FI59411C - Analogifoerfarande foer framstaellning av ett penamderivat anvaendbart saosom ett antibakteriskt medel - Google Patents
Analogifoerfarande foer framstaellning av ett penamderivat anvaendbart saosom ett antibakteriskt medel Download PDFInfo
- Publication number
- FI59411C FI59411C FI3024/74A FI302474A FI59411C FI 59411 C FI59411 C FI 59411C FI 3024/74 A FI3024/74 A FI 3024/74A FI 302474 A FI302474 A FI 302474A FI 59411 C FI59411 C FI 59411C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- penam
- ett
- amino
- tetrazolyl
- dimethyl
- Prior art date
Links
- -1 D-2-amino-2-phenylacetamido Chemical group 0.000 claims description 25
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- 150000002959 penams Chemical class 0.000 claims description 9
- WSHJJCPTKWSMRR-RXMQYKEDSA-N penam Chemical compound S1CCN2C(=O)C[C@H]21 WSHJJCPTKWSMRR-RXMQYKEDSA-N 0.000 claims description 7
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 3
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 11
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 5
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 5
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 4
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AWRSDQGCXNOXOC-NUWLTMBBSA-N (5r)-6-amino-3,3-dimethyl-2-(2h-tetrazol-5-yl)-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptan-7-one Chemical compound NC([C@H]1SC2(C)C)C(=O)N1C2C=1N=NNN=1 AWRSDQGCXNOXOC-NUWLTMBBSA-N 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N N-methyl-N-phenylamine Natural products CNC1=CC=CC=C1 AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 3
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N Heavy water Chemical compound [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 2
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 2
- WRQNANDWMGAFTP-UHFFFAOYSA-N Methylacetoacetic acid Chemical compound COC(=O)CC(C)=O WRQNANDWMGAFTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000007059 Strecker synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 206010042566 Superinfection Diseases 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001576 beta-amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- RZXMPPFPUUCRFN-UHFFFAOYSA-N p-toluidine Chemical compound CC1=CC=C(N)C=C1 RZXMPPFPUUCRFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940056360 penicillin g Drugs 0.000 description 2
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 2
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- VWAWMPXOFHGGMY-UTONKHPSSA-M sodium;(2r)-2-[(4-methoxy-4-oxobut-2-en-2-yl)amino]-2-phenylacetate Chemical compound [Na+].COC(=O)C=C(C)N[C@@H](C([O-])=O)C1=CC=CC=C1 VWAWMPXOFHGGMY-UTONKHPSSA-M 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 2
- HXIQAVFJZGOKJQ-IGHOGWLVSA-N (2R)-2-amino-N-[(5R)-3,3-dimethyl-7-oxo-2-(2H-tetrazol-5-yl)-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptan-6-yl]-2-thiophen-3-ylacetamide Chemical compound N[C@@H](C(=O)NC1[C@@H]2N(C(C(S2)(C)C)C2=NN=NN2)C1=O)C1=CSC=C1 HXIQAVFJZGOKJQ-IGHOGWLVSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPDWABJNXLNLRA-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxybutanedioic acid;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C(O)=O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O IPDWABJNXLNLRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyisoindole-1,3-dione Chemical class C1=CC=C2C(=O)N(O)C(=O)C2=C1 CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1C(C=CS2)=C2CCN1 CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGUNAGUHMKGQNY-SSDOTTSWSA-N D-alpha-phenylglycine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)C1=CC=CC=C1 ZGUNAGUHMKGQNY-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- 101000617550 Dictyostelium discoideum Presenilin-A Proteins 0.000 description 1
- 241000588914 Enterobacter Species 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYXFMGUNNJFNCM-PVSHWOEXSA-N N-[(5R)-3,3-dimethyl-7-oxo-2-(2H-tetrazol-5-yl)-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptan-2-yl]acetamide Chemical compound S([C@H]1N2C(C1)=O)C(C)(C)C2(NC(=O)C)C1=NN=NN1 SYXFMGUNNJFNCM-PVSHWOEXSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 description 1
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- BSSHZJPESPZSHM-UHFFFAOYSA-M [Na+].C(CC[SiH2]C)S(=O)(=O)[O-] Chemical compound [Na+].C(CC[SiH2]C)S(=O)(=O)[O-] BSSHZJPESPZSHM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000956 alloy Substances 0.000 description 1
- 229910045601 alloy Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229960003311 ampicillin trihydrate Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 125000005228 aryl sulfonate group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N compound E Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H]1C(N(C)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=N1)=O)C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N 0.000 description 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N dihydroxyacetone Chemical compound OCC(=O)CO RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003113 dilution method Methods 0.000 description 1
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N glutaric acid Chemical compound OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M hexanoate Chemical compound CCCCCC([O-])=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 244000000010 microbial pathogen Species 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- IOQPZZOEVPZRBK-UHFFFAOYSA-N octan-1-amine Chemical compound CCCCCCCCN IOQPZZOEVPZRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M perchlorate Inorganic materials [O-]Cl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 208000003383 pontocerebellar hypoplasia type 3 Diseases 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N potassium ethoxide Chemical compound [K+].CC[O-] RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000003511 tertiary amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
---- ffc1 .... KUULUTUSJULKAISU
lBJ (11) UTLÄGGNINGSSKRIFT 5941 1 C Patentti myönnetty 10 03 1031 gfa Patent meddelat (51) K*.ik.3/te«.a3 0 07 D 499/64, 499/28
SUOMI —FINLAND (21) Ptt*nttrh»k»mu« —P«t*nUn*öknin| 302U/7U
(22) Hakcmltptlvf — AnsttVnlnpdtf l6.lO.7li (23) Alkupllvt—>GlMghttsdtg l6.lO.7li (41) Tullut |ulkiMka1 — Uhrit offtntllg l8.0li 75 PUMtkl. ffcilfrthallltM, (44) H k^Mu.kte,
Patent» och reglsterstyralsan ' Ansakin uttsgd oeh utUkrifun pubikmd 30.0U.8l (32)(33)(31) ^ry4««y ·*»βίΐ«·«»—*·|Μ prterit·» 17.10.73 12.03.7U usa(us) U07097, U50U35 (71) Pfizer Inc., 235 East U2nd Street,New York, N.Y., USA(US) (72) Wayne Ernest Barth, East Iyne, Connecticut, USA(US) (7U) Oy Kolster Ab (5U) Analogiamenetelmä antibakteerisena aineena käytettävän penaamijohdannaisen valmistamiseksi - Analogiförfarande för framställning av ett penamderivat användbart säsom ett antibakteriskt medel Tämän keksinnön kohteena on analogiamenetelmä antibakteerisena aineena käytettävän penaamijohdannaisen valmistamiseksi, jolla on kaava 0
7 m CH
R-CH-C-NHX S3 m2 j f p-CH3 QJ-N-^C^N]( \ //
N—N
H
ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, jossa kaavassa 7 ....
R on 2-tienyyli, 3-tienyyli tai (RT) / 2 59411 T 7 jossa (R )1 ja (R )” ovat kukin vety- tai klooriatomeja tai hydroksi- tai amino-ryhmiä. Menetelmälle on tunnusomaista, että penaami, jolla on kaava: “z S_/s CH3 f PCH3
0^ N ' χ ^N ''"N
\ //
N“ N
H
saatetaan asylointireaktioon hapon kanssa jolla on kaava:
RT-CH-C0-0H
nh2 tai sen reaktiivisen johdannaisen kanssa sinänsä tunnetulla tavalla, USA-patenteissa n:o 3 *+27 302 ja 3 *+68 97*+ esitetään penaami-johdannaisia, joissa esiintyy tetratsolyyli-ryhmä osana 6-asyyliamino-substituentista; kuitenkin ovat tämän keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet ainutlaatuisia siinä, että niissä tetratsolyyli-ryhmä on suoraan sidottu penaami-ytimeen.
Suurella osalla aiemmin tunnetuista penaami-yhdisteistä on karboksyylihappo-ryhmä (tai tämän suola) kiinnittynyt 3-asemaan. Kuitenkin tunnetaan myös penaami-yhdisteitä, joissa C-3-asemassa on muita karboksyylihappojohdannaisia. Penaami-3-karboksyylihapon estereitä ovat esittäneet mm. Kirchner et ai., Journal of Organic Chemistry, 1*+, 388 (l9*+9); Carpenter, Journal of the American Chemical Society, 70, 296*+ (19*+Ö); Johnson, Journal of the American Chemical Society, 75, 3636 (1953); Bernden et ai., Journal of the Chemical Society (London), 3733 (1953) ja Jansen ja Russell, Journal of the Chemical Society (London), 2127 (1965); ja penaami-3-karboksamideja ovat esittäneet esimerkiksi Holysz ja Stavely, Journal of the American Chemical Society, 72, bj60 (1950) ja Huang et ai,, Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 1+93 (1963). Peron et ai., Journal of Medicinal Chemistry, 7, *+83 (196U) valmistivat useita 6-(substituoitu amino)-2,2-dimetyyli-penaami-3-karboksyy-lihappo-atsideja, jotka tämän jälkeen muutettiin vastaaviksi 3~isosyanaateiksi ja 3-bentsyylikarbamaateiksi. Peron et ai., (loc.cit.) esittivät myös tiettyjä 3-(hydroksimetyyli)penaami-johdannaisia, Bentsyylipenisiniinin yksinkertaisen amidin dehydratointi tuottaa vastaavan nitriilin (Khoskhlov et ai., Doklady Akad.
Sei. Nauk S.S.S.R., 135, 875 (1960)). Yleensä ovat alan asiantuntijat olleet sitä mieltä, että modifiointi 3-asemassa ei todennäköisesti tuota parannettuja tuloksia.
3 59411 Välituotteiden valmistus on selitetty patenttihakemuksessa 80 2003.
Mukavuuden vuoksi identifioidaan keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet "penaamiri'-johdannaisina, joka "penam" on määritelty Shehan et ai'in julkaisussa Journal of the American Chemical Society, 75, 3293 (1953), viitaten rakenteeseen:
j-rS
0 k
Vaikkakaan käsite penaami ei normaalisti sisällä mitään stereokemiallisia implikaatioita, vastaa tämän keksinnön mukaisesti valmistettujen penaami-yhdisteiden stereo-kemia luonnossa esiintyvien penisilliinien stereokemiaa. Tätä terminologiaa käyttäen määritellään hyvin tunnettu antibioottinen penisilliini G (bentsyylipenisil-liini), ö-^-fenyyliasetamidoJ^^-dimetyylipenaarai^-karboksyylihappona.
Kuten alan asiantuntija havaitsee, voi asyyliryhmä sisältää asymmetrisen keskuksen, joten valmistettu yhdiste voi olla D-, L- tai DL-muodossa, jotka kaikki ovat keksinnön piiriin kuuluvia.
Keksinnön mukaisessa menetelmässä käytetty asylointiaine on edullisesti happohalogenidi, kuten happokloridi; sopiva määrä on noin yksi molaarinen ekvivalentti. Liuottimena on edullisesti kloorattu hiilivety, esim. kloroformi tai metyleenikloridi; eetteri, esim. tetrahydrofuraani tai 1,2-dimetoksietaani; esteri, esimerkiksi etyyliasetaatti tai butyyliasetaatti; alempi-alifaattinen ketoni, esimerkiksi asetoni tai metyylietyyliketoni; tai tertiäärinen amidi, esimerkiksi Ν,Ν-dimetyyliformamidi tai N-metyylipyrrolidoni; sopiva lämpötila on noin -Uo -noin 30°C ja edullisesti noin -10 - noin 10°C; mahdollisesti noin yksi mooliekvi-valentti happoa sitovaa ainetta, esim, trietyyliamiinia, pyridiiniä tai natriumbikarbonaattia, on läsnä. Reaktio kulkee loppuun lyhyessä ajassa, ts. noin tunnissa. Happohalogenidi lisätään lähtöaineen vesiliuokseen tai liuokseen veden ja muun inertin liuottimen seoksessa ympäristön lämpötilassa tai hieman alhaisemmassa lämpötilassa, jolloin liuottimen pH pidetään alueella noin 6,0 - noin 9,0 ennen lisäystä, sen aikana ja sen jälkeen.
Toinen käyttökelpoinen karboksyylihapon johdannainen on seka-anhydridi.
Tässä tapauksessa sopivan karboksyylihapon karboksylaattisuolaa käsitellään noin yhdellä mooliekvivalentilla alempi-alkyyliklooriformiaät.tia reaktiolle inertissä, aproottisessa orgaanisessa liuottimessa, lämpötila-alueella noin -20 - noin 20°C ja edullisesti lämpötilassa 0°C. Sopivia suoloja tähän menetelmään ovat alkali-metalli suolat , kuten natrium- ja kaliumsuolat, ja tertiääriset amiinisuolat, kuten trietyyliamiini-, tributyyliamiini-, N-etyylipiperidiini-, N,N-dimetyylianiliini-, N-metyylimorfoliini- ja pyridiinisuolat; ja sopivia liuottimia ovat esimerkiksi kloroformi, metyleenikloridi, asetonitriili, tetrahydrofuraani, dioksaani ja * 59411 Ν,Ν-dimetyyliformamidi. Näin muodostunutta karboksyylihappo-hiilihappo-seka-anhydridiä käytetään tavallisesti in situ. Asylointi suoritetaan tavallisesti sekoittamalla ennalta valmistetun seka-anhydridin ja lähtöaineen liuokset; lähtöaine on edullisesti tertiäärisenä amiinisuolana, esimerkiksi trietyyliamiinisuolana, Asylointi suoritetaan tavallisesti lämpötila-alueella noin -30 - noin 20°C ja edullisesti lämpötilassa noin -10°C ja se vaatii tavallisesti muutamia tunteja edetäkseen loppuun, Useimmissa tapauksissa saatetaan seka-anhydridi ja lähtöaine kosketuksiin oleellisesti moolisuhteessa 1:1.
Käyttökelpoisia aktiivisia estereitä ovat esimerkiksi fenyyliesterit, kuten p-nitrofenyyli- ja 2,k,5-trikloorifenyyliesterit, tioesterit, kuten tiolifenyyli-ja tiolimetyyliesterit; ja N-hydroksiesterit, kuten N-hydroksisukkinimidi- ja N-hydroksiftalimidiesterit. Estereitä valmistetaan alalla hyvin tunnetuilla menetelmillä, ja asylointi suoritetaan sopivasti liuottamalla aktiivinen esteri ja lähtöaine tai tämän suola dipolaariseen aproottiseen liuottimeen, kuten N,N-dimetyyliformamidiin, Ν,Ν-dimetyyliasetamidiin tai N-metyylipyrrolidoniin. Liuos jätetään ympäristön lämpötilaan useiksi tunneiksi, esimerkiksi yli yön, ja sitten tuote eristetään standardimenetelmillä. Monissa tapauksissa voidaan tässä prosessissa käytetty aktiivinen esteri korvata vastaavalla happoatsidilla.
5-monosubstituoidun tetratsolin happamen luonteen ansiosta on uusilla yhdisteillä kyky muodostaa suoloja emäksisten aineiden kanssa ja näitä suoloja, joihin tässä hakemuksessa viitataan yleisesti "tetratsolaatti"-suoloina, pidetään tämän keksinnön piiriin kuuluvina. Suoloja voidaan valmistaa standardimenetelmillä, kuten saattamalla happamet ja emäksiset komponentit kosketuksiin, tavallisesti moolisuhteessa 1:1, vesipitoisessa, ei-vesipitoisessa tai osittain vesipitoisessa väliaineessa, tilanteen mukaan. Ne otetaan talteen suodattamalla, seostamalla ei-liuottimella, jota seuraa suodatus, haihduttamalla liuotin, tai vesiliuosten tapauksessa lyofilisoimalla. Emäksiset aineet, joita edullisesti käytetään suolan muodostukseen kuuluvat sekä orgaanisiin että epäorgaanisiin tyyppeihin, ja näitä ovat ammoniakki, orgaaniset amiinit, alkalimetallihydroksidit, -karbonaatit, -bikarbonaatit, -hydridit ja -alkoksidit, sekä maa-alkalimetallihydroksidit, -karbonaatit, -hydridit ja -alkoksidit. Edustavia esimerkkejä tällaisista emäksistä ovat primaariset amiinit, kuten n-propyyliamiini , n-butyyliamiini, aniliini, sykloheksyyliamiini, bentsyyliamiini, p-toluidiini ja oktyyliamiini; sekundaariset amiinit, kuten dietyyliamiini, N-metyylianiliini, morfoliini, pyrrolidiini ja piperidiini; tertiääriset amiinit, kuten trietyyliamiini, Ν,Ν-dimetyylianiliini, N-etyylipiperidiini, N-metyylimorfoliini ja 1 ,5_diatsabisyklo/i+ ,3,θ/ηοη-5-eeni; hydroksidit, kuten natriumhydroksidi, kaliumhydroksidi, ammoniumhydroksidi ja bariumhydroksidi; alkoksidit, kuten natriumetoksidi ja kaliumetoksidi; hydridit, kuten kalsiumhydridi ja natriumhydridi; karbonaatit, kuten kaliumkarbonaatti ja 5941 1 natriumkarbonaatti; ja bikarbonaatit, kuten natriumbikarbonaatti ja kaliumbi- karbonaatti.
Edelleen voivat emäksisen ryhmän sisältävät yhdisteet muodostaa happo-additiosuoloja. Mainittuja happo-additiosuoloja on myös pidettävä tämän keksinnön piiriin kuuluvina. Esimerkkejä erityisen arvokkaista happo-additiosuoloista ovat: hydrokloridi-, hydrobromidi-, fosfaatti-, perkloraatti-, sitraatti- tartraatti-, pamoaatti-, glutaraatti-, bentsoaatti-, sulfaatti-, laktaatti- ja aryylisulfonaatti-suolat.
Tämän keksinnön mukaisesti valmistetut antibakteeriset penaami-yhdisteet osoittavat aktiivisuutta suuresti erilaisia gram-positiivisia ja gram-negatiivisia bakteereita vastaan. In vitro-aktiivisuus voidaan todeta tavanomaisella kaksinkertaisella sarjalaimennustekniikalla aivoytimen infuusio-ravintoliemessä (Difco). Ravintoliemi ympätään bakteerikulttuurilla ja koe-antibiootilla ja sitten sitä inkuboidaan yli yön. Seuraavana päivänä koe luetaan visuaalisesti. Minimi-inhibi-toorinen väkevyys (MIC) on antibiootin alhaisin pitoisuus, joka estää sameuden, ts. joka estää mikro-organismin kasvun.
Tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden in vivo aktiivisuus tekee ne sopiviksi bakteerien aiheuttamien infektioiden kontrolloimiseen imettäväisillä, ihminen mukaan lukien, sekä suun kautta että parenteraalisesti tapahtuvalla annostuksella. Yhdisteille löytyy laajaa käyttöä sellaisten infektioiden kontrolloimisessa, joita herkät gram-positiiviset ja gram-negatiiviset bakteerit aiheuttavat ihmisissä.
Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetuilla yhdisteillä on laaja vaikutusalue, ja ne tuhoavat erikoisen tehokkaasti Klebsiella pneumoniae-organis-mia, johon ampisilliini ei yleensä vaikuta, Sillä, että keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetut yhdisteet tehoavat useiden eri organismien aiheuttamiin infektioihin, on suuri merkitys, koska käytettäessä antibiootteja, jotka tehoavat mahdollisesti vain yhteen patogeeniseen bakteeriin, voi syntyä superinfektioita. Tällaiset superinfektiot muodostavat nykyään vaikean kliinisen ongelman. Klebsiella pneumoniae-organismin on havaittu esiintyvän muiden gram-negatiivisten organismien, kuten Proteus pseudomonas- ja Enterobacter-lajin yhteydessä useiden eri organismien aiheuttamissa infektioissa, erikoisesti virtsatieinfektioissa. Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetuilla yhdisteillä on siten yhtä laaja vaikutusspektri kuin ampisilliini11a, mutta ne vaikuttavat huomattavasti tehokkaammin tiettyyn yleiseen patogeeniseen mikro-organismiin.
Taulukossa II on esitetty keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden sekä vertailuaineen aktiivisuudet.
6 59411
Tutkitut yhdisteet olivat:
7 /“Y
Yhdiste A: R' on \\ J—
Yhdiste B: R7 on Η,,Ν —^
Yhdiste C: R7 on ^
Yhdiste D: RT on
Yhdiste E: R7 on H0 —'
Cl
Yhdiste F: R7 on _/ \_ ηοΛ_/
Vertailuaine: /Ύ 2 /H3
\ // f-0-™ N.,_/ S V
^-' M ] ^CH
. .. )/-»-k
Ampisilliini O' COOH
Menetelmä
Minimi-inhibitooriset pitoisuudet (MIC) (^ig/ml) määritettiin yhdisteille A-F ja ampisilliinille käyttäen tavanomaista laimennusmenetelmää aivoytimen infuu-sioagarissa ja moninkertaista inokulaattoria (Steers et ai., Antibiotics and Chemotherapy, 9., 307 /19597; Ericsson et ai. Acta, Pathol. Microbiol. Scand.,
Sect. B, 217 /Suppl^, 6U Zl97l7)· Tavanomainen viljelyerä sisälsi noin 20 000 organismia. Inkubaatioaika oli 18 tuntia 37°C:ssa.
τ 59411
f—I LO VO MD CVI
•H <— - OI 1Λ ΙΛ r- to UJ.H "·>««"" "
• HS OONO-— -— POOOOOOOOOOOLOIOOJIOLO
ft-H OOOtOOOOOOOOJOJr-ojOI
a -H Nl Nl WWW OJ .OJ «- OJ -- T-
-¾ H A /s A A
• H " * <D I M ·Η — -PftAjrHcooNONOJto to 3 tn o ^ oo ro -- oj 10 oj lo lo lo 3 •H II h >i " » * * * * * OJ OJ O] LO LO ,¾
Tt tJBOOLOOOONOOJOOOOONOOLOO ·> ·> «- " « p ÄffilAdJ OJ -- O O LO O O OOJONONONOOJOJcd >H ,3 <P OJ OJ OJ OJ OJ r- -------3
I AA
• H
3 O I O Ή H H to M M ^ DIO-HOONOOnOJOJ OI LO w w -poo3HOJOJlooo----io »- w in ^ r- ia m tn 'b^i •Hiis^oO'-oroooojoioLooooooMDOjroroojoi la Ti ,3 3 t-OOJOJOO o -- ----01
X! K I OJ OJ -— OJ OJ
^ — -P Λ A
CO rH »H
§ S £ tn K a
•H 3 S
> O 0)
H Ω -H
Hl« -P LO LO NO OJ OJ
p O 0) I LO LO LO -— <— LO
P £> .p ("b Λ * Λ #- «- * ^ L ta -~T-to--roooiooooooojoooLOLOLOLOLo
I CO ·Η II OJ OJOOOOO--OOOOJOJOJOJOJ
O I Ti OJi-r-T-OJ----'-
3 O ,3 K . Λ A o A
-P I—I ί>π -— ^
•H S
>
• rH
C H
£ C Ö CU <u
-P Ö O -H
<U *H -p O O CT\ CM CM MD LA LA
C0*H 0)1 OJ (\J LA n Γ- ^ LA OJ OJ LA IA
^ Cjj 4-5 OJ rs A A Π Λ A A A A A A
O cd tn ooojooopooooooooo--ononoojojio
r-ja -H II -- OOOOOOtOO o -— -— OJ
3 -H Tl r-Ol'-r-OJ'-OJ--
Eh £ £5 PS A o Λ
M O
M C
pq -h
5 «J §'H
^ -p | H ON ON LA OO LA LTN LA C\J LA LA
3 WftS OirOOJhOJW C\J CM OJ LA LA LA
^ ίρ-j M. a a a a a a a a a a a a a p 'd II Ö OOMDOMDVDLAOOOO onoooolamdmdojcm cm CÖ Ä rv- (U CM O O LA O O O CM t-t-t-
Eh >H^ Ch CM r- <- CM CM
^ A Λ A
•H
rH
e g e U U On CO On co
-p (p -— ΓΟ LO f— LO LO OO LO f— LOIOIOLO
U3 ******** * * * * * * *
• H II OOOJOOJOJOOOOOOOOOIiooOJOJOJOJ
-O τ- -— -— loOiOOOO O -— OI -— äkn! ojojoiojoj >-1 _1__A_Λ Λ_A___ LO OJ O NO LO NO OJ On Ht OO On to On t-~ On -— CO -- nj- On no
ΙΟ OIOOO-— NOOOJOt— ONOOt^r-Or-OOOO
gj p OOHJ-OOI0JO------00OOOOOOOOOO
-p di <;<<β;<<ί<:<<ί<<;Η<<;<οΩ<ι<<:η C a -—-—-— 0J-— OJOJOJOJCOCOrOJ-— CO 00 o— t— o—
Cd 3 O O O O LO tO LO LO LO LO LO LO LO LO LO LO LO NO VO NO VO
**J C
tn cd cd ai s tn en tn en en -h en en en <υ tu tu 3 ojoj 3 3 3 i—I OOO ededtd ·Η 330) ai a> a> cd ööö -h -h -h o tn <υ o cd
3 3 3 0 -H-H-Htd3S3 3 S tiO t)0 O
3 3 3 0 MtjDMTiOOO a O O O Cd 3 cd cd (d -H -H -H -H 3 3 3 -H a S S -H O 3 3 o
•H tj-ir-Hr—| r-J 3 3 3 -P 3 3 3 -H ,3 W (U (D rH
a tn tn U1 00000>a><l>3tL><l>aJBP-<DCdcdO
tn 333inoooocdcdcdP<33Ccdi»ja
•H 0003 p,p<p<hO-P3k3B
3 oooocdcdtdcdcntntntn 3 cd o o oi
cd OOOO-H-H-H-ncdcdcdcdcdedcdOcda-P-P-P
W) OOOOP,3j3P3B33HHrHaH OOO
3 OOOoooooOOOOHi—IH Hcdcdtdcd
0 (—I rH rH O -H »H -H -H aSSSdJtDtUtQtD *rj O P P
1 >>!>5>>Ρ33330000·Η·Η·Η33Ρ000 o Äj3ÄP<<Da)a)<i)TiTJTJT)cntntnajocd333 3 ΟιΛΡίΟ,Β,ΒΡΡ! 3 3 3 3 P P P -P a ^ O <» tu ,¾ 3cdcd3oooo(ij<iJti)o<iiajajOH3Ppp
•h -p-p-p.pcncncncncncncncnrHrHr-l3cdiUS.3S
S WCQCQCQWWWWCLiflHCHCqWWUdaHWCQW'WCiq 5941 1 8 γΗ • h ir\ CO ·Η "
•H G OJ O
fVH o is <υ -p
CO IA O
«H C\J O
Ti 1— Ä w ai
•P
CO LA O
•H OJ O
Ti «-
fC
CO rH
2 Ö Q
CO tj£ D
•H Λ -P
> —^ CO IA O
•H ·Η OJ O
•h JK Ti *- P O Λ 3 S S a) I co co O I m
Cl O -H
-PM CO
-P -H S O ^ CD J» ;3 cd ai cr\ cd
Cl -P * p, O ή co OJ o cd M Ή t— LTN -p 3 Ö T) E-< <D J3 cd
C X CO
• H CO
Cl Ή
Cd Ai cd ·Η a _ ce •H PP Ai
(h CO
CP CD CM ro
-P « I
·· co vo o o M -H O '— M Td i—
J3 *H
O !>h H
a; ° 3 co M 3
3 S
cd <: 3
E-C CD
ω a P CM Ή CO i— Cd
•H Λ M
Td 00 uo ja cm a >H tcö -- ^
CD
I O C~- On H
Cd Cc O O ·Η -P CD O O > q a m <
cd 3 o t— K
id ö e·— e—
•H
•H
Td
•H CD
tn Vh
H
§Ch cd
CD -H
ÖO -P CJ
Cc O Ö O cd cd I J3 Td
O O -H
Ch Ch fc»
Jd -PO
• H Ή Cl 2 O Ph 9 59411
Taulukko III
In vitro-aktiivisuus Kletsiella pneumoniae :11e MIC-arvo* (pg/ml)
Kanta-numero MIC-arvoX (ug/ml)_
Yhdiste A Ampisilliini-___trihydraatti 53A009 6,25 25 53A015 3,12 50 53A022 6,25 50 53A021 12,5 50 53A028 6,25 25 53A01+2 6,25 100 53AOW 3,12 1,56 53AOU7 6,25 50 53A056 12,5 50 53A063 25 >200 53A061+ 3,12 25 53A067 >200 >200 53A068 6,25 50 53A069 12,5 >200 53A076 12,5 50 53A077 >200 >200 53A079 25 50 53A082 25 100 x . -2 . .
Viljelmän laimennus oli 10 kaikissa tapauksissa 10 5941 1
Taulukko IV
_MIC-arvo* (μκ/ml)_
Kanta- Yhdiste B Yhdiste C Yhdiste D Yhdiste E Yhdiste F Ampisilliini numero 53A015 12,5 12,5 6,25 12,5 6,25 50 53A028 12,5 25 25 12,5 6,25 50 53A068 25 25 25 12,5 6,25 50 53A069 100 50 25 12,5 12,5 >200 53A070 >200 >200 > 200 >200 >200 >200 53A072 6,25 12,5 12,5 25 6,25 50 53A073 25 50 50 12,5 25 50 53A075 100 >200 >200 200 100 100 53A076 25 50 100 12,5 25 25 53A078 6,25 12,5 100 50 6,25 50 53A080 50 50 50 12,5 25 100 53A081 25 50 50 6,25 25 50 53A086 12,5 50 50 6,25 25 50 53A088 > 200 >200 > 200 > 200 >200 >200 53A089 25 25 25 25 12,5 50 53A090 6,25 3,12 3,12 6,25 3,12 25 53A091 25 50 12,5 6,25 25 50 53A093 6,25 25 25 3,12 3,12 50 x —2 .
Viljelmän laimennus oli 10 kaikissa tapauksissa 11 5941 1
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä. Infrapunaspektri (IR) mitataan kaliumbromidi-kiekkoina (KBr-kiekkoina) tai Nujol-seoksina ja diagnostiset absorp-tioviivat ilmoitetaan aaltolukuina (cm ^). Ydinmagneettiset resonanssispektrit (NMR) mitataan arvolla 60 MHz liuoksille deuterokloroformissa (CDCl^), perdeutero-dimetyylisulfoksidissa (DMSO-d^) tai deuteriumoksidissa (D^O), ja piikkien asema ilmaistaan miljoonasosina (ppm) tetrametyylisilaanista tai natrium-2,2-dimetyyli-2-silapentaani-5-sulfonaatista alakenttään päin. Piikkien muodoille käytetään seu-raavia ilmaisuja: s, singletti; d, dupletti; t, tripletti; q, kvartetti; m, multipletti.
Esimerkki 1 6-(D-2-amino-2-fenyyliasetamido)-2,2-dimetyyli-3-(5-tetratsolyyli )penaami
Liuokseen, joka sisältää 23,8 ml etyyliklooriformiaatt'ia 600 ml:ssa asetonia, lisätään sekoittaen 25 ml N--metyylimorfoliinin 3-% liuosta asetonissa. Saatu liuos jäähdytetään lämpötilaan -40°C, ja sitten lisätään 75,2 g natrium-N-(2-metoksi-karbonyyli-1-metyylivinyyli)-D-2-amino-2-fenyyliasetaattia. Lämpötila säädetään arvoon -20°C ja sekoittamista jatketaan 28 lhimratin ajan. Liuos jäähdytetään uudelleen lämpötilaan -1+0°C ja siihen lisätään jääkylmä liuos, joka on valmistettu sus-pendoimalla 60,0 g 6-amino-2,2-dimetyyli-3-(5-tetratsolyyli)penaamia 250 ml:aan vettä ja säätämällä pH tämän jälkeen arvoon 7,0. Saatua liuosta sekoitetaan 30 minuutin ajan ilman lisäjäähdytystä, ja sitten asetoni poistetaan haihduttamalla vakuumissa. Vesipitoiseen jäännökseen lisätään yhtä suuri tilavuus tetrahydrofu-raania ja sitten lämpötilassa 5°C pH säädetään arvoon 1,5 laimealla kloorivety-hapolla. Seosta pidetään tässä lämpötilassa ja pH:ssa 30 minuutin ajan ja sitten tetrahydrofuraani poistetaan haihduttamalla vakuumissa. Vesipitoista jäännöstä uutetaan etyyliasetaatilla ja eetterillä ja uutteet heitetään pois. Jäljelle jäävän vesifaasin pH kohotetaan arvoon 5,^» jolloin tuote alkaa kiteytyä. Tunnin kuluttua se suodatetaan ja kuivataan. Raaka saanto on 68,8 g.
Tuote suspendoidaan veteen lämpötilassa 25°C ja pH alennetaan arvoon 1,5. Lyhyen ajan sekoittamisen jälkeen suodatetaan liukenemattomat materiaalit ja suo-dosta uutetaan eetterillä. Sitten vesiliuos jäähdytetään lämpötilaan 5°C ja pH säädetään arvoon 5j2. Saostunut kiinteä aine suodatetaan, jolloin saadaan 62,7 g (58,7 %-n saanto) 6-(D-2*-amino-2-fenyyliasetamido)-2,2-dimetyyli-3-(5-tetratso-lyyli)penaani-trihydraattia, sp. 201-202°C, +228,2 (1 % CH^OH:ssa). * IR (KBr-kiekko): 1780 cm 1 (^3-laktaami). NMR (DMS0-dg/D20:ssa): 7,60 ppm (s, 5H), 5,70 ppm (d, 1H), 5,55 ppm (d, 1H), 5,20 ppm (s, 1H), 5,15 ppm (d, 1H), 1,50 ppm (s, 3H), 0,90 ppm (s, 3H).
5941 1 12
Analyysi - laskettu: C^H^O^^S.SH^Orlle {%): C u,95i h 5,89·, N 22,9hi S 7,50 Löydetty {%): C U5,01; H 5,8U; N 22,81; S 7,3*». Natrium-N-(2-metoksikarbonyyli-1-metyylivinyyli)-D-2-amino-2-fenyyliasetaat-ti valmistetaan metyyliasetoasetaatista ja D-2-amino-2-fenyyli-etikkahaposta menetelmällä, jota ovat käyttäneet Long et ai. (J. Chem. Soc., London, Part C. 1920 (1971)) vastaavalle p-hydroksiyhdisteelle,
Samalla tavalla valmistettiin taulukossa V esitetyt yhdisteet.
Taulukko V
Yhdiste _ . TT5
„ Saanto IR
n:o *' R* (%) (cm ]) Alaviite 1 D 3-HOCgH^- 5 1776, 1686 1,2 2 L U-HOCgH^- 7 2 3 D (Γ I 28 1770 2 1* D 3-Cl-U-HOCgH3- UU 1783 1, 2 5 DL l+-ClCgH^- 7 1785, 1695 1 , 2, 3 6 DL 3-ClCgH^- 1U 1780, 1700 1, 2, 3 7 D | I 38 1770, 1680 2 \S^ 8 D U-NHgGgHj^- »t I77O 1, 2 9 D 3-NHgCgH^- 13 1775, 1650 2, k 10 DL 3,MH0) C,H - J 3 1770, 168!+ 2 X) . . ..
Luettelo yhdisteistä: 1. 6-(D-2-amino-2-^3-hydroksifenyyli7asetamido)-2,2-dimetyyli-3-(5~tetratso-lyyli)penaami 2. 6-(L-2-amino-2-^+-hydroksifenyyli7asetamido)-2,2-dimetyyli-3-(5-tetratso-lyyli)penaami 3. 6-(D-2-amino-2-/2-tienyyli7asetamido)-2,2,-dimetyyli-3-(5-tetratsolyyli)-penaami lt, 6-(D-2-amino-2-/3-kloori-U-hydroksifenyyli7asetamido)-2,2-dimetyyli- 3-(5_tetratsolyyli)penaami 5. 6-(DL-2-amino-2-/5-kloorifenyyli7asetamido)-2,2-dimetyyli-3-(5-tetratso-lyyli )penaami ' i3 5941 1 6. 6-(DL-2-amino-2-/3-kloorifenyyli7asetamido)-2,2-dimetyyli-3-(5“tetratsolyy-li)penaami 7. 6-(D-2-amino-2-/3~tienyyli7asetamido)-2 ,2-dimetyyli~3-( 5~tetratsolyyli )- penaami 8. 6-(0-2-βΜΪηο-2-/4-βχιιΐηοΓθηγ7ΐΐ7Β8θΐ8ΐιηΐ^ο)-2,2-0ΐιιιβΐ}ν1ΐ-3-( 5-tetratsolyy-li )penaami 9· 6-(D-2-amino-2-/3-aminofenyyli7asetamido)-2,2-dimetyyli-3-(5-tetratsolyy-li)penaami 10 · 6-(DL-2-amino-2-/3,4-dihydroksifenyyli7asetamido )-2,2-dimetyyli-3_ (5-tetratsolyyli)penaami
Alaviitteet taulukkoon V: 1. Isobutyyliklooriformiaattia käytetään seka-anhydridin muodostamiseen 2. Lähtö-enamiinit saadaan kondensoimalla sopivaa glysiiniä metyyliaseto-asetaatin kanssa menetelmällä, jonka ovat esittäneet Long, et ai. (Journal of the Chemical Society (London), Part C, 1920 (197 0). Kirjallisuudessa kuvatut ^-aminohapot valmistetaan julkaistuilla menetelmillä. Uudet (Χ,-aminohapot valmistetaan vastaavista aldehydeistä Strecker-synteesin kautta, tekniikalla, jonkaotoat esittäneet Greenstein and Winitz, "Chemistry of the Amino Acids", John Wiley and Inc.,
New York/London, 1961, ss. 698-700 ja näissä esitetyt viitteet. Strecker-synteesi tuottaa DL-aminohappoja, jotka jaetaan optisesti aktiivisiin isomeereihinsa tavanomaisella tavalla (kts. Greenstein and Winitz loc.cit., ss. 715~755» Nishimura, et ai., Nippon Kagaku Zasshi, 82, 1688 (1960 /Chemical Abstracts, 58, 11464 (1963)7); ja belgialainen patentti n:o 795 874).
3. Yhdiste eristetään trietyyliamiinisuolana 4. Aminoryhmät lähtöaineessa suojataan bentsyylioksikarbonyyliryhmillä liittämisen aikana ja ne poistetaan hydrogenolyysillä liittämisen jälkeen
Esimerkki 2 6-(£-2-amino-2-/It-hydroksifenyyli7a>setamido )-2,2-dimetyyli-3-( 5-tetratsolyyli )penaami
Liuokseen, joka sisältää 0,19 ml etyyliklooriformiaattia 15 ml:ssa kuivaa asetonia ja joka on jäähdytetty lämpötilaan 0°C, lisätään 1 tippa N-metyyliformo-liinia, jonka jälkeen lisätään 576 mg natrium-N-(2-metoksikarbonyyli-1-metyyli-vinyyli )-D-2-amino-2-(4-hydroksifenyyli)asetaattia (Long et ai., Journal of the Chemical Society (London) Part C, 1920 (1970). Seosta sekoitetaan vielä 30 minuutin ajan ja sitten se jäähdytetään lämpötilaan -35°C. Sitten siihen lisätään 6-amino- 2,2-dimetyyli-3-(5-tetratsolyyli)penaamin natriumsuolan jääkylmä liuos, joka on valmistettu lisäämällä 10—JS natriumhydroksidia suspensioon, joka sisältää 436 mg 5 *i' .· u 59411 6-amino-2,2-dimetyyli-3~(5-tetratsolyyli)penaamia 5 ml:ssa vettä (jotta saadaan pH 7,8), jota seuraa laimentaminen 25 ml;lla asetonia, Jäähdytyshaude poistetaan ja reaktioseosta sekoitetaan vielä 30 minuutin ajan, Tämän jälkeen asetoni poistetaan haihduttamalla alennetussa paineessa ja sitten vesipitoiseen jäännökseen lisätään 20 ml metyyli-isobutyyliketonia. Kaksifaasinen systeemi jäähdytetään lämpötilaan 10°C, tehdään happamaksi pH-arvoon 0,9 laimealla kloorivetyhapolla ja sitten sitä sekoitetaan lämpötilassa 10°C yhden tunnin ajan. Metyyli-isobutyyliketonifaasi heitetään pois, Vesifaasin pH nostetaan arvoon 6,6 ja sitten sitä pidetään jääkaapissa 3 tunnin ajan. Muodostunut saostuma suodatetaan, jolloin saadaan 320 mg 6-(D-2-amino-2-/U-hdyroksifenyyli7asetamido-2,2-dimetyyli-3-(5-tetratsolyyli)-penaamia. Tuotteen infrapunaspektri (KBr-kiekko) osoittaa absorptioita kohdilla 1775 cm ^ (fb -laktaamikarbonyyli) ja 1680 cm ^ (amidi I-juova), NMR-spektri (DMS0-d6/D20) osoittaa absorptioita kohdilla 7»35 ppm ja 6,85 ppm (2 duplettia, aromaattiset vedyt), 5»60 ppm (kvartetti, C-5- ja C-6-vedyt), 5»10 ppm (multipletti , bentsyyli-vety ja C-3-vety), 1,U5 ppm (singletti, C-2-metyyli-vedyt) ja 0,95 ppm (singletti, C-2-metyyli-vedyt).
Esimerkki 3 6-(D-2-amino-2-/^-hydroksifenyyli7asetamido)-2,2-dimetyyli-3~(5-tetratsolyyli )penaamin kaliumsuola
Liuokseen, joka sisältää 1,9*+ g 6-(.D-2-amino-2-A-hydroksifenyyli7asetamido)- 2,2-dimetyyli-3-(5-tetratsolyyli)penaamia 100 ml:ssa metanolia, lämpötilaan -30°C jäähdytettynä lisätään tipoittain 5 ml kaliumhydroksidin 1,0-n liuosta metanolissa. Seoksen annetaan lämmetä lämpötilaan 0°C, ja sitten se lisätään tipoittain sekoittaen 700 ml:aan eetteriä. Saostunut kiinteä aine poistetaan suodattamalla ja kuivataan korkeassa vakuumissa. Tämä tuottaa 1,65 g (76 %\n saanto) otsikon mukaisen yhdisteen kaliumsuolaa, sp, 185°C (haj.),
Kun yllä esitetty menettely toistetaan, paitsi että kaliumhydroksidi korvataan ekvimolaarisella määrällä natriumhydroksidia, on tuote 6-(D-2-amino-2-A-hydroksifenyyli7asetamido)-2,2-dimetyyli-3-( 5-tetratsolyyli )penaamin natrium-suola.
Esimerkki U
6-(D-2-amino-fenyyliasetamido)-2,2-dimetyyli-3~(5-tetratsolyyli)penaami-hydrokloridi
Suspensiota, joka sisältää 50 mg 6-(D-2-«mino-2-fenyyliasetamido)-2,2-dimetyyli-3-(5-tetratsolyyli)penaamia 2 ml:ssa de-ionisoitua vettä, sekoitetaan 5 minuutin ajan ympäristön lämpötilassa ja sitten pH säädetään arvoon 2,^5 laimealla kloorivetyhapolla, Näin saatu liuos lyofilisoidaan välittömästi, jolloin saadaan 52 mg 6-(D-2-amino-2-fenyyliasetamido)-2,2-dimetyyli-3-(5-tetratsolyyli)penaami-hydrokloridia keveänä valkoisena kiinteänä aineena, »y
Claims (3)
1. Analogiamenetelmä antibakteerisena aineena käytettävän penaamijohdannaisen valmistamiseksi, jolla on kaava: RT-CH-C-NH^ / S \/'CH3 NHp | f PCH3 j-N-k
0. N \ // h"-11 ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, jossa kaavassa 7 ..... R on 2-tienyyli, 3-tienyyli tai ?3f> (R7)" 7 7 jossa (R )· ja (R )" ovat kukin vety- tai klooriatomeja tai hydroksi- tai amino-ryhmiä, tunnettu siitä, että penaami, jolla on kaava: NH0 S CH. 2 -v,_3 I ^CH3 o J--N \ „ \ // N —N h/ saatetaan asylointireaktioon hapon kanssa, jolla on kaava: R7-CH-CO-OH nh2 tai sen reaktiivisen johdannaisen kanssa sinänsä tunnetulla tavalla.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 6-(D-2-amino-2-fenyyliasetamido)- 2,2-dimetyyli-3-(5-tetratsolyyli)penaamin valmistamiseksi, tunnettu siitä, 5941 1 l6 että käytetään kaavan // \ CH-CO-OH \=J nh2 mukaista asylointiainetta tai sen reaktiivista johdannaista.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 6-(D-2-amino-/£-hydroksifenyyli7-asetamido)-2,2-dimetyyli-3-(5_tetratsolyyli)penaamin valmistamiseksi, tunnet-t u siitä, että käytetään kaavan HO-^ y-CH-CO-OH \=/ »h2 mukaista asylointiainetta tai sen reaktiivista johdannaista. 17 5 941 1
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI802003A FI60398C (fi) | 1973-10-17 | 1980-06-23 | Nya saosom mellanprodukter anvaendbara 3-(5-tetrazolyl)penamderivat och deras salter |
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US40709773A | 1973-10-17 | 1973-10-17 | |
| US40709773 | 1973-10-17 | ||
| US45043574A | 1974-03-12 | 1974-03-12 | |
| US45043574 | 1974-03-12 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI302474A7 FI302474A7 (fi) | 1975-04-18 |
| FI59411B FI59411B (fi) | 1981-04-30 |
| FI59411C true FI59411C (fi) | 1981-08-10 |
Family
ID=27019757
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI3024/74A FI59411C (fi) | 1973-10-17 | 1974-10-16 | Analogifoerfarande foer framstaellning av ett penamderivat anvaendbart saosom ett antibakteriskt medel |
| FI3025/74A FI302574A7 (fi) | 1973-10-17 | 1974-10-16 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI3025/74A FI302574A7 (fi) | 1973-10-17 | 1974-10-16 |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5740839B2 (fi) |
| AR (2) | AR214039A1 (fi) |
| AU (1) | AU475973B2 (fi) |
| BG (2) | BG27752A3 (fi) |
| CA (1) | CA1059992A (fi) |
| CH (1) | CH605979A5 (fi) |
| CS (1) | CS193505B2 (fi) |
| DD (1) | DD114082A5 (fi) |
| DE (1) | DE2462675B1 (fi) |
| DK (1) | DK150515C (fi) |
| ES (1) | ES431064A1 (fi) |
| FI (2) | FI59411C (fi) |
| FR (1) | FR2248044B1 (fi) |
| GB (1) | GB1481600A (fi) |
| HU (1) | HU174960B (fi) |
| IE (1) | IE40532B1 (fi) |
| IL (1) | IL45833A (fi) |
| IN (1) | IN143272B (fi) |
| LU (1) | LU71116A1 (fi) |
| NL (1) | NL178508C (fi) |
| NO (2) | NO147915C (fi) |
| OA (1) | OA04798A (fi) |
| RO (1) | RO70536A (fi) |
| SE (2) | SE425788B (fi) |
| YU (1) | YU36521B (fi) |
| ZM (1) | ZM15374A1 (fi) |
-
1974
- 1974-09-27 SE SE7412234A patent/SE425788B/xx unknown
- 1974-10-08 GB GB43620/74A patent/GB1481600A/en not_active Expired
- 1974-10-09 CA CA211,057A patent/CA1059992A/en not_active Expired
- 1974-10-11 IL IL45833A patent/IL45833A/xx unknown
- 1974-10-14 IE IE2112/74A patent/IE40532B1/en unknown
- 1974-10-15 ZM ZM153/74A patent/ZM15374A1/xx unknown
- 1974-10-15 YU YU02759/74A patent/YU36521B/xx unknown
- 1974-10-15 RO RO7490550A patent/RO70536A/ro unknown
- 1974-10-16 FI FI3024/74A patent/FI59411C/fi active
- 1974-10-16 NL NLAANVRAGE7413589,A patent/NL178508C/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-10-16 CH CH383577A patent/CH605979A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-10-16 DK DK541974A patent/DK150515C/da not_active IP Right Cessation
- 1974-10-16 DD DD181738A patent/DD114082A5/xx unknown
- 1974-10-16 CS CS747099A patent/CS193505B2/cs unknown
- 1974-10-16 FI FI3025/74A patent/FI302574A7/fi unknown
- 1974-10-16 NO NO743738A patent/NO147915C/no unknown
- 1974-10-16 ES ES431064A patent/ES431064A1/es not_active Expired
- 1974-10-16 HU HU74PI434A patent/HU174960B/hu unknown
- 1974-10-16 LU LU71116A patent/LU71116A1/xx unknown
- 1974-10-17 JP JP49118742A patent/JPS5740839B2/ja not_active Expired
- 1974-10-17 AU AU74424/74A patent/AU475973B2/en not_active Expired
- 1974-10-17 DE DE2462675A patent/DE2462675B1/de active Granted
- 1974-10-17 BG BG035959A patent/BG27752A3/xx unknown
- 1974-10-17 BG BG027976A patent/BG27090A3/xx unknown
- 1974-10-17 FR FR7435014A patent/FR2248044B1/fr not_active Expired
- 1974-10-18 OA OA55327A patent/OA04798A/xx unknown
- 1974-10-28 IN IN2348/CAL/74A patent/IN143272B/en unknown
-
1975
- 1975-05-27 AR AR258967A patent/AR214039A1/es active
-
1977
- 1977-04-02 AR AR267281A patent/AR219704A1/es active
- 1977-07-26 SE SE7708594A patent/SE7708594L/xx not_active Application Discontinuation
-
1978
- 1978-11-14 NO NO783827A patent/NO148526C/no unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPH0255437B2 (fi) | ||
| NZ193713A (en) | Bisesters of methanediol with penicillins, pharmaceutical compositions, and intermediate penicillanic acid 1,1-dioxide esters | |
| US4005075A (en) | Penicillins and their preparation | |
| NO802682L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av et synergistisk farmasoeytisk preparat. | |
| FI59411C (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av ett penamderivat anvaendbart saosom ett antibakteriskt medel | |
| US4104469A (en) | 7-(Syn-α-alkoxy-iminofuryl)acetamido-3-(2-methyl-2,3-dihydro-s-triazolo[4,3-b]pyridazin-3-on-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acids | |
| HU176287B (en) | Process for producing 7-bracket-2-thienylacetamido-bracket closed-3-triasolylthiomethyl-3-cepheme-4-carboxylic acid derivative | |
| US5593985A (en) | Cephalosporin compounds | |
| EP0102226B1 (en) | Bis-esters of 4,5-di(hydroxymethyl)-2-oxo-1,3-dioxole as antibacterial agents | |
| US3345368A (en) | Substituted 7-acetylamino cephalosporanic acids | |
| IE911729A1 (en) | Processes for preparation of novel cephalosporin compounds | |
| US4103085A (en) | 7-(Syn-α-alkoxy-iminofurylacetamido-3-(2-carboxyalkyl-2,3-dihydro-s-triazolo[4,3-b]pyridazin-3-on-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acids | |
| SU843752A3 (ru) | Способ получени -метоксицефало-СпОРиНОВ | |
| CA1137976A (en) | Substituted-imidazolidinyl-3-chloro-3- cephem-4-carboxylic acids | |
| US4231927A (en) | Hydrazono penicillin derivatives | |
| US4178444A (en) | Hydrazono derivatives of cephalosporins | |
| US4338436A (en) | 7-[2-[(Substituted benzoyl)amino]acetamido]cephalosporins | |
| HU188825B (en) | Process for production of derivatives of penicillaminebis /hydroxi-methil/ carbonates with antibacterial influence | |
| IE44761B1 (en) | 7-acylamino 3-carbamoyloxymethylcephalosporin antibiotics | |
| FI62840C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antibakteriellt verkande 6-2-aryl-2-(imidoylaminoalkanoylamino)acetamido)penicillans yrr och farmaceutiskt godtagbara salter daerav | |
| US4224442A (en) | 7-Ureido acetamido substituted cephalosporin antibiotics | |
| US3971776A (en) | Thio-β-lactam penicillins | |
| US3859274A (en) | Acylthiomethyl esters of penicillins | |
| KR920002848B1 (ko) | 신규한 세팔로스포린 화합물과 그의 제조방법 | |
| IE43376B1 (en) | 7-/ -amino-w-(3,4-methylenedioxyphenyl) acylamido/cephalosporanic acid derivatives |