CN107935945A - 一种通过反应制备晶型a或晶型d阿维巴坦产品的方法 - Google Patents

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熊毅
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
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  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明公开了一种通过反应制备晶型A或晶型D阿维巴坦产品的方法，步骤如下：采用第一有机溶剂配置异辛酸钠溶液；采用第二溶剂配置阿维巴坦季铵盐溶液；在1h内将异辛酸钠溶液滴加至阿维巴坦季铵盐溶液中，在室温下搅拌，然后降温至0‑5℃，继续搅拌，过滤，获得滤饼；将滤饼采用乙醇进行洗涤，洗涤后，真空干燥，获得白色固体，即可。本发明通过异辛酸钠与阿维巴坦季铵盐反应制备阿维巴坦产品，收率高，操作方法简单，易于大规模工业化生产，且通过调整溶解异辛酸钠和阿维巴坦季铵盐所采用的溶剂，就能够分别获得晶型A和晶型D的阿维巴坦产品，适用范围广，具有广阔的市场前景。

Description

一种通过反应制备晶型A或晶型D阿维巴坦产品的方法
技术领域
本发明涉及阿维巴坦生产技术领域，具体是一种通过反应制备晶型A或晶型D阿维巴坦产品的方法。
背景技术
青霉素或头孢菌素是临床中最频繁使用的β-内酰胺抗生素，但是各种细菌对β-内酰胺抗生素已经产生耐性，对于已知抗菌剂的细菌耐受性的出现正成为治疗细菌感染的主要挑战。面对治疗细菌感染，尤其是由耐药性细菌造成的细菌感染的一种方法是开发更新的能够克服细菌耐药性的抗菌剂。然而，新抗菌剂的开发是一个挑战性的任务。
阿维巴坦(AVibactam，NXL-104)属于二氮杂双环辛酮化合物, 是目前最被看好的新型β-内酰胺酶抑制剂。与三种已上市的β-内酰胺酶抑制剂相比，具有长效和与酶可逆性共价结合，且不会诱导β-内酰胺酶产生。阿维巴坦与广谱头孢菌素头孢他啶联合用于治疗复杂性腹腔内感染(cIAI)和复杂性尿路感染(cUTI)，目前该联用已获得FDA批准上市，商品名为Avycaz。与其他抗菌剂的联用(如头孢洛林酯和氨曲南)正处于临床研究中。由于阿维巴坦的前景广阔，因此阿维巴坦产品的制备工艺已经成为了医药合成领域研究的热点。阿维巴坦产品包括一水“A”晶型（简称晶型A）和无水“D”晶型（简称晶型D），如何制备晶型A和晶型D的阿维巴坦产品，成为医药合成领域研究的热点。
发明内容
本发明的目的在于提供一种通过反应制备晶型A或晶型D阿维巴坦产品的方法，以解决上述背景技术中提出的问题。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
一种通过反应制备晶型A或晶型D阿维巴坦产品的方法，步骤如下：
1）采用第一有机溶剂配置异辛酸钠溶液；
2）采用第二溶剂配置阿维巴坦季铵盐溶液；
3）在1h内将异辛酸钠溶液滴加至阿维巴坦季铵盐溶液中，在室温下搅拌，然后降温至0-5℃，继续搅拌，过滤，获得滤饼；
4）将步骤3）获得的滤饼采用乙醇进行洗涤，洗涤后，真空干燥，获得白色固体，即可。
作为本发明进一步的方案：步骤1）中，所述异辛酸钠溶液中每毫升第一有机溶剂加入异辛酸钠0.09-0.12g。
作为本发明再进一步的方案：步骤2）中，所述阿维巴坦季铵盐溶液中每毫升第二溶剂加入阿维巴坦季铵盐 0.13-0.15g。
作为本发明再进一步的方案：步骤3）中，所述异辛酸钠溶液和阿维巴坦季铵盐溶液的用量为：以重量计，异辛酸钠的添加量为阿维巴坦季铵盐添加量的65.6%。
作为本发明再进一步的方案：步骤3）中，在室温下的搅拌时间为2h，然后降温至0-5℃后，继续搅拌2h。
作为本发明再进一步的方案：步骤4）中，所述真空干燥的温度为45℃，真空干燥的时间为16h。
作为本发明再进一步的方案：所述第一有机溶剂为无水乙醇；所述第二溶剂为乙醇和水混合而成。
作为本发明再进一步的方案：所述第二溶剂为乙醇和水按照体积比88:1.5混合而成。
作为本发明再进一步的方案：所述第一有机溶剂为乙酸乙酯，第二溶剂为乙醇。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
本发明通过异辛酸钠与阿维巴坦季铵盐反应制备阿维巴坦产品，收率高，操作方法简单，易于大规模工业化生产，且通过调整溶解异辛酸钠和阿维巴坦季铵盐所采用的溶剂，就能够分别获得晶型A和晶型D的阿维巴坦产品，在进行大规模工业化生产时，通过简单的调整溶剂种类，就能够分别获得不同晶型的阿维巴坦产品，适用范围广，具有广阔的市场前景。
附图说明
图1为实施例1产物的XRD图。
图2为实施例2产物的XRD图。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明的技术方案作进一步详细地说明。
实施例1
采用无水乙醇（71mL）和异辛酸钠（7.87g）配置异辛酸钠溶液；采用乙醇（88mL）和水（1.5mL）的混合液以及阿维巴坦季铵盐（12g）配置阿维巴坦季铵盐溶液；在1h内将异辛酸钠溶液滴加入阿维巴坦季铵盐溶液中，室温下搅拌2h，然后降温至0-5℃，继续搅拌2h，过滤，将获得的滤饼用乙醇（31mL*2，即采用31mL乙醇洗涤两次）洗涤，并在45℃真空干燥16h，得白色固体6.37g，收率93.68%。对获得的白色固体进行XRD分析，为无水“D”晶型阿维巴坦产品，XRD图如图1所示。
实施例2
采用乙酸乙酯（35mL）和异辛酸钠（3.28g）配置异辛酸钠溶液；采用无水乙醇（35mL）以及阿维巴坦季铵盐（5g）配置阿维巴坦季铵盐溶液；在1h内将异辛酸钠溶液滴加入阿维巴坦季铵盐溶液中，室温下搅拌2h，然后降温至0-5℃，继续搅拌2h，过滤，将获得的滤饼用乙醇（15mL*2，即采用15mL乙醇洗涤两次）洗涤，并在45℃真空干燥16h，得白色固体2.03g，收率71.73%。对获得的白色固体进行XRD分析，为一水“A”晶型阿维巴坦产品，XRD图如图2所示。
本发明通过异辛酸钠与阿维巴坦季铵盐反应制备阿维巴坦产品，收率高，操作方法简单，易于大规模工业化生产，且通过调整溶解异辛酸钠和阿维巴坦季铵盐所采用的溶剂，就能够分别获得晶型A和晶型D的阿维巴坦产品，在进行大规模工业化生产时，通过简单的调整溶剂种类，就能够分别获得不同晶型的阿维巴坦产品，适用范围广，具有广阔的市场前景。
上面对本发明的较佳实施方式作了详细说明，但是本发明并不限于上述实施方式，在本领域的普通技术人员所具备的知识范围内，还可以在不脱离本发明宗旨的前提下作出各种变化。

Claims (9)

1.一种通过反应制备晶型A或晶型D阿维巴坦产品的方法，其特征在于，步骤如下：
1）采用第一有机溶剂配置异辛酸钠溶液；
2）采用第二溶剂配置阿维巴坦季铵盐溶液；
3）在1h内将异辛酸钠溶液滴加至阿维巴坦季铵盐溶液中，在室温下搅拌，然后降温至0-5℃，继续搅拌，过滤，获得滤饼；
4）将步骤3）获得的滤饼采用乙醇进行洗涤，洗涤后，真空干燥，获得白色固体，即可。
2.根据权利要求1所述的通过反应制备晶型A或晶型D阿维巴坦产品的方法，其特征在于，步骤1）中，所述异辛酸钠溶液中每毫升第一有机溶剂加入异辛酸钠0.09-0.12g。
3. 根据权利要求2所述的通过反应制备晶型A或晶型D阿维巴坦产品的方法，其特征在于，步骤2）中，所述阿维巴坦季铵盐溶液中每毫升第二溶剂加入阿维巴坦季铵盐 0.13-0.15g。
4.根据权利要求1-3任一所述的通过反应制备晶型A或晶型D阿维巴坦产品的方法，其特征在于，步骤3）中，所述异辛酸钠溶液和阿维巴坦季铵盐溶液的用量为：以重量计，异辛酸钠的添加量为阿维巴坦季铵盐添加量的65.6%。
5.根据权利要求4所述的通过反应制备晶型A或晶型D阿维巴坦产品的方法，其特征在于，步骤3）中，在室温下的搅拌时间为2h，然后降温至0-5℃后，继续搅拌2h。
6.根据权利要求5所述的通过反应制备晶型A或晶型D阿维巴坦产品的方法，其特征在于，步骤4）中，所述真空干燥的温度为45℃，真空干燥的时间为16h。
7.根据权利要求6所述的通过反应制备晶型A或晶型D阿维巴坦产品的方法，其特征在于，所述第一有机溶剂为无水乙醇；所述第二溶剂为乙醇和水混合而成。
8.根据权利要求7所述的通过反应制备晶型A或晶型D阿维巴坦产品的方法，其特征在于，所述第二溶剂为乙醇和水按照体积比88:1.5混合而成。
9.根据权利要求6所述的通过反应制备晶型A或晶型D阿维巴坦产品的方法，其特征在于，所述第一有机溶剂为乙酸乙酯，第二溶剂为乙醇。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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