FI60398C - Nya saosom mellanprodukter anvaendbara 3-(5-tetrazolyl)penamderivat och deras salter - Google Patents

Description

G5Sr*l M (1l)KUUllLUTUSjULKA«SU fn-zqo JSgA 11 { V UTLÄGGNINGSSKRI FT tU070 C Patentti myönnetty 11 01 1902 ' Pater,t «eddelat ^ τ (51) κ».η».3/ΐη*.α.3 C 07 D 499/42, 499/28 SUOM I—FI N LAN D (21) Patentti hakamus— Pat«ncans6knlng 802003 (22) HakemlapUvl — Ans6knlng*dag 23·θ6·8θ

* * (23) Alku pilvi— Giltlghetsdag l6.10.7U

(41) Tullut luikituksi — Blivit offcntllg 23.06.80

Patentti- ja rekisterihallitus .... .... , .........

_ . . . . .__. , (44) NlhttvUulpanon a kuuL|ulkalsun pvm. — 30.09.8l

Patent-och registarstyrelscn v ' An*kan utiagd och utUkriftan pubitcerad .3u.uy.0j.

(32)(33)(31) Pyydetty «tuolkau* — Begird prloritet IT *10.73 12.03.77+ USA (US) UOT097, 450U35 (71) Pfizer Inc., 235 East U2nd Street, New York, N.Y., USA(US) (72) Wayne Ernest Barth, East Lyme, Conn., USA(US) (7U) Oy Kolster Ab (5U) Uusia, välituotteina käytettäviä 3-(5-tetratsolyyli)penamjohdannaisia ja niiden suoloja - Nya, säsom mellanprodukter användbara 3-(5-tetr-azolyl)penamderivat och deras salter (62) Jakamalla erotettu hakemuksesta 302U/7U (patentti 59^11) ”

Avdelad frän ansökan 302k/jk (patent 59^11) Tämä keksintö koskee uusia 3-(5-tetratsolyyli)penamjohdannaisia ja niiden suoloja, joita käytetään kaavan II mukaisten anti-bakteeristen penamjohdannaisten valmistuksessa välituotteina,

O

R7-CH-C-NH ^_ s ^^CH3

^H2 SNsSvCH3 II

H

7 jossa kaavassa R on 2—tienyyli, 3-tienyyli tai ryhmä 6 0 3 9 8 2 7 7 jossa (R )J ja (R )" ovat kukin vety- tai klooriatomeja tai hydrok-si- tai aminoryhmiä.

Keksinnön mukaisille yhdisteille on tunnusomaista, että niillä on kaava NH~ e CH- 2\_^

I T

N

J--V'N, \ /

N-N

/

H

Kantahakemuksen n:o 3024/74 mukaiset uudet penamjohdannaiset ovat arvokkaita eläinrehun lisäaineina, terapeuttisina aineina gram-positiivisen ja gram-negatiivisen bakteeriston aiheuttamien infektiosairauksien hoitoon ja sairaalapintojen ja sen tyyppisten sterilointiin. Tällaisia arvokkaita lopputuotteita ovat 6-amino-2,2-dimetyylipenam-johdannaiset, joilla on penam-ytimen 3-asemassa myös 5-tetratsolyyliryhmä.

US-patenteissa n:o 3 427 302 ja 3 468 974 esitetään penam-johdannaisia, joissa esiintyy tetratsolyyliryhmä osana 6-asyyli-amino-substituentista; kuitenkin ovat em. lopputuotteet ainutlaatuisia siinä, että niissä tetratsolyyliryhmä on suoraan sidottu penam-y tiineen.

Suurella osalla aiemmin tunnetuista penamyhdisteistä on karboksyylihapporyhmä (tai tämän suola) kiinnittynyt 3-asemaan. Kuitenkin tunnetaan myös penamyhdisteitä, joissa C-3 -asemassa on muita karboksyylihappojohdannaisia. Penam-3-karboksyylihapon este-reitä ovat esittäneet mm. Kirchner et ai., Journal of Organic Chemistry, 14, 388 (1949); Carpenter, Journal of the American Chemical Society, 70, 2964 (1948); Johnson, Journal of the American 3 60398

Chemical Society, 75, 3636 (1953); Bernden et ai., Journal of the Chemical Society (Lontoo), 3733 (1953) ja Jansen ja Russell, Journal of the Chemical Society (Lontoo), 2127 (1965); ja penam-3-karboks-amideja ovat esittäneet esimerkiksi Holysz ja Stavely, Journal of the American Chemical Society, 72, 4760 (1950) ja'Huang et ai., Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 493 (1963). Peron et ai., /Journal of Medicinal Chemistry, 7, 483 (1964)_7 valmistivat useita 6-(substituoitu amino)-2,2-dimetyyli-penam-3-karboksyylihappo-atsideja, jotka tämän jälkeen muutettiin vastaaviksi 3-isosyanaa-teiksi ja 3-bentsyylikarbamaateiksi. Peron et ai., (loc.cit.) esittivät myös tiettyjä 3-(hydroksimetyyli)penamjohdannaisia. Bentsyyli-penisilliinin yksinkertaisen amidin dehydratointi tuottaa vastaavan nitriilin /Khoskhlov et ai., Coklady Akad. Sco. Nauk S.S.S.R., 135, 875 (1960)_7. Yleensä ovat alan asiantuntijat olleet sitä mieltä, että modifiointi 3-asemassa ei todennäköisesti tuota parannettuja tuloksia.

Keksinnön mukainen välituote on uusi 6-amino-2,2-dimetyyli-penamjohdannainen, jonka penam-rakenteen 3-asemassa on 5-tetratsolyy-li-ryhmä.

Mukavuuden vuoksi identifioidaan nämä uudet yhdisteet "pena-min" johdannaisina, joka "penam" on määritelty Sheehan et ai'in julkaisussa Journal of the American Chemical Society, 75, 3293, (1953), viitaten rakenteeseen: 6 5 ^ s\2 71-N -13 c/ 4

Vaikkakaan käsite penam ei normaalisti sisällä mitään stereokemial-lisia implikaatioita, vastaa uusien penam-yhdisteiden stereokemia luonnossa esiintyvien penisilliinien stereokemiaa. Tätä terminologiaa käyttäen määritellään hyvin tunnettu antibioottinen penisilliini G (bentsyylipenisilliini), 6-(2-fenyyliasetamido)-2,2 - dimetyyli-penam-3-karboksyylihappona.

Keksinnön mukaista yhdistettä voidaan valmistaa lähtemällä hyvin tunnetusta välituotteesta 6-aminopenisillaanihaposta (6-APA), ja useat niistä tavoista, joilla tämä voidaan suorittaa, on esitetty kaaviomaisesti kaaviossa I, 60398 4

Kaavio I

ch3 NH2\_^S\^CH3 j-N \ cr co2h ch3 (Rb) '-NH^ g

1-N-1 N

0 f f

f ISL-N

NH2\ CH3 / (R3/ \ CH3 \-3 (R5)'-™sVSN^H3 r~*-----J-N-1 n 0 \ / fr , % N-N \ J \ Il

2 / \ 4 HN-‘N

(R^)' X ^ ch3 NH2\ y—N~V% \ il

HN--N

2 (R )1 on tetratsolyyli-penamin typpeä suojaava ryhmä.

5 (R )' on aminoryhmää suojaava ryhmä.

Erityinen ryhmä tetratsolyyliä suojaavista ryhmistä on -CH2CH2Y, -C(=0)-0-R14, S02-R14 tai (R6)'; joissa Y on syano, 2-7 hiiliatomia sisältävä alkoksikarbonyyli, fenoksikarbonyyli, 1-6 hiiliatomia sisältävä alkyylisulfonyyli, fenyylisulfonyyli tai -SO_-NR^R·^; R^ ja R^ ovat vety, 1-4 hiiliatomia sisältä alkyyli, Z 14 bentsyyli tai fenyyli; R on 1-6 hiiliatomia sisältävä alkyyli, bentsyyli, fenyyli ja fenyyli, joka on substituoitu korkeintaan 5 60398 kahdella fluori-, kloori- tai bromiatomilla tai nitroryhmällä tai 1-4 hiiliatomia sisältävällä alkyyliryhmällä tai 1-4 hiiliatomia g sisältävällä alkoksiryhmällä, ja (R )' on kaavan 4 /=V/R -CH_---R20 4 17 mukainen ryhmä, joissa sekä R että R on vety, hydroksi, nitro, fluori, kloori, bromi, jodi,1-6 hiiliatomia sisältävä alkyyli, 1-6 hiiliatomia sisältävä alkoksi, 2-7 hiiliatomia sisältävä alka- noyylioksi, formyylioksi, 2-7 hiiliatomia sisältävä alkoksimetoksi, 18 fenyyli- tai bentsyylioksi; R on vety, 1-4 hiiliatomia sisältävä 19 20 alkyyli tai fenyyli; R ja R on vety tai metyyli; ja X on happi tai rikki.

Esimerkkinä tyypillisestä tetratsolyyli-penamin typpeä suo-jaavasta ryhmästä on

-CH -CH

Y’ jossa Y on elektroneja puoleensa vetävä ryhmä ja Y' on joko vety tai muu elektroneja puoleensa vetävä ryhmä, joka voi olla sama tai erilainen kuin Y. Elektroneja puoleensa vetävän ryhmän tehtävänä on saattaa se niissä hiiliatomeissa oleva vetyatomi, joihin Y ja Y' ovat kiinnittyneet, riittävän happameksi, jolloin ryhmä on poistettavissa käänteisellä Michael-reaktiolla. Tällainen reaktio on hyvin tunnettu. Ks. esimerkiksi House "Modern Synthetic Reactions", W.A. Benjamin, Inc., New York/Amsterdam, 1965, sivu 207. Tyypillisiä elektroneja puoleensa vetäviä ryhmiä ovat syano, 2-7 hiiliatomia sisältävä alkoksikarbonyyli, fenoksikarbonyyli, 1-6 hiiliatomia 15 16 sisältävä alkyylisulfonyyli, fenyylisulfonyyli ja SO--NH R , jossa R ja R kumpikin ovat vety, 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli, fenyyli tai bentsyyli. Erityisen sopiva konfiguraatio tälle suojaa-valle ryhmälle on sellainen, jossa YJ on vety; ja edullisia arvoja Y:lle ovat 2-7 hiiliatomia sisältävä alkoksikarbonyyli ja fenyylisulfonyyli .

6 603 98

Toinen käyttökelpoinen tetratsolyylipenamin typpeä suojaava 14 ryhmä on -C(=0)-0-R . Tällainen ryhmä voidaan poistaa lievällä hydrolyysillä, kuten lievällä emäksisellä hydrolyysillä tai käsittelemällä nukleofiilillä, kuten amiinilla, tai tiolilla tai tio- laattianionilla, Vaikkakin hyvin erilaiset ryhmät voivat toimia 14 substituenttina R , ovat erityisen sopivia ryhmiä 1-6 hiiliatomia sisältävä alkyyli, bentsyyli, fenyyli ja substituoitu fenyyli, esimerkiksi fenyyli, joka on substituoitu korkeintaan kahdella ryhmällä, jotka kumpikin valitaan nitrosta, fluorista, kloorista, bromista, 1-4 hiiliatomia sisältävästä alkyylistä ja 1-4 hiiliatomia sisältävästä alkoksista.

Vielä eräs käyttökelpoinen tetratsolyyli-penamin typpeä suo-14 jaava ryhmä on -SC^-R . Myös tällainen ryhmä poistetaan hydrolyysillä tai käsittelemällä nukleofiilisellä aineella, kuten on osoi- 14 14 tettu ryhmälle-C(=0)-O-R , ja sopivia arvoja R :lle ovat myös 1-6 hiiliatomia sisältävä alkyyli, bentsyyli, fenyyli ja substituoitu fenyyli, esimerkiksi fenyyli, joka on substituoitu korkeintaan kahdella fluori-, kloori- tai bromiatomilla tai nitroryhmällä, 1-4 hiiliatomia sisältävällä alkyyliryhmällä tai 1-4 hiiliatomia sisältävällä alkoksiryhmällä.

Käyttökelpoinen tetratsolyyli-penamin typpeä suojaava ryhmä on myös W

-CH^ \W' jossa W on fenyyli, substituoitu fenyyli, furyyli, substituoitu furyyli, tienyyli tai substituoitu tienyyli ja W on vety, alkyyli, fenyyli, substituoitu fenyyli, furyyli, substituoitu furyyli, tienyyli tai substituoitu tienyyli. Kun W on fenyyli tai substituoitu fenyyli ja W on vety, alkyyli, fenyyli tai substituoitu fenyyli, voidaan tämä ryhmä poistaa hydrogenolyysillä. Tämä ryhmä voidaan poistaa myös solvolyysillä trifluorietikkahapossa, silloin kun W:n ja W':n yhteinen vaikutus on riittävä aikaansaamaan riittävän sta-bilisuusasteen syntyvälle karboniumionille.

\w 7 60398

Erityisen sopivia konfiguraatioita tälle suojaavalle ryhmälle ovat -?h—3a r*2 r18 \_7\R17 -1 4 17 joissa kaavoissa sekä R että R on vety, hydroksi, nitro, fluori, kloori, bromi, jodi, 1-6 hiiliatomia sisältävä alkyyli, 1-6 hiili- atomia sisältävä alkoksi, 2-7 hiiliatomia sisältävä alkanoyylioksi, formyylioksi, 2-7 hiiliatomia sisältävä alkoksimetoksi, fenyyli tai 18 bentsyylioksi; R on vety, 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli tai 19 2 0 fenyyli; R ja R on vety tai metyyli; ja X on happi tai rikki.

Kuten alan asiantuntija havaitsee, voivat muut ryhmät, jotka myös stabiloivat karboniumionin (W-CH-W')+, korvata ne ryhmät, jotka yllä esitettiin W:lle ja W':lle.

Vielä eräs käyttökelpoinen tetratsolyyli-penamin typpeä suojaava ryhmä on fenasyyli tai substituoitu fenasyyli. Tällainen ryhmä poistetaan reaktiolla nukleofiilisen reagenssin, kuten tio-fenoksidin kanssa. Tyypillisillä käytettävillä fenasyyliryhmillä on kaava R1 jossa R on vety, nitro, fluori, kloori, bromi tai fenyyli.

Erityisen toimintakykyisiä aminoryhmää suojaavia ryhmiä ovat sellaiset, joita alalla tunnetaan peptidi-synteesille. Erityisen sopivia suojaavia ryhmiä ovat trifenyylimetyyli, substituoitu trifenyylimetyyli ja jb, fb r fi> -trihaloetoksikarbonyyli , kuten /3,^?,, ^-tribromietoksikarbonyyli ja /3, fi> , fh-trikloorietoksikarbonyyli . Erityisen arvokkailla substituoiduilla trifenyylimetyyliryhmillä on kaava 60398 8 R22 r2< v-1- ^Xr24 22 23 24 jossa R , R ja R ovat seuraavia: vety, fluori, kloori, bromi, 1-4 hiiliatomia sisältävä alkoksi ja fenyyli. Helpon saatavuutensa johdosta on trifenyylimetyyliryhmä erityisen arvokas.

Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa hydrogeno-lysoimalla sopivaa kaavan III mukaista yhdistettä tai tämän happo-additiosuolaa, R5-NH CH-,

I CH-. III

0 XC·^ \ f

N-N

r2/ 5 jossa R on vety ja R2 on ryhmä 4 KX.

jossa R4 ja R17 on vety, hydroksi, nitro, fluori, kloori, bromi, jodi, 1-6 hiiliatomia sisältävä alkyyli, 1-6 hiiliatomia sisältävä alkoksi, 2-7 hiiliatomia sisältävä alkanoyylioksi, fenyyli ja bents-yylioksi.

Reaktio voidaan suorittaa lukuisilla menetelmillä, joita 9 60398 alalla hyvin tunnetaan tämäntyyppiselle muuntamiselle, ks. esim. Augustine, "Catalytic Hydrogenation", Marcel Dekker, Inc., New York, 1965, s. 139-142. Kuten alan asiantuntija kuitenkin havaitsee, tulee olosuhteet valita sellaisiksi, jotka sopivat penam-ytimen osuuden ji>-laktaamiosuuteen. Erityisen sopivan menetelmän mukaan ravistetaan tai sekoitetaan reagenssin liuosta reaktiolle inertissä liuot-timessa, kuten metanolissa, etanolissa, etyyliasetaatissa tai vedessä tai näiden liuottimien seoksissa, katalyytin, kuten 10-%:isen palladiumhiilikatalyytin läsnäollessa vetyilmakehässä. Katalyyttiä on tavallisesti läsnä noin 10 - noin 100 paino-% penam-lähtöaineen määrästä laskettuna ja vedyn paine voi vaihdella yhdestä noin 100 atmosfääriin. Ympäristön lämpötilassa reaktio etenee loppuun muutamissa tunneissa.

Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa myös siten, että suojaava trifenyylimetyyliryhmä poistetaan kaavan III mukai- 5 2 sesta yhdisteestä, jossa R on trifenyylimetyyli ja R on vety. Suojaava trifenyylimetyyliryhmä poistetaan käsittelemällä mainittua kaavan III mukaista yhdistettä hapolla, ja tässä menetelmässä voidaan käyttää suurta määrää happamia reagensseja ja olosuhteita, joita tunnetaan alalla trifenyylimetyyliryhmän poistamiseksi.

On mahdollista käyttää esimerkiksi sulfonihappoa, kuten metaani-sulfonihappoa, bentseenisulfonihappoa tai p-tolueenisulfonihappoa; vedetöntä halogeenivetyhappoa, kuten kloorivetyä tai bromivetyä tai alkaanikarboksyylihappoa, kuten etikkahappoa, propionihappoa, kloorietikkahappoa ja trifluorietikkahappoa. Reaktio suoritetaan tavallisesti liuottamalla lähtöaine sopivaan liuottimeen ja lisäämällä noin kaksi mooliekvivalenttia happoreagenssia suunnilleen ympäristön lämpötilassa. Reaktio on täydellinen noin yhdessä tunnissa, ja tuote on reaktioväliaineessa käytettyä happoreagenssia vastaavan happoadditiosuolan muodossa. Sopivia liuottimia ovat eetterit, kuten dietyylieetteri, tetrahydrofuraani, dioksaani ja 1,2-dimetok-sietaani; klooratut hiilivedyt, kuten kloroformi, metyleenikloridi ja 1,2-dikloorietaani; alempi^alifaattiset ketonit, kuten asetoni, metyylietyyliketoni ja metyyli-isobutyyliketoni; esterit, kuten etyyliasetaatti ja butyyliasetaatti; hiilivedyt, kuten heksaani, sykloheksaani ja bentseeni; ja alempi-alkanolit, kuten metanoli, etanoli ja butanoli.

10 60398

Vaikka on tavallista käyttää noin kahta mooliekvivalenttia happoa tässä menetelmässä, tarpeen on vain yksi mooliekvivalentti, kuten reaktio suoritetaan yhden mooliekvivalentin vettä läsnäollessa tai happo lisätään monohydraattina. Kuten alan asiantuntija kuitenkin havaitsee, ei tästä reaktiosta saatavaa tuotetta tulisi saattaa kosketuksiin happoylimäärän kanssa pitkiksi ajoiksi, koska tässä tapauksessa on olemassa vaara, että ^-laktaamirunko tuhoutuu. Erityisen sopivassa suoritusmuodossa liuotinsysteemi valitaan sellaiseksi, että lähtöaine liukenee, mutta reaktion aikana syntyvä happoadditiosuola saostuu muodostuessaan. Se voidaan ottaa talteen suodattamalla reaktion lopussa. Käytettäessä p-tolueenisulfonihappoa asetonissa, saostuu usein tuotteen p-tolueenisulfonaattisuola.

Keksinnön mukaisia 3-(5-tetratsolyyli)penamjohdannaisia käytetään lähtöaineina kaavan II mukaisten antibakteeristen penam-johdannaisten valmistuksessa. Tällöin kaavan I mukainen penamjohdannainen saatetaan asylointireaktioon hapon kanssa, jolla on kaava

R7-CH-CO-OH

nh2 7 jossa R on määritelty edellä, tai sen reaktiivisen johdannaisen kanssa sinänsä tunnetulla tavalla.

Reaktio-olosuhteet on esitetty hakemuksessa 3024/74.

Keksinnön mukaisten yhdisteiden luonteenomainen piirre on niiden kyky muodostaa suoloja. 5-monosubstituoidun tetratsolin happamen luonteen ansiosta on mainituilla yhdisteillä kyky muodostaa suoloja emäksisten aineiden kanssa ja näitä suoloja, joihin tässä hakemuksessa viitataan yleisesti "tetratsolaatti"-suoloina, pidetään tämän keksinnön piiriin kuuluvina, Suoloja voidaan valmistaa standardimenetelmillä, kuten saattamalla happanet ja emäksiset komponentit kosketuksiin, tavallisesti moolisuhteessa 1:1, vesipitoisessa, ei-vesipitoisessa tai osittain vesipitoisessa väliaineessa, tilanteen mukaan, Ne otetaan talteen suodattamalla, saos-tamalla ei-liuottimella, jota seuraa suodatus, haihduttamalla liuotin, tai vesiliuosten tapauksessa lyofilisoimalla. Emäksiset aineet, joita edullisesti käytetään suolan muodostukseen kuuluvat sekä orgaanisiin että epäorgaanisiin tyyppeihin, ja näitä ovat ammoniakki, orgaaniset amiinit, alkalimetallihydroksidit, -karbonaatit, 11 60398 -bikarbonaatit, -hydridit ja -alkoksidit, sekä maa-alkalimetalli-hydroksidit, -karbonaatit, -hydridit ja -alkoksidit. Edustavia esimerkkejä tällaisista emäksistä ovat primääriset amiinit, kuten n-propyyliamiini, n-butyyliamiini, aniliini, sykloheksyyliamiini, bentsyyliamiini, p-toluidiini ja oktyyliamiini; sekundääriset amiinit, kuten dietyyliamiini, N-metyylianiliini, morfoliini, pyrrolidiini ja piperidiini; tertiääriset amiinit, kuten trietyyli-amiini, Ν,Ν-dimetyylianiliini, N-etyylipiperidiini, N-m etyyli-morfoliini ja 1,5-diatsabisyklo/4.3.07non-5-eeni; hydroksidit, kuten natriumhydroksidi, kaliumhydroksidi, ammoniumhydroksidi ja barium-hydroksidi; alkoksidit, kuten natriumetoksidi ja kaliumetoksidi; hydridit, kuten kalsiumhydridi ja natriumhydridi; karbonaatit, kuten kaliumkarbonaatti ja natriumkarbonaatti; ja bikarbonaatit, kuten natriumbikarbonaatti ja kaliumbikarbonaatti.

Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä. Esimerkeissä infra-punaspektri (IR) mitataan kaliumbromidi-kiekkoina (KBr-kiekkoina) tai Nujol-seoksina ja diagnostiset absorptioviivat ilmoitetaan aal-tolukuina (cm . Ydinmagneettiset resonanssispektrit (NMR) mitataan arvolla 60 MHz liuoksille deuterokloroformissa (CDCl^), perdeutero-dimetyylisulfoksidissa (DMSO-d.,) tai deuteriumoksidissa (D_0) , ja O z piikkien asema ilmaistaan miljoonasosina (ppm) tetrametyylisilaa-nista tai natrium-2,2-dimetyyli-2-silapentaani-5-sulfonaatista alakenttään päin. Piikkien muodoille käytetään seuraavia ilmaisuja: s, singletti; d, dupletti; t, tripletti; q, kvartetti; m, multipletti.

Esimerkki 1 6-(trifenyylimetyyliamino)-2,2-dimetyyli-3-(l-/4-metoksi-bentsyyli7tetratsolyyli-5-yyli)penam (A) 6-(trifenyylimetyyliamino)-2,2-dimetyyli-3-(N-/4-metoksi-bentsyyli7karbamoyyli)penam

Lietteeseen, joka sisältää 86,4 g (0,8 mol) 6-aminopenisil-laanihappoa 600 mlrssa vedetöntä kloroformia, lisätään 11,2 ml sekoittaen (0,4 mol) trietyyliamiinia ja seosta sekoitetaan ympäristön lämpötilassa, kunnes saadaan kirkas liuos (noin 15 minuuttia) . Sitten tähän liuokseen lisätään 25 minuutin aikana 134,9 g (0,44 mol) 90-%:ista trifenyylimetyylikloridia, ympäristön lämpötilassa, Sekoittamista jatketaan edelleen 64 tunnin ajan, ja sitten lisätään 5,6 ml trietyyliamiinia. Liuos jäähdytetään lämpötilaan 12 60398 0-5°C ja sitten lisätään jääkylmä liuos, jossa on 38 ml (0,4 mol) ja 80 ml kloroformia, tipoittain 30 minuutin aikana, pitäen reaktio-lämpötila välillä 4-9°C. Vielä 15 minuutin sekoittamisen jälkeen reaktioväliaineeseen injektoidaan liuottimen pinnan alapuolelle 52,4 ml (0,4 mol) 4-metoksibentsyyliamiinia, lämpötilassa 4-9°C 30 minuutin aikana. Sekoittamista jatketaan vielä 30 minuutin ajan lämpötilassa 3-6°C sekä 20 minuutin ajan, jolloin reaktioväliaine lämpenee 20°C:een. Reaktioseosta pestään sitten vedellä sekä suolaliuoksella. Lopulta se kuivataan magnesiumsulfaatilla 6-(trifenyy-limetyyliamino)-2,2-dimetyyli-3-(N-/4-metyylibentsyyli7karbamoyyli)-penamin kloroformiliuoksen saamiseksi.

(B) 6-(trifenyylimetyyliamino)-2,2-dimetyyli-3-/l,4-metoksi-bentsyyli7tetratsoli-5-yyli)penam

Kohdassa (A) kuvatulla menetelmällä valmistettuun 69,4 g (0,120 mol) 6-(trifenyylimetyyliamino)-2,2-dimetyyli-3-(N-/3-metok-sibentsyyli7karbamoyyli)penamia sisältävään tilavuuteen 133,3 ml olevaan kloroformiliuokseen lisätään vielä 132,7 ml kloroformia, jonka jälkeen lisätään 29,1 ml (0,360 mol) pyridiiniä. Liuos jäähdytetään lämpötilaan 10°C, ja sitten lisätään sekoittaen 15 minuutin aikana 26,22 g (0,126 mol) fosforipentakloridia. Sekoittamista jatketaan lämpötilassa noin 10°C 10 minuutin ajan ja sitten ympäristön lämpötilassa vielä 1,5 tunnin ajan, jolloin saadaan imino-kloridiliuos. Kuudenteen osaan tätä iminokloridiliuosta lisätään 4,85 ml (0,060 mol) pyridiiniä, jonka jälkeen lisätään sekoittaen lämpötilassa noin 25°C 2,42 ml (0,060 mol) metanolia ja 15 minuutin sekoittamisen jälkeen lisätään 2,03 g (0,038 mol) ammoniumkloridia, jonka jälkeen lisätään 2,59 g (0,039 mol) 95-%:i.sta natriumatsidia. Sitten reaktioseosta sekoitetaan ympäristön lämpötilassa vielä neljän tunnin ajan. Sitten lisätään 400 ml vettä ja 200 ml kloroformia, ja kerrokset erotetaan. Orgaaninen faasi pestään vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja väkevöidään sitten pieneen tilavuuteen vakuumissa. Saatu kloroformiliuos lisätään tipoittain sekoittaen suureen määrään di-isopropyylieetteriä, ja 30 minuutin kuluttua suodatetaan muodostunut saostuma. Tämä tuottaa 6,1 g 6-(tri-fenyylimetyyliamino)-2,2-dimetyyli-3-(l-/4-metoksibentsyyli7-tetratsoli-5-yyli)penamia. Tuotteen infrapunaspektri (KBr-kiekko) osoittaa absorptioviivan kohdalla 1790 cm 1 -laktaami) ja NMR- 13 6 O 3 9 8 spektri (CDCl^rssa) osoittaa absorptioita kohdissa 7,25 ppm (multipletti, aromaattiset vedyt), 5,40 ppm (leveä singletti, bentsyyli-vedyt); 5,05 ppm (singletti, C-3-vety), 4,50-4,30 ppm (multipletti, 05- ja C~6-vedyt) , 3,70 ppm (singletti, metoksi-vedyt) , 3,50-3,0 ppm (leveä piikki, NH) , 1,50 ppm (singletti, 02-metyyli-vedyt) ja 0,75 ppm (singletti, C-2-metyyli-vedyt).

Esimerkki 2 6-(trifenyylimetyyliamino)-2,2-dimetyyli-3-(l-/4-bentsyyli-oksibentsyyli7tetratsol-5-yyli)penam 6-(trifenyylimetyyliamino)-2,2-dimetyyli-3-(N-/4-bentsyyli-oksibentsyyli/karbamoyyli)penam. Liuokseen, jossa on 20,0 g 6-tri-fenyylimetyyliamino-penisillaanihappoa /Seehan ja Henery Logan, Journal of the American Chemical Society, 81, 5836 (19 59)_7 140 ml:ssa asetonia, lisätään sekoittaen lämpötilassa 0,5°C 6,08 ml trietyyli-amiinia, jonka jälkeen lisätään 5,78 ml isobutyyliklooriformiaattia. 10 minuutin kuluttua seos suodatetaan suoraan liuokseen, jossa on 9,28 g 4-bentsyylioksibentsyyliamiinia 1,000 ml:ssa vettä ja 300 ml:ssa asetonia, ympäristön lämpötilassa. Näin saatua seosta sekoitetaan neljän minuutin ajan ja sitten lisätään vielä 500 ml vettä. Sekoittamista jatketaan vielä seitsemän minuutin ajan ja sitten reaktioseos uutetaan eetterillä. Eetteri kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan sitten kuiviin vakuumissa. Näin saatu raaka tuote liuotetaan uudelleen 200 ml jaan eetteriä, joka sitten lisätään 10 minuutin aikana 2,500 mlraan heksaania tipoittain. Saostunut kiinteä aine suodatetaan, jolloin saadaan 21,5 g 6-(trifenyylimetyyliamino)-2,2-dimetyyli-3-(N-/4-bentsyyli-oksibentsyyli7karbamoyyli)penamia.

6-(trifenyylimetyyliamino)-2,2-dimetyyli-3-{kloori/N-(4-bentsyylioksibentsyyl4l7imino)metyyliJpenam. Liuokseen, jossa on 2,0 g yllä kuvattua amidia 10 ml:ssa kuivaa kloroformia, lisätään sekoittaen lämpötilassa 0-5°C 0,99 ml pyridiiniä, jonka jälkeen lisätään 5,42 ml fosgeenin 2,26-m liuosta kloroformissa. Sitten reaktio-seosta sekoitetaan ympäristön lämpötilassa yli yön. Tämän jälkeen se haihdutetaan vakuumissa kuiviin, jolloin saadaan viskoosi kumi, jota uutetaan 100 ml:11a eetteriä. Eetteri suodatetaan ja suodoksen haihduttaminen tuottaa iminokloridin keltaisena vaahtona.

6-(trifenyylimetyyliamino)-2,2-dimetyyli-3-(1-^4-bentsyyli- 14 60398 oksibentsyyli7tetratsol-5-yyli)penam. Yllä kuvattu iminokloridi liuotetaan uudelleen 8 ml:aan kuivaa N,N-dimetyyliformamidia.

Tähän liuokseen lisätään 249 mg kaliumatsidia, ja sameaa liuosta sekoitetaan ympäristön lämpötilassa 2,25 tunnin ajan. Liuotin haihdutetaan ympäristön lämpötilassa korkeassa vakuumissa, jolloin saadaan ruskea kumi. Tämä jäännös jaetaan 60 ml:aan vettä ja 150 ml:aan eetteriä välille. Eetterifaasi erotetaan, pestään kyllästetyllä suolaliuoksella, kuivataan vedettömällä natriumfosfaatilla ja lopuksi haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Jäännöksenä saadaan 980 g 6-(trifenyylimetyyliamino)-2,2-dimetyyli-3-(l-/4-bentsyyli-oksibentsyyli7tetratsoli-5-yyli)penamia. Sen NMR-spektri (CDCl^) osoittaa absorptiojuovia kohdilla 7,30 ppm (multipletti, aromaattiset vedyt), 5,45 ppm (kvartetti,· bentsyyli-vedyt) , 5,05 ppm (singletti, C-3-vety), 5,00 ppm (singletti, bentsyyli-vedyt), 4,40 ppm (multipletti, C-5- ja C-6-vedyt), 1,40 ppm (singletti, C-2-vety) ja 0,70 ppm (singletti, C-2-vety)f

Esimerkki 3 6-(trifenyylimetyyliamino)-2,2-dimetyyli-3-(1-furfuryyli-tetratsoli-5-yyli)penam (A) 6-(trifenyylimetyyliamino)-2,2-dimetyyli-3-(N-furfuryy-likarbamoyyli)penam

Lietteeseen, jossa on 216 g (1 mol) 6-aminopenisillaanihap-poa 1 500 ml:ssa kloroformia, lisätään sekoittaen lämpötilassa 25-30°C 278 ml (2 mol) trietyyliamiinia. Näin saatuun liuokseen lisätään pienissä erissä 25 minuutin aikana 306 g (1,1 mol) tri-fenyylimetyylikloridia lämpötilassa 25-30°C. Sitten sekoittamista jatketaan 44 tunnin ajan ympäristön lämpötilassa.

522 ml:n erä (0,25 mol) yllä mainitusta 6-(trifenyylimetyyliamino) penisillaanihapon liuoksesta jäähdytetään lämpötilaan 4°C ja sitten siihen lisätään 3,5 ml trietyyliamiinia. Voimakkaasti sekoittaen lisätään sitten 23,75 ml etyyliklooriformiaattia lämpötilassa 5-10°C. Sekoittamista jatketaan vielä 30 minuutin ajan noin lämpötilassa 6°C lisäyksen jälkeen ja sitten 8,43 ml furfuryyliamiinia injektoidaan reaktioväliaineeseen liuottimen pinnan alle. 10 minuutin välein injektoidaan sitten vielä kolme lisäerää furfuryyliamiinia (5,90 ml, 4,22 ml ja 3,54 ml) reaktioväliaineeseen samalla tavalla. Lisätyn furfuryyliamiinin kokonaistilavuus on 22,09 ml 15 6 0 3 9 8 (0,25 mol) ja lämpötila pidetään arvossa noin 6°C amiinin lisäyksen ajan. Kun amiinin lisäys on suoritettu loppuun, poistetaan jääh-dytyshaude ja reaktioväliainetta sekoitetaan lämpötilassa 25°C 45 minuutin ajan. Sitten sitä pestään peräkkäin kolmella erällä vettä ja yhdellä erällä suolaliuosta. Lopulta se kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Tämä tuottaa 610 ml 6-(trifenyyli-metyyliamino)-2,2-dimetyyli-3-(N-furfuryylikarbamoyyli)penamin kloroformiliuosta. Tämän liuoksen NMR-spektri osoittaa absorptioita kohdilla 7,3 ppm (17H, m), 6,2 ppm (1H, m), 4,35 ppm (3H, m), 4,05 ppm (2H, s), 1,6 ppm (3H, s) ja 1,35 ppm (3H, s).

(B) 6-(trifenyylimetyyliamino)-2,2-dimetyyli-3-(1-furfuryyli-tetratsoli-5-yyli)penam

Liuokseen, jossa on 3,05 g (5,7 mmol) 6-(trifenyylimetyyli-amino)-2,2-dimetyyli-3-(N-furfuryylikarbamoyyli)penamia 8 ml:ssa kloroformia, lisätään sekoittaen lämpötilassa 0°C 1,35 ml (17 mmol) pyridiiniä, jonka jälkeen lisätään 2,64 ml fosgeenin 4,33 M liuosta kloroformissa. Sitten sekoittamista jatketaan tunnin ajan lämpötilassa 25°C, Sitten kloroformi ja ylimäärä fosgeenia ja pyridiiniä poistetaan haihduttamalla vakuumissa ja jäännös liuotetaan uudelleen 5 ml:aan kloroformia. Liuos jäähdytetään lämpötilaan 0°C, ja sitten lisätään 2,25 g (14,4 mmol) tetrametyyliguanidiniumatsidia useissa pienissä erissä. Sekoittamista jatketaan 15 minuutin ajan ympäristön lämpötilassa, ja sitten lisätään 20 ml kloroformia ja 30 ml vettä, ja pH säädetään arvoon 6,5. Kloroformikerros erotetaan, pestään vedellä ja suolaliuoksella ja kuivataan magnesiumsulfaatilla. Liuottimen poistaminen haihduttamalla vakuumissa tuottaa 3,37 g tummanpunaista vaahtoa. Vaahto liuotetaan uudelleen pieneen tila-vuuteeen kloroformia ja imeytetään kromatografisen piihappogeeIin kolonniin. Kolonnin eluoiminen kloroformilla, jota seuraa sopivien fraktioiden haihduttaminen vakuumissa, tuottaa 6-(trifenyylimetyy-liamino)-2,2-dimetyyli-3-(l-furfuryylitetratsoli-5-yyli)penamin. Tuotteen NMR-spektri (CDC13) osoittaa absorptioita kohdilla 7,40 ppm (m, 16H), 6,40 ppm (m, 2H), 5,50 ppm (s, 2H), 5,20 ppm (s, 1H), 4,90 ppm (m, 2H), 1,60 ppm (s, 3H) ja 0,80 ppm (s, 3H).

Esimerkki 4 6-(trifenyylimetyyliamino)-2,2-dimetyyli-3-(l-/5-metyyli-furfuryyli7tetratsoli-5-yyli)penam 16 60398

Otsikon mukainen yhdiste valmistetaan esimerkin 3 mukaisella menetelmällä, mutta käytetään 5-metyylifurfuryyliamiinia furyyli-amiinin sijasta. Tuotteen NMR-spektri (CDCl^) osoittaa absorptioita kohdilla 7,36 (m, 15H), 6,33 ppm (m, 1H), 5,93 (m, 1H), 5,50 ppm (s, 2H), 5,20 ppm (s, 1H), 4,50 ppm (m, 2H), 3,23 ppm (d, 1H), 2,26 ppm (s, 3H), 1,63 ppm (s, 3H) ja 0,90 ppm (m, 3H).

Esimerkki 5 6-(trifenyylimetyyliamino)-2,2-dimetyyli-3-(1-/2,4-dimetoksi-bentsyyli/tetratsoli-5-yyli)penam

Otsikon mukainen yhdiste valmistetaan 46 %:n kokonaissaannolla 6-(trifenyylimetyyliamino)penisillaanihaposta, korvaamalla esimerkin 3 furfuryyliamiini 2,4-dimetoksibentsyyliamiinilla. Raaka tuote puhdistetaan uudelleenkiteyttämällä metyleenikloridin ja metanolin seoksesta. Tuotteen NMR-spektri (CDCl^) osoittaa absorptioita kohdilla 7,40 ppm (m, 16H), 6,45 ppm (m, 2H), 5,40 ppm (s, 2H), 4,50 ppm (m, 2H), 3,75 ppm (s, 3H), 3,70 ppm (s, 3H), 1,55 ppm (s, 3H) ja 0,90 ppm (s, 3H).

Esimerkki 6 6-(trifenyylimetyyliamino)-2,2-dimetyyli-3-(l-/4-hydroksi-bentsyyljj7 tetratsoli-5-yyli) penam (A) 6-(trifenyylimetyyliamino)-2,2-dimetyyli-3-(N-/4-hydrok-sibentsyyli7karbamoyyli)penam

Lietteeseen, jossa on 43,2 g (0,20 mol) 6-aminopenisiliaani-happoa 300 ml:ssa kloroformia, lisätään 55,6 ml (0,40 mol) tri-etyyliamiinia, jonka jälkeen lisätään 61,2 g (0,22 mol) trifenyyli-metyylikloridia ympäristön lämpötilassa. Sitten sekoittamista jatketaan vielä 48 tuntia ympäristön lämpötilassa.

Otetaan 120 ml:n erä yllä mainittua kloroformiliuosta (joka sisältää 0,060 mol trietyyliammonium-6-/trifenyylimetyyliaminq7peni-sillanaattia), ja laimennetaan se 40 ml:lla kloroformia ja sitten lisätään 1,67 ml (0,012 mol) trietyyliamiinia. Seos jäähdytetään lämpötilaan noin 4°C jäähauteella ja sitten lisätään sekoittaen 6,84 ml etyyliklooriformiaattia yhdellä kertaa, Sekoittamista jatketaan 30 minuutin ajan jäähauteella jäähdyttäen ja lisätään 7,5 g (0,060 mol) 4-hydroksibentsyyliamiinia. Sekoittamista jatketaan 10 minuutin ajan jäähauteella jäähdyttäen ja sen jälkeen tunnin ajan ilman jäähdytystä kloroformiliuosta pestään vedellä ja suolaliuoksella ja kuivataan sitten vedettömällä natriumsulfaatilla. Liuottimen 60398 poistaminen haihduttamalla vakuumissa tuottaa raa'an amidin. Raaka amidi uudelleenliuotetaan 50 ml:aan kloroformia ja absorboidaan kromatografista piihappogeeliä sisältävään kolonniin. Kolonnia eluoidaan kloroformilla 400 ml:n erillä. Fraktiot 9-15 yhdistetään ja väkevöidään öljyksi, joka kiinteytyy hierrettäessä raetyleeni-kloridilla. Tuote hierretään eetterillä, jolloin saadaan 12,63 g 6-(trifenyylimetyyliamino)-2,2-dimetyyli-3-(N-/4-hydroksibentsyyli7“ karbamoyyli)penam, sp, 166-168°C (haj.). Tuotteen infrapunaspektri (CHCl^-liuos) osoittaa absorptioita kohdilla 1785 cm ( ^-laktaami) ja 1675 cm ^ (amidi I). Tuotteen NMR-spektri (CDCl^) osoittaa absorptioita kohdilla 7,60 - 6,40 ppm (multipletti, 20H, aromaattiset vedyt ja amidivety), 4,70 - 4,10 ppm (multipletti, 5H, C-5- ja C-6-vedyt, bentsyylimetyleeni-vedyt ja C-3-vety), 2,98 ppm (dupletti, lH-amiini-typpi), 1,64 ppm (singletti, 3H, C-2-metyyli-vedyt) ja 1,31 ppm (singletti, 3H, C-2-metyyli-vedyt).

(B) 6-(trifenyylimetyyliamino)-2,2-dimetyyli-3-(l-/4-hydrok-sibentsyyli7tetratsoli-5-yyli)penam

Liuokseen, jossa on 1,69 g (3 mmol) 6-(trifenyylimetyyliamino) -2,2-dimetyyli-3-(N-/4-hydroksibentsyyli/karbamoyyli)penamia (valmistettu kuten kohdassa A kuvattiin) 9 mlrssa kloroformia, lisätään sekoittaen 1 ml (12 mmol) pyridiiniä. Liuos jäähdytetään lämpötilaan noin 4°C jäähauteella ja siihen lisätään 0,80 ml kloori trimetyylisilaania , Liuosta sekoitetaan 40 minuutin ajan ympäristön lämpötilassa ja sitten se jäähdytetään uudelleen lämpötilaan noin 4°C. Lisätään fosgeenia /1,5 ml 4,3-m kloroformiliuosta (6,45 mmol)_7 ja jäähdytyshaude poistetaan. Sekoittamista jatketaan vielä 1,5 tunnin ajan ja sitten kaikki haihtuvat komponentit poistetaan haihduttamalla vakuumissa, Öljymäinen jäännös liuotetaan uudelleen 6 ml:aan kloroformia ja liuos jäähdytetään lämpötilaan noin 4°C jäähauteella. Sekoitettuun liuokseen lisätään 0,95 g (6 mmol) tetrametyyliguanidinium-atsidia ja sitten sekoittamista jatketaan vielä tunnin ajan ympäristön lämpötilassa. Tämän jälkeen lisätään 25 ml vettä ja niin paljon 1-n natriumhydroksidia, että pH nousee arvoon 10. Kloro-formikerros erotetaan, pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin vakuumissa. öljymäinen jäännös (2,3 g) liuotetaan uudelleen pieneen määrään kloroformia ja johdetaan 30 g kromatografista piihappogeeliä sisältävän kolonnin läpi. Kolonni is 60398 eluoidaan kloroformilla 50 ml:n erillä. Fraktiot 13-19 yhdistetään ja väkevöidään vakuumissa, jolloin saadaan 0,71 g 6-(trifenyyli- metyyliamino)-2,2-dimetyyli-3-(l-/4-hydroksibentsyyli7tetratsoli- 5-yyli)penamia. Tuotteen infrapunaspektri (CHCl,:ssa) osoittaa

-1 J

absorptiota kohdalla 1780 cm (β-laktaami). NMR-spektri (CDCl^) osoittaa absorptiota kohdissa 7,80 - 6,67 ppm (multipletti, 20H, aromaattiset vedyt ja fenolinen vety), 5,66 - 5,10 ppm (kvartetti, 2H, bentsyylimetyleenivedyt), 5,20 ppm (singletti, 1H, C-3-vety), 4,60-4,20 ppm (multipletti, 2H, C-5- ja C-6-vety), 3,10 ppm (dupletti, 1H, amiini-vety), 1,44 ppm (singletti, 3H, C-2-metyyli-vedyt) ja 0,71 ppm (singletti, 3H, C-2-metyyli-vedyt).

Esimerkki 7 6-amino-2,2-dimetyyli-3-(l-/4-metoksibentsyyli7tetratsoli-5-yyli)penamin p-tolueenisulfonaatti

Lietteeseen, jossa on 143 g 6-(trifenyylimetyyliamino)-2,2-dimetyyli-3-(l-/4-metoksibentsyyli/tetratsoli-5-yyli)penamia 1 000 mltssa kuivaa asetonia, lisätään sekoittaen 45,0 g p-tolueenisulf onihappo-monohydraattia ympäristön lämpötilassa. Kiinteät aineet liukenevat hitaasti, tuottaen kirkkaan liuoksen. Noin 15 minuutin jälkeen alkaa tuote saostua. Sekoittamista jatketaan vielä 45 minuuttia tuotteen alettua saostua ja sitten ensimmäinen tuotteen saostuma suodatetaan ja pestään kloroformilla. Asetoni haihdutetaan kuiviin ja kiinteää jäännöstä lietetään 45 minuutin ajan 300 mitään kloroformia. Tämä tuottaa tuotteen toisen saostuman. Kaksi saostumaa yhdistetään, lietetään tunnin ajan 1 000 mitään kloroformia, suodatetaan ja kuivataan vakuumissa, jolloin saadaan 123 g 6-amino- 2,2-dimetyyli-3-(1-/4-metoksibentsyyli7tetratsoli-5-yyli)penamin p-tolueenisulfonaattia, sp. 174-175,5°C, Tuotteen infrapunaspektri (KBr-kiekko) osoittaa absorptioviivan kohdalla 1795 cm NMR-spektri (DMSO-dg:ssa) osoittaa absorptioviivoja kohdilla 7,20 ppm (multipletti, aromaattiset vedyt), 5,80 ppm (multipletti, bentsyy-li-vedyt, C-5-vety ja C-3-vedyt), 5,20 ppm (dupletti, C-6-vety), 3,75 ppm (singletti, metoksi-vedyt), 2,35 ppm (singletti, sulfo-naattimetyyli-vedyt), 1,70 ppm (singletti, C-2-metyyli-vedyt) ja 0,85 ppm (singletti, C-2-metyyli-vedyt) ja 0,85 ppm (singletti, C-2-metyyli-vedyt).

19 60398

Esimerkki 8 6-amino-2,2-dimetyyli-3-(5-tetratsolyyli)penam

Sekoitettua liuosta, joka sisältää 32,0 g 6-amino-2,2-dimetyyli-3-(l-/4-metoksibentsyyli7tetratsoli-5-yyli)penamin p-tolu-eenisulfonaattia ja 24 ml anisolia 96 ml:ssa trifluorietikkahappoa, pidetään lämpötilassa 40 + 1°C 35 minuutin ajan. Sitten trifluori-etikkahappo poistetaan nopeasti vakuumitislauksella. Jäännökseen lisätään 120 ml:n erä eetteriä, joka aikaansaa valkoisen höytyisen suspension. Suspensio ja liuotin jäähdytetään lämpötilaan noin 0°C, ja sitten siihen lisätään 80 ml:n erissä 2N natriumhydroksidia, jolloin saadaan kaksi kirkasta faasia. Vesifaasin pH on tällöin noin 2,7. Kerrokset erotetaan ja eetterifaasi heitetään pois. Vesi-faasin pH kohotetaan arvoon 4,1 2N natriumhydroksidilla. Sitten tätä vesifaasia pestään 100 ml:11a eetteriä ja suodatetaan. Se yhdistetään vastaaviin vesifaaseihin neljästä muusta identtisestä kokeesta, ja näin saatu vesiliuos lyofilisoidaan raa'an 6-amino-2,2-dimetyyli-3-/5-tetratsolyyli7penamin saamiseksi. Tämä raaka tuote lietetään pieneen määrään vettä ja suodatetaan. Sitten se suspen-doidaan uudelleen veteen ja liuotetaan kohottamalla pH arvoon 7,4 natriumhydroksidiliuosta lisäämällä. Kirkasta liuosta uutetaan eetterillä ja uutteet heitetään pois. Vesifaasin pH säädetään arvoon 4,1 laimealla kloorivetyhapolla, ja saostunut tuote suodatetaan. Tuotteen infrapunaspektri osoittaa absorptiota kohdalla 1795 cm Sen NMR-spektri (DMSO-dg:ssa) osoittaa adsorptioita kohdassa 5,65 ppm (dubletti, C-5-vety), 5,20 ppm (singletti, C-3-vety), 4,70 ppm (dubletti, C-6-vety), 1,65 ppm (singletti, C-2-metyyli-vedyt) ja 1,10 ppm (singletti, C-2-metyyli-vedyt).

Esimerkki 9 6-(trifenyylimetyyliamino)-2,2-dimetyyli-3-(5-tetratsolyyli)- penam

Sekoitettuun liuokseen, joka sisältää 1,69 g (3 mmol) esimerkissä 6 kuvatulla tavalla valmistettua 6-(trifenyylimetyyliamino) -2,2-dimetyyli-3- (N-^-hydroksibentsyyl^karbamoyyli) penaraia 9 ml:ssa kloroformia, lisätään 1 ml (12 mmol) pyridiiniä. Liuos jäähdytetään jäähauteella lämpötilaan noin 4°C ja lisätään 0,80 ml klooritrimetyylisilaania. Liuosta sekoitetaan 40 minuutin ajan ympäristön lämpötilassa ja sitten se jälleen jäähdytetään lämpö- 20 60 39 8 tilaan noin 4°C. Lisätään fosgeenia /5-,S ml 4,3-m liuosta kloroformissa (6,45 mmol)J7 ja jäähdytyshaude poistetaan. Sekoittamista jatketaan vielä 1,5 tunnin ajan ja sitten kaikki haihtuvat komponentit poistetaan haihduttamalla vakuumissa. Öljymäinen jäännös liuotetaan uudelleen 6 ml:aan kloroformia ja liuos jäähdytetään lämpötilaan noin 4°C jäähauteella. Sekoitettuun liuokseen lisätään 0,95 g (6 mmol) tetrametyyliguanidiniumatsidia ja sitten sekoittamista jatketaan vielä tunnin ajan ympäristön lämpötilassa. Tällöin lisätään 25 ml vettä, jonka jälkeen lisätään riittävästi 1-n nat-riumhydroksidia säätämällä vesifaasin pH arvoon 10. Kloroformi-kerros poistetaan, pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Tämä tuottaa raa'an 6-(trifenyyli-roetyyliamino) -2,2-dimetyyli-3-(l-/4-trimetyylisilyylioksibentsyyli7-tetratsoli-5-yyli)penamin, joka puhdistetaan kromatografisesti piihappogeelillä käyttäen eluointiaineena kloroformia.

Liuokseen, joka sisältää 200 mg puhdistettua trimetyyli-silyylijohdannaista 4 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisätään sekoittaen 0,3 ml 1,0-n natriumhydroksidia. Liuosta sekoitetaan ympäristön lämpötilassa 50 minuutin ajan, ja sitten pH säädetään arvoon 5,7 käyttäen 5 % kloorivetyhappoa. Liuotin poistetaan haihduttamalla vakuumissa raa'an 6-(trifenyylimetyyliamino)-2,2-dimetyyli-3-(5-tetratsolyyli)penamin saamiseksi.

Esimerkki 10 6-(trifenyylimetyyliamino)-2,2-dimetyyli-3-(5-tetratsolyyli)- penam

Seokseen, joka sisältää 2 ml tetrahydrofuraania ja 4 ml vettä, lisätään sekoittaen 150 mg 5-(trifenyylimetyyliamino)-2,2-dimetyyli-3-(l-/etoksikarbonyyli7tetratsoli-5-yyli)penamia. Seoksen pH säädetään arvoon 9,5, ja sekoittamista jatketaan tässä pH:ssa vielä 30 minuutin ajan ympäristön lämpötilassa. Pääosa tetrahydrofuraanista poistetaan haihduttamalla vakuumissa, ja jäännös jaetaan veden ja etyyliasetaatin välille pH-arvossa 9. Etyyliasetaattifaasi poistetaan. Lisätään tuoretta etyyliasetaattia ja pH säädetään arvoon 2,0. Etyyliasetaattikerros poistetaan, pestään vedellä, kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin vakuumissa otsikon mukaisen yhdisteen saamiseksi.

21 60398

Esimerkki 11 6-amino-2,2-dimetyyli-3- (5-tetratsolyyli)penam

Kuivan asetonin (5 ml) ja 6-trifenyylimetyyliamino-2,2-dimetyyli-3-(5-tetratsolyyli)penamin (483 mg, 1,0 mmol) lietteeseen lisätään huoneen lämpötilassa p^tolueenisulfonihappo-monohydraattia (209 mg, 1,1 mol). Saatua liuosta sekoitetaan 10 minuutin ajan ja sitten lisätään viiden minuutin aikana eetteriä (30 ml). Seosta sekoitetaan 10 minuutin ajan, jonka jälkeen liuotin dekantoidaan erottuneesta kiinteästä aineesta. Kiinteä aine liuotetaan tetra-hydrofuraaniin (30 ml) ja asetetaan 10 g:lla Florisila (synteettinen magnesiumsilikaatti) pakattuun kolonniin (300 c 6 mm). Kolonnia pestään tetrahydrofuraanilla, kunnes on koottu 125 ml. Eluaatti väkevöidään kuiviin alennetussa paineessa lämpötilassa 40°C, jolloin saadaan 210 mg kiinteää ainetta. Kiinteä aine lietetään eetteriin (30 ml), suodatetaan, pestään eetterillä ja ilmakuivataan, Saanto 121 mg (50 %). NMR-spektri (DMSO-dg:ssa) osoittaa absorptiojuovia kohdilla 1,08 ppm (2 s, 3H kukin, C-2-metyylit), 4,60 + 5,52 (2 d, J = 4,0 Hz, 2H, H5 + H6), 5,10 (s, 1H H3> ja 5,88 (s, 3H, NH3) ppm (s, 3H), 1,59 ppm (s, 3H), 4,60 ppm (d, 1H), 5,52 ppm (d, 1H), 5,10 ppm (s, 1H) ja 5,88 ppm (s, 3H).

Esimerkki 12 6-(trifenyylimetyyliamino)-2,2-dimetyyli-3-(l-/2-metoksi-karbonyylietyyli7tetratsoli“5-yyli)penam (A) 6-(trifenyylimetyyliamino)-2,2-dimetyyli-3-(N-/2-metoksi-k a rbonyylietyy1i7karbamoyy1i)penam

Liuokseen, joka sisältää 35 g 6-(trifenyylimetyyliamino)-penisillaanihappoa 250 ml:ssa kuivaa, etanolista vapaata kloroformia, lisätään sekoittaen 11,7 ml trietyyliamiinia lämpötilassa -3°C. Näin saatu liuos lisätään sitten tipoittain sekoittaen lämpötilassa 0-6°C toiseen liuokseen, joka on valmistettu 7,3 ml:sta etyyliklooriformaattia 155 ml:aan kuivaa, etanolista vapaata kloroformia, Sekoittamista jatketaan vielä 10 minuutin ajan. Tämä tuottaa 6-(trifenyylimetyyliamino)penisillaanihapon seka-anhydridin kloroformiliuoksen,

Erilliseen pulloon valmistetaan ^>-alaniinimetyyliesterin liuos lisäämällä 11,7 ml trietyyliamiinia lietteeseen, joka sisältää 10,73 g β-alaniinimetyyliesterihydrokloridia ja 2 g vedetöntä f 22 6 0 3 9 8 natriumsulfaattia 115 ml:ssa kuivaa, etanolista vapaata kloroformia, lämpötilassa noin 10°C. Sekoittamista jatketaan vielä 10 minuutin ajan.

Tämä amino-esteriliuos lisätään sitten tipoittain, sekoittaen lämpötilassa 3-6°C yllä kuvattuun seka-anhydridin liuokseen. Lisäyksen loputtua jatketaan sekoittamista vielä kahden tunnin ajan.

Tämän jälkeen reaktioliuosta pestään peräkkäin kolmella osalla vettä ja yhdellä osalla suolaliuosta. Sitten liuos kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla ja haihdutetaan vakuumissa, jolloin saadaan 40,1 g raakaa 6-(trifenyylimetyyliamino)-2,2-dimetyyli-3-(N-^2 -metoksikarbonyylietyyli7karbamoyyli)penamia lasimaisena kiinteänä aineena, sp, 60-70°C, Raaka tuote puhdistetaan uuttamalla sitä refluksoituvaan eetteriin, käsittelemällä suodatettua liuosta aktiivihiilellä ja sitten uudelleen saostamalla tuote petrolieetteriä lisäämällä.

(B) 6-(trifenyylimetyyliamino)-2,2-dimetyyli-3-(l-/2-metoksi-karbonyylietyyli/tetratsoli-5-yyli)penam

Liuokseen, joka sisältää 2 g kohdassa A kuvattua amidia 5 ml:ssa kuivaa, etanolista vapaata kloroformia, lisätään sekoittaen lämpötilassa noin 0°C 1,36 ml pyridiiniä, jonka jälkeen lisätään liuos, joka sisältää 620 mg fosgeenia 4 ml:ssa kuivaa, etanolista vapaata kloroformia. Liuosta sekoitetaan 2,5 tunnin ajan ympäristön lämpötilassa ja sitten liuotin poistetaan haihduttamalla vakuumissa. Jäännös liuotetaan uudelleen 9 ml:aan kuivaa, etanolista vapaata kloroformia, ja lisätään 580 mg tetrametyyliguanidinium-atsidia. Reaktioseosta sekoitetaan 45 minuutin ajan, jonka jälkeen lisätään vielä 200 mg tetrametyyliguanidiniumatsidia. Sitten reaktioseosta sekoitetaan 18 tunnin ajan, jotta konversio tetratsoliksi olisi täydellinen. Sitten reaktioliuokseen lisätään kyllästettyä natriumbikarbonaattiliuosta riittävässä määrin, jotta vesifaasin pH on 7,6. Kloroformikerros poistetaan, pestään vedellä pH:ssa 5, pestään vedellä pH:ssa 7, kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla ja lopuksi haihdutetaan vakuumissa. Tämä tuottaa 2,19 g raakaa tuotetta, joka uudelleenkiteytetään metanolista, antaen 1,11 g (48 %:n saanto) tuotetta, sp. 100-105°C. NMR-spektri (CDCl^) osoittaa absorptioita kohdilla 7,40 ppm (m, 15H), 5,15 ppm (s, 1H), 3,80 ppm (m, 4H), 3,70 ppm (s, 3H), 3,10 ppm (t, 2H), 1,70 ppm 23 6 0 3 9 8 (s, 3H) ja 1,17 ppm (s, 3H), ja osoittaa edelleen, että tuote sisältää solvaatio-metanolia.

Esimerkki 13 6-(trifenyylimetyyliamino)-2,2-dimetyyli-3-(5-tetratsolyyli)- penam

Liuokseen, joka sisältää 600 mg 6-(trifenyylimetyyliamino)- 2,2-dimetyyli-3-(l-/2-metoksikarbonyylietyyli\7tetratsolyyli-5-yyli)-penamia (sisältäen noin 4,5 % metanolia) 1 ml:ssa kloroformia, lisätään liuos, joka sisältää 375,2 mg diatsabisyklo/4.3.07non-5-eeniä 0,5 ml:ssa kloroformia. Sekoittamista jatketaan vielä kolmen tunnin ajan, ja sitten liuos laimennetaan vielä 2 ml:ssa kloroformia. Liuos pestään nopeasti 5 ml:11a 2-n kloorivetyhappoa ja sitten lisätään vielä 5 ml 2-n kloorivetyhappoa. Saatu seos jäähdytetään lämpötilaan noin 0°C, ja saostunut kiinteä aine suodatetaan, jolloin saadaan 323 mg (71 %:n saanto) otsikon mukaista yhdistettä. Tuotteen NMR-spektri (DMSO-d,,) osoittaa absorptiota kohdilla 7,40

O

ppm (m, 15H), 5,30 ppm (s, 1H), 4,60 ppm (m, 2H), 1,58 ppm (s, 3H) ja 0,89 ppm (s, 3H) .

Claims (1)

1. 60398 24 Patenttivaatimus Uusia 3-(5-tetratsolyyli)penamjohdannaisia ja niiden suoloja, joita käytetään kaavan II mukaisten antibakteeristen penamjohdan-naisten valmistuksessa välituotteina, O R7-CH-C-NHv c £H3 V-fX ^"~L) H jossa kaavassa R7 on 2-tienyyli, 3-tienyyli tai ryhmä Do- 7 7 jossa (R )' ja (R )" ovat kukin vety- tai klooriatomeja tai hydrok-si- tai aminoryhmiä, tunnettu siitä, että niillä on kaava I NH 2\_/sv /ch3 1. rCH3 J N γΝ"Ί N-N / H