DE2462675B1 - 3-(5-Tetrazolyl)-penamderivate - Google Patents

Description

-CH₂CH₂-Y oder — C(=O)—OR⁴

ist, worin R¹ eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die Benzyloxy- oder Hydroxygruppe ist, R² ein Wasserstoffatom oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, R³ ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe ist, Y eine Alkoxycarbonylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen ist und R⁴ eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist.

2.6-(Triphenylmethylamino)-2,2-dimethyl-3-(1 (4-methoxybenzyl)-tetrazol-5-yl)-penam.

3.6-Amino-2,2-dimethyl-3-(5-tetrazolyl)-penam.

4.6-Amino-2,2-dimethyl-3-(l -(4-methoxybenzyl)-tetrazol-5-yl)-penam.

Erfindungsgegenstand sind die durch den Anspruch 1 gekennzeichneten 3-(5-Tetrazolyl)-penamderivate.

Aus diesen neuen Penamderivaten können Penamderivate der allgemeinen Formel

und die pharmazeutisch geeigneten Salze davon, worin R⁷ eine 2-Thienyl-, 3-Thienyl-, Phenyl-, durch eine Hydroxy- oder Aminogruppe oder ein Chloratom substituierte Phenylgruppe oder eine 3-Chlor-4-hydroxyphenylgruppe ist, die wertvolle Verbindungen zur Bekämpfung bakterieller Infektionen bei Säugetieren und in der deutschen Patentanmeldung P 24 49 863.3-44 vorgeschlagen sind, in an sich bekannter Weise hergestellt werden.

So besitzt die Verbindung der vorstehend allgemeinen Formel, worin R⁷ eine Phenylgruppe ist (nachfolgend »Verbindung A« genannt), wie durch vergleichende in-vitro-Tests nachgewiesen wurde, gegenüber Ampicillin der Formel

O
CH-C—NH

NH,

COOH

eine überlegene antibakterielle Wirksamkeit. Bei diesen Tests wurden die Mindesthemmkonzentrationen (M ICs) der beiden Vergleichsverbindungen nach der Methode von S t e e r s u. a. (Antibiotics and Chemotherapy, 9,307 [1959], E r i c s s ο η u. a., Acta Pathol. Microbiol. Scand., Abschnitt B, 217 [Ergänzung], 64 [1971] ermittelt). Die Inkubation wurde für 18 Stunden bei 37° C vorgenommen.

Ergebnisse
Primärer in-vitro-Test

Mikroorganismen

Stammnummer

MIC-Wert*) {mcg/ml)

Verbin- Ampicillin

dung A

Streptococcus faecalis
Escherichia coli
Pseudomonas aeruginosa
Klebsiella pneumoniae
Klebsiella pneumomae
Proteus morgani
Salmonella typhimurium
Serratia marcescens
Enterobacter aerogenes
Enterobacter cloacae
Citrobacter freundii
Providencia

*) Impfstoffverdünnung war in allen Fällen 10

02A006	0,78	1,56
51A002	50	200
52 A104	50	>200
53A009	0,39	100
53A079	12,5	100
57G001	25	100
58D013	0,78	25
63A001	12,5	25
67A009	12,5	25
67B003	12,5	25
7QB007	3,12	12,5
77A0G9	25	100

,-3

In-vitro-Wirksamkeit gegen Klebsiella pneumoniae und zwar unter Zuordnung der Struktur

Stammnummer	MIC-Wert*)	(mcg/ml)
	Verbindung	A Ampicillin-
		trihydrat
53A009	6,25	25
53A015	3,12	50
53A022	6,25	50
53A021	12,5	50
53A028	6,25	25
53A042	6,25	100
53A047	6,25	50
53A056	12,5	50
53A063	25	>200
53A064	3,12	25
53A068	6,25	50
53A069	12,5	>200
53A076	12,5	50
53A079	25	50
53A082	25	100

JO

35

40

45

50

,-2

*) Impfstoffverdünnung war in allen Fällen 10

Der Ausdruck »Aminoschutzgruppe« erfaßt solche Gruppen, die die Aminogruppe an der 6-Stellung des Penamringsystems schützen. Die Aminoschutzgruppe soll vor oder nach Acylierung des Stickstoffatoms, an das sie gebunden sind, leicht entfernt werden können, ohne daß unter den dafür angewendeten Bedingungen das Penamringsystem zerstört wird. Spezielle Beispiele eo sind die Triphenylmethyl- und Trialkylsilygruppen. Eine Identifizierung und Wahl verwendbarer einzelner Gruppen können von dem Fachmann leicht vorgenommen werden.

Der Einfachheit halber werden die Verbindungen der Erfindung als Derivate von »Penam« bezeichnet, das von S h e e h e η u. a. in dem Journal of the American Chemical Society, 75, 3293 (1953) definiert worden ist, Obwohl der Ausdruck Penam normalerweise nicht irgendwelche stereochemischen Gegebenheiten wiedergibt, entspricht die Stereochemie der Penamverbindungen der Erfindung derjenigen, die bei natürlich vorkommenden Penicillinen vorhanden ist. Unter Benutzung dieser Terminologie wird das bekannte antibiotische Pencillin G(Benzylpenicillin) als 6-(-Phenylacetamido)-2,2-dimethylpenam-3-carbonsäure bezeichnet.

Die Verbindung der Erfindung sind 5-substituierte Tetrazole, und 5-substizuierte Tetrazole können in zwei isomeren Formen vorliegen, nämlich

/ N

-c

5\ XT

—C

Wie für den Fachmann ersichtlich ist, liegen die beiden Formen, wenn der Substituent R ein Wasserstoffatom ist, gemeinsam in Form eines dynamischen,

tautomeren, im Gleichgewicht befindlichen Gemischs Die

Wenn die Gruppe R in den erfindungsgemäßen 3-(5-Tetrazolyi)-penamderivaten kein Wasserstoffatom ist, kann diese Gruppe als Tetrazolylschutzgrtippe bzw. Tetrazolylpenamstickstoffschutzgruppe bezeichnet werden. Diese Schutzgruppe schützt den Tetrazolring während oder nach dessen Bildung und kann gewünschtenfalls nach geeigneten bekannten Methoden entfernt werden. '

Wenn R ' "

-CH-

Gruppe kann auch durch Hydrogenolyse durch Wasserstoff ersetzt werden.

Die Penamderivat der Erfindung, in denen Rx eine Aminogruppe und R ein Wasserstoffatom

15

' 20 oder

-CB

ist, kann R durch Wasserstoff durch Behandeln der entsprechenden Penamderivate mit Trifluoressigsäure ersetzt werden. Obwohl es nicht unbedingt erforderlich ist, ist es vorteilhaft, dem Reaktionsgemisch ein Alkoxybenzol, wie z.B. Anisol, Phenetol oder Vera toi, zuzugeben. Die Umsetzung wird in einfacher Weise durch Lösen des Ausgangsmaterials in einem geringen Volumen Trifluoressigsäure, das Anisol enthält, durchgeführt, wobei die Lösung bei einer Temperatur in dem Bereich von etwa 20⁰C bis etwa 7O⁰C und vorzugsweise bei etwa 30 bis 40⁰C für eine geeignete Zeitspanne gehalten und dann das Produkt durch Zugabe eines Nichtlösungsmittels ausgefällt wird. Das Produkt kann dann durch Filtrieren gewonnen werden.

Andererseits ist es manchmal bequem, insbesondere wenn in einem kleinen Maßstab gearbeitet wird, die Umsetzung durch schnelles Verdampfen der Trifluoressigsäure bei oder in der Nähe der Umgebungstemperatur im Vakuum durchzuführen. Die bei diesem Verfahren angewendete Trifluoressigsäuremenge ist nicht kritisch, vorausgesetzt, daß genug davon vorhanden ist, um das Ausgangsmaterial wirksam zu lösen, und es werden normalerweise etwa 10 Moläquivalente bis etwa 100 Moläquivalente, bezogen auf die Penamverbindung, benutzt. Etwa 1 Moläquivalent Anisol wird normalerweise angewendet, doch können gewünschtenfalls größere Mengen und sogar 10 Moläquivalente . benutzt werden. Ein Ausgangsmaterial, das bei diesem Verfahren besonders geeignet ist, ist ein Sulfonatsalz, z. B. das Methansulfonat- oder p-Toluolsulfonatsalz, des besagten Penamderivats der Erfindung. Die für die Umsetzung benötigte Zeitspanne schwankt und hängt von vielen Faktoren ab, wie z. B. der Reaktionstemperatur, der Struktur des Ausgangsmaterials, der Konzentration der Lösung. Bei einer bequemen Art der Verfahrensführung jedoch werden die Umsetzungen durch Kontrollmessungen unter Anwendung der kernmagnetischen Resonanzspektroskopie überwacht, so daß die Zeitspanne, die zu einer optimalen Umwandlung des Produkts bei Anwendung bestimmter Reaktionsbedingungen führt, bestimmt werden kann. Wenn bei etwa 35°C gearbeitet wird, werden im allgem allgemeinen Reaktionszeitspannen von etwa 0,1 bis etwa 1,5 Stunden angewendet.

25

-CH,

R³.

ist, können aus aus den entsprechenden Penamverbindungen, in denen Rx die Triphenylmethylamingruppe ist, durch Behandeln dieser Verbindungen mit Säure hergestellt werden. Zum Beispiel ist es möglich, eine Sulfonsäure, wie z. B. Mathansulfonsäure, Benzolsulfonsäure oder p-Toluolsulfdnsäure, eine wasserfreie Halogenwasserstoffsäure, wie z. B. Chlorwasserstoff oder Bromwasserstoff, oder eine Alkansäure, wie z.B.

Essigsäure, Propionsäure, Chloressigsäure oder Trifluoressigsäure, zu benutzen. Die Umsetzung wird normalerweise durch Lösen des Ausgangsmaterials in einem geeigneten Lösungsmittel und Zugabe von etwa 2 Moläquivalenten des Säurereagens bei oder in der Nähe der Umgebungstemperatur durchgeführt. Die Umsetzung ist innerhalb etwa 1 Stunde beendet, und das Produkt ist in dem Reaktionsmedium in Form des Säureadditionssalzes, das dem angewendeten Säurereagens entspricht, vorhanden. Ein Lösungsmittel sollte gewählt werden, das die Ausgangspenamverbindung löst, und Beispiele für anwendbare Lösungsmittel sind Äther, wie z. B. Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan und 1,2-Dimethoxyäthan, chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Chloroform, Methylenchlorid und 1,2-Dichloräthan, niedrigere aliphatische Ketone, wie z. B. Aceton, Methyläthylketon und Methylisobutylketon, Ester, wie z. B. Äthylacetat und Butylacetat, Kohlenwasserstoffe, wie z. B, Hexan, Cyclohexan und Benzol, und niedrigere Alkanole, wie z. B. Methanol, Äthanol und Butanol. Obwohl es bei diesem Verfahren üblich ist, etwa 2 Moläquivalente Säure einzusetzen, ist nur 1 Moläquivalent erforderlich, wenn entweder die Umsetzung in Gegenwart von 1 Moläquivalent Wasser durchgeführt wird oder die Säure als Monohydrat eingetragen wird. Wie für den Fachmann ersichtlich ist, sollte das Produkt bei dieser Umsetzung nicht überschüssige Säure für längere Zeitspannen ausgesetzt werden, weil in diesem Fall die Gefahr gegeben ist, daß das j3-Lactamsystem zersetzt wird. Eine besonders einfache Verfahrensweise besteht darin, daß man ein solches Säure-Lösungsmittel-System wählt, daß das Ausgangsmaterial löslich ist, aber das während der Umsetzung, gebildete Säureadditionssalz in dem Maße,

in dem es gebildet wird, ausfällt. Es kann durch Filtrieren nach Beendigung der Umsetzung gewonnen werden. Wenn die Kombination von p-Toluolsulfonsäure in Aceton angewendet wird, fällt häufig das p-Toluolsulfonatsalz des Produkts aus.

Die Penamderivate der Erfindung, worin R* die Triphenylmethylgruppe und R ein Wasserstoffatom ist, werden durch rückläufige Michael-Reaktion bei einer entsprechenden Verbindung, worin R — CH2CH2Y ist, hergestellt. Die rückläufige Michael-Reaktion enthält die Behandlung der besagten Verbindung mit etwa 1 Äquivalent Base unter Anwendung bekannter Bedingungen für rückläufige Michael-Reaktionen, welche jedoch von dem Penamringsystem ausgehalten werden. Im allgemeinen wird die besagte Verbindung mit etwa 1 Äquivalent von einer relativ nicht-nucleophilen Base in einem nicht-hydroxylischen Lösungsmittel bei einer Temperatur in dem Bereich von O⁰C bis etwa 25° C für eine Zeitspanne von etwa 10 Minuten bis etwa 2 Stunden behandelt (vgl. außerdem Journal of the Chemical Soviety [London], Teil B, 5867 [1970]).

Die Herstellung der Penamderivate der Erfindung, worin R* die Aminogruppe und R eine Alkanoyloxymethylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine

1 -(Alkanoyloxy)-äthylgruppe mit 4 bis 9 Kohlenstoffatomen ist, wird durch Alkylierung eines Tetrazolatsalzes, wie z. B. des Triäthylaminsalzes der entsprechenden Verbindung, worin R ein Wasserstoffatom ist, unter Anwendung des geeigneten Alkanoyloxyalkylhalogenids erreicht. Im allgemeinen werden dabei mindestens

2 Moläquivalente und vorzugsweise etwa 3 Moläquivalente Alkylierungsmittel eingesetzt.

Die Penamderivate der Erfindung können nach einer neuen dreistufigen Reaktionsfolge, die eine wesentliche Ausführungsform der Erfindung darstellt und im folgenden beschrieben und im einzelnen erörtert wird, hergestellt werden.

Die besagten neuen Penamderivate können, ausgehend von dem bekannten Zwischenprodukt 6-Triphenylmethylaminopenicillansäure (Journal of the American Chemical Society, 81, 5838 [1959]), über bestimmte Umwandlungen der C₃-Carboxylfunktion hergestellt werden.

In der Verfahrensstufe 1 wird 6-(Triphenylmethylamino)-penicillansäure in ein Amid der allgemeinen Formel I

(C₆Hs)₃-C-NH

(I)

C—NH-R'

R¹

—CB

besteht.

-CH₂

R²

Ox _R3

50

umgewandelt, worin R' aus der Gruppe gewählt ist, die aus —C(=O)—O—R⁴, CH₂CH₂Y

55

60

65

R²

In dem Fall, in dem R'

CH₂ CH₂Y
R¹

ist, wird das besagte Amid der allgemeinen Formel I durch Aktivierung der 3-Carboxygruppe von 6-(Triphenylmethylamino)-penicillansäure, z. B. unter Bildung des gemischten Anhydrids, und anschließende Umsetzung mit einem Amin der allgemeinen Formel

NH₂CH₂CH₂Y

R¹

R⁶—NH₂(R⁶ =

R²

-CH₂-^⁰V-R⁷¹

hergestellt.

Die Bildung des gemischten Anhydrids enthält das Suspendieren oder Lösen eines geeigneten Carboxylatsalzes der 6-(Triphenylmethylamino)-penicillansäure in einem reaktionsinerten organischen Lösungsmittel und dann die Zugabe eines Reaktionsmittels, das gewählt ist aus Pivaloylchlorid oder niedrigeren Alkylchlorformiaten, zu dieser Suspension oder Lösung. Geeignete Salze sind z. B. Alkalisalze, wie z. B. Natrium- oder Kaliumsalze, und Aminsalze, wie z. B. Triäthylammonium-, Pyridinium-, N-Äthylpiperidinium- oder N,N-Dimethylaniliniumsalze. Geeignete Lösungsmittel sind solche, die dazu dienen, mindestens einen der Reaktionsteilnehmer sowie das gemischte Anhydridprodukt zu lösen und mit den Reaktionsteilnehmern oder dem Produkt nicht nachteilig reagieren. Beispiele für derartige Lösungsmittel sind chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Chloroform, Methylenchlorid, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Benzol, Toluol und Xylol, und Äther, wie z. B. Diäthyläther, Tetrahydrofuran und 1,2-Dimethoxyäthan. Die Umsetzung wird im allgemeinen bei einer Temperatur in dem Bereich von etwa —50° C bis etwa 30° C und vorzugsweise bei etwa 0°C durchgeführt. Bei etwa O⁰C erfordert die Umsetzung im allgemeinen etwa 1 Stunde. Das triphenylmethylaminopenicillansaure Salz und das Pivaloylchlorid oder niedrigere-Alkylchlorformiat sind normalerweise in ungefähr äqiomolaren Anteilen vorhanden, obwohl in manchen Fällen ein geringer Überschuß von der Säurechloridkomponente benutzt wird. Das Produkt kann einfach durch Abfiltrieren der unlöslichen Materialien und anschließendes Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum isoliert werden, wobei das rohe Produkt erhalten wird.

Das letztere kann direkt als solches benutzt oder nach bekannten Methoden weiter gereinigt werden. Gewünschtenfalls braucht jedoch das gemischte Anhydrid-

909 520/249

produkte nicht isoliert zu werden. Es kann in situ für die Umsetzung mit dem Amin der allgemeinen Formel NH₂CH₂CH₂Y oder RS-NH₂ benutzt werden. Die Umsetzung des gemischten Anhydrids mit dem Amin der allgemeinen Formel R⁶- NH₂ oder NH₂CH₂CH₂Y wird im allgemeinen einfach durch Inberührungbringen der Reaktionsteilnehmer in einem inerten Lösungsmittel für etwa 0,5 bis etwa 2 Stunden bei einer Temperatur in dem Bereich von etwa -30° C bis etwa 30° C und vorzugsweise in der Nähe von 0°C durchgeführt. Die gleichen Lösungsmittel, die oben für die Bildung des gemischten Anhydrids angegeben sind, sind für diese Umsetzung geeignet, auch die Reaktionsteilnehmer werden im allgemeinen in annähernd äquimolaren Anteilen angewendet. Wie für den Fachmann ersichtlich ist, sollte das Produkt nicht überschüssigem Ausgangsamin ausgesetzt werden, weil sonst die Gefahr gegeben wäre, daß eine zu starke Zersetzung des Penam-ß-Lactamringes stattfindet. In den Fällen, in denen diese Umsetzung in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel durchgeführt wird, wird das Produkt im allgemeinen durch Waschen des Reaktionsgemische mit Wasser und nachfolgendes Eindampfen des organischen Lösungsmittels im Vakuum bis zur Trockne isoliert, wobei das rohe Produkt erhalten wird. Dieses letztere Produkt kann unmittelbar als solches für die Verfahrensstufe 2 benutzt werden oder kann gewünschtenfalls nach bekannten Methoden weiter gereinigt werden. Es ist jedoch manchmal bequem, einfach das Reaktionsgemisch mit Wasser zu waschen und dann die so erhaltene Amidlösung direkt in der Verfahrensstufe 2 zu benutzen. In den Fällen, in denen die Umsetzung in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel durchgeführt wird, wird das Produkt im allgemeinen dadurch isoliert, daß zunächst das mit Wasser mischbare Lösungsmittel durch Verdampfen im Vakuum entfernt wird und dann durch ein mit Wasser nicht mischbares Lösungsmittel ersetzt wird. Die weitere Aufarbeitung findet dann, wie vorstehend beschrieben ist, statt.

Wenn das Amin R⁶ — NH₂ die allgemeine Formel

R¹

NH₇CH,

R²

gruppe ist und R

-CH

ist, worin R¹ Alkanoyloxy, Formyloxy oder Alkoxymethoxy ist. In dem Fall, in dem R eine Gruppe der allgemeinen Formel

ist, wird das besagte Amid der obigen Formel I durch Umsetzung von 6-(Triphenyimethylamino)-penicillansäure mit dem geeigneten Isocyanat der allgemeinen Formel

R4_o_C( = O)-N = C = O

hergestellt. Die Umsetzung wird im allgemeinen durch Inberührungbringen im wesentlichen äquimolarer Mengen der Reaktionsteilnehmer in einem inerten organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur in dem Bereich von etwa O⁰C bis etwa 30° C für eine Zeitspanne von etwa 1 Stunde bis etwa 20 Stunden durchgeführt. Das Produkt kann einfach durch Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum isoliert werden, oder die Lösung des Amids der obigen allgemeinen Formel I kann in situ für die Verfahrensstufe 2 benutzt werden. Die Isocyanate der allgemeinen Formel

R4_O-( = O)-N = C = O

werden durch Umsetzung eines Carbamats der allgemeinen Formel

40

45 R4_o-C( = O)-

mit Oxalylchlorid hergestellt (vgl. J. Heterocyl. Chem., 6, 261 [1969]).

In der Verfahrensstufe 2 der dreistufigen Verfahrensfolge wird das Produkt der Verfahrensstufe 1 oder ein einfaches Umwandlungsprodukt davon, in dem eine phenolische Hydroxygruppe in eine Alkanoyloxy-, Formyloxy- oder Alkoxymethoxygruppe umgewandelt worden ist, in ein Imidchlorid der allgemeinen Formel

(C₆Hs)₃-C-NH

hat, worin R¹ eine Hydroxygruppe ist, ist es vorteilhaft, die phenolische Hydroxygruppe des gebildeten Hydroxybenzylamids vor Durchführung der Verfahrensstufe 2 zu schützen. Viele Schutzgruppen, die zum Schützen von Hydroxygruppen bekannt sind, sind für diesen Zweck geeignet. Zum Beispiel kann die Hydroxygruppe in Form eines Alkoxymethyl- oder Tetrahydropyranyläthers geschützt werden. Die Hydroxygruppe kann auch in eine Alkanoyloxygruppe durch Umsetzung mit einem Alkanoylhalogenid, z. B. einem Alkanoylchlorid, umgewandelt werden oder in eine Formyloxygruppe durch Umsetzung mit Ameisensäure-Essigsäure-Anhydrid übergeführt werden. Die Arbeitsweisen für die bo Acylierung von phenolischen Hydroxylgruppen sind von Sandler und Karo in »Organic Functional Group Preparations«, Academic Press, New York & London, 1968, Seite 250 erörtert worden. Es müssen jedoch Bedingungen gewählt werden, die das Penamringsystem schonen. Dadurch werden Zwischenprodukte erhalten, die Vorläufer der Verbindungen der Erfindung sind, worin R* die Triphenylmethylamino-

umgewandelt, worin R" aus der Gruppe gewählt ist, die aus -CH₂CH₂Y, -C(=O)-O-R⁴ und R⁶ besteht, worin Y, R⁴ und R⁶ die oben angegebene Bedeutung haben. Für die Imidchloridbildung steht ein einfaches Verfahren zur Verfügung, bei dem das genannte Amid in einem reaktionsinerten organischen Lösungsmittel gelöst und dann die Lösung mit Phosgen und einem tertiären Amin behandelt wird. Etwa 1 Moläquivalent Phosgen wird im allgemeinen benutzt, doch werden manchmal bis zu etwa 2 oder 3 Moläquivalente verwendet. Das tertiäre Amin ist vorzugsweise in einer Menge, die gleich oder größer ist als die Phosgenmenge, vorhanden. Die Umsetzung wird bei einer Temperatur in dem Bereich von etwa -2O⁰C bis etwa 30° C und

It

vorzugsweise bei etwa 25° C durchgeführt und erfordert im allgemeinen bis zur Beendigung einige wenige Stunden.

Es ist manchmal vorteilhaft, zur Beschleunigung einer vollständigen Umwandlung in das Imidchlorid weitere Mengen von tertiärem Amin und Phosgen in dem Maße zuzusetzen, in dem die Umsetzung fortschreitet. Viele tertiäre Amine können bei diesem Verfahren benutzt werden, wie z. B. Trimethylamin, Triäthylamin, N₁N-Dimethylanilin, N-Methylmorpholin oder Pyridin. Anwendbare typische Lösungsmittel sind chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Chloroform, Methylenchlorid und 1,2-Dichloräthan und Äther, wie z. B. Tetrahydrofuran und 1,2 Dimethoxyäthan. Gewünschtenfalls kann das Imidchlorid durch Eindampfen des filtrierten Reaktionsgemischs isoliert werden, doch ist es in den meisten Fällen bequem, das Imidchlorid in situ zu benutzen.

Verschiedene andere Reagentien, wie z. B. Thionylchlorid oder ein Phosphorrhalogenid, wie z. B. Phosphorpentachlorid, sind bei der Imidchloridbildenden Reaktion geeignet. Außerdem kann gegebenenfalls das entsprechende Imidbromid hergestellt werden.

In der Verfahrensstufe 3 der besagten dreistufigen Verfahrensfolge wird das vorstehende Imidchlorid in eine Tetrazolylpenamverbindung der allgemeinen Formel

(C₆H₅J₃-C-NH

umgewandelt, worin R die oben angegebene Bedeutung hat. Diese Umwandlung enthält die Behandlung des besagten Imidchloride mit einer Azidionen zur Verfugung stellenden Substanz, und ein bequemer Weg zur Durchführung dieser Umwandlung besteht darin, daß man das Imidhalogenid in einem geeigneten Lösungsmittel löst und dann etwa 1 Moläquivalent oder manchmal in einem kleinen Überschuß die Azidionen zur Verfugung stellende Substanz zugibt. Das Reaktionsgemisch wird dann bei oder in der Nähe der Umgebungstemperatur für mehrere Stunden, z. B. über Nacht, stehengelassen, bis die Umwandlung in das Tetrazo! praktisch beendet ist. Viele Azidionen zur Verfügung stellende Substanzen sind bei diesem Verfahren geeignet, und Beispiele für solche Substanzen, die besonders geeignet sind, sind Trialkylsilylazide mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in jeder der genannten Alkylgruppen, wie z. B. Trimethylsilylazid und Triäthylsilylazid, Metallsalze von Stickstoffwasserstoffsäure, wie z. B. Kaliumazid und Natriumazid, Tributylammoniumazid, Ν,Ν-Dimethylaniliniumazid, N-Methylmorpholiniumazid und Pyridiniumazid, Tetramethylguanidi- (,0 niumazid. Geeignete Lösungsmittel sind solche, die dazu dienen, sowohl das Imidhalogenid als auch die Azidionen zur Verfügung stellende Substanz zu lösen, aber nicht nachteilig mit einem der Reaktionsteilnehmer oder den Verfahrensprodukten reagieren. In den Fällen, in denen die Azidionen liefernde Substanz Trialkylsilylazid oder ein trisubstituiertes Ammoniumazid ist, werden im allgemeinen chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Chloroform, Methylenchlorid und 1,2-Dichloräthan, benutzt. Jedoch können auch dipolare aprotische Lösungsmittel, wie z. B. N-Methylpyrrolidon, benutzt werden. In den Fällen, in denen ein Metallazid die Azidionen zur Verfügung stellen soll, sind diese dipolaren aprotischen Lösungsmittel der Lösungsmitteltyp der Wahl. Im Hinblick auf die einfache Handhabung und die Erhältlichkeit der Reagentien ist die Verwendung von Trimethylsilylazid in Chloroform besonders geeignet. Wie oben angegeben ist, nimmt die Umsetzung bis zur Beendigung mehrere Stunden in Anspruch. Die Umwandlung in das Tetrazol kann jedoch häufig durch Zugabe weiterer Mengen von Azidionen während des Reaktionsverlaufs beschleunigt werden. Das Produkt kann nach Standardmethoden isoliert werden. Wenn ein niedrig siedender chlorierter Kohlenwasserstoff das Lösungsmittel ist, wird die Reaktionslösung mit verdünntem Alkali gewaschen, und dann wird das organische Lösungsmittel abgedampft. Wenn ein dipolares aprotisches Lösungsmittel verwendet worden ist, wird das Reaktionsgemisch im allgemeinen zunächst mit einem großen Überschuß von verdünntem Alkali verdünnt, und dann nach geeignetem Einstellen des pH-Wertes wird das Produkt durch Lösungsmittelextraktion isoliert.

Die Aminoschutzgruppe muß zwei Funktionen ausüben. Die erste dieser Funktionen besteht darin, daß nach dem Binden an die 6-Aminofunktion von 6-Aminopenicillansäure diese Gruppe die Durchführung des oben beschriebenen dreistufigen Verfahrens zulassen muß. Das heißt, sie muß das Penamringsystem während der Bildung des Amids der allgemeinen Formel I, während der Umwandlung in ein Imidhalogenid und während der Umwandlung in die 1 geschützten 5-Tetrazolylpenamverbindungen der Erfindung schützen. Die zweite Funktion einer Aminoschutzgruppe für eine Verwendung gemäß der Erfindung besteht darin, daß die Gruppe unter Bedingungen entfernbar sein muß, die das Penamringsystem nicht zerstören.

Die Wahl geeigneter Aminoschutzgruppen kann leicht und einfach von einem Fachmann getroffen werden. Im speziellen sind alle solche Gruppen geeignet, die für die Peptidsynthese benutzt werden. Besonders geeignete Schutzgruppen jedoch sind Triphenylmethyl, substituiertes Triphenylmethyl und β,β,β-Trihalogenäthoxycarbonyl, wie z. B. jS,/?,jS-Tribromäthoxycarbonyl und ß.jS.jS-Trichlorthoxycarbonyl. Beispiele für substituierte Tnphenylmethylgruppen, die besonders brauchbar sind, sind solche der allgemeinen Formel

worin R²², R²³ und R²⁴ jeweils aus der Gruppe gewählt sind, die aus Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Phenyl besteht. Wegen ihrer leichten Zugänglichkeit ist die Triphenylmethylgruppe besonders brauchbar.

Die Amine der allgemeinen Formeln NH2CH2CH2Y und NH2— R⁶, die in der oben beschriebenen Verfahrensstufe 2 angewendet werden, sind entweder bekannte Verbindungen oder können nach bekannten Methoden aus im Handel erhältlichen Ausgangsmaterialien hergestellt werden. Zum Beispiel können Amine der allgemeinen Formel

R¹

H,N—■

bis 6° C fortgeführt, und dann wird weitere 20 Minuten gerührt, während das Reaktionsmedium sich auf 20⁰C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird dann mit Wasser und anschließend mit Kochsalzlauge gewaschen. Schließlich wird das Reaktionsgemisch unter Anwendung von Magnesiumsulfat getrocknet, und es wird eine Chloroformlösung von 6-(Triphenylmethylamino)-2,2-dimethyl-3-(N[4-methylbenzyl]-carbamoyI)-penam erhalten.

10

R²

bequem aus dem entsprechenden Aldehyd der allgemeinen Formel

O=CH

20

durch Umwandlung in das Oxim und anschließende Reduktion oder in den Fällen, in denen R¹- und/oder R²-Gruppen unbeeinflußt bleiben wurden, durch reduktive Alkylierung von Ammoniak hergestellt werden (Vgl. Harrison und Harrison, »Compendium of Organic Synthetic Methods«, Wiley-Interscience, 1971, Seiten 233 bis 235 und 258 bis 261).

Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung. Die Infrarotspektren (IR-Spektren) werden unter Verwendung von Kaliumbromidscheiben (KBr-Scheiben) oder gereinigtem Paraffinöl gemessen, und die charakteristischen Absorptionsbanden werden in Wellenzahlen (cm-¹) angegeben. Die kernmagnetischen Resonanzspektren (NMR) werden bei 60 MHz für Lösungen in Deutreochloroform (CDCL3), Perdeuterodimethylsulfoxid (DMSO-d₆) oder Deuteriumoxid (D₂O) ermittelt, und die Maximastellen werden in Teilen je Million (ppm) ausgedrückt. Die folgenden Abkürzungen für die Maximaformen werden benutzt: s=Singulett, d=Düble«, t=Triplett, q=Quartett, m=Multiple«.

Beispiel 1

6-(Triphenylmethylamino)-2,2-dimethyl-3-(l-(4-methoxybenzyl)-tetrazol-5-yl)-penam

(A)6-(Triphenylmethylamino)-2,2-dimethyl-3-(N-[4-methoxybenzyl]-carbamoyl)-penam

Zu einer Aufschlämmung von 86,4 g (0,8 Mol) 6-Aminopenicillansäure in 600 ml wasserfreiem Chloroform werden unter Rühren 11,2 ml (0,4MoI) Triäthylamin gegeben, und das Gemisch wird bei Umgebungstemperatur gerührt, bis eine klare Lösung erhalten wird (etwa 15 Minuten). Der Lösung werden dann portionsweise innerhalb von etwa 25 Minuten 134,9 g (0,44 Mol) 90% eines Triphenylmethylchlorid bei Umgebungstemperatur zugegeben. Das Rühren wird für weitere 64 Stunden fortgeführt, und dann werden 5,6 ml Triäthylamin zugegeben. Die Lösung wird auf 0 bis 5° C abgekühlt, und dann wird eine eiskalte Lösung von 38 ml (0,4 Mol) Äthylchlorformiat in 80 ml Chloroform tropfenweise in 30 Minuten zugegeben, wobei die Reaktionstemperatur zwischen 4 und 9° C gehalten wird. Nach weiterem Rühren für 15 Minuten werden 52,4 ml (0,4 Mol) 4-Methoxybenzylamin in das Reaktionsmedium eingeführt, und zwar unter die Oberfläche des Lösungsmittels, bei 4 bis 9° C und innerhalb von 30 Minuten. Das Rühren wird für weitere 30 Minuten bei 3

45 (B)6-Triphenylmethylamino)-2,2-dimethyl-3-(l-[4-methoxybenzyl]-tetrazol-5-yl)penam

Zu einer Chloroformlösung, die 69,4 g (0,120 Mol) 6(Triphenylmethylamino)-2,2-dimethyl-3-(N[4-methoxybenzyl]-carbamoyl)-penam enthält und ein Volumen von 133,3 ml hat, hergestellt nach dem vorstehend unter (A) beschriebenen Verfahren, werden weitere 132,7 ml Chloroform und dann 29,1 ml (0,360 Mol) Pyridin gegeben. Diese Lösung wird auf 10⁰C abgekühlt, und dann werden 26,22 g (0,126 Mol) Phosphorpentachlorid in 15 Minuten unter Rühren zugegeben. Das Rühren wird bei etwa 10⁰C für 10 Minuten fortgeführt, und dann wird bei Umgebungstemperatur für etwa 1,5 Stunden gerührt, wobei eine Lösung des Imidchlorids erhalten wird. Zu einem sechstel Teil dieser Imidchloridlösung werden 4,85 ml (0,060 Mol) Pyridin gegeben, und dann werden unter Rühren 2,42 ml (0,060 Mol) Methanol bei etwa 25° C eingetragen. Nach weiterem Rühren für 15 Minuten werden 2,03 g (0,038 Mol) Ammoniumchlorid und dann 2,59 g (0,039MoI) 95%iges Natriumazid eingetragen. Das Reaktionsgemisch wird dann bei Umgebungstemperatur für weitere 4 Stunden gerührt. Dann werden 400 ml Wasser und 200 ml Chloroform zugegeben, und dann werden die Schichten getrennt. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und dann bis zu einem kleinen Volumen im Vakuum konzentriert. Diese letztere Chloroformlösung wird tropfenweise unter Rühren in ein großes Volumen Isopropyläther eingetragen, und nach 30 Minuten wird der gebildete Niederschlag abfiltriert. Es werden 6,1 g 6-(Triphenylmethylamino)-2,2-dimethyl-3-(l-[4-methoxybenzyl]-te- trazol-5-yl)-penam erhalten. Das Infrarotspektrum des Produkts (KBr-Scheibe) zeigt eine Absorptionsbande bei 1790 cm-¹ (j?-Lactam), und das MNR-Spektrum (in CDCI3) zeigt Absorptionen bei 7,25 ppm (Multiple«, aromatische Wasserstoffe), 5,40 ppm (breites Singluett, Benzylwasserstoffe), 5,05 ppm (Singulett, C-3-Wasserstoff), 4,50-4,30 ppm (Multiple«, C-5- und C-6-Wasserstoffe), 3,70 ppm (Singulett, Methoxywasserstoffe), 3,50-3,10 ppm (breites Maximum, NH), 1,50 ppm (Singulett, C-2-Methyl-Wasserstoffe) und 0,75 ppm (Singulett, C-2-Methylwasserstoffe).

Beispiel 2

6-(TriphenyImethylamino)-2,2-dimethyl-3-(l-[4-benzyloxybenzyl]-tetrazol-5-yl)-penam

6-(Triphenylmethylamino)-2,2-dimethyl-3-(N-[4-benzyloxybenzyl]-carbamoyl)-penam

Zu einer Lösung von 20,0 g 6-Triphenylmethylaminopenicillansäure (Sheehan und Henery-Logan, Journal of the American Chemical Society, 81, 5836 [1959]) in 140 ml Aceton werden unter Rühren bei 0 bis 5°C 6,08 ml Triäthylamin und dann 5,78 ml Isobutylchloroformiat gegeben. Nach weiteren 10 Minuten wird das Gemisch direkt in eine Lösung von 9,28 g 4-Benzyloxybenzylamin in 100 ml Wasser und 300 ml Aceton bei

Umgebungstemperatur unter Rühren der Lösung filtriert. Das so erhaltene Gemisch wird für 4 Minuten gerührt, und dann werden weitere 300 ml Wasser zugegeben. Das Rühren wird für weitere 7 Minuten fortgeführt, und dann wird das Reaktionsgemisch mit' Äther extrahiert. Der Äther wird mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann bis zur Trockne im Vakuum verdampft. Das so erhaltene rohe Produkt wird erneut in 200 ml Äther gelöst, der dann tropfenweise innerhalb von 10 Minuten zu 2500 ml Hexan gegeben wird. Die abgeschiedene feste Substanz wird abfiltriert, und es werden 21,5 g 6-(Triphenylmethylamino)-2,2-dimethyI-3-(N[4-benzyloxybenzyl]-car- bamoyl)-penam erhalten.

ö-iTriphenylrnethylamino^^-dimethyl-S-^chlor-[N-(4-benzyloxybenzyl)-imino]-methyl)-penam

Zu einer Lösung von 2,0 g des oben beschriebenen Amids in 10 ml trockenem Chloroform werden unter Rühren bei 0 bis 5⁰C 0,99 ml Pyridin und dann 5,42 ml einer 2,26molaren Lösung von Phosgen in Chloroform gegeben. Das Reaktionsgemisch wird dann bei Umgebungstemperatur über Nacht gerührt. Zu diesem Zeitpunkt wird dann bis zur Trockne im Vakuum eingedampft, und es wird ein viskoser Gummi erhalten, der mit 100 ml Äther extrahiert wird. Der Äther wird filtriert, und nach dem Verdampfen des Filtrats wird das Imidchlorid in Form eines gelben Schaums erhalten.

6-(Triphenylmethylamino)-2,2-dimethyl-3-( 1 -[4-benzyloxybenzyl]-tetrazol-5-yI)-penam

30

Das vorstehend beschriebene Imidchlorid wird erneut in 8 ml trockenem Ν,Ν-Dimethylformamid gelöst. Zu dieser Lösung werden 249 mg Kaliumazid gegeben, und die trübe Lösung wird bei Umgebungstemperatur für 2,25 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wird bei Umgebungstemperatur verdampft, unter hohem Vakuum, und es bleibt ein brauner Gummi zurück. Der Rückstand wird zwischen 60 ml Wasser und 150 ml Äther aufgeteilt. Die Ätherphase wird abgetrennt mit gesättigter Kochsalzlauge gewaschen, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und schließlich bis zur Trockne im Vakuum eingedampft. Der Rückstand besteht aus 980 mg 6-(Triphenylmethylamino)-2,2-dimethyl-3-(l-[4-benzyloxybenzyl]-tetrazol-5-yl)-penam. Das MNR-Spektrum (in CDCl₃) zeigte Absorptionsbanden bei 7,30 ppm (Multiplen, aromatische Wasserstoffe), 5,45 ppm (Quartett, Benzylwasserstoffe), 5,05 ppm (Singulett, C-3-Wasserstoff), 5,00 ppm (Singulett, Benzylwasserstoffe), 4,40 ppm (Multiple«, C-5- und C-6-Wasserstoffe), 140 ppm (Singulett, C-2-Wasserstoff) und 0,70 ppm (Singulett, C-2-Wasserstoff).

55

Beispiel 3

6-(TriphenyImethylamino)-2,2-dimethyl-3-( 1 -f urfuryltetrazol-5-yl-penam

(A)6-(Triphenylmethylamino)-2,2-dimethyl-3-(N-furfurylcarbamoyl)-penam

Zu einer Aufschlämmung von 216 g (1 Mol) 6-Aminopenicillansäure in 1500 ml Chloroform werden unter Rühren bei 25 bis 30⁰C 278 ml (2MoI) Triäthylamin gegeben. Zu der so erhaltenen Lösung werden portionsweise innerhalb von 25 Minuten 306 g (1,1 Mol) Triphenylmethylchlorid bei 25 bis 3O⁰C gegeben. Das Rühren wird für 44 Stunden bei Umgebungstemperatur fortgesetzt.

Ein 522-ml-Teil (0,25 Mol) der wie vorstehend hergestellten 6-(Triphenylmethylamino)-penicillansäure wird auf 4° C abgekühlt, und dann werden 3,5 ml Triäthylamin bei 5 bis 10° C zugegeben. Das Rühren wird für weitere 30 Minuten bei etwa 6⁰C nach Beendigung der Zugabe fortgesetzt, und dann werden 8,43 ml Furfurylamin in das Reaktionsgemisch unter die Oberfläche des Lösungsmittels eingeführt. In Intervallen von 10 Minuten werden 3 weitere Teile Furfurylamin (5,90 ml, 4,22 ml und 3,54 ml) dann in das Reaktionsgemisch in gleichert Weise eingeführt. Das Gesamtvolumen von zugesetztem Furfurylamin beträgt 22,09 ml (0,25 Mol), und die Temperatur wird während der gesamten Zugabe des Amins bei etwa 6⁰C gehalten. Nach Beendigung der Zugabe des Amins wird das Kühlbad entfernt und wird das Reaktionsgemisch bei etwa 25⁰C für 45 Minuten gerührt. Es wird dann nacheinander mit drei Portionen Wasser und einer Portion Kochsalzlauge gewaschen. Schließlich wird es mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Es werden 610 ml einer Chloroformlösung von 6-(Triphenylmethylamino)-2,2-dimethyl-3-(N-furfurylcarbamoyl)- penam erhalten. Das NMR-Spektrum der Lösung zeigte Absorptionen bei 7,3 ppm (17 H, m), 6,2 ppm (1 H, m), 4,35 ppm (3 H, m), 4,05 ppm (2 H, s), 1,6 ppm (3 H, s) und 1,35 (3 H, s).

(B)6-(Triphenylmethylamino)-2,2-dimethyl-3-( 1 -furfuryltetrazol-5-yl)-penam

Zu einer Lösung von 3,05 g (5,7 m Mol) 6-(Triphenylmethylamino)-2,2-dimethyl-3-(N-furfurylcarbamoyl)-pe- nam in 8 ml Chloroform werden bei 0⁰C 1,35 ml (17 m Mol) Pyridin unter Rühren zugegeben, gefolgt von 2,64 ml einer 4,33molaren Lösung von Phosgen in Chloroform. Das Rühren wird dann für eine Stunde bei 25° C fortgesetzt. Das Chloroform und überschüssige Phosgen und Pyridin werden dann durch Verdampfen im Vakuum entfernt, und der Rückstand wird erneut in 5 ml Chloroform gelöst. Die Lösung wird auf 0⁰C abgekühlt, und dann werden 2,25 g (14,4 m Mol) Tetramethylguanidiniumazid in mehreren kleinen Portionen zugegeben. Das Rühren wird für 15 Minuten bei Umgebungstemperatur fortgesetzt, und dann werden 20 ml Chloroform, gefolgt von 30 ml Wasser zugegeben, und der pH-Wert wird auf 6,6 eingestellt. Die Chloroformschicht wird abgetrennt, mit Wasser und dann mit Kochsalzlauge gewaschen und anschließend getrocknet (mit MgSC^). Nach dem Entfernen des Lösungsmittels durch Verdampfen im Vakuum bleiben 3,37 g eines dunkelroten Schaums zurück. Der Schaum wird erneut in einem kleinen Volumen Chloroform gelöst und an einer Säule aus Silikagel adsorbiert. Das Eluieren der Säule mit Chloroform, gefolgt von einem Eindampfen der geeigneten Fraktionen im Vakuum ergeben 6-(Triphenylmethylamino)-2,2-dimethyl-3-( 1 furfuryltetrazoI-5-yl)-penam. Das NMR-Spektrum des Produkts (CDCl₃) zeigt Absorptionen bei 7,40 ppm (m, 16 H), 6,40 ppm (m, 2 H), 5,50 ppm (s, 2 H), 5,50 ppm (s,

2 H), 5,20 ppm (s, 1 H), 4,90 ppm (m, 2 H), 1,60 ppm (s,

3 H) und 0,80 ppm (s, 3 H).

Beispiel 4

6-(Triphenylmethylamino)-2,2-dimethyl-3-( 1 -[5-methyl-furfuryl]-tetrazol-5-yl)-penam

Die in der Überschrift angegebene Verbindung wird nach dem Verfahren des Beispiels 3, aber unter Verwendung von 5-Methylfurfurylamin hergestellt. Das NMR-Spektrum (CDCl₃) des Produkts zeigt Absorptio-

909 520/249

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nen bei 7,36 (m, 15 H), 6,33 ppm (m, 1 H), 5,93 ppm (m,

1 H), 5,50 ppm (s, 2 H), 5,20 ppm (s, 1 H), 4,50 ppm (m,

2 H), 3,23 ppm (d, 1 H), 2,26 ppm (s, 3 H), 1,63 ppm Cs,

3 H) und 0,90 ppm (m, 3 H).

Beispiel 5

6-(Triphenylmethylamino)-2,2-dimethyl-3-(l-[2,4-dimethoxybenzyl]-tetrazol-5-yl)-penam

Die in der Überschrift angegebene Verbindung wird ι ο mit einer Gesamtausbeute von 46% aus 6-(Triphenylmethylamino)-penicillansäure unter Ersatz des Furfurylamins nach dem Beispiel 3 durch 2,4-Dimethoxybenzylamin hergestellt. Das rohe Produkt wird durch Umkristallisieren aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Methanol gereinigt. Das NMR-Spektrum des Produkts (CDCI3) zeigt Absorptionen bei 7,40 ppm (m, 16 H), 6,45 ppm (m, 2 H), 5,40 ppm (s, 2 H), 4,50 ppm (m, 2 H), 3,75 ppm (s, 3 H), 3,70 ppm (s, 3 H), 1,55 ppm (s, 3 H) und 0,90 ppm (s, 3 H).

Beispiel 6

6-(Triphenylmethylamino)-2,2-dimethyl-3-(l-[4-hydroxybenzyl]-tetrazol-5-yl)-penam

(A)6-(Triphenylmethylamino)-2,2-dimethyl-3-(l-[4-hydroxybenzyl]-carbamoyl)-penam

Zu einer Aufschlämmung von 43,2 g (0,20 Mol) 6-Aminopeniccilansäure in 300 ml Chloroform werden unter Rühren 55,6 ml (0,40 Mol) Triäthylamin, gefolgt jo von 61,2 g (0,22 Mol) Triphenylmethylchlorid bei Umgebungstemperatur gegeben. Das Rühren wird für weitere 48 Stunden bei Umgebungstemperatur fortgesetzt.

Eine 120-ml-Portion (enthaltend 0,060 Mol Triäthylammonium-6-[triphenylmethylamino]-pencillanat) von der obigen Chloroformlösung wird abgenommen. Es wird dann mit weiteren 40 ml Chloroform verdünnt, und dann werden 1,67 ml (0,012 MoI) Triäthylamin zugegeben. Das Gemisch wird auf etwa 4° C in einem Eisbad abgekühlt, und dann werden 6,84 ml Äthylchlorformiat auf einmal unter Rühren zugegeben. Das Rühren wird für 30 Minuten unter Eisbadkühlung fortgesetzt, und dann werden 7,5 g (0,060 Mol) 4-Hydroxybenzylamin zugegeben. Das Rühren wird für 10 Minuten unter Eisbadkühlung und dann für eine Stunde ohne Kühlung fortgesetzt. Dann wird die Lösung mit Wasser gewaschen, mit Kochsalzlauge gewaschen und anschließend mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Durch Entfernen des Lösungsmittels durch Verdampfen im Vakuum wird das rohe Amid erhalten. Das rohe Amid wird erneut in 50 ml Chloroform gelöst und an einer Säule aus Silikagel vom chromatographischen Qualitätsgrad adsorbiert. Die Säule wird mit Chloroform eluiert, wobei 400 ml Fraktionen aufgefangen werden. Die Fraktionen 9 bis 15 werden vereint und zu einem Öl konzentriert, das sich beim Verreiben mit Methylenchlorid verfestigt. Nach weiterem Verreiben mit Äther werden 12,63 g 6-Triphenylmethylamino)-2,2-dimethyl-3-(N-[4-hydroxybenzyl]ßcarbamoyl)-penam erhalten, F. 166 bis 168° C (Zers.). Das Infrarotspektrum des Produkts (CHCI3-Lösung) zeigt Absorptionen bei 1785 cm-' ^-Lactam) und 1675 cm-¹ (Amid I). Das NMR-Spektrum des Produkts (CDCl₃) zeigt Absorptionen bei 7,60-6,40 ppm (Multiple«, 20 H, aromatische Wasserstoffe und Amidwasserstoff), 4,70 —4,10 ppm (Multiple«, 5 H, C-5- und C-6-Wasserstoffe, Benzylmethylenwasserstoffe und C-3-Wasserstoff), 2,98 ppm (Dublett), 1 H, Aminstickstoff), 1,64 ppm (Singulett, 3 H, C2-Methylwasserstoffe) und 1,31 ppm (Singulett, 3 H, C2-Methylwasserstoffe).

(B)6-(Triphenylmethylamino)-2,2-dimethyl-3-(l-[4-hydroxybenzyl]-tetrazol-5-yl)-penam

Zu einer Lösung von 1,69 g (3 m Mol) 6-(Triphenyl-

methylamino)-2,2-dimethyl-3-(N-[4-hydroxybenzyl]-carbamoyl)-penam (hergestellt wie unter (A) beschrieben) in 9 ml Chloroform wird unter Rühren 1 ml (12 m mMol) Pyridin gegeben. Die Lösung wird auf etwa 4° C in einem Eisbad abgekühlt, und 0,80 ml Chlortrimethylsilan werden zugegeben. Die Lösung wird für 40 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt und dann erneut aus etwa 4° C abgekühlt. Phosgen (1,5 ml einer 4,3molaren Lösung in Chloroform [6,45 m mMol] wird zugegeben, und das Kühlbad wird entfernt. Das Rühren wird für weitere 1,5 Stunden fortgesetzt, und dann werden alle flüchtigen Komponenten durch Verdampfen im Vakuum entfernt.

Der ölige Rückstand wird dann erneut in 6 ml Chloroform gelöst, und die Lösung wird auf etwa 4° C in einem Eisbad gekühlt.

Zu der Lösung werden 0,95 g (6 mMol) Tetramethylguanidiniumazid unter Rühren gegeben, und da dann wird das Rühren für eine weitere Stunde bei Umgebungstemperatur fortgesetzt. Zu diesem Zeitpunkt dann werden 25 ml Wasser zugesetzt, gefolgt von genügend 1-normaler Natronlauge, um den pH-Wert der wäßrigen Phase auf 10 zu bringen. Die Chloroformschicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet und dann im Vakuum bis zur Trockene eingedampft. Der ölige Rückstand (2,3 g) wird in einem kleinen Volumen Chloroform gelöst und an einer Säule aus 30 g Silikagel adsorbiert. Die Säule wird mit Chloroform eluiert, wobei 50-ml-Fraktionen genommen wurden. Die Fraktionen 13 bis 19 wurden vereinigt und im Vakuum konzentriert, und es wurden 0,71 g 6-(TriphenyImethylamino)-2,2-dimethyl-3-[4-hydroxybenzyl]-tetrazol-5-yl)-penam erhalten. Das Infrarotspektrum des Produkts (in CHCI3) zeigt eine Absorption bei 1780 cm-' (ß-Lactam). Das NMR-Spektrum (CDCI3) zeigt Absorptionen bei 7,80 —6,67 ppm (Multiple«, 20 H, aromatische Wasserstoffe und phenolischer Wasserstoff), 5,66-5,10 ppm (Quartett, 2 H, Benzylmethylenwasserstoffe), 5,02 ppm (Singulett, 1 H, C₃-Wasserstoff), 4,60-4,20 ppm (Multiple«, 2 H, C-6- und C-5-Wasserstoff), 3,10 ppm (Dublett, 1 H, Aminwasserstoff), 1,44 ppm, (Singulett, 3 H, C-2-Methylwasserstoffe) und 0,71 ppm (Singulett, 3 H, C-2-Methylwasserstoffe).

Beispiel 7

6-Amino-2,2-dimethyl-3-(l-[4-methoxybenzyl]-tetrazol-5-yl)-penam-p-toluolsulfonat

Zu einer Aufschlämmung von 143 g 6-(Triphenylmethylamino)-2,2-dimethyl-3-( 1 -[4-methoxybenzyl]-tetrazol-5-yl)-penam in 1000 ml trocknem Aceton werden unter Rühren 45,0 g Toluolsulfonsäuremonohydrat bei Umgebungstemperatur gegeben. Die festen Substanzen lösen sich langsam und ergeben eine klare Lösung. Nach etwa 15 Minuten beginnt das Produkt auszufallen. Das Rühren wird für weitere 45 Minuten fortgesetzt, nachdem das Produkt zu erscheinen beginnt, und dann wird eine erste Ausbeute von dem Produkt abfiltriert und mit Chloroform gewaschen. Das Aceton wird bis zur Trockne abgedampft, und der feste Rückstand wird für 45 Minuten in 300 ml Chloroform aufgeschlämmt. Es

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wird eine zweite Ausbeute von dem Produkt erhalten. Die beiden Ausbeuten werden vereinigt, für 1 Stunde in 1000 ml Chloroform aufgeschlämmt, abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Es werden 123 g 6-Amino-2,2-dimethyl-3-(l-[4-methoxybenzyl]-tetrazol-5-yl)-penam-p- toluolsulfonat (F. 174 bis 175,5°) erhalten. Das Infrarotspektrum des Produkts (KBr-Scheibe) zeigt eine Absorptionsbande bei 1795 cm-¹. Das NMR-Spektrum (in DMSO-de) zeigt Absorptionsbanden bei 7,20 ppm (Multiplen, aromatische Wasserstoffe), 5,80 ppm (Multiplen, Benzylwasserstoffe, C-5-Wasserstoff und C-3-Wasserstoffe), 5,20 ppm (Dublett), C-6-Wasserstoff), 3,75 ppm (Singulett, Methoxywasserstoffe), 2,35 ppm (Singulett, Sulfonatmethylwasserstoffe), 1,70 ppm (Singulett, C-2-Methylwasserstoffe) und 0,85 ppm (Singulett, C-2-Methylwasserstoffe).

Beispiel 8
6-Amino-2,2-dimethyl-3-(5-tetratolyl)-penam

Eine Lösung von 32,0 g 6-Amino-2,2-dimethyl-3-(l-[4-methoxybenzyl]-tetrazol-5-yl)-penam-p-toluolsulfonat und 24 ml Anisol in 96 ml Trifluoressigsäure wird unter Rühren für 35 Minuten bei 40± I⁰C gehalten. Die Trifluoressigsäure wird dann schnell durch Vakuumdestillation entfernt. Eine 120-ml- Portion Äther wird zu dem Rückstand gegeben, was zu einer weißen flockenhaltigen Suspension führt.

Die Suspension und das Lösungsmittel werden auf etwa O⁰C abgekühlt, und dann werden portionsweise 80 ml 2normale Natronlauge zugegeben, wonach 2 klare Phasen erhalten werden. Der pH-Wert der wäßrigen Phase beträgt zu diesem Zeitpunkt etwa 2,7. Die Schichten werden getrennt, und die Ätherphase wird verworfen. Der pH-Wert der wäßrigen Phase wird auf 4,1 mit 2normaler Natronlauge erhöht. Die wäßrige Phase wird dann mit 100 ml Äther gewaschen und filtriert. Die wird mit den entsprechenden wäßrigen Phasen von 4 anderen gleichen Ansätzen vereinigt, und die gesamte wäßrige Lösung wird lyophilisiert. Es wird rohes 6-Amino-2,2-dimethyl-3-(5-tetrazoryl)-penam erhalten. Das rohe Produkt wird in einer kleinen Menge Wasser aufgeschlämmt und abfiltriert. Es wird dann erneut in Wasser suspendiert und durch Erhöhen des pH-Werts auf 7,4 durch Zugabe von Natronlauge in Lösung gebracht. Die klare Lösung wird mit Äther extrahiert, und die Extrakte werden verworfen. Der pH-Wert der wäßrigen Phase wird mit verdünnter Salzsäure auf 4,1 eingestellt, und das ausgefallene Produkt wird abfiltriert. Das Infrarotspektrum des Produkts zeigt eine Absorption bei 1795 cm-·. Das NMR-Spektrum (IN DMSO-dö) zeigt Absorptionen bei 5,65 ppm (Dublett, C-5-Wasserstoff), 5,20 ppm (Singulett, C-3-Wasserstoff), 4,70 ppm (Dublett, C-6-Wasserstoff), 1,65 ppm (Singulett, C-2-Methylwasserstoffe) und 1,10 ppm (Singulett, C-2-Methylwasserstoffe).

Beispiel 9

6-(Triphenylmethylamino)-2,2-dimethyl-3-(5-tetrazolyl)-penam

Zu einer Lösung von 1,69 g (3 mMol) 6-(Triphenylmethylamino)-2,2-dimethyl-3-(N-[4-hydroxybenzyl]- carbamoyl)-penam, das nach dem Beispiel 6 hergestellt worden ist, in 9 ml Chloroform wird 1 ml (12 mMol) Pyridin unter Rühren gegeben. Die Lösung wird auf etwa 4°C in einem Eisbad abgekühlt, und 0,80 ml Chlortrimethylsilan werden zugegeben. Die Lösung wird für 40 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt und dann erneut auf etwa 4° C abgekühlt. Phosgen (1,5 ml einer 4,3molaren Lösung' in Chloroform [6,45 mMol] wird zugegeben, und das Kühlbad wird entfernt. Das Rühren wird für weitere 1,5 Stunden fortgesetzt, und dann werden alle flüchtigen Bestandteile durch Verdampfen im Vakuum entfernt. Der ölige Rückstand wird wiederum in 6 ml Chloroform gelöst, und die Lösung wird auf etwa 4° C in einem Eisbad abgekühlt. Zu der Lösung werden unter Rühren 0,95 g (6 mMol) Tetramethylguanidiniumazid gegeben, und dann wird das Rühren für eine weitere Stunde bei Umgebungstemperatur fortgesetzt. Zu diesem Zeitpunkt dann werden 25 ml Wasser und anschließend genügend 1 normale Natronlauge zugegeben, um den pH-Wert der wäßrigen Phase auf 10 zu bringen. Die Chloroformschicht wird abgenommen, mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum bis zur Trockne eingedampft. Es wird rohes 6-(Triphenylmethylarnino)-2,2-dimethyl-3-(l-[4-trimethylsilyloxybenzyl]-tetrazol-5-yl)-penam erhalten, das durch Chromatographie auf Silikagel unter Verwendung von Chloroform als Eluierungsmittel gereinigt wird.

Zu der Lösung von 200 g des gereinigten Trimethylsilyloxybenzylderivates in 4 ml Tetrahydrofuran werden unter Rühren 0,3 ml l.Onormales Natriumhydroxid zugegeben. Die Lösung wird bei Umgebungstemperatur für 50 Minuten gerührt, und dann wird der pH-Wert mit 5%iger Salzsäure auf 5,7 eingestellt. Das Lösungsmittel wird durch Verdampfen im Vakuum entfernt, und es wird rohes 6-(Triphenylmethylamino)-2,2-dimethyl-3-(5-tetrazolyl)-penam erhalten. Die Kennzahlen der reinen Verbindung werden in dem Beispiel 13 angegeben.

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Beispiel 10

6-(Triphenylmethylamino)-2,2-dimethyl-3-(5-tetrazolyl)-penam

Zu einem Gemisch von 2 ml Tetrahydrofuran und 4 ml Wasser werden 150 mg 6-(Triphenyimethylamino)-

2,2-dimethyl-3-(l-[äthoxycarbonyl]-tetrazol-5-yl)-penam unter Rühren gegeben. Der pH-Wert des Gemisches wird auf 9,5 eingestellt, und das Rühren wird bei diesem pH-Wert für 30 Minuten bei Umgebungstemperatur fortgesetzt. Das Tetrahydrofuran wird durch Verdampfen im Vakuum entfernt, und der Rückstand wird zwischen Wasser und Äthylacetat bei einem pH-Wert von 9 verteilt. Das Äthylacetat wird entfernt und verworfen. Frisches Äthylacetat wird zugegeben, und der pH-Wert wird auf 2,0 eingestellt. Die Äthylacetatschicht wird entfernt, mit Wasser gewaschen, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Es wird das rohe in der Überschrift des Beispiels angegebene Produkt erhalten. Die Kennzahlen der reinen Verbindung werden in dem Beispiel 13 angegeben.

Beispiel 11 6-Amino-2,2-dimethyl-3-(5-tetrazolyl)-penam

Zu einer Aufschlämmung von trockenem Aceton (5 ml) und 6-Triphenylmethylamino-2,2-dimethyl-3-(5-tetrazolyl)-penam (483 mg, 1,OmMoI) bei Raumtempe-

ratur wird p-Toluolsulfonsäuremonohydrat (209 g, 1,1 mMol) innerhalb von 5 Minuten gegeben. Das Gemisch wird für 10 Minuten gerührt, und dann wird das Lösungsmittel von der abgeschiedenen festen Substanz dekantiert. Die feste Substanz wird in Tetrahydrofuran (30 ml) gelöst und auf eine Säule (300 χ 6 mm) gegeben, die mit 10 g synthetischem Magnesiumsilikat gefüllt ist. Die Säule wird mit Tetrahydrofuran gewaschen, bis insgesamt 125 ml gesammelt werden. Das Eluat wird bis zur Trockne unter vermindertem Druck bei 4O⁰C konzentriert, und es werden 210 mg einer festen Substanz erhalten. Die feste Substanz wird in Äther 30 ml aufgeschlämmt, filtriert, mit Äther gewaschen und luftgetrocknet. Die Ausbeute beträgt 121 mg (50%). Das NMR-Spektrum (in DMDO-de) zeigt Absorptionsbanden bei 1,08 ppm (2 s, 3 H jeweils, C-2-Methyle), (4,60 + 5,52 ppm) (2 d, J =4,0 H* 2 H, H₅+H₆), 5,10 ppm (s, IH NH₃) und 5,88 ppm (s, 3 H, NH₃), (s, 3 H, NH₃), (S, 3 H), 1,59 ppm (s, 3 H), 4,60 ppm (d, 1 H), 5,52 ppm (d, 1 H), 5,10 ppm (s, 1 H), 5,10 ppm (s, 1 H) und 5,88 ppm (s. 3 H).

Beispiel 12

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6-(Triphenylmethylamino)-

2,2-dimethyl-3-(l-[2-methoxycarbonyl-äthyl]-tetrazol-5-yl)-penam

(A) 6-(Triphenylmethylamino)-2,2-dimethyl-

3-(N-[2-methoxycarbonyläthyl]-carbamoyl)-penam

Zu einer Lösung von 35 g 6-(Triphenylmethylamino)-penicillansäure in 250 ml trocknem, äthanolfreiem Chloroform werden unter Rühren 11,7 ml Tiäthylamin bei 0 bis 3° C gegeben. Die so erhaltene Lösung wird dann tropfenweise unter Rühren bei 0 bis 6⁰C zu einer zweiten Lösung gegeben, die aus 7,3 ml Äthylchlorformiat in 155 ml trocknem, äthanolfreiem Chloroform hergstellt worden ist. Das Rühren wird für weitere 10 Minuten fortgesetzt. Es wird eine Chloroformlösung des gemischten Anhydrids von 6-(Triphenylmethylamino)-penicillansäure erhalten.

In einem gesonderten Kolben wird eine Lösung von j9-Alaninmethylester durch Zugabe von 11,7 ml Triäthylamin zu einer Aufschlämmung von 10,73 g jS-Alaninmethylesterhydrochlorid und 2 g wasserfreiem Natriumsulfat in 115 ml trocknem, äthanolfreiem Chloroform bei etwa 10°C hergestellt. Das Rühren wird für weitere 10 Minuten fortgeführt.

Die letztere Aminoesterlösung wird dann tropfenweise unter Rühren bei 3 bis 6° C zu der oben beschriebenen Lösung von dem gemischten Anhydrid gegeben. Nach Beendigung der Zugabe wird das Rühren für weitere 2 Stunden fortgesetzt.

Zu diesem Zeitpunkt dann wird die Reaktionslösung nacheinander mit drei Portionen Wasser und einer Portion Kochsalzlauge gewaschen. Die Lösung wird dann mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Es werden 40,1 g rohes 6-(Triphenylmethylamino)-2,2-dimethyl-3-(N-[2-methoxycarbo- nyläthyl]-carbamoyl)-penam als glasige feste Substanz (Schmelzbereich 60 bis 70° C) erhalten. Das rohe Produkt wird gereinigt, indem es mit am Rückfluß gehaltenem Äther extrahiert wird, die filtrierte Lösung mit Aktivkohle behandelt und dann das Produkt durch Zugabe von Petroläther wieder ausgefällt wird.

(B) 6-(Triphenylmethylamino)-

2,2-dimethyl-3-( 1 -[2-methoxycarbonyläthyl]-tetrazol-

5-yl)-penam

Zu einer Lösung von 2 g des vorstehend unter (A) beschriebenen Amids in 5 ml trockenem äthanolfreiem Chloroform werden unter Rühren bei etwa 0°C 1,26 ml Pyridin und dann eine Lösung von 620 mg Phosgen in 4 ml trockenem, äthanolfreiem Chloroform gegeben. Die Lösung wird für 2,5 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt, und dann wird das Lösungsmittel durch Verdampfen im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird erneut in 9 ml trockenem, äthanolfreiem Chloroform gelöst, und 580 mg Tetramethylguanidiniumazid werden zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird für 45 Minuten gerührt, und dann werden weitere 200 mg Tetramethylguanidiniumazid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird dann 18 Stunden gerührt, um eine vollständige Umwandlung zum Tetrazol zu erzielen. Der Reaktionslösung wird dann eine gesättigte Natriumbicarbonatlösung zugegeben, und zwar in einer solchen Menge, daß der pH-Wert der wäßrigen Phase 7,6 beträgt. Die Chloroformschicht wird abgenommen, mit Wasser bei einem pH-Wert von 7 gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und schließlich im Vakuum eingedampft. Es werden 2,19 rohes Produkt erhalten, das aus Methanol umkristallisiert wird und dann 1,11 g (48%ige Ausbeute) des Produkts (F. 100 bis 105° C) ergibt. Das NMR-Spektrum (CDCl₃) zeigt Absorptionen bei 7,40 ppm (m, 15 H), 5,15 ppm (s, 1 H), 3,80 ppm (m, 4 H), 3,70 ppm (s, 3 H), 3,10 ppm (t, 2 H), 1,70 ppm (2,3 H) und 1,17 ppm (s, 3 H) und ergibt ferner, daß das Produkt Methanol aufgrund von Solvatation enthält.

Beispiel 13

6-(Triphenylmethylamino)-2,2-dimethyl-3-(5-tetrazolyl)-penam

Zu einer Lösung von 600 mg 6-(Triphenylmethylamino)-2,2-dimethyl-3-(l-[2-methoxycarbonyläthyl]-tetra- zol-5-yl)-penam (enthaltend etwa 4,5% Methanol) in 1 ml Chloroform wird unter Rühren eine Lösung von 375,2 mg Diazabicyclo [4,30]non-5-en in 0,5 ml Chloroform gegeben. Das Rühren wird für weitere 3 Stunden fortgesetzt, und dann wird die Lösung mit weiteren 2 ml Chloroform verdünnt. Die letztere Lösung wird schnell mit 5 ml 2normaler Salzsäure gewaschen, und dann werden weitere 5 ml 2normale Salzsäure zugegeben. Das erhaltene Gemisch wird auf etwa 0°C abgekühlt, und die ausgefallene feste Substanz wird abfiltriert. Es werden 323 mg (71%ige Ausbeute) von der in der Überschrift dieses Beispiels angegebenen Verbindung erhalten. Das NMR-Spektrum (DMSO-d₆) des Produkts zeigt Absorptionen bei 7,40 (m, 15 H), 5,30 ppm (s, 1 H), 4,60 ppm (m, 2 H), 1,58 ppm (s, 3 H) und 0,78 ppm (s, 3H). '

Beispiel 14

6-Amino-2,2-dimethyl-3-(l-[pivaloyloxymethyl]-tetrazol-5-yl)-penam

Die in der Überschrift dieses Beispiels angegebene Verbindung wird in Form ihres Hydrochlorids mit 90%iger Ausbeute aus 6-(2-Phenylacetamido)-2,2-dimethyl-3-(l-[pivaloyloxymethyl]-tetrazol-5-yl)-penam nach folgender Methode hergestellt: Die Ausgangspenamverbindung (3,84 mMol) wird zu einer Lösung von Chinolin (7,21 mMol) in Chloroform, der Phosphorpen-

23 24

tachlorid (4,05 mMol) unter Rühren zugesetzt worden net. IR (KBr-Scheibe): 1780 cm-¹ ^-Lactam) und

ist, gegeben. Nach 30minütigem Rühren bei etwa -5°C 1740 cm-' (Ester). NMR (DMSOd₆): 6,71 ppm (Singu-

Isopropyläther-Aceton (90 :10) und unmittelbar danach lett, 2 H), 5,88 ppm (Singulett, 1 H), 5,83 ppm (Dublett,

eine wäßrige Natriumchloridlösung zugegeben. Die 1 H), 5,20 ppm (Dublett, 1 H), 1,80 ppm (Singulett, 2 H),

Temperatur wird auf -15° C gesenkt, und das -5 1,20 ppm (Singulett, 9 H) und 1,16 ppm (Singulett, 3 H).
ausgefallene Hydrochlorid wird abfiltriert und getrock-

Claims (1)

1. Patentansprüche: 1.3-(5-Tetrazolyl)-penamderivate der allgemeinen Formel

   R-N-N

   und die Salze davon, worin R_x eine Aminogruppe oder eine in üblicher Weise geschützte Aminogruppe ist und R ein Wasserstoff atom, eine Alkanoyloxymethylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine l-(Alkanoyloxy)-äthylgruppe mit 4 bis 9 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der allgemeinen Formeln

   -CH₂