DE2240224B2 - Verfahren zur Herstellung von A3 ^methyl-cephem- 4-carbonsäuren - Google Patents

Description

Aus der CA 8 17 883 ist es bekannt, daß man die von R. B. Morin u. Mitarb, gefundene Umlagerung von Penicillinsulfoxiden in Desacetoxycephalosporine (vgl. US 32 75 626) dadurch verbessern kann, daß man die Ester in Gegenwart von 5% Essigsäureanhydrid in Dimethylformamid umlagert; vgl. auch E. H. Flynn, Cephalosporins and Penicillins, 1972, S. 185.

In der DE-OS 20 06 689 ist eine weitere Verbesserung des Verfahrens zur Herstellung von Desacetoxycephalosporansäureestern durch Erwärmen von Penicillinsulfoxidestern, speziell Penicillin-V-sulfoxidestern, in einem tertiären Carboxamid, vorzugsweise Dimethylacetamid, Dimethylformamid oder N-Methyl-2-pyrrolidon, in Gegenwart einer Sulfonsäure sowie eines wasserbindenden Mittels beschrieben. Am Beispiel des Penicillin-V-sulfoxidmethylesters verläuft die Umsetzung schematisch wie folgt:

C₆H₅OCH₂CON

Weitere Verfahren zur Herstellung von Desacetoxycephalosporansäureestern durch Umlagerung der entsprechenden 6-Acylamidopenicillansäuresulfoxidester sind in den DE-OS 20 11 351 und 20 11 376 beschrieben. Zur Herstellung der freien Säuren oder ihrer Salze muß die Estergruppe in einer weiteren Stufe abgespalten werden. Dies führt zwangsläufig zu Ausbeuteverlusten.

Bei der Anwendung der durch Essigsäureanhydrid oder Säure katalysierten Umlagerung auf Penicillin-V-sulfoxid fanden Morin u. Mitarb., J. Am. Chem. Soc,

Bd. 91 (1969), S. 1401, als Hauptprodukt das decarboxylierte Phenoxyacetamidocephalosporin:

H : :/ \ >·
N-l·-Y Y-CH₃

HHS

N J-CQ₁N

CH₃

Der ErRndung liegt die Aufgabe zugrunde, ausgehend von 6-AcyIamidopenicillansäuresulfoxiden in der freien Säureform unmittelbar die entsprechenden Desacetoxycephalosporansäuren als solche oder in Form ihrer Salze mit Basen in einem Eintopfverfahren herzustellen, das einfach durchführbar ist und in guten Ausbeuten verläuft. Diese Aufgabe wird durch die Erflndung gelöst Die Erfindung betrifft somit den in den Patentansprüchen gekennzeichneten Gegenstand. Nachstehend wird tabellarisch das Verfahren nach dem Stand der Technik und das erfindungsgemäße Verfahren verglichen.

Bekanntes Verfahren Erfindungsgemäßes Verfahren

100,0 Penicillin (Pen-Säure)

Al j 65% BE-PS 7 14 748
65,0 Pen-ester

A2j (100%) 65,0 PenSO-ester

Ceph-ester (im Reaktionsgemisch) 52,0 Ceph-ester (unreiner Feststoff)

A4 I (90%)
46,8 Ceph-ester (reiner Feststoff)

A5J 81%

37,4 1 Ceph-säure (reiner Feststoff)

100,0 Pen-säure

I (100%) Bl
100,0 PenSO-säure

PenSO-anhydrid

A3

39,4 Ceph-säure (rein, in Reaktionsgemisch)

. I 95% B3 37,4) Ceph-säure (reiner Feststoff)

Anmerkungen:

Al: Diese Reaktionsstufe ist in den DE-OS 20 11 351 und 20 11 376 nur in allgemeiner Form beschrieben. Bevorzugt sind in diesen DE-OS die 2,2,2-Trichloräthylester. Deshalb wurde als Stand der Technik die BE 7 14 748 genannt, in der die Herstellung des 2,2,2-Trichloräthylesters von Penicillin G in einer Ausbeute von 65% beschrieben ist Bei diesem bekannten Verfahren tritt also bereits vor der Ringerweiterung ein Verlust von 35% an Ausgangsmaterial auf.

A2: Die Herstellung des Sulfoxids verläuft nicht in lOOprozentiger Ausbeute. Deshalb wurde dieser Wert in Klammern gesetzt. Diese Stufe hat jedoch keinen Einfluß auf den Vergleich der beiden Verfahren, da im erfindungsgemäßen Verfahren die gleiche Stufe unter ähnlichen Bedingungen durchgeführt wird und keine wesentlichen Unterschiede festgestellt werden. eo

A3: Die Stufe der Umwandlung des PenSO-esters in den Cephester wurde mit einer Ausbeute von 80% angegeben. Dieser Wert bezieht sich auf die Ausbeute an unreinem Endprodukt, das unmittelbar aus dem Reaktionsgemisch erhalten wurde. Es wird darauf hingeweisen, da die Ausbeuten im Beispiel 6 der DE-OS 20 11 351 und Beispiel 68 der DE-OS 20 11 376 exceDtionell hoch sind und nicht die Regel darstellen. In der DEOS 2011351 schildern 17 von 21 Beispielen und in der DE-OS 20 11 376 66 von 73 Beispielen die Umsetzung mit 2,2,2-Trichloräthylestern. In der DE-OS 20 11 351 sind in 4 der 17 Beispiele und in der DE-OS 2011 376 in 5 der 66 Beispiele unkorrigierte Ausbeuten von oberhalb 80% angegeben. Dabei ist zu beachten, daß bisweilen zwei Fraktionen zu dem Ausbeutewert beitragen. Da lediglich in 9 Beispielen von insgesamt 83 (17+66) eine Ausbeute von oberhalb 80% angegeben ist, erscheint es gerechtfertigt, den unteren Wert der Ausbeuten des bekannten Verfahrens auf 80% anzusetzen.

A4: Die in den DE-OS angegebenen Ausbeuten müssen korrigiert werden. Aus praktischen Gründen erscheint es gerechtfertigt, einen Reinheitskorrekturfaktor von 0,90 einzuführen, mit dem die angegebenen Ausbeuten multipliziert werden müssen.

A5: Diese Stufe ist in den DE-OS nur in allgemeiner Form beschrieben. Es ist keine Literaturstelle bekannt, in der diese Stufe speziell beschrieben ist Die Literatur über diese Stufe läßt vermuten, daß in der Regel die Carboxylschutzgruppe unangetastet bleibt, bis nachfolgende Reaktionen, nämlich die Abspaltung der Seitenkette, durchgeführt worden sind.

Erfahrungsgemäß ist eine Ausbeute von 8!% bei der Abspaltung der Trichloräthylestergruppe äußerst unwahrscheinlich. Es ist realistischer, diesen Wert auf etwa 70% festzusetzen.
Aus den im bekannten Verfahren angegebenen s Ausbeuten der einzelnen Stufen ergibt sich eine Gesamtausbeute von 37,4% an reinem Endprodukt

Bl: Für diese Stufe treffen die vorstehend für A2 gemachten Ausführungen zu.

B2: Bei dieser Stufe handelt es sich um das erfindungs- ig g?»näße Verfahren. Die Ausbeute bezieht sich auf die reine Verbindung. Sie wurde mikrobiologisch bestimmt Der Ausbeutewert von 39,4% wurde aus dem Reaktk>nsschema berechnet

B3: Die Isolierung ist speziell im Beispiel 1 beschrieben. Die mikrobiologisch bestimmte Ausbeute beträgt 83%, während die Ausbeute an der tatsächlich isolierten Verbindung 78% beträgt Bei der Isolierung tritt ein Ausbeuteverlust von höchstens etwa 5% auf.

Aus den vorstehenden Reaktionsschemata kann folgendes entnommen werden:

Wenn das erfindungsgemäße Verfahren in einer Gesamtausbeute von 37,4% ablaufen würde, wäre es dem bekannten Verfahren nur hinsichtlich der Ausbeute überlegen. Das Verfahren bringt jedoch auch einen erheblichen verfahrenstechnischen Fortschritt.

Aus der DE-OS 20 06 689 ist es bekannt, daß bei der Ringerweiterung das Reaktionswasser abgetrennt werden muß. Dies ist speziell im erfindungsgemäßen Verfahren erforderlich, weil die Säureanhydridfunktionen der erfindungsgemäß eingesetzten Verbindungen sehr wasserempfindlich sind. Die Verwendung derartiger funktioneller Gruppen hat andererseits bestimmte Vorzüge, weil sie sich nach erfolgter Umsetzung leicht abspalten lassen. Auch diese Tatsache ist beispielsweise aus den in der AT 2 79 803 beschriebenen Umsetzungen bekannt Die Verwendung spezieller Organosiliciumverbindungen der im Hauptanspruch genannten Art zur Wasserabtrennung während der Ringerweiterung kann jedoch nicht als naheliegend angesehen werden. Bei der Ringerweiterung von Penicillinsulfoxiden mit Anhydrid-Carboxylschutzgruppen wurde in umfangreichen Versuchen eine große Zahl von Verbindungen untersucht, die Wasser entweder chemisch oder physikalisch binden. Beispiele für die verwendeten Verbindungen sind

Äthoxy acetylen. Molekularsiebe,

Dicyclohexylcarbodiimid,

Phosphorpentoxid.Phenyltriäthoxysilan,

Tetraäthoxysilan.Äthyltriäthoxysilan,

Methyltriacetoxysilan,

Phenyltriacetoxysilan,

Orthoameisensäuretriäthylester,

Dimethoxypropan,Vinyläthyläther,

2,3-Dihydro-4H-pyran und Essigsäureanhydrid.

50

55 Selbst bei Verwendung überschüssiger Mengen dieser Verbindung zum Schutz sowohl der Carboxylgruppe als auch zur Abtrennung des Wassers erfolgt keine Ringerweiterung, sofern dem Reaktionsgemisch nicht bestimmte Basen im großen Überschuß zugesetzt werden. Diese Ausführungsform ist in der DE-OS 07 650 vorgeschlagen. Es erfolgt die Ringerweiterung, doch sind die Ausbeuten niedriger als im vorliegenden Verfahrea

Zwei weitere starke Vorurteile gegen die Verwendung anderer bekannter Steuerungsmittel, wie Bis-(trimethylsilyl)-acetamid (BSA) und verwandter Verbindungen, waren zu überwinden.

a) Diese äußerst aktiven Sicherungsmittel silylieren und desaktivieren Säuren, die bei den bekannten Verfahren, beispielsweise den in der DE-OS 20 11 376 beschriebenen Verfahren, als Katalysatoren geeignet sind, Bei der Umsetzung von Penicillin G-sulfoxid in Dioxan mit überschüssigem BSA und der üblichen Menge an Phosphorsäuremonophenylester (einem der bevorzugten Katalysatoren) konnte keine Spur von Benzyldesacetoxycephalosporin im Reaktionsgemisch festgestellt werden.

b) Ein weiteres starkes Vorurteil gegen die Verwendung von BSA und verwandter Sicherungsmittel zur Ringerweiterung von Verbindungen wie Penicillin G-sulfoxid kann der Veröffentlichung von G. E Gutowski, Tetrahedron Letters 1970, Seiten 1779 bis 1782, und der entsprechenden US 37 19 667 entnommen werden. Aus diesen Veröffentlichungen geht hervor, daß Penicillinsulfoxide durch Silylamide, wie BSA, zum 6*-Epimer isomerisiert werden. Bei der Ringerweiterung dieser 6«-Epimeren werden die unerwünschten Epimeren der Cephalosporine erhalten. Die Reaktionszeit für die Epimerisierung beträgt bei Raumtemperatur zwar 168 Stunden. Die Reaktionsgeschwindigkeit nimmt jedoch um einen Faktor von 2 bis 3 zu, wenn die Reaktionstemperatur um 10⁰C gesteigert wird. Somit verläuft bei 80° C die Epimerisierung innerhalb von 15 bis 150 Minuten.

Die vorstehenden Ausführungen zeigen, daß die ausgezeichneten Ergebnisse im erfindungsgemäßen Verfahren zur Ringerweiterung durch den Stand der Technik nicht nahegelegt sind.

Der Acylrest in den verfahrensgemäß eingesetzten 6-AcylamidopenicillansäuresuIfoxiden kann die gleiche Bedeutung wie in bekannten Cephalosporinen oder Penicillinen oder deren Derivaten haben. Beispielsweise kann er einen Alkanoylrest mit höchstens 20 Kohlenstoffatomen, einen

Mit sämtlichen Verbindungen erfolgte keine Ringerweiterung. Daraus muß geschlossen werden, daß entweder die Reaktionsfähigkeit der verwendeten Anhydride 60 einen gegenüber Wasser zu hoch ist, so daß die wasserbindenden Mittel unwirksam sind, oder daß die wasserbindenden Mittel die Ringerweiterung stören.

Andererseits ist ein übliches Silylierungsmittel, wie Trimethylchlorsilan, das als Mittel der Wahl für _bJ Silylierungsverfahren in Betracht kommt, zur Lösung der erfindungsgemäßen Aufgabe ungeeignet, zumindest ohne Anwendung zusätzlicher Vorsicntsmaßnahmen.

Phenyl-(nieder)-alkanoyl-,
Phenoxy-(nieder)-alkanoyl-,
Phenyl-(nieder)-alkyloxycarbonyl-,
(nieder)-Alkanoylaminocarbonyl-oder
(nieder)-Alkoxy-(nieder)-alkanoylrest,

Phenoxyphenyl-(niedt;r)-alkanoyl-,
Isoxazolylcarbonyl-, Benzoyl-,
Naphthoyl-, Formyl-, Oxazolidinyl-,
Phenyl-«-amino-(niedei)-alkanoy!-,
Thienyl- oder Furyl-(nieder)-alkanoyl-,
Thienyl- oder Furyl-a-amino-(nieder)-

alkanoyl-,
Phenylthio-(nieder)-alkanoyl-,

2-Benzofuranyl-(nieder)-alkanoyl-,
Benzolsulfonyl- oder
1-Piperidinosuifonylrest

bedeuten. Die Phenylreste und heterocyclischen Reste können dabei gegebenenfalls durch Halogenatome, niedere Alkyl-, geschützte Carboxyl-, Phenyl-(nieder)-alkoxy- oder geschützte Aminoreste oder Nitro-, Cyano-, Trifluormethyl- oder Methylthiogruppen substituiert sein. Der Acylrest kann auch zusammen mit dem Stickstoffatom, an das er gebunden ist, einen heterocyclischen Ring bilden. Spezielle Beispiele für Acylreste sind der

Phthalimido-, Benzyloxycarbamoyl-,

Phenylacetamido-, Phenoxyacetamido-,

3-Acetylureido-, 2-Phenoxypropionamido-.

2-Phenoxybutyramido-,

2- Phenoxyphenylacetamido-,

5-Methyl-3-phenyl-4-isoxazolcarboxamido-,

5-Methyi-3-(o-chlorophenyl)-4-

isoxazolcarboxamido-,
5-Methyl-3-(2,6-dichlorphenyl)-4-

isoxazolcarboxamido-,
2,6- Dimethoxybenzamido-,
2-Äthoxy-1 -naphthamido-,
2-(o-Aminobenzamido)-phenyl-acetamido-

N-methyl,
2-(2-Amino-5-nitrobenzamido)-phenylacet-

amido-N-methyl-,
N-Benzylformamido-,
N-Methyl-2-phenoxyacetamido-,
N-Methyl-2-phenylacetamido-,
N-Äthyl-2-phenylacetamido-,
N-Isobutyl-2-phenoxyacetamido-,
2-Benzyliden-4,5-dioxo-3-oxazolidinyl-,
2-Butylsuccinimido-,
2,2-Dimethyl-5-oxo-4-phenyl-

1 -imidazolidinyl-phthalimido,
a-Amino-a-(1-cyclohexa-1,4-dienyl)-

acetamido-,

a-Aminophenyiacetamido-,
oc-Amino-2-thienylacetamido-,
2-Thienylacetamido-,
3-Thienylacetamido-,
2-Furylacetamido-,
4-Chlorphenylacetamido-,
3-Bromphenylacetamido-,
3-Nitrophenylacetamido-,
4-Nitrophenylacetamido-,
3-Trifluormethylphenylacetamido-,
4-Cyanophenylacetamido-,
4-Methylthiophenylacetamido-,
3-Chlorphenylthioacetamido-,
2-Benzofuranylacetamido-,
Benzolsulfonamido-,
Benzolsulfonylaminoacetamido-,
p-Brombenzolsulfonamido- und
1 -Piperidinosulfonamidorest

Bevorzugte Acylreste sind die Phenylacetamido- und Phenoxyacetamidogruppe. Gegebenenfalls kann zur Herstellung einer Desacetoxycephalosporansäure, in der der Acylrest beispielsweise eine «-Aminophenylacetamidogruppe bedeutet, die freie Aminogruppe in der Seitenkette während der Ringerweiterungsreaktion beispielsweise durch eine Benzyloxycarbonylgruppe geschützt werden, die anschließend wieder abgespalten wird. Eine freie Carboxylgruppe in der Seitenkette kann beispielsweise durch Veresterung geschützt werden. Vorzugsweise wird sie durch Säureanhydridbildung geschützt, wobei eine zusätzliche Menge des Reagens benötigt wird, das für die Säureanhydridbildung der mit dem Thiazolidinring verbundenen Carboxylgruppe verantwortlich ist.

Die in der Stufe b) verwendeten Organosiliciumverbindungen ergeben bei der Reaktion mit Wasser neutrale Verbindungen, die den Reaktionsverlauf nicht beeinflussen und die Isolierung der 4³-7-Acylamido-3-methylcephem-4-carbonsäure nicht beeinträchtigen.

Besonders bevorzugte Organosiliciumverbindungen sind N,O-Bis-(trimethylsilyl)-acetamid und N,N'-Bis-(trimethylsilyl)-hamstoff, die sehr rasch mit während der Ringerweiterung entstandenem Wasser unter Bildung von Hexamethyldisiloxan und Acetamid oder Harnstoff reagieren und so die Abspaltung der Säureanhydridfunktion während der Ringerweiterung durch das entstandene Wasser verhindern.

Die Menge der in Stufe b) dem Reaktionsgemisch zugesetzten Organosiliciumverbindung muß so groß sein, daß das während der Umsetzung gebildete Wasser vollständig entfernt wird und alle freien Carboxylgruppen im eingesetzten 6-Acylamidopenicillansäuresulfoxid silyliert werden. Es werden mindestens IV2 Moläquivalente der Organosiliciumverbindung pro Mol 6-Acylamidopenicillansäuresulfoxid benötigt, und zwar '/2 Moläquivalent zum Silylieren der Carboxylgruppe und der Rest zur Entfernung des gebildeten Wassers.

Vorzugsweise werden zumindest 2 bis 4 Moläquivalente der Organosiliciumverbindung pro Mol 6-Acylamidopenicillansäuresulfoxid verwendet.

In Stufe b) kann die Säure direkt dem Reaktionsgemisch zugesetzt werden. Vorteilhaft wird die Säure mit einer organischen stickstoffhaltigen Base, beispielsweise einem aliphatischen, cycloaliphatische^ aromatischen oder heterocyclischen Amin, insbesondere Hexamethylentetramin, Anilin, Diphenylamin, N-Methylanilin, Dimethylanilin, Pyridin, einem substituierten Pyridin, Chinolin, einem substituierten Chinolin, Isochinolin oder einem substituierten Isochinolin, Pyrazol, Imidazol oder einem substituierten Imidazol. in ein Salz überführt. Als Substituenten kommen beispielsweise niedere Alkyl-, Aralkyl-, Aryl- oder Mono- oder Di-(nieder)-alkylaminoreste in Frage. Spezielle Beispiele für die substituierten Pyridine, Chinoline, Isochinoline und Imidazole sind die verschiedenen Picoline, 2-Äthylpyridin, 2-Propylpy-' ridin, 2,3-Dimethylpyridin, 2,5-Dimethylpyridin, 2,6-Dimethylpyridin, die verschiedenen Collidine, 2-Dimethylaminopyridin, 3-MethylisochinoIin und N-Methylimidazol. Bevorzugt verwendete Basen sind Pyridin, Chinolin und Imidazol sowie deren Derivate. Vorzugsweise wird die Base in bezug auf die Säure im Überschuß verwendet.

Das aus der Säure und der Base gebildete Salz kann in situ im Reaktionsgemisch gebildet werden, indem zuerst das in einem wasserfreien, inerten organischen Lösungsmittel gelöste 6-AcylamidopenicilIansäuresulfoxid mit dem Halogenid der allgemeinen Formel R2—hai umgesetzt wird. Der dabei gebildete Halogenwasserstoff wird dann von der Base gebunden, da dadurch die Säureanhydridbildung glatter verläuft und da der Penicillansulfoxidring gegen freie, starke Säuren sehr empfindlich ist

Der anfänglich in Stufe a) gebildete Halogenwasserstoff kann die zur Ringerweiterung des Penicfllinsulfoxids nötige Säure darstellen oder diese ergänzen.
Bevorzugte Molverhältnisse der im Reaktionsge-

20

JO

misch enthaltenen Verbindungen sind pro 1 Mol ö-Acylaminopenicillansäuresulfoxid 1 bis 4 Mol Säure, ¹A bis 4 Äquivalente, vorzugsweise '/3 bis 1 Äquivalent R2—hai und mindestens 2 Äquivalente, vorzugsweise 3 bis 7 Äquivalente Organosiliciumverbindung; wenn die Säure zusammen mit der Base verwendet wird, Vio bis 10 Mol, vorzugsweise ¹A bis 4 Mol Säure-Basekomplex, ¹A bis 2 Äquivalente, vorzugsweise '/3 bis 1 Äquivalent R2—hai, mindestens 2 Äquivalente, vorzugsweise 3 bis 7 Äquivalente Organosiliciumverbindung und vorzugsweise eine zusätzliche Menge der Base selbst, z. B. 1 bis 10 Mol, wobei vorzugsweise die Menge an zusätzlicher Base in direktem Verhältnis mit der verwendeten Menge des Säure-Basekomplexes zunimmt. Unter dem Ausdruck »1 Äquivalent« ist die Anzahl der Mole R2—hai oder Organosiliciumverbindung zu verstehen, die theoretisch zur Umsetzung mit 1 Mol 6-Acylaminopenicillansäuresulfoxid notwendig ist.

Die Säureanhydridbildung und die Ringerweiterungsreaktion werden in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel durchgeführt. Beispiele für solche Lösungsmittel sind

Acetonitril, Chlorbenzol, Toluol,

Diäthylmethylsulfonamid, Dimethylformamid,

Ν,Ν-Dimethylacetamid, 1,2-Dimethoxyäthan,

Dioxan.Triäthylenglykoldiäthyläther,

Tetraäthylenglykoldiäthyläther,

Nitrobenzol, Benzylcyanid,

Essigsäurebutylester,

Essigsäureisoamylester,

Oxalsäurediäthylester, Anisol, Benzol,

Tetrachlorkohlenstoff, Dimethylsuifoxid,

Methylethylketon, Methyl- oder

Äthylisobutylketon und Halogenalkane, wie

1,2-Dichloräthan, 1,1 -Dichloräthan, ^i:>

1 - Brom-1 -chloräthan, 1,2,3-Trichlorpropan,

Methylenchlorid und Chloroform.

Bevorzugt wird Dioxan verwendet.

Die Ringerweiterung kann bei Temperaturen von 50 bis 160° C, vorzugsweise 60 bis 130°C und besonders bevorzugt 70 bis HO⁰C durchgeführt werden. Die Reaktionstemperatur wird unter 16O⁰C gehalten, um die Bildung von Zersetzungsprodukten möglichst gering zu halten. Im allgemeinen werden Reaktionstemperatur und -zeit aufeinander abgestellt, um gute Ausbeuten an /l³-7-Acylamido-3-methylcephem-4-carbonsäure zu erhalten. Bei niedrigen Temperaturen sind längere Reaktionszeiten und bei höheren Temperaturen kürzere Reaktionszeiten erforderlich. Beispielsweise betragen bei 80, 90 bzw. 100° C die Reaktionszeiten etwa 24, 10 bzw. 6 Stunden.

In einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens der Erfindung werden pro Mol 6-Acylamidopenicillansäuresulfoxid, beispielsweise Benzylpenicillinsulfoxid, 1 bis 4 Mol Säure, vorzugsweise Brom- oder Chlorwasserstoff, 1,5 bis 15 Mol Base, vorzugsweise Ä-Picolin, wobei die Basenmenge jeweils größer als die Säuremenge ist, und 2 bis 4 Mol N.O-Bis-(trimethylsilyl)-acetamid verwendet In diesem Fall wird die Umsetzung bei Temperaturen von 80 bis 110⁰C in einem wasserfreien inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Dioxan, durchgeführt

In einer anderen bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden gro Mol 6-Acylamidopenicillansäuresulfoxid, V3 bis 1 Äquivalent Acetylbromid, 1,5 bis 15 Mol Base, vorzugsweise «-Picolin, wobei die Menge der Base jeweils größer als die der entstehenden Säure ist, und 1,5 bis 3 Mol N,O-Bis-(trimethylsilyl)-acetamid oder N, N'-Bis-(trimethylsilyl)-harnstoff verwendet.

Zur Hydrolyse in Stufe c) kann das Reaktionsgemisch nach dem Abkühlen mit Wasser, das beispielsweise mit verdünnter wäßriger Kaliumhydroxidlösung auf den pH-Wert 7 eingestellt ist, extrahiert werden. Aus der wäßrigen Lösung läßt sich nach dem Waschen mit einem organischen Lösungsmittel, wie Essigsäurebutylester, die 4³-7-Acylamido-3-methylcephem-4-carbonsäure (z. B. das 7-Phenylacetamidoderivat) oder ihr Salz folgendermaßen erhalten:

(a) durch Zusatz einer wäßrigen Lösung einer Säure und Abfiltrieren der ausgefallenen Desacetoxycephalosporansäure;

(b) durch Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel bei einem pH-Wert unter 4,5 und Eindampfen des Extraktes, wobei die Säure auskristallisiert;

(c) durch Zusatz von n-Butanol, Entfernen des Wassers und Kristallisieren des Kaliumsalzes der Säure aus der Butanollösung;

(d) durch Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel bei einem pH-Wert unter 4,5, anschließende Zugabe eines Alkalimetallsalzes, wie Kaliumacetat, oder einer Lösung eines Alkalimetallsalzes, z. B. Kalium-2-äthylhexanoat, oder Amins, z. B.Triäthylamin oder Cyclohexylamin, in einem organischen Lösungsmittel und Abfiltrieren des ausgefallenen Alkalimetall- oder Aminsalzes der Säure;

oder

(e) durch Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel bei einem pH-Wert unter 4,5 und Ausfällen der Desacetoxycephalosporansäure durch Zusatz eines apolaren organischen Lösungsmittels, wie Diäthyläther oder Cyclohexan.

Bei der Durchführung der Umsetzung in einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel kann die 4³-7-Acylamido-3-methyl-cephem-4-carbonsäure durch Eingießen des Reaktionsgemisches in Wasser und Zusatz eines organischen Lösungsmittels abgetrennt werden. Es muß eine ausreichende Menge an Wasser und organischem Lösungsmittel zugesetzt werden, um die Trennung des Gemisches in zwei Phasen zu erreichen. Die organische Phase wird mit Wasser bei dem pH-Wert 7 reextrahiert, und die vereinigten wäßrigen Phasen werden mit einem organischen Lösungsmittel, wie Essigsäurebutylester, gewaschen und anschließend wie vorstehend unter (a) bis (e) zur Gewinnung der ^-Desacetoxycephalosporansäure oder ihrer Salze behandelt. Eine andere Möglichkeit zur Beendigung der Umsetzung besteht darin, das organische Lösungsmittel unter vermindertem Druck abzudampfen, den amorphen Rückstand in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel zu lösen und mit Wasser zu versetzen. N ich dem Einstellen des pH-Wertes auf 7 wird die organische Phase verworfen. Die wäßrige Lösung wird mit einem organischen Lösungsmittel gewaschen und anschließend wie vorstehend unter (a) bis (e) angegeben, behandelt Das Reaktionsgemisch kann auch durch Eingießen in eine wäßrige Säurelösung vom pH-Wert etwa 2 unter Rühren und anschließendes Abfiltrieren der Desacetoxycephalosporansäure aufgearbeitet werden.

Die Ausbeute an 4³-7-Acylamido-3-methylcephem-4-carbonsäure hängt im erfindungsgemäßen Verfahren von den verwendeten Reagentien und Reaktionsbedingungen ab. Im allgemeinen werden aber Ausbeuten von

mehr als 45 bis 70 und sogar über 90%, bezogen auf 6-Acylamidopenicillinsulfoxid, erreicht.

Im erfindungsgemäßen Verfahren werden vorzugsweise 6-Acylamidopenicillansäuresulfoxide als Ausgangsverbindungen verwendet, die durch Fermentation hergestellt werden, wie Benzylpenicillin oder Phenoxymethylpenicillin, aber auch andere halbsynthetisch hergestellte Penicilline sind geeignet.

Die Beispiele erläutern die F.rfindung. In den Beispielen, in denen die Ausbeute an 4³-7-Phenylacetamido-desacetoxycephalosporansäure durch einen mikrobiologischen Test bestimmt wird, kann die Säure durch Behandeln des Reaktionsgemisches gemäß folgendem Beispiel 1 erhalten werden.

Beispie! !

10,5 g (30 mMol) Benzylpenicillinsulfoxid werden nacheinander mit 195 ml Dioxan, 25 ml (102 mMol) N,O-Bis-(trimethylsilyI)-acetamid, 6 ml (61 mMol) λ-Ρϊ-colin und 5,2 ml einer 5,8 m Lösung von «-Picolinhydrobromid in Dichlormethan (30 mMol ot-Picolinhydrobromid) versetzt Das Trimethylsilylderivat vom Benzylpenicillinsulfoxid wird in situ gebildet Nach 6stündigem Rückflußkochen bei 102⁰C wird das Reaktionsgemisch auf 2O⁰C gekühlt und in 1500 ml Eiswasser gegossen. Anschließend werden 650 ml Essigsäureäthylester und 50 ml Essigsäurebutylester zugesetzt, und der pH-Wert wird unter Rühren mit 4 n-Kaliumhydroxidlösung auf 7 eingestellt Die organische Phase wird abgetrennt und die wäßrige Phase mit 300 ml Essigsäureäthylester und 50 ml Essigsäurebutylester gewaschen. Die vorher abgetrennte organische Phase und die organischen Waschflüssigkeiten werden vereinigt Der vereinigte Extrakt wird mit 200 ml eines 0,75-m Kaliumphosphatpuffers vom pH-Wert 7 extrahiert Der Extrakt wird mit der ursprünglichen wäßrigen Phase vereinigt. Dieses vereinigte wäßrige Gemisch enthält 9,2 g Kaliumsalz von 4³-7-Phenylacetamido-desacetoxycephalosporansäure, das heißt ^-Benzyl-desacetoxycephalosporin, wie sich durch mikrobiologischen Test unter Verwendung von Escherichia coli als Testmikroorganismus feststellen läßt Die Ausbeute beträgt 83 Prozent der Theorie.

Nach Zusatz von 500 ml Essigsäurebutylester zur wäßrigen Lösung wird das Gemisch gerührt und der pH-Wert mit 4 η-Schwefelsäure auf 2 eingestellt Anschließend wird das Gemisch stehengelassen, und die organische Phase wird abgetrennt Die wäßrige Phase wird mit 250 ml Essigsäurebutylester extrahiert. Die vereinigten Essigsäurebutylesterextrakte werden durch ein wasserabweisendes Filter filtriert. Die wäßrige Phase, die noch etwas 4³-7-Phenylacetamido-desacetoxycephalosporansäure enthält wird verworfen. Die Essigsäurebutylesterlösung wird anschließend unter heftigem Rühren mit 2,65 g (27 mMol) wasserfreiem, feingepulvertem Kaliumacetat versetzt Nach 3stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird der Niederschlag abfiltriert, mit wenig Essigsäurebutylester gewaschen und bei 30⁰C unter vermindertem Druck getrocknet Man erhält 10,2 g Kaliumsalz von 4³-7-Phenylacetamido-desacetoxycephalosporansäure in einer Reinheit von 85 Prozent der Theorie, wie sich durch mikrobiologischen Test feststellen läßt. Die Ausbeute beträgt 23,5 mMol, was 78 Prozent der Theorie entspricht
Amax(H2O):262nm(£ ü : 175).

Die Struktur wird durch IR- und KMR-Spektren bestätigt.

KMR-Spektrum (als Kaliumsalz in D₂O, Werte in ppm):

<5:l,94(s,3);

2,99 (d, J = 18Hz, 1);

3,44 (d, J = 18Hz, 1);

3,62 (s, 2);

4,97 (d,J =4,5 Hz, 1);

5,58 (d, J = 4,5Hz₁I);

7,27 (s, 5).

Das Natriumsalz von 2,2-Dimethyl-2-silapentyl-5-sulfonat wird als interner Standard verwendet.

Beispiel 2

(a) 1,05 g (3 mMol) Benzylpenicillinsulfoxid werden zu einem Gemisch aus 20 ml einer Lösung von 3,0 mMol Bromwasserstoff in Dioxan und 2,5 ml (10 mMol) N,O-Bis-(trimethylsilyl)-acetamid gegeben. Das Trimethylsilylderivat von Benzylpenicillinsulfoxid wird in situ gebildet. Das Reaktionsgemisch wird auf 102° C erwärmt. Der Reaktionsablauf wird dünnschichtchromatographisch festgestellt.

Nach 6 Stunden ist im Reaktionsgemisch kein Penicillinsulfoxid mehr vorhanden. Proben von jeweils 5 ml werden entnommen und in 35 ml eines 0,75-m Kaliumphosphatpuffers vom pH-Wert 7 gegossen. Die wäßrige Lösung wird mit 10 ml Essigsäureäthylester gewaschen und mit 50 ml Wasser verdünnt. Die Menge des in der wäßrigen Lösung gebildeten Kaliumsalzes von 4³-7-Phenylacetamido-desacetoxycephalosporansäure wird unter Verwendung von Escherichia coli als Testmikroorganismus durch einen direkten mikrobiologischen Tesi bestimmt. Nach 6 Stunden beträgt die Ausbeute an 4³-7-Phenylacetamido-desacetoxycephalosporansäure 47 Prozent der Theorie.

(b) Das unter (a) beschriebene Experiment wird wiederholt wobei aber 18 ml Toluol und 2 ml einer 1,5-m Lösung von Bromwasserstoff in Dioxan anstelle der 20 ml Dioxan verwendet werden. Die auf mikrobiologischem Wege bestimmte Ausbeute an 4³-7-Phenylacetamido-desacetoxycephalosporansäure beträgt 46 Prozent der Theorie.

(c) Man verfährt wie in (a), verwendet aber eine zusätzliche Menge von 03 ml (9 mMol) «-Picolin. Die mikrobiologisch bestimmte Ausbeute an 4³-7-Phenylacetamido-desacetoxycephalosporansäure beträgt 82 Prozent der Theorie.

Beispiel 3

1,05 g (3 mMol) Benzylpenicillinsulfoxid werden nacheinander mit 20 ml Dioxan, 3,2 ml (13 mMol) N.O-Bis-itrimethylsilyO-acetamid und 0,57 g (3 mMol) p-Toluolsulfonsäure versetzt Das Trimethylsilylderivat von Benzylpenicillinsulfoxid entsteht in situ. Nach 6stündigem Erhitzen des Reaktionsgemisches auf 101⁰C ist das Sulfoxid vollkommen umgesetzt Nach dem Aufarbeiten des Reaktionsgemisches gemäß Beispiel 2 erhält man 4³-7-Phenylacetamido-desacetoxycephaJosporansäure in einer Ausbeute von 41 Prozent der Theorie (mikrobiologisch bestimmt).

Beispiel 4

(a) Ein Gemisch aus 2,1 g (6 mMol) Benzylpenicillinsulfoxid, 20 ml Chloroform, 5 ml (20 mMol) N,O-Bis-(trimethylsilyl)-acetaniid und 2 ml einer 33-m Lösung von it-Picolin-hydrochlorid (6,6 mMol) in Dichloräthan wird 24 Stunden auf 84°C erhitzt Die Ausbeute an

^^-Phenylacetamidodesacetoxycephalosporansäure beträgt 53% der Theorie, wie sich gemäß Beispiel 2 auf mikrobiologischem Wege feststellen läßt.

Beispiel 5

Ein Gemisch aus 1,05 g (3 mMol) Benzylpenicillinsulfoxid, 10 ml Benzylcyanid, 10 ml (100 mMol) a-Picolin, 3 ml einer 3,3-m Lösung von a-Picolin-hydrochlorid (1OmMoI) in 1,2-Dichloräthan und 2,5 ml (10 mMol) N,O-Bis-(trimethylsilyl)-acetamid wird auf 95°C erwärmt. Das Trimethylsilylderivat von Benzylpenicillinsulfoxid entsteht in situ. Nach 6 Stunden beträgt die Ausbeute an ,dM-Phenylacetamido-desacetoxycephalosporansäure 48 Prozent der Theorie, wie sich gemäß Beispiel 2 auf mikrobiologischem Wege feststellen läßt. 1■>

Beispiel 6

Man verfährt wie im Beispiel 5, verwendet aber 15 ml Benzylcyanid und 5 ml (50 mMol) ix-Picolin. Das Trimethylsilylderivat von Benzylpenicillinsulfoxid entsteht in situ. Die Ausbeute an /d³-7-Phenylacetamidodesacetoxycephalosporansäure nach östündigem Erhitzen auf 95°C beträgt 48 Prozent der Theorie, wie sich gemäß Beispiel 2 feststeiler, läßt.

Beispiel 7

25

Man verfährt wie im Beispiel 5, verwendet aber 17,5 ml Benzylcyanid, 2,5 ml (25 mMol) a-Picolin und 2 ml einer 3,3-m Lösung von «-Picolin-hydrochlorid (6,6 mMol) in 1,2-Dichloräthan. Das Trimethylsilylderivat von Benzylpenicillinsulfoxid entsteht in situ. Die Ausbeute an 4³-7-Phenylacetamido-desacetoxycephalosporansäure nach 6stündigem Erhitzen auf 95° C beträgt 48 Prozent der Theorie, wie sich gemäß Beispiel 2 feststellen läßt.

Beispiel 8

Ein Gemisch aus 1 g (3 mMol) Benzylpenicillinsulfoxid, 15 ml Benzylcyanid, 7,2 ml (72 mMol) Pyridin. 2,5 ml (10 mMol) N,O-Bis-(trimethylsiIyl)-acetamid und 0,27 ml (1 mMol) einer 3,3-m Lösung von «-Picolin-hydrochlorid wird auf 90°C erwärmt. Das Trimethylsilylderivat von Benzylpenicillinsulfoxid entsteht in situ. Nach 6 Stunden beträgt die Ausbeute an 4³-7-Phenylacetamido-desacetoxycephalosporansäure 38 Prozent der Theorie, wie sich gemäß Beispiel 2 feststellen läßt.

Beispiel 9

Ein Gemisch aus 1,05 g (3 mMol) Benzylpenicillinsulfoxid, 20ml Benzylcyanid, 2,5 ml (10 mMol) N,O-Bis-(trimethylsilyl)-acetamid und 0,24 g (1,5 mMol) Pyridinhydrobromid wird auf 90°C erwärmt. Das Trimethylsilylderivat von Benzylpenicillinsulfoxid entsteht in situ. Nach 10 Stunden beträgt die Ausbeute an 4³-Phenylacetamido-desacetoxycephalosporansäure 54 Prozent der Theorie, wie sich auf mikrobiologischem Wege feststellen läßt

Beispiel 10

Beispiel 11

60

Man verfährt wie im Beispiel 9, verwendet aber 0,48 g (3 mMol) Pyridinhydrobromid und setzt 03 ml (3 mMol) a-Picolin zu. Das Trimethylsilylderivat von Benzylpenicillinsulfoxid wird in situ gebildet Nach 1 Ostfindigem Erwärmen auf 90⁰C beträgt die Ausbeute an A³-7-Phenylacetamido-desacetoxycephalosporansäure 59 Prozent der Theorie, wie sich auf mikrobiologischem Wege feststellen läßt

Ein Gemisch aus 1,05 g (3 mMol) Benzylpenicillinsulfoxid, 20 ml Dioxan, 2,5 ml (10 mMol) N,O-Bis-(trimethyl silyl)-acetamid, 0,48 g (3 mMol) Pyridinhydrobromid und 0,3 ml (3 mMol) a-Picolin wird auf 85°C erwärmt. Das Trimethylsilylderivat von Benzylpenicillinsulfoxid wird in situ gebildet Nach 22 Stunden wird das Reaktionsgemisch in 150 ml eines 0,75-m Kaliumphosphatpuffers vom pH-Wert 7 gegossen und mit 50 ml Chloroform gewaschen. Der pH-Wert der wäßrigen Phase wird in Gegenwart von 50 ml Essigsäureäthylester auf 2 eingestellt. Die Essigsäureäthylesterphase wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet Nach dem Abdampfen des Essigsäureäthylesters erhält man 1 g 4³-7-Phenylacetamidodesacetoxycephalosporansäure in einer Reinheit von 56 Prozent, wie sich durch Kernresonanzspektroskopie unter Verwendung von 2,6-Dichloracetophenon als interner Standard feststellen läßt.

Beispiel 12

Ein Gemisch aus 1,05 g(3 mMol) Benzylpenicillinsulfoxid, 20 ml Dioxan, 2,5 ml (10 mMol) N,O-Bis-(trimethylsilyl)-acetamid, 0,5 ml (3 mMol) einer 6-m Lösung von a-Picolinhydrobromid in Dichlormethan und 0,6 ml (6 mMol) a-Picolin wird unter Rühren auf 102°C erwärmt. Das Trimethylsilylderivat von Benzylpenicillinsulfoxid wird in situ gebildet. Nach 6 Stunden wird das Reaktionsgemisch in ein Gemisch aus 200 ml eines 0,75-m Phosphatpuffers vom pH-Wert 7 und 50 ml Essigsäureäthylester gegossen. Die gepufferte wäßrige Phase wird mit 50 ml Essigsäureäthylester gewaschen. Die wäßrige Phase wird auf den pH-Wert 2 eingestellt und zweimal mit je 100 ml Essigsäureäthylester extrahiert. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat wird der Essigsäureäthylester unter vermindertem Druck abgedampft Der Rückstand (1,07 g) enthält 70 Prozent /d³-7-Phenylacetamido-desacetoxycephalosporansäure, wie sich durch UV- und KMR-Spektroskopie feststellen läßt Die Ausbeute beträgt 2,25 mMol, was 75 Prozent der Theorie entspricht

Beispiel 13

0,64 g (33 mMol) Triäthylbromsilan werden zu einem Gemisch aus 1,05 g (3 mMol) Benzylpenicillinsulfoxid. 20 ml Dioxan und 0,9 ml (9 mMol) a-Picoiin gegeben. Nach 30minütigem Rühren entsteht das Triäthylsilylderivat von Benzylpenicillinsulfoxid in situ, was sich durch Kernresonanzspektroskopie bestätigen läßt Anschließend werden 2^5 ml (10 mMol) N,O-Bis-(trimethy!silyl)-acelamid zugesetzt und das a-Picolin-hydrobromid enthaltende Gemisch wird 4 Stunden auf 102° C erwärmt Nach dem Behandeln des Reaktionsgemisches gemäß Beispiel 2 erhält man 4³-7-Phenylacetamido-desacetoxycephalosporansäure in einer Ausbeute von 73 Prozent der Theorie, wie sich auf mikrobiologischem Wege feststellen läßt

Beispiel 14

Ein Gemisch aus 2 ml (3 mMol) einer 1,5-m Lösung von Halogenwasserstoff in Benzylcyanid, £5 ml (10 mMol) N,O-Bis-(trimethylsilyr)-acetamid und 0,9 ml (9 mMol) «-Picolin in 19 ml Benzylcyanid wird mit 1,05 g (3 mMol) Bezylpenicfllinsulfoxid versetzt Das Gemisch wird 6 Stunden auf 95°C erwärmt Die Ausbeute an ,d^-Phenvlacetamido-desacetoxvcenhalnsnoransäure

beträgt 48 Prozent der Theorie, wie sich gemäß Beispiel 2 feststellen läßt.

Beispiel 15

(a) 1,05 g (3 mMol) Benzyipenicillinsulfoxid werden mit 18 ml Dioxan, 2,5 ml (10 mMol) N,O-Bis-(trimethylsiiyl) acetamid und 0,9 ml (9 mMol) a-Picolin versetzt. Nach einigen Minuten werden 2 ml einer 1,5-m Lösung von Bromwasserstoff (3 mMol) in Dioxan zugesetzt, und das erhaltene Gemisch wird 6 Stunden auf 101 "C erwärmt Das Trimethylsilylderivat von Benzylpenicillinsulfoxid entsteht in situ. Nach Behandeln des Reaktionsgemisches gemäß Beispiel 2 erhält man zP^-Phenylacetamido-desacetoxycephalosporansäure in einer Ausbeute von 97 Prozent der Theorie, wie sich auf mikrobiologischem Wege feststellen läßt

(b) Ein Gemisch aus 1,05 g (3 mMol) Benzylpenicillinsulfoxid, 2,5 ml (10 mMol) N,O-Bis-(trimethylsilyI)-acetamid, 0,3 ml (3 mMol) a-Picolin und 0,25 ml (1,5 mMol) einer 6-m Lösung von a-Picolin-hydrobromid in 20 ml Dioxan wird V/2 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Das Trimethylsilylderivat von Benzylpenicillinsulfoxid entsteht in situ. Die Ausbeute an 4³-7-Phenylacetamidodesacetoxycephalosporansäure beträgt 82 Prozent der Theorie, wie sich auf mikrobiologischem Wege feststellen läßt.

(c) Man verfährt wie unter (b), verwendet aber 700 mg (3 mMol) Picrinsäure anstelle von a-Picolin-hydrobromid. Das Trimethylsilylderivat von Benzylpenicillinsulfoxid entsteht in situ. Die Ausbeute an <d³-7-Phenylacet- amido-desacetoxycephalosporansäure beträgt 47 Prozent der Theorie, wie sich auf mikrobiologischem Wege feststellen läßt.

Beispiel 16

35

(a) 530 mg (1,5 mMol) Benzylpenicillinsulfoxid werden in 10 ml Dioxan suspendiert. Nach der Zugabe von 0,45 ml (4^ mMol) a-Picolin wird die klare Lösung auf 0⁰C gekühlt. Unter heftigem Rühren werden 0,05 ml (0,5 mMol) Phosphortribromid zugesetzt. Das Gemisch wird 30 Minuten bei 0°C gerührt. Das Anhydrid von Benzylpenicillinsulfoxid und Phosphortribromid entsteht in situ. Anschließend werden 0,9 ml (3,5 mMol) N,O-Bis-(trimethylsilyl)-acetamid zugesetzt. Nach 4'/2stündigem Rückflußkochen beträgt die Ausbeute an zl³-7-Phenylacetamido-desacetoxycephalosporansäure 85 Prozent der Theorie, wie sich auf mikrobiologischem Wege feststellen läßt.

(b) Man verfährt wie unter (a), verwendet aber 0,05 ml (0,5 mMol) Acetylbromid anstelle von Phosphortribromid. Als Zwischenprodukt wird in diesem Fall das Acetylanhydrid von Benzylpenicillinsulfoxid gebildet. Die Ausbeute an 4³-7-Phenylacetamido-desacetoxycephalosporansäure beträgt 87 Prozent der Theorie, wie sich auf mikrobiologischem Wege feststellen läßt.

(c) Man verfährt wie unter (b), setzt aber das Acetylbromid bei Raumtemperatur zu. Die Ausbeute an /l³-7-Phenylacetamido-desacetoxycephalosporansäure beträgt 83 Prozent der Theorie, wie sich auf mikrobiologischem Wege feststellen läßt

(d) Man verfährt wie unter (b), verwendet aber 036 ml (4,5 mMol) Pyridin anstelle von Λ-Picolin. Die Ausbeute an 4³-7-Phenylacetamido-desacetoxycephalosporansäure beträgt 94 Prozent der Theorie.

(e) Man verfährt wie unter (d), verwendet aber 0,07 ml (1,0 mMol) Acetylbromid. Die Ausbeute an J³-7-Phenylacetamido-desacetoxycephalosporansäure beträgt 92 Prozent der Theorie.

(f) Man verfährt wie unter (d), verwendet aber 0,14 ml (2,0 mMol) Acetylbromid. Die Ausbeute an 4³-7-Phenylacetamido-desacetoxycephalosporansäure beträgt 93 Prozent der Theorie.

(g) Man verfährt wie unter (d), verwendet aber 0,05 ml Oxalylbromid anstelle von Acetylbromid. In diesem Fall wird aJs Zwischenprodukt das Oxalylanhydrid von Benzylpenicillinsulfoxid gebildet Die Ausbeute an j4³-7-Phenylacetamido-desacetoxycephalosporansäure beträgt 69 Prozent der Theorie.

(h) Man verfährt wie unter (e), verwendet aber 10 ml Tohiol als Lösungsmittel anstelle von Dioxan. Das Acetylanhydrid von Benzylpenicillinsulfoxid entsteht in situ. Die Ausbeute an ^-^-Phenylacetaraido-desacetoxycephalosporansäure beträgt 76 Prozent der Theorie.

(i) Man verfährt wie unter (e), verwendet aber 10 ml Essigsäurebutylester anstelle von Dioxan. Die Ausbeute an 4³-7-Phenylacetamido-desacetoxycephalosporansäure beträgt 78 Prozent der Theorie.

Beispiel 17

Eine Lösung von 10,5 g (30 mMol) Benzylpenicillinsulfoxid in 150 ml Dioxan und 7,2 ml (90 mMol) Pyridin wird auf 6⁰C gekühlt. Nach Zugabe einer Lösung von 1,4 ml (18,5 mMoP Acetylbromid in 50 ml Dioxan wird das Gemisch 3υ Minuten bei 5° C gerührt. Das Acetylanhydrid von Benzylpenicillinsulfoxid entsteht in situ. Anschließend werden 18 ml (70 mMol) N,O-Bis-(trimethylsilyl)-acetamid zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wird 4'/2 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch in 1 Liter eines 0,2-m Kaliumphosphatpuffers vom pH-Wert 7 gegossen. Nach der Einstellung des pH-Wertes mit 4 n-Kaliumhydroxidlösung auf 7 werden 600 ml Essigsäurebutylester zugegeben. Das Gemisch wird geschüttelt, und die beiden Phasen werden mit Hilfe eines Scheidetrichters abgetrennt. Die wäßrige Phase wird mit 400 ml Essigsäurebutylester gewaschen. Die vereinigten Essigsäurebutylesterphasen werden mit 500 ml eines 0,75-m Kaliumphosphatpuffers vom pH-Wert 7 extrahiert, und die Extrakte werden mit der ursprünglichen wäßrigen Phase vereinigt.

Die vereinigten wäßrigen Lösungen enthalten 9,1 g Kaliumsalz von 4³-7-PhenyIacetamido-desacetoxycephalosporansäure (82 Prozent der Theorie), wie sich durch UV-Spektroskopie und durch einen mikrobiologischen Test unter Verwendung von Escherichia coli als Mikroorganismus feststellen läßt.

Das Kaliumsalz von 4³-7-Phenylacetamido-desacetoxycephalosporansäure wird gemäß Beispiel 1 isoliert. Man erhält 11,1 g Produkt von 67prozentiger Reinheit, wie sich auf mikrobiologischem Weg feststellen läßt (Ausbeute 75 Prozent der Theorie).

Beispiel 18

(a) 530 mg (1,5 mMol) Benzylpenicillinsulfoxid werden in 10 ml Dioxan suspendiert Nach der Zugabe von 0,45 ml (43 mMol) A-Picolin wird die klare Lösung auf O⁰C gekühlt Unter heftigem Rühren werden 0,05 ml (0,7 mMol) Acetylbromid eingeführt, und das Gemisch wird 30 Minuten bei 0°C gerührt Das Acetylanhydrid von Benzylpenicillinsulfoxid entsteht in situ.

Anschließend werden 135 g (6,6 mMol) N,N'-Bis-(trimethylsilyl)-harnstoff zugesetzt Nach 4'/2S(ündigem Rückflußkochen erhält man zP-7-Phenylacetamido-desacetoxycephalosporansäure in einer Ausbeute von 54 Prozent der Theorie, wie sich auf mikrobiologischem Wege feststellen läßt.

909 530/148

(b) Man verfährt wie unter (a), verwendet aber 0,05 ml (0,5 mMol) Phosphortribromid anstelle von Acetylbromid. Als Zwischenprodukt wird in diesem Fall das Anhydrid von Benzylpenicillinsulfoxid und Phosphortribromid gebildet. Die Ausbeute an 4³-7-Phenylacetamido-desacetoxycephalosporai säure beträgt 33 Prozent der Theorie, wie sich auf mikrobiologischem Wege feststellen läßt

(c) Man verfährt wie unter (a), verwendet aber 10 ml Essigsäurebutyiester anstelle von Dioxan und 0,12 ml (1,5 mMol) Acetylbromid. Die Ausbeute an 4³-7-Phenylacetamido-desacetoxycephalosporansäure beträgt 54 Prozent der Theorie.

(d) Man verfährt wie unter (a), verwendet aber 036 ml (4,5 mMol) Pyridin anstelle von a-Picolin und 0,22 ml (2,5 mMol) Trimethylbromsilan anstelle von Acetylbromid.

Als Zwischenprodukt wird das Trimethylsilylderivat

Tabelle I

10

15 von Benzylpenicillinsulfoxid gebildet Die Ausbeute an •d^-Phenylacetamido-desacetoxycephalospo ransäure beträgt 80 Prozent der Theorie.

(e) 525 mg (1,5 mMol) Benzylpenicillinsulfoxid und 760 mg (3,7 mMol) N,N'-Bis-(trimethylsily])-harnstoff werden in 10 ml Toluol suspendiert Anschließend werden 0,12 ml (1,5 mMol) Pyridin und 0,12 ml (1,0 mMol) Benzoylbromid zugesetzt und das Gemisch wird 5 Stunden auf 100° C erwärmt Als Zwischenprodukt wird das Benzoylanhydrid von Benzylpenicillinsulfoxid gebildet Die Ausbeute an 4³-7-Phenylacetamidodesacetoxycephalosporansäure beträgt 57 Prozent der Theorie, wie sich auf mikrobiologischem Wege feststellen läßt

(f) Man verfährt wie unter (e), verwendet aber anstelle von Benzoylbromid verschiedene andere Säurederivate. In folgender Tabelle sind die Ergebnisse zusammengestellt

Säurederivat

Menge des Säure	Ausbeute an
derivats	43-7-Phenylacetamido-
	desacetoxycephalosporan
	säure
(mMol)	(%)
1,0	67
1,0	67
1,0	75
0,65	67
0,37	81
0,34	40
0,25	73
0,25	82
0,2	82
0,33	75
0,37	74
0,2	56

Trichloracetylbromid

Trichloracetylchlorid

Propionylbromid

Thionylbromid

Bortribromid

Aluminiumtribromid

Siliciumtetrabromid

Germaniumtetrabromid

Phosphorpentabromid

Phosphoroxybromid

Phosphorthiobromid

Wolframpentabromid

Beispiel 19

525 mg (1,5 mMol) Benzylpenicillinsulfoxid und 1,4 g (7 mMol) N,N'-Bis-(trimethylsilyl)-harnstoff werden in 10 ml Dioxan suspendiert. Die Suspension wird mit 0,35 ml {2 mMol) einer 6-m Lösung von «-Picolin-hydrobromid in Dichlormethan versetzt und 4 Stunden auf 100° C erwärmt. Das Trimethylsilylderivat von Benzylpenicillinsulfoxid entsteht in situ. Die Ausbeute an 4³-7-Phenylacetamido-desacetoxycephalosporansäure beträgt 80 Prozent der Theorie, wie sich gemäß Beispiel 2 feststellen läßt.

Beispiel 20

(a) 525 mg (1,5 mMol) Benzylpenicillinsulfoxid und 1,05 g (5 mMol) N,N'-Bis-(trimethylsilyl)-harnstoff werden in 10 ml Dioxan suspendiert. Die Suspension wird mit 0,25 ml (3 mMol) Pyridin und 0,15 ml (1,6 mMol) Trimethylbromsilan versetzt und 4V2 Stunden auf 100° C erwärmt. Das Trimethylsilylderivat von Benzylpenicillinsulfoxid wird in situ gebildet. Die Ausbeute an b5 4³-7-Phenylacetamido-desacetoxycephalosporansäure beträgt 85 Prozent der Theorie, wie sich auf mikrobiologischem Wege feststellen läßt.

(b) Man verfährt wie unter(a), verwendet aber 0,16 ml (1,6 mMol) Λ-Picolin anstelle von Pyridin. Die Ausbeute beträgt 85 Prozent der Theorie.

(c) Man verfährt wie unter (a), verwendet aber 0,83 ml (3,4 mMol) N,O-Bis-(trimethylsilyl)-acetamid anstelle von N,N'-Bis-(trimethylsilyl)-harnstoff. Die Ausbeute an 4³-7-Phenylacetamido-desacetoxycephalosporansäure beträgt 69 Prozent der Theorie, wie sich auf mikrobiologischem Wege feststellen läßt.

Beispiel 21

525 mg (1,5 mMol) Benzylpenicillinsulfoxid und 1,05 g (5 mMol) N,N'-Bis-(trimethylsiryl)-harnstoff werden in 10 ml Essigsäurebutyiester suspendiert. Die Suspension wird mit 0,23 ml (2,3 mMol) Λ-Picolin und 0,2 ml (2,2 mMol) Trimethylbromsilan versetzt. Das Trimethylsilylderivat von Benzylpenicillinsulfoxid entsteht in situ. Nach 4'/2stündigem Erwärmen auf 100°C beträgt die Ausbeute an d³-7-Phenylacetamido-desacetoxycephalosporansäure 78 Prozent der Theorie, wie sich auf mikrobiologischem Wege feststellen läßt.

Beispie! 22

Ein Gemisch aus 1,05 g (3 mMol) Benzylpenicillinsulfoxid, 3,1 ml (15 mMol) Hexamethyldisilazan, 6 ml einer 0,5-m Lösung von Bromwasserstoff in Dioxan und 14 ml Dioxan wird 4V2 Stunden auf 100⁰C erwärmt Das Trimethylsilylderivat von Benzylpenicillinsulfoxid wird in situ gebildet Die Ausbeute an 4³-7-Phenylacetamidodesacetoxycephalosporansäure be jagt 48 Prozent der Theorie, wie sich auf mikrobiologischem Wege gemäß Beispiel 2 feststellen läßt.

Beispiel 23

Ein Gemisch aus 1,05 g (3 mMol) Benzylpenicillinsulfoxid, 18 ml Dioxan, 03 ml (9 mMol) «Picolin, 2,6 g (10 mMol) N.O-Bis-itrimethylsilylJ-trifluoracetamid und 2 ml einer 1,5-m Lösung von Bromwasserstoff in Dioxan wird 4'/2 Stunden unter Rückfluß erwärmt Das Trimethylsilylderivat von BenzylpenicilUnsulfoxid wird in situ gebildet Die Ausbeute an d³-7-Phenylacetamidodesacetoxycephalosporansäure beträgt 73 Prozent der

Tabelle II

Theorie, wie sich auf mikrobiologischem Wege feststellen läßt

Beispiel 24

1,05 g (3 mMol) Benzylpenicillinsulfoxid werden'in 15 ml Dioxan suspendiert Die Suspension wird mit 23 ail (10 mMol) N,O-Bis-(trimethylsilyl)-acetamid, 1,2 ml (9 mMol) 2-MethylchinoIin und 6 ml einer 0,5-m Lösung von Bromwasserstoff in Dioxan versetzt Das

ι» Gemisch wird 4'/2 Stunden auf 10G⁰C erwärmt Das Trimethylsilylderivat von Benzylpenicillinsulfoxid wird in situ gebildet Die Ausbeute an 4³-7-Phenylacetamidodesacetoxycephalosporansäure beträgt 49 Prozent der Theorie, wie gemäß Beispiel 2 unter Verwendung von

i:i Escherichia coli als Testmikroorganismus festgestellt werden kann.

Dieser Versuch wird unter Verwendung einiger anderer Basen anstelle von 2-Methylchinolin mehrmals wiederholt Die Ergebnisse sind in folgender Tabelle

2i) zusammengestellt

	Base	Menge der Base	Ausbeute an
			43-7-Phenylacetamido-
			desacetoxycephalospoian-
			säure
		(mMol)	(%)
1.	Diphenylamin	3	54
2.	Anilin	9	58
3.	N-Methylanilin	9	53
4.	Hexamethylentetramin	2,25	73
5.	3-Methylpyridin	9	75
6.	4-Methylpyridin	9	82
7.	2,3-Dimethylpyridin	9	80
8.	2,6-Dimethylpyndin	9	52
9.	2-Äthylpyridin	9	68
10.	2-Propylpyridin	9	85
11.	4-Benzylpyridin	9	75
12.	4-Phenylpyridin	9	81
13.	2-Dimethylaminopyridin	9	84
14.	1,3,5-Collidin	9	84
15.	Chinolin	9	84
16.	Isochinolin	9	89
17.	3-Methyl-isochinolin	9	72
18.	Pyrazol	9	54
19.	Imidazol	3	69
20.	N-Methylimidazol	3	87

Beispiel 25

(a) Ein Gemisch aus 525 mg (1,5 mMol) Benzylpenicillinsulfoxid, 10 ml Toluol, 0,12 ml (1,5 mMol) Pyridin, 1,45 ml (9 mMol) N-Methyl-N-trimethylsilylacetamid und 0,35 ml einer 6-m Lösung von «-Picolin-hydrobromid in Dichlormethan wird 5 Stunden auf 100⁰C erwärmt. Das Trimethylsilylderivat von Benzylpenicillinsulfoxid wird in situ gebildet. Die Ausbeute an -d^-Phenylacetamido-desacetoxycephalosporansäure beträgt 58 Prozent der Theorie, wie sich auf mikrobiologischem Wege feststellen läßt

(b) Man verfährt wie unter (a), verwendet aber 1,7 ml

(9,2 mMol) N-Methyl-N-trimethyisilyltrifluoracetamid anstelle von N-Methyl-N-trimethylsilylacetamid. Die

Ausbeute an 4³-7-Phenylacetamido-desacetoxycephalo-

sporansäure beträgt 86 Prozent der Theorie.

Beispiel 26

6!:> Ein Gemisch aus 1,05 g (3 mMol) Benzylpenicillinsulfoxid, 2,5 ml (10 mMol) N,O-Bis-(trimethylsilyl)-acetamid, 0,6 ml (6 mMol) Λ-Picolin und 0,5 ml einer 6-m Lösung von Λ-Picolinhydrobromid in Methylenchlorid wird mit

20 ml Dioxan versetzt und 4'/2 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Das Trimethylsilylderivat von Benzylpenicillinsulfoxid entsteht in situ. Die Ausbeute an id-'-y-Phenylacetamido-desacetoxycephalosporansäure beträgt 82 Prozent der Theorie, wie sich gemäß Beispiel 2 auf mikrobiologischem Wege feststellen läßt.

Dieser Versuch wird mehrmals wiederholt, wobei anstelle von Dioxan andere Lösungsmitte! verwendet werden. Die Ergebnisse sind in folgender Tabelle zusammengestellt

Tabelle UI	Beispiel	Ausbeute des
Lösungsmittel		^3-7-Phenylacetamido-
	desacetoxycephalosporan-
	säure
	40
1,2,3-Trichlorpropan	41
Toluol	44
Ν,Ν-Dimethylacetamid	49
Diäthylmethylsulfonamid	52
Chlorbenzol	60
Essigsäureisoamylester	64
Essigsäurebutylester	82
Oxalsäurediäthyl ester	81
Anisol	58
1,2-Dimethoxyäthan	81
Tetraäthylenglykoldimethyl-
äther	64
Triäthylenglykoldimethyl-
äther	27

13 g (3 mMol) 2-Äthoxynaphthylpenicillinsulfoxid, 2,5 ml (10 mMol) N.O-Bis-OrimethylsilyO-acetamid,

03 ml (3 mMol) a-Picolin und 0,25 m! (1,5 mMol) einer 6-m Losung von a-Picolin-hydrobromid in Methylenchlorid werden in 20 ml Dioxan gelöst. Das Trimethylsilylderivat von 2-Äthoxynaphthylpenicillinsulfoxid entsteht in situ. Das Gemisch wird 4'/2 Stunden unter Rückfluß erwärmt und anschließend in ein kaltes Gemisch aus 200 ml eines 0,75-m Kaliumphosphatpuffers vom pH-Wert 7 und 50 ml Essigsäureäthylester gegossen. Nach dem Einstellen des pH-Wertes auf 7 mit

4 n-Kaliumhydroxidlösung wird das Gemisch in einen Scheidetrichter gebracht, geschüttelt und stehengelassen. Die wäßrige Phase wird mit 50 ml Essigsäureäthylester gewaschen und nach dem Einstellen des pH-Wertes mit 4 η-Schwefelsäure zweimal mit je 100 ml Essigsäureäthylester extrahiert. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat wird der Essigsäureäthylester unter vermindertem Druck abgedampft. Der getrocknete Rückstand (490 mg) besteht zu 80 Prozent aus /d³-7-(2-Äthoxynaphthamido)-desacetoxyc:ephalosporansäure, wie sich durch KMR-Spektroskopie unter Verwendung von 2,6-Dichloracetophenon als interner Standard feststellen läßt. Die Ausbeute beträgt 31 Prozent der Theorie.

Beispiel 28

Man verfährt wie im Beispiel 27, verwendet aber 1,1 g (3 mMol) Phthalünidopenicillinsulfoxid und ersetzt die a-Picolin-hydrobromid-Lösung und das «-Picolin durch 0.5 ml (3 mMol) einer 6-m Lösung von a-Picolin-hydrobromid in Methylenchlorid. Das Trimethylsilylderivat von Phthalimidopenicillinsulfoxid wird in situ gebildet. Das Reaktionsgemisch wird gemäß Beispiel 27 behandelt Man erhält 880 mg 4³-7-Phthalimido-desacetoxycephalosporansäure in einer Reinheit von 84 Prozent. Die Ausbeute beträgt 72 Prozent der Theorie.

Beispiel 29

Man verfährt wie im Beispiel 27, verwendet aber 1,3 g (3 mMol) Benzolsulfonamidomethylpenicillinsulfoxid. Das Trimethylsilylderivat von Benzolsulfonamidomethylpenicillinsulfoxid wird in situ gebildet. Man erhält 13 g ^^-Benzolsulfonamidomethyl-desacetoxycephalosporansäure in einer Reinheit von 63 Prozent. Die Ausbeute beträgt 66 Prozent der Theorie.

Beispiel 30

(a) 1,1g (3 mMol) Phenoxymethylpenicillinsulfoxid werden mit 20 ml Dioxan, 2,5 ml (10 mMol) N,O-Bis-(irimethylsilyl)-acetamid, 0,6 ml (6 mMol) a-Picolin und 03 ml (3 mMol) einer 6-m Lösung von ix-Picolin-hydrobromid in Methylenchlorid versetzt. Das Trimethylsilylderivat von Phenoxymethylpeniciliinsuifoxid entsteht in situ. Das Gemisch wird 4'/2 Stunden unter Rückfluß erwärmt und anschließend gemäß Beispiel 2 behandelt Die Ausbeute an 4³-7-Phenoxyacetamido-desacetoxycephalosporansäure beträgt 71 Prozent der Theorie, wie sich durch einen direkten mikrobiologischen Test unter Verwendung von Escherichia coli als Testmikroorganismus feststellen läßt

(b) Man verfährt wie unter (a), arbeitet das Reaktionsgemisch aber gemäß Beispiel 27 auf. Man erhält 860 mg /4³-7-Phenoxyacetamido-desacetoxycephalosporansäure in einer Reinheit von 85 Prozent der Theorie, wie sich durch KMR-Spektroskopie unter Verwendung von 2,6-Dichloracetophenon als interner Standard ergibt Die Ausbeute beträgt 70 Prozent der Theorie.

Beispiel 31

Eine Suspension von 135 g (3 mMol) Cyclohexylammoniumsalz von Benzylpenicillinsulfoxid in 15 ml Dioxan wird mit 2,8 ml (11 mMol) N,O-Bis-(trimethylsilyl)-acetamid und 6 ml einer 0,5-m Lösung von Bromwasserstoff in Dioxan versetzt Das Trimethylsi lylderivat von Benzylpenicillinsulfoxid entsteht in situ. Das Gemisch wird 4'/2 Stunden unter Rückfluß erwärmt Die Ausbeute an /4³-7-Phenylacetamido-desacetoxycephalosporansäure beträgt 55 Prozent der Theorie, wie sich auf mikrobiologischem Wege feststel lenläßt

Beispiel 32

(a) Eine Lösung von 03 ml (3 mMol) Acetylbromid in 5 ml 1,2-Dichloräthan wird zu einer Lösung von 1,1 g (3 mMol) Phenoxymethylpenicillinsulfoxid und 0,72 ml (9 mMol) Pyridin in 20 ml 1,2-Dichloräthan gegeben.

Nach Istündieem Rühren bei 0⁰C wird das Gemisch

abfiltriert und zur Trockene eingedampft. Man erhält als Rückstand 1,08 g (2,6 mMol) gemischtes Anhydrid von Phenoxymethylpenicillin und Essigsäure in Form eines schaumartigen Feststoffes.

IR-Spektrum(inCHCI₃): 1820,1800und 1758 cm-¹.

KMR-Spektrum (in CDCI₃),

ö: 1,35 (s, 3);

1,74 (s, 3);

2,32 (s, 3); ι ο

4,55 (s, 2);

4,67 (s,1);

5,17(d,1,J =4,5 Hz);

6,12(q, 1.) = 11 Hz und J = 4,5 Hz);

6,98 (s, 5).

(b) 2,2 g (5 mMol) Anhydrid von Phenoxymethylpenicillinsulfoxid und Essigsäure werden in 30 ml Dioxan gelöst. Nach Zugabe von 3 ml (11,7 mMol) N,O-Bis-(trimethylsilyl)-acetamid, 1,1 ml (15 mMol) Pyridin und 2« 0,6 ml Dichlormethan, das 3,6 mMol a-Picolin-hydrobromid enthält, wird das Gemisch 4'/2 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gekühlt und unter Rühren in ein Gemisch aus 400 ml eines 0,75-m Kaliumphosphatpuffers vom pH-Wert 7 und 100 ml Essigsäureäthylester gegossen. Nach dem Einstellen des pH-Wertes mit 4 n-Kaliumhydroxidlösung auf 7 wird das Gemisch in einen Scheidetrichter gebracht, geschüttelt und stehengelassen. Die wäßrige Phase wird abgetrennt, mit 100 ml jo Essigsäureäthylester gewaschen und nach dem Einstellen des pH-Wertes auf 2 mit 4 η-Schwefelsäure zweimal mit je 200 ml Essigsäureäthylester extrahiert. Nach dem Trocknen des Reaktionsgemisches über wasserfreiem Magnesiumsulfat wird der Essigsäureäthyiester unter jj vermindertem Druck abgedampft. Der getrocknete Rückstand (1,28 g) besteht zu 86 Prozent aus 4³-7-Phenoxyacetamido-desacetoxycephalosporansäure, wie sich durch KMR-Spektroskopie unter Verwendung von 2,6-Dichloracetophenon als interner Standard feststellen läßt Die Ausbeute beträgt 63 Prozent der Theorie.

Aus diesem Beispiel geht hervor, daß das als Anhydrid gebildete Zwischenprodukt aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt und wie das in situ gebildete Anhydrid zur Ringerweiterungsreaktion eingesetzt werden kann.

Beispiel 33

Ein Gemisch aus 1,05 g (3 mMol) Benzylpenicillinsulfoxid, 0,9 ml (9 mMol) «-Picolin und einer Lösung von 3,0 mMol Bromwasserstoff in Dioxan wird 4'/2 Stunden mit den in Tabelle IV angegebenen Mengen N,O-Bis-(trimethylsilyl)-acetamid unter Rückfluß erwärmt Das Gesamtvolumen beträgt jeweils 2,4 ml. Die durch einen mikrobiologischen Test bestimmten Ausbeuten an iil³-7-Phenylacetamido-desacetoxycephalosporansäure sind ebenfalls in Tabelle IV angegeben.

Tabelle IV

Menge N,O-Bis-(triniethylsilyl)-acetamid

(mMol)

Ausbeute an
/l³-7-Phenylacetamidodesacetoxycephalosporansäure

45

50

55

65 Menge N,O-Bis-(trimethylsilyl)-acetamid

(mMol)

Ausbeute an /J³-7-Phenylacetamidodesacetoxycephalosporansäure

82 85 85 70 46 21 0

Aus der Tabelle ist ersichtlich, daß die höchste Ausbeute von 85 Prozent bei Verwendung von etwa 9 bis lOmMoi N,O-Bis-(trimethylsilyl)-acetamid erhalten wird.

Beispiel 34

Eine auf 0^cC abgekühlte Lösung von 1060 mg (3 mMol) Benzylpenicillinsulfoxid in 0,72 ml (9 mMol) Pyridin und 20 ml Butylacetat wird mit 0,24 ml (3 mMol) Acetylbromid versetzt. Nach 30minütigem Rühren bei Raumtemperatur werden 2,1 g (9 mMol) N,N'-Bis-(trimethylsilyl)-harnstoff zugegeben, und das Gemisch wird 2V2 Stunden unter Rückfluß erhitzt.

Die Ausbeute an 4³-7-Phenylacetamido-desacetoxycephalosporansäure beträgt 77% d. Th.

Beispiel 35

Ein Gemisch von 525 mg (1,5 mMol) Benzylpenicillinsulfoxid, 0,12 ml (1,5 mMol) Pyridin, 0,074 ml (1 mMol) Acetylbromid und 10 ml Toluol wird 5 Stunden auf 100⁰C mit unterschiedlichen Mengen N,N'-Bis-(trimethylsilyl)-harnstoff erhitzt. Die Ausbeute an /4³-7-PhenylaCetamido-desacetoxycephalosporansäure wird mikrobiologisch bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle V zusammengefaßt:

Tabelle V

N,N'-Bis-(trimethylsilyl)-harnstofl"

(mMol)

Molverhältnis Silylverbindung/Sulfoxid

Ausbeute

3,0
3,3
3,5
3,7
3,9
4,1
4,3
4,5

2,0
2,2
2,3
2,5
2,6
2,7
2,9
3,0

Beispiel 36

79 79 83 85 83 90 87 84

60

0
56 Ein Gemisch von 525 mg (1,5 mMol) Benzylpenicillinsulfoxid, 0,24 ml (3 mMol) Pyridin, 0,04 ml (0,4 mMol) Phosphortribromid und 10 ml Toluol wird 5 Stunden auf 100⁰C mit unterschiedlichen Mengen N,N'-Bis-(trimethylsilyl)-harnstoff erhitzt Die Ausbeute an /4³-7-Phenylacetamido-desacetoxycephalosporansäure wird mikrobiologisch bestimmt Die Ergebnisse sind in Tabelle VI zusammengefaßt

	22 40 224	Ausbeute
Tabelle VI
N,N'-Bis-(trimethyl-	Molverhältnis SiIyI-	(%)
siIyl)-harnstofT	verbindung/Sulfoxid	63
(mMol)		68
3,1	2,1	63
3,3	2,2	63
3,5	2,3	65
3,7	2,5	59
3,9	2,6	61
4,1	2,7	56
4,3	2,9
4,5	3,0

Claims (2)

1. Patentansprüche:

   Ί. Verfahren zur Herstellung von 4³-7-Acylamido-3-methyIcephem-4-carbonsäuren durch Umlagerung der entsprechenden 6-Acylamidopenicillansäuresulfoxide, deren Carboxylgruppe geschützt ist, bei erhöhten Temperaturen unter sauren Bedingungen und anschließende Abspaltung der Carboxylschutzgruppen, dadurch gekennzeichnet, daß man

   a) in an sich bekannter Weise ein 6-Acylamidopenicillansäuresulfoxid als freie Säure in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel mit einem Halogenid der allgemeinen Formel R₂-hai umsetzt, in der hai ein Chlor- oder Bromatom und R₂ eine Gruppe der allgemeinen Formel

   \ ¹N \

   M₁- R₄-Ge- R₄-Si-

   R_4- R₃

   2 — oder

   R₅ R₆

   darstellt und R₃, R«, R₅, Re, R3', R4' und R₅' Bromatome bedeuten oder R5 und R6 zusammen ein Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellen oder R3', R4' und R5' eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeuten, R₇ eine Methyl-, Äthyl-, Trichlormethyl- oder Phenylgruppe, Mi ein Bc--, Aluminium- oder Phosphoratom und M₂ ein Phosphor- oder Wolframatom bedeutet, oder R₂ die Gruppe SOBr oder CO-CO—Br darstellt und

   b) das erhaltene Säureanhydrid in Gegenwart von N,O-Bis-(trimethylsilyl)-acetamid,
   N,N'-Bis-(trimethylsilyl)-harnstoff,
   Hexamethyldisilazan,

   N₁O- Bis-(trimethylsilyr)-trifluoracetamid,

   N-Methyl-N-trimethylsilylacetamidoder
   N-Methyl-N-trirnethylsilyltrifluoracetamid
   bei Temperaturen von 50 bis 160° C mit Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, p-Toluolsulfonsäure oder Picrinsäure umsetzt oder

   a¹) das 6-Acylamidopenicillansäuresulfoxid als freie Säure unmittelbar gemäß b) umsetzt, und in an sich bekannter Weise

   c) die erhaltene 4³-Cephem-Verbindung hydrolysiert und

   d) die erhaltene zl³-7-AcyIamido-3-methylcephem-4-carbonsäure oder ein Alkalimetall- oder Aminsalz davon isoliert.
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Stufe a), a¹) oder b) in Gegenwart eines Überschusses von

   Hexamethylentetramin, Diphenylamin, Anilin,
   N-Methylanilin, Dimethylanilin, Pyridin,
   Λ-Picolin, 3-Methylpyridin,
   to 4-Methylpyridin, 2,3-Dimethylpyridin,

   2,6-Dimethylpyridin, 2-Äthylpyridin,
   2-Propylpyridin,4-Benzylpyridin,
   2-Dimethylaminopyridin, 1,3,5-Collidin,
   Chinolin, Isochinolin, 3-Methylisochinolin,
   j5 Pyrazol, Imidazol oder N-Methylimidazol,

   bezogen auf die Menge der verwendeten Säure, durchführt.