Н. д. 1=4.8 Гц). 3.49 (1Н. дд. 1=10.8. 6.2 Гц). 3.44 (1Н. дд. 1=10.8. 6.4 Гц). 1.93 (1Н. м). 1.72 (1Н. дд. 1=12.6. 8.1 Гц). 1.57 (1Н. дд. 1=14.5. 8.4 Гц). 1.38-1.24 (4Н. м). 0.89 (9Н. с). 0.71 (1Н. м). 0.04 (6Н. с).

Стадия С. Получение (±)-экзо-6-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)бицикло[3.1.0]гексан-2-она.

К перемешиваемому раствору (±)-экзо-6-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)бицикло[3.1.0]гексан-2-ола (2.5 г. 10.3 ммоль). ЯМО (2.4 г. 20.6 ммоль) и 4А МС (3 г) в СН₂С1₂ (50 мл) при температуре окружающей среды добавляли ТРАР (0.181 г. 0.52 ммоль). Смесь перемешивали в течение 3 ч. фильтровали через целит. выливали на силикагель и элюировали Εΐ₂О/СН₂С1₂ (1:1). Органический рас творитель упаривали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.

Ή ЯМР (400 МГц. СБС1₃): δ 3.69 (1Н. дд. 1=10.8. 4.8 Гц). 3.58 (1Н. дд. 1=10.8. 5.3 Гц). 2.15 (1Н. м). 2.05 (4Н. м). 1.72 (1Н. м). 1.51 (1Н. м). 0.87 (9Н. с). 0.04 (6Н. с).

Стадия Ό. Получение этилового эфира (±)-экзо-1-гидроксиметил-1а.3.5.5а-тетрагидро-1Н-2.3диазациклопропа[а]пентален-4-карбоновой кислоты.

К раствору кетона (2.2 г. 9.2 ммоль) и диэтилоксалата (1.35 г. 9.2 ммоль) в ΕΐОН (35 мл) при комнатной температуре в атмосфере Ν₂ добавляли раствор КО!-Ви в ТГФ (10.1 мл 1М раствора. 10.1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч. в процессе этого добавляли гидразин гидрохлорид (0.756 г. 11 ммоль) в Н₂О (4 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 20 ч при комнатной температуре и подкисляли до рН ~3 добавлением НС1 (6 н. водн.). Летучие вещества удаляли в вакууме и полученное твердое вещество разбавляли ΕΐОΑс (50 мл) и Н₂О (50 мл). Слои разделяли и водную фазу вновь экстрагировали ΕίΌΑα Объединенные органические продукты промывали насыщенным солевым раствором. сушили над МдЗО₄. фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке

- 75 013184 соединения. Соединение использовали непосредственно в следующей реакции без дополнительной очистки.

Ή ЯМР (400 МГц, СОС1₃): δ 4,23 (2Н, кв, 1=7,1 Гц), 3,41 (1Н, дд, 1=11,4, 5,9 Гц), 3,28 (1Н, дд, 1=11,4, 6,8 Гц), 2,84 (1Н, дд, 1=16,9, 6,2 Гц), 2,69 (1Н, д, 1=16,9 Гц), 2,05 (2Н, м), 1,26 (3Н, т, 1=7,1 Гц), 0,78 (1Н, м).

ВЭЖХ/М8 колонка АШесП® РгеуаП С18 (5 мк, 50х4,6 мм), 5% об./об. СН₃С№ (содержащий 1% об./об. ТФУ) в Н₂О (содержащий 1% об./об. ТФУ) градиент до 99% об./об. №^Ν в Н₂О, 3,5 мл/мин, 1_Г=1,54 мин, Е§Т=223,2 (М+Н).

Стадия Е. Получение амида 1-гидроксиметил-1а,2,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален-4-карбоновой кислоты.

К раствору сложного эфира (5,3 г, 23,9 ммоль) в диоксане (80 мл) добавляли гидроксид аммония (28% ΝΉ₃ в Н₂О, 400 мл). Смесь помещали в 500 мл сосуд из пирекса и встряхивали на планшетном шейкере в течение 22 ч при комнатной температуре. Смесь концентрировали в вакууме до общего объема в 100 мл, в процессе этого появлялся светло-желтый осадок. Смесь фильтровали и твердое вещество промывали Н₂О. Дополнительная сушка твердого вещества давала указанное в заголовке вещество в виде белого твердого вещества. Соединение использовали непосредственно на следующей реакции без дополнительной очистки.

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-Л₆): δ 7,29 (1Н, уш.с), 7,12 (1Н, с), 4,62 (1Н, уш.с), 3,39 (1Н, дд, 1=11,4, 6,0 Гц), 3,28 (1Н, дд, 1=16,4, 5,3 Гц), 2,82 (1Н, дд, 1=16,4, 5,3 Гц), 2,73 (1Н, д, 1=17,8), 2,03 (2Н, м), 1,75 (1Н, с), 0,76 (1Н, м).

ВЭЖХ/М8 колонка АШесП® РгеуаП С18 (5 мк, 50х4,6 мм), 5% об./об. №^Ν (содержащий 1% об./об. ТФУ) в Н₂О (содержащий 1% об./об. ТФУ) градиент до 99% об./об. №^Ν в Н₂О, 3,5 мл/мин, 1_Г=1,49 мин, Е§Т=194,0 (М+Н).

Стадия Р. Получение амида (±)-экзо-2-бензил-1-гидроксиметил-1а,2,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3диазациклопропа[а]пентален-4-карбоновой кислоты.

Амид частично растворяли в диоксане (60 мл) и добавляли №1ОН (5 н. водн., 10,0 мл, 50,0 ммоль), затем бензилбромид (4,25 г, 24,9 ммоль). Смесь медленно становилась прозрачной и реакционную смесь перемешивали в течение 20 ч при комнатной температуре. Смесь подкисляли до рН х 2 добавлением НС1 (6 н., водн.) и концентрировали досуха в вакууме. Полученный остаток растворяли в ЕЮАс и промывали NаНСО₃ (насыщенный водный, 50 мл) и Н₂О (50 мл). Остаток очищали на колонке с силикагелем (40% ЕЮАс в гексане, градиент до 75% ЕЮАс в гексане) с получением бензилированного продукта.

Ή ЯМР (400 МГц, СОС1₃): δ 7,38 (3Н, м), 7,26 (2Н, м), 6,64 (1Н, уш.с), 5,30 (1Н, д, 1=15,0 Гц), 5,23 (1Н, д, 1=15,0 Гц), 3,55 (1Н, м), 3,19 (1Н, м), 2,96 (1Н, дд, 1=16,6, 6,2 Гц), 2,88 (1Н, д, 1=16,6 Гц), 2,07 (1Н, м), 1,76 (1Н, м), 1,05 (1Н, уш.с), 0,90 (1Н, м).

ВЭЖХ/М8 колонка А111есН® РгеуаП С18 (5 мк, 50х4,6 мм), 5% об./об. №^Ν (содержащий 1% об./об. ТФУ) в Н₂О (содержащий 1% об./об. ТФУ) градиент до 99% об./об. №^Ν в Н₂О, 3,5 мл/мин, 1_Г=1,81 мин, Е§Т=284,2 (М+Н).

Стадия 6. Получение (±)-экзо-2-бензил-1-хлорметил-1а,2,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален-4-карбонитрила.

Сосуд, заполненный безводным ДМФ (4 мл), в атмосфере Ν₂ охлаждали до 0°С и добавляли по каплям тионилхлорид (0,77 мл, 10,6 ммоль). После перемешивания в течение 5 мин, по каплям добавляли суспензию амида (1,0 г, 3,5 ммоль) в ДМФ (4 мл).

Смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 20 ч, и добавляли NаНСО₃ (насыщенный водный, 10 мл), затем Н₂О (15 мл). Смесь перемешивали в течение 10 мин и кон

- 76 013184 центрировали до почти досуха в вакууме. Остаток разбавляли ЕЮАс (20 мл) и Н₂О (20 мл). Слои разделяли и водную фазу вновь экстрагировали ЕЮАс (20 мл). Объединенные органические продукты промывали NаНСО₃ (насыщенный водный, 30 мл) и насыщенным солевым раствором (30 мл), сушили над Мд§О₄, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла. Соединение использовали непосредственно на следующей реакции без дополнительной очистки.

Ή ЯМР (400 МГц, СОС1₃): δ 7,38 (3Н, м), 7,31 (2Н, м), 5,30 (1Н, д, 1=14,8), 5,26 (1Н, д, 1=14,8 Гц), 3,47 (1Н, дд, 1=11,4, 6,6 Гц), 3,22 (1Н, дд, 1=11,4, 8,1 Гц), 2,89 (1Н, дд, 1=16,5, 6,4 Гц), 2,79 (1Н, д, 1=16,5 Гц), 2,20 (1Н, м), 1,92 (1Н, м), 1,09 (1Н, м).

ВЭЖХ/М8 колонка А111ссН® Ггсуай С18 (5 мк, 50x4,6 мм), 5% об./об. СН₃СК (содержащий 1% об./об. ТФУ) в Н₂О (содержащий 1% об./об. ТФУ) градиент до 99% об./об. СН₃СК в Н₂О, 3,5 мл/мин, 1,=31)2 мин, I (8Г 284,4 (М+Н).

Стадия Н. Получение (±)-экзо-2-бензил-1-феноксиметил-1а,2,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3диазациклопропа[а]пентален-4-карбонитрила.

Нитрил (0,300 г, 1,06 ммоль), фенол (0,141 г, 1,5 ммоль) и К₂СО₃ (0,27 7 г, 2,0 ммоль) растворяли в ДМФ (6 мл). Реакционный сосуд герметически закрывали и нагревали в микроволновой печи до 120°С в течение 40 мин. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь помещали в этилацетат и промывали один раз водой, один раз насыщенным солевым раствором, сушили над Мд§О₄ и концентрировали в вакууме.

Полученный остаток очищали ВЭЖХ с обращенной фазой: колонка ГНспотспсх® Ьииа С18 (10 мк, 250x21,2 мм), 5% (об./об.) СН₃СК (содержащий 1% об./об. ТФУ) в Н₂О (содержащий 1% об./об. ТФУ) градиент до 95% Н₂О, 20 мл/мин, λ=214 нм с получением после лиофилизации указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.

ВЭЖХ/М8 колонка А111ссН® ГгсуаП С18 (5 мк, 50x4,6 мм), 5% об./об. СН₃СК (содержащий 1% об./об. ТФУ) в Н₂О (содержащий 1% об./об. ТФУ) градиент до 99% об./об. СН₃СК в Н₂О, 3,5 мл/мин, 1,=3,50 мин, Е§I⁺=342,3 (М+Н).

Стадия I. Получение (±)-экзо-2-бензил-1-феноксиметил-4-(2Н-тетразол-5-ил)-1а,2,5,5а-тетрагидро1Н-2,3-диазациклопропа[а]пенталена.

Нитрил (0,30 г, 0,88 ммоль), ΖηΒτ₂ (0,400 г, 1,76 ммоль) и Ν;ιΝ₃ (0,345 г, 5,31 ммоль) растворяли в ДМФ (5 мл). Реакционный сосуд герметически закрывали и нагревали в микроволновой печи до 190°С в течение 15 мин. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь подкисляли добавлением НС1 (1 н., водн.) и очищали ВЭЖХ с обращенной фазой: колонка Ρ11сηотсηсx® Ьииа С18 (10 мк, 250x21,2 мм), 5% (об./об.) СН₃СК (содержащий 1% об./об. ТФУ) в Н₂О (содержащий 1% об./об. ТФУ) градиент до 95% Н2О, 20 мл/мин, λ=214 нм с получением после лиофилизации указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.

ВЭЖХ/М8 колонка А111ссН® ΡΐΌν3ί1 С18 (5 мк, 50x4,6 мм), 5% об./об. СН₃СК (содержащий 1% об./об. ТФУ) в Н₂О (содержащий 1% об./об. ТФУ) градиент до 99% об./об. СН₃СК в Н₂О, 3,5 мл/мин, ΐ_Γ=2,71 мин, ЕМ⁺=384,9 (М+Н).

Стадия 1. Получение (±)-экзо-1-феноксиметил-4-(2Н-тетразол-5-ил)-1а,2,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3диазациклопропа[а]пенталена.

Воздух барботировали в перемешиваемый раствор защищенного соединения (0,150 г, 0,39 ммоль) и

- 77 013184

КО1-Ви (4,0 мл 1М раствора в ТГФ, 4,0 ммоль) в ДМСО (4 мл) в течение 2 ч при комнатной температуре. Оставшийся ТГФ удаляли в вакууме и реакционную смесь разбавляли ЕЮАс (20 мл) и Н₂О (20 мл). Слои разделяли и органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Мд8О₄, концентрировали и очищали ВЭЖХ с обращенной фазой: колонка РНепогаепех® Ьипа С18 (10 мк, 250x21,2 мм), 5% (об./об.) Ο4^Ν (содержащий 1% об./об. ТФУ) в Н₂О (содержащий 1% об./об. ТФУ) градиент до 95% Н₂О, 20 мл/мин, λ=214 нм с получением после лиофилизации указанного в заголовке соединение в виде белого твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆): δ 7,28 (2Н, м), 6,94 (3Н, м), 4,06 (1Н, дд, 1=10,5, 6,1 Гц), 3,83 (1Н, дд, 1=10,4, 7,9 Гц), 2,98 (1Н, дд, 1=16,3, 6,1 Гц), 2,88 (1Н, д, 1=16,6 Гц), 2,40 (1Н, м), 2,34 (1Н, м), 1,21 (1Н, м).

ВЭЖХ/М8 А111ес11® РгегаП С18 колонка (5 мк, 50x4,6 мм), 5% об./об. №^Ν (содержащий 1% об./об. ТФУ) в Н₂О (содержащий 1% об./об. ТФУ) градиент до 99% об./об. №^Ν в Н₂О, 3,5 мл/мин, 1_Г=2,08 мин, Е81⁺=295,4 (М+Н).

Пример 9.52. Получение (±)-экзо-1-метоксиметил-1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален-4-карбоновой кислоты.

Стадия А. Получение этилового эфира (±)-экзо-2-бензил-1-гидроксиметил-1а,2,5,5а-тетрагидро-1Н-

2,3-диазациклопропа[а]пентален-4-карбоновой кислоты.

Сложный эфир (1,5 г, 6,75 ммоль) растворяли в ДМФ (20 мл) и добавляли К₂СО₃ (1,84 г, 13,5 ммоль), затем бензилбромид (1,73 г, 10,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 20 ч при комнатной температуре. Смесь разбавляли ЕЮАс и промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Мд8О4 и концентрировали досуха в вакууме. Остаток очищали на колонке с силикагелем (40% ЕЮАс в гексане, градиент до 75% ЕЮАс в гексане) с получением бензилированного продукта в виде белого твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 МГц, СОС1₃): δ 7,38 (3Н, м), 7,30 (2Н, м), 5,42 (1Н, д, 1=14,9 Гц), 5,29 (1Н, д, 1=14,9 Гц), 4,36 (2Н, кв, 1=7,1 Гц), 3,14 (1Н, м), 2,91 (1Н, дд, 1=16,7, 6,3 Гц), 2,82 (1Н, д, 1=16,7 Гц), 2,03 (1Н, м), 1,67 (1Н, м), 1,37 (3Н, т, 1=7,1 Гц), 0,85 (1Н, м).

ВЭЖХ/М8 А111ес11® РгегаП С18 колонка (5 мк, 50x4,6 мм), 5% об./об. №^Ν (содержащий 1% об./об. ТФУ) в Н₂О (содержащий 1% об./об. ТФУ) градиент до 99% об./об. №^Ν в Н₂О, 3,5 мл/мин, 1=2,11 мин, Е81⁺=313,2 (М+Н).

Стадия В. Получение этилового эфира (±)-экзо-2-бензил-1-метоксиметил-1а,2,5,5а-тетрагидро-1Н-

К раствору спирта (0,350 г, 1,1 ммоль) в ДМФ (5 мл) добавляли №1Н (60% дисперсия, 0,088 г, 2,2 ммоль) при температуре 0°С в атмосфере Ν₂. Смесь перемешивали в течение 10 мин и добавляли Ме1 (0,239 г, 1,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 20 ч и гасили водой. Смесь экстрагировали ЕЮАс (2x10 мл) и объединенные органические слои промывали водой (10 мл), сушили над Мд8О₄ и концентрировали в вакууме. Остаток очищали на колонке с силикагелем, элюируя гексан:ЕЮАс (6:4) с получением указанного в заголовке соединения.

ВЭЖХ/М8 колонка А111ес11® РгегаП С18 (5 мк, 50x4,6 мм), 5% об./об. №^Ν (содержащий 1% об./об. ТФУ) в Н₂О (содержащий 1% об./об. ТФУ) градиент до 99% об./об. №^Ν в Н₂О, 3,5 мл/мин, 1_Г=2,65 мин, Е81⁺=327,4 (М+Н).

Стадия С. Получение (±)-экзо-1-метоксиметил-1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален-4-карбоновой кислоты.

Воздух барботировали в перемешиваемый раствор сложного эфира (0,075 г, 0,23 ммоль) и КО1-Ви (2,3 мл 1М раствора в ТГФ, 2,3 ммоль) в ДМСО (2,5 мл) в течение 1 ч при комнатной температуре. Оставшийся ТГФ удаляли в вакууме и реакционный раствор подкисляли добавлением НС1 (3М водн.) и

- 78 013184 очищали ВЭЖХ с обращенной фазой: колонка РЬепотепех® Ьипа С18 (10 мк, 250x21,2 мм), 5% (об./об.) СНзСN (содержащий 1% об./об. ТФУ) в Н₂О (содержащий 1% об./об. ТФУ) градиент до 95% Н₂О, 20 мл/мин, λ=214 нм с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества после лиофилизации.

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б_б): δ 13,0 (1Н, уш.с), 3,31 (1Н, дд, 1=1б,7, б,4 Гц), 3,24 (3Н, с), 3,22 (1Н, дд, 1=10,5, 7,2 Гц), 2,84 (1Н, дд, 1=1б,9, б,2 Гц), 2,б9 (1Н, д, 1=14,8 Гц), 2,09 (1Н, м), 2,04 (1Н, м), 0,84 (1Н, м).

ВЭЖХ/М8 колонка А111есН® Ргеуай С18 (5 мк, 50х4,б мм), 5% об./об. СНзСN (содержащий 1% об./об. ТФУ) в Н₂О (содержащий 1% об./об. ТФУ) градиент до 99% об./об. СНзСN в Н₂О, 3,5 мл/мин, 1=1,3б мин, Е81⁺=208,9 (М+Н).

Пример 9.53. Получение (1аК,5аК)-(+)-4-(2Н-тетразол-5-ил)-1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3диазациклопропа[а]пенталена.

1ея 1еч

Способ: кетон растворяли в ДМФ. Затем к раствору добавляли тетразол. Полученную суспензию охлаждали до 0°С. К смеси медленно добавляли раствор калий-трет-бутоксида в ДМФ, поддерживая температуру <10°С. Смесь перемешивали при температуре 0°С в течение 1 ч. Затем медленно добавляли 2 н. раствор НС1, с последующим добавлением по каплям гидразин гидрата (б4% гидразин). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение ночи.

Обработка: ДМФ удаляли и остаток разделяли с помощью воды, экстрагировали (7Х) ЕЮАс. Органический слой сушили над Мд8О₄, фильтровали, концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали на колонке с обращенной фазой (25% СНзСN+0,1% ТФУ, 75% вода+0,1% ТФУ, длина волны=2б5 нм) (10 мин продолжительность). Отделенные изомеры на 8ТС (А8 (21x250 мм), 30% МеОН+0,1% ТФУ). Очищение на колонке с обращенной фазой (25% СНзСN+0,1% ТФУ, 75% вода+0,1% ТФУ, длина волны= 2б5 нм) (продолжительность 10 мин) для устранения желтого цвета. Белое твердое вещество растворяли в горячей воде и оставляли кристаллизоваться до получения чистых белых/бесцветных кристаллов.

Пример 9.54. Получение (+)-эндо-1-метил-1а,2,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален-4-карбоновой кислоты и экзо-1-метил-1а,2,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален-4-карбоновой кислоты.

Стадия А. Получение (К)-5-(хлорметил)тетрагидрофуран-2-ола.

К раствору (К)-5-(хлорметил)дигидрофуран-2(3Н)-он (б,б9 г, 49,7 ммоль, см. МоуаккадЫ, М.; 1асоЬкеп, Е. Ν. I. Ат. С1ет. 8ос. 2002, 124, 245 для получения) в ЭСМ (150 мл) в атмосфере Ν₂ при температуре -78°С добавляли диизобутилалюминий гидрид (1М ЭСМ. б2,1 мл, б2,1 ммоль) в течение 15 мин. Смесь перемешивали при температуре -78°С в течение 30 мин, в процессе этого добавляли МеОН (~10 мл) и охлаждение смеси прекращали. Добавляли соль КосЬе11е (150 мл насыщенный водный) и смесь перемешивали в течение 1 ч при нагревании до комнатной температуры. Органическую фазу удаляли и водную фазу экстрагировали ЕЮАс (2х). Объединенные органические продукты сушили над Мд8О₄, фильтровали и концентрировали с получением (К)-5-(хлорметил)тетрагидрофуран-2-ола (б,б5 г, 48,7 ммоль, 98% выход), прозрачное масло, в виде смеси эпимеров (1,25:1).

Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1_;):

главный эпимер: δ 5,б2 (1Н, м), 4,48 (1Н, дкв, 1=7,б, 5,б Гц), 3,б7 (1Н, дд, 1=10,8, 5,б Гц), 3,б1 (1Н, дд, 1=11,2, б,0 Гц), 2,б5 (1Н, м), 2,24 (1Н, дкв, 1=12,4, 8,0 Гц), 2,10-1,72 (3Н, м);

неглавный эпимер: δ 5,30 (1Н, м), 4,29 (1Н, м), 3,53 (2Н, м), 2,б5 (1Н, м), 2,10-1,72 (4Н, м). Стадия В. Получение цис/транс-(Я)-2-(пент-3-енил)оксирана.

но^^с<^\ [РЬ₃РЕ1]⁺ вг ^С| ---------► инмоз, тгф

К суспензии этилтрифенилфосфоний бромида (5,57 г, 15,0 ммоль) в ТГФ (15 мл) при температуре 0°С добавляли литий-бис-(триметилсилил)амид в виде 1М раствора в ТГФ (15,0 мл, 15,0 ммоль). Раствор перемешивали в течение 0,5 ч, в процессе этого добавляли (К)-5-(хлорметил)тетрагидрофуран-2-ол (1,00 г, 7,32 ммоль) при температуре 0°С в виде раствора в ТГФ (15 мл). Полученный раствор оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Смесь гасили Н2О, экстрагиро

- 79 013184 вали ЕьО (2х), сушили над Мд8О₄, фильтровали и концентрировали. Смесь очищали хроматографией на колонке с силикагелем (1% ЕГО в пентане, градиент до 5% ЕГО в пентане) с получением (К)-2-(пент-3енил)оксирана, прозрачное масло, в виде наразделимой смеси олефиновых изомеров (цис:транс=2,3:1).

Ή ЯМР (400 МГц, СОС1₃): δ 5,55-5,26 (2Н, м), 2,93 (1Н, м), 2,76 (1Н, м), 2,49 (из цис-изомера, 0,7Н, дд, 1=6,0, 2,8 Гц), 2,48 (из транс-изомера, 0,3Н, дд, 1=6,0, 2,8 Гц), 2,21 (из цис-изомера, 1,4Н, кв, 1=1,6 Гц), 2,14 (из транс-изомера, 0,6Н, м), 1,67-1,56 (5Н, м).

Стадия С. Получение (18,28,5К,68)-6-метилбицикло[3,1,0]гексан-2-ола и (18,28,5К,6К)-6метилбицикло [3,1,0] гексан-2-ола.

Внутримолекулярное циклопропанирование (К)-2-(пент-3-енил)оксирана (980 мг, 8,74 ммоль) выполняли, как описано выше в примере 9.1, стадия А с получением (18,28,5К,68)-6метилбицикло[3,1,0]гексан-2-ола и (18,28,5К,6К)-6-метилбицикло[3,1,0]гексан-2-ола в виде неразделимой смеси после хроматографии на колонке с силикагелем.

(18,28,5К,68)-6-метилбицикло[3,1,0]гексан-2-ол:

Ή ЯМР (400 МГц, СОС1₃): δ 4,15 (1Н, д, 1=4,8 Гц), 2,08 (1Н, м), 1,75-1,25 (5Н, м), 0,90 (5Н, м).

(18,28,5К,6К)-6-метилбицикло[3,1,0]гексан-2-ол:

Ή ЯМР (400 МГц, СОС1₃): δ 4,21 (1Н, д, 1=4,8 Гц), 1,88 (1Н, м), 1,75-1,25 (4Н, м), 1,15 (1Н, м), 1,07 (1Н, м), 0,96 (3Н, д, 1=6,0 Гц), 0,41 (1Н, м).

Стадия Ό. Получение (18,5К)-6-метилбицикло[3,1,0]гексан-2-она.

Окисление (18,28,5К,68)-6-метилбицикло[3,1,0]гексан-2-ол/(18,28,5К,6К)-6-метилбицикло[3,1,0]гексан-2-ола (658 мг, 5,87 ммоль) выполняли, как описано выше в примере 9.1, стадия В, с получением (18,5К)-6-метилбицикло[3,1,0]гексан-2-она. Спектральные данные были аналогичны данным (±)-(18,5К)6-метилбицикло[3,1,0]гексан-2-она (как показано выше).

Стадия Е. Получение этилового эфира (1К,1аК,5а8)-1-метил-1а,2,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3диазациклопропа[а]пентален-4-карбоновой кислоты и этилового эфира (18,1аК,5а8)-1-метил-1а,2,5,5атетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален-4-карбоновой кислоты.

Получение энантиомерно чистого производного эндометилпиразола и производного экзометил пиразола выполняли, как описано выше в примере 9.1, стадия С (для рацемических вариантов). Разделение изомеров выполняли с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой: колонка РНепотепех® Ьипа С18 (10 мк, 250x100 мм), 5% (об./об.) СН₃С№ (содержащий 1% об./об. ТФУ) в Н₂О (содержащий 1% об./об. ТФУ) градиент до 50% Н₂О, 60 мл/мин, λ=254 нм с получением эндометил-пиразола, затем экзометилпиразола.

Стадия Р. Получение (1К,1аК,5а8)-1-метил-1а,2,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален-4-карбоновой кислоты.

Гидролиз сложного эфира выполняли, как показано выше в примере 9.3 с получением соответствующей кислоты [а]²⁵ _с+67,6 (с 0,524, МеОН). Спектральные данные соответствовали характеристикам рацемического продукта.

Стадия С. Получение (18,1аК,5а8)-метил-1а,2,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален4-карбоновой кислоты.

- 80 013184

Гидролиз сложного эфира выполняли, как показано выше в примере 9.3 с получением соответствующей кислоты. Спектральные данные соответствовали характеристикам рацемического продукта.

Пример 9.55. Получение (-)-эндо-1-метил-1а,2,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален4-карбоновой кислоты и экзо-1-метил-1а,2,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален-4карбоновой кислоты.

о о

Вышеуказанные соединения получали в виде чистых энантиомеров аналогичным способом синтеза, как описано выше в примере 9.3, используя (8)-5-(хлорметил)дигидрофуран-2(3Н)-он в качестве исходного лактона (см. Мо'га^адйк М.; .Тасо^ет Ε.Ν. I. Αт. Сйет. 8ос. 2002, 124, 245 для получения). Данные ротации для соединения эндометила: [а]²⁵ _с - 93,0 (с 0,552, МеОН).

Пример 9.56. Получение эндо-1-этил-1а,2,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален-4карбоновой кислоты и экзо-1-этил-1а,2,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален-4карбоновой кислоты.

Стадия А. Получение (К)-4-(гекс-3-инил)-2,2-диметил-1,3-диоксолана.

Ме

В сосуд, охлажденный до -78°С, в атмосфере Ν2 добавляли с помощью иглы шприца газообразный 2-бутин до приблизительно ~3 мл жидкости, конденсированной в сосуде. Затем добавляли ТГФ (120 мл), далее ОМЯИ (18,9 мл, 156 ммоль). Сосуд продували Ν₂ и добавляли н-бутиллитий (2,5М гексан, 18,7 мл, 46,9 ммоль) с помощью шприца в течение 5 мин и перемешивали в течение еще 15 мин, в процессе этого добавляли (К)-4-(2-йодэтил)-2,2-диметил-1,3-диоксолан (10,0 г, 39,1 ммоль) в виде раствора в ТГФ (30 мл) [выполняли получение энантиомерно чистого (К)-4-(2-йодэтил)-2,2-диметил-1,3-диоксолана из коммерчески доступного (К)-2-(2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)этанола, используя способ, описанный: ΤаЬе^. Ό.Ρ.; Хи, М.; НаПией, !С. I. Αт. Сйет. 8ос. 2002, 124, 13121]. Реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в целом 3 ч. Смесь гасили насыщенным ΝΉ₄Ο, экс трагировали ЕьО (2х). Органические продукты промывали Н₂О, и насыщенным солевым раствором, сушили над Мд8О₄, фильтровали и концентрировали. Вещество очищали хроматографией на колонке с силикагелем (5% ΕΐΟΑс в гексане, градиент до 15% ΕΐΟΑс в гексане) с получением (К)-4-(гекс-3-инил)2,2-диметил-1,3-диоксолана в виде прозрачного масла.

'Н ЯМР (400 МГц, СОС1₃): δ 4,19 (1Н, м), 4,08 (1Н, дд, 1=8,0, 6,0 Гц), 3,58 (1Н, дд, 1=7,6, 6,8 Гц), 2,26 (2Н, м), 2,15 (2Н, кв.т, 1=5,2, 2,4 Гц), 1,81 (1Н, м), 1,68 (1Н, м), 1,40 (3Н, с), 1,36 (3Н, с), 1,11 (3Н, т, 1=7,6 Гц).

Стадия В. Получение (К,2)-4-(гекс-3-енил)-2,2-диметил-1,3-диоксолана.

К раствору (К)-4-(гекс-3-инил)-2,2-диметил-1,3-диоксолана (6,49 г, 35,6 ммоль) в гексане (100 мл) добавляли 5% палладий на Ва8О₄ (1,14 г), и хинолин (свежее перегнанный над Ζη пылью, 0,631 мл, 5,34 ммоль). Затем сосуд продували Н₂ и перемешивали в атмосфере Н₂ в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и промывали последовательно 1 н. НС1 (2х) и насыщенным солевым раствором. Органические продукты сушили над Мд8О₄, фильтровали и концентрировали с получением (Κ,Ζ)-4(гекс-3-енил)-2,2-диметил-1,3-диоксолана, который использовали без дополнительной очистки. Этот продукт содержал приблизительно 7% транс-олефинового изомера, который использовали в методе синтеза в виде смеси (данные не показаны для неглавного изомера), в конечном итоге получая соответствующее производное экзоэтил пиразольной кислоты после разделения с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой (см. ниже).

'Н ЯМР (400 МГц, СОС1₃): δ 5,40 (1Н, м), 5,31 (1Н, м), 4,06 (2Н, м), 3,52 (1Н, т, 1=4,8 Гц), 2,09 (4Н, м), 1,71 (1Н, м), 1,54 (1Н, м), 1,41 (3Н, с), 1,35 (3Н, с), 0,96 (3Н, т).

- 81 013184

Стадия С. Получение (К^)-окт-5-ен-1,2-диола.

Ме

,0

АсОН

ОН

Ме

Ме'

ОН (К^)-4-(Гекс-3-енил)-2,2-диметил-1,3-диоксолан (5,95 г, 32,3 ммоль) перемешивали в 80% водной АсОН (50 мл) в течение 20 ч. Смесь концентрировали в вакууме и очищали хроматографией на колонке с силикагелем (40% ЕЮАс в гексане градиент до 70% ЕЮАс в гексане) с получением (К^)-окт-5-ен-1,2диола в виде прозрачного масла.

Ή ЯМР (400 МГц, СОС1₃): δ 5,45 (1Н, м), 5,36 (1Н, м), 3,75 (1Н, м), 3,67 (1Н, дд, 1=10,8, 2,8 Гц), 3,45 (1Н, дд, 1=11,2, 7,6 Гц), 2,16 (2Н, м), 2,04 (2Н, м), 1,50 (2Н, м), 0,96 (3Н, т, 1=7,6 Гц).

Стадия Ό. Получение (К^)-2-(гекс-3-енил)оксирана.

,О

К раствору (К^)-окт-5-ен-1,2-диола (8,50 г, 58,9 ммоль) в ТГФ (230 мл) при температуре 0°С добавляли NаΗ (60% дисперсия в минеральном масле, 7,06 г, 177 ммоль) (7,06 г в виде дисперсии). Смесь нагревали до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 40 мин. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и добавляли триизопропилбензолсульфонил хлорид (20,7 г, 61,8 ммоль). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры, перемешивали в течение 1 ч, гасили с помощью Н₂0, экстрагировали Е1₂0. Органические продукты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Мд80₄, фильтровали и концентрировали. Очистка хроматографией на колонке с силикагелем (2% Е1₂0 в пентане, градиент до 8% Е1₂0 в пентане) давала (КД-2-(гекс-3-енил)оксиран. Было определено, что на этой стадии имеет место слабая рацемизация (от 98% эи до 84% эи). Для обеспечения оптической чистоты энантиомерно обогащенный продукт дополнительно расщепляли, используя гидролитическое кинетическое расщепление Джакобсена (НКК, стадия Е).

Ή ЯМР (400 МГц, СОС1₃): δ 5,41 (1Н, м), 5,35 (1Н, м), 2,93 (1Н, м), 2,75 (1Н, дд, 1=5,2, 4,4 Гц), 2,49 (1Н, дд, 1=5,2, 2,8 Гц), 2,20 (2Н, кв, 1=6,8 Гц), 2,06 (2Н, кв, 7,6 Гц), 1,59 (2Н, м), 0, 97 (3Н, т, 1=7,6 Гц).

Стадия Е. Получение (К^)-2-(гекс-3-енил)оксирана.

84% эи

Н₂О, (0.18 экв )

АсОН/ТГФ

Ме' >98% эи

В сосуд, содержащий энантиомерно обогащенный (К^)-2-(гекс-3-енил)оксиран (5,04 г, 39,9 ммоль) и ТГФ (0,4 мл) при температуре 0°С добавляли последовательно катализатор (К,К)-Со-8а1еп (150 мг, 0,248 ммоль), АсОН (60,0 мг, 1,00 ммоль) и Н₂0 (130 мг, 7,22 ммоль). Смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 20 ч. Очистка хроматографией на колонке с силикагелем (2% Е1₂0 в пентане, градиент до 10% Е1₂0 в пентане) давала энантиомерно чистый (К.Х)-2-(гекс-3енил)оксиран.

Стадия Р. Получение (18,28,5К,68)-6-этилбицикло[3,1,0]гексан-2-ола.

он

Внутримолекулярное циклопропанирование (К^)-2-(гекс-3-енил)оксирана (3,00 г, 23,8 ммоль) выполняли, как описано выше в примере 9.1, стадия А с получением (18,28,5К,68)-6этилбицикло [3,1,0] гексан-2-ола в виде прозрачного масла.

Ή ЯМР (400 МГц, СОС1₃): δ 4,18 (1Н, м), 2,08 (1Н, м), 1,79-1,51 (4Н, м), 1,40 (2Н, м), 1,20 (2Н, м), 0,96 (3Н, т, 1=7,6 Гц), 0,74 (1Н, м).

Стадия С. Получение (18,5К,68)-6-этилбицикло[3,1,0]гексан-2-она.

кат ТРАР, ΝΜΟ

ши

Н

Окисление (18, 28, 5К, 68)-6-этилбицикло[3,1,0]гексан-2-ола (1,75 г, 13,9 ммоль) выполняли, как описано выше в примере 9.1, стадия В с получением (18,5К,68)-6-этилбицикло[3,1,0]гексан-2-она в виде прозрачного масла. Спектральные данные были тождественны (+)-(18,5К,68)-6этилбицикло[3,1,0]гексан-2-ону.

Стадия Н. Получение (1К,1аК,5а8)-1-этил-1а,2,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален-4-карбоновой кислоты.

- 82 013184

Получение энантиомерно чистого производного эндоэтилпиразола из соответствующего кетона выполняли способом, аналогичным способу получения рацемического соединения эндоэтилпиразола, в примере 9.54, стадии Е и Р. Спектральные данные были тождественны.

Стадия I. Получение (18,1аК,5а8)-1-этил-1а,2,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален4-карбоновой кислоты.

Энантиомерно чистое производное экзоэтилпиразола выделяли ВЭЖХ с обращенной фазой, в виде неглавной примеси из вышеуказаного способа синтеза.

Пример 9.57. Получение (±)-эндо-1-метилсульфанилметил-1а,2,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3диазациклопропа[а]пентален-4-карбоновой кислоты.

(±)-эндоспиро [бицикло [3,1,0]гексан-2,2'-[1,3] диоксолан]-6Стадия А. Получение илметилметансульфоната.

К раствору (±)-эндоспиро[бицикло[3,1,0]гексан-2,2'-[1,3]диоксолан]-6-илметанола (350 мг, 2,06 ммоль) в ЭСМ (12 мл) в атмосфере Ν₂ добавляли Е^Ы (561 мкл, 4,11 ммоль). Сосуд охлаждали до 0°С и по каплям добавляли метансульфонилхлорид (318 мкл, 4,11 ммоль). После перемешивания в течение 5 мин сосуд нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч (близость завершения реакции определяли с помощью ТСХ). ЭСМ упаривали и смесь гасили Н₂О. Смесь экстрагировали ЕЮАс (2х) и объединенные экстракты сушили над Мд8О₄, фильтровали и концентрировали с получением (±)-(1К,5К,68)-спиро[бицикло[3,1,0]гексан-2,2'-[1,3]диоксолан]-6-илметилметансульфоната.

Ή ЯМР (400 МГц, СОС1₃): δ 4,63 (1Н, дд, 1=11,2, 6,3 Гц), 4,34 (1Н, дд, 1=11,2, 9,3 Гц), 4,01-3,85 (4Н, м), 3,04 (3Н, с), 2,11 (2Н, м), 1,89 (1Н, м), 1,78 (1Н, м), 1,70 (1Н, м), 1,63 (1Н, м), 1,35 (1Н, м).

Вещество использовали непосредственно на следующей реакции без дополнительной очистки.

Стадия В. Получение (±)-эндо-6-(метилтиометил)спиро[бицикло[3,1,0]гексан-2,2'-[1,3]диоксолан].

К раствору сырого (±)-эндоспиро[бицикло[3,1,0]гексан-2,2'-[1,3]диоксолан]-6-илметилметансульфоната (250 мг, 1,01 ммоль) в ДМФ (5,0 мл) добавляли тиометоксид натрия (176 мг, 2,52 ммоль). Сначала раствор становился совершенно вязким и его перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь распределяли между ЕЮАс и Н₂О. Слои разделяли и водную фазу вновь экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические продукты сушили над Мд8О₄, фильтровали и концентрировали. Очистка хроматографией на колонке с силикагелем (3% ЕЮАс в гексане, градиент до 12% ЕЮАс в гексане) давала (±)-эндо-6-(метилтиометил)спиро[бицикл[3,1,0]гексан-2,2'-[1,3]диоксолан] в виде прозрачного масла.

Ή ЯМР (400 МГц, СОС1₃): δ 3,99-3,87 (4Н, м), 2,87 (1Н, дд, 1=13,5, 5,4 Гц), 2,54 (1Н, дд, 1=13,4, 8,8 Гц), 2,19 (3Н, с), 2,14-1,96 (2Н, м), 1,80 (1Н, м), 1,68-1,53 (3Н, м), 1,18 (1Н, кв.д, 1=8,6, 5,4 Гц).

Стадия С. Получение (±)-эндо-6-(метилтиометил)бицикло[3,1,0]гексан-2-она.

К раствору (±)-эндо-6-(метилтиометил)спиро[бицикло[3,1,0]гексан-2,2'-[1,3]диоксолан] (190 мг, 0,949 ммоль) в смеси ацетон/Н₂О (4:1,5 мл) добавляли моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (9,02 мг, 47,4 мкмоль). Перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Концентрировали в вакууме

- 83 013184 до удаления ацетона. Экстрагировали вода/ЕЮАс (2х) и промывали органические продукты насыщенным солевым раствором. Сушили над Мд§0₄, фильтровали и концентрировали с получением (±)-эндо-6метилсульфанилметилбицикло [3,1,0] гексан-2-она в виде прозрачного масла.

Ή ЯМР (400 МГц, СОС1₃): δ 2,63 (1Н, дд, 1=13,6, 6,5 Гц), 2,53 (1Н, дд, 1=13,6 8,6 Гц), 2,32 (2Н, м), 2,24 (1Н, м), 2,17 (3Н, с), 1,99 (3Н, м), 1,75 (1Н, м).

Стадия Ό. Получение этилового эфира (±)-эндо-1-(метилтиометил)-1а,2,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3диазациклопропа[а]пентален-4-карбоновой кислоты.

о

(±)-эндо-6-(Метилтиометил)бицикло[3,1,0]гексан-2-он (52,0 мг, 0,333 ммоль) преобразовывали в соответствующий этиловый эфир эндо-1-метилсульфанилметил-1а,2,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален-4-карбоновой кислоты, как описано выше в примере 9.1, стадия С.

Ή ЯМР (400 МГц, СОС1₃): δ 11,2-9,4 (1Н, уш.с), 4,34 (2Н, м), 2,96 (1Н, дд, 1=17,7, 6,8 Гц), 2,75 (1Н, д, 1=17,7 Гц), 2,50 (1Н, м), 2,32 (1Н, м), 2,15 (2Н, м), 2,08 (3Н, с), 1,57 (1Н, м), 1,37 (3Н, т, 1=7,1 Гц).

ВЭЖХ/М8 колонка А111есН® РгеуаП С18 (5 мк, 50х4,6 мм), 5% об./об. СН₃С№ (содержащий 1% об./об. ТФУ) в Н₂0 (содержащий 1% об./об. ТФУ) градиент до 99% об./об. №^Ν в Н₂0, 3,5 мл/мин, ΐ_Γ=2,29 мин, Е8Г=253,3 (М+Н).

Стадия Е. Получение (±)-эндо-1-(метилтиометил)-1а,2,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален-4-карбоновой кислоты.

этилового

Эфирный гидролиз эфира эндо-1-(метилтиометил)-1а,2,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3диазациклопропа[а]пентален-4-карбоновой кислоты (34,0 мг, 0,135 ммоль) выполняли, как описано выше в примере 9.3 с получением эндо-1-(метилтиометил)-1а,2,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[а] пентален-4-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества после лиофилизации.

Ή ЯМР (400 МГц, б₆-ДМСО): δ 13,6-12,1 (1Н, уш.с), 2,82 (1Н, дд, 1=17,4, 6,8 Гц), 2,57 (1Н, д, 1=17,4 Гц), 2,40 (1Н, м), 2,23 (1Н, м), 2,08 (1Н, дд, 1=13,4, 7,1 Гц), 1,99 (4Н, м), 1,48 (1Н, м).

ВЭЖХ/М8 колонка А111есН® РгеуаП С18 (5 мк, 50х4,6 мм), 5% об./об. №^Ν (содержащий 1% об./об. ТФУ) в Н₂0 (содержащий 1% об./об. ТФУ) градиент до 99% об./об. №^Ν в Н₂0, 3,5 мл/мин, ΐ_Γ=1,59 мин, ЕМ⁺=225,3 (М+Н).

Пример 9.58. Получение (±)-экзо-1-этоксиметил-1а,2,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален-4-карбоновой кислоты и (±)-эндоэтоксиметил-1а,2,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален-4-карбоновой кислоты.

Стадия А. Получение цис и транс (±)-2-(5-этоксипент-3-енил)оксирана.

Перекрестный обмен (±)-2-(бут-3-енил)оксирана (3,80 г, 38,7 ммоль) с этилаллиловым эфиром (10,0 г, 116 ммоль) выполняли, как описано выше в примере 9.2, стадия А, с получением (±)-2-(5этоксипент-3-енил)оксирана в виде неразделимой смеси изомеров олефина (транс:цис=10:1) после хроматографии на колонке с силикагелем.

Ή ЯМР (400 МГц, СОС1₃): транс-изомер: δ 5,73 (1Н, м), 5,63 (1Н, м), 3,91 (2Н, м), 3,48 (2Н, кв., 1=7,0 Гц), 2,93 (1Н, м), 2,75 (1Н, м), 2,48 (1Н, дд, 1=5,0, 2,7 Гц), 2,22 (2Н, м), 1,63 (2Н, м), 1,21 (3Н, т, 1=7,0 Гц), цис-изомер: δ 5,62 (2Н, м), 4,04 (2Н, м), 3,48 (2Н, кв., 1=7,0 Гц), 2,93 (1Н, м), 2,75 (1Н, м), 2,49 (1Н, м), 2,22 (2Н, м), 1,63 (2Н, м), 1,22 (3Н, т, 1=7,0 Гц).

Стадия В. Получение (±)-экзо-6-(этоксиметил)бицикло[3,1,0]гексан-2-ола и (±)-эндо-6(этоксиметил)бицикло [3,1,0]гексан-2-ола.

Внутримолекулярное циклопропанирование (±)-2-(5-этоксипент-3-енил)оксирана (3,34 г, 23,6 ммоль) выполняли, как описано выше в примере 9.1, стадия А, с получением (±)-экзо-6(этоксиметил)бицикло [3,1,0]гексан-2-ол/(±)-эндо-6-(этоксиметил)бицикло [3,1,0]гексан-2-ола (соотноше

- 84 013184 ние 10:1) в виде прозрачного масла.

Ή ЯМР (400 МГц, СБС1₃): δ 4,29 (1Н, м), 3,47 (2Н, кв., 1=7,1 Гц), 3,24 (2Н, м), 1,94 (1Н, м), 1,75 (1Н, дд, 1=12,6, 8,1 Гц), 1,56 (1Н, м), 1,40-1,28 (4Н, м), 1,20 (3Н, т, 1=7,1 Гц), 0,78 (1Н, м).

Стадия С. Получение (±)-экзо-6-(этоксиметил)бицикло[3,1,0]гексан-2-она.

Окисление (±)-эндо-6-(этоксиметил)бицикло[3,1,0]гексан-2-ол/(±)-экзо-6-(этоксиметил)бицикло[3,1,0]гексан-2-ола (290 мг, 1,8 6 ммоль) выполняли, как описано выше в примере 9.1, стадия В, с получением (±)-6-(этоксиметил)бицикло[3,1,0]гексан-2-она в виде прозрачного масла (экзоизомер).

Ή ЯМР (400 МГц, СБС1₃): δ 3,46 (3Н, м), (1Н, дд, 1=10,4, 6,7 Гц), 2,19-2,01 (5Н, м), 1,70 (1Н, дд, 1=5,2, 2,6 Гц), 1,59 (1Н, м), 1,20 (3Н, т, 1=7,0 Гц).

Стадия Ό. Получение (±)-экзо-1-этоксиметил-1а,2,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален-4-карбоновой кислоты и (±)-эндоэтоксиметил-1а,2,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален-4-карбоновой кислоты.

Получение производных кислот (±)-экзоэтоксиметилпиразола/(±)-эндоэтоксиметилпиразола выполняли, как описано выше в примере 9.56, стадия Н. Разделение изомеров выполняли ВЭЖХ с обращенной фазой: колонка РНепотепех® Ьипа С18 (10 мк, 250x50 мм), 5% (об./об.) СН₃С№ (содержащий 1% об./об. ТФУ) в Н₂О (содержащий 1% об./об. ТФУ) градиент до 50% Н₂О, 60 мл/мин, λ=254 нм с получением эндометилпиразола, затем экзометилпиразола, полученных после лиофилизации в виде белых твердых веществ.

(±)-экзо-1-Этоксиметил-1а,2,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален-4-карбоновая кислота:

Ή ЯМР (400 МГц, СБС1₃): δ 13,50-12,03 (1Н, уш.с), 3,42 (2Н, кв., 1=7,0 Гц), 3,35 (1Н, дд, 1=10,5, 6,2), 3,23 (1Н, дд, 1=10,5, 7,3 Гц), 2,84 (1Н, дд, 1=16,9, 6,2 Гц), 2,69 (1Н, д, 1=17,0 Гц), 2,09 (1Н, м), 2,03 (1Н, м), 1,11 (3Н, т, 1=7,0 Гц), 0,83 (1Н, м).

ВЭЖХ^8 А111есН® РгетаП С18 колонка (5 мк, 50x4,6 мм), 5% об./об. №^Ν (содержащий 1% об./об. ТФУ) в Н₂О (содержащий 1% об./об. ТФУ) градиент до 99% об./об. №^Ν в Н₂О, 3,5 мл/мин, 1_Г=1,56 мин, Е81⁺=223,2 (М+Н).

(±)-эндо-1-Этоксиметил-1а,2,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален-4-карбоновая кислота:

Ή ЯМР (400 МГц, СБС1₃): δ 3,30-3,15 (2Н, м), 3,01 (1Н, дд, 1=10,7, 6,8 Гц), 2,91 (1Н, дд, 1=10,7, 7,6 Гц), 2,80 (1Н, дд, 1=17,3, 6,8 Гц), 2,57 (1Н, д, 1=17,3 Гц), 2,35 (1Н, м), 2,24 (1Н, м), 1,45 (1Н, м), 1,10 (1Н, м), 1,00 (3Н, т, 1=7,0 Гц).

ВЭЖХ^8 А111есН® РгетаП С18 колонка (5 мк, 50x4,6 мм), 5% об./об. Ο4^Ν (содержащий 1% об./об. ТФУ) в Н₂О (содержащий 1% об./об. ТФУ) градиент до 99% об./об. №^Ν в Н₂О, 3,5 мл/мин, 1_Г=1,42 мин, Е81⁺=223,2 (М+Н).

Пример 9.59. Получение этилового эфира (±)-эндо-1-циклопропил-1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3диазациклопропа[а]пентален-4-карбоновой кислоты.

Μ8 т/ζ (Е8⁺): 233,4 [Μ+НЦ, 255,4 [Μ+^Γ;

Ή ЯМР (400 МГц, СБС1₃): δ 4,37-4,31 (м, 2Н), 2,98 (дд, 1Н, 11=17,4 Гц, 1₂=6,4 Гц), 2,88 (д, 1Н, 1=17,4 Гц), 2,37-2,34 (м, 1Н), 2,24-2,18 (м, 1Н), 1,37 (т, 3Н, 1=7,2 Гц), 0,74 (кв., 1Н, 1=8,4Гц), 0,49-0,43 (м, 1Н), 0,32-0,25 (м, 1Н), 0,24-0,17 (м, 2Н), (-0,02)-(-0,12) (м, 1Н).

Пример 9.60. Получение (±)-эндо-1-циклопропил-1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[а] пентален-4-карбоновой кислоты.

- 85 013184

М8 т/ζ (Е8⁺): 205,3 [М+Н]⁺;

Ή ЯМР (400 МГц, СОС1₃): δ 3,06 (дд, 1Н, 11=18,9 Гц, 1₂=5,9 Гц), 2,99 (д, 1Н, 1=18,7 Гц), 2,43 (т, 1Н, 1=8,2 Гц), 2,05 (кв., 1Н, 1=6,1 Гц), 0,85 (кв., 1Н, 1=8,3 Гц), 0,55-0,50 (м, 1Н), 0,41-0,36 (м, 1Н), 0,29-0,21 (м, 2Н), 0,08-0,00 (м, 1Н).

Пример 9.61. Получение (±)-эндо-1-циклопропил-4-(2Н-тетразол-5-ил)-1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3диазациклопропа[а]пенталена.

Стадия А. Получение амида (±)-эндо-1-циклопропил-1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазацикло-

М8 т/ζ (Е8⁺): 204,5 [М+Н]⁺, 226,4 [М+№]⁺;

Ή ЯМР (400 МГц, СО₃ОП): δ 2,99 (дд, 1Н, 11=16,7 Гц, 1₂=5,9 Гц), 2,93 (д, 1Н, 1=16,6 Гц), 2,37-2,29 (м, 2Н), 0,80 (кв, 1Н, 1=8,2 Гц), 0,54-0,48 (м, 1Н), 0,33-0,25 (м, 2Н), 0,22-0,18 (м, 1Н), 0,01-(-0,05) (м, 1Н).

Стадия В. Получение (±)-эндо-1-циклопропил-1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален-4-карбонитрила.

М8 т/ζ (Е8⁺): 186,1 [М+Н]⁺, 371,2 [2М+Н]⁺;

Ή ЯМР (400 МГц, СО₃ОП): δ 2,96 (дд, 1Н, 11=16,5 Гц, 1₂=6,2 Гц), 2,86 (д, 1Н, 1=16,4 Гц), 2,41-2,35 (м, 2Н), 0,87 (кв, 1Н, 1=8,2 Гц), 0,57-0,52 (м, 1Н), 0,34-0,27 (м, 2Н), 0,22-0,18 (м, 1Н), (-0,02)-(-0,11) (м, 1Н)

Стадия С. Получение (±)-эндо-1-циклопропил-4-(2Н-тетразол-5-ил)-1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3диазациклопропа[а]пенталена.

М8 т/ζ (Е8⁺): 229,3 [М+Н]⁺, 251,2 [М+№]⁺;

Ή ЯМР (400 МГц, СО₃ОП): δ 2,99 (дд, 2Н, Э₁=16,7 Гц, 1₂=6,0 Гц), 2,92 (д, 1Н, 1=16,7 Гц), 2,36-2,29 (м, 2Н), 0,80 (кв., 1Н, 1=8,3 Гц), 0,53-0,47 (м, 1Н), 0,32-0,24 (м, 2Н), 0,21-0,17 (м, 1Н), 0,01-(-0,07) (м, 1Н).

Пример 9.62. Получение этилового эфира диазациклопропа[а]пентален-4-карбоновой кислоты.

(±)-экзо -1-винил-1а,3,5,5 а-тетрагидро -1 Н-2,3-

М8 т/ζ (Е8⁺): 219,3 [М+Н]⁺, 241,1 [М+№]⁺;

Ή ЯМР (400 МГц, СОС1₃): δ 5,53-5,44 (м, 1Н), 5,04 (дд, 1Н, 11=17,1 Гц, 1₂=1,0 Гц), 4,94 (дд, 1Н, 11=10,34 Гц, 1₂=1,4 Гц), 4,33 (кв., 2Н, 1=7,2 Гц), 3,02 (дд, 1Н, 11=17,3 Гц, 1₂=6,1 Гц), 2,90 (д, 1Н, 1=17,3 Гц),

2,34-2,30 (м, 1Н), 2,21-2,17 (м, 1Н), 1,35 (т, 3Н, 1=7,2 Гц), 1,33-1,29 (м, 1Н).

Пример 9.63. Получение (±)-экзо-1-винил-1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален4-карбоновой кислоты.

- 86 013184

Указанное в заголовке соединение получали способом, подобным тому, что описан в примере 9.3. М8 т/ζ (Е8⁺): 191,3 [М+Н]⁺;

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆): δ 5,57-5,48 (м, 1Н), 5,13 (дд, 1Н, 1₁=17,1 Гц, 1₂=1,6 Гц), 4,97 (дд, 1Н, 1₁=10,3 Гц, 1₂=1,7 Гц), 2,98 (дд, 1Н, 1₁=18,2 Гц, Э₂=6,3 Гц), 2,80 (д, 1Н, 1=18,2 Гц), 2,36 (дд, 1Н, 1₁=6,1 Гц,

1₂=2,6 Гц), 2,07-2,03 (м, 1Н), 1,37 (дт, 1Н, 1₁=8,8 Гц, 1₂=3,1 Гц).

(±)-экзо-4-(2Н-тетразол-5-ил)-1-винил-1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3амида (±)-экзо -1-винил-1 а,3,5,5 а-тетрагидро -1Н -2,3 -диазацикло Пример 9.64. Получение диазациклопропа[а]пенталена.

Стадия А. Получение

М8 т/ζ (Е8⁺): 190,3 [М+Н]⁺, 379,2 [2М+Н]⁺;

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆): δ 5,58-5,49 (м, 1Н), 5,09 (дд, 1Н, 1₁=17,1 Гц, 1₂=1,6 Гц), 4,94 (дд, 1Н, 11=10,3 Гц, 1₂=1,6 Гц), 2,94 (дд, 1Н, 1₁=17,1 Гц, 1₂=6,1 Гц), 2,78 (д, 1Н, 1=17,1 Гц), 2,29 (дд, 1Н, Л=5,8 Гц, 1₂=2,1 Гц), 2,25-2,21 (м, 1 Н), 1,26-1,23 (м, 1Н).

Стадия В. Получение (±)-экзо-1-винил-1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален-4карбонитрила.

М8 т/ζ (Е8⁺): 112,3 [М+Н]⁺, 343,1 [2М+Н]⁺;

Ή ЯМР (400 МГц, СОСЪ): δ 5,52-5,43 (м, 1Н), 5,09 (дд, 1Н, ^=17,0 Гц, 1₂=0,6 Гц), 5,00 (дд, 1Н, 11=10,3 Гц, 1₂=1,2 Гц), 2,99 (дд, 1Н, ^=16,7 Гц, 1₂=6,3 Гц), 2,88 (д, 1Н, 1=16,7 Гц), 2,34- 2,28 (м, 2Н), 1,391,36 (м, 1Н).

Стадия С. Получение (±)-экзо-4-(2Н-тетразол-5-ил)-1-винил-1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3диазациклопропа[а]пенталена.

М8 т/ζ (Е8⁺): 215,3 [М+Н]⁺, 429,4 [2М+Н]⁺;

¹Н ЯМР (400 МГц, СОзОО): δ 5,62-5,53 (м, 1Н), 5,12 (д, 1Н, 1=17,1 Гц), 4,99 (д, 1Н, 1=10,4 Гц), 3,143,08 (м, 1Н), 3,02 (д, 1Н, 1=16,5 Гц), 2,38 (с, 1Н), 2,07-2,04 (м, 1Н), 1,42-1,39 (м, 1Н).

Пример 9.65. Получение этилового эфира (±)-1-спироциклопропил-1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3диазациклопропа[а]пентален-4-карбоновой кислоты.

М8 т/ζ (Е8⁺): 219,4 [М+Н]⁺, 241,2 [М+Ыа]⁺;

Ή ЯМР (400 МГц, С‘1)С‘1_;): δ 4,37-4,31 (м, 2Н), 2,97 (дд, 1Н, ^=17,0 Гц, 1₂=6,1 Гц), 2,70 (д, 1Н, 1=17,0 Гц), 2,58 (д, 1Н, 1=5,5 Гц), 2,52 (т, 1Н, 1=5,8 Гц), 1,37 (т, 3Н, 1=7,1 Гц), 1,07-1,02 (м, 1Н), 0,98-0,93 (м, 1Н), 0,53-0,46 (м, 2Н).

Пример 9.66. Получение (±)-1-спироциклопропил-1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален-4-карбоновой кислоты.

- 87 013184

Указанное в заголовке соединение получали способом, подобным тому, что описан в примере 9.3. М8 т/ζ (Е8⁺): 191,3 [М+Н]⁺, 213,2 [М+№]⁺;

Ή ЯМР (400 МГц, СО₃ОП): δ 3,03 (дд, 1Н, ^=18,1 Гц, 1₂=6,1 Гц), 2,78 (д, 1Н, 1=17,8 Гц), 2,63 (д, 1Н, 1=5,7 Гц), 2,34 (т, 1Н, 1=5,7 Гц), 1,12-1,03 (м, 2Н), 0,68-0,63 (м, 1Н), 0,54-0,49 (м, 1Н).

Пример 9.67. Получение (±)-1-спироциклопропил-4-(2Н-тетразол-5-ил)-1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3диазациклопропа[а]пенталена.

Стадия А. Получение амида (±)-1-спироциклопропил-1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален-4-карбоновой кислоты.

М8 т/ζ (Е8⁺): 190,2 [М+Н]⁺, 379,3 [2М+Н]⁺;

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆): δ 2,90 (дд, 1Н, ^=16,2 Гц, 1₂=5,4 Гц), 2,66 (д, 1Н, 1=16,4 Гц), 2,54 (2Н, наложение с ДМСО), 1,07-1,03 (м, 1Н), 0,99-0,95 (м, 1Н), 0,55-0,50 (м, 1Н), 0,39-0,34 (м, 1Н).

Стадия В. Получение (±)-1-спироциклопропил-1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален-4-карбонитрила.

М8 т/ζ (Е8⁺): 172,3 [М+Н]⁺, 343,4 [2М+Н]⁺;

Ή ЯМР (400 МГц, СОС1₃): δ 2,93 (дт, 1Н, ^=16,4 Гц, 1₂=3,0 Гц), 2,68 (д, 1Н, 1=16,3 Гц), 2,61 (д, 2Н, 1=3,0 Гц), 1,12-1,08 (м, 1Н), 1,02-0,98 (м, 1Н), 0,57-0,53 (м, 1Н), 0,51-0,46 (м, 1Н).

Стадия С. Получение (±)-1-спироциклопропил-4-(2Н-тетразол-5-ил)-1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3диазациклопропа[а]пенталена.

М8 т/ζ (Е8⁺): 215,2 [М+Н]⁺, 429,2 [2М+Н]⁺;

Ή ЯМР (400 МГц, МеОО): δ 3,06 (дд, 1Н, ^=16,1 Гц, 1₂=6,1 Гц), 2,85 (д, 1Н, 1=16,1 Гц), 2,68 (т, 1Н, 1=5,8 Гц), 2,64 (д, 1Н, 1=5,4 Гц), 1,11 (квинтет, 1Н, 1=4,4 Гц), 1,03 (кв., 1Н, 1=4,0 Гц), 0,61 (кв, 1Н, 1=4,6 Гц), 0,49 (кв, 1Н, 1=4,3 Гц).

Пример 9.68. Получение этилового эфира (±)-эндо-1-пропенил-1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3диазациклопропа[а]пентален-4-карбоновой кислоты.

М8 т/ζ (Е8⁺): 233,4 [М+Н]⁺, 255,3 [М+№]⁺;

Пример 9.69. Получение (±)-эндо-1-пропенил-1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазацикло-

- 88 013184

М8 т/ζ (Е8⁺): 205,2 [М+Н]⁺.

Пример 9.70. Получение (±)-эндо-1-пропенил-4-(2Н-тетразол-5-ил)-1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3диазациклопропа[а]пенталена.

Стадия А. Получение амида (±)-эндо-1-пропенил-1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазацикло-

М8 т/ζ (Е8⁺): 204,1 [М+Н]⁺.

Стадия В. Получение (±)-эндо-1-пропенил-1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален-4-карбонитрил.

Указанное в заголовке соединение получали способом, подобным тому, что описан в примере 9,2, стадия Р.

М8 т/ζ (Е8⁺): 186,1 [М+Н]⁺, 371,1 [2М+Н]⁺.

Стадия С. Получение (±)-эндо-1-пропенил-4-(2Н-тетразол-5-ил)-1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3диазациклопропа[а]пенталена.

Указанное в заголовке соединение получали в виде смеси изомеров (1,7:1) способом, подобным тому, что описан в примере 9.2, стадия 6.

М8 т/ζ (Е8⁺): 229,4 [М+Н]⁺, 457,3 [2М+Н]⁺;

главный изомер:

Ή ЯМР (400 МГц, МеОО): δ 5,59-5,51 (м, 1Н), 4,69-4,62 (м, 1Н), 3,02 (дд, 1Н, 06,5 Гц, 04,0 Гц), 2,78 (д, 1Н, 1=16,5 Гц), 2,64-2,55 (м, 2Н), 2,15 (кв, 1Н, 1=8,0 Гц), 1,76 (дд, 3Н, 06,8 Гц, 01,6 Гц);

неглавный изомер:

Ή ЯМР (400 МГц, МеОО): δ 5,79-5,71 (м, 1Н), 4,75-4,69 (м, 1Н), 3,06 (дд, 1Н, 06,5 Гц, 04,0 Гц), 2,83 (д, 1Н, 1=16,5 Гц), 2,58-2,49 (м, 2Н), 2,00 (кв, 1Н, 1=8,0 Гц), 1,55 (дд, 3Н, 06,5 Гц, 01,5 Гц).

Пример 9.71. Получение 1-метоксиметил-1а,2,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален4-карбоновой кислоты.

Стадия А. Получение спиро[бицикло[3,1,0]гексан-2,2'-[1,3]диоксолан]-6-илметанола.

NаВН₄ (90 мг, 2,38 ммоль) растворяли в МеОН (2 мл) и по каплям добавляли к раствору альдегида (400 мг, 2,38 ммоль), растворенного в МеОН (8 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 10 мин и затем гасили с помощью 10% №1ОН. Смесь экстрагировали эфиром, сушили над Мд§О₄ и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (50% Е1ОАс/н-гексан/силикагель) с получением 200 мг указанного в заголовке соединения.

Ή ЯМР (400 МГц, СОС1₃): δ 4,07-3,88 (5Н, м), 3,64 (1Н, ддд, 1=12,5, 10,4, 2,2 Гц), 2,79 (1Н, дд, 1=11,0, 2,2 Гц), 2,18-2,05 (2Н, м), 1,82-1,60 (4Н, м), 1,40-1,30 (1Н, м).

Стадия В. Получение 6-эндо(метоксиметил)спиро[бицикло[3,1,0]гексан-2,2'-[1,3]диоксолан].

Указанное в заголовке соединение получали способом, подобным тому, что описан в примере 9.52, стадия В.

Ή ЯМР (400 МГц, СОС1₃): δ 4,00-3,82 (4Н, м), 3,77 (1Н, дд, 1=10,5,5,4), 3,44 (1Н, дд, 1=10,5, 8,5 Гц),

3,40 (3Н, с), 2,16-2,04 (1Н, м), 2,04-1,96 (1Н, м) 1,87-1,79 (1Н, м), 1,72-1,65 (1Н, м), 1,64-1,54 (2Н, м), 1,281,15 (1Н, м).

Стадия С. Получение 6-эндометоксиметилбицикло[3,1,0]гексан-2-она.

- 89 013184

Указанное в заголовке соединение получали способом. подобным тому. что описан в примере 9.15. Ή ЯМР (400 МГц. СБС1₃): δ 3.55 (1Н. дд. 1=10.8. 6.4 Гц). 3.45 (1Н. дд. 1=10.8. 8.5 Гц). 3.37 (3Н. с). 2.36-2.23 (3Н. м). 2.05-1.98 (3Н. м). 1.82-1.73 (1Н. м).

Стадия Ό. Получение этилового эфира 1-эндометоксиметил-1а.2.5.5а-тетрагидро-1Н-2.3диазациклопропа[а]пентален-4-карбоновой кислоты.

о

ΟΕΐ

2) Н₂тН₂'НС1 Н₂о

Указанное в заголовке соединение получали способом. подобным тому. что описан в примере 9.51. стадия Ό.

ВЭЖХ/МЗ колонка Α111όΛ® РгетаП С18 (5 мк. 50x4.6 мм). 5% об./об. №^Ν (содержащий 1% об./об. ТФУ) в Н₂О (содержащий 1% об./об. ТФУ) градиент до 99% об./об. №^Ν в Н₂О. 3.5 мл/мин. !_г=1.84 мин. ΕЗI⁺=236.9 (М+Н).

Стадия Е. Получение 1-эндометоксиметил-1а.2.5.5а-тетрагидро-1Н-2.3-диазациклопропа[а]пентален-4-карбоновой кислоты.

К раствору сложного эфира (0.090 г. 0.38 ммоль) в диоксане добавляли 1М водный гидроксид лития (1.0 мл. 1.0 ммоль). Раствор перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды и подкисляли добавлением 1 н. НС1. Смесь концентрировали и очищали ВЭЖХ с обращенной фазой: колонка РЬепотепех® Ьипа С18 (10 мк. 250x21.2 мм). 5% (об./об.) №^Ν (содержащий 1% об./об. ТФУ) в Н₂О (содержащий 1% об./об. ТФУ) градиент до 95% Н₂О. 20 мл/мин. λ=214 нм с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества после лиофилизации.

ВЭЖХ/МЗ колонка Α111όΛ® РгетаП С18 (5 мк. 50x4.6 мм). 5% об./об. №^Ν (содержащий 1% об./об. ТФУ) в Н₂О (содержащий 1% об./об. ТФУ) градиент до 99% об./об. №^Ν в Н₂О. 3.5 мл/мин. !_г=1.17 мин. ΕЗI⁺=209.1 (М+Н).

Пример 9.72. Получение диазациклопропа[а]пенталена.

-эндометоксиметил-4-(1Н-тетразол-5-ил)-1 а.2.5.5а-тетрагидро-1Н-2.3-

Указанное в заголовке соединение получали способом. подобным тому. что описан в примере 9.2. стадии Е. Ρ и С.

ВЭЖХ/МЗ колонка Α111όΛ® РгетаП С18 (5 мк. 50x4.6 мм). 5% об./об. №^Ν (содержащий 1% об./об. ТФУ) в Н₂О (содержащий 1% об./об. ТФУ) градиент до 99% об./об. №^Ν в Н₂О. 3.5 мл/мин. !=1.27 мин. Ε3Ι⁺=233.0 (М+Н).

Пример 9.73. Получение 1-эндофеноксиметил-1а.2.5.5а-тетрагидро-1Н-2.3-диазациклопропа[а]пентален-4-карбоновой кислоты.

Стадия А. Получение 6-эндо(феноксиметил)спиро[бицикло[3.1.0]гексан-2.2'-[1.3]диоксолана].

Спирт (170 мг. 1.0 ммоль). фенол (141.2 мг. 1.5 ммоль). РуРЬ₂Р (395 мг. 1.5 ммоль) и Ό^ΑΌ (345 мг. 1.5 ммоль) растворяли в ТГФ (5 мл) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. К реакционной смеси добавляли 1 н. НС1 и экстрагировали эфиром (3х). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором. сушили над МдЗО4 и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (0-25% ΕΐОΑс/н-гексан/силикагель) с получением указанного в заголовке соединения.

Ή ЯМР (400 МГц. СБС1₃): δ 7.31-7.25 (2Н. м). 6.99-6.92 (3Н. м). 4.41 (1Н. дд. 1=10.6. 5.2 Гц). 4.03

- 90 013184

3,89 (5Н, м), 2,18-2,08 (1Н, м), 2,08-1,99 (1Н, м), 1,92-1,84 (1Н, м), 1,81-1,75 (1Н, м), 1,70-1,63 (1Н, м), 1,63-1,56 (1Н, м), 1,44-1,35 (1Н, м).

Стадия В. Получение 6-эндофеноксиметилбицикло[3,1,0]гексан-2-она.

ацетон /Н₂О

ТзОН

Указанное в заголовке соединение получали способом, подобным тому, что описан в примере 9.15 ¹Н ЯМР (400 МГц, СОС1₃): δ 7,32-7,25 (2Н, м), 7,00-6,94 (1Н, м), 6,92-6,88 (2Н, м), 4,19 (1Н, дд, 1=10,6, 6,1 Гц), 3,96 (1Н, дд, 1=10,6, 8,9 Гц), 2,38-2,32 (3Н, м), 2,13-1,94 (4Н, м).

Стадия С. Получение этилового эфира 1-эндофеноксиметил-1а,2,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3диазациклопропа[а]пентален-4-карбоновой кислоты.

ΟΕί

2) Η₂ΝΝΗ₂ΉΟΊ Н₂О

Указанное в заголовке соединение получали способом, подобным тому, что описан в примере 9.51, стадия Ό.

¹Н ЯМР (400 МГц, СОС1₃): δ 7,27-7,21 (2Н, м), 6,91 (1Н, т, 1=7,3 Гц), 6,83-6,79 (2Н, м), 4,39-4,25 (2Н, м), 3,88-3,82 (1Н, м), 3,48 (1Н, дд, 1=10,4, 8,3 Гц), 3,02 (1Н, дд, 1=17,8, 6,8 Гц), 2,84 (1Н, д, 17,8 Гц), 2,612,56 (1Н, м), 2,50-2,43 (1Н, м), 1,85-1,76 (1Н, м), 1,35 (3Н, т, 1=7,1 Гц).

ВЭЖХ/М8 колонка А111ес11® РгеуаП С18 (5 мк, 50x4,6 мм), 5% об./об. №^Ν (содержащий 1% об./об. ТФУ) в Н₂О (содержащий 1% об./об. ТФУ) градиент до 99% об./об. №^Ν в Н₂О, 3,5 мл/мин, 1_Г=2,56 мин, Е81⁺=299,1 (М+Н).

Стадия Ό. Получение пентален-4-карбоновой кислоты.

1-эндофеноксиметил-1а,2,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[а]-

К раствору сложного эфира (0,025 г, 0,084 ммоль) в диоксане добавляли 1М водный гидроксид лития (0,23 мл, 0,23 ммоль). Раствор перемешивали при 60°С в течение 3 ч и подкисляли добавлением 1 н. НС1. Смесь концентрировали и очищали ВЭЖХ с обращенной фазой: колонка РПепотепех® Ьипа С18 (10 мк, 250x21,2 мм), 5% (об./об.) №^Ν (содержащий 1% об./об. ТФУ) в Н₂О (содержащий 1% об./об. ТФУ) градиент до 95% Н₂О, 20 мл/мин, λ=214 нм с получением указанного в заголовке соединение в виде белого твердого вещества после лиофилизации.

ВЭЖХ/М8 колонка А111ес11® РгеуаП С18 (5 мк, 50x4,6 мм), 5% об./об. №^Ν (содержащий 1% об./об. ТФУ) в Н₂О (содержащий 1% об./об. ТФУ) градиент до 99% об./об. №^Ν в Н₂О, 3,5 мл/мин, 1_Г=2,01 мин, Е81⁺=271,0 (М+Н).

Пример 9.74. Получение

1-эндофеноксиметил-4-(1Н-тетразол-5-ил)-1а,2,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-

Указанное в заголовке соединение получали способом, подобным тому, что описан в примере 9.2, стадии Е, Р и С.

ВЭЖХ/М8 колонка А111ес11® РгеуаП С18 (5 мк, 50x4,6 мм), 5% об./об. №^Ν (содержащий 1% об./об. ТФУ) в Н₂О (содержащий 1% об./об. ТФУ) градиент до 99% об./об. №^Ν в Н₂О, 3,5 мл/мин, 1_Г=1,96 мин, Е81⁺=295,3 (М+Н).

Пример 9.75. Получение 1-экзометилсульфанилметил-1а,2,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3диазациклопропа[а]пентален-4-карбоновой кислоты.

Стадия А. Получение 2-(5-метилсульфанилпент-3-енил)оксирана.

- 91 013184

Эпоксид (5,57 г, 56,7 ммоль) и аллилметилсульфид (1,000 г, 11,3 ммоль) перемешивали при 20°С в течение 24 ч с Ζ1ι;·ιη катализатором 1 (ММ=661,07, 0,150 г, 0,23 ммоль, фирмы Ζ;·ιηη;·ιηΡ1ι;·ιπη;·ι). Растворитель удаляли при пониженном давлении. Оставшееся масло очищали колоночной хроматографией (010% ЕЮАс/н-гексан/силикагель) с получением указанного в заголовке соединения в виде масла.

Ή ЯМР (400 МГц, СРС1₃): δ 5,60-5,43 (2Н, м), 3,07 (2Н, д, 1=7,2 Гц), 2,96-2,91 (1Н, м), 2,78-2,74 (1Н, м), 2,49 (1Н, дд, 1=5,0, 2,7 Гц), 2,28-2,19 (2Н, м), 2,02 (3Н, с), 1,70-1,57 (2Н, м).

Стадия В. Получение (±)-экзо-6-метилсульфанилметилбицикло[3,1,0]гексан-2-ола.

В

Указанное в заголовке соединение получали способом, подобным тому, что описан в примере 9.51, стадия В.

Ή ЯМР (400 МГц, СРС1₃): δ 4,28 (1Н, т, 1=5,0 Гц), 2,41 (2Н, д, 1=7,0 Гц), 2,14 (3Н, с), 2,00-1,89 (1Н, м), 1,75 (1Н, дд, 12,7, 8,1 Гц), 1,58 (1Н, дд, 1=14,6, 8,6 Гц), 1,40-1,28 (4Н, м), 0,72-0,66 (1Н, м).

Стадия С. Получение (±)-6-экзометилсульфанилметилбицикло[3,1,0]гексан-2-она.

Указанное в заголовке соединение получали способом, подобным тому, что описан в примере 9.51, стадия С.

Ή ЯМР (400 МГц, СРС1₃): δ 2,65 (1Н, дд, 1=13,5, 5,8 Гц), 2,38 (1Н, дд, 1=13,5, 7,7 Гц), 2,18 (3Н, с), 2,16-2,03 (4Н, м), 2,00 (1Н, дд, 1=9,1, 5,1 Гц), 1,78 (1Н, дд, 1=5,3, 2,5 Гц), 1,56-1,51 (1Н, м).

Стадия Ό. Получение этилового эфира (±)-1-экзометилсульфанилметил-1а,2,5,5а-тетрагидро-1Н2,3-диазациклопропа[а]пентален-4-карбоновой кислоты.

О

ΟΕί

ВЭЖХ/М8 А111сс11® ΡΓονηί1 С18 колонка (5 мк, 50x4,6 мм), 5% об./об. ίΉ₃0Ν (содержащий 1% об./об. ТФУ) в Н₂О (содержащий 1% об./об. ТФУ) градиент до 99% об./об. СН₃СК в Н₂О, 3,5 мл/мин, 1,=2,35 мин, 1АГЗУЛ (М+Н).

Стадия Е. Получение (±)-эндо-1-метилсульфанилметил-1а,2,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален-4-карбоновой кислоты.

К раствору сложного эфира (40 мг, 159 мкмоль) в диоксане добавляли 1М водный гидроксид лития (428 мкл, 428 мкмоль). Раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи и подкисляли добавлением 1 н. НС1. Смесь концентрировали и очищали ВЭЖХ с обращенной фазой: колонка Ρ11сηотсηсx® Ьииа С18 (10 мк, 250x21,2 мм), 5% (об./об.) СН₃СК (содержащий 1% об./об. ТФУ) в Н₂О (содержащий 1% об./об. ТФУ) градиент до 95% Н₂О, 20 мл/мин, λ=214 нм с получением после лиофилизации указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.

Ή ЯМР (400 МГц, СР₃ОП): δ 2,94 (1Н, дд, 1=16,9, 5,9 Гц), 2,82 (1Н, д, 16,8 Гц), 2,53 (2Н, д, 1=7,0 Гц), 2,14 (3Н, с), 2,16-2,08 (2Н, м), 0,92-0,86 (1Н, м).

ВЭЖХ/М8 колонка А111ссН® ΡΓονηί1 С18 (5 мк, 50x4,6 мм), 5% об./об. СН₃СК (содержащий 1% об./об. ТФУ) в Н₂О (содержащий 1% об./об. ТФУ) градиент до 99% об./об. СН₃СК в Н₂О, 3,5 мл/мин, ΐ_Γ=1,64 мин, 1(^ 225,2 (М+Н).

Пример 9.76. Получение (±)-спиро[1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален-1,1'циклопентан]-4-карбоновой кислоты.

Стадия А. Получение (±)-спиро[бицикло[3,1,0]гексан-6-1'-циклопентан]-2-ола.

- 92 013184

Указанное в заголовке соединение получали способом, подобным тому, что описан в примере 9.2, стадии А и В.

Ή ЯМР (СБС1₃): δ 4,11 (д, 1Н, 1=4,8), 2,05-1,98 (м, 1Н), 1,69-1,46 (м, 8Н), 1,40-1,26 (м, 5Н).

Стадия В. Получение (±)-спиро[бицикло[3,1,0]гексан-6-1'-циклопентан]-2-она.

о

Ή ЯМР (СБС1₃): δ 2,23-2,11 (м, 2Н), 2,02-1,90 (м, 3Н), 1,77-1,73 (м, 3Н), 1,70-1,50 (м, 5Н), 1,48-1,24 (м, 1Н).

Стадия С. Получение этилового эфира (±)-спиро[1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[а] пентален-1,1 '-циклопентан]-4-карбоновой кислоты.

М8 т/ζ (Е8⁺): 247 [М+Н]⁺, 201 [М-ОЕ!]⁺

Стадия Ό. Получение (±)-спиро[1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален-1,1'циклопентан]-4-карбоновой кислоты.

Указанное в заголовке соединение получали способом, подобным тому, что описан в примере 9.3. М8 т/ζ (Е8⁺): 219 [М+Н]⁺, 201 [М-ОН]⁺.

Ή ЯМР (СО₃ОП): δ 2,94 (дд, 1Н, 11=17,1, 1₂=2,1), 2,72 (д, 1Н, 1=17,1), 2,17 (с, 2Н), 1,78-1,53 (м, 6Н), 1,34-1,24 (м, 1Н), 0,94-0,84 (м, 1Н).

Пример 9.77. Получение (±)-5-(спиро[1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален-1,1'циклопентан]-4-ил)-1Н-тетразола.

Указанное в заголовке соединение получали способом, подобным тому, что описан в примере 9.44. М8 т/ζ (Е8⁺): 243 [М+Н]⁺, 215 [М-^+Н]⁺.

Ή ЯМР (СО₃ОП): δ 2,88 (дд, 1Н, 11=12,3, 1₂=6,1), 2,72 (д, 1Н, 1=16,6), 2,18-2,07 (м, 2Н), 1,63-1,40 (м, 6Н), 1,28-1,13 (м, 1Н), 0,83-0,71 (м, 1Н).

Пример 9.78. Получение (±)-спиро[1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален-1,1'циклогексан]-4-карбоновой кислоты.

Стадия А. Получение (±)-спиро[бицикло[3,1,0]гексан-6-1'-циклогексан]-2-ола.

Ή ЯМР (СБС1₃): δ 4,14 (уш.с, 1Н), 2,05-2,00 (м, 1Н), 2,0-1,1 (м, 15Н).

Стадия В. Получение (±)-спиро[бицикло[3,1,0]гексан-6-1'-циклогексан]-2-она.

Ή ЯМР (СБС1₃): δ 2,39-2,28 (м, 1Н), 2,28-2,14 (м, 1Н), 2,10-1,99 (м, 2Н), 1,97-1,82 (м, 2Н), 1,64 (д, 1Н, 1=5,2), 1,60-1,44 (м, 7Н), 1,33-1,25 (м, 2Н).

Стадия С. Получение этилового эфира (±)-спиро[1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа- 93 013184 [а] пентален-1,1 '-циклогексан]-4-карбоновой кислоты.

о

М8 т/ζ (Е8⁺): 283 [М+№]⁺, 261 [М+Н]⁺, 215 [М-ОЕ1]⁺.

'11 ЯМР (СБС1₃): δ 5,30 (уш.с, 1Н, ΝΉ), 4,41-4,27 (м, 2Н), 2,89 (дд, 1Н, 11=17,5, 1=6,9), 2,64 (д, 1Н, 1=17,5), 2,08 (д, 1Н, 1=6,1), 1,98 (т, 1Н, 1=6,3), 1,62-1,42 (м, 4Н), 1,40-1,25 (м, 7Н, включая 1,36 (т, 3Н, 1=7,1)), 1,10-0,90 (м, 2Н).

Стадия Ό. Получение (±)-спиро[1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален-1,1'циклогексан]-4-карбоновой кислоты.

О

Указанное в заголовке соединение получали способом, подобным тому, что описан в примере 9.3. М8 т/ζ (Е8⁺): 255 [М+№]⁺, 233 [М+Н]⁺.

Ή ЯМР (СБС1₃): δ 2,70 (дд, 1Н, 11=18,5, 1₂=7,0), 2,46-2,40 (м, 2Н), 1,90 (д, 1Н, 1=6,2), 1,60 (т, 1Н, 1=6,5), 1,40-1,15 (м, 7Н), 1,10-0,88 (м, 2Н).

Пример 9.79. Получение (±)-5-(спиро[1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален-1,1'циклогексан]-4-ил)-1Н-тетразола.

Указанное в заголовке соединение получали способом, подобным тому, что описан в примере 9.44. М8 т/ζ (Е8⁺): 279 [М+№]⁺, 257 [М+Н]⁺, 229 [М-^+Н]⁺.

Ή ЯМР (СО₃ОП): δ 3,20-2,90 (м, 1Н), 2,75 (дд, 1Н, 11=16,5, 1=1,0), 2,15-2,08 (м, 2Н), 1,67-1,40 (м, 6Н), 1,40-1,24 (м, 2Н), 1,21-1,12 (м, 1Н), 1,07-0,98 (м, 1Н).

Пример 9.80. Получение (±)-экзо-1-аллил-1а,2,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален4-карбоновой кислоты.

Стадия А. Получение трифторметансульфоната циклобутилдифенилсульфония.

Раствор циклобутанола (1,00 г, 13,9 ммоль) в 25 мл ЭСМ охлаждали до -20°С и добавляли сухой пиридин (1,35 мл, 16,6 ммоль), затем трифторметансульфоновый ангидрид (2,33 мл, 13,9 ммоль) (в 5 мл ЭСМ). Раствор оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение 1 ч. Добавляли пентан (40 мл) и полученную смесь встряхивали и фильтровали. Фильтрат упаривали при пониженном давлении на бане при комнатной температуре до удаления всех летучих растворителей. Оставшееся масло охлаждали до -20°С и добавляли дифенилсульфан (10,2 мл, 61,0 ммоль). Смесь перемешивали при 25°С в течение 20 ч, нагревали до 45°С в течение 30 мин и охлаждали до комнатной температуры. Добавляли пентан, раствор встряхивали и полученное твердое вещество собирали вакуумным фильтрованием с получением трифторметансульфоната циклобутилдифенилсульфония (1,82 г, 4,86 ммоль, 35,0%).

М8 т/ζ (Е8⁺): 241 [С16Н_П8]⁺.

Ή ЯМР (Э₆-ДМСО): δ 8,10 (дт, 4Н, 11=7,8, 1=3,1), 7,84-7,72 (м, 6Н), 5,90-5,78 (м, 1Н), 5,15 (ддд, 2Н, 11=14,9, 1=10,3, 1₃=1,4), 4,48 (т, 2Н, 1=14,2), 2,45 (дд, 2Н, 11=13,8, 1=7,1).

Стадия В. Получение (±)-экзо-6-аллилбицикло[3,1,0]гексан-2-она.

Раствор трифторметансульфоната циклобутилдифенилсульфония (1,820 г, 4,86 ммоль) в 30 мл ТГФ охлаждали до -78°С и по каплям добавляли трет-бутиллитий, 1,7М в пентане (2,700 мл, 4,59 ммоль). Через 30 мин добавляли циклопент-2-енон (0,190 мл, 2,35 ммоль) в ТГФ (3 мл) и раствор перемешивали при температуре -78°С в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили добавлением насыщ. NаНСΟ₃ и нагревали до комнатной температуры. Продукт экстрагировали ЭСМ, растворитель удаляли при пониженном давлении и очищали колоночной хроматографией (0-20% ΕΐΟΑс/н-гексан/силикагель) с получением

- 94 013184 (±)-экзо-6-аллилбицикло[3,1,0]гексан-2-она в виде бесцветного масла (0,178 г, 1,31 ммоль, 55,6%). Содержание (±)-эндо-6-аллилбицикло[3,1,0]гексан-2-она составляло приблизительно 50%.

Ή ЯМР (СБС1₃): δ 5,95-5,75 (м, 1Н), 5,20-5,00 (м, 2Н), 2,38-2,20 (м, 1Н), 2,20-1,90 (м, 5Н), 1,65-1,50 (м, 2Н), 1,40-1,32 (м, 2Н).

Стадия С. Получение этилового эфира (±)-экзо-1-аллил-1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален-4-карбоновой кислоты.

М8 т/ζ (Е8⁺): 255 [М+№]⁺, 233 [М+Н]⁺, 187 [М-ОЕ1]⁺.

Ή ЯМР (СБС1₃): δ 5,91-5,81 (м, 1Н), 5,02 (дд, 1Н, 11=17,2, 1₂=1,6), 4,92 (дд, 1Н, 11=10,3, 1₂=1,6), 4,34 (кв, 2Н, 1=7,1), 2,97 (дд, 1Н, 11=17,1, 1₂=6,3), 2,86 (д, 1Н, 1=17,1), 2,22-2,14 (м, 2Н), 2,11-2,00 (м, 2Н), 1,36 (т, 3Н, 1=7,1), 0,80 (септет, 1Н, 1=3,4).

Стадия Ό. Получение (±)-экзо-1-аллил-1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален-4карбоновой кислоты.

Указанное в заголовке соединение получали способом, подобным тому, что описан в примере 9.3. М8 т/ζ (Е8⁺): 227 [М+№]⁺, 205 [М+Н]⁺, 187 [М-ОН]⁺.

Ή ЯМР (СО₃СЦ): δ 6,00-5,88 (м, 1Н), 5,13 (дкв, 1Н, 11=17,2, 1₂=1,7), 5,03 (дкв, 1Н, 11=10,3, 1₂=2,1), 2,92 (дд, 1Н, 11=16,8, 1₂=5,8), 2,78 (д, 1Н, 1=17,0), 2,3-2,0 (м, 4Н), 0,71 (септет, 1Н, 1=3,4).

Пример 9.81. Получение (±)-экзо-1-аллил-4-(2Н-тетразол-5-ил)-1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3диазациклопропа[а]пенталена.

Указанное в заголовке соединение получали способом, подобным тому, что описан в примере 9.44. М8 т/ζ (Е8⁺): 251 [М+№]⁺, 229 [М+Н]⁺, 201 [М-^+Н]⁺.

Ή ЯМР (СО₃СЦ): δ 5,98-5,84 (м, 1Н, СН=СН₂), 5,12 (ддд, 1Н, 11=17,2, 1₂=3,6, 1₃=1,7, СН=СНН), 5,01 (д, 1Н, ддд, 1Н, 11=10,2, 1₂=3,3, 1₃=1,4, СН=СНН), 2,98 (ддд, 1Н, 11=16,3, 1₂=4,8, 1₃=1,6), 2,88 (д, 1Н, 1=16,3), 2,14-2,04 (м, 2Н), 0,80 (септет, 1Н, 1=3,4).

Пример 9.82. Получение (±)-эндо-1-аллил-1а,2,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[а] пентален-4-карбоновой кислоты.

Стадия А. Получение этилового эфира (±)-эндо-1-аллил-1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3диазациклопропа[а]пентален-4-карбоновой кислоты.

Указанное в заголовке соединение получали способом, подобным тому, что описан в примере 9.2, стадия Ό используя смесь диастереомеров, описанных в примере 9.80, стадия В.

М8 т/ζ (Е8⁺): 255 [М+№]⁺, 233 [М+Н]⁺, 187 [М-ОЕ1]⁺.

Ή ЯМР (СПС1₃): δ 5,84-5,74 (м, 1Н), 5,00 (дд, 1Н, 11=17,2, 1₂=1,7), 4,95 (дд, 1Н, 11=10,2, 1₂=1,5), 4,394,31 (м, 2Н), 2,95 (дд, 1Н, 11=17,5, 1₂=6,9), 2,70 (д, 1Н, 1=17,5), 2,44 (т, 1Н, 1=7,6), 2,31 (дд, 1Н, 11=14,5, 1₂=6,5), 1,79-1,66 (м, 2Н), 1,42-1,33 (м, 4Н, включая 1,37 (т, 3Н, 1=7,1)).

Стадия В. Получение (±)-эндо-1-аллил-1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален-4карбоновой кислоты.

Ή ЯМР (СО₃СЦ): δ 5,68-5,56 (м, 1Н), 4,81 (дкв, 1Н, 11=15,5, 1₂=1,7), 5,03 (дкв, 1Н, 11=10,2, 1₂=1,4),

2,68 (дд, 1Н, 11=17,4, 1₂=6,8), 2,43 (д, 1Н, 1=17,3), 2,17-2,12 (м, 1Н), 2,10-2,03 (м, 1Н), 1,61-1,50 (м, 1Н),

- 95 013184

1,45-1,36 (м, 1Н), 1,13 (пентет, 1Н, 1=7,8).

Пример 9.83. Получение (±)-эндо-1-аллил-4-(2Н-тетразол-5-ил)-1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3диазациклопропа[а]пенталена.

Указанное в заголовке соединение получали способом, подобным тому, что описан в примере 9.44, используя смесь диастереомеров, описанных в примере 9.80, стадия В.

М8 т/ζ (Е8⁺): 251 [М+№]⁺, 229 [М+Н]⁺, 201 [М-^+Н]⁺.

Ή ЯМР (СО₃С^: δ 5,77-5,68 (м, 1Н), 4,92-4,80 (м, 2Н), 2,88 (дд, 1Н, 11=16,7, 1₂=6,8), 2,64 (д, 1Н, 1=16,7), 2,37-2,30 (м, 1Н), 2,30-2,23 (м, 1Н), 1,75-1,67 (м, 1Н), 1,55-1,476 (м, 1Н), 1,29 (пентет, 1Н, 1=7,9).

Пример 9.84. Получение (±)-экзо-4-метил-3Ь,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2с]пиразол-3-карбоновой кислоты.

Стадия А. Получение этилового эфира (±)-экзо-4-метил-3Ь,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-3-карбоновой кислоты.

Указанное в заголовке соединение получали способом, подобным тому, что описан в примере 9.2, стадия Ό, исходя из смеси 1:1 6-экзометилбицикло[3,1,0]гексан-3-она и 6-эндометилбицикло[3,1,0] гексан-3-она (см. Р.8. Мапапо, Е. Вау, Ό.6. ^а!коп, Т. Коке, и С. Вгаскеп, 1. Огд. С1ет. 1980, 45, 1753; 1. МкЫтига, Ν. Ка^аЬа!а, 1. Ригика^а, Те1райебгоп. 1969, 25, 2647).

М8 т/ζ (Е8⁺): 229 [М+№]⁺, 207 [М+Н]⁺, 161 [М-ОЕ!]⁺.

Ή ЯМР (СБС1₃): δ 4,39 (т, 2Н, 1=7,2), 2,96 (дд, 1Н, 11=16,9, 1₂=6,6), 2,82 (д, 1Н, 1=16,8), 2,03-2,01 (м, 1Н), 1,89-1,85 (м, 1Н), 1,40 (т, 3Н, 1=7,2), 1,14 (д, 3Н, 1=6,1), 0,69-0,64 (м, 1Н).

Стадия В. Получение (±)-экзо-4-метил-3Ь,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2с]пиразол-3-карбоновой кислоты.

Указанное в заголовке соединение выделяли в процессе реакции, описанной в примере 9.84, стадия А.

М8 т/ζ (Е8⁺): 179 [М+Н]⁺, 161 [М-ОН]⁺.

Ή ЯМР (СО₃С^: δ 2,90 (дд, 1Н, 11=16,5, 1₂=6,6), 2,74 (д, 1Н, 1=16,0), 2,02-1,99 (м, 1Н), 1,88-1,78 (м, 1Н), 1,13 (д, 3Н, 1=6,1), 0,62-0,55 (м, 1Н).

Пример 9.85. Получение (±)-эндо-4-метил-3Ь,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2с]пиразол-3-карбоновой кислоты.

Стадия А. Получение этилового эфира (±)-эндо-4-метил-3Ь,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-3-карбоновой кислоты.

Указанное в заголовке соединение получали способом, подобным тому, что описан в примере 9.2, стадия Ό, используя смесь диастереомеров, описанных в примере 9,84, стадия А.

М8 т/ζ (Е8⁺): 229 [М+№]⁺, 207 [М+Н]⁺, 161 [М-ОЕ!]⁺.

Стадия В. Получение (±)-эндо-4-метил-3Ь,4,4а,5-тетрагидро-1Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2с]пиразол-3-карбоновой кислоты.

Указанное в заголовке соединение выделяли в процессе реакции, описанной в примере 9.85, стадия А.

М8 т/ζ (Е8⁺): 179 [М+Н]⁺, 161 [М-ОН]⁺.

Ή ЯМР (СО₃С^: δ 2,83 (дд, 1Н, 11=16,8, 1₂=6,9), 2,55 (д, 1Н, 1=16,9), 2,29 (т, 1Н, 1=6, 9), 2,10 (дд,

- 96 013184

1Н, 11=14,4, 06,6), 1,37-1,31 (м, 1Н), 0,61 (д, 3Н, 1=6,4).

Пример 9.86. Получение (±)-эндо-1-циклопропилметил-1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален-4-карбоновой кислоты.

Стадия А. Получение 4-(2-йод-этил)-2,2-диметил-[1,3]диоксолана.

Трифенилфосфин (172 ммоль, 45 г) и имидазол (172 ммоль, 12 г) растворяли в смеси ТГФ/ацетонитрил (3:1, 300 мл). Смесь охлаждали на ледяной бане, и четырьмя порциями добавляли йод (172 ммоль, 44 г) при интенсивном перемешивании в течение 20 мин. Полученную взвесь нагревали до 20°С и затем охлаждали до 0°С. К реакционной смеси в течение 15 мин добавляли по каплям (±)-2-(2,2диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)этанол (156 ммоль, 25 г). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь концентрировали, разбавляли 5% раствором бикарбоната натрия, экстрагировали гексаном. Объединенный органический слой сушили Мд§О₄ и концентрировали. Хроматография на колонке с силикагелем давала 4-(2-йод-этил)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан в виде прозрачного масла;

Ή ЯМР (400 МГц, СОС1₃): δ 4,18-4,12 (м, 1Н), 4,06 (дд, 1Н, 11=8,0 Гц, 06,1 Гц), 3,55 (дд, 1Н, 11=8,0 Гц, 06,5 Гц), 3,28-3,17 (м, 2 Н), 2,11-1,98 (м, 2Н), 1,38 (с, 3Н), 1,33 (с, 3Н).

Стадия В. Получение [4-(2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)бут-1-инил]триметилсилана.

К раствору ТМ8-ацетилена (72 ммоль, 7,1 г) в 150 мл безводного ТГФ и ЭМРЫ (27 мл, 222 ммоль) медленно добавляли 2,5 М (78 ммоль, 31 мл) ВиЫ в гексане при -78°С и затем к смеси добавляли 4-(2йод-этил)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан.

Перемешивали при температуре -78°С в течение 15 мин и медленно нагревали до комнатной температуры. Реакционную смесь гасили насыщенным раствором ИН₄С1 и экстрагировали ЕЮАс. Объединенный органический слой промывали Н₂О и насыщенным солевым раствором, сушили с помощью Мд§О₄и концентрировали. Хроматография на колонке с силикагелем (2~10% ЕЮАс/гексан) давала 4-[(2,2диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)бут-1-инил]триметилсилан в виде прозрачного масла;

Ή ЯМР (400 МГц, СОС1₃): δ 4,19-4,12 (м, 1Н), 4,07 (дд, 1Н, 11=8,0 Гц, 06,0 Гц), 3,57 (дд, 1Н, 11=8,0 Гц, 06,9 Гц), 2,39-2,26 (м, 2Н), 1,86-1,79 (м, 1Н), 1,76-1,68 (м, 1Н), 1,39 (с, 3Н), 1,34 (с, 3Н), 0,13 (с, 9Н).

Стадия С. Получение 4-бут-3-инил-2,2-диметил-[1,3]диоксолан.

К₂СО₃

МеОН

К раствору 4-[(2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-бут-1-инил]триметилсилана (44 ммоль, 10,0 г) в 40 мл метанола добавляли К2СО3 (49 ммоль, 6,7 г). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрировали, разбавляли раствором ИН₄С1 и экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органический слой сушили над Мд§О₄ и концентрировали. Хроматография на колонке с силикагелем (4~12% ЕЮАс/гексан) давала 4-бут-3-инил-2,2-диметил-[1,3]диоксолан в виде прозрачного масла;

Ή ЯМР (400 МГц, СОС1₃): δ 4,21-4,15 (м, 1Н), 4,05 (дд, 1Н, 11=8,0 Гц, 06,0 Гц), 3,55 (дд, 1Н, 11=8,0 Гц, 06,9 Гц), 2,31-2,26 (м, 2Н), 1,94 (т, 1Н, 1=2,6 Гц), 1,84-1,75 (м, 1Н), 1,73-1,68 (м, 1Н), 1,38 (с, 3Н), 1,33 (с, 3Н).

Стадия Ό. Получение 4-(5-циклопропилпент-3-инил)-2,2-диметил-[1,3]диоксолана.

К раствору 4-бут-3-инил-2,2-диметил-[1,3]диоксолана (6 ммоль, 1,0 г) в 40 мл безводного ТГФ и безводного ЭМРЫ (26 ммоль, 3 г) добавляли раствор 2,5М ВиЫ в гексане (9,01 ммоль, 3,6 мл) при температуре -78°С. Перемешивали при температуре -78°С в течение 15 мин и медленно нагревали до комнатной температуры. Реакционную смесь гасили насыщенным ИН₄С1 и экстрагировали ЕЮАс. Объединенный органический слой промывали Н₂О и насыщенным солевым раствором, сушили над Мд§О₄ и концентрировали. Хроматография на колонке с силикагелем (2~10% ЕЮАс/гексан) давала 4-(5циклопропилпент-3-инил)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан в виде прозрачного масла;

- 97 013184

Ή ЯМР (400 МГц, СИСЬ): δ 4,22-5,15 (м, 1Н), 4,07 (дд, 1Н, 11=8,0 Гц, 1₂=б,0 Гц), 3,57 (дд, 1Н, 11=7,9

Гц, 1₂=7,1 Гц), 2,29-2,23 (м, 2Н), 2,20-2,1б (м, 2Н), 1,83-1,77 (м, 1Н), 1,72-1,б5 (м, 1Н), 1,40 (с, 3Н), 1,35 (с, 3Н), 0,91-0,8б (м, 1Н), 0,4б-0,41 (м, 2Н), 0,21-0,17 (м, 2Н).

Стадия Е. Получение 4-(5-циклопропилпент-3-енил)-2,2-диметил-[1,3]диоксолана.

Н₂хинолин Рб/ВаЗОд

гексан

К раствору 4-(5-циклопропилпент-3-инил)-2,2-диметил-[1,3]диоксолана (1,92 ммоль, 0,40 г) в гексане (5 мл) добавляли хинолин (0,192 ммоль, 24,8 мг), затем добавляли 5% Рб на Ва8О₄ (0,384 ммоль). Перемешивали при комнатной температуре в атмосфере Н₂ в течение 4 ч. ТСХ показывала завершение реакции. Фильтровали через целит и концентрировали. Разбавляли гексаном, промывали ХН₄С1, насыщенным солевым раствором и сушили над Мд8О₄. Хроматография на колонке с силикагелем (2~7% Е1ОАс/гексан) давала 4-(5-циклопропилпент-3-енил)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан в виде прозрачного масла.

Ή ЯМР (400 МГц, СОС1₃): δ 5,52-5,45 (м, 1Н), 5,40-5,34 (м, 1Н), 4,11-4,04 (м, 1Н), 4,02 (дд, 1Н, 11=8,0 Гц, 1₂=б,0 Гц), 3,51 (т, 1Н, 1=7,5 Гц), 2,17-2,04 (м, 2Н), 1,97 (т, 2Н, 1=7,0 Гц), 1,74-1,бб (м, 1Н), 1,581,49 (м, 1Н), 1,41 (с, 3Н), 1,35 (с, 3Н), 0,73-0,б8 (м, 1Н), 0,43-0,39 (м, 2Н), 0,08-0,04 (м, 2Н).

Стадия Т. Получение 7-циклопропилгепт-5-ен-1,2-диола.

В течение ночи при комнатной температуре перемешивали 4-(5-циклопропилпент-3-енил)-2,2диметил-[1,3]диоксолан (0,30 г, 1,4 ммоль) в 80% АсОН (5 мл). Концентрировали и очищали хроматографией на колонке с силикагелем (70~90% ЕЮАс в гексане) с получением 7-циклопропилгепт-5-ен-1,2 диола в виде прозрачного масла.

Ή ЯМР (400 МГц, СОС1₃): δ 5,52-5,47 (м, 1Н), 5,41-5,35 (м, 1Н), 3,77-3,71 (м, 1Н), 3,бб (д, 1Н, 1=11,2 Гц), 3,4б (дд, 1Н, 11=11,2 Гц, 1₂=7,7 Гц), 2,19-2,10 (м, 2Н), 1,97 (т, 2Н, 1=7,1 Гц), 1,53-1,4б (м, 2Н), 0,74-0,б8 (м, 1Н), 0,44-0,39 (м, 2Н), 0,08-0,04 (м, 2Н).

Стадия С. Получение 2-(4-циклопропилбут-2-енил)оксирана.

К раствору 7-циклопропилгепт-5-ен-1,2-диола (1,45 г, 9,28 ммоль) в ТГФ (30 мл) при температуре 0°С добавляли б0%-ный гидрид натрия (1,1 г, 27,84 ммоль). Смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Добавляли одной порцией ТпкИп (3,41 г, 10,2 ммоль) при температуре 0°С с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Смесь гасили водой и экстрагировали Е1₂О. Органические продукты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Мд8О₄, фильтровали и концентрировали. Очистка хроматографией на колонке с силикагелем (7% ЕЮАс в гексане градиент до 14% ЕЮАс в гексане) давала 2-(4-циклопропилбут-2енил)оксиран в виде прозрачного масла;

Ή ЯМР (400 МГц, СОС1₃): δ 5,54-5,48 (м, 1Н), 5,44-5,37 (м, 1Н), 2,94-2,91 (м, 1Н), 2,75 (дд, 1Н, 11=4,9 Гц, 1₂=4,1 Гц), 2,48 (дд, 1Н, 11=5,0 Гц, 1₂=2,7 Гц), 2,19 (кв, 2Н, 1=7,3 Гц), 1,98 (т, 2Н, 1=7,0 Гц), 1,б21,5б (м, 2Н), 0,75-0,бб (м, 1Н), 0,44-0,39 (м, 2Н), 0,09-0,05 (м, 2Н).

Стадия Н. Получение б-циклопропилметилбицикло[3,1,0]гексан-2-ола.

К раствору тетраметилпиперидина (0,б24 мл, 3,7 ммоль) в МТБЭ (5 мл) добавляли н-бутиллитий, 2,5М в гексане (1,5 мл, 3,7 ммоль), при температуре -78°С. Раствор медленно нагревали до приблизительно 0°С и добавляли с помощью канюли к раствору 2-(4-циклопропилбут-2-енил)оксирана (0,288 г, 1,898 ммоль) в МТБЭ (2 мл) в течение 10 мин при температуре 0°С. Смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры, перемешивали в течение ночи, промывали 1 н. НС1 (2Х) и насыщенным солевым раствором. Органические продукты сушили над Мд8О₄, фильтровали и концентрировали с получением б-циклопропилметилбицикло-[3,1,0]гексан-2-ола в виде прозрачного масла;

Ή ЯМР (400 МГц, СОС1₃): δ 4,19 (д, 1Н, 1=5,5 Гц), 2,15-2,0б (м, 1Н), 1,75 (дд, 1Н, 11=11,0 Гц, 1₂=9,7 Гц), 1,б9-1,52 (м, 4Н), 1,42 (дд, 1Н, 11=8,1 Гц, 1₂=б,2 Гц), 0,98-0,87 (м, 2Н), 0,75-0,б8 (м, 1Н), 0,4б-0,41 (м, 2Н), 0,03 (дд, 2Н, 11=9,1 Гц, 1₂=4,7 Гц).

Стадия I. Получение б-циклопропилметилбицикло[3,1,0]гексан-2-она.

- 98 013184

К раствору 6-циклопропилметилбицикло[3,1,0]гексан-2-ола (220 мг, 1,45 ммоль) в 10 мл ЭСМ добавляли последовательно молекулярные сита 4А (200 мг), NΜ0 (Ν-метилморфолин Ν-оксид) (339 мг, 2,90 ммоль), метка ТРАР (25,448 мг, 0,0725 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и фильтровали через слой силикагеля (3:1 0С.'М:Еь0) с получением 6циклопропилметилбицикло[3,1,0]гексан-2-она в виде прозрачного масла;

Ή ЯМР (400 МГц, СОС1₃): δ 2,32-2,21 (м, 2Н), 2,16 (дд, 1Н, 1₁=13,4 Гц, 1₂=5,4 Гц), 1,97-1,86 (м, 3Н), 1,61-1,53 (м, 1Н), 1,38-1,28 (м, 2Н), 0,82-0,73 (м, 1Н), 0,49-0,44 (м, 2Н), 0,09-0,05 (м, 2Н).

Стадия I. Получение этилового эфира (±)-эндо-1-циклопропилметил-1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3диазациклопропа[а]пентален-4-карбоновой кислоты.

М8 т/ζ (Е8⁺): 247,3 [М+Н]⁺, 269,1 [М+№]⁺;

Ή ЯМР (400 МГц, СОС1₃): δ 4,38-4,29 (м, 2Н), 2,93 (дд, 1Н, 11=17,4 Гц, 1₂=6,8 Гц), 2,65 (д, 1Н, 1=17,4 Гц), 2,40 (т, 1Н, 1=6,9 Гц), 2,23 (дд, 1Н, 11=14,0 Гц, 1₂=6,7 Гц), 1,40-1,35 (м, 1Н), 1,37 (т, 3Н, 1=7,1 Гц), 1,03-0,96 (м, 1Н), 0,78-0,64 (м, 2Н), 0,39-0,32 (м, 2Н), (-0,02)-(-0,12) (м, 2Н).

Стадия К. Получение (±)-эндо-1-циклопропилметил-1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален-4-карбоновой кислоты.

М8 т/ζ (Е8⁺): 219,3 [М+Н]⁺;

Ή ЯМР (400 МГц, СО₃0П): δ 2,95 (дд, 1Н, 11=18,5 Гц, 1₂=6,9 Гц), 2,69 (д, 1Н, 1=18,5 Гц), 2,40 (т, 1Н, 1=6,9 Гц), 2,17 (дд, 1Н, 11=14,0 Гц, 1₂=6,7 Гц), 1,47-1,42 (м, 1Н), 1,15-1,08 (м, 1Н), 0,86-0,79 (м, 1Н), 0,760,68 (м, 1Н), 0,44-0,36 (м, 2Н), 0,02-(-0,11) (м, 2Н).

По всему настоящему изобретению имеются ссылки на различные издания, патенты и опубликованные патентные заявки. Указанные в настоящем патенте описания этих публикаций, патентов и опубликованных патентных заявок включены в данный документ полностью в виде ссылок, имеющихся в настоящем описании. Модификации и продолжения раскрытых изобретений, которые находятся в компетенции специалистов в данной области, включены в вышеуказанное описание и следующие далее пункты формулы изобретения.

Хотя ряд экспрессирующих векторов доступны специалистам в данной области, с целью использования как для эндогенных, так и неэндогенных ОРСК человека, наиболее предпочтительно, чтобы используемым вектором был ρСΜV. Этот вектор был зарегистрирован в Атепсаи Туре Си Инге ^1^ΐίοη (АТСС) в октябре 13, 1998 (10801 ишуегя!у В1уб., Матиак, νΑ 20110-2209 И8А) в рамках Будапештского договора «О международном признании депонирования микроорганизмов для целей патентной процедуры». ДНК анализировали в АТСС и определяли ее жизнеспособность. ρСΜV АТСС был присвоен следующий регистационный номер: АТСС #203351.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Соединение, выбранное из соединений формулы (!а) (Ь) и его фармацевтически приемлемые соли, гидраты и сольваты, где X представляет собой Ν и Ζ представляет собой СК₇ или X представляет собой СК₇ и Ζ представляет собой Ν;

К₁ и К₄, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из Н и галогена;

К₂ представляет собой Н или С₁.₆ алкил;

К₃ представляет собой Н, С_2-6 алкенил, С₁.₆ алкил, С_3-7 циклоалкил, галоген или фенил; где указанный С1_-6 алкил необязательно замещен заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1_-6 аци- 99 013184 локси, С1_-6 алкокси, С₁.₆ алкиламино, С₁.₆ алкилсульфинила, С₁.₆ алкилсульфонила, С₁.₆ алкилтио, амино, С_3-7 циклоалкил, С_3-7 циклоалкилокси, С_2-6 диалкиламино, С_1-6 галогеналкокси, С_1-6 галогеналкилсульфинила, С1_-6 галогеналкилсульфонила, С_1-6 галогеналкилтио, гидроксила, фенокси и фенила; или

К₂ и К₃ вместе с атомом углерода, к которому они оба присоединены, образуют С_3-6 циклоалкил;

К₅ и Κ₆, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из Н и галогена;

К₇ представляет собой карбо-С1_-6 алкокси, карбокси или тетразол-5-ил.
2. Соединение по п.1 при условии, что Κι и К₄ находятся в цис-положении относительно друг друга.
3. Соединение по любому из пп.1, 2, где X представляет собой Ν; Ζ представляет собой карбо-С1_-6 алкокси или карбокси.
4. Соединение по любому из представляет собой карбокси.
5. Соединение по любому из представляет собой тетразол-5-ил.
6. Соединение по любому из представляет собой СК₇ к₇ пп.1, 2, пп.1, 2, пп.1, 2, где где где

X представляет собой Ν; Ζ

X представляет собой Ν; Ζ представляет представляет собой СК₇ собой СК₇

К₇

К₇

X представляет собой СК₇; К₇ представляет собой карбоС_1-6 алкокси или карбокси и Ζ представляет собой Ν.
7. Соединение по любому из пп.1, 2, где X представляет собой СК₇; К₇ представляет собой карбокси и Ζ представляет собой Ν.
8. Соединение по любому из пп.1, 2, где X представляет собой СК₇; К₇ представляет собой тетразол5-ил и Ζ представляет собой Ν.
9. Соединение по любому из пп.1-8, где Κι представляет собой Н.
10. Соединение по любому из пп.1
11. Соединение по любому из пп.1
12. Соединение по любому из пп.1
13. Соединение по любому из пп.1
14. Соединение по любому из пп.1
15. Соединение по любому из пп.1
16. Соединение по любому из пп.1

9, где К₄ представляет собой Н.

8, где Κι и К₄ оба представляют собой Н.

11, где К₅ представляет собой Н.

12, где К₆ представляет собой Н.

11, где К₅ и К₆ оба представляют собой Н.

8, где Κ₁, Κ₄, Κ₅ и Κ₆, каждый, представляют собой Н.

15, где К₂ представляет собой Н или С_1-6 алкил и К₃ представляет собой Н, С1_-6 алкил или галоген; где указанный Ср₆ алкил необязательно замещен заместителями, выбранными из группы, включающей С1_-6 ацилокси, С1_-6 алкокси, С1_-6 алкиламино, Ср₆ алкилсульфинил, С1_-6 алкилсульфонил, С₁.₆ алкилтио, амино, С_3-7 циклоалкилокси, С_2-6 диалкиламино, С₁.₆ галогеналкокси, С1_-6 галогеналкилсульфинил, С₁.₆ галогеналкилсульфонил, С₁.₆ галогеналкилтио, гидроксил, фенокси и фенил.
17. Соединение по любому из пп.1-15, где К₂ представляет собой Н или С1_-6 алкил и К₃ представляет собой Н, С_2-6 алкенил, С₁.₆ алкил, С_3-7 циклоалкил, галоген или фенил; где указанный С₁.₆ алкил необязательно замещен заместителями, выбранными из группы, включающей С1-6 алкокси, С1-6 алкилтио, гидроксил, фенокси и фенил; или К₂ и К₃ вместе с атомом углерода, к которому оба они присоединены, обра зуют группу циклопропил, циклопентил или циклогексил.
18. Соединение по любому из пп.1-15, где К₂ представляет собой Н или С_1-6 алкил и К₃ представляет собой Н, С_2-6 алкенил, С₁.₆ алкил, галоген или фенил; где указанный С₁.₆ алкил необязательно замещен заместителями, выбранными из группы, включающей С1-6 алкокси, гидроксил, фенокси и фенил.
19. Соединение по любому из пп.1-15, где К₂ представляет собой Н или СН₃ и К₃ представляет собой Н, СН3 или бензил.
20. Соединение по любому из пп.1-15, где К₂ представляет собой Н или СН₃ и К₃ представляет собой Н, метил, этил, н-пропил, изопропил, изобутил, н-бутил, н-пентил, винил, гидроксиметил, метоксиметил, бензил, фенил или феноксиметил.
21. Соединение по любому из пп.1-15, где К₂ представляет собой Н или СН₃ и К₃ представляет собой Н, метил, этил, н-пропил, изопропил, изобутил, н-бутил, н-пентил, винил, гидроксиметил, метоксиметил, бензил, фенил, феноксиметил, метилсульфанилметил, этоксиметил, циклопропил, 1-бут-2-енил или аллил; или Κ₂ и Κ₃ вместе с атомом углерода, к которому оба они присоединены, образуют группу циклопропил, циклопентил или циклогексил.
22. Соединение по любому из пп.1, 2, где

X представляет собой Ν, Ζ представляет собой СК₇, где К₇ представляет собой карбоксил, -СО₂Е1 или тетразол-5-ил; или

X представляет собой СК₇, где К₇ представляет собой карбоксил, -СО₂Е1 или тетразол-5-ил, и Ζ представляет собой Ν;

Κ₁, Κ₄, Κ₅ и Κ₆, каждый, представляют собой Н;

Κ2 представляет собой Н или СН3 и

Κ3 представляет собой Н, метил, этил, н-пропил, изопропил, изобутил, н-бутил, н-пентил, винил, гидроксиметил, метоксиметил, бензил, фенил или феноксиметил.
23. Соединение по любому из пп.1, 2, где

X представляет собой Ν, Ζ представляет собой СК₇ и К₇ представляет собой карбоксил, -СО₂Е1 или тетразол-5-ил;

- 100 013184

Κι, Κ₄, Κ₅ и Κ₆, каждый, представляют собой Н;

К₂ представляет собой Н или СН₃ и

К₃ представляет собой Н, метил, этил, н-пропил, изопропил, изобутил, н-бутил, н-пентил, винил, гидроксиметил, метоксиметил, бензил, фенил или феноксиметил.
24. Соединение по любому из пп.1, 2, где

X представляет собой N Ζ представляет собой СК₇ и К₇ представляет собой карбоксил или

X представляет собой СК₇, К₇ представляет собой карбоксил или тетразол-5-ил и Ζ представляет собой N

Κι, К₄, К₅ и К₆, каждый, представляют собой Н;

К2 представляет собой Н или СН3 и

К3 представляет собой Н, СН3 или бензил.
25. Соединение по любому из пп.1, 2, выбранное из любого из следующих соединений, имеющих структуры:

он о

он он

ΌΗ

- 101 013184 и его фармацевтически приемлемые соли, сольваты и гидраты.

- 102 013184
26. Соединение по любому из пп.1, 2, выбранное из любого из следующих соединений, имеющих структуры:

и его фармацевтически приемлемые соли, сольваты и гидраты.
27. Соединение по любому из пп.1, 2, выбранное из любого из следующих соединений и их фармацевтически приемлемых солей, гидратов и сольватов:

3Ь,4,4а,5-тетрагидро-2Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-3-карбоновая кислота;

1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален-4-карбоновая кислота и

4-(2Н-тетразол-5-ил)-1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален.
28. Соединение по п.27, где два атома углерода, указанные как 3Ь и 4а, или 1а и 5а, оба имеют стереохимию В.
29. Соединение по любому из пп.1, 2, выбранное из любого из следующих соединений и их фармацевтически приемлемых солей, гидратов и сольватов:

1-бензил-1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален-4-карбоновая кислота;

1.1- диметил-1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален-4-карбоновая кислота;

1.1- диметил-4-(2Н-тетразол-5-ил)-1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален и

1-бензил-4-(2Н-тетразол-5-ил)-1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален.
30. Соединение по любому из пп.1, 2, выбранное из любого из следующих соединений и их фармацевтически приемлемых солей, гидратов и сольватов:

1-метил-1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален-4-карбоновая кислота;

1-изобутил-1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален-4-карбоновая кислота;

1-бутил-1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален-4-карбоновая кислота;

1-пентил-1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален-4-карбоновая кислота;

1-пропил-1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален-4-карбоновая кислота;

1-метоксиметил-1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален-4-карбоновая кислота;

1-этил-1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален-4-карбоновая кислота;

- 103 013184

1-бензил-1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален-4-карбоновая кислота;

этиловый эфир 1-бензил-1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален-4-карбоновой кислоты;

этиловый эфир 1,1-диметил-1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален-4-карбоновой кислоты;

этиловый эфир 1-фенил-1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален-4-карбоновой кислоты;

1-фенил-1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален-4-карбоновая кислота;

этиловый эфир 1-этил-1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален-4-карбоновой кислоты;

этиловый эфир 1-метил-1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален-4-карбоновой кислоты;

этиловый эфир 1-пентил-1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален-4-карбоновой кислоты;

1-изопропил-1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален-4-карбоновая кислота;

этиловый эфир 1-винил-1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален-4-карбоновой кислоты;

1-винил-1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален-4-карбоновая кислота;

этиловый эфир 1-этил-1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален-4-карбоновой кислоты;

этиловый эфир 1-метоксиметил-1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален-4карбоновой кислоты;

этиловый эфир 1-гидроксиметил-1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален-4карбоновой кислоты и

1-гидроксиметил-1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален-4-карбоновая кислота.
31. Соединение по любому из пп.1, 2, выбранное из любого из следующих соединений и их фармацевтически приемлемых солей, гидратов и сольватов:

1-метилсульфанилметил-1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален-4-карбоновая кислота;

1-этоксиметил-1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален-4-карбоновая кислота;

1-циклопропил-1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален-4-карбоновая кислота;

1-спироциклопропил-1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален-4-карбоновая кислота;

(Е)-1-пропенил-1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален-4-карбоновая кислота;

^)-1-пропенил-1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален-4-карбоновая кислота;

1-феноксиметил-1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален-4-карбоновая кислота; спиро[1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален-1,1'-циклопентан]-4-карбоновая кислота;

спиро[1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален-1,1'-циклогексан]-4-карбоновая кислота;

1-аллил-1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален-4-карбоновая кислота;

4-метил-3Ь,4,4а,5-тетрагидро-2Н-циклопропа[3,4]циклопента[1,2-с]пиразол-3-карбоновая кислота и 1-циклопропилметил-1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален-4-карбоновая кислота.
32. Соединение по любому из пп.1, 2, выбранное из любого из следующих соединений и их фармацевтически приемлемых солей, гидратов и сольватов:

1-метил-4-(2Н-тетразол-5-ил)-1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален;

1-этил-4-(2Н-тетразол-5-ил)-1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален;

1-пропил-4-(2Н-тетразол-5-ил)-1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален;

1-изобутил-4-(2Н-тетразол-5-ил)-1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален;

1-фенил-4-(2Н-тетразол-5-ил)-1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален;

1-бензил-4-(2Н-тетразол-5-ил)-1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален;

1-пентил-4-(2Н-тетразол-5-ил)-1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален;

1-бутил-4-(2Н-тетразол-5-ил)-1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален;

1-изопропил-4-(2Н-тетразол-5-ил)-1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален;

1-феноксиметил-4-(2Н-тетразол-5-ил)-1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален;

4-(2Н-тетразол-5-ил)-1-винил-1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален;

1-метоксиметил-4-(2Н-тетразол-5-ил)-1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален и [4-(2Н-тетразол-5-ил)-1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален-1-ил]метанол.
33. Соединение по любому из пп.1, 2, выбранное из любого из следующих соединений и их фармацевтически приемлемых солей, гидратов и сольватов:

1-циклопропил-4-(2Н-тетразол-5-ил)-1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален;

- 104 013184

1-спироциклопропил-4-(2Н-тетразол-5-ил)-1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3диазациклопропа[а]пентален;

(Е)-1-пропенил-4-(2Н-тетразол-5-ил)-1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален;

^)-1-пропенил-4-(2Н-тетразол-5-ил)-1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален;

5-(спиро[1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален-1,1'-циклопентан]-4-ил)-1Нтетразол;

5-(спиро[1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален-1,1'-циклогексан]-4-ил)-1Н тетразол и

1-аллил-4-(2Н-тетразол-5-ил)-1а,3,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[а]пентален.
34. Соединение по любому из пп.29-33, где атом углерода, указанный как 1а, имеет стереохимию К и атом углерода, указанный как 5а, имеет стереохимию 8.
35. Соединение по любому из пп.25-34, где группа, имеющая старшинство и связанная с атомом углерода, обозначенным как 1, имеет стереохимию эндо.
36. Соединение по любому из пп.25-34, где группа, имеющая старшинство и связанная с атомом углерода, обозначенным как 1, имеет стереохимию экзо.
37. Соединение по п.1, выбранное из следующего соединения:

и его фармацевтически приемлемых солей, гидратов и сольватов.
38. Соединение по п.1, выбранное из следующего соединения:

и его фармацевтически приемлемых солей, гидратов и сольватов.
39. Соединение по п.1, выбранное из следующего соединения:

и его фармацевтически приемлемых солей, гидратов и сольватов.
40. Соединение по п.1, выбранное из следующего соединения:

и его фармацевтически приемлемых солей, гидратов и сольватов.
41. Соединение по п.1, выбранное из следующего соединения:

и его фармацевтически приемлемых солей, гидратов и сольватов.
42. Соединение по п.1, выбранное из следующего соединения:

и его фармацевтически приемлемых солей, гидратов и сольватов.
43. Соединение по п.1, выбранное из следующего соединения:

и его фармацевтически приемлемых солей, гидратов и сольватов.
44. Соединение по п.1, выбранное из следующего соединения:

- 105 013184 и его фармацевтически приемлемых солей, гидратов и сольватов.
45. Соединение по п.1, выбранное из следующего соединения:

и его фармацевтически приемлемых солей, гидратов и сольватов.
46. Соединение по п.1, выбранное из следующего соединения:

и его фармацевтически приемлемых солей, гидратов и сольватов.
47. Соединение по п.1, выбранное из следующего соединения:

и его фармацевтически приемлемых солей, гидратов и сольватов.
48. Соединение по п.1, выбранное из следующего соединения:

и его фармацевтически приемлемых солей, гидратов и сольватов.
49. Соединение по п.1, выбранное из следующего соединения:

и его фармацевтически приемлемых солей, гидратов и сольватов.
50. Соединение по п.1, выбранное из следующего соединения:

и его фармацевтически приемлемых солей, гидратов и сольватов.
51. Соединение по п.1, выбранное из следующего соединения:

и его фармацевтически приемлемых солей, гидратов и сольватов.
52. Соединение по п.1, выбранное из следующего соединения:

и его фармацевтически приемлемых солей, гидратов и сольватов.
53. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-52, в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем.
54. Фармацевтическая композиция по п.53, дополнительно содержащая агент, выбранный из группы, включающей ингибитор α-глюкозидазы, ингибитор альдозоредуктазы, бигуанид, ингибитор НМССоА редуктазы, ингибитор синтеза сквалена, фибрат, усилитель катаболизма ЛНП, ингибитор ангиотензин-конвертирующего фермента, усилитель секреции инсулин, тиазолидиндион и антагонист ЭР рецептора.

- 106 013184
55. Способ лечения заболевания. вызванного нарушением обмена веществ. включающий введение человеку. нуждающемуся в таком лечении. терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-52 или фармацевтической композиции по п.53.
56. Способ лечения заболевания. вызванного нарушением обмена веществ. включающий введение человеку. нуждающемуся в таком лечении. терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-52 и антагониста БР рецептора.
57. Способ по п.56. где указанный антагонист БР рецептора выбран из группы. включающей

Соединение А

СоединениеВ

Соединение С

Соединеннее

Соединение Е

СоединениеР

С1

Соединение I

Соединение!.

Соединением

Соединение Р

Соединение 8

Соединение <3

Соединение N

- 107 013184 или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или гидрат.
58. Способ модулирования рецептора КИР25, заключающийся в контактировании указанного рецептора с соединением по любому из пп.1-52.
59. Способ модулирования рецептора КИР25 для лечения заболевания, вызванного нарушением обмена веществ, у субъекта, нуждающегося в таком модулировании, включающий контактирование указанного рецептора с терапевтически эффективным количеством соединения по любому из пп.1-52.
60. Способ по п.58 или 59, где указанное соединение представляет собой агонист.
61. Способ по п.60, где указанный агонист представляет собой частичный агонист.
62. Способ лечения атеросклероза у человека, нуждающегося в таком лечении, включающий введение указанному пациенту соединения в соответствии с любым из пп.1-52 в количестве, эффективном для лечения атеросклероза.
63. Способ лечения дислипидемии у человека, нуждающегося в таком лечении, включающий введение указанному пациенту соединения в соответствии с любым из пп.1-52 в количестве, эффективном для лечения дислипидемии.
64. Способ повышения уровня ЛВП у субъекта, включающий введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-52.
65. Способ по любому из пп.55-57, 59-61 и 64, где указанный субъект является млекопитающим.
66. Способ по п.65, где указанным млекопитающим является человек.
67. Применение соединения по любому из пп.1-52 для лечения организма человека или животного.
68. Применение по п.67 для лечения заболевания, вызванного нарушением обмена веществ в орга низме человека или животного.
69. Применение по п.68, где указанное заболевание, вызванное нарушением обмена веществ, выбрано из группы, включающей дислипидемию, атеросклероз, ишемическую болезнь сердца, резистентность к инсулину, ожирение, нарушение толерантности к глюкозе, атероматозное заболевание, гипертонию, инсульт, синдром X, заболевание сердца и диабет по типу 2.

- 108 013184
70. Применение по п.68, где указанное заболевание, вызванное нарушением обмена веществ, выбрано из группы, включающей дислипидемию, атеросклероз, ишемическую болезнь сердца, резистентность к инсулину и диабет по типу 2.
71. Применение по п.67 для лечения атеросклероза в организме человека или животного.
72. Применение по п.67 для повышения уровня ЛВП в организме человека или животного.
73. Применение соединения по любому из пп.1-52 при получении лекарственного препарата для применения при лечении заболевания, вызванного нарушением обмена веществ.
74. Применение соединения по любому из пп.1-52 при получении лекарственного препарата для применения при лечении заболевания, вызванного нарушением обмена веществ, выбранного из группы, включающей дислипидемию, атеросклероз, ишемическую болезнь сердца, резистентность к инсулину, ожирение, нарушение толерантности к глюкозе, атероматозное заболевание, гипертонию, инсульт, синдром X, заболевание сердца и диабет по типу 2.
75. Применение соединения по любому из пп.1-52 при получении лекарственного препарата для применения при лечении атеросклероза.
76. Применение соединения по любому из пп.1-52 при получении лекарственного средства для повышения уровня ЛВП у субъекта.
77. Способ получения фармацевтической композиции, включающий смешивание соединения по любому из пп.1-52 и фармацевтически приемлемого носителя.