DE1620011A1 - Derivate der 7-Amino-Cephalosporansaeure und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
Derivate der 7-Amino-Cephalosporansaeure und Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
- Publication number
- DE1620011A1 DE1620011A1 DE19661620011 DE1620011A DE1620011A1 DE 1620011 A1 DE1620011 A1 DE 1620011A1 DE 19661620011 DE19661620011 DE 19661620011 DE 1620011 A DE1620011 A DE 1620011A DE 1620011 A1 DE1620011 A1 DE 1620011A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- acid
- formula
- hydrogen
- methyl
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 13
- HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 7beta-aminocephalosporanic acid Chemical class S1CC(COC(=O)C)=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H]([NH3+])[C@@H]12 HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 0.000 title description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 64
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 29
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 27
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 16
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 15
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 10
- YGBFLZPYDUKSPT-MRVPVSSYSA-N cephalosporanic acid Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]21 YGBFLZPYDUKSPT-MRVPVSSYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 7
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- OHEYDQQAGOMBJA-UHFFFAOYSA-N 2-(1,2-thiazol-3-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC=1C=CSN=1 OHEYDQQAGOMBJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 6
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 5
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 5
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 5
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims description 4
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims description 3
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims 10
- PAQCFYVUOGKPHI-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methyl-1,2-thiazol-5-yl)acetamide Chemical compound Cc1cc(CC(N)=O)sn1 PAQCFYVUOGKPHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims 1
- 101100208721 Mus musculus Usp5 gene Proteins 0.000 claims 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 93
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 93
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 58
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- -1 acetoxy, Propionoyloxy, butanoyloxy Chemical group 0.000 description 37
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 34
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 25
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 22
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical class CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N silver oxide Chemical compound [O-2].[Ag+].[Ag+] NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 13
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 13
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 11
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 10
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 10
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 9
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 9
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 9
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 9
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 9
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 7
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 7
- 229910001923 silver oxide Inorganic materials 0.000 description 7
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 6
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WOTIUKDGJBXFLG-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1,2-thiazole Chemical compound CC=1C=CSN=1 WOTIUKDGJBXFLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 5
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 4
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 4
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 4
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- GRONZTPUWOOUFQ-UHFFFAOYSA-M sodium;methanol;hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+].OC GRONZTPUWOOUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 150000003952 β-lactams Chemical group 0.000 description 4
- BMPVWNJQCJQBFW-UHFFFAOYSA-N 1,2-thiazole-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1C=CSN=1 BMPVWNJQCJQBFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PCXTYKGTWQCNJI-UHFFFAOYSA-N 1,2-thiazole-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1C=NSC=1 PCXTYKGTWQCNJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AVKFDJHAYWIHMX-UHFFFAOYSA-N 2-(1,2-thiazol-4-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC=1C=NSC=1 AVKFDJHAYWIHMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZLQPJCLOAXMYLL-UHFFFAOYSA-N 2-(1,2-thiazol-5-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=NS1 ZLQPJCLOAXMYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZYJSTSMEUKNCEV-UHFFFAOYSA-N 3-diazo-1-diazonioprop-1-en-2-olate Chemical compound [N-]=[N+]=CC(=O)C=[N+]=[N-] ZYJSTSMEUKNCEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 3
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 3
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 3
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 3
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 3
- OUYASZBIPGFHMV-UHFFFAOYSA-N lithium;1,2-thiazole Chemical compound [Li].C=1C=NSC=1 OUYASZBIPGFHMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- CFGDUGSIBUXRMR-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydropyrrol-2-ide Chemical compound C=1C=[C-]NC=1 CFGDUGSIBUXRMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BIQMFEMMAANIFE-UHFFFAOYSA-N 1,2-thiazole-4-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C=1C=NSC=1 BIQMFEMMAANIFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFBJCMHMOXMLKC-UHFFFAOYSA-N 2,4-dinitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O UFBJCMHMOXMLKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SNFHLTIWXIQVKK-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methyl-1,2-thiazol-4-yl)acetic acid Chemical compound CC1=NSC=C1CC(O)=O SNFHLTIWXIQVKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMYMJKXYQQPVKK-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methyl-1,2-thiazol-5-yl)acetic acid Chemical compound CC=1C=C(CC(O)=O)SN=1 AMYMJKXYQQPVKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZNVDRVJOBBOHR-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromo-1,2-thiazol-3-yl)acetic acid Chemical compound BrC=1C(=NSC1)CC(=O)O IZNVDRVJOBBOHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 description 2
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 241001354013 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Enteritidis Species 0.000 description 2
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- SLUNEGLMXGHOLY-UHFFFAOYSA-N benzene;hexane Chemical compound CCCCCC.C1=CC=CC=C1 SLUNEGLMXGHOLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- HOKIDJSKDBPKTQ-GLXFQSAKSA-N cephalosporin C Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CCC[C@@H](N)C(O)=O)[C@@H]12 HOKIDJSKDBPKTQ-GLXFQSAKSA-N 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 125000000664 diazo group Chemical group [N-]=[N+]=[*] 0.000 description 2
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N imidazolide Chemical compound C1=C[N-]C=N1 JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 2
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 2
- 229940056360 penicillin g Drugs 0.000 description 2
- FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N pentan-3-one Chemical compound CCC(=O)CC FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- ZUFQCVZBBNZMKD-UHFFFAOYSA-M potassium 2-ethylhexanoate Chemical compound [K+].CCCCC(CC)C([O-])=O ZUFQCVZBBNZMKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000007790 scraping Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- KJYXCVBWSVPMNN-UHFFFAOYSA-N (4-methyl-1,2-thiazol-3-yl) acetate Chemical compound C(C)(=O)OC1=NSC=C1C KJYXCVBWSVPMNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGYXPOOZYZHPLB-UHFFFAOYSA-N 1,2-thiazole-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NS1 GGYXPOOZYZHPLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRWCLUDEACJAGM-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazol-5-yl acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CN=CS1 ZRWCLUDEACJAGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001917 2,4-dinitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(=C1*)[N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- WBJWXIQDBDZMAW-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxynaphthalene-1-carbonyl chloride Chemical compound C1=CC=CC2=C(C(Cl)=O)C(O)=CC=C21 WBJWXIQDBDZMAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJLJUINRKOYHSK-UHFFFAOYSA-N 2-sulfanylidene-3-(1,2-thiazol-3-yl)-1,3-thiazolidin-4-one Chemical compound S1N=C(C=C1)N1C(SCC1=O)=S VJLJUINRKOYHSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTWWSALOMGYQLK-UHFFFAOYSA-N 3-(bromomethyl)-4-chloro-1,2-thiazole Chemical compound ClC1=CSN=C1CBr GTWWSALOMGYQLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCSXGCZMEPXKIW-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-4-[(4-methyl-2-nitrophenyl)diazenyl]-N-(3-nitrophenyl)naphthalene-2-carboxamide Chemical compound Cc1ccc(N=Nc2c(O)c(cc3ccccc23)C(=O)Nc2cccc(c2)[N+]([O-])=O)c(c1)[N+]([O-])=O MCSXGCZMEPXKIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCXMZGGWBVCSAE-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1,2-thiazole-4-carbonyl chloride Chemical compound CC1=NSC=C1C(Cl)=O NCXMZGGWBVCSAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOTUFHIAKJCIPY-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1,2-thiazole-4-carboxylic acid Chemical compound CC1=NSC=C1C(O)=O BOTUFHIAKJCIPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YANZAAFELHVNQZ-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1,2-thiazole-5-carboxylic acid Chemical compound CC=1C=C(C(O)=O)SN=1 YANZAAFELHVNQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZLIRZJMQXIRQZ-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3-(bromomethyl)-1,2-thiazole Chemical compound BrCC1=NSC=C1Br VZLIRZJMQXIRQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXHNFDZCYLIMQS-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3-methyl-1,2-thiazole Chemical compound CC1=NSC=C1Br IXHNFDZCYLIMQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006218 Arndt-Eistert homologation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 244000007835 Cyamopsis tetragonoloba Species 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-Chlorosuccinimide Substances ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910020175 SiOH Inorganic materials 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 101150052863 THY1 gene Proteins 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000260 Warts Diseases 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- PYHXGXCGESYPCW-UHFFFAOYSA-N alpha-phenylbenzeneacetic acid Natural products C=1C=CC=CC=1C(C(=O)O)C1=CC=CC=C1 PYHXGXCGESYPCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 235000019730 animal feed additive Nutrition 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N benzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N[N][N]C2=C1 QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012964 benzotriazole Substances 0.000 description 1
- 125000001231 benzoyloxy group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O* 0.000 description 1
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001983 dialkylethers Chemical class 0.000 description 1
- XXTZHYXQVWRADW-UHFFFAOYSA-N diazomethanone Chemical compound [N]N=C=O XXTZHYXQVWRADW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007071 enzymatic hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006047 enzymatic hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007046 ethoxylation reaction Methods 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFWPJPIVLCBXFJ-UHFFFAOYSA-N glymidine Chemical compound N1=CC(OCCOC)=CN=C1NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 QFWPJPIVLCBXFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N hydridophosphorus(.) (triplet) Chemical compound [PH] BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 150000002642 lithium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 1
- 208000004396 mastitis Diseases 0.000 description 1
- 150000001457 metallic cations Chemical class 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150043097 nagK gene Proteins 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 239000005416 organic matter Substances 0.000 description 1
- 125000005646 oximino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 1
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;hydrate Chemical compound O.CC(C)=O OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- KOUKXHPPRFNWPP-UHFFFAOYSA-N pyrazine-2,5-dicarboxylic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)C1=CN=C(C(O)=O)C=N1 KOUKXHPPRFNWPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- KIWUVOGUEXMXSV-UHFFFAOYSA-N rhodanine Chemical compound O=C1CSC(=S)N1 KIWUVOGUEXMXSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZCRJKRKKOLAOJ-XRCRFVBUSA-N rifaximin Chemical compound OC1=C(C(O)=C2C)C3=C4N=C5C=C(C)C=CN5C4=C1NC(=O)\C(C)=C/C=C/[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@@H](OC)\C=C\O[C@@]1(C)OC2=C3C1=O NZCRJKRKKOLAOJ-XRCRFVBUSA-N 0.000 description 1
- 238000006748 scratching Methods 0.000 description 1
- 230000002393 scratching effect Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 201000010153 skin papilloma Diseases 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
- C07D275/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings not condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
- C07D275/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D275/03—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
Description
pROF.r>;<..DR. ι. (-τ ..ι :■-■=■>
r-f:..-l *?■.■'■■--. ΛΤ" FRAM"
r-f:..-l *?■.■'■■--. ΛΤ" FRAM"
München, den 13» Oktober 1969
.M/8300- . .. :
!Derivate. der 7-Amino-Cephalosporansäure
und Verfahren zu ihrer Herstellung
Antibakterielle Mittel der-Penioillinklasse haben sioh
bei der !Therapie von Infektionen, die durch Gram-positive Bakterien hervorgerufen werden, als iioqJaj^gijfes^111 erwiesen.
Fast alle diese Penioilline-^sind jedoeh gegen
die zahlreiohon sogenannten resistenten Bakterienstamme,
z.B.. Benzylpenioillinresistente Stämme des Staphy1000cous
aureua (Miorooooous pvogehes yar, aureus), und gegen (Jramnegative
Bakterien, ζ .„Β*"'- Salmonella- enteritidis und iCleb-
:siella pneumoniae unwirksam.Die Erfindung ist daher darauf
gerichtet,-neue Verbindungen zu schaffen, die sowohl gegen
G-ram-positive als auch gegen G-ram-negative Bakterien, einschließlich
resisteiite Stämme wirksam sind. Erreicht wird
dieses Ziel durch neue 7-Isothiäzolylacetämido-Pephalosporans:iuren,
Biese Verbindung sowie ihre Herstellung wird nachstehend näher besehriebenj -
rieue Unterlagen iM.2iim.2Ht.\
811/1544
Die neuen synthetischen Verbindungen sind als antibakterielle Mittel Zusätze zu Tiernahrungsmittel,
Mittel zur Behandlung von Mastitis bei Rindern und als therapeutische Mittel bei Geflügel und Tieren,
einschließlich dem Menschen, bei der Behandlung von
infektiösen, durch Gram-positive Bakterien hervorgerufene Krankheiten wertvoll. Weiter ist Gegenstand
ein Verfahren zur Herstellung der besagten neuen Derivate der 7-Amino-Cephalosporansäure3 Die Erfindung
betrifft ferner die Herstellung von Cephalosporinen, die gegen Gram-positive und Gram-negative Bakterien aktiv
sind und die bei oraler Verabreichung von Mensch und Tier wirksam absorbiert werden.
Nach dem Verfahren der Erfindung stellt man die Verbindungen
der Formel
R2
ά O
ά O
Rf I Il Γ·ΈΓ Π
TiTTT ΠΤΤ _/"ΐΤΤ \ηπ
Λ Xy —Η- OJa0 O — J-MxI — OxI Oil OH0
[I
M 2 ι , ,2
O=O JL . ^C - CH2A τ
COQM
/worin A Wasserstoff, Hydroxyl, niedermolekulares
Alkanoyloxy mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen (z.B. Acetoxy,
Propionoyloxy, Butanoyloxy und Pentanoyloxy), Benzoyloxy,
ein guartäres Ammoniakradial (z.B. Pyridin, Chinolin und
0 0 9 8 11/15 4 4
- 3 "■■ '=■■■■
Picolin),' und zusammen mit M eine einwertige Kohlenstoff-Sauerstoff bindung bedeutet}
M Wasserstoff, ein pharmazeutisch verträgliches niohttoxisches Kation, eine anionische Ladung, wenn A ein
quartäres Ammöniakradikal ist und zusammen mit -A eine
einwertige Kohlenstoff-Sauerstoffbindung darstellt und R1 und H2 jeweils Wasserstoff/ Chlor, Brom, Jod und
Methyl bedeutet/* dadurch her,-daß eine Verbindung der
Formel
CH
o=c-
-N- Ji - CH2A
COOH
A die oben beschriebene Bedeutung hat oder eines seiner neutralen Salze, l.B. das Natrium- oder TriäthylaminsalZf"
istJT.mit mindestens ungefähr einer aquimolekularen
Menge eines Acylierungsderivates einer Isothiazolyl*
essigsäure der Formel
' - ■ E,
—4
'2
-■■-■."■'■. in
R1 ^T HJ- CH2COH
00 98 I 7 / 1 5
(worin E1 und R2die oben beschriebene Bedeutung haben)
in einem inerten lösungsmittel bei einer Temperatur von ungefähr -50° bis ungefähr 5O0C acyliert
wird und daß die entstehende Verbindung, falls gewünscht, wenn A feine niedermolekulare Alkanoyloxygruppe
ist, weiterhin mit ungefähr einer äqui^mGlekularen
Menge eines tertiären Amins (z.B. Pyridin, Chinolin oder Picolin) umgesetzt wird, wobei das entsprechende
quartäre innere Ammoniumsalz gebildet wird»
Zur Klarstellung gibt die nachstehende Formel IV die Verbindungen der formel I an, wenn A ein quartäres
Ammoniümrq.dikal (Pyridin) und M eine anionische Ladung
ist; diese Verbindungen werden auch quartäre innere Ammoniumsalze(innere Pyridinsalze in diesem Beispiel)
genannt. Die Formel V stellt die Verbindungen der Formel I dar, wenn A und M zusammen die Kohlenstoff-Sauerstoff
bindung (d.h. ein lakton) bedeuten.
- ra - oh-
O=C-
-H yß - CH9-
C0(
0098
/S,
R —-—ff Tf--GHv2O - NH -CH CH^ CH
-N . .C - CH2
j;
- 0
Zu den -oben genannten pharmazeutisch verträglichen
Kationen gehören metallische Kationen, wie JTatrium,
Kalium, Kalzium und Aluminium und organische Aminkatiohen,
wie Trialkylamine,. .z.Bv Triäthylamin? Procain,
Dibenzylamin, F-benzyl-ß-phen-äthylamin^ 1-Ephenamin,
M",¥f -Dibenzyläthylendiamin, I)ehydroabiäthyiamin, If,N' bi.s-dehydroabiäthyläthylendiamin,
F-niedermolekulare
Alkylpiperidine, z.B. i"-Äthylpiperidin und andere Amine,
die verxvendet werdeil, um Salze" mit Benzylpenicillin zu
bilden. . ·. -;■ -,
Die acylierenden Derivate der Säure der Formel III, die
für die Acylierung der Verbindungen der Eormel. II geeignet
sind, sind dem Fachmann gut bekannt. 'Zu ihnen gehö-
-ren dl^e entsprechenden Saurehalogenide, Säureazide, Säureanhydride,
gemischte Säureanhydride (und besonders die gemischten Anhydride, die aus stärkeren Säuren, wie die
niedermolekularen aliphatischen Monoester der Kohlen-
0 0 9 8-1 17 154 4
säure, der Alkyl- und Arylsulfosäure und der mehr
gehinderten Säuren (hindered acids), wie Diphenylessigsäure
hergestellt werden), aktiven Ester (z.B. der p-Nitrophenylester, der 2,4-Dinitrophenylester
oder U-Hydrocysuccinimidester) und die aktiven Thioester
(z.B0 mit Thiophenol-' oder Thioessigsäure). Außerdem
kann die freie Säure selbst mit der Verbindung der
Formel II durch Verv/endung von Enzymen oder eines Carbodiimidreaktionsmittels gekuppelt werden (cf.
Sheehand and Hess, J. Amer. Chem. Soc. 77, 1067 1955).
Ein anderes Äquivalent der 2,4-Dinitrophenyl- und p-Iiitrophenylester
ist ein entsprechendes Azolid, dh. ein Amid der entsprechenden Säure, dessen Amidstickstoff
ein Mitglied des quasi-aromatischen fünfgliedrigen
Ringes mit wenigstens zwei Stickstoffatomen, d.h. Imidazol, Pyrazol, die Triazole, Benzimidazol,
Benzotriazol und deren substituierte !Derivate ist.
Als Beispiel für eine allgemeine Art der Herstellung eines Azolids wird ΊΓ, ΪΡ -Carbonyldiimidazol mit einer
Karbonsäure in äquimolarem Verhältnis bei Raumtemperatur
in Tetrahydrofuran, Chloroform, Dimethylformamid oder einem ähnlichen inertenLösungsmittel umgesetzt
und ergibt das Karbonsäureimidazolid in praktisch quantitativer Ausbeute mit der Freigabe von Kohlendioxyd
0098Ί1 /15-44.
und einem Mol Imidazoi. Dikärböiisäüi«e3i ergeben. Diimidazölide*
Das Nelfenprodufct, Imidazole wird, aus- "
gefällt und. kann abgetrennt werden und das Imidazolid kann 'isoliert werden, diefist' aber nicht wielitig.
gefällt und. kann abgetrennt werden und das Imidazolid kann 'isoliert werden, diefist' aber nicht wielitig.
Hie Verfahren zur Duroliflihrung Jieser Umöetzungen,
ntit denen ein Cephalosporin hergestellt wirdj und die Verfahren zum Isolieren des se hergestellten Cephalosporins sind dem Pachmaiia gut bekannt (of. TJ.S. Pätentschrifteh 5 079 3U, 5 117· 1^6 und 3 129 224 und Britische Patentschriften 932 644, 957 570 und 959 054).
ntit denen ein Cephalosporin hergestellt wirdj und die Verfahren zum Isolieren des se hergestellten Cephalosporins sind dem Pachmaiia gut bekannt (of. TJ.S. Pätentschrifteh 5 079 3U, 5 117· 1^6 und 3 129 224 und Britische Patentschriften 932 644, 957 570 und 959 054).
Die Acylierungsumsetzung kann in einem inerten organischen iÖsungsmi"ttel oder in einem Gemisch eines solchen
liösungsmittels und Wasser durchgefiihrt werden* Zu den
geeigneten inerten organischen Lösungsmitteln gehören Acetqne, Tetrahydrofuran, Dioxaii, Dimethylformamid, Dimethylacetamid,
chlorierte aliphatische Kohlenwasserstoffe (z.B. Methylenchlörid)t Dirnethylsulfoxyd, Methy1-isobutylketon
und Dialkylather von Athylenglykol oder
Diäthylenglykol. In einigen fällen kann es wünsohenswert
sein, eine Lösung des Acyliexungsmittels in einem Lösungsmittel, wie Benzol, einer Lösung eines Salzes der
7-Amino-Gephalosporansäure in einem wässrigen organischen
Lösungsmittel (z.B. Aceton-Wasser) zuzusetzen. In dieseia
0D9611>T544- .
Pall kaiin Sas Reaktionsmedium aus einer oder zwei Phasen
bestellen,; je nach der relativen Menge an Wasser
wnä Aceton» Wenn ein Zwei-Phasen-Medium verwendet wird,
ist natürlich, kräftiges Rühren erforderlich.
BIe Acylierungsumsetzung wird in einem temperaturbereich
zwischen, ungefähr -50° und ungefähr 5Q0C, vorzugsweise
zwischen ungefähr -5° und ungefähr 4- t5°0
durchgeführt* .
Die bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung sind
§.ie freien Säuren und ihre Salze. Die freien Säuren ha
ben die Formel
- KH - GH
K.
COOK
Rt "
R2 $
- KH - CH CH
S P
-Ii
GOO
009811/1544
(worin B1 und Rp die vo;rstlh.ehde'Bedeutung haben).
Besonders bevorzugte- AusfHhrungsformen der Erfindung·
sind jene Verbindungen;- worin R1 und Rp jeweils Was-"'
serstoff oder Methyl bedeuten. '
Die neuen. IsOthiazolylessigsäuren der Formel III, die
als Acylierungsmittel nach· derv Erf induhg- verwendet werden,
werden vorzugsweise wie nachstehend beschrieben' und an Beispielen erklärt aus den entsprechenden Isothiäzolkärbönsäuren
öder aus*-den entsprechehden Methylisothizolen
hergestellt. Viele IsothiaZoie, Iaöthiazolkarbonsäuren
und/oder Methylisothiazole und Verfahreh
zu deren Herstellung werden beschrieben von öaton et al.,
J. Ghem. Soc, 446 (I9$4)j Hübenett et al., Angew. Chem.
International Edition 2, ^714 (1-963) Γ Buttimore et al.,
Ji. Chem. Soc, 2032 (1963) f~ Adams-et; al., J. Ghem. Soc ,
3061 (1959); Wille et al., Angew. Ghem. International Edition J_, 335 (1962) · G-oerdeler et al., Chemo Ber. 94,
2950 (1961); U.S. Patentschriften 2 839 529 und britische Patentschrift 984 811,.
Die Isothiazolylessigsäuren werden aus den entsprechenden*
Isothiazalkarbonsäuren nach dem folgendem Reaktions—
schema hergestellt.* . . ■-
00 98 1 1/154 4
.GOOH *
SOGl2 R1
GOCl
COCHN2 Ag2O/CH3OH
CH2COOCH3
1.NaOH/CH^OH
2. H3O
R,
GOOH
(worin R1 und R2 die obige Bedeutung haben)
Bei diesem Verfahren wird eine Isothiazolkarbonsäure mit
Thionylchlorid vorzugsweise bei Rückflußtemperatur umgesetzt , wobei das Säurechlorid gebildet wird. Die Umsetzung
des Säurechlorids mit Diazomethanlösung, z.B.
einer ätherischen Lösung, vorzugsweise bei ungefähr Raumtemperatur ergibt das Diazomethylketon. Das Diazomethylketon
wird zum Acetat durch Erhitzen mit einem Alkohol, ZiB. Methanol und Äthanol, in Gegenwart von 'SiI-
0098 1 1/1544
beroxyct umgewandelt.
Das Acetat wird zu Isotkiazöly !essigsäure :di*rG η Beitaadlung
mit eiiterr allEöfeolischeii Itösimg ei^er starken
Base, z*B» Matriunöiyteoxyct iii Methanolr Torziigsweise
bei Rauarfeeiitperattir mid ansöbließen<ies Säuerrt mit einer starken Säure, z*B»; Salzsäure, ^
Base, z*B» Matriunöiyteoxyct iii Methanolr Torziigsweise
bei Rauarfeeiitperattir mid ansöbließen<ies Säuerrt mit einer starken Säure, z*B»; Salzsäure, ^
Wenn Metii^iisotIiiaZoie isar Herstellung €er
essigsäureß Terweaäet weraen,t ergibt sicii folgende Reäktionssciieittat
essigsäureß Terweaäet weraen,t ergibt sicii folgende Reäktionssciieittat
~t
Könz. HOl
(worin E> und E2 jeweils Wasserstoff, Chlor, Brom
oder Jod bedeuten).
Wenn E1 und Ep einzeln oder beide Methyl bedeuten»
wird selbstverständlich das zuerst beschrieben Verfahren
angewendet.
Bei diesem Verfahren wird Methylisothiazol mit einer
Halogenradikalquelle, z.B* li-Bromsuceinifliid oder H-Ghlorsuccinimid,
in Segenwart eines nicht-rekationsfähigen
Lösungsmittels» wie Tetrachlorkohlenstoff,und
vorzugsweise bei Rückflußtemperatur halogenisiert,
wobei ein Halomethylisothiazor, vorzugsweise ein Bromine
thy lisothiazol, hergestellt wird. Die Behandlung dieser Verbindung mit einem Alkalimetallöyanid in Segenwart
eines Lösungsmittels, z.B* Methanol-Wasser»
ergibt ein Gemisch des Cyanide und des Amids* Bas Gemisch wird bei Eilckflußtemperatur mit einer starken
Säure» z* B* konzentrierter Salzsäure f und. einem Alkohol»
z,B. Methanol oder Äthanol» erhitzt und bildet
das Acetat» Die Hydrolyse des Acetats durcm Behandlung
mit einer alkoholischen lösung einer starken Base» z,B*
Watriuffihydroxyd in Methanol, vorzugsweise bei Raumtemperatur und das nachfolgende Säuern mit einer starken
Säure, z.B., Salzsäure» ergebe:.'! die Isöthiazolkarbonsäure*
" 0 0 9 S 11 / U 4 Λ " BÄD OR{G!NAL
Wahlweise ,könneηdie IsQtMaz.oi.ylessigS3uirBii nac.h: v
der Erfindung' aus IsotMazollitliiumyeriiindungen /p&-.
schrieben von Caton et al,, J« Oiiem. Soc. >
446 (1964)_7 durph. die- versGiiiedenen naciisteiienden Reaktionssciie^'
men iiergesiellt/werden,:■;,■"" - ·λ-.. . : ; ^ -^.."■-- - .: 'ts-:.
T) Durch Reaktion von. Isothiäzollithium mit Formaldehyd'erhalt
man. Isothiazelf-lmethyla-lkohol-. uiid.>'-"
bei- anschließender;. Behandlung- mit' einer Halogen^-.
karbpnsäure, ,z.B.. Salz-, ; Hydro br op- ,oder' Hy dro-.
jodsäure, .bildet..-'sich ein Halomethylisothiazol.
Das naohfolgende Verfahren zur- Erhältung der Säu-.
. ,re ist mit dem-Verfahren .zur .'.Hersteilung'von-Iso-.thiazolessigsäuren
-aus Methylisothazolen -idontisoh.
2) Äthoxj/lieren von Isothiazollithium mit Ithylenoxyd
ergibt IsothiaZolylathylalkohel und .nachfolgendes
Oxydieren zur Säure. . ■..v. ■ ■--.."
J) umsetzung von Isoith-iaaollithiujn mit einem Halogenaaetat
ergibt ein-IsothiaZOlyiacetat und nachfolgende
Hydrolyse,· zur Säure* '-.:■- ':--'■-'·' ■ ."■ ;·*: · ■' "
4)-.:-. IJmsetZ'ung; von, Isothiazolli-thium mit einem1 Dialkoxyäthylhalogenid;
ergibt^^ Dialkoxyathyllsothiazol; Säuern
mit verdünnter Säure ergibt das Aldehyd; nachfolgendes'
Oxydieren zur Säure.
5) Umsetzung von Isothiazollithium mit Allyhalogenid
ergibt Äilylisothiazol und anschließendes Oxydieren
zur Säure.
6) Umsetzung von Isothiazollithium mit Dimethylformamid
ergibt lOrmylisothiazol (Umsetzung wurde von
Caton et alo, JV Chem. Sbc, 446 (1964) beschrieben)
, nachfolgendesKondensieren mit Rhodanin ergibt
Isothiazolylrhodanin. Das Tsothiazolylrhodanin
wird mit Alkali, z.B. iiatriurahydroxyd, gespalten
und ergibt Isothiazolyl0*-thioketopropionsäure, die ihrerseits in die Oximinosäure mit Ammoniumhydroxyd
umgewandelt wird.
Dekarboxy Heren und Dehydrieren mit Essigsäureanhydrid
ergibt das Cynaomethylisothiazol, das zur Säure durch ein Verfahren umgewandelt wird, das im
Zusammenhang mit der Herstellung von Isothiazolylessigsäuren aus Methylisothiazol beschrieben wurde.
Dieses allgemeine Verfahren wird von Plucker et al.>
J. Amer, Chem. Soc. 62, 1512 (1940) beschrieben.
BAD ORiGINAL
0 0 9 8 11/15 4 4
1020011
Bei den erwähnten Heaktionsschemeii kann auch anstelle
der Lithiumverbindung die entsprechende Grrignardverbindung,
z.B. Ispthiäzolmagnesium, Bromid öder
. iodid (hergestellt durch Umsetzung von Brom- oder
JodisothiazGl mit Magnesium) verwendet werden.
Weitere Verfahren zur Herstellung von isothiazolylesaigsäure
sind die folgenden!
T) Umsetzung von Halogenmethylisothiazol (Berstellung
: . -. "-,.-■■ :·' ■" .. .v- ■■.''."'■ ■'..■ - f
wurde oben beschrieben) mit Magnesium ergibt die entsprechende Grrignardverbindung, nachfolgende Behandlung
mit iGohiendioxyd ergibt die Säure.
8) Umwandluxig der Isothiazollcarbonsäure zu Essigsäure
nach der Arndt-Eistert-Synthese oder Behandlung
der !söthiazolkarbonsäure mit Ifithiumaluminiumhyarid
ergibt IsQthiazolylmethylalfcöliol, nachfolgende^ Unfwandlung
des Alkohols zur Säuie nach dem Verfahren des obigen Schemas 7.
9) Umsetzung von Halogenidisothiäzol mit Hatritimdi- eyanomethan
oder liatriiimdialkylma.lonatf z*B. Hatriumdiäthylmalonatr
ergibt das entsprecheK.de Dicyanomethylisöthiazol
oder Dicarbalkoxymethylisothiazpl,"
00981 1/1S44 V bad original
■nachfolgend© S&umfcydvolys& zum
Zu dem TerMödtingen der formel II gemäß der Srfindmg
gehören die 7 ^Asdno^ffitaloapοraasätige tmä ä±#
wiM
stellt rnid iiat die
von
KJf - ÖS
Ööjilialosporiri ö gtir fierstelltöig
hat die Öopröätüetiön
tons j 3-*Hydrdxymetiiyl-T-amino
das άΐΐ^ση weitere Hydrolyse der Äcetoxygrtyppe tiixd
folgende innere Veresterung gebildet wird, zur Folge.
Das Irakton hat die Forme;!
BAD ORiGIMAL
003811/1544
- CH
O=^C
Durch, enzymatisch^' 'Hydrolyse der- AGetoxygrüppe der
7-Aminocephalosporansäure bildet sich 3-Hydroxymethyl-7-aminode-»eepha2iospOransäure
mit der formel
- CH-
-CH* -H'■
- CH2OH
COGH
Diese Verbindung kann^ wiederum, zur Bildung anderer..
Ester mit. Benzoesäure oder einer niedermolekularen
aliphatischen Karbonsäure (alkanbic acid), z.B, Esr
sigsäure, Propionsäure und dgl., verestert werden.
0.0 9 8 ί 1 /1 S 4 t \ ■■'■· BAD
Diese Nachveresterung wird vorzugsweise auf einer J-Hydroxymethyl^-Cisothiazolylacetamidojdecephalosporansäure
durchgeführt, die durch, enzymatische
Hydrolyse einer 7-(Isothiazolylacetamido) cephalosporansäure
erhalten wird»
Hie Behandlung von Cephalosporin C mit einem tertiären
Amin, 2.B, Pyri-din, Chinolin, Picolin und dgl.,
mit nachfolgender Säurehydrolyse ergibt einen Kern, der bei Verwendung von Pyridin die Forme1
— ΟΧΙ ———— KjSj.
XII
O=C-
COO
j und 3-Pyr.idinmethyl-7-aminodecephalospor.ansäureiminsalz
genannt wird.
Die erwähnten Kerne und ihre Herstellung sind dem Fachmann
bekannt und zum Beispiel in der US-Patentschrift 3 117 126 und in den britischen Patentschriften 932 644,
00 9811/1544 BADOR1G1NAL
mit der Formel
mm
wird durch; katalyfeisciis ÄeätEfetiori von Öepiial0sp0riii 0
naciif»Igendeia ityärölytisebeia Eni*ferneffi der ^-Ami
SeiteiiiEet-fce^ wie iit ä@r ■ üS^Patt^Kt^eäifift 3
224 "besobrieben».
Dief olgeixden Beispiele erlättteira ä&&
Beispiel t .
Herstellung
Die SyiitEese dieser Säure wird . durch "folgendes Schema
wiedergegeftesx* '.-'", :
, ■■;■"■-BAD-'OBKalNAL-
CH^Br
NBS
^ N wässr. MeOH
CHoCONH,
CH2COOCH3
MeOH
Konz. HCl
CH2COOH
1. NaOH/MeOH
2. HCl
3-BiroinmethyllsothiaiSDl
5-Methylisothia2:ol (9*9 g 0>10 Mol) und N-Bromsuccinittiid
(18 g, Ö,1Ö Mol) in trockenem Tetrachlorkohlenstoff
(250 ml) v;erden unter kräftigem Kühren unter Rückfluß erhitzt, wobei sie 5 bis 6 Stunden
lang einer 750 Watt-iampe ausgesetzt werden« Nach
dieser Zeit ist das ganze N-Bromsuccinimid vorbraucht.
Succinimid wird durch Filtrieren entfernt und das Piltrat wird über einem Dampfbad konzentriert. Der
BAD ORSGiNAL 009811/1544
Kuckstand wird dann im Vakuum einer fraktionalen
Destillation unterworfen und ergibt 7 M-X 4:0$) 5- ;
Brömmetkjriisothiazoi.jr.Sied-epunkt 58° *bii, 60^0 (1 ϊ5 mm).
^-Cyanmethylisothiazol und 3-Garboxamidmethylisothiazol
'''■-.'■--. -.V-.: . ' "- - ' ;..:'sT'Uö;:, *■"■
3-Brommethyllsothiazöl (22 g, 0,13 Mol), lÄtriumcyanid
(9,8 g 0,2.0 Mol), Methanol (60 ml)* und Wasser (60 ml)
werden unter Eüokfiuß 5 "bis 6 Stunden..lang erhitzt.
In dieser Zeit nimmt die lösung eine tiefrote larbe
an„liachdem das meiste Methanol bei verringertem Druo^:
entfernt ist, wird die iosung mit Salz gesättigt und
weiterhin. 24 Stunden lang mit Ithylaoetat extrahiert.
Die Ithylacetatlösung wird über Magnesiumsulfat ge- ,
trocknet und gefiltert. Durch -Entfernen des Lösungsmittels
erhält man 13,5 g eine'rgeTben'halbfesten Substanz,
ein Gemisch von Oyahid und Amid, wie durch das
Infrarot-Spektrum angezeigt wird. Me Trennung-kann
durch Waschen mit kaltem Benzo! erfolgen, worin sich
das' öyanid löst und als ein Öl (7,0 g) durch.Entfernen des Lösungsmittels gewonnen wird. Das Amid erhält
man durch Umkristallisieren aus Ä'thylacetathexan als
länge weiße 'STacTeln (4,1, g) ,Schmelzpunkt 1230Q..bis 1.270C.
-^h iir- -■ ■ "%*■ · -- ■' ■"'"■-■ ν"-- .-.";.- ' ■
• : ; . - BAD ORIGINAL
Methyl-isothiazol-3-yl-acetat
Das Gemisch, von Cyanid und Amid (16,5 g) wird 4 Stunden
lang unter Rückfluß mit konzentrierter Salzsäure (50 ml) und Methanol (100 ml) erhitzt. Das Methanol
wird bei verringertem Druck entfernt, die Lösung mit Salz gesättigt und mit Äther (S χ 100 ml) extrahiert.
Die kombinierten Ätherextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert..Der Äther.wird entfernt
und der Rückstand im Vakuum destilliert, wobei man 13g Methyl-isothiazol-3-yl-acetat, Siedepunkt
108° bis 1100G (6 mm), erhält.
Isothiazol-3-yl-Essigsäure -.;-■■■
Methyl-isothiazol-3-yl-acetat (12,5 g) wird in Methanol (15 ml) gelöst und eine Lösung von 3n Natriumhydroxyd
in Methanol (30 ml) wird unter Rühren zugesetzt. Die Farbe der Lösung ändert sich von gelb in dunkles rot.
Die Lösung wird über Facht bei Raumtemperatur stehengelassen und dann.im Vakuum zu einem dicken roten Wachs
konzentriert.. Trockener Äther wird im Überschuß unter Kratzen zugesetzt und das Natriumsalz wird als feine
rosafarbene Nadeln abgetrennt. Sie werden gefiltert,
BAD ORIGINAL Q 0 S 8 1 1 / 1 5 4 4
mit trockenem Äther gewaschen und durch Äbiiutsehen
getrocknet. Das Salz wird in Eiswasser (100 ml) gelost und mit konzentrierter Salzsäure (8 ml):. ge säuert.
!Das Gemisch leird mit Salz gesättigt und mit Ithylacetat
^5* 100 ml) extrahiert. Die getrockneten (MgSO^)
üthyiaoe tat extrakte werden gefiltert und das !Lösungsmittel
wird entfernt. Der Rückstand wird aus Ätnylacetatnexan
umkristallisiert und mar. "erhält 8,2 g (ft ^)
IsotMazol-J^yl-Essigsäure al & weiße iiadein, S chmelzptmkt
130° bis 1320G (unter Zersetzung),
Die Btrukturelle Anordnung dieser Säure wii*d durch
das lieutralisationsäqüiTalent, das Infrafotspektrum
und das KernmagnetresonanzalisοrMerungsspektrUm bestätigt. :
00 98 ti
Herstellung von Isothiazol-4-yl-Essigsäure
Die Synethese dieser Säure wird durch folgendes Schema
wiedergegeben:
COOH
COCl
NaOH/CHxOH
2. H5O
COCHN,
Ag2O/CH3<3H
CH2COOCH3
CH2COOH
BAD GRiGlNAL
009811/1544
Isothiazol-4-Karbonsäure
4-Methylisdthiazol (22 g), !"atriumkarbonat (72 g)
und Wasser (1 Liter) werden kräftig gerührt und unter
Rückfluß erhitzt.
Eine wässrige Lösung von Kaliumpermanganat (500 g
in 2 Litern) wird schnell zugesetzt und das Gemisch wird weitere 20 Minuten lang erhitzt. -Das ausgefällte Mangandioxyd wird gefiltert und mit heißem
Wasser (4 χ 100 mlj gewaschen. Die wässrige Schicht
wird mit Ither (3 χ 200 ml) extrahiert und sorgfältig mit konzentrierter Schwefelsäure /bis zu einem pH-Wert
von 1 gesäuert. DasG-emisch wird mit Salz gesättigt und weiterhin 48 Stunden lang mit Äther extrahiert.
Die Atherlösung wird getrocknet (MgSO41), gefiltert
und das Lösungsmittel,wird bei verringertem
Druck entfernt, wobei man 6,0 g (20$) IsOthiazol-4-karbonsäure
erhält. Ein Teil wird aus Äthylacetathexan umkristallisiert- und schmi3,ztrr;bei 162° bis 1640O.
Isothiazol-4-carbonylchlorid -V-
Rohe .Isothiazol-4-karbonsäure (6,0 g) und !Dhionylchlorid
(70 ml) werden 2 i/2 Stunden lang unter EiiQkfluß
erhitzt, wonach, der Überschuß an Thionylchlorid bei verringertem Druck · entfernt wird. Destillation
des Rückstandes im Yakuum ergibt 3 g (44 $) Isothiazol-4-carbonylchlorid, Siedepunkt 73° bis
740O ( 5 mm). "
Isothiazol-4-diazomethy!keton
Das Säurechlorid (3 g) wird langsam einer eiskalten Lösung von Diazomethan in Äther (o,2 Mol, 300 ml)
zugesetzt und die Lösung über Nacht bei Saumtemperatur
stehengelassen.. Äther und der Überschuß an Diazomethan werden bei "verringertem Druck entfernt
und der rotbraune Rückstand wird aus Benzol-Hexan umkristallisiert, wobei man 1,9 g(57$) feine gelbe
Fädeln, Schmelzpunkt 57° bis 590C, mit dem erwarteten
Infrarot-Spektrum ernält.
Meibhyi-isothiäzol-4-yläcetat V
Das Diazoketon (1,9 g), Silberoxyd (O,.2 g) und absolutes
Methanol (25 ml) werden unter Rückfluß erhitzt „ Kleine Teile Silberoxyd werden in Abständen
zugesetzt. Das Ausmaß der Reaktion wird durch das
0 0 9 811 /1 5 A X : bad original
■-■■ 27 -
Verschwinden der Diazobande und das-Auftauchen
der Estercarbonylbande im Infrarotabsorbierungsspektrum
des Gemisches verfolgt. Nach 3 Stunden
wird die Reaktion beendet und Methanol bei verringertem Druck entfernt. Der Rückstand wird mit
trockenem Äther geschüttelt und gefiltert. Das
Ätherfiltrat wird mit 2n Salzsäure (10 ml) gewaschen und mit wässrigem Natriumchlorid ( 2 χ
101 ml) gesättigt. Als nächstes wird es über Magnesiumsulfat
mit Entfärbungsholzkohle getrociiet.
Das Gemisch wird gefiltert und der Äther entfernt.
Man erhält hellgelbes öl (1j,4g) mit dem-erwarteten Infrarotabsorbierungs spektrum.
Isothiazol-4-yl-Essigsäure
Hethyl-isothiazol-4-yl-äcetat (i*4"g) wird in Methanol (15 ml) gelöat und eine Lösung von ^n Natriumhydroxyd in Methanol (3.».4 ml) wird unter Rühren
zugesetzt. Die Farbe der Lösung ändert sich von gelb in dunkles rot. Die lösung wird über Nacht bei
Raumtemperatur stehengelassen und dann im Vakuum zu einem dicken roten Wachs konzentriert, !Trockener
Äther wird im Überschuß unter Kratzen zugesetzt und das Natriumsalz wird als feine rosafarbene Nadeln
; 00S8 1T/15U BÄD ORIGINAL
abgetrennt. Sie. werden gefiltert, mit trockenem Äther gewaschen und durch Abnutschen getrocknet.
Das Salz wird in Eiswasser (15 ml) gelöst und mit konzentrierter Salzsäure (1 ml) gesäuert.
Das Gemisch wird mit Salz gesättigt und mit Äthylacetat (5 x 100 ml) extrahiert. Die getrockneten
(MgSO.) Äthylacetatextrakte werden
gefiltert und das lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wird aus Äthylacetat-Hexan umkristallisiert
und man erhält 1,2 g (94 #) Isothiazol-4-yl-essigsäure
als weiße Nadeln, Schmelzpunkt 117° bis 119°0 (durch Zersetzung).
Die strukurelle anordnung dieser Säure wird durch das Neutralisationsäquivalent, das Infrarot
spektrum und das kernmagnetische Eesonanzabsorbierungsspektrum bestätigt»
0 0 981 1/1544
■r 29 -
Herstellung von IsotMazol-5-yl-EssIgsäure
Die Synthese dieser Verbindung wird durch, folgendes
Schema Wiedergegebeni
SOÖl,
S COl
ITo Iff-Umgr üpp i eru^
Ιο,
CH2COC2H5
. 0
I2Gi
verdünnte Säure
0Π98Ί1/1544
Isothiazοl=5-karbonsäure
Diese Verbindung wird hergestellt, indem man Isothiazolyllithium
mit festem Kohlendioxyd nach, den Anweisungen von öaton, Jones, Slack und Wooldrige,
J. Ohem. Soc, 446 (19.64) umgesetzt. Die Säure,
Schmelzpunkt 196° bis 2000C (durch Zersetzung), wird durch Umkristallisieren aus Ithylacetat in einer
Ausbeute von 61 5^ erhalten.
Isothiazol-S-carbonyl-chlorid ·
Isothiazol-5-karbonsäure (11,8 g, 0,092 Mol) und
frisch destilliertes Thionylchlorid (50 ml) werden 1,5 Stunden lang unter Eückfluß erhitzt. Der Überschuß
an Thionylchlorid wird auf einem Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand im Vakuum destilliert,
wobei man 10,8 g (80 fo) einer' farblosen
Flüssigkeit, Siedepunkt 56°"bis 580O (5 mm), mit dem
erwarteten InfrarotSpektrum erhält.
Isothiazol-5-diazoinethylketon
Eine Lösung von Isothiazol-S-carbonylchloria (9»4 g
0,064 Mol) in 20 ml Äther wird tropfenweise einer
0098Π/1544
eisgekühlten 455 ml O,29 molaren ätherischen Diazomethanlösung
(0,151 Mol Diazomethan) zugesetzt. Es findet eine schnelle Reaktion statt, was durch die
schnelle Entwicklung von Stickstoff und die Farbänderung der ätherischen Lösung von gelb in rötliches
braun deutlich wird. Nachdem die Zugabe des
Säurechlorids beendet ist (etwa nach 50 Minuten), läßt man die Lösung in 30 Minuten auf Raumtemperatur
kommen. Nach dem Entfernen des Äthers auf einem Rotationsverdampfer bleibt ein rötlich-brauner fester
Rückstand zurück, der zweimal aus einem Benzol-Petroleumäthergemisch
zu 5,9 g (.6OjS) gefärbte Kristalle, Schmelzpunkt 75° bis 780C, umkriställisiert
wird. Bas Infrarotspektrum enthält eine starke Ban-
— 1 -
de bei' 2100 cm ,die für Diazocarbony !verbindungen
kennzeiehenend ist.
Äthyl-isothiazol-5-yl-aeetat
Isothiazoi-5-diazomethylketon (5,7 g* 0,037 Mol) und
absolutes Äthanol (35 ml) werden unter Rückfluß und
magnetischem Rühren in einem 300 ml Rundkoiben (dessen
Innenseite mit einem Silberspiegel bedeckt ist) erhitzt. Eine kleine Menge (ungefähr 0,3 g). von frisch
hergestelltem Silberoxyd wird zugesetzt. Hierauf er-
0098T1/1544
folgt eine sofortige Entwicklung von Gas. Diese Gasentwicklung hört nach 10. bis 15 Minuten auf
und die Zugabe von etwas mehr Silberoxyd wird erforderlich. Das Ausmaß der Reaktion kann durch
das Verschwinden der Diazobande bei 2100 cm und das Erscheinen einer Estercarbonylbande bei 1740 cm"
im Infrarotspektrum verfolgt werden. Die Reaktion
• - - i:
wird nach 2,5-stündigem Erhitzen unter Rückfluß beendet.
Während dieser Rückflußzeit wurde eine Gesamtmenge von ungefähr 3>0 g Silberoxyd zugesetzt.
Das Äthanol wird auf einem Rotationsverdampfer entfernt.
Äther (100 ml) wird dem Rückstand zugesetzt und die suspendierte feste Substanz wird abgefiltert.
Die intensiv rote Ätherlösung wird mit 1η Salzsäure
(30 ml) gewaschen, wonach sie über Magnesiumsulfat mit etwas Entfärbungskohle getrocknet wird. Das Gemisch
wird gefiltert und der Äther wird auf einem Rotationsverdampfer entfernt -. Der Bückstand wird im
Vakuum destilliert und ergibt 3»8 g (60 ψ) einer
färblosen Flüssigkeit, Siedepunkt 95° bis 96°Ö (2 mm),
lit dem erwarteten fnfrärotspektruöis
Ö69S1 i n%kk
■ . ■ ■.. ■ . - λ· - 33 -: : ... ■'". ■. -Isothiazol-5-yl-ilssigsäure
-
8 ml von Jn. Methanolnatrlumhydroxyd werden einer,
lösung lthylisothiazol-5-yl-acetat (3,3 g, OjOT9 Mol)
in Methanol (5 ml) zugesetzt. Die lösung nimmt eine intensiv rote Farbe an und entwickelt etwas Hitze.
Man läßt das Gemisch eine Stunde lang "bei Raumtemperatur
stehen, wobei das ITatriumsalz der Isothiazol-5*-yl-Essigsäure
langsam aus der Lösung kristallisiert.
Der Rest des Salzes wird durch Zugabe von Äther (75 ml) ausgefällt. Das etwas bräunlich gefärbte Salz
wird abgefiltert und beträgt 3,2 g.-üs wird in Wasser
(25 ml) gelöst und 3 *t wässrige Schwefelsäure
(10 ml) werden zugesetzt, Isothiazol-5-yl-Essigsäure
wird sofort ausgefällt und in Ithylacetat (IOG ml)
aufgenommen. Die wässrige Schicht wird mit .einer zusätzlichen
Menge Äthylacetat-(25 ml) extrahiert. Die
kombinierten iithyläcetatlösungen werden über Magnesiumsulfat
mit etwas Entfärbungskohle getrocknet. Das
Gemisch wird gefiltert und das Filtrat wird auf einem
Rotationsverdampfer zu einem Volumen von ungefähr
50 ml konzentriert und anschließend in Eis gekühlt.
Das leicht aus der,lösung kristallisierende Produkt
wird durch Filtrieren gesammelte Ausbeute: 2,1 g (76$)
fast weiße Kristalle, Schmelzpunkt 153° bis :155°C
009814/15Λ4
■ - 34 -
(duroh. Zersetzung).
Das Ueutralisationsäquivalent, das Infrarotspektrum
und das kernmagnetisch.e Resonanzsprektrum
entsprechen völlig der erwarteten Struktur.
0 0 981 1 / 1544
Herstellung von 4-Chlorisothiazol-3-yl-^saigsäure
Synthese dieser Säure wird durch folgendes
Schema wiedergegebenί
Br-CHo Cl
KBS
CGI,
ife==C-GH
■υ
NaGK
HCl ...
Nä w 0-C GH,
GH-OH
I -Öö
^-Chlor-S-methylisothlazol (21,9 g, 0,164 Mol),
N-Bromsuccinimid (29,2 g, 0,164 Mol) und Benzoylperoxyd
(1 g) in Tetrachlorkohlenstoff (150 ml) werden unter Rückfluß erhitzt, wobei sie 10 Stundei^Lang
einer 750 Watt-Lampe ausgesetzt werden. Das Succinimid wird abgefiltert und das Lösungsmittel
bei verringertem !Druck entfernt. Der Rückstand wird in Äther gelöst und mit einer 5#-igen wässrigen
Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Der nach dem Trocknen und Entfernen des Äthers erhaltene Rückstand
wird einer fraktionierten Destillation im Vakuum unterworfen. Man erhält 16,8 g (48 $) 4-ühlor-3-brommethylisothiazol,
Siedepunkt 67° bis 790C (0,5 mm).
4-Chlor-3-cyanmethylisothiazol
Natriumcyanid (5,5 g, 0,115 Mol) wird in Teilen
einem gerührten Gemisch von 4-Chlor-3-brommethylisöthiazol
(16,7 g, 0,0785 Mol) und Dimethylsulfoxyd
(25 ml) zugesetzt. Die exothermische Reaktion macht etwas Kühlung erforderlich. Wenn das Gemisch fast
völlig erstarrt ist, wird das restliche Fatriumcyanid
mit einem Male zugesetzt. Weitere 10 ml Dirnethylsulfoxyd
werden zugesetzt und das Gemisch wird 4 Stun-
0098 1 1/1544
den lang in einem Wasserbad bei 40° bis 5O°Ö erhitzt.
Has Reaktiönsgemisch wird in Eiswässer
(100 ml) gegossen und die organische Substanz wird mit Methylenchlorid (3 x 50 ml) extrahiert. Die
kombinierten organischen Extrakte werden nacheinander
mit 6n Salzsäure (2 x) und 5^-igem wässrigen
Natriumcarbonat (ix) gewaschen. Die Methylenchloridlösung
wird über Magnesiumsulfat mit Entfärbungskohle:
getrocknet, gefiltert und ergibt ein rotes ffiltrat. Das Lösungsmittel wird entfernt und der
Rückstand im Vakuum destilliert, wobei man 6,4 g eines rohen Produktes, Siedepunkt 95° bis 1070O
(1 mm2 erhält« Diese teilweise erstarrte Substanz
wird in Ither (10 ml) aufgenommen und anschließend
wird Petroleumäther zugesetzt, wodurch eine weiße feste Substanz ausgefällt wird*-Das Gemisch wird
gekühlt und die feste Substanz durch !Filtrieren gesammelt. Ausbeute: 3,9 g (32 $); S0
: bis 400O, Das Infrarotspektrüm" entspricht der erwarteten Struktur«-: '■-- '■- ·?" ■-.' ■-_ ''
•Methyl-4-chlori3othiazol-3-yl-aoetat - ' I
Ein Gemisch von ^-öhlor-^-eyanmethylisothiazol (3,5 g, {
0,022 Mol), Methanol (25T;ml) und konzentrierter
Salzsäure (15 ml) wird unter Rückfluß 18 Stunden
lang erhitzt, wonach, das meiste Methanol auf einem
Rotationsverdampfer entfernt wird. Die organische Substanz wird: in methylenchlorid aufgenommen und
die wässrige Schicht noch.einmal m±± etwas Methylenchlorid
extrahiert. Die kombinierten Methylenchloridlösungen werden über Magnesiumsulfat mit etwas
Entfärbungskohle getrocknet und dann filtriert. Das Lösungsmittel wird entfernt, und der fast farblose
flüssige Rückstand im Vakuum destilliert, wobei man 2,7 g (65 fo) einer farblosen Flüssigkeit, Siedepunkt
83° bis 880C (0,5 mm) erhält« Das Infrarotspektrum
entspricht der erwarteten Struktur.
4-0hlorisothiazol-3-yl-Bssigsäure
Methyl-4-chlörisothiazol-3-yl-acetat (2,65 g, 0,0133 Mol) wird in Methanol (6 ml) gelöst und die entstehende
lösung wird mit 3n Methanolnatriumhydroxyd (7 ml) behandelt. 'Das Natriumsalz der gewünschten Säure wird
leicht kristallisiert. Das Gemisch wird eine Stunde lang bei Raumtemperatur stehengelassen, dann wird
das meiste Methanol entfernt und Äther (75 ml) wird dem Rückstand, zugesetzt. Das ÜTatriumsalz wird
009811/1544
ί.""-" ,""■ - 39 -. ■ ■■■■: ,.
abgefiltert und beträgt 2,35 g (88$). Dasttatriumsalz
(2,2 g, 0,011 Mol) wird in Wasser (30 ml) gelöst und diese Lösung wird mit 3n wässriger Schwefelsäure gesäuert«, Das Produkt kristallisiert in
feinen weißen Nadeln langsam aus der Lösung. Das
G-emisoh wird gekühlt und die Kristalle durch Filtrieren gesammelLt. Die Säure, Schmelzpunkt 109° bis 110,5oC* wi*d schließlich im Vakuum über Phosphor-, pentoxyd getrocknet und beträgt 1,6 g (72 ^, an Ester gemessen). Das Infrarot Spektrum, das Xieutralisationsäquivalent und das kernmagnetische Resonanzspektrum stimmen völlig mit der erwarteten Struktur überein.
feinen weißen Nadeln langsam aus der Lösung. Das
G-emisoh wird gekühlt und die Kristalle durch Filtrieren gesammelLt. Die Säure, Schmelzpunkt 109° bis 110,5oC* wi*d schließlich im Vakuum über Phosphor-, pentoxyd getrocknet und beträgt 1,6 g (72 ^, an Ester gemessen). Das Infrarot Spektrum, das Xieutralisationsäquivalent und das kernmagnetische Resonanzspektrum stimmen völlig mit der erwarteten Struktur überein.
009811/15
Herstellung von 4-Bromisothiazol-3-yl-Essigsäure
■- - . t
4-Brom-3-'brQmmethylisoth.iazol
4-Brom-3-'brQmmethylisoth.iazol
4-Brom-3-methyl-isothiäzol (19,9 g, 0,112MoI),
U-Bromsuccinimid (19,9 g, 0,112 Mol) und Benzoylperoxyd.(1
g) in tetrachlorkohlenstoff (550 ml) werden, unter Rückfluß erhitzt, wobei sie 4,5 Stunden lang einer 750 Watt-Lampe ausgesetzt werden.
Das Succinimid wird abgefiltert und das lösungsmittel
wird bei verringertem Druck entfernt. Der Rückstand
wird in üther gelöst und mit einer 5$-igen wässrigen
Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Der nach dem Trocknen
und Entfernen des Äthers' erhaltene Rückstand wird im Vakuum fraktioniert destilliert. Man erhält 1-3,6 g
(48 <f) 4-Bröm-3-brommethylisothiazol, Siedepunkt 100°
bis 1060G (3 mm).
4-Brom-3-cyanomethylisothiazol
4-Brom-3-brommethylisothiazol (16,8 g, 0,654 Mol) in
Dimethylsuifoxyd (5 ml) wird langsam einem gerührten G-emisGh von Natriumcyanid (4 g, 0,Q8T6 Mol) und Di-
009811/1544
methylsulfoxyd (20 ml) zugesetzt. Die exotherme
Reaktion erfordert etwas Abkühlen, "Nach einer halben Stunde wird das Gemisch in einem Wasserbad bei ■
40° bis 5O0O 3 Stunden lang erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird in Eis-Wasser (80 ml) gegossen und die
organische Substanz mit Methylenchlorid (3 χ 50 ml)
extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte werden nacheinander mit 6n Salzsäure ('2 x) und 5$-
igem wässrigem Hatriumbioarbonat (1; x) gewaschen.
Die Methylenehlorldlösuhg wird über Magnesiumsulfat
mit Entfärbungskohle getrocknet, .gefiltert und ergibt
ein rotes Siltrat.. Das'lösungsmittel wird entfernt,
und der Rückstand im Vakuum destilliert,, Man
erhält 5,55 g 4-Brom-5-cyanomethylisothiazol, Siedepunkt
107° bis 1140G (0,5 mm), das als Nadelnaus
Benzol-Hexan oder Äther-Hexan mit 52 °/° Ausbeute kristallisiert, Schmelzpunkt 47° bis 490C. Das Infrarotspektrum
entspricht der erwarteten Struktur.
Methyl-4-bromisothiazol-3-yl-acetat · -
Ein Gremisch aus 4-Brom-3-cyanomeΐhylisΌthiazol (3 g,
0,015 Mol), Methanol (10 ml) und konzentrierter Salzsäure (10 ml) wird unter Rückfluß 44^ Stunden lang erhitzt
und anschließend wird das meiste Methanol auf
CID981 1/1544
einem Eotationsverdampfer entfernt. Eis-Wasser (20 ml) wird zugesetzt und die organische Substanz
wird in Methylenohlorid (4x10 ml) aufgenommen.
Die kombinierten Methylenchloridlösungen werden über Magnesiumsulfat mit etwas Entfärbungskohle getrocknet und dann filtriert. Das Lösungsmittel
wird entfernt und man erhält 3,3 g (96 $) einer farblosen Flüssigkeit. Das Infrarotspektrum
stimmt mit der erwarteten Struktur überein.
4-BromisοthiazOl-3-yl-Essigsäure
Methyl-4-brom-isotiiiazol-3-yl-aaetat (3,28 g,
0,0139 Mol) wird in ^ethanol (5 ml) gelöst und die
entstehende Lösung wird mit 3n Methanolnatriumhydroxyd
(5 ml) behandelt. Das Natriumsalz der gewünschten Säure wird leicnt kristallisiert. Das
Gemisch wird eine Stunde bei Raumtemperatur stehengelassen,
worauf das meiste Methanol entfernt wird und Äther (75 ml) dem^ückstand zugesetzt wird. Das
■lüatriumsalz wird abgefiltert und beträgt 2,47 g.
Das Natriumsalz (2,47 g, 0,0101 Mol) wird in Wasser
(10 ml) gelöst und diese Lösung wird mit 6n wässriger
..Salzsäure gesäuert,
BAD ORIGINAL 00981 1/1544
162001i
Das Produkt kristallisiert als feine weiße Fädeln langsam aus der Lösung. Das Gemisch wird abgekühlt
und die Kristalle durchPiltrieren gesammelt» Die Säure, Schmelzpunkt 106° bis 1070C, wird schließlich
im/Vakuum iiber Phosphorpentoxyd getrocknet
und beträgt 1,983 g. Das InfrarotSpektrum, der
Meuträlisatiönsäquivalent und das kernmagnetische
Besonanzspek1?rum entsprechen völlig der erwarteten Struktur·
0098 11/154Λ
Herstellung von 3-Methylisothiazol-4-yl-Essigsäure
3-Methylisothiazol~4-earbonylchlorid
3-Methylisothiazol-4-karbonsäure (7,0 g) und Thionylchlorid
(30 ml) werden unter Rückfluß 3 Stunden lang erhitzt, wonach der Überschuß an Thionylchlorid bei
verringertem" Druck entfernt wird. Destillation des
Rückstandes im Vakuum ergibt 4,5 g (80$) 3-Methylisothiazol~4-carbonylchlorid1Siedepunkt
64°0 (-2 mm).
Me thy 1 - 3-me t hy Ii s-o t hi az ο 1 - 4-y 1 -ac e t at
Das 3-Methylisothiazol-4-carbonylchlorid (4,5 g) wird einer eiskalten Lösung von drei Äquivalenten von
Diazomethan in Äther zugesetzt. Mali läßt die Lösung
über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Der Äther wird
entfernt und Methanol (275 ml) und etwas Silberoxyd werden dem Rückstand zugesetzt. Das Gemisch wird unter
Rückfluß 5" Stunden lang erhitzt. Dem rückfließenden
:Gemisch werden in gleichmäßigen Zeitabständen kleinere
Mengen Silbesoxyd-zugesetzt. Die Lösung wird durch
BAD ORIGINAL 0 0 98 11 /154U
-45- - V -
"Infusorienerde11 gefiltert, das Methanol entfernt
und der Rückstand im Vakuum destilliert, wobei man
3g Methyl-J-methylisothiazol^-yl-acetat (50 #),
Siedepunkt 89° Ms 910O (1 mm,) erhält*
3-Methylisothiazol-4—yl-Essigsäure ;
Methyl-3-methylisothiazol-4-yl-acetat (3,0 g) wird
unter Rühren zu3n Methanolnatriumhydrooyd (10 ml)
zugesetzt. Die lösungwird über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen und anschließend auf einem
Rotationsverdampfer konzentriert. Nun wird die Lo-- ;
sung mit Xther (3 χ 25 ml) extrahiert. Die wässrige
Lösung wird mit Holzkohle behandelt, durch •'■Infusorienerde'' gefiltert und mit 3 M Salzsäure in einem UiS-Wasser-Bad
gesäuert. Die Säure wird als weißes Pulver kristallisiert, gefiltert und im Vakuum getrooknete
Man erhält 2 g, Schmelzpunkt 157° bis 1600O. TJmkristallis'ieren
aus Benzol ergibt 1,0 g 3-Methylisothiazo1-4-yl-Essigsäure,.
Schmelzpunkt 159° bis 161 °öv -
Verbindung zeigt den erwarteten Neutralisations-·
äquivalenten, das Infrarotspektrum und das kernmagaetische
Resonanzspektrum, . , , ■.- :
0.0 98 1 1 /15 44
1820011
Herstellung von 3-Methylisothiazol-5-yl-32ssigsäure
3-Meth.ylisothiazol-5-Gar'bonylelilorid
3-Methylisothiazol-5-karbonsäure (5,96.g) und Thionylchlorid
(30 ml) werden unter Büekfluß 1 t/2 Stunden
lang erhitzt, wonach der Überschuß an Thionylchlorid bei verringertem Druck entfernt wird. Destillation des
Rückstandes im Vakuum ergibt 6,05 g (93 $) 3-Methylisothiazol-5-carboiiylchlorid,
Siedepunkt 41° bis 42°G (0,5 mm). ·
3-MethylisotMazol-5-diazomethylketon
Das Säurechlorid (6,05 g) wird langsam einer eiskalten
Lösung von drei Äquivalenten von Diazomethan in Äther (0,24 Mol) zugesetzt und die Lösung wird über Uacht bei
Raumtemperatur stehengelassen. Äther und der Überschuß an Diazomethan werden bei verringertem Druök entfernt
und der rote Rückstand wird mit Hexan gewaschen, gefiltert und aus Benzol-Hexan umkristallisiert, wobei man
3 g 3-Methylisothiazol~5-diazomethylketon, Schmelzpunkt
00981 i/1544
84° bis 940C, mit dem erwarteten InfrarotSpektrum
erhält.
Äthyl-5-methylisothiazol-5-y3.--acetat
^-Methylisothiazol-S-diazomethy!keton (3,0 g, 018 Mol)
und absolutes Äthanol (50 ml) werden unter Rückfluß
und magnetischem führen "in einem 300 ml Rundkolben
(dessen Innenseite mit einem Silberspiegel bedeckt ist) .erhitzt. Eine kleine: Menge (ungefähr 0,3 g)
frisch hergestelltem Siliäeronyä wird zugesetzt. Hierauf
erfolgt eine sofortige !bewicklung von Gas. Diese
Gasentwicklung hört nach 10 bis 15 Minuten auf und
etwas sehr Silberoxyd muß zugesetzt werden. Bas Ausmaß
der Reaktion kann, durch das Verschwinden der Diazobande
bei 2100 cm~ und das Erscheinen einer Estercarbonylbande
b-r-i T740 cm" im Infrarotspektrum verfolgt werden*
-Die R-e^ktioa ist nach 4<-stündigesi Erhitzen ..unter
fluß b.2e;iSeto Uähreßd dieser Hiickflußzeit wird eine Gesamtnieiige
"von ungefähr 3? 0 Silber oxy d zugesetzte Das
Äthanol «ird auf einem BotationsTerdainpfer-: entfernt s
Äther (1ÖÖ ml) wird ,deai Sückstand. zugesetzt und die.
suspendierte feste Substanz wird abgefilterte Die Itherlösung.
vsird mit 1μ Salzsäure (30 ml) und Salzwasser gewaschen,
und anschließead mit etwas Ent^ärbungskohle über
BAD ORIGINAL 00 9811/1544
Magnesiumsulfat getrocknet. Das Gemisch wird gefiltert
und der Äther auf eine Rotationsverdampfer entfernt, wobei man 1,71 g (51 1°) Äthyl-3-methylisothiazol-5-yl-acetat
in Form eines roten Öles mit dem erwarteten InfrarotSpektrum erhält.
3-Methylisothiazol-5-yl -Essigsäure
3n MethanolnatriumhydroÄyd (3»2 ml) werden zu Äthyl- .
3-methylisothiazol-5-acetat (1,71 g, 0*00925 Mol) zugesetzt.,
Die lösung wird über Nacht bei Raumtemperatur stehengelasen und im Vakuum konzentriert. Irocke—
ner Äther wird zugesetzt und ein dickes Öl und etwas
feste Substanz abgetrennt? die feste Substanz wird gefiltert.
'Sowohl die feste·Substanz als auch das öl
werden mit Äther gewaschen, in Wasser (20 bis 25 ml)
.gelöst und mit konzjentrierter Salzsäure gesäuert. Ein
dunkles Öl wird abgetrennt und mit Äthylacetat (6 χ 20 ml) extrahiert. Die kombinierten Äthylacetatextrakte werden
mit etwas Entfärbungskohle über Magnesiumsulfat getrocknet.
Das Gemisch wird gefiltert und das Piltrat auf einem Rotationsverdampfer konzentriert. Umkristallisieren
des Rückstandes aus Äthylacetat-Hexan ergibt 0,751 g
3-Hethylisothiazol-5-yl-Essigsäure, Schmelzpunkt 135°
bis 1380C (durch Zersetzung). Das Ifeutralisationsäqui- ·
009811 /1.54-4
valent, das InfrarotSpektrum und das kernmagnetische
Resonanzspektrum stimmen mit der erwarteten Struktur überein» ' .
00"9811/1544
Herstellung von 2,4-Djjaitrophenyl-IsothiazGl-S-yl-acetat
Isothiazol-5-yl-Essigsäure (0,477 g, 0,0053 Mol)
und 2,4-Dinitrophenol (0,613 g, 0,00-33 Mol) werden\
trockenem Dioxan (7 ml) gelöst und die lösung wird in einem Eisbad gekühlt. ^,iP
oarbodiimid (0,687 g, 0,0033 Mol) wird zugesetzt
und die lösung wird gut geschüttelt und bei Raumtemperatur 45 Minuten lang stehengelassen. Der ausgefällte
Harnstoff wird durch Filtrieren entfernt und mit ,Äthylacetat (25 ml) gewaschen. Das Jfiltrat
und die Waschverluste werden kombiniert, mit Holzkohle
behandelt und im Vakuum bei Raumtemperatur
konzentriert. Der Rückstand, 2,4-Dinitr~ophenyl-l3othiazol«*5-yl-acetat,
ist ein Wachs und wiegt 1,13 g.
009811/1544
Herstellung von Kaliua-7-(isothiazol--5-yl-acetamidO)
cephalosporanat .
J-Amlnocephaolspöransäiire (0,544 g, .0,002 Mol)
und Triäthylamin (0,404 g, 0,004 Mol) werden mit
Methylenchlorid (5 ml) bei Raumtemperatur geschüttelt,
bis ein. homogenes Semisch erhalten "wird* Das
Gemisch wird in einem Eisbad gekühlt, 2,4-Dinitrophenyl-Isothiazol-5-yl-aeetat
(0,68 g, 0,002 Mol) unter Schütteln zugesetzt "und die entstehende lösung
wird bei Haumtemperatiir 18 Stunden lang zur
Beendigung der Reaktion stehengelassen. ÜTaeh der
Reaktion wird die Intensität der iimidabsorbierungB—
bande bei 1675 cm im 3äifrarotspektrum gemessen.
Das Semi sch wird gefiltert ttnd das Triäthylaminsal0
fällt als ein öl mit Äther (30 ml) aus.Das öl wird
wiederum in Methyleiichiiorid (5 ml) gelöst und fällt
erneut aiit Äther (30 ©1} aus. Das lösungsmittel
wird dekantiert, das Öl in Methanol (4 ml) gelöst
und ansoiiiieBend wird XaliiaM-2-äthylenhexanoat in
n-Butariol (2,5 Mol, 10 ml.) zugesetzt. Durch Zugabe
von Äther fällt Kalium-f-Cisothiazol-S-yl-acetamido)
cephalosporanat aus. Der niederschlag wird gefiltert
0 098 1 1/1 5 4 k
in Methanol (10 ml) gelöst, fällt erneut mit Äther (50 ml) aus, wird gefiltert und 3 Stunden lang im
Vakuum getrocknet. Man erhält Kalium-?-(isothiazol-5-yl-acetamido)-cephalosporanat
als ein gelbes festes Produkt, das 0,63* g wiegt.
Es wurde gefunden, daß das Produkt, Kalium-7-Cisothiazol-5-yl-acetamido)cephalosporanat,
die ß-laktam-Struktur, wie durch die Infrarotanalyse gezeigt wurde, enthält, Staph. aureus Smith bei 0,125 bis
0,25 mcg./ml», Staph. aureus BX-1635 bei 0,8 bis 1,6
Salmonella enteritidls bei T,6 meg./ml. hemmt und
gegen Staph. aureus Smith bei Mäusen eine ODj-q von
1,8 mgm./kg. bei intramuskulärer Injektion und eine GD1-Q von 4,5 mgm./kg. bei oraler Verabreichung und
gegen Salmonella enteritidis bei Mäusen eine CUc0
von 140 mgm./kg bei intramuskulärer Injektion zeigt.
00 9811/1
- 53 - - ■'■■"■■. -- - '■..' :
; Beispiel 10
Herstellung von 2,4-3)initrophenyl-isothiazol-3-yl-aoetat
Isothiazol-J-yl-Essigsäure (0,286 g, 0,002 Moi) und
2,4-Dinitrpphenol (0,368 g,_0,002 Mol) werden in
trockenem Dioxan (10 ml) gelöst und die Lösung wird in einem Eisbad gekühlt. ftjU'-Dicyolohexylcarbodiimid
(0,413 g» 0^002 Mol)' v?ird zugesetzt und die lösung
wird gut gesohüttelt und bei Eaumtemperatur 2 Stunden -■',.-'
lang stenengelassen. Der ausgefällte.Harnstoff wird
durch Filtrieren entfernt und erst mit trockenem Dioxan
und dann mit trockenem Äther gewaschen. Das Mltrat und die Waschverluste werden kombiniert und bei Raumtemperatur
im Vakuum konzentriert. Der Rüokstand, 2,4-Dinitrophenyl-o.sothiazöl-3-yl-acetat, ist ein
orangefarbenes Öl mit einem Gewicht von 0,65 g.
OjO 9811/1544
1 Herstellung von Kalium-7-(Isothiazpl-3-yl
j I : acetamido.)oephalosporanat .:. - ·
7-Aminopephalosporansäure (0,354 gr QjQQl3 MqI) u»&
Triäthylamin (0,263 g» 0,004. Mol), werden mit Methylenqhlorid
(2 ml) geschüttelt* bis e.in, homogenes
kühlt und in Methylenohlorid C3 ml) gelöstes 2
nitrophenyl-isothiazol-3-yl-acetat (0,4t g 0,0013 Mol)
werden unter Rühren zugesetzt* Die entstehende Lösung wird zwei Stunden lang bei Raumtemperatur zur Beendigung
der Reaktion stehengelassen* Wach der Reaktion wird die Intensität der Amidabsorbierungsbande bei
1675 cm- im Infrarotspektrum gemessen. Trockener Äther wird zugesetzt und das Iriäthylaminsalz der
7-(isothiazol-3-yl-aoetamido)cephalosporansäure wird
als ein Öl ausgefällt. Der Äther wird abdekantiert ι
und das Öl in einem Minimum von Methanol gelöst* Durch
Zugabe einer Lösung von Kalium-2-äthylhexanoat in n- "
Butane! (2,5 Mol, 0,52 ml) und Äther mit Kratzen wird
Kalium-7-(isothiazol-3-yl-acetamido)cephalosporanat
ausgefällt. Der Niederschlag wird durch filtrieren gesammelt und mit Äther gewaschen, anschließend in einem
00 98 1 1/154 4
Minimum von Methanol gelöst und wiederum mit Äther
ausgefällt. Nach dem Filtrieren, wird der Uiederschlag
mit Äther gewaschen, im Vakuum getrocknet und ergibt 0,424 g Kalium-7-(isothiazolr3-yl-acetamido)oephalosporanat
als feine hellgelbe Kristalle.
Es wurde gefunden, daß das Produkt, Kalium-7-(isothiazbl-3-yl-aaetamido)σephalosporanat,
die ß-Laktam-Struktur, wie durch die Infrarotanalyse gezeigt
wurde, enthält und SIt aph. aureus Smith bei 0,125
bis 0,25 meg./ml. ,/Staph. aureus BX-1633-2 (Stamm,
der gegen Benzylpenicillin resistent ist) bei 0,8
bis 1,6 mcg./ml,, Salmonella enteritidls bei 1,6 bis
3,1 mcg./mi hemmt und gegen Staph. aureus Smith bei
Mäusen eine CD,-Q.von iy3 mgm./kg bei intramuskulärer
Injektion.und eine QDcq von 2,0 mgm./kg bei oraler
Terabreichung und gegen Salmonella enteritidls bei
Mäusen eine OD50 von 140 mgm./kg bei intramuskulärer
Injektion zeigt..
009 81-1 / T 5
Herstellung des Kaliumsalzes der 3-Hydroxymethyl-7-(isothiazol-i^-yl-acetamido)
decephalosporansäure
w Man verfährt wie in Beispiel 9» jedoch mit dem
Unterschied, daß die 7-Aminocephalosporansäure
durch eine äquimolekulare Menge der 3-Hydroxymethyl-7-aminodecephalosporansäure
ersetzt wird.
Es wurde festgestellt, daß das Produkt, das Kaliumsalz
der 3-Hydroxymethyl-7-(isothiazol-5-yl-acetamido)decephalosporansäure,
die ß-Iaktam-Kette, wie durch die Infrarotanalyse gezeigt wird, enthält
und in geringen Konzentrationen Staphylococcus
aureus Smith hemmt.
0 0 981 1 /154U
Beispiel 15 ' ·
Herstellung des Ealiumsalaes-der 3-Methyl-7-
£isothiazöl-5-yl-aeetamido) decephalosppransäure
Man verfährt wie in Beispiel 9, -jedoch mit dem
linterscliied, daß die T-Aminooephalosporansäure
durch eine; äquimolekulare Menge; der 3-Methyl«
T-aminodecephalospöransäure ersetzt Wird* /
Man erhält Kalium--5-methyl»-7-·(isothiazol-5~ylacetamido)-decephalosporanäti
das in geringen Konzentrationen Staphylooooous aureus hemmt und
die ß-iaktam-Struktur enthält, was durch die Infrarotanalyse gezeigt wi'rd» ·
009811/154
j Herstellung von 3-Hydroxymethyl-7-(isothiazol--S-yl-aoetamidoJdecepIaalosporansäurelalcton
, j- S-Hydroxymethyl^-aminodecephalosporansäurelaJcton
! [ (0,002 Mol) wird mit Metkylenchlorid bei Raum-
: temperatur --geschüttelt, bis das Gemisch, homogen
j ! ist, Das Gemisch wird in einem Bisbad abgekühlt,
I ^,^^iinitrQphenyi-isotliiazol-S-yl-acetat (0,002
[ Mol) wird unter Schütteln zugesetzt und die entstehende
Lösung wird bei Raumtemperatur bis zur
f Beendigung der Reaktion stehengelassen* Nach der
ί ! Umsetzung wird die Intensität der Amidabsorbie-
rungsbande bei 1675 em im InfrarotSpektrum gemessen.
Das Gemisch wird gefiltert. Durch Zugabe von Äther fällt 3-Hydroxymethyl-7-(isothiazol-5-yl-acetamidojdecephalosporansäurelakton
aus. Das Produkt wird in Methylenehlorid· gelöst, wiederum^
mit Äther ausgefällt und getrocknet.
Es wurde festgestellt, daß das Produkt die J3-Iaktam-
Struktur, wie durch die Infrärotanalyse gezeigt
wurde, enthält und in geringen Konzentrationen Staph. '
aureus Smith hemmt,
BADORIGSNAU
009811/1544
Herstellung von innerem 3-Pyridinmethyl-7-(isotMazol-5-yl-aGetamido)deceplialQsporansäuresalz
Inneres 3-Pyridinmethyl-7-iminodecephalosporan- "
säuresalz (0,002 Mol) wird mit Methylenchlorid.
bei Raumtemper-atur geschüttelt, bis ein homoge- . nes Gemisch erhalten wird. Das Gemisch wird in . -\
einem Eisbad gekühlt und 2,4-Dinitrophenyliso- ' !
thiazol-5-yl-acetat (0,002 Mol) wird unter Schütteln
zugesetzt und die entstehende Lösung wird ;
bei Raumtemperatür zur Beendigung der Reaktion stehengelassen. Nach der Umsetzung wird'die Ih- :
tensität der Ämidabsorbierungsbande bei Ί675 cm λ
im Infrarotspektrum gemessen. Das Gemisch wird gefiltert. Durch Zugabe von Äther wird inneres 3-Pyridinmethyl-7—(isothiazol-5-yl-acetamido)decephalosporansäuresalz
ausgefällt. Das Produkt wird in Kethylenehlorid gelöst, erneut mit Äther ausgefällt und getrocknet. Es wurde festgestellt, daß
es die fi-Iaktam-Struktur, wie die Infrarotanalyse
zeigt, enthalt uiid in'geringen Konzentrationen
Staph« aureus Smith hemmt.
0098U/T5U .
Herstellung von innerem 3-Pyridinmethyl-7-(isothiazol^5-yl-acetämido)decephalosporanaäuresalz
ψ Zu einer Lösung von 7-(lsothiazol-5-yl-acetamido)
cephalosporansäure («0,002 Mol) in 20 ml Methylendichlorid
werden 0,004 Mol Pyridin zugesetzt. Das ResBctionsgemiscli wird im Vakuum konzentriert und
der entstehende Niederschlag durch Filtrieren gewonnen.
.
Die Infrarotanalyse zeigt, daß das Produkt, inneres 3-Pyridinmethyl-7-(isothiazol-5-yl-acetamido)
. decephalosporansäuresalz, mit dem Produkt des Bei
spieles 15 identisch ist.
0098 1.1 / 1 54
' · '· ■ :■.'■■'■■ ■■'.. ^ 61 -
Beispiel 17 --.-'
Herstellung von Kalium6-{ Isothiazol-5'-yl^aoetamidojcephalosporanat
.
7-imnooephalosporansäure (0,005 Mol) wird in Methylenchlorid
(10 ml), das Triäthylamin (1,OT g, 0,01 Mol)
enthält, -dueh Schütteln bei Eaumtemperatur in einer
Zeit von 1 Stunde gelöst« Hie lösung■■ wird in einem Eisbad
auf O0O abgekühlt undeine Lösung γοη Isqthiazol-4-yl-acetylohlorid
(0,005. Mol) in 15 ml Methy-lenchlorid
zugesetzt. Das Reaktionsgemisoh wird 2 Stunden lang bei O0C gerührt und ansohließend mit drei 25 ml Portionen
Wasser extrahiert. Die kombinierten wässrigen Extrakte
.werden mit zwei 25 ml Portionen'Ither gewaschen, mit
50 ml Ithylacetat besOhichtet" und mit 10^-igerv Salzsäure
auf eine pH-Wert von 2 eingestellt. Die !thylacetatschieht
wird abgetrennt und die Wasserschicht mit zwei
25 ml Portionen iithylacetat gewaschen. Die kombinierten
Äthylacetatschichten werden mit 25 ml Wasser gewaschen,
mit Fatriumsulfat getrocknet und gefiltert. Das liltrat
wird mit 5 ml 10^-igem Kalium-2-äthylhexanoat in Methyl- "
isöbutylketon behandelt und anschließend zu einem Volumen
von ungefähr 75 ml verdampfte Die entstehendenfeinen Hadein
von Kalium-e-Cisothiazol-J-yl-äoetamidoJ-cephalo-
0Ü9811/154Λ 7
sporanat werden durch filtrieren gesammelt. Es enthält
die ß-Laktam-Struktur, wie durch die Infrarotanalyse
gezeigt wird, und hemmt Staphylococcus aureus
Smith in Konzentrationen von O925 meg./ml.
0098 1 -1/1544
Claims (1)
- Pa t ent ans ρ r ü e η ei* Verbindungen der Formel- BH - CH.C - CH2ACOOMworin A Wasserstoff^ fiydroxyl, niedermolekulares
Alkaneyloxy, 3enzoyloxyf ein quartäres Ammoniumradikai, und zusammen mit M eine einwertige Kohlenstoff-Säuerst off bindung-'bedeutet-, M Y/asserstoff, ein pharmazeutisch, verträgliciies niohttoxisches Kation, eine anionische ladung, wenn A- ein quartäres Ammoniumradikal ist und zusammen jait A eine einwertige Kohlenstoff-:aue0 0 9 8 1 1 / 1 5 4 UBADSauerstoffbindung darstellt und R1 und R2 jeweils Yiiasserstoff, Chlor, Brom, Jod oder Methyl bedeutet,2. Verbindungen der FormelCH2G - ME - QH-—QH'-N,S,JErG- OH2OCOH3COOMworin M ein pharmazeutisch verträgliches, nicht-, toxisches Kation ist,und R1 und R2 jeweils Wasserstoff, Chlor, Jod, Brom oder Methyl sind.3, Verbindungen der Formel ,2 :N 3- IiH- CH- GEC -VV/VC JCOΑλαDO98 1 1 /15 4worin R1 und E2 jeweils Wasserstoff, öhlor, Brom, Jod oder Methyl sind.- .4. Verbindung der Formel ■CH,D - IH.- GH— OHA .ft- ______TfT5. Verbindung der iOrmelCH2O --.HH. - CH—OH"-CH2OGGH3JOOHG - GH2OG-GH3GOOH009811/1546. Verbindung der Formel-if-ÖHoö -BH- CH CH'o=ö.0 - CH0 -3007. Verbindung der FormelCH2C - ΉΕ - CH-Γ*ΐΤ t'JX - *CH9<-■-CH2 - Iir/8. 7-(IsotMazol-5-yl-acetaniido)cephalosporansäure 9» 7- (Isotiiiazol-S-yl-aoetamido) cephalosporansäure,OQ98 1 1/ t■■.".·■. - -: - 67 - / .■■■.. ' ■'10. T-Clsothiazol^-yl-aoetamidoJoeph.alosporansäur«.11· 7-(3-Methyl-isothiazol-5-yl--äcetamid)cephalospoiiansäure*12. 3-Metiiyl-7-(i3otliiazOl-5-yl-aeetaniido^decephalosporan-13. 3-Hydroxymethyl-7-(isot]iiazol-5-yl-acetamido)—deoepiialosporansäure.14. Inneres Salz von 3-PyridInlummethyl-7-(isothiazol-5 yl-aeetamido)-deoephälosporansäure»15* Innerei- Salz von 3rPyridiniummetiiyl-7-(isotIiiazoi-4—yl-acetamidoO-decephaloaporansäure.16. Inneres Salz von J-Pyridiziiumniethyl-?'-(isothiazole ^-yl-acetamidoj-dece^halospörahsäure.phalosporaiisaurelaGton.18. Inneres Salz von 3-Pyridiniummethyl-7«.(3r.i!iet]ayliso-" th±äzol-5-yl-aoetamido)de,Qephalosporaiisäure,.. 0O9S 1 1/1544.- 68 -19. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel 'OH2O - NH - CH— GK'-Hi'CH,C - CH2ACOOM/worin A Wasserstoff, Hydroxyl, niedermolekulares Alkanoyloxy, mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, Benzoylöxy, ein quartäres Ammoniumradikal, und zusammen mit Ll eine einwertige Kohlenstoff-Sauerstoff bindung bedeutet, M Wasserstoff, ein pharmazeutisch verträgliches nichttoxisches Kation, eine anionisehe ladung, wenn A ein quartäres Ammoniumradikal ist und zusammen mit A eine einwertige Kohlenstoff -Sauerstoffbindung darstellt und' E1 und Ep jeweils Wasserstoff, Chlor, Brom, Jod und Methyl bedeutet/^, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel .BAD ORiGiMAL11/15620011- CH-—GHOH,,0 -σ'GOOHworin A die oben besqhriebene Bedeutung hat oder eines seiner neutralen Salze ist mit mindestens ungefähr einer äquimolekularen Menge eines Acylierungsderivates einer Isothiazolylessigsäure der Pormel -■■--'_ ;GH2GOH(worin R. und B2 die oben beschriebene Bedeutung haben) in einem inerten lösungsmittel bei einer !Temperatur von ungefähr -50° bis ungefähr 5O0G acyliert wird und daß die entstehende Verbindung, falls gewünschtr wenn A eine niedermolekulare"Q'0981 1/i5UAlkanoyloxygruppe ist, weiterhin mit ungefähr einer äquimolekularen Menge eines tertiären Amins umgesetzt wird, um das entsprechende -quartär«., innere Ammoniums al ζ zu "bilden.20« Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung der Verbindungen der PormelE,J.0-„ CH CH'•w."CHC - CH2OCCH5COOM(worin R. und-Eg Jeweils Wasserstoff, Chlor, Brom, Jod und Methyl und deren nichttoxische pharmazeutisch verträglichen Salze bedeuten), dadurch gekennzeichnet, daß 7-Aminoeephalosporansäure oder eines ihrer neutralen Salze mit mindestens ungefähr einer äqui-.molekularen Menge eines Acylierungsderivates einer Isothiazolylessigsäure der !Formel0098 11/1544«ιOH2COH(worin R* und R2 die oben beschriebene Bedeutung haben) in einem inerten Lösungsmittel bei einer
Temperatur von ungefähr—50° bis ungefähr 50 C
aoyliert wird.21, Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Ver bindungen der Formel ■CH2 - C - NH - CH-CH'O=C--■OH,boo(worin R1 und R2 jeweils Wasserstoff, Chlor, Brom, Jod und Methyl bedeuten), dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der FormelBAD ORiGIHAL0 098 f 1 /15- OH2OO - nie-dermolekul·Alkyl0OH(worin E1 und Ε« die oben beschrieben Bedemtung haben) mit -Eyridin umgesetzt wird.246/wo009811/1544
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US467686A US3268523A (en) | 1965-06-28 | 1965-06-28 | Derivatives of cephalosporanic acid |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1620011A1 true DE1620011A1 (de) | 1970-03-12 |
Family
ID=23856708
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19661620011 Pending DE1620011A1 (de) | 1965-06-28 | 1966-06-28 | Derivate der 7-Amino-Cephalosporansaeure und Verfahren zu ihrer Herstellung |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3268523A (de) |
| DE (1) | DE1620011A1 (de) |
| GB (1) | GB1137113A (de) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL6515209A (de) * | 1965-11-24 | 1967-05-25 | ||
| US3929781A (en) * | 1973-07-25 | 1975-12-30 | American Home Prod | Certain cephalosporanic acid derivatives |
| US4683227A (en) * | 1985-07-09 | 1987-07-28 | Eli Lilly And Company | Antibiotic derivatives of 7β-[2-(thiazol-4-yl)acetamide]-3-chloro-3-cephem-4-carboxylic acids and compositions and method of use thereof |
| CN102898439B (zh) * | 2011-07-27 | 2015-03-25 | 广东立国制药有限公司 | 一种去乙酰头孢呋辛内酯的制备方法 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3218318A (en) * | 1962-08-31 | 1965-11-16 | Lilly Co Eli | 7-heterocyclic-substituted-acylamido cephalosporins |
-
1965
- 1965-06-28 US US467686A patent/US3268523A/en not_active Expired - Lifetime
-
1966
- 1966-06-28 DE DE19661620011 patent/DE1620011A1/de active Pending
- 1966-06-28 GB GB28946/66A patent/GB1137113A/en not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US3268523A (en) | 1966-08-23 |
| GB1137113A (en) | 1968-12-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE1445154C3 (de) | 1,4-Dihydro-1,8-naphthyridinderi vate und ein Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE2258278A1 (de) | Verfahren zur herstellung substituierter cephalosporine | |
| DE2166468A1 (de) | Neue isoxazolylderivate und verfahren zu deren herstellung | |
| DE1620011A1 (de) | Derivate der 7-Amino-Cephalosporansaeure und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE2538801A1 (de) | Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung | |
| DE2234280C3 (de) | Cephalosporinverbindungen und Verfahren zu deren Herstellung | |
| DE2163789A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Cephalosporinderivaten | |
| CH626090A5 (de) | ||
| DE1670301C3 (de) | 7- (Pyndylmercaptoacetamido) cephalosporansäuren, deren Salze und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE2549608A1 (de) | Cephalosporinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel | |
| DE2225149A1 (de) | Neue Oxofurylesterdenvate von Penicillin und Cephalosporin | |
| DE2360620C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von lactolartigen Cephalosporinen | |
| DE2059949C3 (de) | Thienyl-fettsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel | |
| CH521374A (de) | Verfahren zur Herstellung von 7-(a-(4-Pyridylthio)-acetamido)- 3-cephem-4-carbonsäuren | |
| DE2445670A1 (de) | 7-(cyanomethylaryl)-acetamidocephalosporin-derivate, deren pharmazeutisch vertraegliche salze und verfahren zu deren herstellung | |
| DE1620012C (de) | Derivate der 6 Aminopenicillansäure und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE2724551C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von 6- [D-2-Phenyl-2-(4-pvridylformimidoylaminoacetamido)acetamido] -peniciUansäure | |
| DE1620012A1 (de) | Derivate von Penicillansaeure und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE1670117A1 (de) | Cephalosporansaeurederivate und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE2540804A1 (de) | 3-heterothio-7-ureidocephalosporine | |
| AT275036B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten der 7-Aminocephalosporansäure | |
| DE2727586A1 (de) | Methoxy-beta-lactam-antibiotica, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung | |
| CH556876A (de) | Verfahren zur herstellung von cephalosporansaeurederivaten. | |
| AT275035B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten der 7-Aminocephalosporansäure | |
| DE2258994A1 (de) | Antibakterielle mittel und verfahren zu deren herstellung |