MX2012003730A - Formas polimorficas y pseudopolimorficas de un compuesto farmaceutico. - Google Patents

Formas polimorficas y pseudopolimorficas de un compuesto farmaceutico.

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Mahendra G Dedhiya
Sisir Bhattacharya
Veronique Ducandas
Alexandre Giuliani
Alain Priour
Valerie Ravaux
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Abstract

La invención se refiere a la sal sódica de (1R,2S,5R)-7- oxo-6-sulfooxi-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida en forma enantiomérica cristalizada hidratada o anhidra y en particular en las nuevas formas polimórficas y pseudopolimórficas "A", "B", "D" y "E" definidas en la solicitud, así como también su método de preparación.

Description

FORMAS POLIMORFICAS Y PSEUDOPOLIMORFICAS DE UN COMPUESTO FARMACEUTICO Descripción de la Invención La presente invención se refiere a la sal sódica de {IR, 2S, 5R) -7-oxo-6-sulfooxi-l, 6 -diazabiciclo [3.2.1] octano-2-carboxamida en forma enantiomérica cristalizada y a nuevas formas polimórficas y pseudopolimórficas de esta sal ("formas cristalinas") , a procesos para preparar las formas cristalinas, a composiciones farmacéuticas que comprenden las formas cristalinas solas o combinadas con un agente antibacteriano (p. ej . , ceftazidima, ceftarolina fosamilo) , al uso de las formas cristalinas combinadas con un agente antibacteriano (p. ej . , ceftazidima, ceftarolina fosamilo) para tratar infecciones bacterianas y a métodos para tratar infecciones bacterianas administrando las formas cristalinas combinadas con un agente antibacteriano (p. ej . , ceftazidima, ceftarolina fosamilo) .
La solicitud WO 02/10172 describe la producción de compuestos azabicíclicos y sales de estos con ácidos y bases, y en particular trans-7-oxo-6-sulfooxi-l, 6-diazabiciclo [3.2.1] octano- 2 -carboxamida y sus sales de piridinio, tetrabutilamonio y sodio. La solicitud WO 03/063864 describe el uso de compuestos, incluida la sal sódica de trans-7-oxo-6-sulfooxi-l , 6- Ref.:228526 diazabiciclo [3.2.1] octano- 2 -carboxamida, como inhibidores de /3-lactamasas , y el uso de los inhibidores de /3-lactamasas combinados con antibióticos ß-lactamínicos tales como la ceftazidima .
En WO 02/10172 se describe la preparación de la sal sódica racémica de trans-7-oxo-6-sulfooxi-l, 6-diazabiciclo [3.2.1] octano- 2 -carboxamida, obteniéndose esta indirectamente a partir de un compuesto descrito en el Ejemplo 33b de WO 02/10172, por intercambio del contraión tetrabutilamonio por sodio, eluyendo una solución acuosa de la sal en una resina de intercambio iónico, tratada previamente con hidróxido de sodio.
La sal sódica se obtiene en forma sólida, después de eliminar el agua. El producto racémico cristaliza como se menciona en el Ejemplo 33c de WO 02/10172 y ha sido caracterizado mediante un análisis de difracción de rayos X en polvo (DRXP) de una muestra preparada posteriormente en la sección experimental de la presente (remítase al Ejemplo 7 y a la Figura 6) .
Se descubrió que solamente un enantiómero era activo y, por lo tanto, se necesitaba utilizar solamente el enantiómero activo que es la sal sódica de {IR, 2S, 5R) -7-oxo-6-sulfooxi-1, 6 -diazabiciclo [3.2.1] octano-2 -carboxamida (también conocida como NXL104) . La concentración a sequedad se lleva a cabo en el laboratorio mediante evaporación. En la práctica, el agua se elimina mediante liofilización para obtener una forma sólida homogénea. Sin embargo, se descubrió que la forma amorfa de NXL104 no era muy estable en presencia de agua, y es higroscópica y tiene una densidad baja, lo cual dificulta su manipulación y almacenamiento, y, por lo tanto, es difícil incrementar la escala de su método de preparación hasta nivel industrial. La liofilización llevada a cabo en el laboratorio ya es de por sí una técnica cuya escala es difícil de incrementar hasta nivel industrial. Además, el método de intercambio iónico en resina que se describe para preparar el material de partida del racemato y que se describe en el Ejemplo 10 es costoso y de baja productividad, teniendo en cuenta las grandes cantidades de resina, la dilución con agua que es necesaria para que el intercambio iónico sea cuantitativo, la prolongada duración de la operación y los altos costos de energía requeridos y, también por estas razones, sería difícil utilizar el método a escala industrial .
La sal sódica de {IR, 2S, 5R) -7-oxo-6-sulfooxi-l, 6-diazabiciclo [3.2.1] octano-2 -carboxamida es un inhibidor de beta-lactamasas, que reacciona con una proteína, para formar un enlace covalente. Este inhibidor reactivo, una consecuencia de la tensión interna del anillo N-oxosulfoxiurea, es intrísicamente sensible a la humedad y al calor, al igual que las ß-lactamas, aunque no sea una ß- lactama. La forma principal de degradación de la sal sódica de {IR, 2S, 5R) - 7 -oxo- 6-sulfooxi-l, 6-diazabiciclo [3.2.1] octano- 2-carboxamida es por hidrólisis del anillo JV-oxosulfoxiurea Para minimizar la degradación, es conveniente aislar esta molécula a temperatura ambiente o temperatura baja y minimizar la duración de su exposición a solución acuosa. Estas condiciones se cumplen durante la cristalización o liofilización pero son difíciles de cumplir durante la concentración de una solución acuosa a sequedad, tal como se describe en la solicitud WO 02/10172. En la práctica, la solución acuosa que contiene la sal sódica de (IR, 2S, 5R) -7- ???-6-sulfooxi-l, 6-diazabiciclo [3.2.1] octano- 2 -carboxamida se puede concentrar solamente mediante liofilización .para obtener el producto puro en la forma amorfa.
La presente invención se refiere a nuevas formas cristalinas de la sal sódica de (IR, 2S, 5R) -7-oxo-6-sulfooxi- 1, 6-diazabiciclo [3.2.1] octano- 2 -carboxamida, (también conocida como NXL104) , de fórmula (I) en forma enantiomérica, hidratada o anhidra cristalizada.
La presente invención se refiere a cuarto formas cristalinas nuevas de NXL104, a saber, "A", "B" , "D" y "E", que son formas anhidras, tales como "B" y "D", o hidratos tales como "A" y "E" .
En la presente, también se describe una quinta forma de NXL104, "Forma C", pero se ha detectado únicamente como una mezcla con la Forma A.
La presente invención se refiere además a métodos nuevos y mejorados para preparar la sal sódica del enantiómero (IR, 2S, 5R) -7-oxo-6-sulfooxi-l, 6 -diazabiciclo [3.2.1] octano-2-carboxamida que permiten obtener la sal en formas perfectamente cristalizadas y estables, sin tener que recurrir a la técnica de intercambio iónico ni a la liofilización en las condiciones no industriales descritas anteriormente. Los métodos de acuerdo con la invención ofrecen, por lo tanto, la doble ventaja que supone simplificar las técnicas y permitir incrementar su escala hasta nivel industrial, y además suministran de una forma reproducible formas cristalizadas que son estables, fáciles de aislar, manipular, almacenar y formular.
De acuerdo con un aspecto de la presente invención, se proporciona la sal sódica de fórmula (I) en forma enantiomérica cristalizada, caracterizada porque es un hidrato y más particularmente un monohidrato- o dihidrato.
De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona una sal sódica monohidratada cristalizada de fórmula (I) , caracterizada porque está en una forma pseudopolimórfica, "Forma A", donde la Forma A tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo con al menos un pico característico a aproximadamente 8.5 +/- 0.5 grados 2T.
De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona una sal sódica monohidratada cristalizada de fórmula (I) , caracterizada porque está en una forma pseudopolimórfica, "Forma A", donde la Forma A tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo con al menos un pico característico a aproximadamente 15.3 +/- 0.5 grados 2T.
De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona una sal sódica monohidratada cristalizada de fórmula (I) , caracterizada porque está en una forma pseudopolimórfica, "Forma A", donde la Forma A tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo con al menos un pico característico a aproximadamente 16.4 +/- 0.5 grados 2T .
De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona una sal sódica monohidratada cristalizada de fórmula (I), caracterizada porque está en una forma pseudopolimórfica, "Forma A", donde la Forma A tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo con al menos un pico característico a aproximadamente 17.0 +/- 0.5 grados 2T.
De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona una sal sódica monohidratada cristalizada de fórmula (I) , caracterizada porque está en una forma pseudopolimórfica, "Forma A", donde la Forma A tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo con al menos un pico característico a aproximadamente 24.3 +/- 0.5 grados 2T.
De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona una sal sódica monohidratada cristalizada de fórmula (I) , caracterizada porque está en una forma pseudopolimórfica, "Forma A", donde la Forma A tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo con al menos dos picos característicos a aproximadamente 8.5 +/- 0.5 grados 2T y a aproximadamente 15.3 +/- 0.5 grados 2T.
De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona una sal sódica monohidratada cristalizada de fórmula (I) , caracterizada porque está en una forma pseudopolimórfica, "Forma A", donde la Forma A tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo con al menos tres picos característicos a aproximadamente 8.5 +/- 0.5 grados 2T, a aproximadamente 15.3 +/- 0.5 grados 2T y a aproximadamente 16.4 +/- 0.5 grados 2T.
De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona una sal sódica monohidratada cristalizada de fórmula (I) , caracterizada porque está en una forma pseudopolimórfica, "Forma A", donde la Forma A tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo con al menos cuatro picos característicos a aproximadamente 8.5 +/- 0.5 grados 2T, a aproximadamente 15.3 +/- 0.5 grados 2T, a aproximadamente 16.4 +/- 0.5 grados 2T y a aproximadamente 17.0 +/- 0.5 grados 2T .
De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona una sal sódica monohidratada cristalizada de fórmula (I) , caracterizada porque está en una forma pseudopolimórfica, "Forma A", donde la Forma A tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo con al menos cinco picos característicos a aproximadamente 8.5 +/- 0.5 grados 2T, a aproximadamente 15.3 +/- 0.5 grados 2T, a aproximadamente 16.4 +/- 0.5 grados 2T, a aproximadamente 17.0 +/- 0.5 grados 2T y a aproximadamente 24.3 +/- 0.5 grados 2T.
La invención se refiere más particularmente a la sal sódica monohidratada cristalizada de fórmula (I) , caracterizada porque está en su forma pseudopolimórfica denominada "A" , que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo con cinco líneas características a 2T (± 0.5°) 8.48, 15.34, 16.38, 17.04 y 24.28, y una línea específica a 8.48.
La invención se refiere más particularmente a la sal sódica monohidratada cristalizada de fórmula (I) , caracterizada porque está en su forma pseudopolimórfica denominada "A" , que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo con cinco líneas características a 2T (+ 0.1°) 8.48, 15.34, 16.38, 17.04 y 24.28, y una línea específica a 8.48.
De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona una sal sódica monohidratada cristalizada de fórmula (I) , caracterizada porque está en una forma pseudopolimórfica, "Forma A", donde la Forma A tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende un pico característico a aproximadamente 8.5; aproximadamente 15.3; aproximadamente 16.4; aproximadamente 17.0; o aproximadamente 24.3 o una combinación de estos donde cada valor puede ser +/-0.5 grados 2T.
De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona una sal sódica dihidratada cristalizada de fórmula (I) , caracterizada porque está en una forma pseudopolimórfica, "Forma E", donde la Forma E tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo con al menos un pico característico a aproximadamente 13.7 +/- 0.5 grados 2T.
De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona una sal sódica dihidratada cristalizada de fórmula (I) , caracterizada porque está en una forma pseudopolimórfica, "Forma E", donde la Forma E tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo con al menos un pico característico a aproximadamente 15.0 +/- 0.5 grados 2T.
De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona una sal sódica dihidratada cristalizada de fórmula (I) , caracterizada porque está en una forma pseudopolimórfica, "Forma E", donde la Forma E tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo con al menos un pico característico a aproximadamente 15.4 +/- 0.5 grados 2T.
De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona una sal sódica dihidratada cristalizada de fórmula (I) , caracterizada porque está en una forma pseudopolimórfica, "Forma E", donde la Forma E tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo con al menos un pico característico a aproximadamente 15.7 +/- 0.5 grados 2T.
De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona una sal sódica dihidratada cristalizada de fórmula (I) , caracterizada porque está en una forma pseudopolimórfica, "Forma E", donde la Forma E tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo con al menos un pico característico a aproximadamente 19.4 +/- 0.5 grados 2T.
De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona una sal sódica dihidratada cristalizada de fórmula (I) , caracterizada porque está en una forma pseudopolimórfica, "Forma E", donde la Forma E tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo con al menos un pico específico a aproximadamente 24.6 +/- 0.5 grados 2T .
De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona una sal sódica dihidratada cristalizada de fórmula (I) , caracterizada porque está en una forma pseudopolimórfica, "Forma E", donde la Forma E tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo con al menos dos picos específicos a aproximadamente 15.0 +/- 0.5 grados 2T y 24.6 +/- 0.5 grados 2T.
De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona una sal sódica dihidratada cristalizada de fórmula (I) , caracterizada porque está en una forma pseudopolimórfica, "Forma E", donde la Forma E tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo con al menos dos picos característicos a aproximadamente 13.7 +/- 0.5 grados 2T y a aproximadamente 15.0 +/- 0.5 grados 2T.
De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona una sal sódica dihidratada cristalizada de fórmula (I) , caracterizada porque está en una forma pseudopolimórfica, "Forma E", donde la Forma E tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo con al menos tres picos característicos a aproximadamente 13.7 +/- 0.5 grados 2T, a aproximadamente 15.0 +/- 0.5 grados 2T y a aproximadamente 15.4 +/- 0.5 grados 2T.
De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona una sal sódica dihidratada cristalizada de fórmula (I), caracterizada porque está en una forma pseudopolimórfica, "Forma E", donde la Forma E tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo con al menos cuatro picos característicos a aproximadamente 13.7 +/- 0.5 grados 2T, a aproximadamente 15.0 +/- 0.5 grados 2T, a aproximadamente 15.4 +/- 0.5 grados 2T y a aproximadamente 15.7 +/- 0.5 grados 2T.
De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona una sal sódica dihidratada cristalizada de fórmula (I) , caracterizada porque está en una forma pseudopolimórfica, "Forma E", donde la Forma E tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo con al menos cinco picos característicos a aproximadamente 13.7 +/- 0.5 grados 2T, a aproximadamente 15.0 +/- 0.5 grados 2T, a aproximadamente 15.4 +/- 0.5 grados 2T, a aproximadamente 15.7 +/- 0.5 grados 2T y a aproximadamente 19.4 +/- 0.5 grados 2T.
La invención también se refiere más particularmente a la sal sódica dihidratada cristalizada de fórmula (I) , caracterizada porque está en su forma pseudopolimórfica denominada "E" , que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo con cinco líneas características a 2T (± 0.5°) 13.65, 15.01, 15.38, 15.72 y 19.42, y dos líneas específicas a 15.01 y 24.57.
La invención también se refiere más particularmente a la sal sódica dihidratada cristalizada de fórmula (I), caracterizada porque está en su forma pseudopolimórfica denominada "E", que tiene un patrón de difracción de rayos X con cinco líneas características a 2T (± 0.1°) 13.65, 15.01, 15.38, 15.72 y 19.42, y dos líneas específicas a 15.01 y 24.57.
De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona una sal sódica dihidratada cristalizada de fórmula (I) , caracterizada porque está en una forma pseudopolimórfica, "Forma E", donde la Forma E tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende un pico característico a aproximadamente 13.7; aproximadamente 15.0; aproximadamente 15.4; aproximadamente 15.7; o aproximadamente 19.4; o una combinación de estos donde cada valor puede ser +/-0.5 grados 2T.
De acuerdo con un aspecto de la presente invención, se proporciona la sal sódica de fórmula (I) en forma enantiomérica cristalizada, caracterizada porque es un compuesto anhidro.
De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona una sal sódica anhidra cristalizada de fórmula (I) , caracterizada porque está en una forma polimórfica, "Forma B" , donde la Forma B tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo con al menos un pico característico a aproximadamente 13.0 +/- 0.5 grados 2T.
De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona una sal sódica anhidra cristalizada de fórmula (I) , caracterizada porque está en una forma polimórfica, "Forma B", donde la Forma B tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo con al menos un pico característico a aproximadamente 16.5 +/- 0.5 grados 2T.
De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona una sal sódica anhidra cristalizada de fórmula (I) , caracterizada porque está en una forma polimórfica, "Forma B", donde la Forma B tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo con al menos un pico característico a aproximadamente 17.2 +/- 0.5 grados 2T.
De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona una sal sódica anhidra cristalizada de fórmula (I) , caracterizada porque está en una forma polimórfica, "Forma B" , donde la Forma B tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo con al menos un pico característico a aproximadamente 17.5 +/- 0.5 grados 2T.
De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona una sal sódica anhidra cristalizada de fórmula (I) , caracterizada porque está en una forma polimórfica, "Forma B", donde la Forma B tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo con al menos un pico característico a aproximadamente 22.3 +/- 0.5 grados 2T.
De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona una sal sódica anhidra cristalizada de fórmula (I) , caracterizada porque está en una forma polimórfica, "Forma B", donde la Forma B tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo con al menos un pico específico a aproximadamente 10.4 +/- 0.5 grados 2T.
De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona una sal sódica anhidra cristalizada de fórmula (I) , caracterizada porque está en una forma polimórfica, "Forma B", donde la Forma B tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo con al menos dos picos específicos a aproximadamente 10.4 +/- 0.5 grados 2T y a aproximadamente 13.0 +/- 0.5 grados 2T.
De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona una sal sódica anhidra cristalizada de fórmula (I) , caracterizada porque está en una forma polimórfica, "Forma B", donde la Forma B tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo con al menos dos picos característicos a aproximadamente 13.0 +/- 0.5 grados 2T y a aproximadamente 16.5 +/- 0.5 grados 2T.
De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona una sal sódica anhidra cristalizada de fórmula (I) , caracterizada porque está en una forma polimórfica, "Forma B", donde la Forma B tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo con al menos tres picos característicos a aproximadamente 13.0 +/- 0.5 grados 2T, a aproximadamente 16.5 +/- 0.5 grados 2T y a aproximadamente 17.2 +/- 0.5 grados 2T.
De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona una sal sódica anhidra cristalizada de fórmula (I) , caracterizada porque está en una forma polimórfica, "Forma B", donde la Forma B tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo con al menos cuatro picos característicos a aproximadamente 13.0 +/- 0.5 grados 2T, a aproximadamente 16.5 +/- 0.5 grados 2T, a aproximadamente 17.2 +/- 0.5 grados 2T y a aproximadamente 17.5 +/- 0.5 grados 2T.
De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona una sal sódica anhidra cristalizada de fórmula (I) , caracterizada porque está en una forma polimórfica, "Forma B" , donde la Forma B tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo con al menos cinco picos característicos a aproximadamente 13.0 +/- 0.5 grados 2T, a aproximadamente 16.5 +/- 0.5 grados 2T, a aproximadamente 17.2 +/- 0.5 grados 2T, a aproximadamente 17.5 +/- 0.5 grados 2T y a aproximadamente 22.3 +/- 0.5 grados 2T.
De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona una sal sódica anhidra cristalizada de fórmula (I) , caracterizada porque está en una forma polimórfica, "Forma B", donde la Forma B tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo con al menos cinco picos característicos a aproximadamente 13.0 +/- 0.5 grados 2T, a aproximadamente 16.5 +/- 0.5 grados 2T, a aproximadamente 17.2 +/- 0.5 grados 2T, a aproximadamente 17.5 +/- 0.5 grados 2T y a aproximadamente 22.3 +/- 0.5 grados 2T, y dos picos específicos a aproximadamente 10.4 +/- 0.5 grados 2T y a aproximadamente 13.0 +/- 0.5 grados 2T.
La invención también se refiere más particularmente a la sal sódica anhidra cristalizada de fórmula (I) , caracterizada porque está en su forma polimórfica denominada "B", que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo con cinco líneas características a 2T (± 0.5°) 12.97, 16.45, 17.24, 17.45 y 22.29, y dos líneas específicas a 10.36 y 12.97.
La invención también se refiere más particularmente a la sal sódica anhidra cristalizada de fórmula (I) , caracterizada porque está en su forma polimórfica denominada "B", que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo con cinco líneas características a 2T (± 0.1°) 12.97, 16.45, 17.24, 17.45 y 22.29, y dos líneas específicas a 10.36 y 12.97.
De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona una sal sódica anhidra cristalizada de fórmula (I) , caracterizada porque está en una forma polimórfica, "Forma B", donde la Forma B tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende un pico característico a aproximadamente 13.0; aproximadamente 16.5; aproximadamente 17.2; aproximadamente 17.5; o aproximadamente 22.3 o una combinación de estos donde cada valor puede ser +/-0.5 grados 2T.
De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona una sal sódica anhidra cristalizada de fórmula (I) , caracterizada porque está en una forma polimórfica, "Forma D", donde la Forma D tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo con al menos un pico característico a aproximadamente 16.2 +/- 0.5 grados 2T.
De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona una sal sódica anhidra cristalizada de fórmula (I) , caracterizada porque está en una forma polimórfica, "Forma D" , donde la Forma D tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo con al menos un pico característico a aproximadamente 17.4 +/- 0.5 grados 2T.
De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona una sal sódica anhidra cristalizada de fórmula (I) , caracterizada porque está en una forma polimórfica, "Forma D" , donde la Forma D tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo con al menos un pico característico a aproximadamente 17.8 +/- 0.5 grados 2T.
De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona una sal sódica anhidra cristalizada de fórmula (I) , caracterizada porque está en una forma polimórfica, "Forma D" , donde la Forma D tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo con al menos un pico característico a aproximadamente 18.5 +/- 0.5 grados 2T.
De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona una sal sódica anhidra cristalizada de fórmula (I) , caracterizada porque está en una forma polimórfica, "Forma D", donde la Forma D tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo con al menos un pico característico a aproximadamente 22.2 +/- 0.5 grados 2T .
De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona una sal sódica anhidra cristalizada de fórmula (I) , caracterizada porque está en una forma polimórfica, "Forma D", donde la Forma D tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo con al menos un pico específico a aproximadamente 12.4 +/- 0.5 grados 2T.
De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona una sal sódica anhidra cristalizada de fórmula (I) , caracterizada porque está en una forma polimórfica, "Forma D", donde la Forma D tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo con al menos dos picos característicos a aproximadamente 16.2 +/- 0.5 grados 2T y a aproximadamente 17.4 +/- 0.5 grados 2T.
De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona una sal sódica anhidra cristalizada de fórmula (I) , caracterizada porque está en una forma polimórfica, "Forma D" , donde la Forma D tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo con al menos tres picos característicos a aproximadamente 16.2 +/- 0.5 grados 29, a aproximadamente 17.4 +/- 0.5 grados 2T y a aproximadamente 17.8 +/- 0.5 grados 2T.
De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona una sal sódica anhidra cristalizada de fórmula (I) , caracterizada porque está en una forma polimórfica, "Forma D", donde la Forma D tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo con al menos cuatro picos característicos a aproximadamente 16.2 +/- 0.5 grados 2T, a aproximadamente 17.4 +/- 0.5 grados 2T, a aproximadamente 17.8 +/- 0.5 grados 2T y a aproximadamente 18.5 +/- 0.5 grados 2T.
De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona una sal sódica anhidra cristalizada de fórmula (I) , caracterizada porque está en una forma polimórfica, "Forma D", donde la Forma D tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo con al menos cinco picos característicos a aproximadamente 16.2 +/- 0.5 grados 2T, a aproximadamente 17.4 +/- 0.5 grados 2T, a aproximadamente 17.8 +/- 0.5 grados 2T, a aproximadamente 18.5 +/- 0.5 grados 2T y a aproximadamente 22.2 +/- 0.5 grados 2T.
De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona una sal sódica anhidra cristalizada de fórmula (I), caracterizada porque está en una forma polimórfica, "Forma D", donde la Forma D tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo con al menos cinco picos característicos a aproximadamente 16.2 +/- 0.5 grados 2T, a aproximadamente 17.4 +/- 0.5 grados 2T, a aproximadamente 17.8 +/- 0.5 grados 2T, a aproximadamente 18.5 +/- 0.5 grados 2T y a aproximadamente 22.2 +/- 0.5 grados 2T, y un pico específico a aproximadamente 12.4 +/- 0.5 grados 2T.
La invención se refiere más particularmente a la sal sódica anhidra cristalizada de fórmula (I) , caracterizada porque está en su forma polimórfica denominada "D", que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo con cinco líneas características a 2T (± 0.5°) 16.23, 17.44, 17.75, 18.53 y 22.22, y una línea específica a 12.43.
La invención se refiere más particularmente a la sal sódica anhidra cristalizada de fórmula (I) , caracterizada porque está en su forma polimórfica denominada "D", que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo con cinco líneas características a 2T (± 0.1°) 16.23, 17.44, 17.75, 18.53 y 22.22, y una línea específica a 12.43.
De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona una sal sódica anhidra cristalizada de fórmula (I), caracterizada porque está en una forma polimórfica, "Forma D" , donde la Forma D tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende un pico característico a aproximadamente 12.4; aproximadamente 16.2; aproximadamente 17.4; aproximadamente 17.8; aproximadamente 18.5; o aproximadamente 22.2; o una combinación de estos donde cada valor puede ser +/-0.5 grados 2T.
De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona una sal sódica cristalizada de fórmula (I) , caracterizada porque está en una forma, "Forma C" , donde la Forma C no se aisla como una forma pura sino que se obtiene mezclada con una o más formas diferentes, en particular la Forma A. Se obtuvo un patrón de difracción de rayos X en polvo para la mezcla de formas que incluía la Forma C y se muestra en la Figura 13. Tiene picos característicos a aproximadamente 6.5; aproximadamente 8.5; aproximadamente 13.4; aproximadamente 14.4 ; aproximadamente 15.4; aproximadamente 15.5; aproximadamente 16.4; aproximadamente 17.1; aproximadamente 18.0; aproximadamente 19.3; aproximadamente 19.5; aproximadamente 21.0; aproximadamente 22.9; aproximadamente 24.3; aproximadamente 27.3 o aproximadamente 31.9 +/- 0.5 grados 2T o una combinación de estos.
En algunas modalidades, la mezcla que contiene la Forma C se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende un pico característico a aproximadamente 6.5 +/-0.5 grados 2T. En otras modalidades, la mezcla que contiene la Forma C se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende un pico característico a aproximadamente 18.0 +/- 0.5 grados 2T. En otras modalidades más, la mezcla que contiene la Forma C se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende un pico característico a aproximadamente 19.3 +/- 0.5 grados 2T. La mezcla que contiene la Forma C se puede caracterizar además por un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende un pico característico a aproximadamente 14.4; aproximadamente 15.5; aproximadamente 16.4; aproximadamente 17.1 o aproximadamente 19.5 +/- 0.5 grados 2T o una combinación de estos. En otras modalidades más, la mezcla que contiene la Forma C se puede caracterizar además por un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende un pico característico a aproximadamente 8.5; aproximadamente 13.4; aproximadamente 15.4; aproximadamente 21.0; aproximadamente 22.9; aproximadamente 24.3; aproximadamente 27.3 o aproximadamente 31.9 +/- 0.5 grados 2T o una combinación de estos.
En modalidades ilustrativas, la mezcla que contiene la Forma C se caracteriza por un patrón de difracción de rayos x en polvo que comprende picos característicos a aproximadamente 6.5; aproximadamente 8.5; aproximadamente 13.4; aproximadamente 14.4; aproximadamente 15.4; aproximadamente 15.5; aproximadamente 16.4; aproximadamente 17.1; aproximadamente 18.0; aproximadamente 19.3; aproximadamente 19.5; aproximadamente 21.0; aproximadamente 22.9; aproximadamente 24.3; aproximadamente 27.3 y aproximadamente 31.9 +/- 0.5 grados 2T.
La invención también se refiere a un método para preparar la sal sódica del enantiómero { IR, 2S, SR) -7-oxo-6-sulfooxi-l , 6-diazabiciclo [3.2.1] octano-2-carboxamida de fórmula (I) : definida anteriormente, caracterizado porque la sal tetrabutilamónica de ( IR , 2 S , 5R) -7-oxo-6-sulfooxi-1 , 6-diazabiciclo [3.2.1] octano- 2 -carboxamida se trata en un alcanol (Ci-6) , que contiene entre un 0 y un 50% de agua, con una sal sódica que es soluble en la mezcla de reacción y después se aislan los cristales obtenidos.
La sal sódica utilizada es en particular un acetato, un butirato, un hexanoato, etilhexanoato o un dodecilsulfato, y muy preferentemente 2 -etilhexanoato.
El proceso de la reacción es un equilibrio que es desplazado por la cristalización de la sal sódica, el cual se puede aplicar convenientemente a escala industrial. Esto hace que el método sea particularmente útil.
Se añade la solución alcohólica de 2 -etilhexanoato de sodio a la solución alcohólica de la sal tetrabutilamónica o viceversa .
El alcanol (Ci-6) utilizado en el método de acuerdo con la invención es preferentemente etanol, propanol, o butanol lineal o ramificado, y muy preferentemente etanol. La operación se lleva a cabo en presencia de un 0-10% de agua y a una temperatura de entre 15 y 40 °C.
La invención se refiere en particular a un método, como el definido anteriormente, para preparar la sal sódica de fórmula (I) , en la forma polimórfica anhidra, "Forma B", descrita anteriormente, caracterizado porque se añade una solución de 2 -etilhexanoato de sodio en etanol puro a una solución de la sal tetrabutilamónica de {IR, 2S, SR) -7-oxo-6-sulfooxi-1 , 6-diazabiciclo [3.2.1] octano- 2 -carboxamida en una mezcla de etanol/agua de tal forma que la proporción final de agua esté comprendida entre un 0 y un 5%p del solvente, operando a una temperatura de 10 a 40 °C, en presencia de gérmenes cristalinos de la "Forma B" polimórfica o de la "Forma A" pseudopolimórfica descritas en la presente.
Los parámetros tales como la proporción de agua en la mezcla de reacción, la duración de la adición, la temperatura y la concentración son todos relevantes en la determinación de la forma cristalina que se obtenga. Para obtener la Forma B pura, es preferible operar en presencia de gérmenes cristalinos de la "Forma B" polimórfica y de una proporción final de agua inferior a un 2%, añadiendo la solución de 2-etilhexanoato de sodio en un periodo de 1-7 horas y operando a una temperatura de 10 a 40 °C y más preferentemente de 30 a 35 °C.
La invención también se refiere en particular a un método, como el definido anteriormente, para preparar la sal sódica de fórmula (I) , en la "Forma B" polimórfica anhidra, caracterizado porque se añade una solución etanólica de la sal tetrabutilamónica de {IR, 2S, SR) -7-oxo-6-sulfooxi-l, 6-diazabiciclo [3.2.1] octano- 2 -carboxamida a una mezcla en etanol/agua de 2 -etilhexanoato de sodio, operando además en las mismas condiciones de solvente y a temperaturas como las descritas anteriormente.
La invención también se refiere en particular a un método, como el definido anteriormente, para preparar la sal sódica de fórmula (I) , en su forma pseudopolimórfica monohidratada, "Forma A", descrita anteriormente, caracterizado porque se añade una solución de 2-etilhexanoato de sodio en etanol puro a una solución de la sal tetrabutilamónica de (IR, 2S, 5J?) -7-oxo-6-sulfooxi-l, 6-diazabiciclo [3.2.1] octano- 2 -carboxamida en una mezcla de etanol/agua de tal forma que la proporción final de agua esté comprendida entre un 3 y un 10%p del solvente, operando a una temperatura de 10 a 40 °C. La cristalización se lleva a cabo en ausencia de gérmenes cristalinos o añadiendo gérmenes cristalinos de la "Forma A" pseudopolimórfica .
Los parámetros tales como la proporción de agua en la mezcla de reacción, la duración de la adición, la temperatura y la concentración actúan interdependientemente sobre la forma cristalina. Para obtener la Forma A pura, es preferible operar a una temperatura de 20 a 35 °C y preferentemente a temperatura ambiente, en presencia de gérmenes cristalinos de la "Forma A" pseudopolimórfica, una proporción final de agua superior al 5%p del solvente y añadiendo la solución de 2-etilhexanoato de sodio en un periodo de 30 minutos a 2 horas.
La invención también se refiere en particular a un método, como el definido anteriormente, para preparar la sal sódica de fórmula (I) , en la "Forma A" pseudopolimórfica monohidratada, caracterizado porque se añade una solución etanólica de la sal tetrabutilamónica de (IR, 2S, 5R) -7-oxo-6-sulfooxi-1 , 6-diazabiciclo [3.2.1] octano- 2 -carboxamida a una mezcla en etanol/agua de 2-etilhexanoato de sodio, operando en las mismas condiciones de solvente y a temperaturas como las descritas anteriormente.
La invención también se refiere en particular a un método, como el definido anteriormente, para preparar la sal sódica de fórmula (I) , en su forma polimórfica anhidra, "Forma D", descrita anteriormente, caracterizada porque se añade una solución etanólica de 2-etilhexanoato de sodio a una solución etanólica de la sal tetrabutilamónica de (IR, 2S, 5R) - 7 -oxo- 6 -sulfooxi-1, 6-diazabiciclo [3.2.1] octano- 2-carboxamida, operando a temperatura ambiente. La cristalización se lleva a cabo en ausencia de gérmenes cristalinos o añadiendo gérmenes cristalinos de la "Forma D" polimórfica u opcionalmente de la "Forma A" pseudopolimórfica .
Los parámetros tales como la proporción de agua en la mezcla de reacción, la duración de la adición, la temperatura y la concentración actúan interdependientemente sobre la forma cristalina. Para obtener la Forma D pura, es preferible operar en ausencia de gérmenes cristalinos, añadiendo la solución de 2-etilhexanoato de sodio en un periodo menor o igual a 30 minutos y operando a temperatura ambiente.
La invención también se refiere en particular a un método, como el definido anteriormente, para preparar la sal sódica de fórmula (I) , en su "Forma D" polimórfica, caracterizado porque se añade una solución etanólica de la sal tetrabutilamónica de (IR, 2S, 5R) -7-oxo-6-sulfooxi-l, 6-diazabiciclo [3.2.1] octano- 2 -carboxamida a una solución etanólica de 2-etilhexanoato de sodio, operando en las mismas condiciones de solvente y a temperaturas como las descritas anteriormente .
Se obtuvo otra forma pseudopolimórfica dihidratada denominada "Forma E" , descrita en la presente, mediante un método que se caracteriza por que se suspenden cristales de la "Forma A" en agua y a continuación se deja que la suspensión se evapore lentamente en una atmósfera húmeda. También se obtienen cristales lavando los cristales de la "Forma A" en agua o en una mezcla de alcanol-agua, o por conversión, en una atmósfera húmeda, de la "Forma B" y la "Forma D" anhidras en la "Forma A" monohidratada y después en la "Forma E" dihidratada. Esta "Forma E" es particularmente estable en condiciones de humedad superiores a un 70% de humedad relativa. La Forma C es anhidra y muy higroscópica ya que se convierte en la "Forma A" monohidratada en condiciones de humedad relativa de incluso un 5%.
En una modalidad de la presente invención, todas las formas "A", "B", "D" y "E" se prefieren a la "Forma C" .
En una modalidad de la presente invención, las formas "A" y "B" se prefieren frente a las formas "D" y "E" .
En una modalidad de la presente invención, la "Forma B" se prefiere a la "Forma A".
En una modalidad de la presente invención, la "Forma B" es la más preferida.
Las formas polimórficas y pseudopolimórficas "A", "B", "D" y "E" nunca se han detectado durante la preparación de la sal sódica del compuesto racémico trans- 7 -oxo- 6 - sulfooxi - 1, 6 -diazabiciclo [3.2.1] octano- 2 -carboxamida descrito en la solicitud WO 02/10172. El análisis del monocristal de este material, que se prepara y describe más adelante en el Ejemplo 8, muestra la presencia de ambos enantiómeros y dos moléculas de agua dentro de la celda unidad, lo cual es característico de un compuesto racémico dihidratado. La mayor solubilidad en agua del enantiomero en comparación con el racemato hace que sea muy poco probable que se pudiera obtener alguna de las formas enantioméricas por concentración y cristalización en agua. Tampoco se pueden preparar a escala industrial en las condiciones descritas en la solicitud WO 02/10172, ya que las soluciones acuosas excesivamente diluidas resultantes del intercambio iónico y la estabilidad de la sal sódica de (IR, 2S, 5R) -7-oxo-6-sulfooxi- 1 , 6-diazabiciclo [3.2.1] octano- 2 -carboxamida no permiten que se concentren ni que se cristalicen evaporando e1 agua .
Se obtuvieron gérmenes cristalinos de la "Forma A" pseudopolimórfica añadiendo, en 45 minutos, 19 volúmenes de etanol a una solución de la sal sódica amorfa de (IR, 2S, 5R) -7-oxo-6-sulfooxi-l, 6-diazabiciclo [3.2.1] octano- 2 -carboxamida en un volumen de agua, enfriando hasta 5 °C en una hora y después manteniendo esta temperatura, filtrando y por último secando.
Los gérmenes cristalinos de la "Forma B" polimórfica se obtuvieron disolviendo la sal amorfa en 33 volúmenes de metanol, añadiendo 10 volúmenes de etanol a 60 °C, concentrando la solución hasta aproximadamente 10 volúmenes a temperatura ambiente y después destilando el metanol hasta un volumen constante, continuando a temperatura ambiente, con etanol (se añadieron 25 volúmenes) . La "Forma B" polimórfica obtenida de esta forma se filtró y después se secó.
Las formas polimórficas y pseudopolimórficas "A", "B", "D" y "E" son estables y homogéneas, lo cual es particularmente importante para su preparación a escala industrial, así como también para su almacenamiento y su utilización en los procesos de formulación.
Se ha descubierto que los cristales de la Forma D son muy pequeños, lo cual hace que su filtración sea lenta y difícil y, por ende, que resulte difícil preparar la Forma D.
También se ha descubierto que la Forma E es ligeramente menos estable ya que tiende a perder agua e hidrolizarse , durante almacenamientos prolongados y a temperatura más elevada.
Si se controla la humedad relativa, de modo que esté comprendida entre un 0 y un 70% de humedad relativa, y en ausencia de flujo gaseoso, la Forma A es una forma estable.
En condiciones anhidras o de humedad relativa baja, menos de un 60% de humedad relativa, la Forma B es una forma estable .
Por lo tanto, la Forma B es la forma más preferida.
Sin embargo, la Forma B no se prepara fácilmente ya que en ausencia de núcleos de cristalización, si solo se excluye el agua o si tiene lugar una cristalización rápida, puede que se produzca la Forma D cinética en vez de la Forma B, por ejemplo, remítase al Ejemplo 5 que se describe más adelante en la presente.
Sorprendentemente, hemos descubierto que es mejor utilizar una cantidad reducida de agua en el método para preparar la Forma B anhidra. Si se emplea mucha agua, entonces se producirá la Forma A, tal como en los Ejemplos 3 y 4. El intervalo de agua que produce la Forma B es relativamente reducido.
En general, la manera obvia de "dirigir" la cristalización para obtener una forma particular es añadir gérmenes cristalinos de esa forma, sin embargo, hemos observado que la adición de gérmenes cristalinos de la Forma A puede generar las Formas B, D y E, remítase a los Ejemplos 2, 5 y 6. Por lo tanto, excepcionalmente en este caso, la mera adición de gérmenes cristalinos no es suficiente para conseguir una forma cristalina particular.
Por lo tanto, sorprendentemente entre las formas cristalinas "A", "B", "D" y "E" (que son todas más estables que la forma amorfa de NXL104) , la Forma B es la forma más preferida. La Forma B es anhidra pero, de nuevo, sorprendentemente la presente invención describe un proceso reproducible y sólido para preparar la Forma B, cuya escala se puede incrementar hasta nivel industrial, y, sin embargo, en lugar de ser un proceso completamente anhidro, el proceso utiliza una cantidad reducida de agua o un tiempo de adición prolongado para minimizar el riesgo de obtener la Forma D no deseada .
La "Forma A" pseudopolimórfica es un monohidrato (contenido de agua teórico de un 5.90% en peso) y la "Forma E" pseudopolimórfica es un dihidrato. Al combinar el análisis termogravimétrico (ATG) con el análisis térmico diferencial (ATD) a 10 °C/min, la "Forma A" pseudopolimórfica presenta una pérdida de peso de un 5.7% a aproximadamente 110 °C, correspondiente a la deshidratación de la sal, seguida de una exoterma de descomposición con una pérdida de peso entre 220 y 240 °C. Aplicando la misma técnica, la "Forma E" pseudopolimórfica presenta una primera pérdida de peso de un 5% a aproximadamente 60 °C y a continuación una segunda pérdida de peso de un 5% a aproximadamente 100 °C antes de la descomposición entre 220 y 240 °C. Esta pérdida de agua en 2 etapas corresponde a una forma dihidratada con dos moléculas no equivalentes de agua en la red cristalina.
Las formas polimórficas "B" y "D" son anhidras, habiéndose detectado una cantidad máxima de agua comprendida entre un 0 a un 0.6% mediante un análisis de Karl Fischer en un producto de la "Forma B" preparado como se describe posteriormente en la sección experimental. Las formas polimórficas "B" y "D" presentan un pico de descomposición exotérmica entre 220 y 240 °C medido mediante CDB (calorimetría diferencial de barrido) .
Las formas polimórficas y pseudopolimórficas "A", "B", "D" y "E", de acuerdo con la invención, se caracterizan además por los espectros de rayos X ("patrón de difracción de rayos X") que se presentan más adelante y especialmente por las líneas características y específicas que se muestran más adelante en las tablas.
Los patrones de difracción en polvo experimentales se obtuvieron mediante difracción de rayos X en polvo en un instrumento X'pert Pro Philips con la radiación Ka de cobre (?=1.5406?) . Las muestras, sin moler, se colocan sobre una placa de vidrio y se analizan a temperatura ambiente y en condiciones de humedad con un ángulo de 2T de 5 a 50°. Los picos característicos de cada forma se determinaron a partir de las cinco líneas que son generalmente las más intensas. Los picos específicos de cada forma se detectaron únicamente en las formas polimórficas de acuerdo con la invención. El valor medio de cada pico y su desviación estándar se calcularon a partir de los valores experimentales de muestras representativas de cada forma.
Las estructuras cristalinas de los monocristales de E y las formas dihidratadas racémicas se obtuvieron a 296K con un difractómetro Rigaku Rapid R Axis dotado de un ánodo de cobre rotatorio (1=1.5406Á) . Las estructuras cristalinas del monocristal de la Forma A se obtuvieron a 233 K en un difractómetro Bruker Nonius con la radiación Ka de molibdeno (1=0.7093Á) . Los patrones de difracción en polvo se midieron normalmente utilizando radiación Ka de cobre. A efectos comparativos con los patrones en polvo experimentales, los patrones de difracción en polvo teóricos para las formas pseudopolimórficas A y E del dihidrato racémico se calcularon a partir de los datos sobre la estructura cristalina correspondientes utilizando el valor adecuado para la radiación Ka de cobre (1.5406Á) .
En las figuras adjuntas, las Figuras 1-5 muestran los patrones de difracción DRXP experimentales de las formas polimórficas y pseudopolimórficas A, B, D y E, así como también las líneas específicas de estas formas.
La Figura 6 muestra el patrón de difracción DRXP del compuesto racémico descrito en la solicitud WO 02/10172.
La Figura 7 muestra el patrón de difracción DRXP teórico de la forma dihidratada del compuesto racémico (monocristal preparado más adelante en el Ejemplo 8) .
La Figura 8 muestra una comparación de los patrones de difracción DRXP de la forma racémica frente a las formas cristalinas A, B, D y E .
Las Figuras 9 y 10 muestran una comparación de los patrones de difracción DRXP de la forma racémica frente a la forma dihidratada del compuesto racémico (monocristal preparado más adelante en el Ejemplo 8) .
La Figura 11 muestra una representación de la red cristalina del monocristal del racemato dihidratado.
La Figura 12 muestra una comparación de los patrones de difracción DRXP de la forma dihidratada del compuesto racémico (monocristal preparado más adelante en el Ejemplo 8) frente a las formas cristalinas A, B, D y E.
La Figura 13 muestra el patrón de difracción DRXP de la Forma C .
Los datos característicos de estos patrones de difracción son los que se indican a continuación.
Los picos característicos (o líneas) son generalmente aquellos de mayor intensidad. Los picos específicos (o líneas) son específicos para esa forma polimórfica o pseudopolimórfica particular.
Como se mencionó anteriormente, los compuestos azabicíclicos descritos en las solicitudes O 02/10172 y WO 03/063864 son muy útiles en productos terapéuticos antibacterianos. Este es en particular el caso de la sal sódica de 7-oxo-6-sulfooxi-l, 6-diazabiciclo [3.2.1] octano-2-carboxamida que se describe en estas solicitudes, debido a su extraordinaria acción inhibidora sobre beta-lactamasas en bacterias patógenas .
Debido a sus propiedades intrínsecas, la sal sódica de (IR, 2S, 5R) -7-oxo-6-sulfooxi-l, 6-diazabiciclo [3.2.1] octano-2-carboxamida de acuerdo con la invención y, en particular, las formas cristalinas polimórficas y pseudopolimórficas "A", "B", "D" y "E" son particularmente útiles para utilizar en productos terapéuticos antibacterianos.
Por lo tanto, la invención también se refiere a la sal sódica y las formas cristalinas polimórficas y pseudopolimórficas "A", "B", "D" y "E" en cuanto a su uso como medicamentos y, en particular, medicamentos que son inhibidores de beta-lactamasas.
De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona el uso de las formas cristalinas polimórficas y pseudopolimórficas "A", "B" , "D" y "E" de la sal sódica de (IR, 2S, 5R) -7-oxo-6-sulfooxi-l, 6 -diazabiciclo [3.2.1] octano- 2-carboxamida descrita en la presente combinadas con un agente antibacteriano para tratar infecciones bacterianas.
De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona el uso de la forma polimórfica "Forma B" de la sal sódica de {IR, 2S, 5R) -7-oxo-6-sulfooxi-l , 6-diazabiciclo [3.2.1] octano-2-carboxamida descrita en la presente combinada con un agente antibacteriano para tratar infecciones bacterianas.
De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona el uso de la forma pseudopolimórfica "Forma A" de la sal sódica de {IR, 2S, SR) -7 -oxo- 6 -sulfooxi- 1 , 6-diazabiciclo [3.2.1] octano- 2 -carboxamida descrita en la presente combinada con un agente antibacteriano para tratar infecciones bacterianas.
Los agentes antibacterianos que se pueden utilizar combinados con las formas cristalinas polimórficas y pseudopolimórficas "A", "B", "D" y "E" de la sal sódica de (IR, 2S, 5R) - 7 -oxo- 6 -sulfooxi- 1, 6 -diazabiciclo [3.2.1] octano- 2-carboxamida son preferentemente antibióticos del tipo ß-lactamina. Los antibióticos del tipo ß-lactamina incluyen penams , penems, cefems, carbacefems, oxacefems, cefamicinas, también penicilinas tales como amoxicilina, ampicilina, azlocilina, mezlocilina, apalcilina, hetacilina, bacampicilina, carbenicilina, sulbenicilina, ticarcilina, piperacilina, mecilinam, pivmecilinam, meticilina, ciclacilina, talampicilina, aspoxicilina, oxacilina, cloxacilina, dicloxacilina, flucloxacilina, nafcilina o pivampicilina, también cefalosporinas tales como cefalotina, cefaloridina, cefaclor, cefadroxilo, cefamandol, cefazolina, cefalexina, cefradina, ceftizoxima, cefoxitina, cefacetrilo, cefotiam, cefotaxima, cefsulodina, cefoperazona, ceftizoxima, cefmenoxima, cefmetazol, cefaloglicina, cefonicid, cefodizima, cefpiroraa, ceftazidima, ceftarolina o uno de sus profármacos tales como ceftarolina fosamilo, ceftriaxona, cefpiramida, cef uperazona, cefozopran, cefepima, cefoselis, cefluprenam, cefuzonam, cef imizol, cefclidina, cefixima, ceftibuteno, cefdinir, cefpodoxima axetil, cefpodoxima proxetil, cefteram pivoxil, cefetamet pivoxil, cefcapeno pivoxilo o cefditoren, pivoxilo, cefuroxima, cefuroxima axetil, loracarbacef o latamoxef, también carbapenems tales como imipenem, meropenem, biapenem o panipenem, y también monobactamas tales como aztreonam y carumonam, así como también sus sales .
Un agente antibacteriano particular es ceftazidima.
De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona el uso de la forma polimórfica "Forma B" de la sal sódica de {IR, 2S, 5R) -7-oxo-6-sulfooxi-l , 6-diazabiciclo [3.2.1] octano-2-carboxamida descrita en la presente combinada con ceftazidima para tratar infecciones bacterianas .
De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona el uso de la forma pseudopolimórfica "Forma A" de la sal sódica de (IR, 2S, 5R) -7-oxo-6-sulfooxi-l, 6-diazabiciclo [3.2.1] octano- 2 -carboxamida descrita en la presente combinada con ceftazidima para tratar infecciones bacterianas .
Un agente antibacteriano particular es ceftarolina fosamilo .
De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona el uso de la forma polimórfica "Forma B" de la sal sódica de (IR, 25, 5R) -7-oxo-6-sulfooxi-l, 6-diazabiciclo [3.2.1] octano- 2 -carboxamida descrita en la presente combinada con ceftarolina fosamilo para tratar infecciones bacterianas.
De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona el uso de la forma pseudopolimórfica "Forma A" de la sal sódica de (IR, 25, 5R) -7-oxo-6-sulfooxi-1 , 6-diazabiciclo [3.2.1] octano- 2 -carboxamida descrita en la presente combinada con ceftarolina fosamilo para tratar infecciones bacterianas.
La ceftarolina es una nueva cefalosporina parenteral con un amplio espectro de actividad contra patógenos gramnegativos y grampositivos adquiridos en la comunidad o en el hospital clínicamente importantes incluidos el Staphylococcus aureus resistente a la meticilina y el Streptococcus pneumoniae multirresistente .
La patente de EE. UU. N.° 6,417,175 describe compuestos con actividades antibacterianas excelentes para una amplia gama de bacterias grampositivas y gramnegativas . Estos compuestos son representados por la fórmula general: donde R1-R4, Q, X, Y y n son como se definen en la patente .
La patente de EE. UU. N.° 6,417,175 describe métodos para preparar los compuestos y, en general, describe formulaciones de los compuestos tales como soluciones acuosas y salinas para inyecciones. Uno de estos compuestos es 7ß- [2 (Z) -etoxiimino-2- (5-fosfonoamino-l, 2 , 4-tiadiazol-3-il) acetamido] -3- [4- (l-metil-4-piridinio) -2-tiazoliltio] -3-cefem-4-carboxilato .
La patente de EE. UU. N.° 6,906,055 describe un género químico que incluye compuestos de fórmula: •X · n¾0 La ceftarolina fosamilo es un profármaco de la cefalosporina antibiótico, estéril, sintético y parenteral.
El profármaco N- fosfonoamínico hidrosoluble se convierte rápidamente en la ceftarolina bioactiva, la cual se ha demostrado que exhibe actividad antibacteriana. La ceftarolina fosamilo se conoce como (6i?, IR) -7- { (2Z) -2-(etoxiimino) -2- [5- ( fosfonoamino) -1,2, 4-tiadiazol-3-il] acetamido} -3- { [4- (l-metilpiridin-l-ium-4-il) -1, 3-tiazol-2-il] sulfanil} -8-oxo- 5- tia-l-azabiciclo [4.2.0] oct-2-eno-2-carboxilato. La ceftarolina fosamilo puede ser una forma hidratada del ácido acético.
La patente de EE. UU. N.° 7,419,973 describe composiciones que comprenden ceftarolina fosamilo y un regulador del pH tal como L-arginina.
Las patentes de EE. UU. N .03 6,417,175, 6,906,055 y 7,419,973 se incorporan a la presente en su totalidad por referencia .
En un aspecto, la presente invención proporciona métodos para tratar infecciones bacterianas que comprenden administrar a un paciente que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de una forma cristalina polimórfica o pseudopolimórfica "A", "B", "D" o "E" de la sal sódica de (1J?, 2S, 5R) -7-oxo-6-sulfooxi-l, 6 -diazabiciclo [3.2.1] octano-2-carboxamida descrita en la presente combinada con un agente antibacteriano tal como la ceftazidima.
En un aspecto, la presente invención proporciona métodos para tratar infecciones bacterianas que comprenden administrar a un paciente que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de una forma cristalina polimórfica o pseudopolimórfica "A", "B", "D" o "E" de la sal sódica de (IR, 2S, 5R) -7-oxo-6-sulfooxi-l, 6-diazabiciclo [3.2.1] octano-2-carboxamida descrita en la presente combinada con un agente antibacteriano tal como la ceftarolina o un profármaco de la ceftarolina tal como la ceftarolina fosamilo.
En un aspecto, la presente invención proporciona métodos para tratar infecciones bacterianas que comprenden administrar a un paciente que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de una forma cristalina polimórfica, "Forma B " de la sal sódica de {IR, 2S, 5R) -7-oxo-6-sulfooxi-1 , 6 -diazabiciclo [3.2.1] octano-2 -carboxamida descrita en la presente, combinada con un agente antibacteriano tal como la ceftazidima.
En un aspecto, la presente invención proporciona métodos para tratar infecciones bacterianas que comprenden administrar a un paciente que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de una forma cristalina polimórfica, "Forma B" de la sal sódica de {IR, 2S, SR) -7-oxo-6-sulfooxi-1 , ß-diazabiciclo [3.2.1] octano- 2 -carboxamida descrita en la presente, combinada con un agente antibacteriano tal como la ceftarolina o un profármaco de la ceftarolina tal como la ceftarolina fosamilo.
En un aspecto, la presente invención proporciona métodos para tratar infecciones bacterianas que comprenden administrar a un paciente que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de una forma cristalina pseudopolimórfica, "Forma A" de la sal sódica de ( IR, 2S, 5R) -7-oxo-6-sulfooxi-l, 6-diazabiciclo [3.2.1] octano- 2 -carboxamida descrita en la presente, combinada con un agente antibacteriano tal como la ceftazidima.
En un aspecto, la presente invención proporciona métodos para tratar infecciones bacterianas que comprenden administrar a un paciente que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de una forma cristalina pseudopolimórfica, "Forma A" de la sal sódica de ( IR, 25, 5R) -7-oxo-6-sulfooxi-l, 6-diazabiciclo [3.2.1] octano- 2 -carboxamida descrita en la presente, combinada con un agente antibacteriano tal como la ceftarolina o un profármaco de la ceftarolina tal como la ceftarolina fosamilo.
Las infecciones bacterianas incluyen, entre otras, infecciones complicadas de la piel y sus estructuras y la neumonía adquirida en la comunidad. En algunas modalidades, la neumonía adquirida en la comunidad se puede deber a un microorganismo tal como Streptococcus, Staphylococcus, Hae ophilus, Klebsiella, Escherichia y Moraxella. En otras modalidades, la neumonía bacteriana adquirida en la comunidad se puede deber a un microorganismo incluidos, entre otros, Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli y Moraxella catarrhalis . En otras modalidades, la neumonía adquirida en la comunidad se puede deber a Enterobacter, Proteus o Serratia. En otras modalidades, la neumonía bacteriana adquirida en la comunidad se puede deber a Enterobacter aerogenes, Proteus mirabilis o Serratia marcescens.
En modalidades ilustrativas, el microorganismo puede ser Streptococcus pneumoniae. La cepa de Streptococcus pneumoniae puede ser susceptible a la penicilina, resistente a la penicilina o multirresistente . En modalidades ilustrativas, el microorganismo puede ser Streptococcus pneumoniae del serotipo 19A. En algunas modalidades, la neumonía bacteriana adquirida en la comunidad puede estar asociada con una bacteriemia concurrente. En otras modalidades ilustrativas, el microorganismo puede ser Staphylococcus aureus. La cepa o la cepa aislada de Staphylococcus aureus puede ser susceptible a la meticilina o resistente a la meticilina. En otras modalidades ilustrativas adicionales, el microorganismo puede ser Haemophilus influenzae, Klebsiella pneumoniae o Escherichia coli. En modalidades ilustrativas, el microorganismo puede ser una cepa no productora de ß-lactamasa resistente a la ampicilina (BLNAR, por sus siglas en inglés) de Haemophilus influenzae .
Los medicamentos definidos anteriormente se utilizan en forma de composiciones farmacéuticas, en caso necesario mezcladas con un excipiente orgánico o mineral farmacéuticamente aceptable, adecuadas para al método de administración deseado, y la invención también se refiere a las composiciones farmacéuticas.
Las formas cristalinas "A", "B", "D" y "E" de la presente invención se pueden presentar para la administración a pacientes solas o combinadas con un agente antibacteriano, tal como, por ejemplo, ceftazidina, ceftarolina o un profármaco de la ceftarolina tal como la ceftarolina fosamilo. La presente invención incluye composiciones farmacéuticas que comprenden las formas cristalinas de la invención solas o combinadas con un agente antibacteriano, tal como, por ejemplo, ceftazidima, ceftarolina o un profármaco de la ceftarolina tal como la ceftarolina fosamilo. Las composiciones pueden comprender además uno o más portadores farmacéuticamente aceptables.
Estas composiciones pueden ser sólidas o líquidas y se presentan en las formas farmacéuticas de uso común en el campo de la medicina humana, tales como, por ejemplo, comprimidos recubiertos o sin recubrimiento, cápsulas, granulos, supositorios, preparados inyectables, pomadas, cremas y geles, y se pueden preparar de acuerdo con los métodos habituales. El principio o los principios activos se pueden incorporar con excipientes empleados habitualmente en estas composiciones farmacéuticas, tales como talco, goma arábiga, lactosa, almidón, estearato de magnesio, manteca de cacao, vehículos acuosos o no acuosos, grasas de origen animal o vegetal, derivados de la parafina, glicoles, diferentes agentes humectantes, dispersantes o emulsionantes y conservadores .
Estas composiciones también pueden estar en forma de la sal sódica de acuerdo con la invención y, en particular, una u otra de las formas polimórficas o pseudopolimórficas "A" o "B" o "D" o "E" como tales, que se pretende disolver extemporáneamente en un vehículo adecuado, por ejemplo, agua estéril apirogénica.
Por último, la invención se refiere a las composiciones farmacéuticas definidas anteriormente, caracterizadas por que contienen además, como ingrediente, un medicamento antibacteriano del tipo beta- lactamina .
Las formas cristalinas de la presente invención se pueden utilizar para tratar un paciente al mismo tiempo que la dosis de un agente antibacteriano o por separado. En modalidades ilustrativas, la forma cristalina se puede utilizar combinada con el agente antibacteriano, p. ej . , ceftazidima o ceftarolina fosamilo, en una composición. En otras modalidades, se puede utilizar una composición que comprende la forma cristalina para tratar un paciente concurrentemente con una composición que comprende el agente antibacteriano (p. ej . , ceftazidima o ceftarolina fosamilo).
La dosis de las formas cristalinas "A", "B", "D" y "E" puede variar de acuerdo con varios factores, incluidos, entre otros, el tipo de infección bacteriana y el microorganismo que provoca la infección.
En algunas modalidades, la dosis diaria de la forma cristalina puede variar de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 10 g. En modalidades específicas, la dosis diaria de la forma cristalina puede ser de aproximadamente 100 mg a 10 g. En otras modalidades, la dosis diaria de la forma cristalina puede ser de aproximadamente 200 mg a 5 g. En otras modalidades más, la dosis diaria de la forma cristalina puede ser de aproximadamente 200 mg a 2000 mg. En modalidades ilustrativas , la dosis diaria de la forma cristalina puede ser de aproximadamente 200 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 400 mg, aproximadamente 500 mg, aproximadamente 600 mg, aproximadamente 700 mg, aproximadamente 800 mg, aproximadamente 900 mg, aproximadamente 1000 mg, aproximadamente 1100 mg, aproximadamente 1200 mg, aproximadamente 1300 mg, aproximadamente 1400 mg, aproximadamente 1500 mg, aproximadamente 1600 mg, aproximadamente 1700 mg, aproximadamente 1800 mg, aproximadamente 1900 mg y aproximadamente 2000 mg. En algunas modalidades ilustrativas, la dosis diaria es de 800 mg. En otras modalidades ilustrativas, la dosis diaria es de 1200 mg. En algunas modalidades ilustrativas, la dosis diaria es de 800 mg. En otras modalidades ilustrativas, la dosis diaria es de 500 mg.
En algunas modalidades, los métodos comprenden administrar la forma cristalina combinada con entre aproximadamente 100 mg y aproximadamente 2400 mg de ceftazidima. En otras modalidades, se puede administrar ceftazidima en una cantidad comprendida entre aproximadamente 100 mg y aproximadamente 1200 mg. En algunas modalidades, se puede administrar ceftazidima en una cantidad comprendida entre aproximadamente 200 mg y aproximadamente 1000 mg. En modalidades ilustrativas, la cantidad puede ser de aproximadamente 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 700 mg, 800 mg, 900 mg, 1000 mg, 1100 mg o 1200 mg. En ciertas modalidades, la cantidad puede ser de aproximadamente 400 mg. En otras modalidades, la cantidad puede ser de aproximadamente 600 mg. En otras modalidades más, la cantidad puede ser de aproximadamente 800 mg. En ciertas modalidades, la cantidad puede ser de aproximadamente 1200 mg. En ciertas modalidades, la cantidad de ceftazidima puede ser de aproximadamente 2000 mg.
En algunas modalidades, los métodos comprenden administrar la forma cristalina combinada con entre aproximadamente 100 mg y aproximadamente 2400 mg de ceftarolina o un profármaco de esta (p. ej . , ceftarolina fosamilo) . En otras modalidades, se puede administrar ceftarolina o un profármaco de esta en una cantidad comprendida entre aproximadamente 100 mg y aproximadamente 1200 mg. En algunas modalidades, se puede administrar ceftarolina o un profármaco de esta en una cantidad comprendida entre aproximadamente 200 mg y aproximadamente 1000 mg. En modalidades ilustrativas, la cantidad puede ser de aproximadamente 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 700 mg, 800 mg, 900 mg, 1000 mg, 1100 mg o 1200 mg. En ciertas modalidades, la cantidad puede ser de aproximadamente 400 mg. En otras modalidades, la cantidad puede ser de aproximadamente 600 mg. En otras modalidades más, la cantidad puede ser de aproximadamente 800 mg. En ciertas modalidades, la cantidad de ceftarolina fosamilo puede ser de aproximadamente 1200 mg.
La cantidad de la forma cristalina y el agente antibacteriano se pueden utilizar para proporcionar una única dosis o múltiples dosis divididas al día. Por ejemplo, la cantidad se puede emplear como una única dosis diaria. En modalidades ilustrativas, se pueden administrar aproximadamente 800 mg de una de las formas cristalinas "A", "B", "D" y "E" diariamente con aproximadamente 800 mg de ceftarolina o un profármaco de esta (p. ej . , ceftarolina fosamilo) . En otras modalidades ilustrativas, se pueden administrar aproximadamente 1200 mg de una de las formas cristalinas "A", "B", "D" y "E" diariamente con aproximadamente 1200 mg de ceftarolina o un profármaco de esta (p. ej . , ceftarolina fosamilo) . En algunas modalidades, la cantidad se puede administrar en 2-8 dosis al día. Por ejemplo, se pueden administrar aproximadamente 400 mg de la forma cristalina y aproximadamente 400 mg de ceftarolina o de un profármaco de esta (p. ej . , ceftarolina fosamilo) cada 12 horas (es decir, dos veces al día) . En algunos ejemplos, se pueden administrar aproximadamente 600 mg de la forma cristalina y aproximadamente 600 mg de ceftarolina o de un profármaco de esta (p. ej . , ceftarolina fosamilo) cada 12 horas (es decir, dos veces al día) .
En algunos ejemplos, la proporción de la forma cristalina respecto al agente antibacteriano puede variar de aproximadamente 1:20 a aproximadamente 10:1. La proporción puede variar de acuerdo con el tipo de infección y el agente antibacteriano. En modalidades ilustrativas, la proporción de la forma cristalina respecto al agente antibacteriano puede estar comprendida entre 1:10 y 5:1.
En modalidades específicas, los métodos comprenden administrar la forma cristalina combinada con ceftarolina o un profármaco de la ceftarolina, tal como, ceftarolina fosamilo. En modalidades ilustrativas, los métodos incluyen administrar la forma cristalina y ceftarolina fosamilo en una proporción de aproximadamente 1:1 a 5:1, tal como, por ejemplo, 1:1, 2:1, 3:1, 4:1 y 5:1. En modalidades ilustrativas, los métodos comprenden administrar una de las formas cristalinas "A", "B", "D" y "E" , y ceftarolina fosamilo en una proporción de 1:1. Por ejemplo, se pueden administrar aproximadamente 400 mg de la Forma I combinados con aproximadamente 400 mg de ceftarolina fosamilo. En algunas modalidades, se pueden administrar aproximadamente 600 mg de la Forma I con aproximadamente 600 mg de ceftarolina fosamilo.
En modalidades ilustrativas, se pueden administrar la forma cristalina y ceftarolina o un profármaco de esta por vía parenteral . Los métodos adecuados para la administración parenteral incluyen, pero no se limitan a, administrar un preparado acuoso estéril de la forma cristalina sola o combinada con un agente antibacteriano, que es preferentemente isotónico con la sangre del receptor (p. ej . , solución salina fisiológica) . Estos preparados pueden incluir agentes de suspensión y agentes espesantes, y liposomas u otros sistemas microparticulados que están diseñados para dirigir el compuesto a componentes de la sangre, o uno o más órganos . El preparado se puede presentar en una forma monodosis o multidosis.
A menos que se indique lo contrario, todos los términos técnicos y científicos utilizados en la presente, por lo general, tienen el significado habitual que les concederá un experto en la técnica a la que pertenece esta invención.
El término "profármaco" se refiere a un compuesto que es un precursor de un fármaco, el cual, al ser administrado a un individuo, experimenta una conversión química mediante procesos metabólicos o químicos para producir un compuesto, que es una porción activa. Los profármacos adecuados de la ceftarolina incluyen, pero no se limitan a, derivados fosfonocefémicos tales como, p. ej . , 7ß- [2 (Z) -etoxiimino-2- (5-fosfonoamino-l, 2 , 4 -tiadiazol-3 - il) acetamido] -3- [4- (1-metil-4 -piridinio) -2-tiazolitio] -3 -cefem-4 -carboxilato .
El término "aproximadamente" quiere decir dentro de un intervalo de error aceptable para un valor particular determinado por un experto en la técnica, que dependerá, en parte, de cómo se mida o determine el valor, es decir, de las limitaciones del sistema de medida. Por ejemplo, "aproximadamente" puede referirse a dentro de 1 o más de 1 desviación estándar, como es práctica habitual en la técnica. Como alternativa, "aproximadamente", en lo que respecta a las composiciones, puede referirse a más o menos un intervalo de hasta un 20%, preferentemente de hasta un 10% y más preferentemente de hasta un 5%. Como alternativa, particularmente en lo que respecta a sistemas o procesos biológicos, el término puede referirse a dentro de un orden de magnitud, preferentemente dentro del quíntuple y más preferentemente dentro del doble de un valor. Cuando se describen valores particulares en la solicitud y en las reivindicaciones, a menos que se indique lo contrario, el término "aproximadamente" se refiere a dentro de un intervalo de error aceptable para el valor particular. Por ejemplo, cuando se hace referencia a un periodo de tiempo, p. ej . , horas, los presentes valores (± 20%) son más aplicables. Por lo tanto, 6 horas puede ser, p. ej . , 4.8 horas, 5.5 horas, 6.5 horas, 7.2 horas, así como también las 6 horas habituales.
Los términos "tratar", "tratamiento" y "para tratar" se refieren a uno o más de los siguientes: paliar o aliviar al menos un síntoma de un infección bacteriana en un sujeto; paliar o aliviar la intensidad y/o la duración de una manifestación de una infección bacteriana experimentada por un sujeto; y detener, ' retrasar el inicio (es decir, el periodo previo a la manifestación clínica de una infección) y/o reducir el riesgo de desarrollar una infección bacteriana o de que esta produzca un empeoramiento.
El término "neumonía adquirida en la comunidad" , tal como se utiliza en la presente, equivale al término "neumonía bacteriana adquirida en la comunidad" y se utilizan indistintamente .
El término "terapéuticamente eficaz" aplicado a una dosis o cantidad se refiere a una cantidad de un compuesto o composición farmacéutica que es suficiente para producir una actividad deseada al administrarla a un mamífero que lo necesita. Una "cantidad eficaz" se refiere a la cantidad de un compuesto de acuerdo con la invención que, cuando se administra a un paciente para tratar una infección o enfermedad, es suficiente para conseguir el tratamiento. La "cantidad eficaz" variará dependiendo del principio activo, el estado de la infección, enfermedad o afección que se ha de tratar y su gravedad, y la edad, el peso, el estado de salud y el grado de respuesta del mamífero que se ha de tratar.
Se sabe que se puede obtener un patrón de difracción de rayos X en polvo con uno o más errores de medida, dependiendo de las condiciones de medida (tal como el equipo o instrumento utilizado) . En particular, se sabe que generalmente las intensidades en un patrón de difracción de rayos X en polvo pueden fluctuar dependiendo de las condiciones de medida. Por lo tanto, se sobreentenderá que las formas cristalinas A, B, D y E de la presente invención no se limitan a los cristales que proporcionan patrones de difracción de rayos X en polvo idénticos a los patrones de difracción de rayos X en polvo que se muestran en las Figuras 1, 2, 3 y 4, y que todos los cristales que proporcionen patrones de difracción de rayos X en polvo sustancialmente iguales a los que se muestran en las Figuras 1, 2, 3 y 4 quedan incluidos dentro del alcance de la presente invención. Un experto en la técnica de la difracción de rayos X en polvo será capaz de juzgar la existencia de una igualdad sustancial entre patrones de difracción de rayos X en polvo.
Los expertos en el campo de la difracción de rayos X en polvo se darán cuenta de que la intensidad relativa de los picos se puede ver afectada, por ejemplo, por granos con un tamaño superior a 30 micrones y relaciones entre las dimensiones no unitarias, lo cual puede afectar a los análisis de las muestras. El experto también se dará cuenta de que la posición de las reflexiones se puede ver afectada por la altura precisa a la cual la muestra se sitúa en el difractómetro y el ajuste a cero del difractómetro . Puede que también tenga un pequeño efecto cómo de plana sea la superficie de la muestra. Por consiguiente, los datos de los patrones de difracción presentados no se deben considerar como valores absolutos. (Jenkins, R & Snyder, R.L. ' Introduction to X-Ray Powder Diffractometry' John Wiley & Sons 1996; Bunn, C.W. (1948), Chemical Crystallography, Clarendon Press, Londres; Klug, H. P. & Alexander, L. E. (1974) , X-Ray Diffraction Procedures) .
En general , un error de medida de un ángulo de difracción en un difractograma de rayos X en polvo es menor o igual a aproximadamente un 5%, en particular más o menos 0.5° 2-theta, y tal grado de un error de medida se debe tener en cuenta cuando se consideren los patrones de difracción de rayos X en polvo de las Figuras 1-10, 12 y 13. Por otra parte, se debe sobreentender que las intensidades podrían fluctuar dependiendo de las condiciones experimentales y la preparación de la muestra (orientación preferida) .
La invención se ilustra mediante los siguientes ejemplos: Ejemplo 1; Sal sódica del enantiómero (LR, 2ff, 5R) -7-oxo-6-sulfooxi-1, 6-diazabiciclo [3.2.1] octano- 2 -carboxamida - forma polimórfica "B" "Sulfaturamida" Forma B anhidra Se añade una solución de 2-etilhexanoato de sodio (13.12 g, 79 mmol) en etanol (126 mL) en cinco horas a una solución de sulfaturamida (20 g, 39.5 mmol) en etanol (126 mL) agitada a 30 °C y se añaden algunos cristales de la forma polimórfica "B" como núcleos de cristalización. La suspensión se agita durante la noche. La suspensión se enfría hasta 0-5 °C durante 1-2 horas, se filtra y a continuación se lava con etanol a 5 °C (3x40 mL) . Los cristales se secan a una presión reducida de 20 mbar a 20 °C. Se obtiene la forma polimórfica "B" (10.79 g, 37.5 mmol, 95.1% de rendimiento).
Se registró un espectro de rayos X ("patrón de difracción DRXP") que se muestra en la Figura 2.
Ejemplo 2; Sal sódica del enantiómero (IR, 25, 5R) -7-oxo-6-Bulfooxi-1/ 6-diazabiciclo [3.2.1] octano- 2 -carboxamida - forma polimórfica "B" "Sulfaturamida" Forma B anhidra Se añade una solución de sulfaturamida (10 g, 19.7 mmol) en etanol (100 mL) en 45 minutos a una solución de 2-etilhexanoato de sodio (3.80 g, 22.9 mmol) en etanol (95 mL) y agua (5 mL; 3.1% del peso total del solvente), se agita a temperatura ambiente y se añaden algunos cristales de la forma pseudopolimórfica "A" como núcleos de cristalización. La suspensión se agita durante la noche. La suspensión se enfría hasta 0-5 °C durante 1-2 horas, se filtra y a continuación se lava con etanol a 5 °C (3x30 mL) . Los cristales se secan a una presión reducida de 20 mbar a 20 °C. Se obtiene la forma polimórfica "B" (4.277 g, 14.9 mmol, 75.4% de rendimiento).
Agua (Karl Fischer) : 0.2%.
CDB: pico exotérmico a 221.9 °C.
El espectro de DRXP obtenido corresponde a la Forma B.
Ejemplo 3: Sal sódica del enantiómero (LR, 2ff, 5R) -7-oxo-6-(sulfooxi) - 1 , 6 -diazabiciclo [3.2.1] octano- 2 -carboxamida , monohidrato - forma pseudopolimórfica "A" "Sulfaturamida" Forma A monohidratada Se añade una solución de 2-etilhexanoato de sodio (6.56 g, 39.4 mmol) en etanol (70 mL) en 45 minutos a una solución de sulf turamida (10 g, 19.7 mmol) en una mezcla de etanol (63 mL) y agua (7 mL; 6.23% del peso total del solvente) , se agita a 20 °C y se añaden algunos cristales de la forma pseudopolimórf ica "A" como núcleos de cristalización. La suspensión se agita durante la noche. La suspensión se enfría hasta 0-5 °C durante 1-2 horas, se filtra y a continuación se lava con etanol acuoso (al 5%) enfriado hasta 5 °C (3x20 mL) . Los cristales se secan a una presión reducida de 20 mbar a 20 °C. Se obtiene la forma pseudopol imórf ica A (5.35 g, 17.5 mmol, 88.8% de rendimiento) .
Se registró un espectro de rayos X ("patrón de difracción DRXP") que se muestra en la Figura 1.
Ejemplo 4; Sal sódica del enant iómero {IR, 2S , 5R) -7 -oxo- 6- (sulfooxi) -1,6- di azabiciclo.3.2.1] octano - 2 -carboxamida, monohidrato - forma pseudopolimórf ica "A" "Sulfaturamida" Forma A moinohidratada Se añade una solución de sulfaturamida (1 g, 1.97 mmol) en etanol (9.5 mL) y agua (0.5 mL) en 35 minutos a una solución de 2-etilhexanoato de sodio (0.506 g, 3.04 mmol) en etanol (9.5 mi) y agua (0.5 mi) . Se agita a temperatura ambiente. Se añaden algunos cristales de la forma pseudopolimórf ica "A" a la solución (6.23% del peso total de agua) para producir una suspensión, que se agita durante la noche. La suspensión se enfría hasta 0-5 °C durante 1-2 horas, se filtra y a continuación se lava con etanol a 5 °C (3x6 mL) . Los cristales se secan a una presión reducida de 20 mbar a 20 °C. Se obtiene la forma pseudopolimórf ica "A" (0.378 g, 1.24 mmol, 62.7% de rendimiento) .
Agua (Karl Fischer) : 5.72% (5.9% teórico) CDB : pico exotérmico a 238.9°C.
El espectro de DRXP obtenido corresponde a la Forma A.
Ejemplo 5; Sal sódica del enantiómero (IR, 2S , 5R) -7-oxo-6-sulfooxi-1, 6-diazabiciclo [3.2.1] octano- 2 -carboxamida - forma polimórfica "D" 'Sulfaturamida' Forma D anhidra Se añade una solución de 2-etilhexanoato de sodio (3.28 g, 19,7 mmol) en etanol (25 mL) en 35 minutos a una solución de sulfaturamida (4 g, 9.87 mmol) en etanol (25 mL) agitada a 20 °C y se añaden algunos cristales de la forma polimórfica "A" como núcleos de cristalización. La suspensión se agita durante la noche. La suspensión se filtra y a continuación se lava con etanol a 5 °C (3x10 mL) . El sólido se seca a una presión reducida de 20 mbar a 20 °C. Se obtiene la forma polimórfica "D" (2.50 g, 8.70 mmol, 88.2% de rendimiento) .
Se registró un espectro de rayos X ("patrón de difracción DRXP") que se muestra en la Figura 3.
Ejemplo 6: Sal sódica del enantiómero ( IR, 25, 5R) -7 -oxo- 6 - (sulfooxi) -1, 6-diazabiciclo [3.2.1] octano- 2 -carboxamida, dihidrato - forma pseudopolimórfica "E" Se suspende una muestra de la sal sódica del enantiómero (IR, 2S, SR) -7-OXO-6- (sulfooxi) -1, 6-diazabiciclo [3.2.1] octano-2 -carboxamida, monohidrato - forma pseudopolimórf ica "A" (lg) en agua (2 mL) . La suspensión se deja evaporar lentamente sin agitación en condiciones de temperatura, presión y humedad ambientales. El sólido cristalizado se recupera una vez finalizada la evaporación. Se obtiene la forma pesudopolimórfica "E" (1.056 g) .
Se registró un espectro de rayos X ("patrón de difracción DRXP") que se muestra en la Figura 4.
Ejemplo 7: Sal sódica de fcrans-7-oxo-6- (sulfooxi) -1, 6-diazabiciclo [3.2.1] octano- 2 -carboxamida racémica Se evapora una solución, en una mezcla de agua-acetona (1-1), de la sal sódica de la fcrans- 7 -oxo- 6 - (sulfooxi) -1, 6-diazabiciclo [3.2.1] octano-2 -carboxamida racémica descrita en el Ejemplo 33c de la solicitud O 02/10172 a presión reducida, en las condiciones de concentración que se describen en el ejemplo. Efectivamente, se obtiene la sal en forma cristalizada tal como se indica en la solicitud.
Se registró un espectro de rayos X ("patrón de difracción DRXP") que se muestra en la Figura 6.
Se compararon los espectros de rayos X ("patrones de difracción DRXP") de las formas polimórficas y pseudopolimórficas A, B, D y E del enantiómero. El patrón de difracción de la forma racémica obtenida de acuerdo con la técnica anterior es diferente de cada uno de los de las formas polimórficas y pseudopolimórficas cristalizadas del enantiómero de acuerdo con la invención, tal como se puede observar claramente en la Figura 8 en las figuras adjuntas.
Las líneas características de las formas polimórficas y pseudopolimórficas "A", "B", "D" o "E" no aparecen en el patrón de difracción DRXP del compuesto racémico de la técnica anterior.
El patrón de difracción de la forma racémica obtenida mediante la ténica anterior es una mezcla de varias formas, incluida la forma racémica dihidratada.
Las Figuras 9 y 10 en las figuras adjuntas muestran los patrones de difracción DRXP del compuesto racémico.
Ejemplo 8; Preparación de un monocristal de la sal sódica de trang-7-oxo-6- (sulfooxi) -1, 6-diazabiciclo [3.2.1] octano-2 -carboxamida racémica Una solución de la sal sódica de trans-7-oxo-6- (sulfooxi) -1, 6-diazabiciclo [3.2.1] octano- 2 -carboxamida racémica descrita en el Ejemplo 33c de la solicitud O 02/10172 y obtenida en el Ejemplo 7 anterior (50 mg) en una mezcla de agua (0.5 mL, 10 volúmenes) y acetona (0.5 mL, 10 volúmenes) se deposita en un vidrio de reloj bajo un vaso de precipitados abierto invertido. Tras evaporar lentamente, los cristales se disuelven parcialmente en una mezcla de agua (1 mL, 20 volúmenes) y acetona (1 mL, 20 volúmenes) . Tras una segunda evaporación, se obtiene un monocristal de un tamaño suficiente para el análisis estructural.
El análisis del monocristal de este material, presentado en la Figura 11, muestra la presencia de ambos enantiómeros y dos moléculas de agua dentro de la celda unidad, lo cual es característico de un compuesto racémico dihidratado.
Se calculó un espectro de DRXP teórico para el monocristal el cual se muestra en la Figura 7. Se compararon los espectros de rayos X ("patrones de difracción DRXP") del monocrisal y de las formas polimórficas y pseudopolimórficas A, B, D y E del enantiómero. El patrón de difracción del monocristal de la sal racémica es diferente de cada uno de los de las formas polimórficas y pseudopolimórficas cristalizadas del enantiómero de acuerdo con la invención, tal como se puede observar claramente en la Figura 12. Las líneas características de las formas polimórficas y pseudopolimórficas "A", "B" , "D" o "E" no aparecen en el patrón de difracción DRXP del compuesto dihidratado racémico.
Ejemplo 9; Preparación de " sulfaturamida" o sal tetrabutilamónica de {IR, 2S, 5R) -7-OXO-6- (sulfooxi) -1,6-diazabiciclo [3.2.1] octano-2 -carboxamida Método A: El compuesto " sulfaturamida" se puede preparar mediante resolución quiral de su precursor racémico trans-l -oxo-6- (fenilmetoxi) -1, 6-diazabiciclo [3.2.1] octano-2-carboxamida, cuya preparación se describe en la Etapa A del Ejemplo 33a en la solicitud WO 02/10172.
La inyección de 20 µL de una muestra de 0.4 mg/mL de trans-7-oxo-6- (sulfooxi) -1, 6-diazabiciclo [3.2.1] octano-2 -carboxamida, eluida en una columna Chiralpak ADH (5 µt?, 25 cmx4.6 mm) con heptano-etanol-dietilamina como fase móvil en una proporción de 650/350/0.05 vol . con un flujo de 1 mL/min permite separar los enantiómeros ( 1R, 2S, 5R) y (15, 2J?,5S) con tiempos de retención de 17.4 minutos y 10.8 minutos, respectivamente.
La sulfaturamida se obtiene posteriormente por conversión de acuerdo con las condiciones descritas en la Etapa B del Ejemplo 33a seguida de la Etapa C y por último en el Ejemplo 33b de la solicitud WO 02/10172.
Método B: La " sulfaturamida" también se puede preparar a partir de la mezcla de la sal oxalato del éster bencílico del ácido (2S) -5-benciloxiaminopiperidin-2-carboxílico (mezcla ( 2 S , 5R) I ( 2 S , 5 S) ~ 50/50) descrito en la solicitud FR2921060. (2S) Oxalato de oxiamina (2S) Dibenzoxurea {trans is - 50/50) (trans-cis ~ 50/50) (1 R,2S,5R) Benzoxurácido (1R.2S.5R) Benzoxuramida (1 R,2S,5R) Sulfaturamida Etapa A: Dibenzoxurea o 2-carboxilato de ( 2 S) -7-oxo-6- (2-fenilmetoxi) -1, 6-diazabiciclo [3.2.1] octano-2-bencilo Se añade una solución acuosa saturada al 10% de bicarbonato de sodio (16 L) a una suspensión de la sal oxalato del éster bencílico del ácido (2S) -5-benciloxiaminopiperidin- 2 - carboxílico (mezcla (2S,5i?) /(2S, 5S) ~ 50/50) descrito en la solicitud FR2921060 (2 kg, 4.65 mol) en agua (12 L) y acetato de etilo (10 L) . La fase acuosa se separa y se reextrae posteriormente con acetato de etilo (8 L) . Se combinan las fases orgánicas, se lavan con agua (4 L) y después se secan con sulfato de sodio (2 kg) . La solución se filtra y posteriormente se concentra para reemplazar el acetato de etilo con acetonitrilo (35 L) . La solución se enfría hasta 0-5 °C antes de añadir trietilamina (1.25 L) seguida de difosgeno (290 mL) . La mezcla de reacción se agita a 0-5 °C durante una hora antes de añadir N, N-dimetilaminopiridina (270 g) . Tras agitar durante dos horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentra y después se diluye con diclorometano (15 L) . La solución se añade a una solución acuosa al 20% de cloruro de amonio (15 L) . Se aisla la fase orgánica. La fase acuosa se reextrae con diclorometano (4 L) . Las fases orgánicas se combinan, se secan son sulfato de sodio y se concentran a sequedad para producir el compuesto (1645 g, 96% de rendimiento como tal, peso/peso) .
Etapa B: Benzoxurácido o ácido (IR, 2S, 5R) -7-oxo-6-( fenilmetoxi) - 1 , 6-diazabiciclo [3.2.1] octano- 2 -carboxílico y su sal ciclohexilamínica .
Se añade una solución de hidróxido de litio (79.2 g, 3.3 mol) en agua (3.3 L) en 30 minutos a una solución agitada a 0-5 °C del compuesto obtenido en la Etapa A (1.028 kg, 2.80 mol) en agua (10.3 L) y tetrahidrofurano (1.5 L) . La mezcla de reacción se agita durante 1.5 h antes de añadir una mezcla de éter isopropílico-acetato de etilo (8/2 vol/vol, 9.25 L) . La fase acuosa se aisla a temperatura ambiente. La fase orgánica se extrae con agua (2x2.57 L) . Las fases acuosas se combinan y después se lavan con una mezcla de éter isopropílico-acetato de etilo (8/2 vol/vol, 2 L) . La solución acuosa se agita con acetato de etilo (10.3 L) , se acidifica con ácido clorhídrico 2 N (1.9 L) hasta pH 2 y a continuación se satura con cloruro de sodio (4.8 kg) . La fase acuosa se aisla y se reextrae con acetato de etilo (5.14 L) . Las fases orgánicas se combinan y se secan con sulfato de sodio (1 kg) . La solución se concentra al vacío a 40 °C para producir el compuesto (473 g, 61% de rendimiento como tal, peso/peso) .
La sal ciclohexilamínica se prepara de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 32b de la solicitud WO 02/10172.
Etapa Benzoxuramida o (IR, 2S, 5R) -7-oxo-6- ( fenilmetoxi) -1, 6-diazabiciclo [3.2.1] octano- 2 -carboxamida La operación se lleva a cabo en las condiciones descritas en la Etapa A del Ejemplo 33a de la solicitud WO 02/10172, partiendo del compuesto obtenido en la Etapa B anterior, para obtener el compuesto.
Etapas D y E; "Sulfaturamida" Esta operación se lleva a cabo partiendo del compuesto obtenido en la Etapa C anterior, en las condiciones descritas en la Etapa B del Ejemplo 33a seguida de la Etapa C y por último en el Ejemplo 33b de la solicitud WO 02/10172. El compuesto se obtiene en forma sólida.
Ejemplo 10; Sal sódica del enantiómero (1J¾, 23, 5R) -7-oxo-6- (sulfooxi) -1, 6-diazabiciclo [3.2.1] octano- 2 -carboxamida amorfo Una solución de sulfaturamida (6.92 kg, 13.66 mol) en agua (56 L) se eluye en una columna de resina Dowex 50WX8 (83 kg, malla de 100-200) preacondicionada eluyendo con una solución acuosa de hidróxido de sodio y después lavando con agua hasta alcanzar un pH neutro. Las fracciones que contiene el producto se combinan, se filtran, se pesan (76 kg netos) y después se liofilizan para producir la sal sódica en forma amorfa (3.72 kg, 94.8% de rendimiento, pureza HPLC >99%) .
Ejemplo 11; Sal sódica del enantiómero {IR, 2S, 5R) -7-oxo-6- (sulfooxi) -1, 6-diazabiciclo [3.2.1] octano- 2 -carboxamida, monohidrato - forma pseudopolimórfica "A" Se filtra una solución de 10.134 g (20 mmoles) de la sal tetrabutilamónica de {IR, 2S, SR) -7-oxo-6- (sulfooxi) -1, 6-diazabiciclo [3.2.1] octano- 2 -carboxamida en 48.1 mL de isobutanol y 2.53 mL de agua a través de un filtro de 1.6 µ?t?, y se añade a un reactor de 500 mL encamisado dotado de un agitador mecánico y una sonda para detectar la temperatura interna. La solución se calienta hasta una temperatura interna de 35 °C. Se filtra una solución de 6.65 g (40 mmoles) de 2-etilhexanoato de sodio en 49.5 mL de isobutanol y 0.5 mL de agua a través de un filtro de 1.6 µt?, y se añade gota a gota al reactor. La cristalización se produce durante la adición. La mezcla se agita durante 1 h más a 35 °C y a continuación durante 16 h a 25 °C. La mezcla se enfría hasta 0 °C durante 2 h. Los cristales se aislan mediante filtración y se lava con una mezcla helada de 19.5 mL de isobutanol y 0.5 mL de agua. Los cristales se secan al vacio a 35 °C durante 20 h. Se obtienen 5.48 g de la sal sódica de trans-7-???-6- (sulfooxi) -1, 6-diazabiciclo [3,2,1] octano- 2-carboxamida monohidratada (Forma A) correspondientes con un rendimiento del 90%.
Ejemplo 12; Sal sódica del enantiómero (IR, 23, 5R) -7 -oxo-6- (sulfooxi) -1, 6-diazabiciclo [3.2.1] octano- 2 -carboxamida. monohidrato - forma pseudopolimórfica "A" "Sulfaturamida" Forma A monohidratada Se añade un fracción del 5% de una solución de 2- 7 etilhexanoato de sodio (6.56 g, 39.4 ramol) en etanol (63 mL) en 5 minutos a una solución de sulfaturamida (10 g, 19.7 mmol) en una mezcla de etanol (63 mL) y agua (7 mL, 6.55% del peso total del solvente) agitada a 20 °C. La mezcla se agita durante 15 minutos. El ciclo de adición/agitación de la fracción del 5% se repite hasta que se produce la cristalización espontánea. Posteriormente, la suspensión se calienta hasta 30 °C, se agita durante una hora y después se enfría hasta 20 °C. La adición de la solución de 2-etilhexanoato de sodio se reanuda y se completa en 45 minutos. La suspensión se enfría hasta 0-5 °C durante 2 horas, se filtra y a continuación se lava con etanol acuoso (al 5%) enfriado hasta 5 °C (2x20 mL) . Los cristales se secan a una presión reducida de 20 mbar a 30°C. Se obtiene la forma pseudopolimórfica A (5.15 g, 16.9 mmol, 85.6% de rendimiento) .
Se registró un espectro de rayos X ("patrón de difracción DRXP") que se muestra en la Figura 1.
Agua (Karl Fischer) : 6% (5.9% teórico) Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (33)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :
1. La sal sódica caracterizada porque es de (IR, 2S, 5R) -7-oxo-6-sulfooxi-l, 6 -diazabiciclo [3.2.1] octano- 2-carboxamida de fórmula (I) en forma enantiomérica, hidratada o anhidra cristalizada.
2. La sal sódica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque está en su forma pseudopolimórfica "A" monohidratada, que tiene un patrón de difracción de rayos X con al menos dos picos característicos a aproximadamente 8.5 +/- 0.5 grados 2T y a aproximadamente 15.3 +/- 0.5 grados 2T.
3. La sal sódica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque está en su forma pseudopolimórfica "A" monohidratada, que tiene un patrón de difracción de rayos X con al menos tres picos característicos a aproximadamente 8.5 +/- 0.5 grados 2T, a aproximadamente 15.3 +/- 0.5 grados 2T y a aproximadamente 16.4 +/- 0.5 grados 2T.
4. La sal sódica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque está en su forma pseudopolimórfica "A" monohidratada, que tiene un patrón de difracción de rayos X con al menos cuatro picos característicos a aproximadamente 8.5 +/- 0.5 grados 2T, a aproximadamente 15.3 +/- 0.5 grados 2T, a aproximadamente 16.4 +/- 0.5 grados 2T y a aproximadamente 17.0 +/- 0.5 grados 2T.
5. La sal sódica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque está en su forma pseudopolimórfica "A" monohidratada, que tiene un patrón de difracción de rayos X con al menos cinco picos característicos a aproximadamente 8.5 +/- 0.5 grados 2T, a aproximadamente 15.3 +/- 0.5 grados 2T, a aproximadamente 16.4 +/- 0.5 grados 2T, a aproximadamente 17.0 +/- 0.5 grados 2T y a aproximadamente 24.3 +/- 0.5 grados 2T.
6. La sal sódica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque está en su forma pseudopolimór ica "A" monohidratada, que tiene un patrón de difracción de rayos X con cinco líneas características a 2T (± 0.5°) 8.48, 15.34, 16.38, 17.04 y 24.28, y una línea específica a 8.48.
7. La sal sódica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque está en su forma pseudopolimórfica "E" dihidratada, que tiene un patrón de difracción de rayos X con cinco líneas características a 2T (± 0.5°) 13.65, 15.01, 15.38, 15.72 y 19.42, y dos líneas específicas a 15.01 y 24.57.
8. La sal sódica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque está en su forma polimórfica "B", que tiene un patrón de difracción de rayos X con al menos dos picos característicos a aproximadamente 13.0 +/- 0.5 grados 2T y a aproximadamente 16.5 +/- 0.5 grados 2T.
9. La sal sódica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque está en su forma polimórfica "B", que tiene un patrón de difracción de rayos X con al menos tres picos característicos a aproximadamente 13.0 +/- 0.5 grados 2T, a aproximadamente 16.5 +/- 0.5 grados 2T y a aproximadamente 17.2 +/- 0.5 grados 2T.
10. La sal sódica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque está en su forma polimórfica "B", que tiene un patrón de difracción de rayos X con al menos cuatro picos característicos a aproximadamente 13.0 +/- 0.5 grados 2T, a aproximadamente 16.5 +/- 0.5 grados 2T, a aproximadamente 17.2 +/- 0.5 grados 2T y a aproximadamente 17.5 +/- 0.5 grados 2T.
11. La sal sódica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque está en su forma polimórfica "B", que tiene un patrón de difracción de rayos X con al menos cinco picos característicos a aproximadamente 13.0 +/- 0.5 grados 2T, a aproximadamente 16.5 +/- 0.5 grados 2T, a aproximadamente 17.2 +/- 0.5 grados 2T, a aproximadamente 17.5 +/- 0.5 grados 2T y a aproximadamente 22.3 +/- 0.5 grados 2T.
12. La sal sódica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque está en su forma polimórfica "B", que tiene un patrón de difracción de rayos X con al menos cinco picos característicos a aproximadamente 13.0 +/- 0.5 grados 2T, a aproximadamente 16.5 +/- 0.5 grados 2T, a aproximadamente 17.2 +/- 0.5 grados 2T, a aproximadamente 17.5 +/- 0.5 grados 2T y a aproximadamente 22.3 +/- 0.5 grados 2T, y dos picos específicos a aproximadamente 10.4 +/- 0.5 grados 2T y a aproximadamente 13.0 +/- 0.5 grados 2T.
13. La sal sódica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque está en su forma polimórfica "D", que tiene un patrón de difracción de rayos X con cinco líneas características a 2T (± 0.1°) 16.23, 17.44, 17.75, 18.53 y 22.22, y una línea específica a 12.43.
14. Una composición farmacéutica, caracterizada porque contiene, como ingrediente, la sal sódica en forma enantiomérica cristalizada de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 y, si procede, un excipiente farmacéuticamente aceptable.
15. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 14, caracterizada porque contiene además, como ingrediente, un medicamento antibacteriano del tipo beta-lactamina.
16. Un método para preparar la sal sódica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizado porque la sal tetrabutilamónica de (1J?, 25, 5R) -7-oxo-6-sulfooxi-l, 6-diazabiciclo [3.2.1] octano- 2 -carboxamida se trata en un alcanol (Ci-6) / que contiene entre un 0 y un 50% de agua, con una sal sódica que es soluble en el medio de reacción y después se aislan los cristales obtenidos.
17. El método de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque la sal sódica utilizada es un acetato, un butirato, un hexanoato, un etilhexanoato o un dodecilsulfato .
18. El método de conformidad con la reivindicación 16 o 17, caracterizado porque la sal sódica es el 2 -etilhexanoato.
19. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 16 a 18, caracterizado porque se lleva a cabo añadiendo la solución alcohólica de la sal tetrabutilamónica a la solución alcohólica de la sal sódica, o viceversa.
20. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 16 a 19, caracterizado porque el alcanol se selecciona entre etanol, propanol, isopropanol y butanol lineal o ramificado.
21. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 16 a 20, caracterizado porque el alcanol es etanol.
22. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 16 a 21, caracterizado porque se lleva a cabo en presencia de un 0 a un 10% de agua y a una temperatura de entre 15 y 40 °C.
23. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 16 a 22, para preparar la sal sódica de fórmula (I) , en la forma polimórfica "B" cristalizada, caracterizado porque se añade una solución de 2-etilhexanoato de sodio en etanol puro a una solución de la sal tetrabutilamónica de (11?, 25, 51?) -7-oxo-6-sulfooxi-l , 6-diazabiciclo [3.2.1] octano-2 -carboxamida en una mezcla de etanol/agua de tal forma que la proporción final de agua esté comprendida entre un 0 y un 5%p del solvente, operando a una temperatura de 10 a 40 °C, en presencia de gérmenes cristalinos de la forma polimórfica "B" o de la forma pseudopolimórfica "A" .
24. El método de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque se lleva a cabo en presencia de gérmenes cristalinos de la forma polimórfica "B" y de una proporción final de agua inferior a un 2%, añadiendo la solución de 2-etilhexanoato de sodio en un periodo de 1-7 horas y operando a una temperatura de 30 a 35 °C.
25. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 16 a 22, caracterizado porque es para preparar la sal sódica de fórmula (I) , en la forma poliraórfica "B" cristalizada, caracterizado porque se añade una solución de la sal tetrabutilamónica de (IR, 2S, 5R) -7-oxo-6-sulfooxi-1, 6-diazabiciclo [3.2.1] octano- 2 -carboxamida en etanol puro a una mezcla en etanol/agua de 2 -etilhexanoato de sodio, operando además en las mismas condiciones de solvente y a températuras como las descritas en las reivindicaciones 23 o 24.
26. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 16 a 22, caracterizado porque es para preparar la sal sódica de fórmula (I) , en su forma pseudopolimórfica "A" cristalizada, caracterizado porque se añade una solución de 2 -etilhexanoato de sodio en etanol puro a una solución de la sal tetrabutilamónica de (IR, 2S, 5R) -7-???-6-sulfooxi-1 , 6-diazabiciclo [3.2.1] octano- 2 -carboxamida en una mezcla de etanol/agua de tal forma que la proporción final de agua esté comprendida entre un 3 y un 5%p del solvente, operando a una temperatura de 10 a 40 °C, en presencia o ausencia de gérmenes cristalinos de la forma pseudopolimórfica "A" .
27. El método de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque se lleva a cabo a temperatura ambiente, en presencia de una proporción final de agua superior al 5%p de solvente e introduciendo la solución de 2 -etilhexanoato de sodio en un periodo de 30 minutos a 2 horas.
28. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 16 a 22, caracterizado porque es para preparar la sal sódica de fórmula (I) , en su forma pseudopolimórfica "A" cristalizada, caracterizado porque se añade una solución etanólica de la sal tetrabutilamónica de ( 1J?, 2S, SR) -7-oxo-6-sulfooxi-l, 6-diazabiciclo [3.2.1] octano- 2-carboxamida a una mezcla en etanol/agua de 2-etilhexanoato de sodio, operando en las mismas condiciones de solvente y a temperaturas como las descritas en las reivindicaciones 26 o 27.
29. El uso de la forma polimórfica "Forma B", de la sal sódica de (IR, 2S, 5R) -7-oxo-6-sulfooxi-l, 6-diazabiciclo [3.2.1] octano- 2 -carboxamida combinada con ceftazidima para tratar infecciones bacterianas.
30. El uso de la forma pseudopolimórfica "Forma A", de la sal sódica de (IR, 2S, 5R) -7-oxo-6-sulfooxi-l, 6-diazabiciclo [3.2.1] octano- 2 -carboxamida combinada con ceftazidima para tratar infecciones bacterianas.
31. El uso de la forma polimórfica "Forma B", de la sal sódica de (IR, 2S, 5R) -7-oxo-6-sulfooxi-l, 6-diazabiciclo [3.2.1] octano- 2 -carboxamida combinada con ceftarolina fosamilo para tratar infecciones bacterianas.
32. El uso de la forma pseudopolimórfica "Forma A" ( de la sal sódica de (IR, 25, 5R) -7-oxo-6-sulfooxi-1 , 6-diazabiciclo [3.2.1] octano- 2 -carboxamida combinada con ceftarolina fosamilo para tratar infecciones bacterianas.
33. Un método para tratar una infección bacteriana caracterizado porque comprende administrar a un paciente que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de una forma cristalina polimórfica o pseudopolimórfica "A", "B", "D" o "E" de la sal sódica de (IR, 2S, SR) -7-oxo-6-sulfooxi-l, 6-diazabiciclo [3.2.1] octano- 2 -carboxamida combinada con un agente antibacteriano tal como la ceftarolina o un profármaco de la ceftarolina tal como la ceftarolina fosamilo.
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