DE2221361A1

DE2221361A1 - Verbindungen der Cephalosporinklasse und Verfahren zu deren Herstellung

Info

Publication number: DE2221361A1
Application number: DE19722221361
Authority: DE
Inventors: Dolfini Joseph Edward
Original assignee: ER Squibb and Sons LLC
Current assignee: ER Squibb and Sons LLC
Priority date: 1971-05-03
Filing date: 1972-05-02
Publication date: 1972-11-30
Also published as: GB1395213A; CA1000689A; CH542235A; US3849408A; FR2135262B1; FR2135262A1

Description

PATENTANWÄLTE .

DR. O, DlTTMANN K. L. SCHIFF DR. A. ν. FÜNER DIPL. ING. P. 8TREHL

MÜNCHEN 90 MARIAHILFPLATZ 2*3 2 2 2 I 3 0 1

DA-4846 -

Beschreibung
zu der Patentanmeldung

der Firma ·

E. R. SQUIBB & SONS, INC.
Lawrenceville-Princeton Road Princeton, New Jersey 08540

betreffend

Verbindungen der Cephalosporinklasse und Verfahren zu deren

Herstellung . , .

Prioritäten: 3. Mai 1971, U.S.A., Nr. 139 861 31-März 1972, U.S.A., Nr.

Eine neuere Gruppe von Breitbandantibiotika, die als Cephalosporine mit der folgenden Formel I'

S
Q-CO-- NH - CH - CH^ ^ CH₂ O

O = C N^ /,C - CH₂ - O - CR

I
COOM

eingeordnet v/orden sind, worin Q im wesentlichen jedes beliebige organische Radikal sein kann, wie es nach dem Stand der Technik durch hunderte von Beispielen veranschaulicht worden ist, M ein pharmazeutisch annehmbares Kation bedeutet und R ein Kohlenwasserstoffrest ist, ist in neuerer Zeit aufgrund ausnehmend guter antibakterieller Eigenschaften in den Vordergrund gerückt.

209849/1165.

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Von diesem grundlegenden Gerüst wurden bereits Verschiedene Modifikationen hergestellt. Versuche, eine Gruppe in 4-Stellung des Cephalosporingerüsts einzuführen, sind jedoch bislang noch nicht erfolgreich verlaufen.

Durch die vorliegende Erfindung wird nun ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Cephalosporinklasse mit der Formel II

R¹-!!

II

1 2

zur Verfügung gestellt, worin R und R Acyl, Alkyl, Wasserstoff, Triphenylmethyl und/oder Trimethylsilyl bedeuten oder die Gruppe

R -N zusammen eine: cyclische Imidgruppe bildet, R^ Alkyl, Aralkyl, 3-N-Pyridiniummethyl oder ein Radikal der Formel

,6

Il

-CH₂0CR^v

6 4

bedeutet, worin R Alkyl oder Phenyl bedeutet, R für V/asserstoff, Alkyl, Aralkyl, Trimethylsilyl, Aryl, ein Metallkation, ein Ammoniumsalz, ein Aminsalz oder ein X-substituiertes Alkyl oder Aralkyl steht, wobei X Amino, Nitro, Alkoxy, Halogen, Nitro oder Trifluormethyl bedeutet, und R^ für Alkyl, Aralkyl, Arylalkoxyalkyl oder Y-substituiertes Alkyl oder Aralkyl steht, worin Y Aminoalkylamino, Nitro, Alkoxy, Halogen, Trifluormethyl, Carboxy, Carboxamido, Tosylat, Brosylat oder quaternäres Amin bedeutet.

Acyl wird beim Gegenstand der vorliegenden Erfindung wie folgt definiert:

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nämlich als

worin R', R und R^ Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Cycloalkadienyl, Alkoxyalkyl,' Alkoxyalkoxyalkyl, Thienyl, substituiertes Thienyl, Phenyl, substituiertes Phenyl, Phenoxy, substituiertes Phenoxy, Amino, Nitro, Halogen, Mercapto, Alkylmercapto, Alkylmercaptoalkyl, Phenylthio und/oder substituiertes Phenylthio bedeuten, worin die Substituenten an den Thienyl-, Phenyl-, Phenoxy- und/oder Phenylthiogruppen Alkyl, Alkoxy, Halogen, Nitro, Amino und/oder Trifluormethyl sein können und worin n entweder 0 ist oder für eine ganze Zahl von 1 bis k steht, oder

(b) R¹⁰CO- ;, worin R¹⁰ Wasserstoff, Amino, Phenyl, substituiertes Phenyl, Alkoxy, Thienyl, substituiertes Thienyl, Phenoxy, Alkylthio, substituiertes Phenoxy, ß-Alkenyl, ß-Alkylthioalkenyl, ß-Alkoxyalkenyl oder ß-Alkenyloxyalkyl bedeutet, wobei die Substituenten an den Thienyl-, Phenyl- und/oder Phenoxygruppen Alkyl-, Alkoxy-, Halogen-, Nitro-, Amino- und/oder Trifluormethylgruppen sein können.

Alkyl ist mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen definiert. Diese Definition soll auch Alkyle mit anderen Gruppen einschließen, z.B. Aralkyl, worunter eine Arylgruppe verstanden werden soll, die an eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen angefügt ist.

Aryl ist als Phenyl und α- oder ß-Naphthyl definiert.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden hergestellt, indem man ungefähr äquimolare Mengen eines S-Oxydderivats des Cephalosporins mit der Formel III

9/1165

2 ' R-N

,in

COOR

mit einer Verbindung der Formel

R⁵Z

Umsetzt, worin R^ die angegebene Bedeutung hat und Z eine typische "leaving-group" wie Jod, Chlor, Brom, Tosylat, Brosylat, quaternäres Amino etc. ist, wodurch eine Verbindung der Formel IV

IV

COOR^

erhalten wird.

Die obige Umsetzung wird in Gegenwart einer Base durchgeführt, die ein Proton von der 2-Stellung entfernt, wodurch ein Anion in dem Cephalosporin-Gerüst gebildet wird. Allgemein kann hierzu eine starke anorganische oder organische Base wie Kaliumhydroxyd, Natriumhydrid, Kalium-tert.-butoxyd, Triphenylmethylnatrium, Natriummethoxyd, Triton-ß verwendet werden.

Das Zwischenprodukt der Formel IV wird sodann in bekannter Weise reduziert (vgl. Kaiser et al, J.Org.Chem. ^55, 2430 [1970]), wodurch eine Verbindung .der Formel V

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COOR

R²,

R³, R⁴ und R⁵

erhalten wird, worin die Substituenten R ·, die angegebenen Bedeutungen haben. Die Hydrolyse dieser Verbindung liefert die entsprechende 7-Aminocephalosporansäure mit der Formel VI ·

COOH

VI

12

worin R und R Wasserstoff bedeuten und gegebenen Bedeutungen haben.

und R die an

Diese Verbindung kann sodann nach bekannten Methoden acyliert werden, wodurch neue wertvolle Verbindungen erhalten werden,

12

insbesondere solche, bei denen R =H und R =Acyl ist.

Die interessantesten Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind diejenigen, die in den Bereich der obigen Formel III fallen.

Die Verbindungen der Formel IV werden hergestellt, indem

5 eine Verbindung der Formel III mit RZ in Gegenwart einer Base wie einem Alkalimetallhydrid (z.B. Natriumhydrid, Kaliumhydrid), einem Alkalimetallhydroxyd (z.B. Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd oder Lithiumhydroxyd), einem Alkali-

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metallalkoxyd (z.B. Natriumäthoxyd oder Kalium-tert.-butoxyd), Triton-ß etc. in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels umgesetzt wird. Als Lösungsmittel kommen aromatische Verbindungen wie Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Methoxybenzol etc., ätherartige Lösungsmittel wie Äther, Dimethoxyäthan und Tetrahydrofuran, alkoholische Lösungsmittel wie Methanol, Äthanol,

Isopropanol und tert.-Butanol und andere übliche Reagentien wie Acetonitril, Nitromethan, Dimethylformamid und Aceton sowie deren Gemische in Betracht. Diese Umsetzung wird bei Temperaturen von etwa -20 bis +50⁰C, vorzugsweise -10 bis etwa +10⁰C, durchgeführt. Bei höheren Temperaturen können zur Erzielung des gleichen Ergebnisses mildere Basen verwendet werden. Die neuen Zwischenprodukte der Formel IV werden auf diese Weise gebildet und sodann durch herkömmliche Maßnahmen isoliert. Die Reduktion der Verbindungen erfolgt in einem organischen Lösungsmittel, welches gegenüber dem Reduktionsmittel inert ist, z.B. Methylenchlorid, Äthylenchlorid etc., durch Behandlung mit einem Äquivalent PhosphortriChlorid oder einem Acylhalogenid, worauf die Verbindung bei Temperaturen von etwa -20⁰C bis etwa +3O⁰C über Zinkstaub geleitet wird und die gewünschten Verbindungen der Formel V ergibt. Wie bereits zum Ausdruck gebracht, kann ein Äquivalent einer Base dazu verwendet werden, um die Substitution von R in der 4-Stellung durchzuführen. Wenn jedoch R Wasserstoff sein sollte, dann wird es bevorzugt, zwei Äquivalente der Base während des Alkylierungsprozesses zu verwenden.

1 2

Die Verbindung VI, bei welcher R und R=H ist, die gleichfalls ein neues Zwischenprodukt ist, kann nach einer der folgenden Methoden acyliert werden:

(a) Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel VI mit einem Säurechlorid, Säureanhydrid, aktivem Ester oder Säure-Azid.

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(b) Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel VI mit einer Carbonsäure, aktiviert durch Reaktion mit einem Carbonyldiimidazol, Dicyclohexylcarbodiimid oder einem ähnlichen Aktivierungsmittel. Zusätzlich kann ein gemischtes Anhydrid einer Säure, die der gewünschten Acylgruppe entspricht, und eine weitere Säure verwendet werden, wobei das gemischte Anhydrid entweder getrennt oder in situ durch Umsetzung der Säure, die der gewünschten Acylgruppe entspricht, mit einem Alkylhalogenformiat gebildet wird. Die Reaktion mit dem gemischten Anhydrid wird vorzugsweise in Lösung in einem wasserfreien inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines Säurebindemittels, z.B. eines tertiären Amins, durchgeführt.

Die Erfindung wird in den Beispielen erläutert. Beispiel 1

Herstellung von Methyl^^-dimethyl-y-phenoxyacetamido- .Δ cephem-4-carboxylat, S-Oxyd

2,64 mMol Methyl^-methyl-y-phenoxyacetamido-/^ -cephem-4-carboxylatsulfoxyd (niederländische Patentschrift 69/10,830) wurden in 20 ml Dimethylformamid aufgelöst und auf O⁰C abgekühlt. Hierzu wurden 2,64 mMol Methyljodid und 2,64 mMol Natriumhydrid in Mineralöl gegeben. Nach 2 1/2-stündigem Rühren bei O⁰C war das Ausgangsmaterial aufgebraucht und durch TLC wurde ein Hauptprodukt sichtbar. Die Reaktion wurde mit Wasser abgestoppt und die erhaltenen Produkte wurden in Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde dreimal mit Wasser gewaschen. Das Produkt wurde aus Chloroform und Äther kristallisiert, Fp. 164 bis 168.'

Beispiel 2

p-Methoxybe
carboxylat, S-Oxyd

p-Methoxybenzyl-3,4-dimethyl-7-phenoxyacetamido-^ -cephem-4-

Bei der angegebenen Verfahrensweise führt die Verwendung von 2,64 mMol des p-Methoxybenzylesters von 7-Phenoxyacetamido-

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cephalosporansäure-S-oxyd zu dem gewünschten Produkt.

Beispiel 3 .

3,4-Dimethyl-7-phenoxyacetamido-_<tü -cephem-4-carbonsäure, S-Oxyd

Eine Lösung von 1 mMol des Produkts des Beispiels 2 und . von 1 mMol des Amids in 5 ml Chloroform wird mit 1 ml Trifluoressigsäure bei Raumtemperatur 1 Sturide behandelt. Die Lösung wird bei vermindertem Druck eingedampft und zwischen Äthylacetat/Wasser aufgeteilt, wozu verdünntes wäßriges Natriumhydroxyd gegeben wird, um einen pH-Wert von 7_f5 zu erhalten. Die wäßrige Schicht wird sodann abgetrennt, mit frischem Äthylacetat überschichtet und mit verdünnter HCl auf einen pH-Wert von 2 angesäuert. Die Äthylacetatschicht wird sodann getrocknet (Na₂SO^), filtriert und eingedampft, wodurch das Produkt abgeschieden wird.

Beispiel 4

p-Methoxybc
carboxylat

p-Methoxybenzyl-3»4-diraethyl-7-phenoxyacetamido- ^d -cephem-4-

Eine Lösung von 1 mMol des Produkts des Beispiels 2 wird mit 1 mMol PCI, in 20 ml CH₂Cl₂ bei Rückflußtemperatur über einen Zeitraum von 10 Minuten behandelt. Die erhaltene (abgekühlte) Lösung wird mit 5%iger wäßriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, sodann getrocknet (MgSO,), filtriert und bei vermindertem Druck eingedampft, wodurch das Produkt zur Abscheidung kommt.

Beispiel 5

3,4-Dimethyl-7-phenoxyacetamido-^i -cephera-4-carbonsäure

Bei Verwendung des Produkts des Beispiels 4 als Substrat in Beispiel 3 wird das gewünschte Produkt erhalten.

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Beispiel 6

7-Amino-3,4-dimethyl-4 -cephem-4-carboxylat, p-Methoxybenzyl-

Eine Lösung des Produkts des Beispiels 4 (7,8-mMol) in trockenem Benzol (200 ml) mit 2,2 g Pyridin von 65 - 5°C wird 2 Stunden mit 5,9 g PCl₁- behandelt. Nach dem Abkühlen werden sorgfältig 420 ml CH,OH zugegeben. Nach 10 Stunden werden die Lösungsmittel bei vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wird 2 Stunden mit 1:1 THF/H₂O behandelt," worauf das THF bed vermindertem Druck abgedampft wird. Die Lösung wurde auf ei. m pH-Wert von 7,5 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wird getrocknet (NapSO.) und bei vermindertem Druck eingedampft, wodurch das Produkt zur Abscheidung kommt.

Beispiel 7 . ■

7-Amino-3,4-dimethyl-Δ -cephem-4-carbonsäure

a) 1 g des Produkts von Beispiel 6 wird in 30 ml Wasser suspendiert und der pH wird mit 1n HCl auf 3,0 eingestellt. Nach Rühren über Nacht wird das Produkt abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet.

b) Das Produkt (7,8 mMol) des Beispiels 5 wird mit 7,8 mMol Pyridin und 7,8 mMol Trimethylchlorsilin in 250 ml Benzol behandelt und sodann nach der Arbeitsweise des Beispiels 6 mit 2,2 g Pyridin und 5,9 g PCl₅ bei 65 + 5°C über einen Zeitraum von 2 Stunden umgesetzt. Danach werden 420 ml CH^OH zu der abgekühlten Lösung gegeben. Nach 10 Stunden werden die Lösungsmittel bei vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird mit 100 ml HpO und Ameisensäure bis zu einem pH-Wert von 3,0 über einen Zeitraum von 2 Stunden bei Raumtemperatur behandelt, wobei der pH-Wert erforderlichenfalls kontinuierlich auf 3,0 eingestellt wird. Das Produkt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet.

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7-Phenylacetamido-3»4-dimethyl-Δ -cephem-4-carbonsäure,

Beispiel 8

7-Phenylace
p-Methoxybenzylester

2 3,25 MÄqu. 7-Amino-3,4-dimethyl-Δ -cephem-4-carbonsäure, p-Methoxybenzylester werden in 30 ml Chloroform aufgelöst und unter Stickstoff auf Eisbadtemperatur abgekühlt. Hierauf werden 3,25 mÄqu. Triäthylamin zugesetzt und sodann 3,25 mÄqu. Phenylacetylchlorid. Die Reaktion wird 2 Stunden bei Eisbadtemperatur und unter Stickstoff ablaufen gelassen. Die Lösung wird mit Chloroform verdünnt, mit einer wäßrigen Lösung vom pH 7,2 gewaschen, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft, wodurch 1,7 mÄqu. des gewünschten Produkts erhalten werden.

Beispiel 9

7-Phenylacetamido-3,4-diraethyl-_i4 -cephem-4-carbonsäure

a) Das Produkt des Beispiels 7 als Lösung mit Triäthylamin in 1:1 Wasser/Aceton von O⁰C v/ird mit 1 Äqu. Phenylacetylchlorid behandelt, wobei Triäthylamin zugegeben wird, um den pH-Wert auf 6,5 bis 7,5 zu halten. Wenn keine weitere pH-Veränderung mehr festgestellt wird, dann wird das Reaktionsgemisch durch Abdampfen (im Vakuum) des Acetons und durch Extraktion mit Äthylacetat aufgearbeitete Die wäßrige Phase wird angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird getrocknet (mit Na^SOr) und bei vermindertem Druck eingedampft, wodurch das Produkt zur Abscheidung kommt.

b) Durch Behandlung von 7-Phenylacetamido-3,7-dimethyl- Δ -cephem-4-carbonsäure, p-Methoxybenzylester in Benzol mit 2,1 mMol Anisol und 3,5 mMol Trifluoressigsäure über einen Zeitraum von 6 Stunden. Das gewünschte Produkt v/ird aus der Säurelösung in guter Ausbeute extrahiert.

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Beispiele 10 bis 55

Nach der Arbeitsweise des Beispiels 9a werden äquivalente Mengen der den folgenden Carbonsäuren entsprechenden Säure^ chloride verwendet:
cc-(2-Chlorphenoxy)-propionsäure, α-(4-Sulfamylphenoxy)-n-buttersäure, α- (5,4-Dimethoxyphenoxy) -n-pentancarbonsäure, α-(5-Methylphenoxy)-isovaleriansäure, a-(4-Methylthiophenoxy)-propionsäure, α-(4-Dimethylaminophenoxy)-n-hexancarbonsäure, α- (2-Methoxyphenoxy) -n-decancarbonsäure, cc- (2,4-Dichlorphenoxy)-phenylessigsäure, α-(2-Nitrophenoxy)-ß-phenylpropionsäure, α-(2-Acetamidophenoxy)-y-pheny!buttersäure, α-(2,4-Dimethylphenoxy)-n-buttersäure, α-(4-Isopropylphenoxy)-propionsäure, α-(5-Broraphenoxy)-n-buttersäure, α-(2-Jodphenoxy)-phenylessigsäure, α-(2-Diäthylaminophenoxy)-isovaleriansäure, ^a~(3»5-Dichlorphenoxy)-i sohexancarbansäure, α-(4-Cyclohexylphenoxy)-propionsäure, oc-Phenoxy-isovaleriansäure,

oc-Phenoxy-n-decancarbonsäure, "

a-Phenoxy-γ-phenylbuttersäure, α-(2-Benzylphenoxy)-n-buttersäure, α-(2-Trifluormethylphenoxy)-propionsäure, und α-(4-Fluorphenoxy)-propionsäure. Die erhaltenen^ "Produkte- sind folgende:

7- [ öl- (2-Chlorphenoxy) -propionamido ]-5,4-dimethyl-4 -cephem-4-carbonsäure,

7- [ et- (4-SuIf amylphenoxy) -n-butyramido ]-5,4-dimethyl- 4 cephem-4-carbonsäure,

7- [ α- (5,4-Dimethoxyphenoxy) -n-pentanoamido ]-5,4-dimethyl-^ cephem-4-carbonsäure,

7-[α-(3-Methylphenoxy)-isovaleraraido]-5,4-dimethyl-2i -cephem-4-carbonsäure ,

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7- [ cc- (2-Methoxyphenoxy) -n-decanoamido ]-3,4-dimethyl- Δ -

- 12 -

7-{α-(4-Methylthiophenoxy)-propionamido]-3,4-dimethyl-^ -cephem-4-carbonsäure,

7-[α-(4-Dimethylaminophenoxy)-n-hexanoamido]-3,4-dimethyl-^ cephem-4-carbonsäure, 7- [ cc- ( 2-Methoxyphenox; cephem-4-carbonsäure,

7-[α-(2,4-Dichlorphenoxy)-phenylacetamido]-3,4-dimethyl-^ cephem-4-carbonsäure, 7- [ cc- ( 2-Nitrophenoxy) -ß-phenylpropionamidb ]-3,4-dimethyl-Δ. -cephem-4-carbonsäure, 7- [ cc- ( 2-Acetamidophenoxy) - γ-phenylbutyramido ]-3,4-dimethyl-

Δ -cephem-4-carbonsäure, 7- [ cc- ( 2,4-Dimethylphenoxy) -n-butyramido ]-3,4-dimethyl- A cephem-4-carbonsäure, 7-[α-(4-Isopropylphenoxy)-propionamido]-3,4-dimethyl-^ -cephem-4-carbonsäure,

7-[cc-(3-Bromphenoxy)-n-butyramido]-3,4-dimethyl-4 -cephem-4-carbonsäure,

7-[cc- (2-Jodphenoxy)-phenylacetamido ]3,4-dimethyl-Δ -cephem-4-carbonsäure,

7-[cc-(2-Diäthylaminophenoxy)-isovaleramido]-3,4-dimethyl-^ cephem-4-carbonsäure,

7-[α-(3,5-Dichlorphenoxy)-isohexanoamido]-3,4-dimethyl-,^ cephem-4-carbonsäure,

7-[α-(4-Cyclohexylphenoxy)-propionamido]-3,4-dimethyl-^ -cephem-4-carbonsäure,

7- [cc-Phenoxy-isovaleramido ]-3,4-dimethyl-,4 -cephem~4-carbonsäure ,

7-[α-Phenoxy-n-decanoamido]-3,4-dimethyl-.^ -cephem-4-carbonsäure,

7-[cc-Phenoxy-γ-phenylbutyramido]-3,4-dimethyl-^ -cephem-4-carbonsäure,

7-[α-(2-Benzylphenoxy)-n-butyramido J-3,4-dimethyl-_<4 -cephem-4-carbonsäure, 7-[α-(2-Trifluormethylphenoxy)-propionamido]-3,4-Dimethyl-^ ²-cephem-4-carbonsäure und

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7-[α-(4-Fluorphenoxy)-propionamido]-3,4-dimethyl-„4 -cephem-4-carbonsäure.

Beispiele 34 Ms 64

Nach der Arbeitsweise des Beispiels 9a werden äquivalente Mengen der den folgenden Carbonsäuren entsprechenden Säurechloride verwendet:
a-Phenylthiopropionsäure, cc-p-Nitrophenylthiopropionsäure, a-p-Chlorphenylthiopropionsäure, oc-Phenylthiobutter säur e, a-Phenylthiocapronsäure, α-Phenylthioisovaleriansäure, α-(4-tert.-Butylphenylthio)-propionsäure, a-o-Tolylthiopropionsäure, α-0-Nitrophenylthiopropionsäure, cc-p-Chlorphenylthiobuttersäure, ^a~(3,4,5-Trifluormethylphenylthio)-propionsäure, Oi- (3-Trif luorraethylphenylthio) -buttersäure, a-p-Bromphenylthioisovaleriansäure, a-p-Phenylphenylthiopropionsäure, a-(4-Methoxyphenylthio)-capronsäure, α-(4-Cyclohexylphenylthio)-buttersäure, a-Phenylthio-a-cyclohexylessigsäure, a.- Phenyl thio-a-cyclopentylessigsäure, α-(2,4-Dichlorphenylthio)-capronsäure, α-(2,4-Diisöamylphenylthio)-propionsäure, α-(4-Benzylphenylthio)-propionsäure, α-(4-Sulfamylphenylthio)-buttersäure, α-(2-Allyloxyphenylthio)-propionsäure, a-(4-Allylphenylthio)-isovaleriansäure, α-(4-Dimethylaminophenylthio)-propionsäure, α-(2,5-Dichlorphenylthio)-buttersäure, α-(2-Jodphenylthio)-propionsäure, α-(2-Acetamidophenylthio)-propionsäure, α-(4-Diäthylarainophenylthio)-propionsäure, und α-(3-Fluorphenylthio)-buttersäure.

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7-(α-Phenylthiopropionamido)-3 , 4-dimethyl-^ -cephem-4-carbon-

7-(ct-p-Nitrophenylthiopropionamido)-3,4-dimethyl-A -cephem-7-(cc-p-Chlorphenylthiopropionamido)-3,4-dimethyl-4 -cephem-

Es werden folgende Produkte erhalten:

7-(α-Ρ] säure, 7-(α-ρ

4-carbonsäure, 7-(cc-p-Chlorph< 4-carbonsäure, 7-(a-Phenylthiobutyramido)-3,4-dimethyl-^ -cephem-4-carbon-

säure, ^!

. ρ

7-(cc-Phenylthiocaproamido)-3,4-dimethyl-A -cephem-4-carbonsäure,

7-(a-Phenylthioisovaleramido)-3,4-dimethyl-4 -cephem-4-carbonsäure, 7-[α-(4-tert.-Butylphenylthio)-propionamido]-3,4-dimethyl-^ cephem-4-carbonsäure, 7-[a-o-Tolylthiopropionamido]-3,4-dimethyl-/^ -cephem-4-carbonsäure,

7-(α-0-Nitrophenylthiopropionamido)-3,4-dimethyl-/l -cephem-4-carbonsäure , 7-(CC-P-ChIOrPh 4-carbonsäure, 7-[α-(3,4~Trichlorphenylthio)-propionamido]-3,4-dimethyl-^ cephem-4-carbonsäure, 7-[α-(3-Trifluormethylphenylthio)-butyramido]-3,4-dimethyl-

-d -cephem-4-carbonsäure,

7-(ct-p-Bromphenylthioisovaleramido)-3,4-dimethyl-Zl -cephem-4-carbonsäure , 7-(a-p-Phenylphenylthiopropionaraido)-3,4-dimethyl-Λ -cephem-4-carbonsäure , 7-[α-(4-Methoxyphenylthio)-caproamido]-3,4-dimethyl- A -cephem-4-carbonsäure, 7- [cc- (4-Cyclohexylphenylthio) -butyramido ]-3,4-dimethyl- /\ -cephem-4-carbonsäure,

7- (ct-Phenylthio-a-cyclohexylacetamido)-3,4-dimethyl- ^\ -cephem-4-carbonsäure, 7- (oc-Phenylthio-a-cyclopentylacetamido)-3,4-dimethyl- /\ -cephem-4-carbonsäure,

20 98A97 1

-(α-p-Chlorphenylthiobutyramido)-3,4-dimethyl-^ -cephem-

7-[α-(2,4-Dichlorphenylthio)-caproamido]-3,4-dimethyl-A cephem-4-carbonsäure,

7-[α-(2,4-Diisoamy!phenylthio)-propionamido]-3»4-dimethyl- <d -cephem-4-carbonsäure,

7-[α-(4-Benzylphenylthio)-propionamido]-3_f4-dimethyl- ^ -

7- [ a- (4-Sulfamylphenylthio ) -butyramido']-3,4-dimethyi-^ -

' p

7- [ a- (2-Allyloxyphenylthio ) -propionamido 1-314-dimethyl- ^\

cephem-4- carbonsä\ire,
7- [ α- (4-Sulf amylpheny
cephem-4-carbonsäure,
7-[α-(2-Allyloxypheny
cephem-4-carbonsäure, . ·

7-[α-(4-Allylphenylthio)-isovaleramido]-3,4-dimethyl-& -cephem-4- carbonsäure ,
7- [ α- (4-Dimethylaminophenylthio) -propionamido }**3,4-dimethyl-

^i -cephem-4-carbonsäure,

7-[a-(2,5~Dichlorphenylthio)-butyramido]-3,4-dimethyl-4 cephem-4-carbonsäure,

7- C α- (2-Jodphenylthio) -propionamido }-3 * 4-dimethyl- /^ -cephern-^ 4-carbonsäure,

7-[α-(2-Acetamidophenylthio)-propionamido]-3»4-dimethyl-^ cephem-4-carbonsäure,

7-[α-(4-Diäthylaminophenylthio)-propionamido]-3,4-dimethyl- Λ -cephem-4-carbonsäure,

7- [α- (3-Fluorphenylthio) -butyramido ]-3»4-dimethyl- Λ -cephem-* 4-carbonsäure.

Beispiele 63 bis 79

Nach der Arbeitsweise des Beispiels 9a werden äquivalente Menge der den folgenden Carbonsäuren entsprechenden Säurechlorhydrochloride vervrendet:

D,L-a-Amino-(3-thienyl)-essigsäure, a-Amino-(5-äthyl-2-thienyl)-essigsäure, a-Amino-(5-methyl-2-thienyl)-essigsäure, a-Amino-(5-tert.-butyl-2-thienyl)-essigsäure, a-Amino-(2,5-dimethyl-3-thienyl)-essigsäure, a-Araino-(5-chlor-2-thienyl)-essigsäure, a-Amino-(5-Brom-2-thienyl)-essigsäure, a-Amino-(5-phenyl-3-chlor-2-thienyl)-essigsäure,

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α-Amino-(3»5-dimethyl-2-thienyl)-essigsaure, α-Amino-(5-cyclohexy1-2-thienyl)-essigsaure, α-Amino-(5-diäthylamino-2-thienyl)-essigsäure, α-Amino-(4-methylsulfonyl-2-thienyl)-essigsaure, α-Amino-(3-äthylthio-2-thienyl)-essigsaure, und α-Amino-(4-cycloheptyloxy-2-thienyl)-essigsaure.

Die erhaltenen Produkte sind:

D,L-7-[α-Amino-(3-thienyl)-acetamido]-3,4-dimethyl-zJ -cephemcarbonsäure,

7-[α-Amino-(5-äthyl-2-thienyl)-acetamido]-3,4-dimethyl-A -cephem-4-carbonsäure,

7-[α-Amino-(5-methyl-2-thienyl)-acetamido]-3,4-dimethyl-^ cephem-4-carbonsäure, 7-[α-Amino-(5-tert.-butyl-2-thienyl)-acetamido]-3,4-dimethyl-A -cephem-4-carbonsäure, 7-[α-Amino-(2,5-dimethyl-3-thienyl)-acetamido]-3,4-dimethyl-

-cephem-4-carbonsäure,

7-[α-Amino-(5-Chlor-2-thienyl)-acetamido]-3,4-dimethyl-A ² cephem-4-carbonsäure, 7-[α-Amino-(5-brom-2-thienyl)-acetamido]-3,4-dimethyl- /\ cephem-4-carbonsäure, 7-[α-Amino-(5-phenyl-3-chlor-2-thienyl)-acetamido]-3,4-dime-

P
thyl-A -cephem-4-carbonsäure, 7-[α-Amino-(3,5-dimethyl-2-thienyl)-acetamido]-3,4-dimethyl- Λ -cephem-4-carbonsäure, 7-[α-Amino-(cyclohexyl-2-thienyl)-acetamido]-3,4-dimethyl-

Δ -cephem-4-carbonsäure, 7-[α-Amino-(5-diäthylamino-2-thienyl)-acetamido]-3,4-dimethyl-

Δ, -cephem-4-carbonsäure, 7-[α-Amino-(4-methylsulfonyl-2-thienyl)-acetamido]-3,4-di-

2
methyl-^ -cephem-4-carbonsäure, 7-[a-Amino-(3-äthylthio-2-thienyl)-acetamidoJ-3,4-dimethyl-

Λ -cephem-4-carbonsäure, 7-[α-Amino-(4-cycloheptyloxy-2-thienyl)-acetamido]-3,4-di-

2
methyl-4 -cephem-4-carbonsäure»

209849/1165

Beispiele 80 bis 103

Nach der Arbeitsweise des Beispiels 9a werden äquivalente Mengen der den folgenden Carbonsäuren entsprechenden Säufechloride verwendet:
a-Amino-p-chlorphenylessigsäure,. a-Amino-p-methoxyphenylessigsäure, ' L-(+)-a-Aminophenylessigsäure, a-Amino-4-diäthylaminophenylessigsäure, a-Amino-4-trifluormethylphenylessigsäure,. a-Amino-2,4-dibromphenylessigsäure, a-Amino-2-nitrophenylessigsäure, a-Amino-3-methy!phenylessigsäure, a-Amino-4-sulfamylphenylessigsäure, ·

a-Amino-2-jodphenylessigsäure, α-Amino-4-tert,-buty!phenylessigsäure, a-Araino-2-acetamidophenylessigsäure, a-Amino-3-nitrophenylessigsäure, a-Amino-3,4-dimethoxyphenylessigsäure, a-Amino-4-dimethylaminophenylessigsäure, a-Amino-2,4-dichlorphenylessigsäure, a-Amino-4-isopropylphenylessigsäure, a-Amino-3-bromphenylessigsäure, a-Amino-3-öodphenylessigsäure, a-Amino-2-diäthylaminophenylessigsäure, α-Amino-2-trifluormethy!phenylessigsäure, a-Amino-4-Fluorphenylessigsäure, und a-Amino-3,4,5-trifluormethy!phenylessigsäure. Die erhaltenen Produkte sind:

7-(a-Amino-p-chlorphenylacetamido)-3,4-dimethyl-^ -cephem-4-carbonsäure,

7-(a-Amino-p-methoxyphenylacetamido)-3,4-dimethyl- 4. -cephem-4-carbonsäure,

7-[L-(+)-a-Aminophenylacetamido]-3»4-dimethyl-^ -cephem-4-carbonsäure,

7-(a-Amino-4-diäthylaminophenylacetamido)-3,4-dimethyl-^ cephem-4-carbonsäure,

2 0 9 8 A 9 / 1 1 6 S

7-(α-Amino-4-trifluormethylphenylacetamido)-3,4-dimethyl-Δ -cephem-4-carbonsäure, 7-(a-Amino-2,4-dibromphenylacetamido)-3»4-dimethyl-Δ -cephem-4-carbonsäure, 7-(a-Amino-2-nitrophenylacetamido)-3,4-dimethyl-4 -cephem-4-carbonsäure,

7-(a-Amino-3-methylphenylacetamido)-3,4-dimethyl-/\ -cephem-4-carbonsäure, 7- (a-Amino-4-sulfamylphenylacetamido) -3»4-^:dimethyl-_</l -cephem-4-carbonsäure ,

7-(a-Amino-2-jodphenylacetamido)-3 t4-dimethyl-ja -cephem-4-carbonsäure,

7-(a-Amino-4-tert.-butylphenylacetamido)-3,4-dimethyl-& cephem-4-carbonsäure, 7-(a-Amino-2-acetamidophenylacetamido)-3,4-dimethyl- /\ -cephem-4-carbonsäure, 7-(a-Amino-3-nitrophenylacetamido)-3»4-dimethyl-/\ -cephem-4-carbonsäure,

7-(a-Amino-3,4-dimethoxyphenylacetamido)-3,4-dimethyl-^\ cephem-4-carbonsäure,

7- ( a-Amino-4-dimethylaminophenylacetamido) -3,4-dimethyl-4 cephem-4-carbonsäure, 7-(a-Amino-2,4-dichlorphenylacetamido)-3,4-dimethyl- /\ -cephem-4-carbonsäure , 7-(a-Amino-4-isopropylphenylacetamido)-3,4-dimethyl-/^ -cephem-4-carbonsäure , 7-(a-Amino-3-bromphenylacetamido)-3,4-dimethyl-A -cephem-4-carbonsäure,

7-(oc-Amino-3-jodphenylacetamido)-3,4-dimethyl- A -cephem-4-carbonsäure,

7-(α-Amino-2-diäthylaminophenylacetamido)-3,4-dimethyl- f\ cJephem-4-carbonsäure, 7- (a-Amino-2-trif luormethylphenylacetamido) -3»4-dimethyl- „<} cephem-4-carbonsäure,

7-(α- Aminö-4-fluorphenylacetamido)-3,4-dimethyl-α -cephem-4-carbonsäure, und

209849/1165

7-- (cc-Amino-3»4,5-trifluormethylphenylacetamido) *-3 » 4-dimethyl- Α -cephem-^-earbonsäure.

Beispiele 104 bis 175

Nach der Arbeitsweise des Beispiels 9a werden" äquivalente Mengen der den folgenden Carbonsäuren ,entsprechenden Säurechloride verwendet: Benzoylchlorid,
3,5-Dinitrobenzoylchlorid, 2-Chlorbenzoylchlorid, 2-Methylbenzoylchlorid, 4-Aminobenzoylchlorid, 4-Nitrobenzoylchlorid, 4-Hydroxybenzoylchlorid, 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid, 4-Methylbenzoylchlorid, 4-Chlorbenzoylchlorid,

3,4-Dichlorbenzoylchlorid, ν

3-Nitrobenzoylchlorid, 2,4,6-Trimethoxybenzoylchlorid, 2-Hydroxybenzoylchlorid, 4-Äthoxybenzoylchlorid, 2,6-Dimethoxybenzoylchlorid, 2,4,6-Trimethylbenzoylchlorid, 2,6-Dichlorbenzoylchlorid, 2,6-Diäthoxybenzoylchlorid, 2,6-Di-n-butoxybenzoylchlorid, 2,6-Dibenzyloxybenzoylchlorid, 2,3,6-Triraethoxybenzoylchlorid, 2,4,6-Tribrombenzoylchlorid, 2,6-Di-n-propqxybenzoylchlorid, 2,6-Dimethoxy-4-methylbenzoylchlorid, 4,6-Diäthyl-2-methoxybenzoylchlorid, 6-Äthoxy-2-methoxybenzoylchlorid, 2-Methylthiobenzoylchlorid, 2-Benzylthiobenzoylchlorid,

2 0 9 8 4 9/1165

2-Phenoxybenzoylchlorid, 2-Phenylbenzoylchlorid, 2-Methoxybenzoylchlorid, 4-Sulfamylbenzoylchlorid, 3,4-Dimethoxybenzoylchlorid, 4-Methoxybenzoylchlorid, 3-Methylbenzoylchlorid, 3-Dimethylaminobenzoylchlorid , 2-Methoxybenzoylchlorid, 2-Chlor-3,4,5-trimethoxybenzoylchlorid, 2,4~Dichlorbenzoylchlorid, 2-Nitrobenzoylchlorid, 4-Methylaminobenzoylchlorid, 2-Acetamidobenzoylchlorid, 2,4-Dimethylbenzoylchlorid, 2,4,5-Trimethylbenzoylchlorid, 4-Isopropylbenzoylchlorid, 3-Brombenzoylchlorid, 2-Jodbenzoylchlorid, 2-Äthylaminobenzoylchlorid, 2,5-Dihydroxybenzoylchlorid, 4-Hydroxy-3-roethoxybenzoylchlorid, 4-Allylbenzoylchlorid, 4-Allylo3cybenzoyl chlorid, 2-Trifluormethylbenzoylchlorid, 4-Fluorbenzoylchlorid, 2~Phenylthiobenzoylchlorid, 2-Benzylbenzoylchlorid, 2,6-Dihydroxybenzoylchlorid, 2,6-Diacetoxybenzoylchlorid, 2,6-Dimethylthiobenzoylchlorid, 2,4,6-Trinitrobenzoylchlorid, 2,6-Diacetamidobenzoylchlorid, 2,6-Dibrombenzoylchlorid, 2,6-Dimethylbenzoylchlorid,

209849/ 1

2, or-Diathylbenzoylchlorid,
2,6-Diisopropylbenzoylchlorid,
2,6-Diallyloxybenzoylchlorid,
3-Brom-2,6-dimethoxybenzoylchlorid,

4-Chlor-2,6-dimethoxybenzoylchlorid, . .

2-Chlor-6-nitrobenzoylchlorid, und
2-Hydroxy-6-methoxybenzoylchlorid.
Die erhaltenen Produkte sind:

7-(Benzamido)-3,4-dimethyl- A -cephem-4-carbonsäure,

7- (3,5-Dinitrobenzamido)-3,4-dimethyl-4 -cephem-4-carbonsäure,

7-(2-Chlorbenzamido)-3,4-diraethyl-^ -cephem-4-carbonsäure,

7-(2-Methylbenzamido)-3,4-dimethyl-4 -cephem-4-carbonsäure,

7-(4-Aminobenzamido)-3,4-dimethyl-Z^ -cephem-4-carbonsäure,

7-(4-Nitrobenzamido)-3,4-dimethyl-Zl -cephem-4-carbonsäure,

7-(4-Hydroxybenzamido)-3,4-dimethyl-^ -cephera-4-carbonsäure,

7-(3,4,5-Trimethoxybenzamido)-3,4-dimethyl- ^ -cephem-4- · carbonsäure,

7-(4-Methylbenzamido)-3,4-dimethyl- Zi -cephem-4-carbonsäüre,

7-(4-Chlorbenzamido)-3,4-dimethyl- ^ -cephem-4-carbonsäure,

7-(3|4-Dichlorbenzamido)-3,4-dimethyl- ^ -cephem-4-carbonsäure,

7-(3-Nitrobenzamido)-3,4-dimethyl-A -cephem-4-carbonsäure,

7-(2,4,6~Trimethoxybenzamido)-3,4-dimethyl-A -cephem-4-carbonsäure,.

7-(2-Hydroxybenzamido)-3,4-dimethyl-Λ -cephem-4-carbonsäure,

7-(4-Äthoxybenzamido)-3,4-dimethyl- A -cephem-4-carbonsäure,

7-(2,6-Dimethoxybenzamido)-3,4-dirnethyl-^ -cephem-4-carbonsäure,

7-(2,4,6-Trimethylbenzamido)-3,4-dimethyl-^ -cephem-4-carbonsäure,

7-(2,6-Dichlorbenzamido)-3,4-dimethyl- Z) -cephem-4-carbonsäure,

7-(2,6-Diäthoxybenzamido)-3,4-dimethyl-/j -cephem-4-carbonsäure,

7-(2,6-Di-n-butoxybenzamido)-3,4-dimethyl-^ -cephem-4-carbonsäure,

7-(2,6-Dibenzyloxybenzamido)-3,4-dimethyl-/} -cephem-4-carbon-

9/1165

7-.(2,3» 6-Trimethoxybenzamido) -3,4-dimethyl- /\ -cephem-4-

carbonsäure,

7-(2,4,6-Tribrombenzainido)-3,4-dimethyl-_iA -cephem-4-carbon-

säure, 7-(2,6-Di-n-propoxybenzamido)-3,4-dimethyl-^ -cephem-

4-carbonsäure, 7-(2,6-Dimetho 4-carbonsäure, 7-(4,6-Diäth; carbonsäure,

7-(2,6-Dimethoxy-4-methylbenzamido)-3,4-dimethyl-/} -cephem-

7-(4,6-Diäthyl-2-methoxybenzamido)-3,4-dimethyl- /^ -cephem-4-

7-(6-Äthoxy-2-methoxybenzamido)-3,4-dimethyl-^ -cephem-4-carbonsäure,

7- (.2-Methylthiobenzamido) -3,4-dimethyl- /} -cephem-4-carbonsäure ,

7-(2-Benzylthiobenzamido)-3,4-dimethyl-Δ -cephem-4-carbonsäure,

7-(2-Phenoxybenzamido)-3,4-dimethyl-Δ -cephem-4-carbonsäure,

2 7-(2-Phenylbenzamido)-3,4-dimethyl-Δ -cephem-4-carbonsäure,

7-(2-Methoxybenzamido)-3,4-dimethyl- A -cephem-4-carbonsäure,

7-(4-SuIfamylbenzamido)-3,4-dimethyl-^ -cephem-4-carbonsäure,

7-(3,4-Dimethoxybenzamido)-3,4-dimethyl-A -cephem-4-carbonsäure,

7-(4-Methoxybenzamido)-3,4-dimethyl-Δ -cephem-4-carbonsäure,

7-(3-Methylbenzainido)-3,4-dimethyl-/J -cephem_T4-carbonsäure 7-(3-Dimethylaminobenzamido)-3,4-dimethyl-,4 -cephem-4-carbonsäure,

7-(2-Methoxybenzamido)-3,4-dimethyl-/i -cephem-4-carbonsäure,

7-(2-Chlor-3,4,5-trimethoxybenzaraido)-3,4-dimethyl-/i -cephem-4-carbonsäure,

7-(2,4-Dichlorbenzamido)-3,4-dimethyl-/^ -cephem-4-carbonsäure,

7-(2-Mitrobenzamido)-3,4-dimetiryl-/| -cephem-4-carbonsäure,

2 '

7-(4-Methylaminobenzamido)-3,4-dimethyl- 4. -cephem-4-carbonsäure,

2 7-(2-Acetamidobenzamido)-314-dimethyl-/^ -cephem-4-carbonsäure,

7-(2,4-Dimethylbenzamido)-3,4-dimethyl-Δ -cephem-4-carbonsäure,

7-(2,4,5-Trimethylbenzamido)-3,4-dimethyl-/d -ceöhem-4-carbonsäure,

7-(4-Isopropylbenzamido)-3,4-dimethyl-^ -cephem-4-carbonsäure,

209849/1165

ρ .

7-(3-Brombenzamido)-3,4-dimethyl-,& -cephem-4-carbonsäure,

7_(2-jodbenzamido)-3,4-dimethyl-^ -cephem^-carbonsäure, -

7-(2-Äthylaminobenzamido)-3,4-dimethyl-£ -cephem-4-carbonsäure, 7(2,5-Dihydroxybenzamido)-3,4-dimethyl- 4 -cephem-4-carbonsäure,

7-(4-Hydroxy-3-methoxybenzamido)-3,4-dimethyl-4 -cephem-4-carbonsäure,

7-(4-Allylbenzamido) -3,4-dimethyl- A -cephem-4-carbonsäure,

7- (4-Allyloxybenzamido) -3 > 4-dimethyl- /χ -:cephem^4-carbon5äure,

7-(2-Trifluorraethylbenzamido)-3,4-dimethyl-^ -cephem-4-carbonsäure,

7_(4-Fluorbenzamido)-3,4-dimethyl-Δ -cephem-4-earbonsäure, 7-(2-Phenylthiobenzamido)-3,4-dimethyl- Δ, -cephem-4-carbonsäure,

7-(2-Benzylbenzamido)-3,4-dimethyl-A -cephem-4-carbonsäure,

ρ ι

7-(2,6-Dihydroxybenzamido)-3,4-dimethyl- Δ -cephem-4-carbonsaure ,

7-(2,6-Diacetoxybenzamido)-3,4-dimethyl-^ -cephem-4-carbonsäure,

7-(2,6-Dimethylthiobenzamido)-3,4-dimethyl-Δ. -cephem-4-carbonsäure,

7- (2,4,6-Trini trobenzamido) -3,4-dimethyl- /\ - cephem-4-carbon-

säure, 7-(2,6-Diacetamidobenzamido)-3,4-dimethyl- Δ, -cephem-4-carbonsäure,

7-(2,6-Dibrombenzamido)-3»4-dimethyl-Δ -cephem-4-carbönsäure,

7-(2,6-Dimethylbenzamido)-3,4-dimethyl- Z\ -cephem-4-carbonsäure,

p '

7-(2,6-Diäthylbenzamido)-3,4-dimethyl- /j -cephem-4-carbonsäure,

7-(2,6-Diisopropylbenzamido)-3,4-dimethyl-4 -cephem-4-carbonsäure, , ·

7-(2,6-Diallyloxybenzamido)-3»4-dimethyl-^ -cephem-4-carbonsäure,

7-(3-Brom-2,6-dimethoxybenzamido)-3,4-dimethyl- Zl -cephem-4-carbonsäure, 7-(4-Chlor-2,6-dimethoxybenzamido)-3,4-dimethyl-Δ -cephem-4-carbonsäure ,

209849/ 1 165

ο 7-(2-Chlor-6-nitrobenzamido)-314-dimethyl-^ -cephem,- 4-

carbonsäure, und 7-(2-Hydroxy carbonsäure.

7-(2-Hydroxy-6-methoxybenzamido)-3,4-dimethyl-Λ -cephem-4-

Beispiele 179 bis 185

Nach der Arbeitsweise des Beispiels 9a werden äquivalente Mengen der den folgenden Carbonsäuren entsprechenden Säurechloride verwendet:
(4-Nitrophenyl)-acetylchlorid,
4-(Bromphenyl)-acetylchlorid,
(4-tert.-Butylphenyl)-acetylchlorid, (4-Trifluormethylphenyl)-acetylChlorid, (3-Fluorphenyl)-acetylchlorid,
(4-Sulfamylphenyl)-acetylchlorid,
(2-Benzylphenyl)-acetylchlorid,
(3-Methoxyphenyl)-acetylchlorid,
(2-Jodphenyl)-ac etylchlorid,
(3-Diäthylaminophenyl)-acetylchlorid, und (2,4-Diisoamylphenyl)-acetylchlorid. Die erhaltenen Produkte sind:

7-[cc-(4-Nitrophenyl)-acetamido]-3,4-dimethyl-Δ -cephem-4-

carbonsäure, 7-[a-(4-Bromi carbonsäure, 7-[cc-(4~tert 4-carbonsäure, 7-[a-(4-Triflui

cephera-4-carbonsäure,

7-[a-(3-Fluo:

carbonsäure,

7-[cc- (4-Sulfamylphenyl)-acetamido ]-3,4-dimethyl-Δ -cephem-4-

carbonsäure,

7-[α-(2-Benzylphenyl)-acetamido]-3»4-dimethyl- A. -cephem-4-carbonsäure,

209849/1165

7-[ α- (4-Bromphenyl) -acetamido ]-3,4-dimethyl- /[ -cephem-4-

7-[cc- (4-tert. -Butylphenyl)-acetamido ]-3»4-dimethyl- /\ -cephem-

7-[α-(4-Trifluormethylphenyl)-acetamido]-3,4-diraethyl-^ -

7-[α- (3-Fluorphenyl)-acetamido ]-3,4-dimethyl~/\ -cephem-4-

7-[cc- (3-Methöxyphenyl)-acetamido ]-3,4-Dimethyl-^ -cephem-

4-carbonsäure, 7- [ α- (2- Jodp] carbonsäure, 7_[a-(3-Diät] 4-carbonsäure, und 7-[a-(2,4-Diis< 4-carbonsäure.

7-[α-(2-Jodphenyl)-acetamido]-3,4-dimethyl-Z\ -cephem-4-

7-[α- (3-Diäthylaminophenyl)-acetamido ]-3>4-dinlethyl- ^ -cephem-

7-[α-(2,4-Diisoamylphenyl)-acetamido]-3,4-dimethyl-A -cephem-

Beispiele 186 bis 207

Nach der Arbeitsv/eise des Beispiels 9a werden äquivalente Mengen der den folgenden Carbonsäuren entsprechenden Säurechloride verwendet: . 3_f5-Diphenyl-4-isoxazol-4-carbonylchlorid,. 3-Methyl-$-phenyl-4-isoxazol-4-carbonylchlorid, 31 iJ-Dimethyl^-isoxazol^-carbonylchlorid, 5-Benzyl-3-methyl-4-isoxazol-4-carbonylchlorid, 3-Methyl-5-styryl-4-isocazol-4-carbonylchlorid, 5-tert.-Butyl-3-phenyl-4-isoxazol-4-carbonylchlorid, 5-(2-Füryl)-3-methyl-4-isoxazol-4-carbonylchlorid, 3-Methyl~5-(3',5'-dimethyl-4'-isoxazolyl)-4-isoxazol-4-carbonylchlorid,

3-Methyl-5-(2-thienyl)-4-isoxazol-4-carbonylchlorid, 3-(p-Chlorphenyl)-5-methyl-4-isoxazol-4-c'arbonylchlorid, 3-Methyl-5-niethylraercapto-4-isoxazol-4-carbonylchlorid, 5-(p-Chlorphenyl)-3~methyl-4-isoxazol-4-carbonylchlorid, 3-Methyl-5-(o-nitrophenyl)-4-isoxazol-4-carbonylchlorid, 5-Isopropyl-3-πlethyl-4-isoxazol-4-carbonylchlΰrid, und 5-Methyl-3-(p-chlorphenyl)-4-isoxazol-4-carbonylchlorid. Die erhaltenen Produkte sind:

7-(3,5-Diphenyl)-4-isoxazolylcarbonylamino)-3,4-dimethyl- /\ -cephem-4-carbonsäure,

7-(3-Methyl-5-phenylr4-isoxazolylcarbQnylamino)-3,4-dimethyl-/1 -c ephem-4-carbonsäure,

7-(3,5-Dimethyl-4-isoxazolylcarbonylamino)-3,4-dimethyl-Δ cephem-4-carbonsäure,

.209849/1165

7- (S-Benzyl-S-methyl-^-isoxazolylcarbonylamino) -3,4-dimethyl-

ά -cephem-^-carbonsäure, 7-(3-Methyl-5-styryl-4-isoxazolylcarbonylamino)-3 * 4-dimethyl-

4 -cephem-4-carbonsäure, 7- (5-tert. -Butyl^-phenyl^-isoxazolylcarbonylamino) -3 , 4-di-*

methyl-^ -cephem-^carbonsäure, 7-[5-(2-Furyl)-3-methyl-4-isoxazolylcaΓbonylamino]-3,4-di methyl-4 -cephem-4-carbonsäure, 7-[3-Methyl-5-(3'»5 ^l-dimethyl-4^l-isoxazolyl)-4-isoxazolyl carbonylamido]-3,4-dimethyl-^ -cephem-4-carbonsäure, 7-[3-Methyl-5-(2-thienyl)-4-isoxazolylcarbonylamido]-3,4-di- methyl- A -cephera-4-carbonsäure, 7-[3-(p-Chlorphenyl)-5-methyl-4-isoxazolylcarbonylamido]-3,4-

dimethyl-^ -cephein-4-carbonsäure, 7-(3-Methyl-5-methylmercapto-4-isoxazolylcarbonylamido)-3,4-dimethyl-Λ -cephem-4-carbonsäure, 7- [5- (p-Chlorphenyl) ^-methyl^-isoxazolylcarbonylamido) -3,4-

dimethyl-^i -cephem-4-carbonsäure, 7-[3-Methyl-5-(o-nitrophenyl)-4-isoxazolylcar"bonylamido]-3,4-

dimethyl-il -cephem-4-carbonsäure, 7- (5-Isopropyl-3-nlethyl-4-isoxazolylcarbonylamidό) -3,4-di-

methyl-4 -cephem-4-carbonsäure, 7-[5-Methyl-3-(p-chlorphenyl)-4-isoxazolylcarbonylamido}-3,4-

dimethyl-^ -cephem-4-carbonsäure.

Beispiele 208 bis 221

Nach der Arbeitsweise des Beispiels 9a werden äquivalente Mengen der den folgenden Carbonsäuren entsprechenden Säurehydrochloride verwendet:

cc-(3-Thienyl)-glycylchlorid, a-(5-Äthyl-2-thienyl)~glycylchlorid, a-(5-Methyl-2-thienyl)-glycylchlorid, α-(5-tert.-Butyl-2-thi enyl)-glycylchlorid, a-(2,5-Dimethyl-3-thienyl)-glycylchlorid, α-(5-Chlor-2-thienyl)-glycylchlorid, α-(5-Brom-2-thi enyl)-glycylchlorid, α-(5-Phenyl-3-chlor-2-thienyl)-glycylchlorid,

209849/ 1Ί 65

α-(3,5-Dimethyl-2-thienyl)-glycylchlorid,

a-(5-Cyclohexylr2-thienyl)-glycylchlorid, .

a-(5-Diäthylamino-2-thienyl)-glycylchlorid,

a-(4-Methylsulfonyl-2-thienyl)-glycylchlorid, . .

a-(3-Äthylthio-2-thienyl)-glycylchlorid, und · a-(4-Cycloheptyloxy-2-thienyl)-glycylchlorid.

Die erhaltenen Produkte sind:

D,L-7-[α-Amino-(5-äthyl-2-thienyl)-acetamido]-3,4-dimethyl-

4 -cephem-4-carbonsäure, '

7-[α-Amino-(5-thienyl)-acetamido]-3,4-dimethyl-_<4 -cephem-4-carbonsäure, .

7-[α-Amino-(5-methyl-2-thienyl)-acetamido]-3,4-dimethyl-_>4 cephem-4-carbonsäure,

7-[α-Amino-(5-tert.-butyl-2-thienyl)-acetamido]-3,4-dimethyl-

p .

4 -cephem-4-carbonsäure, ,

7-[α-Amino-(2,5-dimethyl-3-thienyl)-acetamido]-3,4-dimethyl-

Δ -cephem-4-carbonsäure,

7-[α-Amino-(5-chlor-2-thienyl)-acetamido]-3,4-dimethyl-_J/} -

cephem-4-carbonsäure, .

7-[α-Amino-(5-brom-2-thienyl)-acetamido]-3,4-dimethyl- /\ cephem-4-carbonsäure,

7-[α-Amino-(5-phenyl-3-chlor-2-thienyl)-acetamido]-3,4-di-

methyl-4- -cephem-4-carbonsäure,

7-[α-Amino-(3,5-dimethyl-2-thienyl)-acetamido]-3,4-dimethyl-

4i -cephem-4-carbonsäure» ·

7-[α-Amino-(5-cyclohexyl-2-thienyl)-acetamido]-3,4-dimethyl-•4 -cephera-4-carbonsäure,

7-[α-Amino-(5-diäthylamino-2-thienyl)-acetamido]-3,4-dimethyl-

2
Λ -cephem-4-carbonsäure, .

7- [ cc-Amino- (4-methylsulf onyl-2-thi enyl) -acetamido ]-3,4-di-

methyl-4 -cephem-4-carbonsäure,

7-[α-Amino-(3-äthylthio-2-thienyl)-acetamido]-3,4-dimethyl-

4 -cephem-4-carbonsäure, und

7-[α-Amino-(4-cycloheptyloxy-2-thienyl)-acetamido]-3,4-dimethyl-/\ -cephem-4-carbonsäure.

209849/ 1 165

Beispiele 222 bis

Nach der Arbeitsweise des Beispiels 1 werden anstelle des Methyljodids äquivalente Mengen der folgenden Verbindungen verwendet:

Benzylchlormethyläther Dichlormethan

N,N-Dimethylaminomethylchlorid Benzylchlorid Benzalchlorid. Die erhaltenen Produkte sind:

Methyl^-methyl^-benzyloxymethyl^-phenoxy-acetamido- £ -cephem-4-carboxylat, S-Oxyd,

Methyl-3-methyl-4-chlormethyl~7-phenoxy-acetamido- /\ -cephem-4-carboxylat, S-Oxyd, Methyl-3-methyl-4-(N,N-dimethylaminomethyl)-7-phenoxy-acet-

amido-Δ -cephem-4-carboxylat, S-Oxyd,

Methyl-?-methyl-4-(benzyl)-7-phenoxy-acetamido-A -cephera-4-carboxylat, S-Oxyd,- und Methyl-3-methyl-4-(phenylchlormethyl)-7-phenoxy-acetamido-

Δ -cephem-4-carboxylat, S-Oxyd.

Beispiele 227 bis

Nach der Arbeitsweise des Beispiels 1 wird eine äquivalente Menge von Methyl-3-acetoxymethyl-7-phenoxyacetamido-^^- cephera-4-carboxylat, SuIfoxyd für das Methyl-3-methyl-7-phenoxyacetamido-^ -cephem-4-carboxylatsulfoxyd verwendet. Dieses Material wird mit folgendem umgesetzt:

Methyljodid Benzylchlormethyläther Dichlormethan N,N-Dimethylaminomethylchlorid, Benzylchlorid

Benzalchlorid. Die erhaltenen Produkte sindJ

209849/1165

2221364

Methyl-3-ae etoxymethyl-4-methyl--7-phenoxyacetamido-^| -cepheto-4-carboxylat, S-Oxyd,

Methyl-^-acetoxymethyl-A-benzyloxymethyl-y-piienoxyacetamido-4 -cephem-4-carboxylat, S-Oxyd,

Methyl-B-acetpxyiaetbyl-A-chlormethyl-Y-phenoxyacetEanido- A -cephem-4-carböxylät, S-Oxyd, Methyl-3-acetoxyraethyl-4-(N,N-diraethylaminomethyl)-y^ acetamido-£ -cephem-4-carboxylat, S-Oxyd, Methyl-3-acetoxymethyl-4-benzyl-7-phenoxyäcetamidö-^l -cephem-4-carboxylat, S-Oxyc? und

Methyl-3-acetoxymethyl-4-(phenylchlormethyl)-7-phenoxyacetamido-/! -cephem-4-carboxylat, S-Oxyd.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen ein breites Spektrum der antibiotischen Aktivität. Sie haben eine antibakterielle Aktivität gegenüber Mikroorganismen wie Staphylococcus aureus und Streptococcus pyrogenes.

Sie können als antibakterielle Mittel in prophylaktischer Weise verwendet werden, z.B. für Reinigungs- und Desinfektionsmittel oder in sonstiger V/eise zur Bekämpfung von Infektionen, die auf die obengenannten Mikroorganismen zurückzuführen sind. Allgemein kann gesagt werden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen in ähnlicher Weise wie Cephalothin, Cephalexin, Cephaloridin und andere Cephalosporine verwendet werden können. So kann beispielsweise eine Verbindung der Formel I in verschiedenen Tierarten in einer Menge von etwa 0,1 bis 100 mg/ kg täglich verwendet werden.

209 849/ 116 5

Claims

Patentansprüche

1 / Verbindungen der allgemeinen Formel S

1 2
worin R und R Acyl, Alkyl, Wasserstoff, Triphenylmethyl und/oder Trimethylsilyl bedeuten oder die Gruppe

R -N zusammen eine cyclische Amidgruppe bildet, R^ Alkyl, Aralkyl, j5-N~Pyridiniummethyl oder ein Radikal der Formel

-CH₂OCR⁰

6 4

bedeutet, worin R Alkyl oder Phenyl bedeutet, R für Wasserstoff, Alkyl, Aralkyl, Trimethylsilyl, Aryl, ein Metallkation, ein Ammoniumsalz, ein Aminsalz oder ein X-substituiertes Alkyl oder Aralkyl steht, wobei X Amino, Nitro, Alkoxy, Halogen,

Nitro oder Trifluormethyl bedeutet, und R für Alkyl, Aralkyl, Arylalkoxyalkyl oder Y-substituiertes Alkyl oder Aralkyl steht, worin Y Amino, Nitro, Alkoxy, Halogen, Trifluormethyl, Carboxy, Carboxamido, Tosylat, Brosylat oder quaternäres Amin bedeutet.
2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch g e k e η η zeichnet, daß R Wasserstoff ist.
3. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R und R^ Wasserstoff sind.

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ί - -. 31 -
4. p-Methoxybenzyl-3,4-dimethyl-7-phenoxyacetami(io-A cephem-4-carboxylat. .

2 *
5. J^-Dimethyl-T-pherioxy-acetamido-Δ. -cephem-4-carbon-

säure. . .... ..·""■■
6. 7~Amino-3,4-dimethyl- Δ -cephem-4-carboxylat, p-Methoxybenzylester. ■

7. 7-Plienyl-acetaiaido-3,4-dimethyl-_<4 -cephem-4-carbonsäure,

p-Methoxybenzylester.

8. 7-Phenyl-acetamido-3,4-dimethyl-Δ.-cephem-4-carbonsäure.

9. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch g e k e η η zeichnet, daß R Acetoxymethyl ist.

10. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel

COOR

1 2
worin R und R Acyl, Alkyl, Wasserstoff, Triphenylmethyl und/oder Tfimethylsilyl bedeuten, od. die Gruppe R¹,R²N zusammen eine cyclische Amidgruppe bildet, R Alkyl, Aralkyl, 3-N-Pyridiniümmethyl oder ein Radikal der Formel

bedeutet, worin R Alkyl oder Phenyl bedeutet, R für Wasserstoff , Alkyl, Aralkyl, frimethylsilyiy Aryl, ein Mei?allkation_:# ein Ammoniumsalz, ein Amlnsalz oder ein X-substituiertes Alkyl oder Aralkyl steht, wobei X Amino, Nitro, Alkoxy, Halogen,

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Nitro oder Trifluormethyl bedeutet, und Fr für Alkyl, Aralkyl, Arylalkoxyalkyl oder Y-substituiertes Alkyl oder Aralkyl steht, worin Y Amino, Nitro, Alkoxy, Halogen, Trifluormethyl, Carboxy, Carboxamido, Tosylat, Brosylat oder quaternäres Amin bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

COOR

worin R , R , R und R die angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel

R⁵ LG

5 *

umsetzt, worin R die angegebene Bedeutung hat und LG für eine leaving group steht.

11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch g e k e η η zeichnet, daß R Wasserstoff ist.

12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch g e k e η η -

1 2

zeichnet, daß R und R Viasserstoff sind.

13· Verfahren nach Anspruch 11, dadurch g e k e η η -

α ρ 4

zeichnet, daß R , R und R Wasserstoff sind.

14. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel

COOR

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worin R und R Acyl, Alkyl, Wasserstoff, Triphenylmethyl und/oder Trimethylsilyl bedeuten, od. die Gruppe R ,,Rl zusammen eine cyclische Amidgruppe bildet, R^-3 Alkyl, Aralkyl, 3-N-Pyridiniummethyl oder ein Radikal der Formel

D ■■■...:.■

-CH₂OCR⁰

6 4

bedeutet, worin R Alkyl oder Phenyl bedeutet, R für Wasserstoff, Alkyl, Aralkyl, Trimethylsilyl, Aryl,' ein Metallkatiori, ein Ammoniumsalz, ein Aminsalz oder ein X-substituiertes Alkyl oder Aralkyl steht, wobei X Amino, Nitro, Alkoxy, Halogen, Nitro oder Trifluormethyl bedeutet, und R^ für Alkyl, Aralkyl, Aryl alkoxy alkyl oder Y-=substituiertes Alkyl oder Aralkyl steht, worin Y Amino, - Nitro, Alkoxy, Halogen, Trifluormethyl, Carboxy, Carboxamido, Tosylat, Brosylat oder quaternäres Amin bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man ein S-Oxyd der allgemeinen Formel

COOR⁴

,1

worin R , R , R und R die angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel

R⁵ LG
5
worin R die angegebene Bedeutung hat und LG für eine leaving group steht, unter Bildung eines S-Oxyd-Zwischenprodukts der Formel

COOR⁴

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umsetzt, und daß man die Oxydgruppe des Zwischenprodukts zu dem oben definierten Endprodukt reduziert.

15. Verbindung der allgemeinen Formel

1 2
worin R und R Acyl, Alkyl, Wasserstoff, Triphenylmethyl und/oder Trimethylsilyl bedeuten, od. die Gruppe R ,R N zusammen eine cyclische Amidgruppe bildet, R*^ Alkyl, Aralkyl, 3-N-pyridiniummethyl oder ein Radikal der Formel

-CH₂OCR⁰

6 4

bedeutet, worin R Alkyl oder Phenyl bedeutet, R für Wasserstoff, Alkyl, Aralkyl, Trimethylsilyl, Aryl, ein Metallkation, ein Ammoniumsalz, ein Aminsalz oder ein X-substituiertes Alkyl oder Aralkyl steht, wobei X Amino, Nitro, Alkoxy, Halogen, Nitro- oder Trifluormethyl bedeutet, und R^ für Alkyl, Aralkyl, Arylalkoxyalkyl oder Y-substituiertes Alkyl oder Aralkyl steht, worin Y Amino, Nitro, Alkoxy, Halogen, Trifluromethyl, Carboxy, Carboxamido, Tosylat, Brosylat oder quaternäres Amin bedeutet.

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