DK142174B - Fremgangsmåde til fremstilling af 7beta-acylamino-3-methyl-ceph-3-em-4-carboxylsyrer eller salte heraf. - Google Patents
Fremgangsmåde til fremstilling af 7beta-acylamino-3-methyl-ceph-3-em-4-carboxylsyrer eller salte heraf. Download PDFInfo
- Publication number
- DK142174B DK142174B DK406072AA DK406072A DK142174B DK 142174 B DK142174 B DK 142174B DK 406072A A DK406072A A DK 406072AA DK 406072 A DK406072 A DK 406072A DK 142174 B DK142174 B DK 142174B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- acid
- group
- carbon atoms
- trimethylsilyl
- mmol
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 51
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 8
- -1 benzylpenicillin sulfoxide Chemical class 0.000 claims description 97
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Natural products N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 claims description 73
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 claims description 67
- 229940056360 penicillin g Drugs 0.000 claims description 67
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 56
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 48
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 46
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 43
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims description 41
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 38
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- SIOVKLKJSOKLIF-HJWRWDBZSA-N trimethylsilyl (1z)-n-trimethylsilylethanimidate Chemical compound C[Si](C)(C)OC(/C)=N\[Si](C)(C)C SIOVKLKJSOKLIF-HJWRWDBZSA-N 0.000 claims description 28
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 27
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 238000012009 microbiological test Methods 0.000 claims description 23
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 22
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 17
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 17
- 238000006049 ring expansion reaction Methods 0.000 claims description 17
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 16
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Chemical class C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- FXXACINHVKSMDR-UHFFFAOYSA-N acetyl bromide Chemical compound CC(Br)=O FXXACINHVKSMDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 14
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical class N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 12
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 11
- 239000002210 silicon-based material Substances 0.000 claims description 11
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 claims description 9
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 125000002071 phenylalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 claims description 6
- XCOBLONWWXQEBS-KPKJPENVSA-N N,O-bis(trimethylsilyl)trifluoroacetamide Chemical compound C[Si](C)(C)O\C(C(F)(F)F)=N\[Si](C)(C)C XCOBLONWWXQEBS-KPKJPENVSA-N 0.000 claims description 5
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 claims description 5
- MSPCIZMDDUQPGJ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-N-(trimethylsilyl)trifluoroacetamide Chemical compound C[Si](C)(C)N(C)C(=O)C(F)(F)F MSPCIZMDDUQPGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl formate Chemical compound CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QHUOBLDKFGCVCG-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-trimethylsilylacetamide Chemical compound CC(=O)N(C)[Si](C)(C)C QHUOBLDKFGCVCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LUBVCBITQHEVCJ-UHFFFAOYSA-N 1-trimethylsilylpyrrolidin-2-one Chemical compound C[Si](C)(C)N1CCCC1=O LUBVCBITQHEVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FIADVASZMLCQIF-UHFFFAOYSA-N 2,2,4,4,6,6,8,8-octamethyl-1,3,5,7,2,4,6,8-tetrazatetrasilocane Chemical compound C[Si]1(C)N[Si](C)(C)N[Si](C)(C)N[Si](C)(C)N1 FIADVASZMLCQIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YKFRUJSEPGHZFJ-UHFFFAOYSA-N N-trimethylsilylimidazole Chemical compound C[Si](C)(C)N1C=CN=C1 YKFRUJSEPGHZFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GLQOALGKMKUSBF-UHFFFAOYSA-N [amino(diphenyl)silyl]benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](C=1C=CC=CC=1)(N)C1=CC=CC=C1 GLQOALGKMKUSBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OKDDVUZAJSMSGQ-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-trimethylsilylformamide Chemical compound O=CN(C)[Si](C)(C)C OKDDVUZAJSMSGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LWFWUJCJKPUZLV-UHFFFAOYSA-N n-trimethylsilylacetamide Chemical compound CC(=O)N[Si](C)(C)C LWFWUJCJKPUZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 3
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 claims description 3
- ZUJHPDSXDJCNNL-UHFFFAOYSA-N triethylsilylurea Chemical compound CC[Si](CC)(CC)NC(N)=O ZUJHPDSXDJCNNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- IKWLIQXIPRUIDU-ZCFIWIBFSA-N (6r)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CCS[C@@H]2CC(=O)N12 IKWLIQXIPRUIDU-ZCFIWIBFSA-N 0.000 claims description 2
- RWWSXNKVUWCKNF-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2,3,3-hexamethyltrisilirane Chemical compound C[Si]1(C)[Si](C)(C)[Si]1(C)C RWWSXNKVUWCKNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical group [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004018 acid anhydride group Chemical group 0.000 claims description 2
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical compound [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 claims description 2
- XTEGARKTQYYJKE-UHFFFAOYSA-N chloric acid Chemical compound OCl(=O)=O XTEGARKTQYYJKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940005991 chloric acid Drugs 0.000 claims description 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052732 germanium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- QFWPJPIVLCBXFJ-UHFFFAOYSA-N glymidine Chemical compound N1=CC(OCCOC)=CN=C1NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 QFWPJPIVLCBXFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 claims description 2
- LMSCAPYDLTUYDG-UHFFFAOYSA-N n-triethylsilylethanamine Chemical compound CCN[Si](CC)(CC)CC LMSCAPYDLTUYDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 claims description 2
- KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N periodic acid Chemical compound OI(=O)(=O)=O KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004437 phosphorous atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 claims description 2
- QYHFIVBSNOWOCQ-UHFFFAOYSA-N selenic acid Chemical compound O[Se](O)(=O)=O QYHFIVBSNOWOCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000010703 silicon Substances 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 2
- 229910052718 tin Inorganic materials 0.000 claims description 2
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 claims description 2
- WFKWXMTUELFFGS-UHFFFAOYSA-N tungsten Chemical group [W] WFKWXMTUELFFGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims 1
- GNPVGFCGXDBREM-UHFFFAOYSA-N germanium atom Chemical compound [Ge] GNPVGFCGXDBREM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 45
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 42
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 31
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000002585 base Substances 0.000 description 18
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 18
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 16
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 15
- BKFNEOXRGFXAML-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridin-1-ium;bromide Chemical compound Br.CC1=CC=CC=N1 BKFNEOXRGFXAML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 14
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 11
- SUSQOBVLVYHIEX-UHFFFAOYSA-N phenylacetonitrile Chemical compound N#CCC1=CC=CC=C1 SUSQOBVLVYHIEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 8
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 7
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OMSBSIXAZZRIRW-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=CC=CC=N1 OMSBSIXAZZRIRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 5
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 5
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 5
- DNPOVSLJNLLGMA-SJUANORRSA-N (2s,5r,6r)-3,3-dimethyl-4,7-dioxo-6-[(2-phenoxyacetyl)amino]-4$l^{4}-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)[C@H](C(S2=O)(C)C)C(O)=O)C(=O)COC1=CC=CC=C1 DNPOVSLJNLLGMA-SJUANORRSA-N 0.000 description 4
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MASDFXZJIDNRTR-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(trimethylsilyl)urea Chemical compound C[Si](C)(C)NC(=O)N[Si](C)(C)C MASDFXZJIDNRTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HYBDSXBLGCQKRE-UHFFFAOYSA-N 1-(2,6-dichlorophenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=C(Cl)C=CC=C1Cl HYBDSXBLGCQKRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FVVXWRGARUACNW-UHFFFAOYSA-N 3-methylisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2C=NC(C)=CC2=C1 FVVXWRGARUACNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical group NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N N-methylaniline Chemical group CNC1=CC=CC=C1 AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 4
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N bromo(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)Br IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 4
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DMBHHRLKUKUOEG-UHFFFAOYSA-N diphenylamine Chemical group C=1C=CC=CC=1NC1=CC=CC=C1 DMBHHRLKUKUOEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 4
- VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N hexamethylenetetramine Chemical group C1N(C2)CN3CN1CN2C3 VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 4
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 4
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 4
- SMUQFGGVLNAIOZ-UHFFFAOYSA-N quinaldine Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C)=CC=C21 SMUQFGGVLNAIOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FCZNNHHXCFARDY-WQRUCBPWSA-N (2s,5r,6r)-3,3-dimethyl-4,7-dioxo-6-[(2-phenylacetyl)amino]-4$l^{4}-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)[C@H](C(S2=O)(C)C)C(O)=O)C(=O)CC1=CC=CC=C1 FCZNNHHXCFARDY-WQRUCBPWSA-N 0.000 description 3
- RZKUCDISUSRECY-AFYYWNPRSA-N (6r)-3-methyl-8-oxo-4-[(2-phenylacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S([C@H]1N(C(C1)=O)C(=C1C)C(O)=O)C1NC(=O)CC1=CC=CC=C1 RZKUCDISUSRECY-AFYYWNPRSA-N 0.000 description 3
- OGFAWKRXZLGJSK-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-dihydroxyphenyl)-2-(4-nitrophenyl)ethanone Chemical compound OC1=CC(O)=CC=C1C(=O)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 OGFAWKRXZLGJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UUFQTNFCRMXOAE-UHFFFAOYSA-N 1-methylmethylene Chemical compound C[CH] UUFQTNFCRMXOAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930195708 Penicillin V Natural products 0.000 description 3
- 229910021623 Tin(IV) bromide Inorganic materials 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- PQLAYKMGZDUDLQ-UHFFFAOYSA-K aluminium bromide Chemical compound Br[Al](Br)Br PQLAYKMGZDUDLQ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 3
- 229940056367 penicillin v Drugs 0.000 description 3
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 3
- IPNPIHIZVLFAFP-UHFFFAOYSA-N phosphorus tribromide Chemical compound BrP(Br)Br IPNPIHIZVLFAFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- BBFCIBZLAVOLCF-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;bromide Chemical compound Br.C1=CC=NC=C1 BBFCIBZLAVOLCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 150000003377 silicon compounds Chemical class 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- VJHDVMPJLLGYBL-UHFFFAOYSA-N tetrabromogermane Chemical compound Br[Ge](Br)(Br)Br VJHDVMPJLLGYBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LTSUHJWLSNQKIP-UHFFFAOYSA-J tin(iv) bromide Chemical compound Br[Sn](Br)(Br)Br LTSUHJWLSNQKIP-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 3
- RPAJSBKBKSSMLJ-DFWYDOINSA-N (2s)-2-aminopentanedioic acid;hydrochloride Chemical class Cl.OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O RPAJSBKBKSSMLJ-DFWYDOINSA-N 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CFXQEHVMCRXUSD-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-Trichloropropane Chemical compound ClCC(Cl)CCl CFXQEHVMCRXUSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZMZMWZJOEIWLQL-UHFFFAOYSA-N 1-[bis(ethylsulfonyl)methylsulfonyl]ethane Chemical compound CCS(=O)(=O)C(S(=O)(=O)CC)S(=O)(=O)CC ZMZMWZJOEIWLQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1H-imidazole Chemical compound CN1C=CN=C1 MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OIALIKXMLIAOSN-UHFFFAOYSA-N 2-Propylpyridine Chemical compound CCCC1=CC=CC=N1 OIALIKXMLIAOSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NRGGMCIBEHEAIL-UHFFFAOYSA-N 2-ethylpyridine Chemical compound CCC1=CC=CC=N1 NRGGMCIBEHEAIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTBDAFLSBDGPEA-UHFFFAOYSA-N 3-Methylquinoline Natural products C1=CC=CC2=CC(C)=CN=C21 DTBDAFLSBDGPEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ITQTTZVARXURQS-UHFFFAOYSA-N 3-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CN=C1 ITQTTZVARXURQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVZRCNQLWOELDU-UHFFFAOYSA-N 4-Phenylpyridine Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=NC=C1 JVZRCNQLWOELDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FKNQCJSGGFJEIZ-UHFFFAOYSA-N 4-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=NC=C1 FKNQCJSGGFJEIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DXVYLFHTJZWTRF-UHFFFAOYSA-N Ethyl isobutyl ketone Chemical compound CCC(=O)CC(C)C DXVYLFHTJZWTRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- AQIHMSVIAGNIDM-UHFFFAOYSA-N benzoyl bromide Chemical compound BrC(=O)C1=CC=CC=C1 AQIHMSVIAGNIDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- UCKORWKZRPKRQE-UHFFFAOYSA-N bromo(triethyl)silane Chemical compound CC[Si](Br)(CC)CC UCKORWKZRPKRQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001782 cephems Chemical class 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 2
- MLFHJEHSLIIPHL-UHFFFAOYSA-N isoamyl acetate Chemical compound CC(C)CCOC(C)=O MLFHJEHSLIIPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- KSEMETYAQIUBQB-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylmethanesulfonamide Chemical compound CCN(CC)S(C)(=O)=O KSEMETYAQIUBQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N penicillanic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2CC(=O)N21 RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N 0.000 description 2
- BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N phenoxymethylpenicillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)COC1=CC=CC=C1 BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- UXCDUFKZSUBXGM-UHFFFAOYSA-N phosphoric tribromide Chemical compound BrP(Br)(Br)=O UXCDUFKZSUBXGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical compound OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 2
- RIBFXMJCUYXJDZ-UHFFFAOYSA-N propanoyl bromide Chemical compound CCC(Br)=O RIBFXMJCUYXJDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AIFMYMZGQVTROK-UHFFFAOYSA-N silicon tetrabromide Chemical compound Br[Si](Br)(Br)Br AIFMYMZGQVTROK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- HFRXJVQOXRXOPP-UHFFFAOYSA-N thionyl bromide Chemical compound BrS(Br)=O HFRXJVQOXRXOPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UXVOMHPBSSIGNQ-UHFFFAOYSA-I tungsten(v) bromide Chemical compound Br[W](Br)(Br)(Br)Br UXVOMHPBSSIGNQ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- LFMBIMXJWIQULB-SSDOTTSWSA-N (6r)-3-methyl-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-8-one Chemical compound S1CC(C)=CN2C(=O)C[C@H]21 LFMBIMXJWIQULB-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- NLZHNYNXJJFHRW-ZCFIWIBFSA-N (6r)-3-methyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S1CC(C)=C(C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]21 NLZHNYNXJJFHRW-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- NQNQSDYQPRGBSF-YOXFSPIKSA-N (6r)-4-acetamido-3-methyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(C)C(NC(=O)C)S[C@@H]2CC(=O)N21 NQNQSDYQPRGBSF-YOXFSPIKSA-N 0.000 description 1
- OFHIJDRGRLCDCX-BAFYGKSASA-N (6r)-7-amino-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]octan-8-one Chemical compound S1CCCN2C(=O)C(N)[C@H]21 OFHIJDRGRLCDCX-BAFYGKSASA-N 0.000 description 1
- RNRIZSBEESLNCF-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trimethyl-2h-pyridine Chemical compound CN1CC(C)=CC(C)=C1 RNRIZSBEESLNCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMSVNDSDEZTYAS-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-1-chloroethane Chemical compound CC(Cl)Br QMSVNDSDEZTYAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIAMPLQEZAMORJ-UHFFFAOYSA-N 1-ethoxy-2-[2-(2-ethoxyethoxy)ethoxy]ethane Chemical compound CCOCCOCCOCCOCC KIAMPLQEZAMORJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVYASGXIJVBVPY-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroacetyl bromide Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C(Br)=O NVYASGXIJVBVPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethanone Chemical group ClC(Cl)(Cl)[C]=O UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZEXWHKOMMASPA-UHFFFAOYSA-N 2-{[4-(1-methyl-4-pyridin-4-yl-1h-pyrazol-3-yl)phenoxy]methyl}quinoline Chemical compound C=1C=C(OCC=2N=C3C=CC=CC3=CC=2)C=CC=1C1=NN(C)C=C1C1=CC=NC=C1 AZEXWHKOMMASPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGIJRRREJXSQJR-UHFFFAOYSA-N 2h-thiazine Chemical group N1SC=CC=C1 AGIJRRREJXSQJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYDWALOBQJFOMS-UHFFFAOYSA-N 3,6,9,12,15-pentaoxaheptadecane Chemical compound CCOCCOCCOCCOCCOCC HYDWALOBQJFOMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBOLXXRVIFGDTI-UHFFFAOYSA-N 4-benzylpyridine Chemical compound C=1C=NC=CC=1CC1=CC=CC=C1 DBOLXXRVIFGDTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTOJSYRZQZOMOK-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-7-(4-methylphenyl)sulfonylpyrrolo[2,3-d]pyrimidine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1C2=NC=NC(Cl)=C2C=C1 BTOJSYRZQZOMOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 6-aminopenicillanic acid Chemical compound [O-]C(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2[C@H]([NH3+])C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 0.000 description 1
- NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 6beta-amino-penicillanic acid Natural products OC(=O)C1C(C)(C)SC2C(N)C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000497 Amalgam Inorganic materials 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910006109 GeBr4 Inorganic materials 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical group CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOOMLFKONHCLCJ-UHFFFAOYSA-N N-(trimethylsilyl)diethylamine Chemical compound CCN(CC)[Si](C)(C)C JOOMLFKONHCLCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910020667 PBr3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910019213 POCl3 Inorganic materials 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910006121 SOBr2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910006124 SOCl2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910003691 SiBr Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910008046 SnC14 Inorganic materials 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKFIAYNBJNQVLS-UHFFFAOYSA-N [S].C1CSCN1 Chemical group [S].C1CSCN1 IKFIAYNBJNQVLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PEGHITPVRNZWSI-UHFFFAOYSA-N [[bis(trimethylsilyl)amino]-dimethylsilyl]methane Chemical compound C[Si](C)(C)N([Si](C)(C)C)[Si](C)(C)C PEGHITPVRNZWSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEKKYNMBVXLDCB-UHFFFAOYSA-N acetic acid;nitrobenzene Chemical compound CC(O)=O.[O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 YEKKYNMBVXLDCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 229910021398 atomic carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- CHIHQLCVLOXUJW-UHFFFAOYSA-N benzoic anhydride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 CHIHQLCVLOXUJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000003460 beta-lactamyl group Chemical group 0.000 description 1
- KDPAWGWELVVRCH-UHFFFAOYSA-N bromoacetic acid Chemical compound OC(=O)CBr KDPAWGWELVVRCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQPFDLRNOCQMSN-UHFFFAOYSA-N bromosilane Chemical class Br[SiH3] VQPFDLRNOCQMSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- QHTOIDKCEPKVCM-ZCFIWIBFSA-N cepham group Chemical group S1CCCN2[C@H]1CC2=O QHTOIDKCEPKVCM-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000020176 deacylation Effects 0.000 description 1
- 238000005947 deacylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- LIQOCGKQCFXKLF-UHFFFAOYSA-N dibromo(dimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(Br)Br LIQOCGKQCFXKLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFKJMQOPKRDGGL-UHFFFAOYSA-N dibromoboron Chemical compound Br[B]Br GFKJMQOPKRDGGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJIYRPVGAZXYBD-UHFFFAOYSA-N dibromosilane Chemical class Br[SiH2]Br VJIYRPVGAZXYBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTHNOZQGTXKVNZ-UHFFFAOYSA-L dichloroaluminum Chemical compound Cl[Al]Cl ZTHNOZQGTXKVNZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- WYACBZDAHNBPPB-UHFFFAOYSA-N diethyl oxalate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)OCC WYACBZDAHNBPPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIKFHECYJZWXFJ-UHFFFAOYSA-N dimethyldichlorosilane Chemical compound C[Si](C)(Cl)Cl LIKFHECYJZWXFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 235000019256 formaldehyde Nutrition 0.000 description 1
- 201000011243 gastrointestinal stromal tumor Diseases 0.000 description 1
- VGRFVJMYCCLWPQ-UHFFFAOYSA-N germanium Chemical compound [Ge].[Ge] VGRFVJMYCCLWPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisiloxane Chemical compound C[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004312 hexamethylene tetramine Substances 0.000 description 1
- 235000010299 hexamethylene tetramine Nutrition 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- JYJVVHFRSFVEJM-UHFFFAOYSA-N iodosobenzene Chemical compound O=IC1=CC=CC=C1 JYJVVHFRSFVEJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940117955 isoamyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N methyl monoether Natural products COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- JAZLVNXWYDFQFE-UHFFFAOYSA-N oxalyl dibromide Chemical compound BrC(=O)C(Br)=O JAZLVNXWYDFQFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- WSHJJCPTKWSMRR-RXMQYKEDSA-N penam Chemical compound S1CCN2C(=O)C[C@H]21 WSHJJCPTKWSMRR-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- SZRONZXSOSCLOK-UHFFFAOYSA-N pentacyanocyclopentadiene Chemical compound N#CC1C(C#N)=C(C#N)C(C#N)=C1C#N SZRONZXSOSCLOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJVFBWCTGUSGDD-UHFFFAOYSA-L pentamethonium bromide Chemical compound [Br-].[Br-].C[N+](C)(C)CCCCC[N+](C)(C)C GJVFBWCTGUSGDD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005544 phthalimido group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- ZUFQCVZBBNZMKD-UHFFFAOYSA-M potassium 2-ethylhexanoate Chemical compound [K+].CCCCC(CC)C([O-])=O ZUFQCVZBBNZMKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- JHRFTUUPRRIVKE-UHFFFAOYSA-N prop-1-ene-1,1,2,3,3-pentacarbonitrile Chemical compound N#CC(C#N)C(C#N)=C(C#N)C#N JHRFTUUPRRIVKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 230000002940 repellent Effects 0.000 description 1
- 239000005871 repellent Substances 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 150000004756 silanes Chemical class 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- ZWZVWGITAAIFPS-UHFFFAOYSA-N thiophosgene Chemical compound ClC(Cl)=S ZWZVWGITAAIFPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWNZHTHZRZVKSQ-UHFFFAOYSA-N tribromo(sulfanylidene)-$l^{5}-phosphane Chemical compound BrP(Br)(Br)=S OWNZHTHZRZVKSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVFOMCVHYWHZJE-UHFFFAOYSA-N trichloroacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)(Cl)Cl PVFOMCVHYWHZJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYGSFTVYZHNGBU-UHFFFAOYSA-N trichloromethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(Cl)(Cl)Cl VYGSFTVYZHNGBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 1
- AATYKEFFPLPLST-UHFFFAOYSA-N trimethylsilylurea Chemical compound C[Si](C)(C)NC(N)=O AATYKEFFPLPLST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/02—Preparation
- C07D501/08—Preparation by forming the ring or condensed ring systems
- C07D501/10—Preparation by forming the ring or condensed ring systems from compounds containing the penicillin ring system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
(11) FREMLÆG G ELS ESS KR I FT 14217U
DANMARK ln* C|S c 07 D 501/10 «(21) Ansøgning nr. 4Ο6Ο/72 (22) Indleveret den 16. aug. 1972 (24) Løbedsg 1 6. aUg. 1972 (44) Ansøgningen fremlagt og .
fremlæggelsesskriftet offentliggjort den 15· ββρ. 1 9θ0
DIREKTORATET FOR
PATENT- OG VAREMÆRKEVÆSENET (3°) P"«** ‘»O»*h* den
17. aug. 1971# 58637/71# GB 21. dec. 1971# 59516/71, GB
W> GIST-BROCADES N.V., 1 Wateringsfiweg, Delft, NL.
(72) Opfinder: Jan Verweij, 1 Moddermanstraat, Leiden, NL: Hong Sheng Tan, 94 BuizercTstraat, BleiBWijk, NL: Hermanus Jacobus Kooreman, 18 Wateringsevest, Delft, NL.
(74) Fuldmægtig under sagens behandling:
Internationalt Patent-Bureau.
(Μ) Fremgangsmåde til fremstilling af 7beta-aeylamino-3-methyl-ceph-3-em-4-carboxylsyrer eller salte heraf.
Opfindelsen angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af 7|3-acylami-no-3-methyl-ceph-3-em-4-carboxylsyrer eller salte heraf ved omdannelse af tilsvarende 6β-acylamino-penicillansyre-sulfoxider.
Penicilliner og cephalosporiner er forbindelser, som indeholder henholdsvis "penam"- og "cepham"-strukturen 1 1 6 5/\2 7 6/\2 —CH-CH CH_ -CH-CH CH0 II I 2 II I 2 0=C-N-CH„ 0-=C-N CH? 7 4 3 8 5\,η/3 4 2
I · II
2 142174 medens "cephem" refererer til den tilsvarende ringstruktur med en dobbeltbinding, hvis stilling kan være angivet ved hjælp af et foranstillet "Δ" med index foroven, der angiver det carbonatom med laveste nummer, hvorfra dobbeltbindingen udgår.
I den senere tid har der været udvist stor interesse for fremstillingen af 3 . ...
Δ -cephalosporiner, som har antibiotisk virkning, ud fra penicilliner. Det er således beskrevet i f.eks. USA-patentskrift nr. 3.275.626 med benævnelsen "Penicillin conversion via Sulfoxide", at 7-amino-cepham- og -cephem-derivater kan fremstilles ved opvarmning af analoge 6—aminopenicillansyre—sulfoxid—derivater i opløsning til en temperatur på ca. 80-175°C under sure betingelser, hvilken reaktion kan fremskyndes med f.eks. eddikesyreanhydrid eller toluen-p-sulfonsyre.
Denne kendte fremgangsmåde med opvarmning under sure betingelser resulterer i en omlejring af den heterocycliske ringstruktur, hvilket fører til en udvidelse af thiazolidinringen i penicillansyre-sulfoxidet og dannelse af bl.a. en thiazin-ring, der er en strukturel del af cephalosporinforbindelser. Flere af disse cepha-losporinforbindelser har nyttige antibiotiske virkninger og er derfor meget betydningsfulde som terapeutika.
Når den i det ovennævnte USA-patentskrift beskrevne ringudvidelsesproces udføres med et 6-(substitueret amino)-penicillansyre-sulfoxid, d.v.s. en forbindelse med strukturen 1 med en acylaminogruppe R-CO- knyttet til 6-stillingen, idet R betegner i det væsentlige en vilkårlig organisk gruppe, der er kendt indenfor penicillinkemien, oxygen knyttet til svovlatomet, to methylgrupper knyttet til 2-carbonatomet og en carboxygruppe knyttet til 3-carbonatomet, eller med et salt af en sådan syre, har det vist sig, at 6-amino-penicillansyre-udgangsmateri-alet decarboxyleres under dannelsen af cephalosporinen, og cephalosporinproduktet har følgelig ikke nogen carboxygruppe knyttet til 4-carbonatomet i struktur II, som det kræves for antibiotisk nyttige cephalosporinforbindelser. Når der imidlertid som udgangsmaterialer anvendes estere, f.eks. alkyl-, cycloalkyl- eller phenyl-estere, af sådanne 6-(substitueret amino)-penicillansyre-sulfoxider, forløber ringudvidelsen til cephalosporinforbindelser tilfredsstillende, ifølge det i det 3 nævnte USA-patentskrift beskrevne, og Δ -cephem-produkterne har en esterificeret carboxygruppe knyttet til 4-carbonatomet. Det fremgår således af det ovennævnte USA-patentskrift, at når man ønsker at opnå cephalosporiner med en fri carboxygruppe knyttet til 4-carbonatomet, må carboxygruppen i et 6-(substitueret amino)-penicillansyre-sulfoxid-udgangsmateriale først esterificeres med en carbonhydrid-gruppe i et første særskilt trin, og den esterdannende gruppe i cephalosporansyre-produktet efter ringudvidelsesreaktionen må derpå fjernes ved f.eks. hydrolyse eller ved katalytisk hydrogenering. Denne fremgangsmåde, der først kræver en særskilt dannelse af en carbonhydridester af 6-amino-peniciliansyren (d.v.s. en ester med gruppen C00- knyttet til en carbonhydridgruppe, f.eks. en methyl- eller 3 1A217 Λ benzhydrylgruppe, eller en en substitueret carbonhydridgruppe gennem et carbon-atom), nødvendiggør fraskillelse og isolering af i det mindste ét mellemprodukt og er følgelig ufordelagtig i så henseende.
Ifølge opfindelsen er der nu tilvejebragt en fremgangsmåde til fremstilling af 78-acylamino-3-methyl-ceph-3-em-4-carboxylsyrer ud fra 66-acylamino-pe-nicillansyre-sulfoxider, ved hvilken fremgangsmåde man undgår decarboxylering af penicillansyre-sulfoxidet og kan fjerne den ovennævnte ulempe, idet den gør det muligt at udføre hele reaktionen i et trin og i en enkelt beholder, således at den er mere bekvem og lettere at gennemføre end den hidtil kendte fremgangsmåde, 3 og hvilken fremgangsmåde direkte kan give gode udbytter af Δ -cephem-forbindel-ser, som er antibiotisk nyttige.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at man a) omsætter et 68-acylamino-penicillansyre-sulfoxid med et halogenid med formlen 3 3 R Hal, hvori Hal betegner et halogenatom, og hvori R er en syreanhydridgruppe med en af de følgende delformler V-VIII: R4
^ M1— V
hvori og R^ er ens eller forskellige og hver betegner en alkylgruppe med 1-6 carbonatomer, en cycloalkylgruppe med 5-8 carbonatomer, en phenylgruppe, en phe-nylalkylgruppe med 1 eller 2 carbonatomer i alkyldelen, en alkoxy- eller alkyl-thiogruppe med hver 1-6 carbonatomer, en phenoxygruppe, en phenylalkoxygruppe med 1 eller 2 carbonatomer i alkoxygruppen eller et halogenatom, og M'*’ betegner et bor-, aluminium- eller phosphoratom, r*
R° —t-T- VI
R*/ 4 5 6 hvori R , R og R er ens eller forskellige og hver betegner en eventuelt halogen-substitueret alkylgruppe med 1-6 carbonatomer, en cycloalkylgruppe med 5-8 carbonatomer, en phenylgruppe, en phenylalkylgruppe med 1 eller 2 carbonatomer i alkyldelen, en alkoxy- eller alkylthiogruppe med hver 1-6 carbonatomer, en phenoxygruppe, en phenylalkoxygruppe med 1 eller 2 carbonatomer i alkoxygruppen 4 5 6 eller et halogenatom, eller R (eller R ) og R samen betegner et oxygenatom 2 ...
(=0) eller et svovlatom (=S), og M betegner et silicium-, svovl-, germanium- 0 fo eller tinatom, eller et carbonatom, nar R og R sammen betegner et oxygen- eller svovlatom, 142174 4 r! RC\, 3 μ-—» vii hvori R^ og er ens eller forskellige og hver betegner et halogenatom, en alkyl- gruppe med 1-6 carbonatomer, en cycloalkylgruppe med 5-8 carbonatomer, en phenyl- gruppe, en phenylalkylgruppe med 1 eller 2 carbonatomer i alkyIdelen, en alkoxy- eller alkylthiogruppe med hver 1-6 carbonatomer, en phenoxygruppe eller en phenyl- 7 8 alkoxygruppe med 1 eller 2 carbonatomer i alkoxygruppen, og R: og R hver betegner et halogenatom eller sammen betegner et oxygenatom (=0) eller svovlatom (=S), 3 og M betegner et phosphor- eller Wolframatom
9 S
R*-S- VIII
8 g hvori R betegner en alkylgruppe med 1-6 carbonatomer, en cycloalkylgruppe med 5-8 carbonatomer, en phenylgruppe, en phenylalkylgruppe med 1 eller 2 carbonatomer i alkyldelen, en alkoxy- eller alkylthiogruppe med hver 1-6 carbonatomer, en phenoxygruppe eller en phenylalkoxygruppe med 1 eller 2 carbonatomer i alkoxygruppen, hvorhos phenylgrupperne eller molekyldelene inden for definitionerne af R^, R"*, og eventuelt bærer en eller flere substituenter valgt blandt halogenatomer, alkyl- eller alkoxygrupper med 1-6 carbonatomer og dialkylaminogrup-per med 1-6 carbonatomer i hver alkyldel, og b) opvarmer det således opnåede syreanhydrid til en temperatur på op til højst 160°C i et tørt, indifferent organisk opløsningsmiddel med en vandfri syre valgt blandt hydrogenbromid, hydrogenchlorid, toluen-p-sulfonsyre, koncentreret svovlsyre, hydrogeniodid, perchlorsyre, periodsyre, salpetersyre, chlorsyre, iodsyre, selensyre, bromeddikesyre, trichloreddikesyre, trifluoreddikesyre, trichlor-methylsulfonsyre, trifluormethylsulfonsyre, naphthalensulfonsyre, oxalsyre, picrinsyre, tris(ethylsulfonyl)methan, pentacyanopropen, tetracyanopropen, penta-cyanocyclopentadien, tetracyanocyclopentadien, tricyanocyclopentadien og dinitro-acetonitril, hvorhos den vandfri syre inkorporeres som sådan i reaktionsblandingen eller forenes med en nitrogenholdig base til dannelse af et syreadditions-saltkompleks, i nærværelse af en siliciumholdig forbindelse valgt blandt N,0-bis-(trimethylsilyl)acetamid, N,O-bis(trimethylsilyl)trifluoracetamid, N,N-bis(tri-methylsilyl)carbodiimid, N-(trimethylsilyl)acetamid, N-methyl-N-(trimethylsilyl)-acetamid, N-methyl-N-(trimethylsilyl)formamid, N-(trimethylsilyl)-2-pyrrolidon, N-(triethylsilyl)urinstof, N,N'-bis(trimethylsilyl)urinstof, N-(triphenylsilyl)-ethylcarbamat, trimethylsilyldimethylsulfoximid, N-trimethylsilyl-N-methyl-tri-fluoracetamid, trimethylsilylimidazol, triphenylsilylamin, N-ethyltriethylsilyl- 5 14 2 1 7 Λ amin, N-(trimethylsilyl)diethylamin, hexamethyldisilazan, hexamethylcyclotrisila-zan og octamethylcyclotetrasilazan, eller a^) omsætter et 6g-acylamino-penicillansyre-sulfoxid direkte ifølge b), og hydrolyserer den dannede forbindelse in situ og fraskiller den således dannede 76-acylamino-3-methyl-ceph-3-em-4-carboxylsyre som sådan eller som et salt.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen indebærer i trin a) dannelse af et an-hydrid af et 6B-acylamino-penicillansyre-sulfoxid, som let hydrolyseres af vand alene, og derefter i trin b) ringudvidelse af penam-ringen under vandfra- . . 3 spaltning til en Δ -cephem-rmg under indvirkning af den nævnte vandfri syre. Hydrolyse af det først dannede anhydrid ved indvirkning af det ved ringudvidelsen fraspaltede vand undgås som følge af tilstedeværelsen af den siliciumholdige forbindelse, der er i stand til at reagere hurtigt med dette vand under dannelse af neutrale eller basiske produkter. Den siliciumholdige forbindelse er med andre ord i stand til at fjerne under ringudvidelsen dannet vand hurtigt nok til at forhindre vandets hydrolyse af den tilstedeværende syreanhydriddel. Samtidig er den nævnte syre stærk nok til ikke eller til ikke i væsentlig grad at blive silyleret under de anvendte reaktionsbetingelser. Når den ved den afsluttende hydrolyse dannede 7B-acylamino-3-methyl-ceph-3-enr-4-carboxylsyre fraskilles son et salt, er det f.eks. et natrium-, kalium-, calcium- eller aminsalt.
Med et anhydrid af en penicillansyre eller en 3-methyl-ceph-3-em-4-carboxyl·-syre menes en sådan syre,hvis carboxylgruppe er beskyttet på en sådan måde, at beskyttelsesgruppen let kan fjernes ved hydrolyse i et neutralt vandigt medium.
Dersom man ved reaktionsvarianten a^) omsætter et 66-acylamino-peni-cillansyre-sulfoxid direkte ifølge trin b), må den til reaktionsblandingen tilsatte mængde siliciumholdige forbindelse være så stor, at den fuldstændigt fjerner det under processen dannede vand, og at den desuden på forhånd kan silylere enhver fri carboxygruppe i 6B-acylamino-penicillansyre-sulfoxidet.
Fra beskrivelsen til dansk patentansøgning nr. 726/71 kendes en fremgangsmåde til fremstilling af 7|3-acylamino-3-methyl-ceph-3-em-4-carboxylsyrer eller salte, estere eller amider heraf ved omdannelse af tilsvarende 66-acylamino-peni-cillansyre-sulfoxider, hvilken fremgangsmåde består i, at man opvarmer 6(3-acyl-amino-penicillansyre-sulfoxidet til op til 160°C under vandfri betingelser i nærværelse af mindst 5 mol af en nitrogenholdig organisk base pr. mol penicillansyre-sulfoxid og en silicium-halogen-forbindelse med den almene formel γΐ 2 1
Y - Si - X
'3
Y
. 12 3 hvori Y , Y og Y hver betegner et halogenatom, en alkylgruppe med 1-4 carbon-atomer, en phenylgruppe eller en phenylalkylgruppe med 1 eller 2 carbonatomer i U2m 6 alkyldelen, og X betegner et halogenatom. Fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse er væsentlig forskellig fra denne kendte fremgangsmåde, der er karakteristisk ved anvendelse af et overskud af en nitrogenholdig base og tilstedeværelse af en silicium-halogen-forbindelse, medens fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse er karakteristisk ved anvendelse af en vandfri syre og tilstedeværelse af en siliciumholdig forbindelse valgt blandt de ovennævnte, der alle har en silicium-nitrogen-binding fælles. Ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse opnås der almindeligvis højere udbytter af et renere produkt end ved den nævnte kendte fremgangsmåde.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan anvendes generelt til fremstilling af 7B-acylamino-3-methyl-ceph-3-em-4-carboxylsyrer, der kan gengives ved den almene formel /S\ acyl-NH-CH-€H CH_ II I 2 0=C-lix
C
I 3 COO-R
ud fra de tilsvarende 6B-acylamino-penicillansyre-sulfoxider, eventuelt gennem 6β-acylamino-penicillansyreanhydrider, der kan gengives ved den almene formel 0 * acyl-NH-CH-CH C(CH3)2 Iv III 3
o = C-N-CH GOOR
. . 3 i hvilke formler R har den ovennævnte betydning. Penicillansyreanhydriderne med formlen IV er hidtil ukendte forbindelser.
3
Reagenser R Hal, som kan anvendes til beskyttelse af carboxylgruppen i udgangsforbindelserne under dannelse af syreanhydrider med den almene formel IV, er,
O
som det vil fremgå, sådanne, hvori R er en gruppe med en af delformlerne V, VI, VII og VIII. Når disse reagenser reagerer med 6B-acylamino-penicillansyre-sulf-oxidet, giver det anledning til substitution af hydrogenatomet, hvilket atom vil forenes med reagensets halogenatom, således at der dannes en syre. Denne syre kan derefter tjene som det sure middel til ringudvidelsesreaktionen.
Eksempler på forbindelser, der indeholder gruppen med den almene formel V, er forbindelser, der kan betragtes som syrederivater, såsom BCl^, BBr^, AlCl^,
AlBr3’ PC13’ PBr3’ C4H9BC12! (C4V2BC1’ (^H^AlCl, (C4Hg)2AlCl, C^PC^, GH2° C6H5FBr2’ C4H9PC12’ CH20-^PC1> 142174 7
f3 f2C1 r#5'N(/C”2\ CH,0V
CHO-PCI, CHO-PCI, I PCI, CHoOPCl,, C.H OPCl„, 'PCI, I / ' / ’ v ' / 3 2 2 5 2 CH.0^ C«2° *»2° 3 C9H ° PCI, (C6H'5)2PC1, C3H7OPCl2, C4HgOPCl2, c6h5opc 12,cich2ch2ch2opc 12, C2H5° C6H5CH2OPCl2, ClCH2CH(Cl)CH2OPCl2, CH3CH(C1)CH20PC12, ch3och2ch2opci2 og C2H5SPC12.
Eksempler på forbindelser, der indeholder gruppen med den almene formel VI,og som også kan betragtes som syrederivater, er forbindelser, såsom C0C12> CSCl2, C2H5OCOBr, £Hjj^^CH0C0Cl, C6H5OCOBr, C6H5CH2OCOCl, CH3C0Br, BrCOCOBr, C^COBr, 2 5
Cl3CC0Br, C13CC0C1, C^COCl, CH3-C-0S02-C6H4CH3, NCCH^OCl, C^COBr, CHj—^CCOCl, C6H5CH2C0C1, C6H5CH2C0C1, SiCl4, SiBr4, CHjOSiCl^ CH3SiCl3> ch3 " C2Hg0SiCl3, C4HgOSiCl3, CH3OCH2CH2OSiCl3> ClCH2CH2OSiCl3, (CH30)2SiCl2, (C2H50)2SiCl2, (CH30CH2CH20)2SiCl2, (C^O JgSIClg, (C4Hg0)2SiCl2, (CH3)2SiCl2, CH_ QU ^___ CH30^SiCl2’ C2H50/SiC12’ C4HgO-^'31Cl2* (C6H50)2SiCl2’ (C^^SiBr, (C6H5CH20)2SiCl2, (ClCH2CH20)2SiCl2, [CH3CH(Cl)CH2o]^lCl2, (C^O^iCl, (C4Hg0)3SiCl, (CH3)3SiCl, (CH3)3SiBr, (CgH^SiCl, CH3 ct3\ ch3\ CH,0——^SiCl, C.H.O-—iSiCl, CH=—-SiCl, Ctts->SiCl, CH^-^SiCl, CH30 C2H5°^ CH3° C2HsO C4Hg0
Cl(CH2CH20)3SiCl, [CH3CH(Cl)CH20]3SiCl, (C2H5)2GeC12* (C4H9)2GeG12’ GeBr4> SnC14’ SnBr4, SOCl2, SOBr2, C^OSOCl og Cg^OSOCl.
Eksempler på reagenser, der indeholder gruppen med den almene formel VII, er phosphorsyrederivater, såsom PClg, PBrg, POCl3» B0Br3, PSBr3, CH*^ γΛΓ\ 0Η30/Ρ^01 ’ <C6V2“P""Cl* (C2H50)2=E^C1’ ^3° 2^01 ’ XX,/ *3’ c6h5poci2, ch3opoc12, c2h5opoci2, c3h7opoci2, c4HgoPoci2, cich2ch2opoci2, CH3OCH2CH2OPOCl2, C6H5OPOCl2, C2H5SP0C12, og woIframholdige forbindelser, såsom WBrg.
Forbindelser, der indeholder gruppen med den almene formel VIII, er syrederivater, såsom C2H50S02C1, C4Hg0S02Cl, C^St^Cl, CH3C6H4S02C1, C^OSO^l og U2174 δ
CgHjGHjOSOC1.
Blandt de foretrukne beskyttelsesreagenser er det fordelagtigt at anvende stoffer, som er kendte og anvendes i vid udstrækning inden for kemien, nemlig phosphortrihalogenider, phosphorpentahalogenider, tri-(C^-Cg-alkyl)-halogensilaner, di-CC^-Cg—alkyl)-dihalogensilaner og carboxylsyrehalogenider. De mest foretrukne reagenser er pbosphorholdige forbindelser, såsom phosphortribromid og phosphorpentabromid, og siliciumholdige forbindelser, såsom tri-(C^-C^~alkyl)-bromsilaner, f.eks. trimetbylbromsilan, di-(C^-C^—alkyl)-dibromsilaner, f.eks. dimethyldibromsilan.
7β-Acylaminogrupper i de omhandlede forbindelser er f.eks. benzyloxycarba-moyl, phenylacetamido,phenoxyacetamido, 3~acetyl-ureido, (3,5-diehlorsalicyl)amino, 2-phenoxypropionamido, 2-phenoxybutyramido, 2-phenoxyphenylacetamido, 5-me-thyl-3-phenyl-4-isoxazolcarboxamido, 5-methyl-3-(o-chlorphenyl)-4-isoxazolcarbox~ amido, 5-methyl-3-(2,6-dichlorphenyl)-4-isoxazolcarboxamido, 2,6-dimethoxybenzami-do, 2-ethoxy-l-naphthamido, 2-(o-aminobenzamido)phenylacetamido-N-methyl, 2-(2-amino-5-nitrobenzamido)-phenylacetamido-N-methyl, N-benzylformamido, N-methyl-2-phenoxyacetamido, N-methyl-2-phenylacetamido, N-ethyl-2-phenylacetamido, N-isobu-tyl-2-phenoxyacetamido, 2-benzyliden-4,5-dioxo-3-oxazolidinyl, 2-butylsuccinimido, 2,2-dimethyl-5-oxo-4-phenyl-l-imidåzolidinyl, phthalimido, a-amino-a-(1-cyclohexa- l,4-dienyl)acetamido, a-aminophenylacetamido, a-amino-2-thienylacetamido, 2-thie-nylacetamido, 3-thienylacetamido, 2-furylacetamido, 4-chlorphenylacetamido, 3-bromphenylacetamido, 3-nitrophenylacetamido, 4-nitrophenylacetamido, 3-trifluorme-thyl-phenylacetamido, 4-cyanophenylacetamido, 4-methylthiophenylacetamido, 3-chlor-phenylthioacetamido, 2-benzofuranylacetamido, benzensulfonamido, benzensulfonyl-aminoacetamido, p-brombenzensulfonamido og 1-piperidinosulfonamido. Foretrukne grupper blandt disse er phenylacetamido og phenoxyacetamido. Når man ønsker at opnå en 7B-acylamino-3-methyl-ceph-3-em-4-carboxylsyre med den almene formel III, hvori acylaminogruppen f.eks. er α-aminophenylacetamido, må den frie aminogruppe i det tilsvarende 6f3-acylamino-penicillansyre-sulfoxid-udgangsmateriale beskyttes under ringudvidelsen med f.eks. en benzyloxycarbonylgruppe, som let kan fjernes bagefter til opnåelse af den frie aminogruppe. En fri carboxylgruppe i 6-acylside-kæden kan beskyttes ved f.eks. esterificering, fortrinsvis syreanhydriddannelse, hvorved der forbruges en yderligere mængde af det reagens, som er ansvarlig for syreanhydriddannelsen med den til thiazolidinringen knyttede carboxylgruppe.
Blandt de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen anvendte siliciumholdige forbindelser vil N,Q-bis(trimethylsilyl)acetamid, N,0-bis(trimethylsilyl)tri-fluoracetamid, N,N-bis(trimethylsilyl)carbodiimid, N-(trimethylsilyl)acetamid, N-methyl-N-(trimethylsilyl)acetamid, N-methyl-N-(trimethylsilyl)formamid, N-(tri-methylsilyl)-2-pyrrolidon, N-(triethylsilyl)urinstof, N,N'-bis(trimethylsilyl)u-rinstof, N-(triphenylsilyl)-ethylcarbamat, trimethylsilyldimethylsulfoximid, N- U2m 9 trimethylsilyl-N-methyl-trifluoracetamid og trimethylsilylimidazol ved reaktion med vand danne neutrale forbindelser, som ikke påvirker reaktionsforløbet eller forstyrrer fraskillelsen af slutproduktet.
De øvrige anvendte siliciuniholdige forbindelser, nemlig triphenylsilylamin, N-ethyltriethylsilylamin, N-(trimethylsilyl)diethylamin, hexamethyldisilazan, hexamethylcyclotrieilazan og octamethylcyclotetrasilazan, danner ved reaktion med vand basiske forbindelser.
De mest foretrukne siliciuniholdige forbindelser, der anvendes ved frenr-gangsmåden ifølge opfindelsen, er N,O-bis(trimethylsilyl)acetamid og N,N’-bis(tri-methylsilyl)urinstof, der kan reagere særdeles hurtigt med alt under ringudvidelsen dannet vand til dannelse af neutrale produkter, nemlig hexamethyldisiloxan og acetamid eller urinstof, således at man undgår sønderdeling af syreanhydrid-funktionen under ringudvidelsen på grund af det dannede vand.
Den til reaktionsblandingen tilsatte mængde siliciuniholdige forbindelse må som nævnt være så stor, at den fuldstændigt fjerner det under processen dannede vand, og at den desuden, om nødvendigt, på forhånd kan silylere enhver fri carbo-xygruppe i penicillin-startforbindelsen. Når man går ud fra et 6β-acy1amino-peni-cillansyre-sulfoxid og anvender en siliciumforbindelse med to trimethylsilylgrup-per i molekylet, kraves der således mindst 11/2 raol-sdcvivalent siliciuaforbindel-se pr. mol penicillansyre-sulfoxid, nemlig 1/2 mol til at optræde som silyldonor for carboxygruppen og resten til fjernelse af det dannede vand. Når man går ud fra et syreanhydrid af 6β-acylamino-penicillansyre-sulfoxidet,kræves der imidlertid kun mindst 1 mol af siliciumforbindelsen til fjernelse af vandet. Det anvendes fortrinsvis mindst 2 til 4 mol-ækvivalenter af siliciumforbindelsen for hvert mol penicillansyre-sulfoxid.
Syren, der anvendes ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen til fremkaldelse af ringudvidelse af penam-ringen, kan som sådan inkorporeres i reaktionsblandingen. Syren forenes dog fordelagtigt med en nitrogenholdig base til dannelse af et syre-additionssaltkompleks. Egnede baser er alifatiske, cycloalifatiske, aromatiske eller heterocycliske aminer, f.eks. hexamethylentetramin, anilin, diphenylamin, N-methylanilin, dimethylanilin, pyridin og quinolin, og pyridin eller quinolin substitueret med f.eks. en eller flere lavere alkyl-, aralkyl-, aryl- eller monoeller di-(lavere alkyl)-aminogrupper, såsom picolineme, 2-ethylpyridin, 2-pro-pylpyridin, 2,3-dimethylpyridin, 2,5-dimethylpyridin, 2,6-dimethylpyridin, colli-diner og 2-dimethylaminopyridin, quinolin, isoquinolin, 3-methylisoquinolin og desuden pyrazol, imidazol eller N-methylimidazol. Til opnåelse af gode udbytter er det ifølge opfindelsen hensigtsmæssigt, at basen er pyridin, en substitueret pyridin, quinolin, en substitueret quinolin, imidazol eller en substitueret imidazol. Der anvendes fortrinsvis et overskud af basen i forhold til syremængden.
142174 10
Komp1eks forb indels en af syren og den nitrogenholdige organiske base kan dannes in situ i reaktionsblandingen ved først at beskytte et 60-acylamino-peni- cillansyre-sulfoxid-udgangsmateriale i opløsning i det tørre, indifferente or- 3 ganiske opløsningsmiddel ved omsætning med en forbindelse R Hal, f.eks. phorphor-trichlorid, phosphorpentachlorid, acetylbromid, propionylbromid, trimethylchlorsi-lan, dimethyldichlorsilan, trimethylbromsilan eller triethylbromsilan. Det således dannede hydrogenhalogenid i dette første trin bindes fortrinsvis ved hjælp af en base, da forløbet af syreanhydriddannelsen vil forløbe glattere, og da penicillan-syre-sulfoxid-ringstrukturen er meget følsom over for den frie stærke syre. Der anvendes fortrinsvis nitrogenholdige baser, som er opløselige i det anvendte organiske opløsningsmiddel og har en pKa-værdi mellem 4 og 10.
Det til at begynde med dannede hydrogenhalogenid kan supplere eller faktisk udgøre den syre, der er nødvendig til at bevirke ringudvidelse af penicillin-sulfoxidet.
De for nærværende foretrukne molmængder af de i reaktionsblandingen indførte stoffer i forhold til hvert mol anvendt 6S-acylamino-nenicillan-syre-sulfoxid er 1/4 til 4 mol syre,(fortrinsvis ca. 1/3 til 1 mol), 1/4 til 4 ækvivalenter carboxylbeskyttende reagens,(fortrinsvis 1/3 til 1 ækvivalent), mindst 2 ækvivalenter siliciumholdig forbindelse (fortrinsvis 3 til 7 ækvivalenter) eller, når der anvendes et kompleks af syre og nitrogenholdig forbindelse, 1/10 til 10 mol syre-base-kompleks (fortrinsvis 1/4 til ca. 4 mol), 1/4 til 2 ækvivalenter carboxylbeskyttende reagens (fortrinsvis 1/3 til 1 ækvivalent), mindst 2 ækvivalenter siliciumholdig forbindelse (fortrinsvis 3 til 7 ækvivalenter) og, fortrinsvis, en yderligere mængde af basen selv på f.eks. fra 1 til 10 mol, idet mængden af yderligere base fortrinsvis øges direkte proportionalt med den anvendte mængde syre-base-kompleks. Med udtrykket "ét ækvivalent" menes det antal mol af carboxylbeskyttende reagens eller silylforbindelse, der teoretisk kræves til at reagere med 1 mol 6β-acylamino-penici1lansyre~sulfoxid.
Syreanhydriddannelsen og ringudvidelsesreaktionen udføres som nævnt i et tørt, indifferent organisk opløsningsmiddel. Egnede opløsningsmidler er acetoni-tril, chlorbenzen, toluen, diethylmethylsulfonamid, dimethylformamid, N,N-dime-thylacetamid, 1,2-dimethoxyethan, dioxan, triethylenglycoldiethylether, tetra-ethylenglycoldiethylether, nitrobenzen, benzylcyanid, butylacetat, isoamylacetat, diethyloxalat, anisol, benzen, carbontetrachlorid, dimethylsulfoxid, methylethyl-keton, methyl- eller ethyl-isobutylketon, og halogenalkaner, såsom 1,2-dichlor-ethan, 1,1-dichlorethan, 1-brom-l-chlorethan, 1,2,3-trichlorpropan, methylenchlo-rid og chloroform. Et for nærværende foretrukket opløsningsmiddel er dioxan.
Ringudvidelsesprocessen udføres almindeligvis ved en temperatur over 50°C og som nævnt op til højst 160°C, og fordelagtigt ved en temperatur mellem 60 og 130°C. Reaktionstemperaturen skal holdes under 160°C for at mindske dannelsen af 142174 11 sønderdelingsprodukter. Til opnåelse af gode udbytter inden for en rimelig reaktionstid er det ifølge opfindelsen hensigtsmæssigt,at den under ringudvidelsen anvendte temperatur ligger mellem 70 og 110°C. Lavere temperaturer kræver lamgere reaktionstider, og højere temperaturer kræver kortere reaktionstider, og ved f. eks. 80, 90 og 100°C kan reaktionstiden være henholdsvis ca. 24 timer, 10 timer og 6 timer.
Ved en foretrukket udførelsesform for fremgangsmåden ifølge opfindelsen, hvorved der opnås en fordelagtig kombination af bekvem udførelse og godt udbytte, anvendes der for hvert mol penicillansyre-sulfoxid (f.eks. benzylpenicillin-sulfoxid) 1 til 4 mol syre, fortrinsvis hydrogenbromid eller hydrogenchlorid, 1,5 til 15 mol nitrogenholdig base, fortrinsvis α-picolin, idet basemængden altid overstiger syremængden, og 2 til 4 mol N,0-bis(trimethylsilyl)acetamid, og reaktionen udføres ved en temperatur på 80 til 110°C i et tørt, indifferent organisk opløsningsmiddel, fortrinsvis dioxan.
Ved en anden foretrukket udførelsesform for fremgangsmåden ifølge opfindelsen, hvorved der opnås en fordelagtig kombination af bekvem udførelse og godt udbytte, anvendes der for hvert mol penicillansyre-sulfoxid 1/3 til 1 ækvivalent acetylbromid eller phosphortribromid, 1,5 til 15 mol nitrogenholdig base, fortrinsvis a-picolin, idet basemængden altid overstiger mængden af den syre, der dannes, og 1,5 til 3 mol N,0-bls(trimethylsilyl)acetamid eller N,N»-bis(trime-thylsilyl)urinstof.
Efter afslutning af ringudvidelsesreaktionen hydrolyseres 7B-acylamino-3-methyl-ceph-3-em-4-carboxylsyreproduktet i reaktionsblandingen, og den opnåede 7|3-acylamino-3-methyl-ceph-3-em-4-carboxylsyre som sådan eller som et salt fraskilles på vilkårlig bekvem måde, såsom ved ekstraktion og/eller krystallisation. Når således reaktionen udføres i et med vand ikke blandbart organisk opløsningsmiddel, kan reaktionsblandingen efter afkøling ekstraheres med vand næd en pH-værdi på 7, som er indstillet med f.eks. en fortyndet vandig kaliumhydroxidopløsning. Fra den vandige opløsning kan man efter vaskning med et organisk medium, såsom butylacetat, opnå 78-acylamino-3-methyl-ceph-3-em-4-carboxylsyren (f.eks. 7β-phenylacetamidoderivatet) eller et salt heraf (a) ved tilsætning af en vandig opløsning af en syre og opsamling af den udfældede syre; (b) ved ekstraktion med et organisk opløsningsmiddel med en pH-værdi under 4,5 og koncentrering af ekstrakten til udkrystallisation af syren; (c) Ved tilsætning af n-butanol, fjernelse af vandet og udkrystallisation af kaliumsaltet af syren fra den butanoliske opløsning; (d) ved ekstraktion med et organisk opløsningsmiddel med en pH-værdi under 4,5, derefter tilsætning af et alkalimetalsalt, f.eks. kaliumacetat, eller en opløsning af et alkalimetalsalt, f.eks. kalium-2-ethylhexanoat, eller en amin, f.eks.
142174 12 triethylamin eller cyclohexylamin, i et organisk opløsningsmiddel og opsamling af det udfældede alkalimetalsalt eller aminsalt af syren, eller (e) ved ekstraktion med et organisk opløsningsmiddel med en pH-værdi under 4,5 og udfældning af syren ved tilsætning af et apolært organisk medium, såsom diethyl etjher eller cyclohexan.
Når reaktionen udføres i et med vand blandbart organisk opløsningsmiddel, kan 7i3-acylamino-3-methyl-ceph-3-em-4-carboxylsyren fraskilles ved, at man hælder reaktionsblandingen ud i vand og tilsætter et organisk opløsningsmiddel.Der kræves tilstrækkeligt med vand og organisk opløsningsmiddel til opnåelse af adskillelse af blandingen i to lag. Det organiske lag reekstraheres med vand ved en pH-værdi på 7, og de samlede vandige lag vaskes med et organisk medium, såsom butylacetat, og behandles derefter som angivet ovenfor under metode (a) til (e) til fraskillel-se af 7f3-acylamino-3-methyl-ceph—3-em-4-earboxylsyren eller et salt heraf. Alternativt kan man efter afslutning af reaktionen afdampe det organiske opløsningsmiddel i vakuum, opløse den amorfe remanens i et med vand ikke blandbart opløsningsmiddel og tilsætte vand. Efter indstilling af pH-værdien på 7 kastes den organiske fase bort. Den vandige fase vaskes med et organisk medium og behandles derefter som angivet ovenfor under metode (a) til (e). Reaktionsblandingen kan også hældes ud i en vandig, sur opløsning med en pH-værdi på ca. 2, under omrøring, og den udfældede 78-acylamino-3-methyl-ceph-3-em-4-carboxylsyre opsamles ved filtrering.
De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen opnåede udbytter af 7$-acylamino- 3-methyl-ceph-3-em-4-carboxylsyrer kan variere alt efter de anvendte reagenser og reaktionsbetingelser, men der opnås almindeligvis omdannelsesudbytter på over 45%, beregnet på den anvendte mængde penicillansyre-sulfoxid, og omdannelsesudbytterne kan være så høje som 70% og endog over 90%.
De som udgangsmaterialer ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen anvendte 6β-aeylamino-penicillansyre-sulfoxider kan opnås ved behandling af de tilsvarende 6f3-acylamino-penicillansyrer med et oxidationsmiddel ved hjælp af kendte fremgangsmåder. Til dette formål behandles 68-acylamino-penicillansyrederivatet i et indifferent organisk opløsningsmiddel eller vand med et stof, der leverer aktivt oxygen, såsom natriumperiodat, en persyre, hydrogenperoxid eller iodosobenzen, i en tilstrækkelig mængde til oxidation af thiazolidin-svovlatomet til en -SO-gruppe. Det opnåede sulfoxid kan let udvindes af reaktionsblandingen ved i og for sig kendte fremgangsmåder.
Det foretrækkes, at det som udgangsmateriale anvendte 68-acylamino-penicil-lansyre-sulfoxid er et sulfoxid opnået ud fra en penicillin, som let kan fremstilles ved fermentering, såsom benzylpenicillin eller phenoxymethylpenicillin, men andre, halvsyntetisk fremstillede penicilliner er også egnede. Efter ringudvidelsen til den tilsvarende 76-acylamino-3-methyl-ceph-3-em-4-carboxylsyreforbindelse 142174 13 kan dennes 7B-acylaminogruppe erstattes med en anden ønsket acylaminogruppe ved deacylering og reacylering af den dannede arainogruppe ved i og for sig kendte fremgangsmåder.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere ved hjælp af de efterfølgende eksempler. Det i flere tilfælde benyttede udgangsmateriale 6f5-phenyl-acetamido-penicillansyre-sulfoxid er for nemheds skyld betegnet med den korte betegnelse benzylpenicillin-sulfoxid,og tilsvarende korte betegnelse er benyttet for andre 6|3-acylamino-penicillansyre-sulfoxider. I de eksempler, hvori udbyttet af 76-phenylacetamido-3-methyl-ceph~3-em-4-carboxylsyre bestemtes ved en mikrobiologisk prøve, kan syren opnås ved behandling af reaktionsblandingen på lignende måde som i det efterfølgende eksempel 1.
Eksempel 1
Til 10,5 g (30 mmol) benzylpenicillin-sulfoxid sattes efter hinanden 195 ml dioxan, 25 ml (102 mmol) N,O-bis(trimethylsilyl)acetamid, 6 ml (61 mmol) a-pico-lin og 5,2 ml af en 5,8 M opløsning af α-picolin-hydrobromid i dichlormethan (30 mmol a-picolin-hydrobromid). Trimethylsilylderivatet af benzylpenicillin-sulfoxid blev dannet in situ. Efter tilbagesvaling af reaktionsblandingen i 6 timer (temperatur: 102°C) afkøledes den til 20°C og hældtes ud i 1500 ml isvand. Derefter tilsattes der 650 ml ethylacetat og 50 ml butylacetat, og under omrøring indstilledes pH-værdien på 7 med 4 N kaliumhydroxidopløsning. Man lod blandingen henstå til adskillelse, og det organiske lag sattes til side. Det vandige lag vaskedes med 300 ml ethylacetat og 50 ml butylacetat. Det opnåede organiske lag hældtes sammen med det før opnåede organiske lag, og det samlede organiske lag reekstraheredes med 200 ml af en 0,75 M vandig kaliumphosphatopløsning pufret til en pH-værdi på 7. Ekstrakten sattes til den vandige hovedopløsning. Den samlede vandige blanding indeholdt 9,2 g af kaliumsaltet af 7|3-phenylacetamido-3-methyl-ceph-3-em-4-carboxylsyre (udbytte: 83 %), som bestemt ved en mikro-biologisk prøve under anvendelse af Escherichia coli som prøvemikroorganisme.
Efter tilsætning af 500 ml butylacetat til den vandige opløsning omrørtes blandingen, og pH-værdien indstilledes på 2 med 4N svovlsyre. Man lod blandingen henstå, og den organiske ekstrakt fraskiltes. Det vandige lag reekstraheredes med 250 ml butylacetat. De samlede butylacetatekstrakter filtreredes med et vandafvisende filter. Det vandige lag, som stadig indeholdt en vis mængde 7f3-phenyl-acetamido-3-methyl-ceph-3-em-4-carboxylsyre, blev kastet bort. Til butylacetatop-løsningen sattes derefter under hurtig omrøring 2,65 g (27 mmol) vandfrit, fint pulveriseret kaliumacetat. Efter omrøring i 3 timer ved stuetemperatur isolere-des bundfaldet ved filtrering, vaskedes med en lille mængde butylacetat og tørre- 142174 14 des i vakuum ved 30°C, hvorved der opnåedes 10,2 g af kaliumsaltet af 7(3-phe-.· nylacetamido-3-methyl-ceph-3-em-4-carboxylsyre med en renhed på 85% som bestemt ved en mikrobiologisk prøve (udbytte: 23,5 mmol, 78 %).
Imax (Ho0): 262 nm. (E?-^ : 175).
' 2 1 cm
Strukturen bekræftedes ved hjælp af IR- og EMR-spektre.
Analysen af EMR-spektret var som følger: PMR (som kaliumsaltet i D2O, værdier i ppm.) $: 1,94 (s, 3); 2,99 (d, J = 18 Hz,l); 3,44 (d, J = 18 Hz, 1); 3,62 (s, 2); 4,97 (d, J = 4,5 Hz, 1); 5,58 (d, J = 4,5 Hz, 1); 7,27 (s, 5).
Natriumsaltet af 2,2-dimethyl-2-silapentyl-5-sulfonat anvendtes som intern reference .
Eksempel 2 (a) 1,05 g (3 mmol) benzylpenicillin-sulfoxid sattes til en blanding af 20 ml af en opløsning af 3,0 mmol hydrogenbromid i dioxan og N,O-bis(trimethylsilyl)-acetamid (2,5 ml, lo mmol). Trimethylsilylderivatet af benzylpenicillin-sulfoxid blev dannet in situ. Reaktionsblandingen opvarmedes til 102°G. Reaktionen fulgtes ved tyndtlagschromatografi.
Efter 6 timers forløb var der intet penicillin-sulfoxid tilbage i reaktionsblandingen. Prøver på 5 ml blev udtaget og hældt i 35 ml af en 0,75 M vandig kaliumphosphatopløsning pufret til pH 7. Den vandige opløsning vaskedes med 10 ml ethylacetat og fortyndedes med vand til 50 ml. Mængden af kaliumsaltet af 73-phenylacetamido-3-methyl-ceph-3-em-4-carboxylsyre i den vandige opløsning bestemtes ved en direkte mikrobiologisk prøve under anvendelse af Escherichia coli som prøvemikroorganismen. Efter 6 timers forløb var udbyttet af 73-phenyl-acetamido-3-methyl-ceph-3-em-4-carboxylsyre 47 %.
(b) Det under (a) beskrevne forsøg blev gentaget med den forskel, at der i stedet for 20 ml dioxan anvendtes 18 ml toluen og 2 ml af en 1,5 M opløsning af hydrogenbromid i dioxan. Udbyttet af 73-phenylacetamido-3-methyl-ceph-3-em-4-carboxylsyre var 46% som bestemt ved mikrobiologisk prøve.
(c) Det under (a) beskrevne forsøg blev gentaget med den forskel, at der yderligere anvendtes en mængde på 0,9 ml (9 mmol) a-picolin. Udbyttet af 73-phenyl-acetamido-3“methyl-ceph-3-em-4-carboxylsyre var 82% som bestemt ved en mikrobiologisk prøve.
Eksempel 3
Til 1,05 g (3 mmol) benzylpenicillin-sulfoxid sattes efter hinanden 20 ml dioxan, 3,2 ml (13 mmol) N,0-bis(trimethylsilyl)acetamid og 0,57 g (3 mmol) p-toluensulfonsyre. Trimethylsilylderivatet af benzylpenicillin-sulfoxid blev 15 142174 dannet in situ. Efter opvarmning af reaktionsblandingen i 6 timer til 101°C var der intet sulfoxid tilbage. Efter oparbejdning af reaktionsblandingen som i eksempel 2 var udbyttet af 7|3-phenylacetamido-3-methyl-ceph-3-em-4-carboxylsyre 41 %, som bestemt ved en mikrobiologisk prøve.
Eksempel 4 (a) En blanding af 2,1 g (6 mmol) benzylpenicillin-sulfoxid, 20 ml chloroform, 20 ml (200 mmol) a-picolin, 8 ml (33 mmol) N,0-bis(trimethylsilyl)-acetamid og 1.6 ml (5,8 mmol) koncentreret svovlsyre opvarmedes til 83°C. TrimethylsilyIderi-vatet af benzylpenicillin-sulfoxid blev dannet in situ.
Efter 24 timers forløb var udbyttet af 7B-phenylacetamido-3-methyl-ceph-3-em-4-carboxylsyre 12% som bestemt ved en mikrobiologisk prøve under anvendelse af den i eksempel 2 beskrevne metode* (b) Det under (a) beskrevne forsøg blev gentaget med den forskel, at der anvendtes 6,4 ml (26 mmol) N,O-bis(trimethylsilyl)acetamid og 1,14 g (6 Hanoi) p-toluensulfonsyre i stedet for 1,16 ml koncentreret svovlsyre. Udbyttet af 7&-phenylacetamido-3-methyl-ceph-3-em-4-carboxylsyre efter 24 timers opvarmning til 83°C var 15 % som bestemt ved mikrobiologisk prøve under anvendelse af den i eksempel 2 beskrevne metode.
(c) Det under (a) beskrevne forsøg blev gentaget med den forskel, at der anvendtes 5 ml (20 mmol) N,O-bis(trimethylsilyl)acetamid og 2 ml af en 3,3 M opløsning af a-picolin-hydrochlorid (6,6 mmol) i dichlorethan i stedet for 1.6 ml svovlsyre. Efter opvarmning i 24 timer til 85°C var udbyttet af 7β-phenylacetamido-3-methyl-ceph-3-em-4-carboxylsyre 53 % som bestemt ved mikrobiologisk prøve under anvendelse af den i eksempel 2 beskrevne metode.
Eksempel 5
En blanding af 1,05 g (3 mmol) benzylpenicillin-sulfoxid, 10 ml benzylcyanid, 10 ml (100 mmol) a-picolin, 3 ml af en 3,3 M opløsning af a-picolin-hydrochlorid (10 mmol) i U2-dichlorethan og 2,5 ml (10 mmol) N,0-bis(trimethylsilyl)acetamid opvarmedes til 95°C. Trimethylsilylderivatet af benzylpenicillin-sulfoxid blev dannet in situ. Efter 6 timers forløb var udbyttet af 7{3-phenylacetamido-3-methyl-ceph-3-enr-4-carboxylsyre 48 % som bestemt ved mikrobiologisk prøve under anvendelse af den i eksempel 2 beskrevne metode.
Eksempel 6
Det i eksempel 5 beskrevne forsøg blev gentaget med den forskel, at der anvendtes 15 ml benzylcyanid og 5 ml (50 mmol) α-picolin. Trimethylsilylderivatet af benzylpenicillin-sulfoxid blev dannet in situ. Udbyttet af 7|3-phenylacet-
14-217 A
16 amido-3-methyl-eeph-3-em-4-carboxylsyre efter 6 timers opvarmning til 95°C var 48% som bestemt ved mikrobiologisk prøve under anvendelse af den i eksempel 2 beskrevne metode.
Eksempel 7
Det i eksempel 5 beskrevne forsøg blev gentaget med den forskel, at der anvendtes 17,5 ml benzylcyanid, 2,5 ml (25 mmol) a-picolin og 2 ml af en 3,3 M opløsning af oc-picolin-hydrochlorid (6,6 mmol) i 1,2-dichlorethan. Trimethylsilyl-derivatet af benzylpenicillin-sulfoxid blev dannet in situ. Udbyttet af 73-phenylacetamido-3-methyl-ceph-3-em-4-carboxylsyre efter 6 timers opvarmning til 95°C var 48 % som bestemt ved mikrobiologisk prøve under anvendelse af den i eksempel 2 beskrevne metode.
Eksempel 8
En blanding af 1 g (3 mmol) benzylpenicillin-sulfoxid, 15 ml benzylcyanid, 7,2 ml (72 mmol) pyridin, 2,5 ml (10 mmol) N,O-bis(trimethylsilyl)acetamid og 0,27 ml (1 mmol) af en 3,3 M opløsning af α-picolin-hydrochlorid blev opvarmet til 90°G. Trimethylsilylderivatet af benzylpenicillin-sulfoxid blev dannet in situ. Efter 6 timers forløb var udbyttet af 70-phenylacetamido-3-methyl-ceph- 3-em-4-carboxylsyre 38 % som bestemt ved mikrobiologisk prøve under anvendelse af den i eksempel 2 beskrevne fremgangsmåde.
Eksempel 9
En blanding af 1,05 g (3 mmol) benzylpenicillin-sulfoxid, 20 ml benzylcyanid, 2,5 ml (10 mmol) N,0-bis(trimethylsilyl)acetamid og 0,24 g (1,5 mmol) pyridin-hydrobromid opvarmedes til 90°C. Trimethylsilylderivatet af benzylpenicillin-sulfoxid blev dannet in situ. Efter 10 timers forløb var udbyttet af 70-phenylacetamido-3-methyl-ceph-3-em-4-carboxylsyre 54 % som bestemt ved mikrobiologisk prøve.
Eksempel 10
Det i eksempel 9 beskrevne forsøg blev gentaget under anvendelse af 0,48 g (3 mmol) i stedet for 0,24 g pyridin-hydrobromid og under tilsætning af 0,3 ml (3 mmol) a-picolin. Trimethylsilylderivatet af benzylpenicillin-sulfoxid blev dannet in situ. Efter opvarmning i 10 timer til 90°G var udbyttet af 73-phenyl-acetamido-3-methyl-ceph-3-em-4-f’arboxylsyre 59 % som bestemt ved mikrobiologisk prøve.
142174 17
Eksempel 11
En blanding af 1,05 g (3 mmol) benzylpenicillin-sulfoxid, 20 ml dioxan, 2.5 ml (10 mmol) N,0-bis(trimethylsilyl)acetamid, 0,48 g (3 mmol) pyridin-hydro-bromid og 0,3 ml (3 mmol) a-picolin opvarmedes til 85°C. Trimethylsilylderivatet af benzylpenicillin-sulfoxid blev dannet in situ. Efter 22 timers forløb hældtes reaktionsblandingen ud i 150 ml af en 0,75 M vandig kaliumphosphatopløsning pufret til pH 7 og vaskedes med 50 ml chloroform. pH-værdien af det vandige lag indstilledes på 2 i nærværelse af 50 ml ethylacetat. Ethylacetatlaget vaskedes med vand og tørredes over vandfrit natriumsulfat. Ved afdampning af ethylacetatet opnåedes der 1 g 7(3-phenylacetamido-3-methyl-ceph-3-em-4-carboxylsyre med en renhed på 56 % som bestemt ved PMR under anvendelse af 2,6-dichloracetophenon som intern reference.
Eksempel 12
En blanding af 1,05 g (3 mmol) benzylpenicillin-sulfoxid, 20 ml dioxan, 2.5 ml (10 mmol) N,0-bis(trimethylsilyl)acetamid, 0,5 ml (3 mmol) af en 6 M opløsning af α-picolin-hydrobromid i dichlormethan og 0,6 ml (6 mmol) a-picolin opvarmedes til 102°G under omrøring. Trimethylsilylderivatet af benzylpenicillin-sulfoxid blev dannet in situ. Efter 6 timers forløb hældtes reaktionsblandingen ud i en blanding af 200 ml af en 0,75 M vandig kaliumphosphatopløsning pufret til pH 7 og 50 ml ethylacetat. Det pufrede vandige lag vaskedes med 50 ml ethylacetat, og efter indstilling af pH-værdien på 2 ekstraheredes det vandige lag to gange med 100 ml ethylacetat. Efter tørring over magnesiumsulfat afdampedes ethylacetatet under formindsket tryk. Remanensen, der udgjorde 1,07 g, indeholdt 70 % 7P-phenylacetamido-3-methyl-ceph-3-em-4-carboxylsyre som bestemt ved UV og PMR (udbytte 2,25 mmol,.75 %).
Eksempel 13 0,64 g (3,3 mmol) triethylbromsilan sattes til en blanding af 1,05 g (3 mmol) benzylpenicillin-sulfoxid, 20 ml dioxan og 0,9 ml (9 mmol) a-picolin.
Efter omrøring i 1/2 time var trlethylsllylderivatet af benzylpenicillin-sulfoxid dannet in situ, idet dets tilstedeværelse blev bekræftet ved PMR. Derefter tilsattes der 2,5 ml (10 mmol) N,0-bis(trimethylsilyl)acetamid, og blandingen, der indeholdt α-picolin-hydrobromid, opvarmedes i 4 timer til 102°C. Efter behandling af reaktionsblandingen som beskrevet i eksempel 2 var udbyttet af 73~phenylacet-amido-3-methyl-ceph-3-em-4-carboxylsyre 73 % som bestemt ved mikrobiologisk prøve.
142174 18
Eksempel 14 (a) Til en blanding af 20 ml af en 0,15 M opløsning af hydrogenchlorid (3 mmol) i dioxan og 2,5 ml (10,2 mmol) N,O-bis(trimethylsilyl)acetamid sattes der 1,05 g (3 mmol) benzylpenicillin-sulfoxid. Trimethylsilylderivatet af benzylpenicillin-sulfoxid blev dannet in situ. Efter tilbagesvaling i 6 timer (102°C) behandledes reaktionsblandingen som beskrevet i eksempel 2. Udbyttet af 7(3-phenylacetamido-3-methy1-eeph-3-em-4-carboxylsyre var ca. 10 % som bestemt ved mikrobiologisk prøve.
(b) Til en blanding af 2 ml (3 mmol) af en 1,5 M opløsning af hydrogenchlorid i benzylcyanid, 2,5 ml (lOmmol) N,0-bis(trimethylsilyl)acetamid og 0,9 ml (9 mmol) or-picolin i 19 ml benzylcyanid sattes der 1,05 g (3 mmol) benzylpenicillin-sulfoxid. Blandingen opvarmedes til 95°C i 6 timer, og udbyttet af dannet 7β-ρ1ΐθ^1ηοβί3ΐηίάο-3—methyl-ceph-3_em-4-carboxylsyre bestemtes til 48 % ved den i eksempel 2 beskrevne fremgangsmåde.
Eksempel 15 (a) Til 1,05 g (3 mmol) benzylpenicillin-sulfoxid sattes der 18 ml dioxan, 2,5 ml (10 mmol) N,0-bis(trimethylsilyl)acetamid og 0,9 ml (9 mmol) a-picolin.
Efter nogle få minutters forløb tilsattes der 2 ml af en 1,5 M opløsning af hydro-genbromid (3 mmol) i dioxan, og den opnåede blanding opvarmedes i 6 timer til 101°C. Trimethylsilylderivatet af benzylpenicillin-sulfoxid blev dannet· in situ. Behandling af reaktionsblandingen som beskrevet i eksempel 2 gav et udbytte af 7P_phenylacetamido-3-methyl-ceph-3_em-4-carboxylsyre på 97 % som bestemt ved mikrobiologisk prøve.
(b) En blanding af 1,05 g (3 mmol) benzylpenicillin-sulfoxid, 2,5 ml (10 mmol) N,0-bis(trimethylsilyl)acetamid, 0,3 ml (3 mmol) a-picolin og 0,25 ml (1,5 mmol) af en 6 M opløsning af a-picolin-hydrogenbromid i 20 ml dioxan tilbagesvaledes i 4,5 timer. Trimethylsilylderivatet af benzylpenicillin-sulfoxid blev dannet in situ. Udbyttet af 73-phenylacetamido—3-methyl-ceph~3—em-4-carboxylsyre var 82 % som bestemt ved mikrobiologisk prøve.
(c) Det under (b) beskrevne forsøg blev gentaget med den forskel, at der anvendtes 0,9 ml (9 mmol) i stedet for 0,3 ml α-picolin og 420 mg(3 mmol) bromeddikesyre i stedet for a-picolin-hydrogenbromid. Trimethylsilylderivatet af benzyl-penicilLin-sulfoxid blev dannet in situ. Udbyttet af 73-phenylacetamido~3-methyl-ceph-3-em~4-carboxylsyre var 32 % som bestemt ved mikrobiologisk prøve.
(d) Det under (c) beskrevne forsøg blev gentaget med den forskel, at der anvendtes 700 mg (3 mmol) picrinsyre i stedet for bromeddikesyre. Trimethylsilylderivatet af benzylpenicillin-sulfoxid blev dannet in situ. Udbyttet af 7β- 19 1A 2 1 7 Λ phenylacetamido-3-methyl-ceph-3-em-4-carboxylsyre var 47 % som bestemt ved mikrobiologisk prøve.
(e) Det under (c) beskrevne forsøg blev gentaget med den forskel, at der i stedet for bromeddikesyre anvendtes 875 mg (3 mmol) tris(ethylsulfonyl)methan, d.v.s. Trimethylsilylderivatet af benzylpenicillin-sulfoxid blev dannet in situ. Udbyttet af 70-phenylacetamido-3-methyl~ceph-3-em-4-carboxylsyre var 28 % som bestemt ved mikrobiologisk prøve.
Eksempel 16 (a) 530 mg (1,5 mmol) benzylpenicillin-sulfoxid suspenderedes i 10 ml dioxan. Efter tilsætning af 0,45 ml (4,5 mmol) ot-picolin afkøledes den klare opløsning til 0°C. Under kraftig omrøring tilsattes der(\05 ml (0,5 mmol) phosphortri-bromid. Blandingen omrørtes i 30 minutter ved 0°C. Anhydridet af benzylpenicillin-sulfoxid og phosphortribromid blev dannet in situ. Derefter tilsattes der 0,9 ml (3,5 mmol) N,0-bis(trimethylsilyl)acetamid. Efter 4,5 timers tilbagesvaling var mængden af dannet 7f3r-phenylacetamido-3-methyl-ceph-3-em-4-carboxylsyre 85 % som bestemt ved mikrobiologisk prøve.
(b) Det under (a) beskrevne forsøg blev gentaget med den forskel, at der i stedet for phosphortribromid blev anvendt 0,05 ml (0,5 mmol) acetylbromid. Det dannede mellemprodukt var i dette tilfælde acetylanhydridet af benzylpenicillin-sulfoxid. Udbyttet af 70-phenylacetamido-3-methyl-ceph-3-em-4-carboxylsyre var 87 % som bestemt ved mikrobiologisk prøve.
(c) Det under (b) beskrevne forsøg blev gentaget med den forskel, at acetyl-bromidet blev tilsat, medens blandingen forelå ved stuetemperatur. Udbyttet var 83 % af 70-phenylacetamido-3-methyl-ceph-3-em-4-carboxylsyre som bestemt ved mikrobiologisk prøve.
(d) Det under (b) beskrevne forsøg blev gentaget med den forskel, at der i stedet for a-picolin anvendtes 0,36 ml (4,5 mmol) pyridin. Udbyttet af 70-phenylacetamido-3-methyl-ceph-3-em-4-carboxylsyre var 94 %.
(e) Det under (d) beskrevne forsøg blev gentaget med den forskel, at der anvendtes 0,07 ml (1,0 mmol) i stedet for 0,05 ml acetylbromid. Udbyttet af 70-phenyl-acetamido-3-methyl-ceph-3-em-4-carboxylsyre var 92 %.
(f) Det under (d) beskrevne forsøg blev gentaget med den forskel, at der anvendtes 0,14 ml (2,0 mmol) i stedet for 0,05 ml acetylbromid. Udbyttet af 70-phenylacetamido-3-methyl-c.eph-3-em-4-carboxylsyre var 93 %.
(g) Det under (d) beskrevne forsøg blev gentaget med den forskel, at der i stedet for acetylbromid anvendtes 0,05 ml oxalylbromid. Det dannede mellempro- 142174 20 dukt var i dette tilfælde oxalylanhydridet af benzylpenicillin-sulfoxid. Udbyttet af 7{3-phenylacetamido-3-methyl-ceph-3-em-4-carboxylsyre var 69 %.
(h) Det under (e) beskrevne forsøg blev gentaget med den forskel, at der i stedet for dioxan anvendtes 10 ml toluen som opløsningsmiddel. Acetylanhydridet af benzylpenicillin-sulfoxid blev dannet in situ. Udbyttet af 7β-pheny1acetamido- 3-methyl-ceph-3-em-4-carboxylsyre var 76 %.
(i) Det under (e) beskrevne forsøg blev gentaget med den forskel, at der i stedet for dioxan anvendtes 10 ml butylacetat. Udbyttet af 73-phenylacetamido-3-methyl-eeph-3-em-4-carboxylsyre var 78 %.
Eksempel 17
En opløsning af 10,5 g (30 mmol) benzylpenicillin-sulfoxid i 150 ml dioxan og 7,2 ml (90 mmol) pyridin afkøledes til 6°C. Efter tilsætning af en opløsning af 1,4 ml (18,5 mmol) acetylbromid i 50 ml dioxan omrørtes blandingen i 30 minutter ved 5°C. Acetylanhydridet af benzylpenicillin-sulfoxid blev dannet in situ. Derefter tilsattes der 18 ml (70 mmol) N,0-bis(trimethylsilyl)acetamid, og reaktionsblandingen tilbagesvaledes i 4,5 timer. Efter afkøling hældtes blandingen ud i 1 liter af en 0,2 M vandig kaliumphosphatopløsning pufret til pH 7. Efter indstilling af pH på 7 med 4N kaliumhydroxidopløsning tilsattes der 600 ml butylacetat. Blandingen omrystedes, og derefter lod man de to lag skille i en skilletragt. Det vandige lag vaskedes med 400 ml butylacetat. De samlede butyl-acetatlag ekstraheredes med 500 ml af en 0,75 M vandig kaliumphosphatopløsning pufret til pH 7, og ekstrakten sattes til den vandige hovedopløsning.
De samlede vandige opløsninger indeholdt 9,1 g af kaliumsaltet af 7&-phe-nylacetamido-3-methyl-ceph-3-em-4-carboxylsyre (udbytte 82 %) som bestemt ved U.V. og ved mikrobiologisk prøve under anvendelse af Escherichia coli som prøvemikroorganismen.
Kaliumsaltet af 7P-phenylacetamido-3-methyl-ceph-3-em-4-carboxylsyre iso-leredes som i eksempel 1 til opnåelse af 11,1 g med en renhed på 67 % som bestemt ved mikrobiologisk prøve (udbytte 75 %),
Eksempel 18 (a) 530 mg (1,5 mmol) benzylpenicillin-sulfoxid suspenderedes i 10 ml dioxan.
Efter tilsætning af 0,45 ml (4,5 mmol) α-picolin afkøledes den klare opløsning til 0°C. Under kraftig omrøring tilsattes der 0,05 ml (0,7 mmol) acetylbromid, og bLandingen omrørtes i 30 minutter ved 0°C. Acetylanhydridet af benzylpenicillin-sulfoxid blev dannet in situ. Derefter tilsattes der 1,35 g (6,6 mmol) N,N,-bis(trimethylsilyl)urinstof, og efter 4,5 timers tilbagesvaling bestemtes mængden af 73-phenylacetamido—3—methyl-ceph-3—em~4-carboxylsyre ved mikrobiolo- 21 U2m gisk prøve. Udbyttet var 54 %.
(b) Det under (a) beskrevne forsøg blev gentaget med den forskel, at der 1 stedet for acetylbromid anvendtes 0,05 ml (0,5 mmol) phosphortribromid. Det dannede mellemprodukt var i dette tilfælde anhydridet af benzylpenicillin-sulfoxid og phosphortribromid. Udbyttet af 7|3-phenylacetamido-3-methyl-ceph-3-em-4-carboxyl-syre var 33 % som bestemt ved mikrobiologisk prøve.
(c) Det under (a) beskrevne forsøg blev gentaget med den forskel, at der anvendtes 10 ml butylacetat i stedet for dioxan og 0,12 ml (1,5 mmol) acetylbromid i stedet for 0,7 mmol. Udbyttet af 7£J-phenylacetamido-3-methyl-ceph-3-em-4-carboxylsyre.var 54 %.
(d) Det under (a) beskrevne forsøg blev gentaget med den forskel, at der anvendtes 0,36 ml (4,5 mmol) pyridin i stedet for a-picolin og 0,22 ml (2,5 mmol) trimethylbromsilan i stedet for acetylbromid.
Det dannede mellemprodukt var trimethylsilylderivatet af benzylpenicillin-sulfoxid. Udbyttet af 73-phenylacetamido-3-methyl-ceph-3-em-4-carboxylsyre var 80 %.
(e) 525 mg (1,5 mmol) benzylpenicillin-sulfoxid og 760 mg (3,7 mmol) N,N'-bis-(trimethylsilyl)urinstof suspenderedes i 10 ml toluen. Derefter tilsattes der 0,12 ml (1,5 mmol) pyridin og 0,12 ml (1,0 mmol) benzoylbromid, og blandingen opvarmedes til 100°C i 5 timer. Benzoylanhydridet af benzylpenicillin-sulfoxid blev dannet som mellemprodukt. Udbyttet af 7(3^phenylacetaraido-3-methyl-ceph-3-em-4-carboxylsyre var 57 % som bestemt ved mikrobiologisk prøve.
(f) Det under (e) beskrevne forsøg blev gentaget med den forskel, at der anvendtes flere andre syrederivater i stedet for benzoylbromid. Resultaterne er anført i følgende tabel: Mængde af an- Udbytte af 70-phenyl-
Syrederivat vendt syrede- acetamido-3~methyl- rivat (mmol) ceph-3-em-4-earboxyl- syre (%) 1. Trichloracetylbromid 1,0 67 2. Trichloracetylchlorid 1,0 67 3. Propionylbromid 1,0 75 4. Phosgen 0,5 31 5. Thionylchlorid 0,55 32 6. Thionylbromid 0,65 67 7. p-Tolylsulfonylchlorid 1,0 21 8. Bortribromid 0,37 81 9. Aluminiumtribromid 0,34 40 22 142t74
Tabel (fortsat)
Syrederivat Mængde af an- Udbytte af 7£-phenyl- vendt syrede- acetamido-3-methyl- rivat (mmol) ceph-3-em-4-carboxyl- syre (%) 10. Siliciumtetrabromid 0,25 73 11. Germaniumtetrabromid 0,25 82 12. Tintetrabromid 0,25 26 13. Phosphorpentabromid 0,2 82 14. Phosphoroxybromid 0,33 75 15. Phosphorthiobromid 0,37 .74 16. Wolframpentabromid 0,2 56
Det er klart, at trichloracetyl- (1, 2), propionyl- (3), carbonyl- (4), thionyl- (5, 6) og p-tolylsulfonylanhydridet (7) af benzylpenicillin-sulfoxid og anhydridet af benzylpenicillin-sulfoxid og bortribromid (8), aluminiumtri-bromid (9), siliciumtetrabromid (10), germaniumtetrabromid (11), tintetrabromid (12), phosphorpentabromid (13), phosphoroxybromid (14), phosphorthiobromid (15) og wolframpentabromid (16) blev dannet som mellemprodukter.
Eksempel 19 525 mg (1,5 mmol) benzylpenicillin-sulfoxid og 1,4 g (7 mmol) Ν,Ν’-bis-(trimethylsilyl)urinstof suspenderedes i 10 ml dioxan. Der tilsattes 0,35 ml (2 mmol) af en 6 M Opløsning af α-picolin-hydrobromid i dichlormethan, og blandingen opvarmedes til 100°C i 4 timer. Trimethylsilylderivatet af benzylpenicillin-sulfoxid blev dannet in situ. Mængden af dannet 7|3-phenylacetamido-3-methyl-ceph-3-em-4-carboxylsyre blev bestemt til 80 % under anvendelse af den i eksempel 2 beskrevne fremgangsmåde.
Eksempel 20 (a) 525 mg (1,5 mmol) benzylpenicillin-sulfoxid og 1,05 g (5 mmol) Ν,Ν’-bis-(trimethylsilyl)urinstof suspenderedes i 10 ml dioxan. Der tilsattes 0,25 ml (3 mmol) pyridin og 0,15 ml (1,6 mmol) trimethylbromsilan, og blandingen opvarmedes til 100°C i 4,5 timer. Trimethylsilylderivatet af benzylpenicillin-sulfoxid blev dannet in situ. Mængden af dannet 7p-phenylacetamido-3-methyl-ceph-3-em-4-carboxylsyre var 85 % som bestemt ved mikrobiologisk prøve.
(b) Det under (a) beskrevne forsøg blev gentaget med den forskel, at der anvendtes 0,16 ml (1,6 mmol) a-picolin i stedet for pyridin. Udbyttet var 85 %.
142174 23 (c) Det under (a) beskrevne forsøg blev gentaget med den forskel, at der anvendtes 0,83 ml (3,4 mmol) N,O-bis(trimethylsilyl)acetamid i stedet for Ν,Ν’-bis-(trimethylsilyl)urinstof. Udbyttet af 7|3-phenylacetamido-3-methyl-ceph-3-em-4-carboxylsyre var 69 % som bestemt ved mikrobiologisk prøve.
Eksempel 21 525 mg (1,5 mmol) benzylpenicillin-sulfoxid og 1,05 g (5 mmol) Ν,Ν’-bis-(trimethylsilyl)urinstof suspenderedes i 10 ml butylacetat. Der tilsattes 0,23 ml (2,3 mmol) a-picolin og 0,2 ml (2,2 mmol) trimethylbrornsilan. Trimethylsilyl-derivatet af benzylpenicillin-sulfoxid blev dannet in situ. Efter opvarmning til 100°C i 4,5 timer var udbyttet af 73-phenylacetamido-3-methyl-ceph-3-em-4-carboxylsyre 78 1 som bestemt ved mikrobiologisk prøve.
Eksempel 22
En blanding af 1,05 g (3 mmol) benzylpeniéillin-sulfoxid, 3,1 ml (15 mmol) hexamethyldisilazan, 6 ml af en 0,5 M opløsning af hydrogenbromid i dioxan og 14 ml dioxan opvarmedes til 100°C i 4,5 timer. Trimethylsilylderivatet af benzylpenicillin-sulfoxid blev dannet in situ. Udbyttet af dannet 7p-phenylacetamido- 3- methyl-ceph-3-em-4-carboxylsyre blev bestemt til 48 % ved den i eksempel 2 beskrevne fremgangsmåde.
Eksempel 23 (a) En blanding af 1,05 g (3 mmol) benzylpenicillin-sulfoxid, 18 ml dioxan, 0,9 ml (9 mmol) a-picolin, 2,6 g (10 mmol) N,O-bis(trimethylsilyl)trifluoracet-amid og 2 ml af en 1,5 M opløsning af hydrogenbromid i dioxan tilbagesvaledes i 4,5 timer. Trimethylsilylderivatet af benzylpenicillin-sulfoxid blev dannet in situ. Udbyttet af dannet 7|3-phentlacetamido-3-methyl-ceph“3-em-4-carboxylsyre blev bestemt til 73 % ved mikrobiologisk prøve.
(b) Det under (a) beskrevne forsøg blev gentaget med den forskel, at der anvendtes 1,8 g (10 mmol) NjN’-bisitrimethylsilylJcarbodiimid i stedet for N,0-bis(trimethylsilyl)trifluoracetamid. Trimethylsilylderivatet af benzylpenicillin-sulfoxid blev dannet in situ. Udbyttet af 73-phenylacetamido-3-methyl-ceph-3-em- 4- carboxylsyre var 14 % som bestemt ved mikrobiologisk prøve.
Eksempel 24 1,05 g (3 mmol) benzylpenicillin-sulfoxid suspenderedes i 15 ml dioxan.
Der tilsattes 2,5 ml (10 mmol) N,0-bis(trimethylsilyl)acetamid, 1,2 ml (9 mmol) 2-methylquinolin og 6 ml af en 0,5 M opløsning af hydrogenbromid i dioxan, og blandingen opvarmedes til 100°C i 4,5 timer. Trimethylsilylderivatet af benzyl- 142174 24 penicillin-sulfoxid blev datrnet in situ. Mængden af dannet 7p-phenylacetamido- 3- methyl-ceph-3-em-4-carboxylsyre blev bestemt ved den i eksempel 2 beskrevne fremgangsmåde ved mikrobiologisk prøve under anvendelse af Escherichia coli som prøvemikroorganismen. Udbyttet var 49 %.
Forsøget blev gentaget med flere andre baser end 2-methylquinolin. Resultaterne er anført i følgende tabel.
Tabel Mængde af base Udbytte (%) af 7β-Base (mmol) phenylacetamido-3-me- thyl-ceph-3-em-4- carboxylsyre 1. diphenylamin 3 54 2. anilin 9 58 3. N-methylanilin 9 53 4. hexamethylentetraamin 2,25 73 5. 3-methylpyridin 9 75 6. 4-methylpyridin 9 32 7. 2,3-dimethylpyridin 9 30 8. 2,6-dimethylpyridin 9 52 9. 2-ethylpyridin 9 33 10. 2-propylpyridin 9 35 11. 4-benzylpyridin 9 75 12. 4-phenylpyridin 9 31 13. 2-dimethylaminopyridin 9 34 14. 1,3,5-collidin 9 84 15. quinolin 9 84 16. isoquinolin 9 89 17. 3-methylisoquinolin 9 72 18. pyrazol 9 54 19. imidazol 3 69 20. N-methylimidazol 3 87
Eksempel 25 (a) En blanding af 525 mg (1,5 mmol) benzylpenicillin-sulfoxid, 10 ml toluen, 0,12 ml (1,5 mmol) pyridin, 1,45 ml (9 mmol) N-methyl-N-trimethylsilyl-acetamid og 0,35 ml af en 6 M opløsning af α-picolin-hydrobromid i dichlormethan opvarmedes til 100°C i 5 timer. Trimethylsilylderivatet af benzylpenicillin-sulfoxid blev dannet in situ. Udbyttet af dannet 73-phenylacetamido-3-methyl-ceph-3-em- 4- carboxylsyre var 58 % som bestemt ved mikrobiologisk prøve.
25 14217/» (b) Det foregående forsøg blev gentaget med den forskel, at der anvendtes 1,7 ml (9,2 mmol) N-methyl-N-trimethylsilyltrifluoracetamid 1 stedet for N-methyl-N-trimethyleilyl-acetamid. Udbyttet af 78.-phenylacetamido-3-methyl-ceph-3-em-4-carboxylsyre var 86 %.
Eksempel 26
En blanding af 1,05 g (3 mmol) benzylpenicillin-sulfoxid, 2,5 ml (10 mmol) N,0-bis(trimethylsilyl)acetamid, 0,6 ml (6 mmol) a-picolin og 0,5 ml af en 6 M opløsning af a-picolin-hydrobromid i methylenchlorid i 20 ml dioxan tilbagesva-ledes i 4,5 timer. Trimethylsilylderivatet af benzylpenicillin-sulfoxid blev dannet in situ.
Mængden af 73-phenylacetamido-3-methyl-ceph-3-em-4--carboxylsyre blev bestemt som beskrevet i eksempel 2 ved mikrobiologisk prøve. Udbyttet var 82 %.
Forsøget blev gentaget i andre opløsningsmidler end dioxan. Resultaterne er angivet i følgende tabel.
Tabel
Udbytte (%) af 7(3-phenyl-Opløsningsmiddel acetamido-3-methyl-ceph-3- em-4-carboxylsyre 1,2,3-trichlorpropantoluen 40 toluen 41 N,N-dimethylacetamid 44 diethylmethylsulfonamid 49 chlorbenzen 52 isoamylacetat 60 butylacetat 64 diethyloxalat 82 anisol 81 1,2-dimethoxyethan 58 t etr aethy leng lyco 1 - dimethylether 81 triethylenglyco1- dimethylether 64
Eksempel 27 1,3 g (3 mmol) 2-ethoxynaphthylpenlcillin-sulfoxid, 2,5 ml (10 mmol) N,C-bis(trimethylsilyl)acetamid, 0,3 ml (3 mmol) a-picolin og 0,25 ml (1,5 mmol) af en 6 M opløsning af a-picolin-hydrobromid i methylenchlorid opløstes i 20 ml dioxan. Trimethylsilylderivatet af 2-ethoxynaphthylpenicillin-sulfoxid blev 142174 26 dannet in situ. Blandingen tilfaagesvaledes i 4,5 timer og hældtes derefter ud i en kold blanding af 200 ml af en 0,75 M vandig kaliumphosphatopløsning pufret til pH 7 og 50 ml ethylacetat. Efter indstilling af pH-værdien på 7 med 4N kaliumhydroxidopløsning overførtes blandingen til en skilletragt, rystedes og fik lov at henstå. Det vandige lag vaskedes med 50 ml ethylacetat og, efter indstilling af pH-værdien på 2 med en 4N svovlsyreopløsning, ekstraheredes to gange med 100 ml ethylacetat. Efter tørring over magnesiumsulfat afdampedes ethylacetatet under formindsket tryk. Den tørrede remanens, der udgjorde 490 mg, indeholdt 80 % 7&-(2-ethoxynaphthamido)-3-methyl-ceph-3-enr4-carboxylsyre bestemt ved PMR under anvendelse af 2,6-dichloracetophenon som intern reference. Udbyttet var 31 %.
Eksempel 28
Det i eksempel 27 beskrevne forsøg blev gentaget med 1,1 g (3 mmol) phthal-imidopenicillin-sulfoxid med den forskel, at de 0,25 ml a-picolin-hydrobromid-opløsning og 0,3 ml a-picolin erstattedes med 0,5 ml (3 mmol) af en 6 M opløsning af a-picolin-hydrobromid i methylenchlorid. Trimethylsilylderivatet af phthalimi-dopenicillinsulfoxid blev dannet in situ. Reaktionsblandingen behandledes på samme måde som beskrevet i eksempel 27, hvorved der opnåedes 880 mg 73~phthal-imido-3-methyl-ceph-3-em-4-carboxylsyre med en renhed på 84 %. Udbyttet var 72 %.
Eksempel 29
Det i eksempel 27 beskrevne forsøg blev gentaget med 1,3 g (3 mmol) benzen-sulfonamidomethylpenicillin-sulfoxid. Trimethylsilylderivatet af benzensulfon-amidomethylpenicillin-sulfoxid blev dannet in situ. Der opnåedes 1,3 g 73~benzeir sulfonamidomethyl-3-methyl-ceph-3-em-4-carboxylsyre med en renhed på 63 %.
Udbyttet var 66 %.
Eksempel 30 (a) Til 1,1 g (3 mmol) phenoxymethylpenicillin-sulfoxid sattes 20 ml dioxan, 2,5 ml (10 mmol) N,0-bis(trimethylsilyl)acetamid, 0,6 ml (6 mmol) a-picolin og en 6 M opløsning af a-picolin-hydrobromid i methylenchlorid (0,5 ml, 3 mmol). Trimethylsilylderivatet af phenoxymethylpenicillin-sulfoxid blev dannet in situ. Blandingen tilbagesvaledes i 4,5 timer og behandledes derefter som beskrevet i eksempel 2. Udbyttet af 7j3-phenoxyacetamido-3-methyl-ceph-3-em-4-carboxylsyre var 71 % som bestemt ved en direkte mikrobiologisk prøve under anvendelse af Escherichia coli som prøvemikroorganisme.
(b) Det under (a) beskrevne forsøg blev gentaget med den forskel, at reaktionsblandingen blev oparbejdet som beskrevet i eksempel 27, hvorved der opnåedes 860 mg 7p-phenoxyacetamido-3-methyl-ceph-3-em-4-carboxylsyre med en renhed på 85 % som bestemt ved dets PMR-spektrum under anvendelse af 2,6-dichloracetophenon 1A 21 7 /s 27 som intern reference. Udbyttet var 70 %.
Eksempel 31
Til en suspension af 1,35 g (3 mmol) af cyclohexylammoniumsaltet af benzyl-penicillin-sulfoxid i 15 ml dioxan sattes 2,8 ml (11 mmol) N,0-bis(trimethyl-silyl)acetamid og 6 ml af en 0,5 M opløsning af hydrogenbromld i dioxan. Trime-thylsilylderivatet af benzylpenicillln-sulfoxid blev dannet in situ. Blandingen tilbagesvaledes i 4,5 timer, og udbyttet af 7(3-phenylacetamido-3-methyl-ceph-3-em-4-carboxylsyre bestemtes til 55 % ved mikrobiologisk prøve.
Eksempel 32
Fremstilling af det blandede anhydrid af phenoxymethylpenicillin-sulfoxid og eddikesyre.
(a) En opløsning af 0,28 ml (3 mmol) acetylbromid i 5 ml 1,2-dichlorethan sattes til en opløsning af 1,1 g (3 mmol) phenoxymethylpenicillin-sulfoxid og 0,72 ml (9 mmol) pyridin i 20 ml 1,2-dichlorethan. Efter omrøring i 1 time ved 0°C blev blandingen filtreret og inddampet til tørhed. Det tilbageblevne skura-formlge produkt, der udgjorde 1,08 g (2,6 mmol) var det blandede anhydrid af phenoxymethylpenicillin og eddikesyre.
Analyse af IR-spektret (i CHCl^): 1820; 1800 og 1758 cm""'*'.
Analyse af FMR-spektret (i CDCl^),^: 1,35 (s, 3); 1,74 (s, 3); 2,32 (s, 3); 4,55 (s, 2); 4,67 (s, 1); 5,17 (d, 1, J= 4,5 Hz); 6,12 (q, 1, J = 11 Hz og J = 4,5 Hz); 6,98 (s, 5).
(b) 2,2 g (5 mmol) af anhydridet af phenoxymethylpenicillin-sulfoxid og eddikesyre opløstes i 30 ml dioxan. Efter tilsætning af 3 ml (11,7 mmol) N,O-bis-(trimethylsilyl)acetamid, 1,1 ml (15 mmol) pyridin og 0,6 ml dichlormethan indeholdende 3,6 nmol a-picolin-hydrobromid opvarmedes blandingen til tilbagesvaling i 4,5 timer. Reaktionsblandingen afkøledes til stuetemperatur og hældtes ud i en omrørt blanding af 400 ml af en 0,75 M vandig kaliumphosphatopløsning pufret til pH 7 og 100 ml ethylacetat. Efter indstilling af pH-værdien på 7 med 4n kaliumhydroxid overførtes blandingen til en skilletragt, rystedes og fik lov at henstå. Det vandige lag fraskiltes, vaskedes med 100 ml ethylacetat og,efter indstilling af pH-værdien på 2 med en 4N svovlsyreopløsning, ekstraheredes to gange med 200 ml ethylacetat. Efter tørring af reaktionsblandingen over vandfrit magnesiumsulfat afdampedes ethylacetatet under formindsket tryk. Den tørrede remanens, der udgjorde 1,28 g, indeholdt 86 % 70-phenoxyacetamido-3-methyl-ceph-3-em-4-carboxylsyre som bestemt ved dens PMR-spektrum under anvendelse af 2,6-dichloracetophenon som intern reference. Udbyttet var 63 %.
Dette eksempel viser, at anhydridet, der dannes som et mellemprodukt, kan
Claims (5)
1. Fremgangsmåde til fremstilling af 7|3-acylamino-3-methyl-ceph-3“em-4-carboxylsyrer eller salte heraf ved omdannelse af tilsvarende 6β-acy1amino-peni-cillansyre-sulfoxider, kendetegnet ved, at man a) omsætter et 60-acylamino-penicillansyre-sulfoxid med et halogenid med formlen 3 . 3 R Hal, hvori Hal betegner et halogenatom, og hvori R er en syreanhydridgruppe med en af de følgende delformler V-VIII: R4 M1- V R5^ 29 142 m hvori R4 og R3 er ens eller forskellige og hver betegner en alkylgruppe med 1-6 carbonatomer, er cycloalkylgruppe med 5-8 carbonatomer, en phenylgruppe, en phe-nylalkylgruppe med 1 eller 2 carbonatomer i alkyldelen, en alkoxy- eller alkyl-thiogruppe med hver 1-6 carbonatomer, en phenoxygruppe, en phenylalkoxygruppe med 1 eller 2 carbonatomer i alkoxygruppen eller et halogenatom, og betegner et bor-, aluminium- eller phosphoratom, R5-^-M2- VI hvori R4, R3 og R^ er ens eller forskellige og hver betegner en eventuelt halogensubstitueret alkylgruppe med 1-6 carbonatomer, en cycloalkylgruppe med 5-8 carbonatomer, en phenylgruppe, en phenylalkylgruppe med 1 eller 2 carbonatomer i alkyldelen, en alkoxy- eller alkylthiogruppe med hver 1-6 carbonatomer, en phenoxygruppe, en phenylalkoxygruppe med 1 eller 2 carbonatomer i alkoxygruppen eller et halogenatom, eller R (eller R"*) og sammen betegner et oxygenatom (=0) 2 eller et svovlatom (=S), og M betegner et silicium-, svovl-, germanium- eller 4 6 tinatom, eller et carbonatom, når R og R sammen betegner et oxygen- eller svovlatom, R4 - VII 4 5 hvori R og R er ens eller forskellige og hver betegner et halogenatom, en alkylgruppe med 1-6 carbonatomer, en cycloalkylgruppe med 5-8 carbonatomer, en phenylgruppe, en phenylalkylgruppe med 1 eller 2 carbonatomer i alkyldelen, en alkoxy- eller alkylthiogruppe med hver 1-6 carbonatomer, en phenoxygruppe eller en phenyl- 7 8 alkoxygruppe med 1 eller 2 carbonatomer i alkoxygruppen, og R og R hver betegner et halogenatom eller sammen betegner et oxygenatom (=0) eller svovlatom («S), 3 og M betegner et phosphor- eller wolframatom 0
9 II' VIII R*-S- I! 0 . 9 hvori R betegner en alkylgruppe med 1-6 carbonatomer, en cycloalkylgruppe med 5-8 carbonatomer, en phenylgruppe, en phenylalkylgruppe med 1 eller 2 carbonatomer i alkyldelen, en alkoxy- eller alkylthiogruppe med hver 1-6 carbonatomer, en phenoxygruppe eller en phenylalkoxygruppe med 1 eller 2 carbonatomer i alkoxygruppen, hvorhos phenylgrupperne eller molekyldelene inden for definitionerne af 142174 30 r\ R"*, R^ og R^ eventuelt bærer en eller flere substituenter valgt blandt halogenatomer, alkyl- eller alkoxygrupper med 1-6 carbonatomer og dialkylaminogrup-per med 1-6 carbonatomer i hver alkyldel, og b) opvarmer det således opnåede syreanhydrid til en temperatur på op til højst 160°C i et tørt, indifferent organisk opløsningsmiddel med en vandfri syre valgt blandt hydrogenbromid, hydrogenchlorid, toluen-p-sulfonsyre, koncentreret svovlsyre, hydrogeniodid, perchlorsyre, periodsyre, salpetersyre, chlorsyre, iodsyre, selensyre, bromeddikesyre, trichloreddikesyre, trifluoreddikesyre, trichlor-methylsulfonsyre, trifluormethylsulfonsyre, naphthalensulfonsyre, oxalsyre, picrinsyre, tris(ethylsulfonyl)methan, pentacyanopropen, tetracyanopropen, penta— cyanocyclopentadien, tetracyanocyclopentadien, tricyanocyclopentadien og dinitro-acetonitril, hvorhos den vandfri syre inkorporeres som sådan i reaktionsblandingen eller forenes med en nitrogenholdig base til dannelse af et syreadditions-saltkompleks, i nærværelse af en siliciumholdig forbindelse valgt blandt N,0-bis-(trimethylsilyl)acetamid, N,O-bis(trimethylsilyl)trifluoracetamid, N,N-bis(tri-methylsilyl)carbodiimid, N—(trimethylsilyl)acetamid, N-methyl—N—(trimethylsilyl)— acetamid, N-methyl-N-(trimethylsilyl)formamid, N-(trimethylsilyl)-2-pyrrolidon, N-(triethylsilyl)urinstof, Ν,Ν’-bis(trimethylsilyl)urinstof, N-(triphenylsilyl)-ethylcarbamat, trimethylsilyldimethylsulfoximid, N-trimethylsilyl-N-methyl-tri-fluoracetamid, trimethylsilylimidazol, triphenylsilylamxn, N-ethyltriethylsilyl— amin, N-(trimethylsilyl)diethylamin, hexamethyldisilazan, hexamethylcyclotrisila-zan og octamethylcyclotetrasilazan, eller a^) omsætter et 6|3-acylamino-penicillansyre-sulfoxid direkte ifølge b) , og hydrolyserer den dannede forbindelse in situ og fraskiller den således dannede 7.6-acylamino-3-methyl-ceph-3-em-4-carboxylsyre som sådan eller som et salt.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at basen er pyridin, en substitueret pyridin, quinolin, en substitueret quinolin, imidazol eller en substitueret imidazol.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at den under ringudvidelsen anvendte temperatur ligger mellem 70 og 110°C.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der for hvert mol penicillansyre-sulfoxid anvendes 1 til 4 mol syre, fortrinsvis hydrogen-bromid eller hydrogenchlorid, 1,5 til 15 mol nitrogenholdig base, fortrinsvis a-picolin, idet basemængden altid overstiger syremængden, og 2 til 4 mol N,0-bis-(trimethylsilyl)acetamid, og at reaktionen udføres ved en temperatur på 80-110°C i et tørt, indifferent organisk opløsningsmiddel,fortrinsvis dioxan.
5. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der for hvert mol penicillansyre-sulfoxid anvendes 1/3 til 1 ækvivalent acetylbromid eller phosphortribromid, 1,5 til 15 mol nitrogenholdig base, fortrinsvis a-picolin,
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK004078A DK154564C (da) | 1971-08-17 | 1978-01-04 | &-acyl-aminopenicillansyreanhydrider til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af de tilsvarende 7-acyl-aminodesacetoxycephalosporansyrer |
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB3863771 | 1971-08-17 | ||
| GB3863771 | 1971-08-17 | ||
| GB5951671A GB1409415A (en) | 1971-08-17 | 1971-12-21 | Penicillin sulphoxides and their use in preparing delta3-7- substituted amino-descetoxy-cephalosporins |
| GB5951671 | 1971-12-21 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK142174B true DK142174B (da) | 1980-09-15 |
| DK142174C DK142174C (da) | 1981-02-16 |
Family
ID=26263869
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK406072AA DK142174B (da) | 1971-08-17 | 1972-08-16 | Fremgangsmåde til fremstilling af 7beta-acylamino-3-methyl-ceph-3-em-4-carboxylsyrer eller salte heraf. |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5438117B2 (da) |
| AR (1) | AR193426A1 (da) |
| AT (1) | AT336181B (da) |
| BE (1) | BE787618A (da) |
| CA (1) | CA1014146A (da) |
| CH (1) | CH576982A5 (da) |
| CS (1) | CS197212B2 (da) |
| DD (1) | DD100263A5 (da) |
| DE (2) | DE2240224C3 (da) |
| DK (1) | DK142174B (da) |
| ES (1) | ES405883A1 (da) |
| FI (1) | FI58643C (da) |
| FR (1) | FR2150785B1 (da) |
| GB (1) | GB1409415A (da) |
| HU (1) | HU169534B (da) |
| IE (1) | IE36638B1 (da) |
| IL (1) | IL40143A (da) |
| LU (1) | LU65904A1 (da) |
| NL (1) | NL177597C (da) |
| NO (2) | NO144153C (da) |
| PH (2) | PH13845A (da) |
| RO (1) | RO63401A (da) |
| SE (1) | SE404927B (da) |
| SU (1) | SU500754A3 (da) |
| YU (1) | YU39899B (da) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2222094A1 (de) * | 1972-05-05 | 1973-11-15 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung von aminoazetidinonen |
| GB1472866A (en) * | 1974-06-12 | 1977-05-11 | Farmaceutici Italia | Cephalosporins and intermediates therefor |
| GB1467355A (en) * | 1974-08-07 | 1977-03-16 | Lepetit Spa | Preparation of 6-aminopenicillanic acid 7-aminocephalospo ranic acid and derivatives thereof |
| ES431585A1 (es) * | 1974-11-02 | 1976-11-16 | Gema Sa | Procedimiento para la transformacion de acido 6-aminopeni- cilanico en 7-amino-desacetoxicefalosporanico. |
| PL94023B1 (da) * | 1974-12-18 | 1977-07-30 | Politechnika Gdanska | |
| GB1472864A (en) * | 1975-04-05 | 1977-05-11 | Farmaceutici Italia | Method of preparing cephalosporins |
| US4008231A (en) * | 1975-09-15 | 1977-02-15 | Eli Lilly And Company | Preparation of 3-methoxymethylcephalosporins |
| IT1063088B (it) * | 1976-06-01 | 1985-02-11 | Dobfar Spa | Derivati azetidinonici e procedimento per la preparazione di cefalosporine |
| US4426520A (en) | 1978-04-03 | 1984-01-17 | Bristol-Myers Company | 3-Carbamoyloxy-cepham-4-carboxylic acid derivatives |
| US4518773A (en) * | 1978-04-03 | 1985-05-21 | Bristol-Myers Company | "3-Carbamoyloxy cephalosporins" |
| US4310459A (en) * | 1978-04-03 | 1982-01-12 | Bristol-Myers Company | Process for producing carbamoyl substituted penams and carbamoyl substituted cephams from penicillin sulfoxide esters |
| US4322347A (en) | 1978-04-03 | 1982-03-30 | Bristol-Myers Company | 2-Carbamoyloxymethyl-penicillin derivatives |
| IT1124802B (it) * | 1979-10-29 | 1986-05-14 | Dobfar Spa | Derivati boronati dell'acido 6-amino penicillanico e procedimento per la loro preparazione |
| US4374982A (en) | 1979-11-07 | 1983-02-22 | Bristol-Myers Company | Cepham compounds |
| JPS5716006A (en) * | 1980-07-03 | 1982-01-27 | Mitsui Toatsu Chem Inc | Suspension polymerization of vinyl chloride |
-
0
- BE BE787618D patent/BE787618A/xx not_active IP Right Cessation
-
1971
- 1971-12-21 GB GB5951671A patent/GB1409415A/en not_active Expired
-
1972
- 1972-08-03 SU SU1817032A patent/SU500754A3/ru active
- 1972-08-15 IE IE1136/72A patent/IE36638B1/xx unknown
- 1972-08-15 PH PH13802A patent/PH13845A/en unknown
- 1972-08-16 CH CH1216172A patent/CH576982A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1972-08-16 IL IL40143A patent/IL40143A/en unknown
- 1972-08-16 DD DD165088A patent/DD100263A5/xx unknown
- 1972-08-16 FI FI2271/72A patent/FI58643C/fi active
- 1972-08-16 CA CA149,545A patent/CA1014146A/en not_active Expired
- 1972-08-16 ES ES405883A patent/ES405883A1/es not_active Expired
- 1972-08-16 FR FR7229365A patent/FR2150785B1/fr not_active Expired
- 1972-08-16 DE DE2240224A patent/DE2240224C3/de not_active Expired
- 1972-08-16 AR AR243595A patent/AR193426A1/es active
- 1972-08-16 NO NO2942/72A patent/NO144153C/no unknown
- 1972-08-16 LU LU65904A patent/LU65904A1/xx unknown
- 1972-08-16 DK DK406072AA patent/DK142174B/da not_active IP Right Cessation
- 1972-08-16 YU YU2100/72A patent/YU39899B/xx unknown
- 1972-08-16 SE SE7210625A patent/SE404927B/xx unknown
- 1972-08-16 AT AT704072A patent/AT336181B/de not_active IP Right Cessation
- 1972-08-16 RO RO7200071975A patent/RO63401A/ro unknown
- 1972-08-16 HU HUGI178A patent/HU169534B/hu unknown
- 1972-08-16 DE DE2264648*A patent/DE2264648A1/de active Pending
- 1972-08-16 JP JP8204972A patent/JPS5438117B2/ja not_active Expired
- 1972-08-16 CS CS725688A patent/CS197212B2/cs unknown
- 1972-08-17 NL NLAANVRAGE7211213,A patent/NL177597C/xx not_active IP Right Cessation
-
1973
- 1973-05-30 NO NO2262/73A patent/NO144152C/no unknown
-
1977
- 1977-12-06 PH PH20519A patent/PH15675A/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK142174B (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af 7beta-acylamino-3-methyl-ceph-3-em-4-carboxylsyrer eller salte heraf. | |
| US3705897A (en) | Method for converting delta**2 cephalosporin to delta**3 cephalosporin | |
| NL8203482A (nl) | Cefalosporine-chinolinium-betainen. | |
| NL8003003A (nl) | Tussenprodukten te gebruiken bij de bereiding van cefalosporine antibiotica. | |
| US4003894A (en) | Preparation of 7-substituted amino-desacetoxycephalosporanic acid compounds | |
| JPS60105685A (ja) | ３―（二環性ピリジニウムメチル）セフアロスポリン類 | |
| DK150514B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af et penicillin eller cephalosporin | |
| SE410461B (sv) | Forfarande for framstellning av penicilliner | |
| CN100361996C (zh) | 头孢类抗生素的制备方法 | |
| NO146203B (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av cephalexin eller salter derav | |
| US4035352A (en) | Preparation of 7-substituted amino-desacetoxycephalosporanic acid compounds | |
| US3852281A (en) | Process for the preparation of 7-substituted amino-desacetoxycephalosporanic acid compounds | |
| US4405782A (en) | Process for the preparation of solutions of 7-aminocephalosporanic acids | |
| US4017488A (en) | Process for preparing 7β-acylamino-7α-alkoxycephalosporins | |
| GB1339605A (en) | Penicillin synthesis | |
| US4845257A (en) | 4-halogeno-2-oxyimino-3-oxobutyric acids and derivatives | |
| US4000129A (en) | 6-aminopenicillanic acid sulfoxide silyl esters | |
| US4051131A (en) | Intermediates for preparing cephalosporins | |
| US3965098A (en) | Intermediates for preparing cephalosporins and methods of production | |
| US4145540A (en) | 7β-Phosphoramido-7α-methoxycephalosporanic acid derivatives | |
| JPH025758B2 (da) | ||
| US4767851A (en) | Process for the preparation of 7-amino and 7-substituted amino-desacetoxycephalosporins | |
| US4868294A (en) | Process for preparing cephalosporin intermediates | |
| DK155604B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 6-aminopenicillansyre-1,1-dioxid og dets ikke-toxiske, farmaceutisk acceptable salte | |
| PL89003B1 (da) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired |