CS197212B2 - Method of preparing delta up 3-deacetoxy cephalosporanic acid - Google Patents
Method of preparing delta up 3-deacetoxy cephalosporanic acid Download PDFInfo
- Publication number
- CS197212B2 CS197212B2 CS725688A CS568872A CS197212B2 CS 197212 B2 CS197212 B2 CS 197212B2 CS 725688 A CS725688 A CS 725688A CS 568872 A CS568872 A CS 568872A CS 197212 B2 CS197212 B2 CS 197212B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- acid
- bromide
- mmol
- formula
- sulfoxide
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 61
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 91
- -1 triethylsilyl Chemical class 0.000 claims abstract description 83
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 33
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 claims abstract description 12
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 claims abstract description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 125000005544 phthalimido group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims description 36
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 17
- 239000002210 silicon-based material Substances 0.000 claims description 17
- SIOVKLKJSOKLIF-HJWRWDBZSA-N trimethylsilyl (1z)-n-trimethylsilylethanimidate Chemical compound C[Si](C)(C)OC(/C)=N\[Si](C)(C)C SIOVKLKJSOKLIF-HJWRWDBZSA-N 0.000 claims description 17
- FXXACINHVKSMDR-UHFFFAOYSA-N acetyl bromide Chemical compound CC(Br)=O FXXACINHVKSMDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 11
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 11
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 9
- MASDFXZJIDNRTR-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(trimethylsilyl)urea Chemical compound C[Si](C)(C)NC(=O)N[Si](C)(C)C MASDFXZJIDNRTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052783 alkali metal Chemical group 0.000 claims description 8
- IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N bromo(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)Br IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 claims description 7
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000001340 alkali metals Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 6
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 6
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims description 5
- FCZNNHHXCFARDY-WQRUCBPWSA-N (2s,5r,6r)-3,3-dimethyl-4,7-dioxo-6-[(2-phenylacetyl)amino]-4$l^{4}-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)[C@H](C(S2=O)(C)C)C(O)=O)C(=O)CC1=CC=CC=C1 FCZNNHHXCFARDY-WQRUCBPWSA-N 0.000 claims description 4
- NVYASGXIJVBVPY-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroacetyl bromide Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C(Br)=O NVYASGXIJVBVPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004018 acid anhydride group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 claims description 4
- AQIHMSVIAGNIDM-UHFFFAOYSA-N benzoyl bromide Chemical compound BrC(=O)C1=CC=CC=C1 AQIHMSVIAGNIDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 4
- QHUOBLDKFGCVCG-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-trimethylsilylacetamide Chemical compound CC(=O)N(C)[Si](C)(C)C QHUOBLDKFGCVCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- UXCDUFKZSUBXGM-UHFFFAOYSA-N phosphoric tribromide Chemical compound BrP(Br)(Br)=O UXCDUFKZSUBXGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RIBFXMJCUYXJDZ-UHFFFAOYSA-N propanoyl bromide Chemical compound CCC(Br)=O RIBFXMJCUYXJDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PUGUQINMNYINPK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(2-chloroacetyl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCN(C(=O)CCl)CC1 PUGUQINMNYINPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YXPHMGGSLJFAPL-UHFFFAOYSA-J tetrabromotungsten Chemical compound Br[W](Br)(Br)Br YXPHMGGSLJFAPL-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims description 4
- ZSUXOVNWDZTCFN-UHFFFAOYSA-L tin(ii) bromide Chemical compound Br[Sn]Br ZSUXOVNWDZTCFN-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UCKORWKZRPKRQE-UHFFFAOYSA-N bromo(triethyl)silane Chemical compound CC[Si](Br)(CC)CC UCKORWKZRPKRQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KSVMTHKYDGMXFJ-UHFFFAOYSA-N n,n'-bis(trimethylsilyl)methanediimine Chemical compound C[Si](C)(C)N=C=N[Si](C)(C)C KSVMTHKYDGMXFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003431 oxalo group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000004437 phosphorous atom Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000011669 selenium Substances 0.000 claims description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 claims description 3
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 claims description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 3
- HFRXJVQOXRXOPP-UHFFFAOYSA-N thionyl bromide Chemical compound BrS(Br)=O HFRXJVQOXRXOPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OWNZHTHZRZVKSQ-UHFFFAOYSA-N tribromo(sulfanylidene)-$l^{5}-phosphane Chemical compound BrP(Br)(Br)=S OWNZHTHZRZVKSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PVFOMCVHYWHZJE-UHFFFAOYSA-N trichloroacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)(Cl)Cl PVFOMCVHYWHZJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZMZMWZJOEIWLQL-UHFFFAOYSA-N 1-[bis(ethylsulfonyl)methylsulfonyl]ethane Chemical compound CCS(=O)(=O)C(S(=O)(=O)CC)S(=O)(=O)CC ZMZMWZJOEIWLQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BTOJSYRZQZOMOK-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-7-(4-methylphenyl)sulfonylpyrrolo[2,3-d]pyrimidine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1C2=NC=NC(Cl)=C2C=C1 BTOJSYRZQZOMOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical compound [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical compound [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052732 germanium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 claims description 2
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- VJHDVMPJLLGYBL-UHFFFAOYSA-N tetrabromogermane Chemical compound Br[Ge](Br)(Br)Br VJHDVMPJLLGYBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LTSUHJWLSNQKIP-UHFFFAOYSA-J tin(iv) bromide Chemical compound Br[Sn](Br)(Br)Br LTSUHJWLSNQKIP-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims description 2
- WFKWXMTUELFFGS-UHFFFAOYSA-N tungsten Chemical group [W] WFKWXMTUELFFGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 claims description 2
- QLPZEDHKVHQPAD-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoro-n-trimethylsilylacetamide Chemical compound C[Si](C)(C)NC(=O)C(F)(F)F QLPZEDHKVHQPAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical group [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003513 alkali Chemical group 0.000 claims 1
- VQPFDLRNOCQMSN-UHFFFAOYSA-N bromosilane Chemical compound Br[SiH3] VQPFDLRNOCQMSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VGRFVJMYCCLWPQ-UHFFFAOYSA-N germanium Chemical compound [Ge].[Ge] VGRFVJMYCCLWPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 1
- 229910052718 tin Inorganic materials 0.000 claims 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical class N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 abstract description 71
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 abstract description 54
- 229940056360 penicillin g Drugs 0.000 abstract description 54
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 19
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 17
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical class [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 abstract description 13
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 abstract description 12
- ATTZFSUZZUNHBP-UHFFFAOYSA-N Piperonyl sulfoxide Chemical compound CCCCCCCCS(=O)C(C)CC1=CC=C2OCOC2=C1 ATTZFSUZZUNHBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 9
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 abstract description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 abstract description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 abstract description 2
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 abstract 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 229910003691 SiBr Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 abstract 1
- 201000011243 gastrointestinal stromal tumor Diseases 0.000 abstract 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 abstract 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical class CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 40
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 37
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 36
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 35
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 25
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 25
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000002585 base Substances 0.000 description 20
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 17
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 14
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 14
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 14
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229940043232 butyl acetate Drugs 0.000 description 12
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 12
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Chemical group COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- BKFNEOXRGFXAML-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridin-1-ium;bromide Chemical compound Br.CC1=CC=CC=N1 BKFNEOXRGFXAML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 9
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 9
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 description 8
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 8
- SUSQOBVLVYHIEX-UHFFFAOYSA-N phenylacetonitrile Chemical compound N#CCC1=CC=CC=C1 SUSQOBVLVYHIEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 7
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 7
- UUFQTNFCRMXOAE-UHFFFAOYSA-N 1-methylmethylene Chemical compound C[CH] UUFQTNFCRMXOAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical group N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 6
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 5
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OMSBSIXAZZRIRW-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=CC=CC=N1 OMSBSIXAZZRIRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 4
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N N-methylaniline Chemical group CNC1=CC=CC=C1 AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 4
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 4
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 4
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 4
- DMBHHRLKUKUOEG-UHFFFAOYSA-N diphenylamine Chemical group C=1C=CC=CC=1NC1=CC=CC=C1 DMBHHRLKUKUOEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 4
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 4
- MLFHJEHSLIIPHL-UHFFFAOYSA-N isoamyl acetate Chemical compound CC(C)CCOC(C)=O MLFHJEHSLIIPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 4
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 4
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- SMUQFGGVLNAIOZ-UHFFFAOYSA-N quinaldine Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C)=CC=C21 SMUQFGGVLNAIOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 4
- HYBDSXBLGCQKRE-UHFFFAOYSA-N 1-(2,6-dichlorophenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=C(Cl)C=CC=C1Cl HYBDSXBLGCQKRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 6beta-amino-penicillanic acid Natural products OC(=O)C1C(C)(C)SC2C(N)C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical group NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OVKFZKFXLGLCRH-UHFFFAOYSA-N S(=O)(=O)(O)Br.[P] Chemical compound S(=O)(=O)(O)Br.[P] OVKFZKFXLGLCRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl formate Chemical compound CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical compound [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000012009 microbiological test Methods 0.000 description 3
- BBFCIBZLAVOLCF-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;bromide Chemical compound Br.C1=CC=NC=C1 BBFCIBZLAVOLCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 150000003377 silicon compounds Chemical class 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- ZUJHPDSXDJCNNL-UHFFFAOYSA-N triethylsilylurea Chemical compound CC[Si](CC)(CC)NC(N)=O ZUJHPDSXDJCNNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNPOVSLJNLLGMA-SJUANORRSA-N (2s,5r,6r)-3,3-dimethyl-4,7-dioxo-6-[(2-phenoxyacetyl)amino]-4$l^{4}-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)[C@H](C(S2=O)(C)C)C(O)=O)C(=O)COC1=CC=CC=C1 DNPOVSLJNLLGMA-SJUANORRSA-N 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CFXQEHVMCRXUSD-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-Trichloropropane Chemical compound ClCC(Cl)CCl CFXQEHVMCRXUSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1H-imidazole Chemical compound CN1C=CN=C1 MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OIALIKXMLIAOSN-UHFFFAOYSA-N 2-Propylpyridine Chemical compound CCCC1=CC=CC=N1 OIALIKXMLIAOSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FVVXWRGARUACNW-UHFFFAOYSA-N 3-methylisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2C=NC(C)=CC2=C1 FVVXWRGARUACNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ITQTTZVARXURQS-UHFFFAOYSA-N 3-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CN=C1 ITQTTZVARXURQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVZRCNQLWOELDU-UHFFFAOYSA-N 4-Phenylpyridine Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=NC=C1 JVZRCNQLWOELDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FKNQCJSGGFJEIZ-UHFFFAOYSA-N 4-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=NC=C1 FKNQCJSGGFJEIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XCOBLONWWXQEBS-KPKJPENVSA-N N,O-bis(trimethylsilyl)trifluoroacetamide Chemical compound C[Si](C)(C)O\C(C(F)(F)F)=N\[Si](C)(C)C XCOBLONWWXQEBS-KPKJPENVSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FZERHIULMFGESH-UHFFFAOYSA-N N-phenylacetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC=C1 FZERHIULMFGESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 2
- YGBFLZPYDUKSPT-MRVPVSSYSA-N cephalosporanic acid Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]21 YGBFLZPYDUKSPT-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- WYACBZDAHNBPPB-UHFFFAOYSA-N diethyl oxalate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)OCC WYACBZDAHNBPPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 235000019256 formaldehyde Nutrition 0.000 description 2
- VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N hexamethylenetetramine Chemical group C1N(C2)CN3CN1CN2C3 VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 2
- 229940117955 isoamyl acetate Drugs 0.000 description 2
- GJRQTCIYDGXPES-UHFFFAOYSA-N isobutyl acetate Chemical compound CC(C)COC(C)=O GJRQTCIYDGXPES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- KSEMETYAQIUBQB-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylmethanesulfonamide Chemical compound CCN(CC)S(C)(=O)=O KSEMETYAQIUBQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWFWUJCJKPUZLV-UHFFFAOYSA-N n-trimethylsilylacetamide Chemical compound CC(=O)N[Si](C)(C)C LWFWUJCJKPUZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 2
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical compound OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000010183 spectrum analysis Methods 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZUHZGEOKBKGPSW-UHFFFAOYSA-N tetraglyme Chemical compound COCCOCCOCCOCCOC ZUHZGEOKBKGPSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- FZEVMBJWXHDLDB-ZCFIWIBFSA-N (6r)-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-8-one Chemical compound S1CC=CN2C(=O)C[C@H]21 FZEVMBJWXHDLDB-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- QITDACOZCQXYQY-BAFYGKSASA-N (6r)-7-amino-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-8-one Chemical class S1CC=CN2C(=O)C(N)[C@H]21 QITDACOZCQXYQY-BAFYGKSASA-N 0.000 description 1
- OFHIJDRGRLCDCX-BAFYGKSASA-N (6r)-7-amino-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]octan-8-one Chemical compound S1CCCN2C(=O)C(N)[C@H]21 OFHIJDRGRLCDCX-BAFYGKSASA-N 0.000 description 1
- QMSVNDSDEZTYAS-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-1-chloroethane Chemical compound CC(Cl)Br QMSVNDSDEZTYAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBJCDTIWNDBNTM-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylethane Chemical compound CCS(C)(=O)=O YBJCDTIWNDBNTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethanone Chemical group ClC(Cl)(Cl)[C]=O UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIADVASZMLCQIF-UHFFFAOYSA-N 2,2,4,4,6,6,8,8-octamethyl-1,3,5,7,2,4,6,8-tetrazatetrasilocane Chemical compound C[Si]1(C)N[Si](C)(C)N[Si](C)(C)N[Si](C)(C)N1 FIADVASZMLCQIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRGGMCIBEHEAIL-UHFFFAOYSA-N 2-ethylpyridine Chemical compound CCC1=CC=CC=N1 NRGGMCIBEHEAIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGIJRRREJXSQJR-UHFFFAOYSA-N 2h-thiazine Chemical group N1SC=CC=C1 AGIJRRREJXSQJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYDWALOBQJFOMS-UHFFFAOYSA-N 3,6,9,12,15-pentaoxaheptadecane Chemical compound CCOCCOCCOCCOCCOCC HYDWALOBQJFOMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTBDAFLSBDGPEA-UHFFFAOYSA-N 3-Methylquinoline Natural products C1=CC=CC2=CC(C)=CN=C21 DTBDAFLSBDGPEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBOLXXRVIFGDTI-UHFFFAOYSA-N 4-benzylpyridine Chemical compound C=1C=NC=CC=1CC1=CC=CC=C1 DBOLXXRVIFGDTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 6-aminopenicillanic acid Chemical compound [O-]C(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2[C@H]([NH3+])C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BMTAFVWTTFSTOG-UHFFFAOYSA-N Butylate Chemical compound CCSC(=O)N(CC(C)C)CC(C)C BMTAFVWTTFSTOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 1
- WSNMPAVSZJSIMT-UHFFFAOYSA-N COc1c(C)c2COC(=O)c2c(O)c1CC(O)C1(C)CCC(=O)O1 Chemical compound COc1c(C)c2COC(=O)c2c(O)c1CC(O)C1(C)CCC(=O)O1 WSNMPAVSZJSIMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N Caprylic acid Natural products CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJHHIJFTHRNPIK-UHFFFAOYSA-N Diphenyl sulfoxide Chemical class C=1C=CC=CC=1S(=O)C1=CC=CC=C1 JJHHIJFTHRNPIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100536354 Drosophila melanogaster tant gene Proteins 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical group CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOOMLFKONHCLCJ-UHFFFAOYSA-N N-(trimethylsilyl)diethylamine Chemical compound CCN(CC)[Si](C)(C)C JOOMLFKONHCLCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSPCIZMDDUQPGJ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-N-(trimethylsilyl)trifluoroacetamide Chemical compound C[Si](C)(C)N(C)C(=O)C(F)(F)F MSPCIZMDDUQPGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195708 Penicillin V Natural products 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910006121 SOBr2 Inorganic materials 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- AVBMFZJFCAWBMZ-UHFFFAOYSA-N [[dimethyl(oxo)-$l^{6}-sulfanylidene]amino]-trimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)N=S(C)(C)=O AVBMFZJFCAWBMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLQOALGKMKUSBF-UHFFFAOYSA-N [amino(diphenyl)silyl]benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](C=1C=CC=CC=1)(N)C1=CC=CC=C1 GLQOALGKMKUSBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003869 acetamides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001243 acetic acids Chemical class 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N alpha-ethylcaproic acid Natural products CCCCC(CC)C(O)=O OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940111121 antirheumatic drug quinolines Drugs 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- CHIHQLCVLOXUJW-UHFFFAOYSA-N benzoic anhydride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 CHIHQLCVLOXUJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000003460 beta-lactamyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- ICZOIXFFVKYXOM-YCLOEFEOSA-M cefamandole nafate Chemical group [Na+].CN1N=NN=C1SCC1=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](OC=O)C=3C=CC=CC=3)[C@H]2SC1 ICZOIXFFVKYXOM-YCLOEFEOSA-M 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 230000037029 cross reaction Effects 0.000 description 1
- 150000003946 cyclohexylamines Chemical class 0.000 description 1
- 230000020176 deacylation Effects 0.000 description 1
- 238000005947 deacylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- LIQOCGKQCFXKLF-UHFFFAOYSA-N dibromo(dimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(Br)Br LIQOCGKQCFXKLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIKFHECYJZWXFJ-UHFFFAOYSA-N dimethyldichlorosilane Chemical compound C[Si](C)(Cl)Cl LIKFHECYJZWXFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXKMVPPZCYKFAC-UHFFFAOYSA-N disulfur monoxide Inorganic materials O=S=S TXKMVPPZCYKFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 210000003746 feather Anatomy 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- GNPVGFCGXDBREM-UHFFFAOYSA-N germanium atom Chemical compound [Ge] GNPVGFCGXDBREM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920005555 halobutyl Polymers 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisiloxane Chemical compound C[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010299 hexamethylene tetramine Nutrition 0.000 description 1
- 239000004312 hexamethylene tetramine Substances 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LULXBAGMGMJJRW-UHFFFAOYSA-N n,2-bis(trimethylsilyl)acetamide Chemical compound C[Si](C)(C)CC(=O)N[Si](C)(C)C LULXBAGMGMJJRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKDDVUZAJSMSGQ-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-trimethylsilylformamide Chemical compound O=CN(C)[Si](C)(C)C OKDDVUZAJSMSGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMSCAPYDLTUYDG-UHFFFAOYSA-N n-triethylsilylethanamine Chemical compound CCN[Si](CC)(CC)CC LMSCAPYDLTUYDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- JAZLVNXWYDFQFE-UHFFFAOYSA-N oxalyl dibromide Chemical compound BrC(=O)C(Br)=O JAZLVNXWYDFQFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- WSHJJCPTKWSMRR-RXMQYKEDSA-N penam group Chemical group S1CCN2[C@H]1CC2=O WSHJJCPTKWSMRR-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N penicillanic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2CC(=O)N21 RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N 0.000 description 1
- 229940056367 penicillin v Drugs 0.000 description 1
- SZRONZXSOSCLOK-UHFFFAOYSA-N pentacyanocyclopentadiene Chemical compound N#CC1C(C#N)=C(C#N)C(C#N)=C1C#N SZRONZXSOSCLOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 1
- 229960003424 phenylacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003279 phenylacetic acid Substances 0.000 description 1
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMOIAJVKYNVHQE-UHFFFAOYSA-N phosphanium;bromide Chemical compound [PH4+].[Br-] PMOIAJVKYNVHQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPNPIHIZVLFAFP-UHFFFAOYSA-N phosphorus tribromide Chemical compound BrP(Br)Br IPNPIHIZVLFAFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- ZUFQCVZBBNZMKD-UHFFFAOYSA-M potassium 2-ethylhexanoate Chemical compound [K+].CCCCC(CC)C([O-])=O ZUFQCVZBBNZMKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008057 potassium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 1
- 230000002940 repellent Effects 0.000 description 1
- 239000005871 repellent Substances 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- XTQHKBHJIVJGKJ-UHFFFAOYSA-N sulfur monoxide Chemical compound S=O XTQHKBHJIVJGKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYGSFTVYZHNGBU-UHFFFAOYSA-N trichloromethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(Cl)(Cl)Cl VYGSFTVYZHNGBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFNKIDBQEZZDLK-UHFFFAOYSA-N triglyme Chemical compound COCCOCCOCCOC YFNKIDBQEZZDLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 1
- 125000003258 trimethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- AATYKEFFPLPLST-UHFFFAOYSA-N trimethylsilylurea Chemical compound C[Si](C)(C)NC(N)=O AATYKEFFPLPLST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRURGYOKPVLRHQ-UHFFFAOYSA-N trithionic acid Chemical compound OS(=O)(=O)SS(O)(=O)=O KRURGYOKPVLRHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010937 tungsten Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/02—Preparation
- C07D501/08—Preparation by forming the ring or condensed ring systems
- C07D501/10—Preparation by forming the ring or condensed ring systems from compounds containing the penicillin ring system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu přípravy A3-desacetOxycefalosporanové kyseliny z' penicilinsulf oxidu.
Peniciliny a cefalosporiny jsou sloučeni ny, které obsahují „penaim“ a „cefam“ struk tury.
| 1 6 5/S^ λ | 7 — CH| | tA> ---CH CH, i ι * | |
| --CH-CH | I | |||
| O=C—N— | -CH, | o~c | /V ,срг |
| 7 k | 5 * | 8 | 5X5 |
| (1) | lil) * |
zatímco „cefem“ se týká odpovídající kruhové struktury s dvojnou vazbou, jejíž poloha je určena předponou „A“ s nadpisem, označujícím nejnižší číslo atomu uhlíku, na který je dvojná vazba připojena.
Nedávno byl největším zájem o přípravu A3-cefalosporinu, který má antibiotickou účinnost, z penicilinu. Například je uveřejněno , v US patentu č. 3 275 626 pod názvem „Penicillin conversion via Sulfoxide“, že 7amino-cefam a -cefem deriváty se mohou připravit zahříváním analogických derivátů sulfoxidu kyseliny 6-aminopenicilanové v roztoku na teplotu 80—175 °C za kyselých podmínek, za použití například acetanhydridu nebo p-toluensulfonové kyseliny. V tomto postupu při zahřívání a za kyselých podmínek se dosáhne nového uspořádání struktury heterocyklického kruhu, vedoucího· k zvětšení thlazolldinového kruhu sulfoxidu kyseliny penicilanové a , ke vzniku mezi jinými thiazinového· kruhu, který tvoří strukturální část cefalosporinových sloučenin. Některé cefalosporinové sloučeniny mají vhodné antibiotické účinky a jsou proto důležité jako léčiva.
Když se zvětšení kruhu, popsané v dříve uvedeném US patentu, provádí se sulfoxidem 6-substituované-amino-penicilanové kyseliny, tj. sloučeniny mající strukturu I s acylamidoskupinou R—CO — připojenou v
6-potoze, R znamená jakýkoli organický ra197212 dikál známý v chemii penicilinu, kyslíkem připojeným k atomu síry, 2-methylovými skupinami připojenými k 2-uhlíkovému atomu a karboxylovou skupinou připojenou k 3-uhlíkovému atomu, nebo se so-lí této kyseliny, bylo zjištěno, že 6-aminopenicilanová kyselina použitá jako výchozí látka se během vzniku cefalosporinu dekarboxyluje a tudíž nemá cefalosporinový produkt karboxylovou skupinu připojenou k 4-ublíkovému atomu struktury II, jak se požaduje pro cefalosporlnové sloučeniny použitelné jako antibiotika.
Když se však použijí jako výchozí látky estery, například alkyl, cykloalkyl nebo fenylestery sulfoxidU 6-substituované-aminopenicilanové kyseliny, probíhá zvětšení kruhu uspokojivě na cefalosporinové sloučeniny, jak uveřejněno v US patentu, a A3-cefem produkty mají esterifikovanou karboxylovou skupinu připojenou ke 4-uhlíkovému atomu. Z výše uvedeného US ’ patentu je zřejmé, že jestliže se má získat cefalosporin s volnou karboxylovou skupinou připojenou ke 4-uhlíkovému atomu, karboxylová skupina sulfoxidu 6-substituované-aminopenicilanové kyseliny jako· výchozí látky se musí nejprve v počátečním odděleném stupni esterifikovat uhlovodíkovým radikálem a esterifikační radikál v cefalosporanovém produktu se musí pro rozšíření kruhu odstranit, například hydrolýzou nebo katalytickou hydrogenací·
V tomto postupu, vyžadujícím počáteční oddělenou tvorbu uhlovodíkového esteru 6-aminopenicilanové kyseliny (tj. ester s' COO-skupinou připojenou k uhlovodíku, tj. methylu nebo benžhydrylu nebo substituovanému uhlovodíkovému zbytku atomem uhlíku), je potřebné oddělení a izolace alespoň jednoho meziproduktu, což je nevýhodné.
Nyní bylo zjištěno, je nový zpUsob přípravy cefalosporanových kyselin ze sulfoxidu penicilanové kyseliny odstraňuje dekarboxylaci sulfoxidu kyseliny penicilanové a výše uvedené nevýhody se mohou odstranit tak, že se celý reakční postup provádí v jednoím stupni a v jediné nádobě, což usnadňuje provádění reakce a zpUsobuje zvýšení výtěžku · přímo A3-cefem sloučenin, které mají antibiotický účinek.
ZpUsob podle vynálezu zahrnuje vznik anhydridových meziproduktu sulfoxidU 6-substituované-amino-penicilanové kyseliny snadno hydrolyzovatelných samotnou vodou a zvětšení jejich kruhu na A3-desacetoxycefalosporiny (tj. sloučeniny vzorce II s methylovou skupinou připojenou na 3-uhlíkový atom, karboxyskupinou připojenou na 4-uhlíkový atom a dvojnou vazbou mezi 3- a 4-uhlíkovým atomem) pomocí kyseliny, za přítomnosti sloučenin obsahujících křemík, které jsou schopné rychle reagovat s vodou vytvořenou během zvětšení kruhu, · a při hydrolýze vzniknou neutrální nebo zásadité produkty.
ZpUsob přípravy A3-desacetoxycefalosporanové kyseliny obecného vzorce III,
CH—CH СЦ,
COOH
CH, (lil) kde
Ri znamená fenylacetamido, fenoxyacetamido-, 2-ethoxynaftylacetamido-, benzensulfonamidomethylacetamido- nebo· ftalimidoskupinu, a jejich solí, se vyznačuje tím, že se sulfoxíd kyseliny penicilanové obecného vzorce IVa, ď
/SX /CM
CH—CH C —CH,
III 5
C--N--CH ¥
^O-Y (iVa.) kde
Ri má výše uvedený význam a Y je vodík nebo alkalický kov, nechá reagovat s halogenidem vzorce ROHal, kde Hal představuje atom halogenu a R2 · představuje skupinu anhydridu kyseliny jednoho z následujících vzorcU: <
R3 \
Mi—
Z
Rd
Rs \
Rd—M2—
Z
R5 í
(V) (Via)
R3‘ \
Rď—Si—
Z
R5‘ (VIb)
R3 \
Rd \ \ \
--Мз— / /
R5 / /
Re [VII]
R7—С—
II о [VIII] kde Rs, R34, R4, Rd‘, Rs, Rs‘, Rs a R7 jsou stejné nebo rozdílné a mohou znamenat atom halogenu, nebo Rs a R6 znamenají dohromady atom kyslíku nebo síry, nebo R3‘ a R? a Rs‘ znamenají alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a R7 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která může být substituována jedním nebo více atomy halogenu nebo fenylovou skupinu a Mi představuje atom boru, hliníku nebo fosforu, М2 atom germania nebo cínu а Мз atom fosforu nebo wolframu, nebo R2 znamená thionylovou, oxalylovou nebo p-toluensulfonylovou skupinu, nebo R2 znamená atom vodíku. nebo· kation odvozený od atomu alkalického kovu, nebo kovu alkalických zemin, nebo aminu, na anhydrid penicilinsulfoxidu obecného vzorce IVb
O
Ť
снъ снъ
kde Ri. má výše uvedený význam, a R? je skupina anhydridu kyseliny výše uvedených vzorců V, Via, VIb, VII а VIII, kde R3 až R7 a R3* až Rs‘ mají výše uvedený význam a kromě toho jeden ze zbytků R3 až R7 nebo R3‘ až Rs‘ značí 3-karbo-nyloxyskupinu penicilinsulfoxidu obecného vzorce IVc
kde Ri má výše uvedený význam, a takto získaný anhydrid se zahřívá při teplotě v rozmezí 50 až 160 °C v suchém inertním rozpouštědle s bezvodou kyselinou, jako kyselinou bromovodíkovou, chlorovodíkovu, p-toluensulfonovou, koncentrovanou kyselinou sírovou, kyselinou jodovodíkovou, chloristou, jodistou, dusičnou, chlorečnou, jodičnou, selenovou, bromoctovou, trichloroctovou, trifluoroctovou, trichlormethylsulfonovou, trifluo-rmethylsulfonovou, naftalensulfonovou, stavělovou, pikrovou, trisfethylsulfonyljmethanem, pentakyanpropenem, tetrakyanpropenem, pentakyancyklopentadienem, tetrakyancyklopentadienem, trikyancyklopentadienem a dinitroacetonitrilem, za přítomnosti sloučeniny obsahující křemík, jako Ν,Ο-bis (trimethylsilyl) acetamidu, N,N‘-bis (trimethylsilyl) močoviny, hexamethy ldisilazanu, Ν,Ο-bis [ trimethylsilyl) trifluoracetamidu, N,N‘-bis( trimethylsilyl ]karbodiimidu, NHmethyl-N-trimethylsilylacetamidu a N-methyl-N-trimethylsilyltrifluoracetamidu, a získaná sloučenina se hydrolyzuje in šitu a takto- vytvořená A3-desacetoxycefalosporanová kyselina obecného vzorce III se oddělí jako taková nebo jako sůl.
Anhydridem kyseliny penicilanové nebo cefalosporanové se míní kyselina penicilanová nebo cefalosporanová, jejíž karboxylová skupina je chráněna takovým způsobem, že ochranná skupina se může snadno odstranit hydrolýzou v neutrálním vodném prostředí.
Získaná A3-desacetoxycefalosporanová kyselina vzorce III může oddělit například jako sodná, draselná, vápenatá nebo aminová sůl.
Sloučeniny, které se mohou použít к ochraně karboxylové skupiny výchozích látek obecného vzorce IV, mají obecné vzorce V, VI, VII а VIII a jejich volné vazby, připojené к atomům znázorněným symboly M, jsou nasyceny anhydridovou skupinou, obzvláště atomem halogenu. Při reakci těchto sloučenin se sulfoxidem 6-substituované aminopenilanové kyseliny nastává substituce atomu vodíku, tento atom se spojí s aktivovanou skupinou [např. atomem halogenu) použité sloučeniny za vzniku kyseliny· Tato kyselina potom slouží jako kyselina určená pro zvětšení kruhu.
Příklady sloučenin obsahujících skupinu obecného vzorce V jsou látky, které se mohou považovat za deriváty kyseliny, jako BC13, ВВгз, А1С1з, А1Вгз, РС1з, РВгз, C4H9BCI2, (C4H9)2BC1, [CžH5)2A1C1, (С4Н9)2А1С1, СбНбРС12, С6Н5РВГ2, C4H9PCI2, СН2О \
РС1, /
СН2О
CH, CHCI
I 3 ι
CHO—PCL, CHO — PCt, 1 / ' ' Z сн£' сид'
| CH3OPC.I2, C2H5OPCI2, | СНз \ |
| СНзО | S1C12, |
| \ | z |
| PCI, | C2H5O |
| z | |
| СНзО | CH3 |
| C2H5O | \ SÍC12, |
| \ | z |
| PCI, | C4H9 |
| C2H5O | (CeH5O)2SiC12, |
| (CeHsJaPCl, C3H7OPCI2, C4H9OPCI2, | (C2H5)5SÍBr, (C6H5CH2OJ2SÍC12, |
| C6H5OPCI2, CICH2CH2CH2OPCI2, | (ClCH2CH2O)2SiC12, |
| C6H5CH2OPCI2, | (CH3CH(C1)CH2O]2S1C12, |
| C1CH2CH(C1)CH2OPC12, | (CkífcOJsSiCl, |
| CH3CH(C1)CH2OPC12, | (CdHeO)SiCl, |
| CH3OCH2CH2OPCI2 a C2H5SPCI2. | (CH3)^ÍCI, |
| Příklady sloučenin obsahujících skupinu | (C6H5)3SiC1, |
| obecného vzorce VI, které také mohou být | (C6H5CH2jsSiCl, |
| považovány za deriváty kyseliny, jsou lát- | |
| ky jako· COC12, CSCI2, C2H5OCOBr, | CH3 |
| CH3 | \ CH3O—SiCl, |
| \ | z |
| CHOCOC1, | CH3O |
| z | CH3 |
| C2H5 | |
| CeHsOCOBr, C6H5CH2OCOCI, CH3COBr, | \ C2H5O—SiCl, |
| BrCOCOBr, | z |
| C2H5O | |
| CeHsCOBr, CbCCOBr, CbCCOCl, | |
| CHsCOCl, CH3—C—OSO2—C6H4CH3, | CH3 \ |
| II | CH3—SiCl, |
| 0 | z |
| NCCH2COCI, C2H5COBr, | СНзО |
| CH3 | CHs |
| \ | \ |
| СНз—CCOC1, | CH3—SiCl, |
| z | z |
| CH3 | C2H5O |
| C6H5CH2COCI, C6H5CH2COCI, SÍC14, SiBT4, | CH3 |
| CH3OS1CI3, CH3S1C13, C2H5OS1CI3, C4H9OSÍCI3, | \ |
| CH3OCH2CH2OSÍCI3 CICH2CH2OSICI3, | CH3—SiCl, |
| (CH3O)2SÍC12, (C2H5O)2SiC12, | z |
| (CH3OCH2CH2O) 2SÍC12, · (C3H7O) 2S1C12, | C4H9O |
| (C4H9O)2SÍC12, · (CH3)2S1C12, | |
| CH3 | Cl(CH2CH2O)3SiCl, [CH3CH(Ci)CH2O]3SiCl, |
| \ | (C^l5)2GeiC12, |
| SÍC12, | (C4H9)2GeC12, |
| z | GeBn, SnCld, |
| СНзО | SnBr.|, |
SOC12, SOBr2, C2H5OSOCI а CsHsOSOCl.
Jiné sloučeniny obsahující křemík než dosud uvedené, použitelné pro ochranu karboxylové skupiny výchozí látky, patří к seznamu látek nezbytných pro odstranění vody vytvořené během zvětšení kruhu, a tyto látky jsou vyjmenovány dále v přihlášce.
Příklady reagencií obsahujících skupinu obecného vzorce VII jsou deriváty kyseliny fosforu, jako
PC15, РВГ5, POC13, РОВгз, PSBr3,
СНз O \ z p
z \
СНзО Cl o
Z (СбН5)?=Р \
Cl o
Z (C2H5O]3=P \
Cl s
z (СНзО)2=Р
Cl
C6H5POC12,
CH3OPOC12,
C2H5OPOC12,
C3H7OPOC12,
C4H9OPOC12, C1CH2CH2OPOC12, CH3OCH2CH2OPOC12,
C6H5OPOC12,
C2H5SPOC12, a sloučeniny obsahující wolfram, jako WBT5.
Sloučeniny obsahující skupinu obecného vzorce VIII jsou deriváty kyseliny jako C2H5OSO2CI,
C4H9OSO2CI,
C6H5SO2CI,
CH3C6H4SO2CI, C6H5OSO2CI a C6H5CH2OSOCI.
Jako výhodné ochranné sloučeniny se použijí látky, které jsou známé a používané v chemii, jako halogenidy fosforité, halogenidy fosforečné, tri (nižší)alkylhalogensilany, di (nižší) alkyldihalogensilany a halogenidy karboxylové kyseliny. Nejvýhodnější sloučeniny jsou sloučeniny obsahující fosfor, jako bromid fosforitý a bromid fosforečný a sloučeniny obsahující křemík, jako tri (nižší) alkylbromsilany, např. trimethylbromsilan, di(nižší Jalkyldibromsilany, např. dimethyldibromsilan, N,O-bis(trialkylsilyl) acetamidy, např. Ν,Ο-bis (trimethylsilyljacetamid.
Výhodný molekulární poměr sloučeniny chránící karboxylovou skupinu ve vztahu ke každému molu použitého sulfoxidu 6-sub•stituované-amino-penicilanové kyseliny je 1/4 až 2 ekvivalenty sloučeniny a s výhodou 1/3 až 1 ekvivalent. Termínem „jeden ekvivalent“ se rozumí počet molů sloučeniny teoreticky potřebných ke chránění karboxylové skupiny jednoho molu sulfoxidu benzylpenicilanové kyseliny.
Jestliže se má získat derivát desacetoxycefalosporano-vé kyseliny obecného vzorce III, ve kterém Ri je například a-aminofenylacetamido, musí se volná aminoskupina odpovídajícího sulfoxidu 6-substituované aminopenicilanové kyseliny obecného· vzorce IV jako výchozí látky chránit během zvětšení kruhu, například benzyloxykarbonylovou skupinou, která se může snadno odstranit, aby se uvolnila volná aminoskupina. Volná skupina karboxylové kyseliny v 6-acylovém postranním řetězci se může chránit například esterifikací, s výhodou tvorbou anhydridu kyseliny, čímž se spotřebuje další množství reagens potřebného pro vznik anhydridu karboxylové skupiny připojené к thiazolidinovému kruhu.
Sloučenina obsahující křemík nezbytná v reakční směsi pro odstranění vody vytvořené během zvětšení kruhu penamové struktury je s výhodou sloučenina obecného vzorce:
XiXi
X2—Si—N=C—O—Si—X2 , I I I
Хз X4 Хз (IX)
XiXi
I1
X2—Ši—N=C==N—Si—Xž
Хз Хз (X)
XiO
III
X2—S1—N—C—N—X7 ,
I II
X3 X4X6
X1 o X1 .I II I
X2—SÍ—N—C—N—S1—X2
II II
X3 X4 X6 X3
Xi
X2—SÍ—N—C—O—X8 , I I II
X3 X4 O
X1 Χδ
X2—Si—N=S=O
I I
X1 X9
X— Si- X5 (KVII)
Xi X4
I z
X2—S1—N
I \
X3 X10
Xi O
X2—SI—N—C—X5
X3 X4
XaSČ--/-c=O I \ z Xj Y (KU)
(XI) kde
Xi, X2 a X3 jsou stejné nebo rozdílné a znamenají atom halogenu, nebo nižší . alkylovou nebo alkoxyskupinu, fenylovou nebo fenylalkylovou skupinu obsahující 1 nebo 2 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, cykloalkylovou skupinu obsahující 5—8 atomů uhlíku, vylučující možnost, že jakýkoli ze symbolů představuje 6-substituovanou-amino[XlIIj penicilanylsuHoxid-3-karbonyloxy- nebo 7-substituovanou-aminodesacetoxycefalosporanyl-4-karbonyloxyskupinu, Xí, Xs, Xe a X7 znamenají atom vodíku nebo uhlovodíkovou skupinu nikoliv alifaticky nenasycenou obsahující 1—8 atomů uhlíku, nebo Xe a X7. tvoří společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, 5- nebo 6-čle.nnou hete[XIV) rocyklickou skupinu, která může obsahovat druhý heteroatom, jako kyslík nebo dusík, s podmínkou, že X6 a X7 neobsahují více než 18 atomů uhlíku, a když Хб je alkylová skupina s terciárním atomem uhlíku připojeným k atomu dusíku, je X7 atom vodíku, nebo Xé a Xe tvoří společně s atomy dusíku, ke kterým jsou připojeny, a karbonylovou [XVJ skupinou 5- nebo 6-člennou heterocyklickou skupinu s ethylenovou nebo trimethylenovou skupinou v kruhu; Xs a Хб znamenají uhlovodíkovou skupinu nikoliv alifaticky nenasycenou [s výhodou alkyl) obsahující
1—8 atomů uhlíku, Xio znamená atom vodíku nebo uhlovodíkovou skupinu nikoliv alifaticky nenasycenou obsahující 1—8 atomů [XVI) uhlíku nebo skupinu —Sí=((XiX2X3), Xií znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, Y znamená alkylenovou skupinu obsahující 3—18 atomů uhlíku s alespoň 3, ale ne více než s 5 atomy uhlíku mezi atomem dusíku a karbonylovou skupinou, ke kterým je Y připojeno, a n je 1 nebo 2·
Sloučeniny obsahující křemík obecného vzorce IX až XVII jsou například
Ν,Ο-bis [ trimethylsilyl) acetamid, Ν,Ο-bis [trimethylsilyl) trif luoracetamid, Ν,Ν-bis · (irimethylsilyl j karbodiimid, N-( (trimethylsilyl) acetamid, N-methyl-N- (trimethylsilyl) acetamid, N-methyl-N- [ trimethylsilyl) f ormamid, Nh( tiimeIhylsilyl )-2-pyrroli-don, N4(tri-eithylsilyl) močovina, (XVIII) N,N‘-bis( ^^οΙ-^Ιβι^Ι jmočovina, trimethylsilyldimethylsulfoximid, N4rimethylsilyl-Nnnethyltrifluoracětamid a irimethylsilylimidazol. Při reakci těchto sloučenin obsahujících křemík s vodou vznikají neutrální sloučeniny, které neovlivňují průběh reakce nebo oddělení Δ3-desacetoxycefalosporanového produktu.
Sloučeniny obsahující křemík obecného vzorce XVIII a XIX jsou například trifenylsilylamin, N-ethyltriethylsilylamin, N-(trimethylsilyl) diethylamin, hexamathyldisi- . lazan, hexamethylcyklot^^risilazan a oktamethylcyklotetrasilazan. Tyto sloučeniny obsahující křemík při reakci s vodou produkují zásadité sloučeniny.
Sloučeniny obsahující křemík, s výhodou používané ve způsobu podle vynálezu, jsou takové, které odpovídají obecnému vzorci IX až XVII. Nejvýhodnější sloučeniny obsahující křemík, použité ve způsobu podle vynálezu, jsou N,O-bii (triinetteyl·siiyl]acetamid a N,N‘-bis· (trimethylsilyl) močovina (tj. sloučeniny vzorce IX a XIV, ve kterých všechny symboly X znamenají methylové skupiny, které mohou velice rychle reagovat s vodou vytvořenou během zvětšení kruhu za vzniku neutrálních produktů, jako hexamethyldisiloxanu a acetamidu nebo· močoviny, a tak zabránit rozkladu anhydridu kyseliny vodou vytvořenou během zvětšení kruhu.
Množství sloučeniny obsahující křemík přidané k reakční směsi musí být takové, aby se úplně odstranila voda vytvořená během reakce a také aby se popřípadě předem silylovala jakákoli volná karboxylové skupina v počáteční penicilanové sloučenině. Když se použije sulfoxid 6-substituované-amlnopenlcltanové kyseliny a sloučenina obsahující křemík · obecného vzorce IX, je zapotřebí alespoň jeden a půl molekulárního ekvivalentu křemíkové sloučeniny na mol sulfoxidu penicilanové kyseliny, jedna polovina molu jako donor silylu pro karboxylovou skupinu a zbytek k eliminaci vytvořené vody. Avšak když se použije anhydrid sulfoxidu 6-substituovvné-aminopenicilanové kyseliny, je zapotřebí alespoň 1 mol křemíkové sloučeniny k odstranění vody. S výhodou se použijí alespoň 2 až 4 mo^l^i^^ární ekvivalenty křemíkové sloučeniny na každý mol penicihnsulfoxidu.
Kyseliny, které se mohou použít ve způsobu podle vynálezu ke zvětšení penamového kruhu, jsou takové, které se nesilylují, nebo· nikoli do značné míry, sloučeninou obsahující křemík, přidanou z reakční směsi za použitých reakčních podmínek. Vhodná kyselina je kyselina bromovodíková, chlorovodíková, p-toluensulfonová a koncentrovaná kyselina sírová, další vhodné kyseliny jsou kyselina jodovodíková, chloristá, jodistá, dusičná, chlorečná, jodičná, selenová, substituované octové kyseliny, jako bromoctová, trichloroctová a trifluorocto vá kyselina, substituované sulfonové kyseliny, jako trichlormetjhylsulfonová a trifluormethylsulfonová kyselina, kyselina naftalensulfonová, · kyselina · pikrová, a C-H kyseliny, jako · tris-(ethylsulfonyl]methan, pentakyanoproipen, · terakyanopropen, pentakyanocyklopentadien, tetrakyanocyklopentadien a trikyanocyklopentadien a dinitroacetonitril, a obecně sloučeniny obsahující kyano, nitro nebo/a methoxykarbonylové skupiny. Výhodná silná kyselina je· bromovodíková.
Kyselina jako taková se může vmísit do reakční · směsi- S výhodou se kyselina smíchá s bází obsahující dusík za vzniku komplexu adiční · · soli s kyselinou. Vhodné báze jsou alifatické, cykloalifatické, aromatické nebo heterocyklické aminy, například hexamet-hylentetramin, anilin, difenylamin, N-methylanilin, dimethylanilin, pyridin a chinolin, a pyridin nebo chinolin substituovaný např. jednou nebo více nižší alkylovou, aralkylovou, arylovou nebo mono- nebo di(nižší) alkylaminoskupinou, jako pikoliny, etethplpyridin,
2-propylpyridin, 2,3-dimethylpyridin,
2.5- dimethylpyridin,
2.6- dimethylpyridin, kollidiny a
2- dimethylaminvpyrlrm, chinolin, isochinolin,
3- methylisvceinvlin, a také pyrazol, imidazol nebo N-methylimidazol. Výhodná báze je pyridin, substituované pyridiny, chinoHn, substituované chinoliny, imidazol a substituované imidazoly. S výhodou se použije přebytek báze vzhledem. k množství kyseliny.
Komplex kyseliny _ a dusíkaté organické báze se může vytvořit v reakční směsi in šitu při počátečním chránění sulfoxidu 6-substituované-aminopenicilanové kyseliny jako· výchozí · látky v roztoku v suchém inertním organickém rozpouštědle reakcí se sloučeninou obsahující radikál kyseliny, jako sloučeninou obsahující halogen, jako je například chlorid fosforitý, chlorid fosforečný, acetylbromid, propivnylbromir, trimethylchlorsilan, dimethytdichlvrsilan, trimethylbromsilan nebo triethylbromsilan. Halogenovodík vytvořený v tomto počátečním stupni je s výhodou vázán bází, protože průběh vzniku anhyrridu kyseliny je snažší a struktura kruhu sulfoxidu penicilanové kyseliny je velmi sensitivní na volnou silnou kyselinu.
Zásadně jsou vhodné všechny báze, s výjimkou bází obsahujících hydroxylovou skupinu, k vázání této kyseliny (například uhličitan draselný nebo aminová složka cyklohexylaminové soli sulfoxidu kyseliny penicilanové), ale s výhodou se použijí báze obsahující dusík rozpustné v použitém organickém rozpouštědle a mající pKa mezi 4 a 10.
Vytvořený halogenovodík může doplnit nebo vlastně obsahovat kyselinu potřebnou ke zvětšení kruhu penicilinsulfoxidu.
Výhodné molekulární poměry látek obsažených v reakční směsi vzhledem ke každému molu použitého sulfoxidu 6-substituované-aminopenicilanové kyseliny jsou 1/4 až 4 mol kyseliny (s výhodou 1/3 až 1 _ mol), 1/4 až 4 ekvivalenty sloučeniny chránící karboxylovou skupinu [s výhodou 1/3 až 1 ekvivalent), , alespoň 2 ekvivalenty sloučeniny obsahující křemík (s výhodou - 3—7 ekvivalentů) nebo,, když se použije komplex kyseliny a dusíkaté báze, 1/10 až 10 mol komplexu kyselina—báze (s výhodou 1/4 až 4 mol), 1/4 až 2 ekvivalenty sloučeniny chránící karboxylovou skupinu (s výhodou 1/3 až 1 ekvivalent), alespoň 2 ekvivalenty sloučeniny obsahující křemík (s výhodou
3—7 ekvivalentů) a -s výhodou další množství báze, např. 1 až 10 mol, množství další báze s výhodou se zvyšuje v přímém vztahu s použitým množstvím komplexu kyselina—báze. Termínem „jeden ekvivalent“ se rozumí počet mol sloučeniny chránící karboxylovou skupinu nebo silylové sloučeniny teoreticky potřebných k - reakci s jedním molem sulfoxidu benzylpenicilanové kyseliny.
Tvorba anhydridu kyseliny a zvětšení kruhu se provádí v suchém inertním organickém rozpouštědle. Vhodné rozpouštědlo je acetonitril, chlorbenzen, toluen, diethylmethylsulfonamid, dimethylf ormamid, N,N-dimethylacetamid,
1.2- dimethoxyethan, dioxan, triethylenglykodiethylether, tetraethylenglykoldiethylethE?r, nitrobenzen, benzylkyanid, butylacetát, isoamylacetát, diethyloxalát, anisol, benzen, chlorid uhličitý, dimethylsulfoxid, methylethylketon, methyl nebo ethylisobutylketon a halogenalkany, jako
1.2- dichlorethan, 1,1-dichlorethan, 1-brom-l-chlorethan, 1,2,3--richlorpropan, methylenchlorid a chloroform. Výhodné rozpouštědlo je dioxan·
Zvětšení kruhu se může provádět při teplotě v rozmezí - 50—160 °C a s výhodou 60 až 130 QC, a obzvláště v rozmezí 70—110' °C. Reakční teplota se musí udržovat pod 160 st. Celsia, aby se rozkladné produkty- tvořily v nejmenší míře. Obecně jsou reakční teplota a reakční doba ve vzájemném- vztahu, aby se získaly dobré výtěžky - derivátů desacetoxycefalosporanové kyseliny, nižší teplota vyžaduje delší reakční dobu a vyšší teplota vyžaduje kratší reakční dobu, například 80°, 90° a 100 °C, reakční doba může být asi 24 hodin, 10- hodin a 6 hodin.
Ve výhodném způsobu provedení se použijí na každý mol sulfoxidu kyseliny penicilanové - (tj. benzylpenicilinsulfoxid) 1—4 mol kyseliny, s výhodou bromovodíkové nebo. chlorovodíkové, 1,5—15 mol báze obsahující dusík, s - výhodou α-pikolinu, množství báze vždy převyšuje množství kyseliny, a 2—4 mol N,l^-t^is{(^rim(^thylsilyl)acet^a^midu, a reakce se provádí při teplotě 80—110 °C v suchém inertním organickém rozpouštědle, s výhodou dioxanu.
V jiném výhodném způsobu provedení se použije na každý mol sulfoxidu penicilanové kyseliny 1/3 až 1 ekvivalent acetylbromidu nebo bromidu fosforitého, 1,5 až 15 mol báze obsahující dusík, s výhodou a-pikolinu, množství báze - vždy převyšuje množství vyvíjené kyseliny, a 1,5 až 3- mol N,O-bisnrimethylsily^acetamidu nebo N,N‘-bis (trimethylsily 1) močoviny.
Když - je zvětšení -kruhu skončeno, A3-desacetoxycefalosporanový produkt se v reakční směsi hydrolyzuje a vzniklá A3-desace^ycefalosporanová kyselina se oddělí jako taková nebo jako sůl běžným způsobem, jako extrakcí nebo/a krystalizaci. Když se reakce provádí v organickém rozpouštědle nemísitelném s vodou, může se reakční směs po ochlazení, při pH upraveném například zředěným vodným roztokem hydroxidu draselného na 7, extrahovat vodou. Z vodného roztoku, po promytí organickým prostředím, jako butylacetátem, se A3-desacetoxycefalosporanová kyselina (například Z-fenylacetamidoderlvát) nebo sůl může získat:
a) přídavkem vodného roztoku kyseliny a shromážděním vysrážené desacetoxycefalosporanové kyseliny,
b) extrakcí organickým - rozpouštědlem při pH pod 4,5 a koncentrací -extraktu ke krystalizaci kyseliny,
c) přídavkem n-butanolu, odstraněním vody a krystalizaci draselné soli kyseliny z butanolického roztoku,
d) extrakcí organickým rozpouštědlem při pH pod 4,5, potom přídavkem soli alkalického kovu, například acetátu draselného, nebo roztoku soli alkalického kovu, například 2-ethylhexanóátu draselného, nebo aminu, např. triethylaminu nebo- cyklohexylaminu, v organickém rozpouštědle a shromážděním vysrážené -soli alkalického kovu nebo aminové soli kyseliny, nebo
e) extrakcí organickým rozpouštědlem při pH pod 4,5 - a vysrážením desacetoxycefalosporanové kyseliny přídavkem apolárního organického prostředí, jako dieťhyletheru nebo cyklohexanu.
Když se provádí reakce v organickém íl Z 17 J rozpouštědle mísitelném s vodou, může se A^^-desacetpxycěfaiospóraiioyý^^^ť^i^ivi^i^1 oddělit nalitím *rédkČhťáměsrbW vody X *pfiďáttím organiCkého rozpouštědla.''Aby * sé' sfněs’ * oddělila ve dvou * vrstvách, * je zapotřebí ‘ doátatečného množství * vody a organického· rozpouštědla. Organická vrstža sé * ‘rfeéďírahuje vodou při pH 7 * a spojené vodné vrstvy se promyjí * * organickým prostředím,* * jako' butylácetátem a' 'kyselina A3-desacetoxyífe:fa·10· spořinbyá· nebo* sůl' *sé odXléfr * výše1 uvedéhépo*' postupů1 a5) až*tí)' Něho' sé * může při'' skončení' * réakče 'óoganické * ' rozpouštědlo * ve vakuu, ambr'fní ' zbýték·' 'se rozpustí V rozpouštědle hémísitelnems vodou * a * přidá ' se * voda' Po ' ' upravení 'pH * na 7 se 'organická fáze *: odstrkní.Vócíliy roztok se promyje' organickým'· ' prostředím' a potom se podrobí' ýý'élúvédenému·' poštupiř a)* * aže).
Reakční směs se může také nalít do* vodného' rožtokuekyšelíily * při pH * asi '2, za míchání,' *a vysrážená 'kyselina' *desacetoxycéfaiósporánoVrse* odfiltr^iije: * * * ; ' ' * * Výtěžky' kyseliny * A3-desacetoxycefalosporaňoýé * *2ísllarné ' ve *způsóbií pódle' vyhálezu se' * mohOu měnit * * podlé * *poťi.žítýeh reagénclí * reákčhích' * podmínek, * ale * pbedně* de* * lískají' г‘:45®/б' * * Výtěžky konveýze,' * * vztaženo '* k nhiožství * * * použitého periícilinsulfokidu, * * *a výtěžky konverze' mohou * být * 70%·''a' dokonce nad* 90 *%. ' , ' ' ' Šulfoxidy kyseliny 6^iiustl.tuc^\^^£^i^(^-^.a>mjnopehl·cilanové', *.poť^ížité jako * výchozí látky' ve způsobu * podlé * vynálezu, se mobod/ * získat známým způsobem * reakcí ódptívídámcích 6-substituovaných-aminopemeliánových * * kyselin * š oxidačním činidlem. * Prd * tento * * účel se nechá * reagovat * 6--^^ubstitυ^ovan^Ý-amj^h^p^pJahiCiilanový * a.érlýát V * mertnidi' '' * organickém rbzpodštědle' * nebo vodě * š * látkou poskytující aktivní kyslík, jako jodístanem sodným, perkyselinou, peroxidem vodíku -nebo jodoSobehzehem, v množství * dostatečném к oxidaci'thiazólidiitoyého * 'atolmi síry * Пэ '—SO'-skupinu. ' ' ' ' Vzniklý * suli oxid se může *snadno získat z re-kční 'směsi zpdšoby * známými * * péi?'s^e^. Anhýdridy * *su lfoxidů' ‘ *B-subs'titu oyahé-ámihojpeíiiciianpyé * kyseliny se * moímúzískat z * kyšélin * riěfc>o)· solí * * žptisobý' známými * *peř * * se *a s výhodou se *připraví * in * siru * V/reakcním prostředí * ' *použitém * pro' * zvětšeni * kruhu·; * např. pomocí * sloučeniny * obsahující 'křemík, * * použité' j-ko *dehydratačhí *čimdlo’.prú * odstranění vody vy tvořéné'během * zVětsem'kruhu penamové struktury.
Sulfoxid 6-substituované-aminopemcilanové kyseliny, použitý jako výchozí * lpfka vo způsobu * pódle vynálezu * se‘ Získá 'z * * penicilinu,* který * se může : * shadno * * připravit *,fer'mehtá.cí, jako* hдphíklacΓ,hёrizylpénícilin * nebo' /ϊf^I^^1^:^^^]Ώl^^1^'hýУ^(^]hl·Ciiih, * * ale * t-ké * * * jsou 'vhodné * jiné * peniciliny,’ * připravené* * semisyn,tetický. 'Pro zvětšení' * kťůhu * na * * odpovídající *A3-desácetoxycefaVpsporanový deriváťše může * popřípadě *7-N-á’c^y^]^t^^Váf * * skupina * nahradit * jinou ' skupinou * * způso<bý,ÝZhámými * per
2 se, zahrnujícími deacylaci a následující reáCyΓáci 7-ámihoSkupmy.' ' *' *u v.”·''T^^i^i^íí^^^žppůší^l^yžh^á^mé per se“ znamená * způsoby dopoiud * * užívané * '‘nebo popsané v * litéřůtuře. * * ' ’’· ” * * * * · ;
Následující příklady objasňují způsob podlé “Výnáléz'u‘. V *těccho!/príkladéch; Vé' kterých byl stanoven výtěžek A3-7-fenylacetamido-desacetoxycefalosporanové * ‘ kýšeliny mikrobiologickou zkouškou,· * se* může* * kyselina získat zpracováním' * reakční šrriesi· *podobným způsobem* jako v následujícím příkladu I· ' :
Příklad I
K 10,5 g (30* mmol) benzylpenlcilinsulfoxidu se * postupně * přidá dioxán ('95 mij/N.O-bs(1trinethylsilyl)acetαnid (25 ml, '02 mmol), *a-pikolln (6 ml, 6' mmol·) a * 5,8 mol. roztok a-pikojinhydrobromidu v dichlormethánu * * (5,2 * * ml, * * 33 mmol' a-pikolin hydro bromidu).
' * Ťrimethylšllylový derivát benzylpenicilinsulf oxidu * *se vytvoří * in * * šitu. * Reakční' 'směs se * vaří '6 hodin * pod zpětným * * * chladičem (teplota: '02 °C), potom sé* * ochladí na * 20* °C a' nalije * do * t500 ml * ledové * vody. Potom se přidá * 650 * ml * ethylacetátu a * * 50 ml * * bútylacetátu a za míchání se upraví pH * 4 Ibkem hydroxidů * draselného * há!ho'dribtu 7. Směs * sé * * rozdělí do 2!'vrstévu'á organická vrstva * se 'nechá *šíranou.. * Vodná 'vrstva se ^τοι^ι * *300· * ml eťhýiarёfáťu X * 50 *mi bůtylacetátů. Vznikla* - organická * * vrsVa * Se * spojí s dříve získanou vrstvou * a znovu se* extrahuje' *200 ml * 0,75 mofárního * 'Vodného roztoku *fosTorečnanu draselného, upraveného na * pH í. Extrakt * sé *pHdá'kř'flavrilmů'vóX;hému rbztoku· TOnto roztok * obsahuje * * 9 . 2 'g^drašei.nésoli Ás7;fceh^Уаaclt^]^ni(^^¢^-c^(^5^<IcerόxycefálospOranové 'kýšéliný', ’tj.' A3-béhzýld'ésaceťóxýcéfthdšporin * (Výěžek * * *83* * *%'j,·'jjak stanoveno mikrobiologickou zkouškou * za použití * Eschéričhi.h' * * coíi' jako' zkušéhního 'míkkborganism'ů. * *‘ ' ' ' * ' * * :
Po' přidám* *500 ml butylacetátu k vodnému-roztoku sé * směs *míchái * a při sé 'upraví 4 * ' *Ň * * ''kýselmou * sírovou na * L hodnotu 2. Směs še * nechá stát *á 0γι^.ιι1^ι^1^^^' éxtřakt se oddělí. Vodná vrstva se *zhóvh;‘éxtráhújé' 250 ml * * bútylacéťátu. * Spojné ^butýlaběťáťóvé extrakty 'se * * filtrují * filtrem odpuzujícím* * vodu. Vodná * * vrstva, * která * ještě * obsahuje* hějákou Á3-7-tehyiácёtámídoXésáCétύkyčie!faldšpb-< ranovou kyselmu', ’še * odstraní. K bXtyíacetátovému roztoku se potom * : přidá* !ža: * intenzivního míchání 2,65 g (27 mmol) bezvodého jemně práškovitého acetátu draselného. Míchá * se 3 hodiny při teplotě místnosti, pojomŤse sřαžéhϊhá odfiltruje, próhíyjé malým množstvím^hůtýláičetatu * a ši^.sí vé * vakuu při 30 0CX'získá' šě'‘'í'dŽg * dřáseine* soli * Δ3'-7-féhýlac,etamiddé'sacetoxyčéfálό- * * * spOřanove‘* kyseliny * s**35%''Čistotou, jak sta' * hověnó mikrobiologickou zkouškdii ( výtěžek 23,5* mmol;.78%o )* ·π.·',ζ'!ί ‘ i.ί í i <:; ’.
Атах (Н20): 262 пт (Е : 175).
Struktura byla potvrzena infračerveným a magnetickým resonančním spektrem.
Analýza podle magnetického resonančního spektra byla následující:
NMR (jako draselná sůl v D2O, hodnoty v PPm).
δ: 1,94 (s, 3),
2,99 (d, J = 18 Hz, 1),
3,44 (d, J = 18 Hrz, 1),
3,62 (s, 2),
4,97 (d, J = 4,5 Hz, 1),
5,58 (d, J = 4,5 Hz, 1), 7,27 (s, 5).
Sodná sůl 2,2-dimethyl-2-silapentyl-5-sulfonanu se použila pro porovnání.
Příklad II
a] 1,05 g (3 mmol) benzylpenícilínsulfoxidu se přidá ke směsi 20 ml roztoku 3,0 mmol bromovodíku v dioxanu a N,O-bis(trimethylsilyljacetamidu (2,5 ml, 10 mmol]. Trimethylsilylový derivát benzylpenicilinsulfoxidu se vytvoří in šitu.
Reakční směs se zahřívá na 102 °C. Po reakci se provede chromatografie v tenké vrstvě.
Po 6 hod. nebyl žádný penicilinsulfoxid v reakční směsi. Odeberou se 5 ml vzorky a nalijí se do 35 ml 0,75 molárního vodného roztoku fosforečnanu draselného, upraveného pufrem na pH 7. Vodný roztok se promyje 10 ml ethylacetátu a zředí vodou na 50 ml. Množství draselné soli A3-7-fenylacetamidodesacetoxycefalosporanové kyseliny ve vodném roztoku se stanoví přímou mikrobiologickou zkouškou za použití Escherichia coli jako zkušebního mikroorganismu. Po 6 hodinách byl výtěžek Δ3-7-fenylacetamidodesacetoxycefalosporanové kyseliny 47%.
b] Opakuje se postup popsaný pod a] s rozdílem, že se použije 18 ml toluenu a 2 ml 1,5 molárního roztoku bromovodíku v dioxanu místo 20 ml dioxanu. Výtěžek Δ3-7-fenylacetamidodesacetoxycefalosporanové kyseliny byl 46%, jak stanoveno mikrobiologickou zkouškou.
c] Opakuje se postup popsaný pod a] s rozdílem, že se použije další množství 0,9 ml (9 mmol] α-pikolinu. Výtěžek A3-7-fenylacetamidodesacetoxycefalosporanové kyseliny byl 82 ·%, jak stanoveno mikrobiologickou zkouškou.
Příklad III
К 1,05 g (3 mmol] benzylpenicilinsulfoxidu se přidá postupně dioxan (20 ml], N,O-bís(trimethylsilyl]acetamid (3,2 ml, 13 mmol] a p-toluensulfonová kyselina (0,57 g, 3 mmol). Trimethylsilylový derivát benzyipenicilinsulfoxidu se vytvoří in sítu. Po 6 hodinách zahřívání na 101 °C nebyl v reakční směsi žádný sulfoxid. Po zpracování reakční směsi jako v příkladu II byl výtěžek A3-7-fenylacetamidodesacetoxycefalosporanové kyseliny 41 %, jak stanoveno mikrobiologickou zkouškou.
Příklad IV
a) Směs 2,1 g (6 mmol] benzylpenicilinsulfoxidu, 20 ml chloroformu, 20 ml (200 mmol) a-pikolinu, 8 ml (33 mmol) Ν,Ο-bis(trimethylsilyl)acetamidu a 1,6 ml (5,8 mmol] koncentrované kyseliny sírové se zahřívá na 83 °C. Trimethylsilylový derivát benzylpenicilinsulfoxidu se vytvoří in šitu.
Po 24 hodinách byl výtěžek A3-7-fenylacetamidodesacetoxycefalosporanové kyseliny 12 %, jak stanoveno mikrobiologickou zkouškou, za použití způsobu popsanéhu v příkladu II·
b) Opakuje se postup pqpsaný pod a] s rozdílem, že se použije 6,4 ml (26 mmol) N,O-bis-(trimethylsilyl)acetamidu a 1,14 g (6 mmol) p-toluensulf onové kyseliny místo 1,16 ml koncentrované kyseliny sírové. Výtěžek A3-7-fenylacetamidodesacetoxycefalosporanové kyseliny byl po 24 hodinách zahřívání na 83 °C 50 %, jak stanoveno mikrobiologickou zkouškou, za použití způsobu popsaného v příkladu II.
c) Opakuje se postup popsaný pod a] s rozdílem, že se použije 5 ml (20 mmol) N,O-bis-(trimethylsilyl)acetamidu a 2 ml 3,3 molárního roztoku a-pikolinhydrochloridu (6,6 mmol) v dichlorethanu místo 1,6 ml kyseliny sírové. Po 24 hodinách zahřívání na 85 °C byl výtěžek A3-7-fenylacetamidodesacetoxycefalosporanové kyseliny 53 %, jak stanoveno mikrobiologickou zkouškou, za použití způsobu popsaného v příkladu II.
Příklad V
Směs 1,5 g (3 mmol) benzylpenicilinsulfoxidu, 10 ml benzylkyanidu, 10 ml (1.00 mmol) a-pikolinu, 3 ml molárního roztoku a-pikolinhydrochloridu . (10 mmol) v 1,2-dichlorethanu a 2,5 ml (10 mmol) N,O-bis(trimethylsilyl)acetamidu se zahřívá při 95 st. Celsia. Trimethylsilylový derivát benzylpenicilinsulfoxidu se vytvoří in šitu. Po G hodinách byl výtěžek A3-7-fenylacetamidodesacetoxycefalosporanové kyseliny 48 %, jak stanoveno mikrobiologickou zkouškou, za použití způsobu popsaného v příkladu II.
Příklad VI
Postup popsaný v příkl. V se opakuje s rozdílem, že se použije 15 ml benzylkyanidu a 5 ml (50 mmol) α-pikolinu. Trimethylsilylový derivát benzylpenicilinsulfoxidu se vytvoří in sítu. Výtěžek A3-7-fenylacetamidodesacetoxycefalosporanové kyseliny byl po 6 hodinách zahřívání při 95 °C 48 %, jak stanoveno mikrobiologickou zkouškou, za použití způsobu popsaného v příkladu II.
Příklad VII
Postup popsaný v příkladu V se opakuje s rozdílem, že se použije 17,5 ml benzvlkyanidu, 2,5 ml (25 mmol) α-pikolinu a 2 ml 3,3 molárního roztoku a-pikolinhydrochloridu (6,6 mmol) v 1,2-dichlorethanu. Trimethylsilylový derivát benzylpenicilinsulfoxidu se vytvoří in sítu. Výtěžek A3-7-fenylacetamidodesacetoxycefalosporanové kyseliny byl po šestihodinovém zahřívání při 95 °C, 48 °/o, jak stanoveno mikrobiologickou zkouškou, za použití způsobu popsaného v příkladu II·
Příklad VIII
Směs 1 g (3 mmol) benzylpenicilinsulfoxidu, 15 ml benzylkyanidu, 7,2 ml (72 mmol) pyridinu, 2,5 ml (10 mmol) N,O-bis(trimethylsilyl)acetamidu a 0,27 ml (1 mmol) 3,3 molárního roztoku a-pikolinhydrochloridu se zahřívá při 90 °C. Trimethylsilylový derivát benzylpenicilinsulfoxidu se vytvoří in sítu. Po 6 hodinách byl výtěžek A3-7-fenylacetamidodesacetoxycefalosporanové kyseliny 38 °/o, jak stanoveno mikrobiologickou zkouškou, za použití způsobu popsaného v příkladu II.
Příklad IX
Směs 1,05 g (3 mmol) benzylpenicilinsulfoxidu, 20 ml benzylkyanidu, 2,5 ml (10 mmol) N,O-bis(triimethylsilyl)acetamidu a 0,24 g (1,5 mmol) pyridinhydrobromidu se zahřívá při 90 °C. Trimethylsilylový derivát benzylpenicilinsulfoxidu se vytvoří in sítu. Po 10 hodinách byl výtěžek A3-fenylacetamidodesacetoxycefalo-sporanové kyseliny 54 °/o, jak stanoveno mikrobiologickou zkouškou.
Příklad X
Opakuje se postup popsaný v příkladu IX za použití 0,48 g (3 mmol) místo 0,24 g pyridinhydrobromidu a s přídavkem 0,3 ml (3 mmol) α-pikolinu. Trimethylsilylový derivát benzylpenicilinsulfoxidu se vytvoří in šitu. Po 10 hodinách zahřívání při 90 °C byl výtěžek A3-7-fenylacetamidodesacetoxycefalosporanové kyseliny 59 °/o, jak stanoveno mikrobiologickou zkouškou.
Příklad XI
Směs 1,05 g (3 mmol) benzylpenicilinsulfoxidu, 20 ml dioxanu, 2,5 ml (10 mmol) N,0 ~bis(triimethylsilyl)acetamidu, 0,48 g (3 mmol) pyridinhydrobromidu a 0,3 ml (3 mmol) α-pikolinu se zahřívá při 85 °C. Trimethylsilylový derivát benzylpenicilinsulfoxidu se vytvoří in šitu. Po 22 hodinách se reakční směs nalije do 150 ml 0,75 molárního vodného roztoku fosforečnanu draselného, upraveného pufrem na pIT 7, a promyje se 50 ml chloroformu· pH vodné vrstvy se upraví na hodnotu 2 za přítomnosti 50 ml ethylacetátu. Ethylacetátová vrstva se promyje vodou a vysuší nad bezvodým síranem sodným. Po odpaření ethylacetátu se získá 1 g A3-7-fenylacetamido-desacetoxycefalosporanové kyseliny o 56)% čistotě, jak stanoveno NMR, za použití 2,6-dichloracetofenonu jako srovnávací látky.
Příklad XII
Směs 1,05 g (3 mmol) benzylpenicilinsulfoxidu, 20 ml dioxanu, 2,5 ml (10 mmol) N.CT-bisttrlmethylsilyljacetamidu, 0,5 ml (3 mmol) 6molárního roztoku a-pikolinhydrobromidu v dichlormethanu a 0,6 ml (6' mm,ol) α-pikolinu se zahřívá při 102 °C. Trimethylsilylový derivát benzylpenicilinsulfoxidu se vytvoří in sítu. Po 6 hodinách se reakční směs nalije do směsi 200 ml 0,75 molárního vodného roztoku fosforečnanu draselného, upraveného pufrem na pH 7, a 50 ml ethylacetátu. Vodná vrstva se promyje 50 ml ethylacetátu a po upravení pH na hodnotu 2 se vodná vrstva 2X extrahuje 100 ml ethylacetátu. Po vysušení nad síranem horečnatým se ethylacetát odpaří za sníženého tlaku. Zbytek (1,07 g) obsahuje 70 % A3-7-fenylacetamido-desacetoxycefalosporanové kyseliny, jak stanoveno ultrafialovým a magnetickým resonančním spektrem (výtěžek 2,25 mmol; 75 %).
Příklad XIII
0,64 g (3,3 mmol) triethylbromsilanu se přidá ke směsi 1,05 g (3 mmol) benzylpenicilinsulfoxidu, 20 ml dioxanu a 0,9 ml (9 mmol) α-pikolinu. Po půlhodinovém míchání se vytvoří triethylsilylový derivát benzylpenicilinsulfoxidu in šitu; jeho přítomnost byla potvrzena NMŘ. Potom se přidá
2,5 ml (10 mmol) N,0 -bis(trimethylsilyl)acetamidu a směs obsahující a-pikolinhydrobromid se zahřívá 4 hodiny při 102 °C. Po zpracování reakční směsi, jak popsáno v příkladu II, byl výtěžek A3-7-fenylacetamidodesacetoxycefalosporanové kyseliny 73 °/o, jak stanoveno mikrobiologickou zkouškou.
Příklad XIV
a) Ke směsi 20 ml 0,15 molárního roztoku chlorovodíku [3 mmol) v dioxanu a
2,5 ml (10,2 mmol) N,O-bis(trimethylsilyl)acetamidu se přidá 1,05 g (3 mmol) benzylpenicilinsulfoxidu. Trimethylsilylový derivát benzylpenicilinsulfoxidu se vytvoří in šitu· Reakční směs se vaří 6 hodin pod zpětným chladičem (102 °C) a potom se zpracuje, jak popsáno v příkladu II. Výtěžek A3-7-fenylacetamido-desacetoxycefalosporanové kyseliny byl asi 10 %, jak stanoveno mikrobiologickou zkouškou.
b) Ke směsi 2 ml (3 mmol) 1,5 molárního roztoku chlorovodíku v benzylkyanidu, 2,5
1q 7 31 2 mililitru (10 mmol) N,0 -bis(trimethylsilyl)qcetamidu a 0,9 ml (9 mmqí) a-pikolinu v ].9 ml benzylkyanidu se přidá 1,05 g (3 mmoll benzylpenicilipsulfoxidu. Směs se zahřívá při 95 °C 6 hodin a výtěžek A3-7-fenylacetamidodesacetQxycefalPspóranpyé kyseliny byl 48 %, podle postupu popsaného v přikladu II·
Příklad XV
a) K 1,05 g (3 mmol) benzylpenipilinsulfoxidu se přňdá -dioxan (18 ml), N,0 -bieftrimethylsilyljacetamid (2,5 ml; IQ mipolj a a-pikolip (0,9 ml; 9 mmol). Fo někpíika minutách se přidají 2 ml roztoku 1,5 moíárního bromovpdíku (3 mpiol) v dipxáiiu a vzniklá směs se zahřívá 6 hodin při 101 °C. Trimethylsilylový derivát ' benzylpp.nicilinsulfoxidu se vytvoří in šitu. Reakční směs se zpracuje, jak popsáno v příkladu II, a získá se A3-7-fenylacetamido-desacetoxycefalosporanová kyselina v 97% výtěžku, jak stanoveno mikrobiologickou zkouškou.
b) Směs 1,05 g (3 mmol) benzylpenicilinsulfoxidu, 2,5 ml (10 mmol) N,Q--bisftrimethylsilylmcetamidu, 0,3 ml (3 mmol) a-pikolinu a 0,25 -ml .[1,5 mmol) 6 molárního roztoku a-pikohi^niydrobroinidu ve 20 ml dioxanu se vaří 4,5 hodiny pod zpětný.pi chladičem. Trimethylsilylový derivát benzylpenicilinsulfoxidu se vytvoří in šitu. Výtěžek A3-7-fenylacetamido-desacetoxycefalosporanové kyseliny byl 82 %, jak stanoveno mikrobiologickou zkouškou.
c) Opakuje se postup popsaný pod b) s rozdílem, že se použije 0,9 ml (9 ,πψιοί] místo .0,3 ml α-pikoj-inu a 420 mg . [3 mmol) kyseliny bromoctové místo a-pikolinhydrobromidu. T.rimethylsilyiov.ý derivát benzylpenicilinsulí^Qxidu se vytvoří .in šitu. Výtěžek A^^-fenylacetamiďudesacutQxycefialosporanové kyseliny byl 32 jak stanoveno -mikrobiologickou zkouškou-
d) Opakuje . se postup . popsaný . po,d ^c) s rozdílem, že ..se použije 700 .mg . (3 mmol) kyseliny pikrové místo kyseliny bromoctové. Trimethylsilylový derivát benzylpěnicilinsulfoxidu se vytvoří in šitu. Výtěžek Δ3-7-fenylacetamido-desacetoxycefalosppranové .kyseliny byl 47 %, . jak .stanoveno . mikrobiologickou zkouškou.
e) (Opakuje se postup . popsaný .pod ,c) s rozdílem, . že se použije 875 mg . (3 mmol) tris((ethylsulfonyl)methanu, tj. ! [CžH5SO2)3CH . , místo bromoctové . kyseliny. Trimethylsilylový derivát benzylpenicilinsulfoxidu se vytvoří in šitu. .Výtěžek A3-7-fenylacetamidodeзecetoxycefaloзporenpvé .kyseliny . byl 28 procent, jak stanoveno mikrobiologickou zkouškou. 1.....’
Příklad XVI
β) ^30 jpg (1,5 pimol). benzylpepicilinsulfo^jíhp ‘ sg' suspenduje v‘ Ϊ0 . ml . idlqxanu7’Po přidání ' QJ5 pil ‘ . (4,5 mmol) α-ρϊψοίιημ se čjrý rpztók ochladí na 0¾. Ža mťBpzívního mícháijí * se přídg' 0,05’ mí (O^^mhápl) bromidu ' . fpsfor'jt^é^jj^p.1 Sípěs. se míchá 3° minut . . pr| Q°,c; Anhýdřid 'bepzýlpeniQiljijsnifoxiďu μ bromidu fosfqr||ého'se vytvoří in šitu. . . Potom se ' . přidá' 0,9 ml' (3,5 mmol ’) 'N,0 -bis(trimethylзilyl)ecetamidu. Potom ! se' vaří 4½ hodiny pod zpětným phl#d[čem a vznikne 85 % Δ3-7-fenylacetami,dó-ďeзačetoxycefal.Qsporanpyé kyseliny, jak stanoveno mikrdbiOldgiCkdu zkouškou- ' 1
b) Opakuje se postup popsaný pod a) s rozdílem, že se použije'' 0,05’ ml (0,5 mmol) pcěíylbrómidu Щ!з|р bromidu fosforitého. Meziprodukt . vytvořený v tomto ' případě je ac.etenhydrid b'eήžyipéničilih^з^ц^^fd^χldů. Výtěžek1 A3.‘-^‘ϊí^z^^^.li^<^řetairiidodésá^c^e,íOxycefαld^spqran.ové kyseliliy byl 8'7 °/o, jak stanoveno mikrobipjo^g^jplípu .zkouškou.
c) Opakuje se postup popsaný pod b) s rozdílem, že se přidá acetylbromid, zatímco směs je při teplotě místnosti. Výtěžek A3-7-í[.ellylαce1^e^цlic^(^(^(^ί^.acedOJyc^¢^i^íll(^¼SI?pranové kyseliny Д3 θ/ο, jak stanoveno mikrpbipldgickdu zkouškou. ....
d) Opakuje s? postup pppsapý . pod .b) s rozdílem, žese použiie'O,36 ml . (4,5 mmol) pyridinu místo a-pikolinů. yý'tpžek A3-7Ífenylαce^t^e^π^ic^¢^^(^^esαcp^tdχýc¢^eí^ί^i^í^J^^(^I^^αnoyé kyseliny .byl 94 /o.......... .‘
e) Opakuje se postup popsaný pod d) s rozdílem, že se použije 0,07 ml . (1,0 .mmol) místo 0,05 ml acety^ro-midu. Výtěžek Δ3-7-fenyiacetamidodeзαceto.xycefaiosporano- vé kyseliny byl 92.Ρ/ί). .......
f) Opakuje se postup . popsaný .pod d) s rozdílem, že se použije 0,14 ml (2 . mmol) místo 0,05 ml acetylbromidu. .Výtěžek Δ3-7-fenylace.tamído-deзacetoxýcefaidзporanové kyseliny byl 93 .%.
g) Opakuje se postup popsaný . pod .d) s rozdílem, že se použije 0,05 ml oxalylbromidu místo acetylbromidu. ,Mežiprodúkt . vytvořený .v tomto. . případě je ox^lylanůydridŮθπzýtp-eniicáinзulfdxiďu. Výtěžek’ A^/ý-fenylacetamidd7deзaCetoxýcefeidosp(drepové . ky-
h) . Opakuje se .postup popsaný . pod .p) s rozdílem, že se . použije 10 ml toluenu . jako rozpouštědla m^sto ^dioxanu· Ačqtanhydrid benzylpěniqilinsůlfoxidů 'se vytvoří in . sítu. Výtěžek . A3-7-feňýlěc’etamid^c^-d^ě^s^í^(^íttQxýcefeloзpdrandvé . kyseliny . byl 76 %.'
i) Opakuje se postup popsaný pod e) s rozdílem, že se použije 10 ml butylacetátu místo· dioxanu. Výtěžek A3-7-fenylacetamidodesacetoxycefalosporanové kyseliny byl 78 %.
Příklad XVII
Roztok 10,5 g (30 mmol) benzylpenicilinsulfoxidu v 150 ml dioxanu a 7,2 ml (90 mmol) pyridinu se ochladí na 6 °C. Po přidání roztoku. 1,4 ml (18,5 mmol) acetylbromidu v 50 ml dioxanu se směs míchá 30' minut při 5 °C. Acetanhydrid benzylpenicilinsulfoxidu se vytvoří in sítu. Potom se • přidá 18 ml (70 mmol) N,0 -bisftrimethylsilyl)acetamidu a reakční .směs se vaří 4½ hodiny pod zpětným chladičem. Po ochlazení se směs nalije do 1 litru 0,2 molárního > vodného roztoku fosforečnanu draselného, upraveného pufrem na pH 7. Po· upravení pH 4 N roztokem hydroxidu draselného na hodnotu 7 se přidá 600 ml butylacetátu. Směs se třepe a potom se oddělí 2 vrstvy v dělicí nálevce. Vodná vrstva se promyje 400 ml butylacetátu. Spojené butylacetátové vrstvy se extrahují 500 ml 0,75 molárního: vodného roztoku fosforečnanu draselného, upraveného pufrem na pH 7, a extrakt se přidá k hlavnímu vodnému roztoku.
Spojené vodné roztoky obsahují 9,1 g draselné soli kyseliny A3-7~fenylacetamido-desacetoxycefalosporanové (výtěžek 82 %), jak stanoveno· ultrafialovým. spektrem a mikrobiologickou zkouškou za použití Escheriohia coli, jako zkušebního mikroorganismu·
Draselná sůl kyseliny A3-7-fenylacetamido-desacetoxycefalosporanové se izoluje, jak popsáno v příkladu I, a získá se 11,1 g produktu s 67% čistotou, jak stanoveno· mikrobiologickou zkouškou (výtěžek 75 %).
Příklad XV III j
a) 530 mg (1,5 mmol) benzylpenicilinsulfoxidu se suspenduje v 10 ml dioxanu. Po přidání 0,45 ml . (4,5 mmol) α-pikolinu se čirý roztok ochladí na 0 °C. Za intenzivního míchání se přidá 0,05 ml (0,7 mmol) acetylbromidu a směs se míchá 30 minut při 0°C. Acetanhydrid benzylpenicilinsulfoxidu se vytvoří in šitu. Potom se přidá 1,35 gramu (6,6 mmol) N,N‘-bis(trimethylsilyl)močoviny a vaří se 4,5 hodiny pod zpětným chladičem. Potom se zjistí množství Δ3-7-fenylacetamido-desacetoxycefalosporanové kyseliny mikrobiologickou zkouškou. Výtěžek byl 54 %.
b) Opakuje se postup popsaný pod a) s rozdílem, že se použije 0,05 ml (0,5 mmol) bromidu fosforitého místo acetylbromidu. Meziprodukt vytvořený v tomto případě je anhydrid benzylpenicilinsulfoxidu a bromidu fosforitého. Výtěžek A3-7-fenylacetamido-desacetoxycefalosporanové kyseliny byl 33 %, . jak stanoveno mikrobiologickou zkouškou.
c) Opakuje se postup popsaný pod a) s rozdílem, že se použije 10 ml butylacetátu místo dioxanu a 0·,12 ml (1,5 mmol) acetylbromidu místo 0,7 mmol. Výtěžek A3-7-fenylacetamido-desacetoxycefalosporanové kyseliny byl 54 %.
dj Opakuje se postup popsaný pod aj s rozdílem že se použije 0,36 ml (4,5 mmol) pyridinu místo «-pikolinu a 0,22 ml (2,5 mol) trimethylbromsilanu místo acetylbromidu.
Vytvořený meziprodukt je trimethylsilylový derivát benzylpenicilinsuffoxidu· Výtěžek A3-7-fenylacetamido-desacetoxycefalosporanové kyseliny byl 80 %.
e) 525 mg ·(1,5 mmol) benzylpenicilinsulfoxidu a 760 mg [3,7 ’ mmol) N,N‘-bis(trimethylsilyl) močoviny se suspenduje v 10 ml toluenu. Potom se přidá 0,12 ml (1,5 mmol) pyridinu a 0,12 ml (1,0 mmol) benzoylbromidu a směs se zahřívá 5 hodin při 100 °C. Jako meziprodukt . se vytvoří benzoylanhydrid benzylpenicilinsulfoxidu. Výtěžek Δ3-7-fenylacetamido-desacetoxycefalosporanové kyseliny byl 57 %, jak stanoveno mikrobiologickou zkouškou.
f) Opakuje se postup popsaný pod e) s rozdílem, že se použijí jiné deriváty kyselin místo benzoylbromidu. Výsledky jsou uvedeny v následující tabulce:
| derivát kyseliny | množství použitého derivátu kyseliny (mmol) | Výtěžek A3-7-fenylacetamido-desacetoxycefalosporanové kyseliny (%) |
| 1. Trichloroacetylbromid | 1,0 | 67 |
| 2. Trichloroacetylchlorid | 1,0 | 67 |
| 3. Propionylbromid | 1,0 | 75 |
| 4. Fosgen | 0,5 | 31 |
| 5. Thionylchlorid | 0,55 | 32 |
| 6. Thionylbromid | 0,65 | 67 |
| 7. p-tolylsulfonylchlorid | 1,0 | 21 |
| 8. Bromid boritý | 0,37 | 81 |
| 9. Bromid hlinitý | 0,34 | 40 |
| 10. · Bromid křemičitý | 0,25 | 73 |
| 11. Bromid germaničitý | 0,25 | 82 |
| 12. Bromid cíničitý | 0,25 | 26 |
| 13. Bromid fosforečný | 0,2 | 82 |
| 14. Oxybromid fosforečný | 0,33 | 75 |
| 15. Sulfobromid fosforečný | 0,37 | 74 |
| 16. Bromid wolframičný | 0,2 | 56 |
Trichloracetyl (1, 2), propionyl · (3), karbonyl (4), thionyl (5, 6), p-tolylsulfonyl (7), anhydrid benzylpenicilinsulfoxidu a anhydrid benzylpenicilinsulfoxidu a bromidu boritého· (8), bromidu hlinitého ;(9), bromidu křemičitého (10), bromidu germaničitého (11), bromidu cíničitého (12), bromidu fosforečného (13), oxybromidu fosforečného (14), sulfobromidu fosforečného (15) a bromidu wolframčného (16) se vytvoří jako meziprodukt.
Příklad XIX
525 mg (1,5 mmol) benzylpenicilinsulfoxidu a 1,4 g (7 mmol) N,N‘-bis(trimethylsilyl) močoviny se· suspenduje v 10 ml dioxanu. Přidá se 0,35 ml (2 mmol) 6 molárního roztoku α-pikolinhydrobromidu v dichlormethanu a směs se zahřívá 4 hod. při 100i°C. Trimethylsilylový derivát benzylpenicilinsulfoxidu se vytvoří in šitu- Bylo zjištěno 80% množství kyseliny A3-7-fenylacetamido-desacetoxycefalosporanové, při použití postupu podle příkladu II.
P ř í k 1 ad XX
a) 525 mg (1,5 mmol) benzylpenicilinsulfoxidu a 1,05 g (5· mmol) N,N‘-bis(trimethylsilyl)močoviny se suspenduje v 10· ml dioxanu. Přidá se 0,25 ml (3 mmol) pyridinu a 0,15· ml (1,6 mmol) trimethylbromsilanu a směs se zahřívá 4,5 hodiny při 100 stupních C. Trimethylsilylový derivát benzylpenicilinsulfoxidu se vytvoří in šitu. Množství A3-7-fenylacetamidodesacetoxycefalosporanové kyseliny bylo 85 %, jak stanoveno mikrobiologickou zkouškou.
b) Opakuje se postup popsaný pod a) s rozdílem, že· se použije 0,16 ml (1,6 mmol) α-pikolinu místo pyridinu. Výtěžek byl 85 procent.
c) Opakuje se postup popsaný pod a) s rozdílem, že se použije 0,83 ml (3,4 mmol) N,0 -bis (trimethylsilyl) acetamidů místo N,N‘-bis (trimethylsilyl) močoviny. Výtěžek
A3-7-fenylacetamido-desacetoxycefalosporanové kyseliny byl 69 %, jak stanoveno mikrobiologickou zkouškou.
Příklad XXI
525 mg · (1,5 mmol) benzylpenicilinsulfoxidu a 1,05 g (5 mmol) N,N‘-bis(trimethylsilyl) močoviny se suspenduje v 10· ml butylacetátu. Přidá se 0,23 ml (2,3 mmol] a-pikolinu a 0,2 ml {2,2 mmol) trimethylbromsilanu. Trimethylsilylový derivát benzylpenicilinsulfoxidu se vytvoří in sítu. Potom· se směs zahřívá 4,5· hodiny při 100 °'C. Výtěžek A3-7-fenylacetamido-desacetoxycefalosporanové kyseliny byl 78 %, jak stanoveno mikrobiologickou zkouškou.
Příklad XXII
Směs 1,5 g (3 mmol) benzylpenicilinsulfoxidu, 3,1 ml (15 mmol) hexamethyldisilazanu, 6 ml 0,5· molárního roztoku bromovodíku v dioxanu a 14 ml dioxanu se zahřívá
4,5 hodiny při 100 °C· Trimethylsilylový derivát benzylpenicilinsulfoxidu se vytvoří in šitu. Výtěžek A3-7-fenylacetamidodesacetoxycefalosporanové kyseliny byl 48 %, při použití postupu podle příkladu II.
Příklad XX III
a) Směs 1,05 g (3 mmol) benzylpenicilinsulfoxidu, 18 ml dioxanu, 0,9 ml · (9 mmol) a-pikolinu, 2,6' g (1^0 mmol) N,O-bis(trimethylsilyl )trifluoracetamidu a 2 ml 1,5 molárního roztoku bromovodíku v dioxanu se vaří 4,5 hodiny pod zpětným chladičem. Trimethylsilylový derivát benzylpenicilinsulfoxidu se vytvoří in sítu. Výtěžek A3-7-fenylacetamidodesaceitoxycefalosporanové kyše197212 líny byl 73 %, jak stanoveno mikrobiologickou zkouškou.
bj Opakuje se postup popsaný pod aj s rozdílem, že se použije 1,8 g (10 · mmol) N,N‘-bis(trimethylsilyl)karbodiimidu místo N,O-bis (trimethylsilyl) trifluoracetamidu. Trimethylsilylový derivát benzylpenicilinsulf oxidu se vytvoří in sítu. Výtěžek Á3-7-fenylacetamido-desacetoxycefalosporanové kyseliny byl 14 %, jak stanoveno mikrobiologickou zkouškou.
Příklad XXIV
1,05 g (3 mmol) benzylpenicilinsulfoxidu se suspenduje v 15 ml dioxanu, přidá se
2,5 ml (10 mmol) · N,0 -bis(trimethylsilyl)acetamidu, 1,2 ml (9 mmol) 2-methylchinolinu a 6 ml 0,5 molárního roztoku bromovodíku v dioxanu a směs se zahřívá 4,5 hodiny při 100 °C. Trimethylsilylový derivát benzylpenicilinsulfoxidu se vytvoří in sítu. Množství A3-7-fenylacetamido-desacetoxycefalosporanové kyseliny se · stanoví podle postupu popsaného v příkladu II mikrobiologickou zkouškou za použití Escherichia co-li jako· zkušebního mikroorganismu. Výtěžek byl 49 %.
Pokus se opakuje s jinými bázemi než s 2-methylchinolinem. Výsledky jsou uvedeny v následující tabulce·
Báze
TABULKA množství báze [mmol) výtěžek [ %)
A3-7-fenylacetamido-desacetoxycefalosporanové kyseliny
1. Difenylamin
2. Anilin
3. N-methylanilin
4. Hexamethylentetraarnin
5. 3-methylpyridin
6. 4-methylpyridin
7. 2,3-6^611^^1^111
8. 2,6-dimethylpyridin
9. 2-ethylpyridrn.
10. 2-propylpyridin
11. 4-benzylpyridin
12. 4-fenyl.pyridin
13· 2-dimethylaminopyridrn
14. 1,3,5-kollidin
15. Chinolin
16. Isochinolin
17. 3-methyl-isoch.inolin
18. Pyrazol
19. Imidazol
20. N-methylimidazol
Příklad XXV
a) Směs 525 mg (1,5 mmol) benzylpenicilinsulfoxidu, 10 ml toluenu, 0,12 ml (1,5 mmol) pyridinu, 1,45 ml (9 mmol) N-methyl-N-trimethylsilylacetamidu a 0,35 ml 6 molárního< roztoku •a-pikolinhydrobromidu v dichlormethanu se zahřívá 5 hodin při 100 stupních C. Trimethylsilylový derivát benzylpenicilinsulfoxidu se vytvoří in šitu. Výtěžek A3-7-fenylacetamidodesacetoxycefalosporanové kyseliny byl 58 %, jak stanoveno mikrobiologickou zkouškou.
b) Opakuje se dřívější postup s rozdílem, že se použije 1,7 ml · (9,2 mmol) N-methyl-N-trimethylsilyltrifluoracetamidu místo N-methyl-N-trimethylsilylacetamidu. Výtěžek A3-7-fenylacetamidodesacetoxycefalosporanové kyseliny byl 86 °/o.
2.25
985
975
981 . 984
984
984
989
972
954
369
387
Příklad XXVI
Směs 1,05 g (3 mmol) benzylpenicilinsulfoxidu, 2,5 ml (10 mmol) N,0 -Μ5(^™61Γιι1silyljacetamidu, 0.6 ml (6 mmol) a-pikolinu · a 0,5 ml 6 molárního roztoku α-pikolinhydrobromidu v methylenchloridu v 201 ml dioxanu se vaří 4,5 hodiny pod zpětným chladičem. Trimethylsilylový derivát benzylpenicilinsulfoxidu se vytvoří · in šitu·
Množství A3-7-fenylacetamidodesacetoxycefalosporanové kyseliny se stanoví mikrobiologickou zkouškou, jak popsáno- v příkladu II. Výtěžek byl 82 %.
Pokus se opakuje v rozpouštědlech jiných než dioxan. Výsledky jsou uvedeny v následující tabulce.
TABULKA
Rozpouštědlo
Výtěžek (%)
A3-7-fenylacetamido-desacetoxycefalosporanové kyseliny
| 1,2,3-trichlorpropan | 40 |
| toluen | 41 |
| N,N‘-dimethylacetamid | 44 |
| diethylmethylsulfonamid | 49 |
| Ohlorbenzen | 52 |
| isoamylacetát | 60 |
| butylacetát | 64 |
| diethyloxalát | 82 |
| anisol | 81 |
| 1,2-dimethoxyethan | 58 |
| tetraethylenglykol | |
| dimethylether | 81 |
| triethylenglykol | |
| dimethylether | 64 |
Příklad XXVII
1,3 g (3 mmol) 2-ethoxynaftylpenicilinsulfoxidu, 2,5 ml (10 mmol) N,0-bisftrimethylsilyl)acetamidu, 0,3 ml (3 -mmol) tt-pikolinu a 0,25 ml (1,5 mmol) 6 molárního roztoku α-pikolinhydrobromidu v methylenchloridu se rozpustí ve 20 ml dioxanu. Trimethylsilylový derivát 2-ethoxynaftylpenicilinsulfoxidu se vytvoří in sítu. Směs se vaří 4,5 hodiny pod zpětným chladičem a potom se nalije do studené směsi 200 ml 0,75 molárního vodného roztoku fosferečnanu draselného, upraveného pufrem na pH 7, a 50 ml ethylacetátu. Po upravení pH 4 N roztokem hydroxidu draselného na hodnotu 7 se směs přemístí do dělicí nálevky, protřepe se a nechá ustát. Vodná vrstva se promyje 50 ml ethylacetátu a po upravení pH 4 N roztokem kyseliny sírové na hodnotu 2 se extrahuje 2X 100 ml ethylacetátu. Po vysušení nad síranem hořečnatým se ethylacetát odpaří za sníženého tlaku. Suchý zbytek (490 mg) obsahuje 80 % A3-7- (2-ethoxynaftamidodesacetoxy cefalosporanové kyseliny, jak stanoveno magnetickým resonančním spektrem za použití 2,6-dichloracetofenonu jako srovnávací látky. Výtěžek byl 31 %.
Příklad XXVIII
Opakuje se postup popsaný v příkladu XXVII s 1,1 g (3 mmol) ftalimidopenicilinsulfoxidu s rozdílem, že místo 0,25 ml roztoku a-pikolinhydrobromidu a 0,3 ml a-pikolinu se použije 0,5 ml (3 mmol) 6 molárního roztoku α-pikolinhydrobromidu v methylenchloridu. Trimethylsilylový derivát ftalimidopenicilinsulfoxidu se vytvoří in sítu. Reakční směs se zpracuje stejným způsobem, jak popsáno v příkladu XXVII, za vzniku 880 mg A3-7-řtall-mido-desacetoxycefalosporanové kyseliny o 84% čistotě- Výtěžek byl 72 %.
Příklad XXIX
Opakuje se postup popsaný v příkladu XXVII s 1,3 g (3 mmol) benzensulfonamidomethylpenicilinsulfoxidu. Trimethylsilylový derivát benzensulfonamido-methylpenicilinsulfoxidu se vytvoří in šitu. Získá se 1,3 gramu A3-7-benzensulfonamidomethyl-desacetoxycefalosporanové kyseliny s 63% čistotou. Výtěžek byl 06 %.
Příklad XXX
a) К 1,1 g (3 mmol) fenoxymethylpenici- linsulfoxidu se přidá dioxan (20 ml), N,O-bis(trime.thylsilyl)acetamid (2,5 ml, 10 mmol), a-pikolin (0,6 ml, 6 mmol) a 6 molární roztok α-pikolinhydrobromidu v methylenchloridu (0,5 ml, 3 mmol). Trimethylsilylový derivát fenoxymethylpenicilinsulfo-d xidu se vytvoří in šitu. Směs se vaří 4,5 ho-’ diny pod zpětným chladičem a potom se zpracuje, jak popsáno v příkladu II. Výtěžek A3-7-fenoxyacetamidodesacetoxycefalosporanové kyseliny byl 71 %, jak stanoveno přímou mikrobiologickou zkouškou za použití Escherichia coli jako zkušebního mikroorganismu.
b) Opakuje se postup popsaný pod a) s rozdílem, že se reakční směs zpracuje jak popsáno v příkladu XXVII a získá se 860 mg A3-7-fenoxyacetamido-desacetoxycefalosporanové kyseliny s 85% čistotou, jak stanoveno magnetickým resonančním spektrem, za použití 2,6-dichloracetofenonu jako srovnávací látky. Výtěžek byl 70 %.
Příklad XXXI
К suspenzi 1,35 g (3 mmol) cyklohexylamoniové soli benzylpenicilinsulfoxidu v 15 mililitrech dioxanu se přidá 2,8 ml (11 mmol) N,0 -bis (trimethylsilyl) acetamidu a 6 ml 0,5 molárního roztoku bromovodíku v dioxanu. Trimethylsilylový derivát benzylpenicilinsulfoxidu se vytvoří in šitu. Směs se vaří 4,5 hodiny pod zpětným chladičem a výtěžek A3-7-fenylacetamido-desacetoxycefalosporanové kyseliny byl 55 %, jak sta- ( noveno mikrobiologickou zkouškou.
Příklad XXXII
Příprava směsného anhydridu fenoxymethylpenicilinsulfoxidu a kyseliny octové
a) Roztok 0,28 ml (3 mmol) acetylbromidu v 5 ml 1,2-dichlorethanu se přidá к roztoku 1,1 g (3 mmol) fenoxymethylpenicilinsulfoxidu a 0,72 ml (9 mmol) pyridinu ve 20 ml 1,2-dichlorethanu- Potom se míchá 1 hodinu při 0°C, směs se filtruje a odpaří do sucha. Zbylá pěna (1,08 g, 2,6 mmol) je směsný anhydrid fenoxymethylpenicilinsulfoixidu a kyseliny octové.
Analýza podle infračerveného spektra: (v CHC13): 1820, 1800 a 1758 cm1.
Analýza podle magnetického resonnnčního spektra (v CDC13), П5:
1,35 · (s, 3); 1,74 (s, 3); 2,32 (s, 3); 4,55 (s,
2); 4,67 (s, 1); 5,17 (d, 1, J = 4,5 Hz); 6,12 (q, 1, ) = 11 Hz aj = 4,5 Hz); 6,98 (s, 5).
b) 2,2 g (5 mmol) anhydridu fenoxymethylpenicilinsulfoxidu a kyseliny octové se rozpustí v 30 ml dioxanu. Po přidání 3 ml (11,7 mmol) N,O-bis(trimethylsilyl)acetamidu, 1,1 ml [15 mmol) pyridinu a 0,6 ml dichlormethanu obsahujícího· 3,6 mmol a-pikolinhydrobromidu se směs vaří 4,5 h pod zpětným chladičem. Reakční směs se 0chladí na teplotu místnosti a nalije do míchané směsi 400 ml 0·,75 molárního vodného roztoku fosforečnanu draselného, upraveného· pufrem na pH 7, a 100· ml ethylacetátu. Po upravení pH 4N roztokem hydroxidu draselného na hodnotu 7 se směs přemístí do dělicí nálevky, protřepe a nechá ustát. Vodná vrstva se oddělí, promyje 100 ml ethylacetátu a po· upravení pH 4N roztokem· kyseliny sírové na 2 se extrahuje 2X 200 ml ethylacetátu. Po vysušení reakční směsi nad bezvodým síranem hořečnatým se odpaří ethylacetát za sníženého tlaku. Suchý zbytek (1,28 g) obsahuje 86 °/o A3-7-fenoxyacetamidodesacetoxycefalospo-ranové kyseliny, jak stanoveno magnetickým resonančním spektrem, za použití 2,6-dichloracetofenonu jako srovnávací látky. Výtěžek byl 63 %.
Tento příklad ukazuje, že anhydrid, který vznikne jako meziprodukt, se může od dělit z reakční směsi, a jestliže se anhydrid vytvoří in šitu, může se použít pro zvětšení kruhu.
Příklad XXX111
Směs 1,05 g (3 mmol) benzylpenicilinsulfoxidu, 0,9 ml (9 mmol) α-pikolinu a roztok 3,0 mmol bromovodíku v dioxanu se vaří 4,5 hod· pod zpětným chladičem· s rozdílným množstvím N,O-bis(.trimethylsilyl)acetamidu, jak uvedeno níže. (Celkový objem byl vždy 2,4 ml). Výtěžek A3-7-fenylacetamido-desacetoxycefalosporanové kyseliny se stanovil mikrobiologickou zkouškou a výsledky jsou uvedeny v následující tabulce.
| Množství použitého Ν,Ο-bis (trimethylsilyl) acetamidu (•mmol) | Výtěžek A3-7-fenylacetamddodesacetoxycefalosporanové kyseliny · (%) |
| 4,5 | 0 |
| 6 | 56 |
| 7,5 | 82 |
| 9 | 85 |
| 10 | 85 |
| 12,5 | 70 |
| 15 | 46 |
| 20 | 21 . |
| 40 | 0 |
Z tabulky vyplývá, že nej vyšší výtěžek za výše uvedených podmínek byl 85 % a získal se s množstvím 9—10 mmol N,O-bis(trimethylsily!) acetamidu.
Claims (6)
- PŘEDMĚT VYNALEZU1. Způsob přípravy A3-desacetoxycefalosporanové kyseliny obecného vzorce 111,Rf — CH— ' iCH CHtCOOHCH3 (lll}C--N--CH\)~Y (IVa.) kdeRl znamená fenylacetamido-, fenoxyacetamido-, 2-ethoxynaf.tylacetamido-, benzensulfonamidomethylacetamido- nebo ftalimidoskupinu, a jejich solí, vyznačený tím, že se sulfoxid kyseliny penicilanové obecného vzorce 1Va, kdeRs má výše uvedený význam a Y je· vodík nebo kov alkalického kovu, nechá reagovat s halogenidem obecného vzorce Ra Hal, kde Hal představuje atom halogenu a Rž představuje skupinu anhydridu kyseliny jednoho ze vzorců V, Via, V1b, V11 a V111,Rs \MsZR4 (V)Rs \Ri—M2— /R5 (Via)Ri má výše uvedený význam a R2 je skupina anhydridu kyseliny výše uvedených vzorců V, Via, VIb, VII a VIII, kde Rs až R7 a Rs’ a Rs’ mají výše uvedený význam a kromě toho jeden ze zbytků R3 až R7 nebo R3 až Rs‘ značí 3-;karbonyloxyskupinu penicilinsulfoxidu obecného vzorce IVc,R3* \R4*—Si— zRs (VIb)R3 \R4—M3— //Rs/Re (VII)R7—C—II o(VIII) kdeR3, Rý, R4, Rď Rs, Rs‘, Re a R7 jsou stejné nebo rozdílné a mohou znamenat atom halogenu, nebo Rs a R6 znamenají dohromady atom kyslíku nebo síry, nebo R3‘, R4* a Rs‘ znamenají alkylovou skupinu s 1—6 atomy uhlíku, a R7 znamená alkylovou skupinu s 1—6 atomy uhlíku, která může být substituována jedním nebo více ' atomy halogenu, nebo fenylovou skupinu, a Mi představuje atom boru, hliníku nebo' fosforu, M2 představuje atom, germania nebo cínu a Ms představuje atom fosforu nebo wolframu, nebo R2 znamená' thionylovou, oxalylovou nebo p-toluensulfonylovou skupinu nebo R2 znamená atom vodíku nebo' kation odvozený od atomu alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin nebo aminu, za vzniku anhydridu penicilinsulfoxidu 0becného vzorce IVb,O ŤΉ kde kde «Ri má výše uvedený význam, a takto získaný anhydrid se zahřívá při teplotě v rozmezí 50 až 160 °C v suchém inertním’ rozpouštědle s bezvodou kyselinou, jako kyselinou bromovodíkovou, chlorovodíkovou, p-toluensulfonovou, koncentrovanou kyselinou sírovou, kyselinou jodovodíkovou, chloristou, jodistou, dusičnou, chlorečnou, jodičnou, selenovou, bromoctovou, trichloroctovou, trifluoroctovou, trichlormethylsulťonovou, trifluormethylsulfonovou, naltalensulfonovou, šťavelovou, pikrovou, tris (ethylsulfonyl) methanem, t pentakyanpropenem, tetrakyanpropenem, pentakyancyklopentadienem, tetrakyancyklope.ntadienem, f trikyancyklopentadienem, a dinitroacetonitrilem, za přítomnosti sloučeniny obsahující křemík, jako' N,O-bis{ trimethylsilyl jacetamidu, N,N‘-bis (trimethylsilyl) močoviny, hexamethyldisilazanu, N,O-biS’(trimethylsilyl) trifluorcetamidu, N,N‘-bis (trimethylsilyl) kar bodiimidu, N-methyl-N-trimethylsilylacetamidu a N-methyl-N--rimethylsilyltrifluoracetamidu, a získaná sloučenina se hydrolyzuje in sítu a takto vytvořená A3-desacetoxycefalosporanová kyselina obecného vzorce III se oddělí jako taková nebo' jako sůl.
- 2. Způsob podle bodu 1 přípravy A3-desacetoxycefalosporanové kyseliny obecného vzorce lil, kde Rt má význam definovaný v bodě 1, a jejích solí, vyznačený tím, že se sulfoxid kyseliny penicilanové obecného vzorce IVa, kde Ri a Y mají význam uvedený v bodu 1, nechá reagovat s halogenidem vzorce RžHal, kde Hal představuje atom halogenu a R2 znamená anhydridovou skupinu jednoho z obecných vzorců V, Via, vib, VII nebo VIII, kde йз, йз‘, Rj, R?, Rs, Rs“, R6,’ Й7, Ml а М2 mají význam uvedený v bodě 1 а Мз znamená atom fosforu, nebo R2 znamená oxalylovou skupinu, atom vodíku nebo kation odvozený od alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin nebo aminu, za vzniku anhydridu penícilinsulfoxidu obecného vzorce IVb, kde Ri má význam uvedený v bodě 1 a Rž má výše uvedený význam, a takto získaný anhydrid se přemění způsobem popsaným v bodě 1 na A3-desacetoxycefalosiporanovou kyselinu obecného vzorce III nebo její sůl.
- 3. Způsob podle bodu 1 přípravy A3-desacetoxycefalosporanové kyseliny obecného vzorce III, kde Rl znamená fenylacetamidoskupinu, a jejích solí, vyznačený tím, že ss sulfoxid kyseliny penicilanové obecného vzorce IV, a kde Ri má výše definovaný význam a Y má význam uvedený v bodě 1, nechá reagovat s halogenidem vzorce R2Hal, kde Hal představuje atom halogenu, a Rž znamená skupinu obecného vzorce Víc, kdeR3“, R4“ a Rs“ znamenají alkylovou skupinu s 1—6 atomy uhlíku nebo R2 znamená atom vodíku nebo kation odvozený od alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin nebo aminu, na anhydrid penícilinsulfoxidu obecněho vzorce IVb, kde Ri a R2 mají výše definovaný význam, a takto získaný anhydrid se pr&meni způsobem popsaným v bode 1 na A3-desacetoxycefalosporanovou kyselínu obecného vzorce III nebo její sůl.
- 4. Způsob ipodle bodu 1, vyznačený tím, že jako halogenid vzorce RžHal se použije bromid boritý, bromid hlinitý, bromid fosforitý, trímethylbromsilan, Ше№у1Ьготе11'ап, fosgen, acetylhromid, oxalyibromid, benzoylbromid, trichloracetylchlorid, trichloracetylbromid, propionylbromid, thionylchlorid, thionylbromid, bromid křemičitý, bromid germaničitý, bromid cíničitý, bromid fosforečný, oxybromid fosforečný, thiobromid fosforečný, bromid wolframičný a p-tolylsulfonylchloríd.
- 5. Způsob podle bodu 2, vyznačený tím, že jako halogenid vzorce RžHal se použije bromid boritý, bromid hlinitý, bromid fosforitý, trimethylbromsilan, trlethylbromsilan, fosgen, aceitylbromid, oxalylbromid, benzoylbromid, trichloracetylchlorid, trichloracetylbromid, propionylbromid, bromid křemičitý, bromid germaničitý, bromid cíničitý, bromid fosforečný, oxybromid fosforečný a thiobromid fosforečný.
- 6. Způsob podle bodu 3, vyznačený tím, ze jako halogenid vzorce R?Hal se použije trimethylbromsilan nebo trlethylbromsilan.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB3863771 | 1971-08-17 | ||
| GB5951671A GB1409415A (en) | 1971-08-17 | 1971-12-21 | Penicillin sulphoxides and their use in preparing delta3-7- substituted amino-descetoxy-cephalosporins |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS197212B2 true CS197212B2 (en) | 1980-04-30 |
Family
ID=26263869
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS725688A CS197212B2 (en) | 1971-08-17 | 1972-08-16 | Method of preparing delta up 3-deacetoxy cephalosporanic acid |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5438117B2 (cs) |
| AR (1) | AR193426A1 (cs) |
| AT (1) | AT336181B (cs) |
| BE (1) | BE787618A (cs) |
| CA (1) | CA1014146A (cs) |
| CH (1) | CH576982A5 (cs) |
| CS (1) | CS197212B2 (cs) |
| DD (1) | DD100263A5 (cs) |
| DE (2) | DE2264648A1 (cs) |
| DK (1) | DK142174B (cs) |
| ES (1) | ES405883A1 (cs) |
| FI (1) | FI58643C (cs) |
| FR (1) | FR2150785B1 (cs) |
| GB (1) | GB1409415A (cs) |
| HU (1) | HU169534B (cs) |
| IE (1) | IE36638B1 (cs) |
| IL (1) | IL40143A (cs) |
| LU (1) | LU65904A1 (cs) |
| NL (1) | NL177597C (cs) |
| NO (2) | NO144153C (cs) |
| PH (2) | PH13845A (cs) |
| RO (1) | RO63401A (cs) |
| SE (1) | SE404927B (cs) |
| SU (1) | SU500754A3 (cs) |
| YU (1) | YU39899B (cs) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2222094A1 (de) * | 1972-05-05 | 1973-11-15 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung von aminoazetidinonen |
| GB1472866A (en) * | 1974-06-12 | 1977-05-11 | Farmaceutici Italia | Cephalosporins and intermediates therefor |
| GB1467355A (en) * | 1974-08-07 | 1977-03-16 | Lepetit Spa | Preparation of 6-aminopenicillanic acid 7-aminocephalospo ranic acid and derivatives thereof |
| ES431585A1 (es) * | 1974-11-02 | 1976-11-16 | Gema Sa | Procedimiento para la transformacion de acido 6-aminopeni- cilanico en 7-amino-desacetoxicefalosporanico. |
| PL94023B1 (cs) * | 1974-12-18 | 1977-07-30 | Politechnika Gdanska | |
| GB1472864A (en) * | 1975-04-05 | 1977-05-11 | Farmaceutici Italia | Method of preparing cephalosporins |
| US4008231A (en) * | 1975-09-15 | 1977-02-15 | Eli Lilly And Company | Preparation of 3-methoxymethylcephalosporins |
| IT1063088B (it) * | 1976-06-01 | 1985-02-11 | Dobfar Spa | Derivati azetidinonici e procedimento per la preparazione di cefalosporine |
| US4310459A (en) * | 1978-04-03 | 1982-01-12 | Bristol-Myers Company | Process for producing carbamoyl substituted penams and carbamoyl substituted cephams from penicillin sulfoxide esters |
| US4426520A (en) | 1978-04-03 | 1984-01-17 | Bristol-Myers Company | 3-Carbamoyloxy-cepham-4-carboxylic acid derivatives |
| US4518773A (en) * | 1978-04-03 | 1985-05-21 | Bristol-Myers Company | "3-Carbamoyloxy cephalosporins" |
| US4322347A (en) | 1978-04-03 | 1982-03-30 | Bristol-Myers Company | 2-Carbamoyloxymethyl-penicillin derivatives |
| IT1124802B (it) * | 1979-10-29 | 1986-05-14 | Dobfar Spa | Derivati boronati dell'acido 6-amino penicillanico e procedimento per la loro preparazione |
| US4374982A (en) | 1979-11-07 | 1983-02-22 | Bristol-Myers Company | Cepham compounds |
| JPS5716006A (en) * | 1980-07-03 | 1982-01-27 | Mitsui Toatsu Chem Inc | Suspension polymerization of vinyl chloride |
-
0
- BE BE787618D patent/BE787618A/xx not_active IP Right Cessation
-
1971
- 1971-12-21 GB GB5951671A patent/GB1409415A/en not_active Expired
-
1972
- 1972-08-03 SU SU1817032A patent/SU500754A3/ru active
- 1972-08-15 IE IE1136/72A patent/IE36638B1/xx unknown
- 1972-08-15 PH PH13802A patent/PH13845A/en unknown
- 1972-08-16 CA CA149,545A patent/CA1014146A/en not_active Expired
- 1972-08-16 YU YU2100/72A patent/YU39899B/xx unknown
- 1972-08-16 HU HUGI178A patent/HU169534B/hu unknown
- 1972-08-16 RO RO7200071975A patent/RO63401A/ro unknown
- 1972-08-16 DK DK406072AA patent/DK142174B/da not_active IP Right Cessation
- 1972-08-16 FR FR7229365A patent/FR2150785B1/fr not_active Expired
- 1972-08-16 AT AT704072A patent/AT336181B/de not_active IP Right Cessation
- 1972-08-16 JP JP8204972A patent/JPS5438117B2/ja not_active Expired
- 1972-08-16 DD DD165088A patent/DD100263A5/xx unknown
- 1972-08-16 FI FI2271/72A patent/FI58643C/fi active
- 1972-08-16 AR AR243595A patent/AR193426A1/es active
- 1972-08-16 LU LU65904A patent/LU65904A1/xx unknown
- 1972-08-16 SE SE7210625A patent/SE404927B/xx unknown
- 1972-08-16 CS CS725688A patent/CS197212B2/cs unknown
- 1972-08-16 ES ES405883A patent/ES405883A1/es not_active Expired
- 1972-08-16 NO NO2942/72A patent/NO144153C/no unknown
- 1972-08-16 CH CH1216172A patent/CH576982A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1972-08-16 DE DE2264648*A patent/DE2264648A1/de active Pending
- 1972-08-16 DE DE2240224A patent/DE2240224C3/de not_active Expired
- 1972-08-16 IL IL40143A patent/IL40143A/en unknown
- 1972-08-17 NL NLAANVRAGE7211213,A patent/NL177597C/xx not_active IP Right Cessation
-
1973
- 1973-05-30 NO NO2262/73A patent/NO144152C/no unknown
-
1977
- 1977-12-06 PH PH20519A patent/PH15675A/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS197212B2 (en) | Method of preparing delta up 3-deacetoxy cephalosporanic acid | |
| JPS6354717B2 (cs) | ||
| CS247081B2 (en) | Production method of cefemderivatives | |
| NL8003003A (nl) | Tussenprodukten te gebruiken bij de bereiding van cefalosporine antibiotica. | |
| US3654266A (en) | Intermediates for preparing semisynthetic penicillins and methods of production | |
| US3947465A (en) | 3-Alkylsilyl-2-oxazolidonone compounds and synthesis thereof | |
| US4003894A (en) | Preparation of 7-substituted amino-desacetoxycephalosporanic acid compounds | |
| US3957773A (en) | Process for preparing cephalosporin compounds from 7-adca | |
| JP2005511480A (ja) | セフポドキシム酸の製造方法 | |
| NO146203B (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av cephalexin eller salter derav | |
| US4035352A (en) | Preparation of 7-substituted amino-desacetoxycephalosporanic acid compounds | |
| RO109651B1 (ro) | Procedeu pentru preparea unui antibiotic cefepim dihidroclorura hidrat | |
| RO109652B1 (ro) | Procedeu pentru prepararea unui antibiotic cefepim dihidroclorura hidrat | |
| SE411549B (sv) | 6-aminopenicillinsulfoxidsilylestrar for anvendning som mellanprodukter vid framstellning av 7-aminodesacetoxicefalosporansyraderivat | |
| US3965098A (en) | Intermediates for preparing cephalosporins and methods of production | |
| JPH025758B2 (cs) | ||
| US5302713A (en) | Method for the preparation of Δ3 -7-substituted amino desacetoxy cephalosporanic acid | |
| US4000129A (en) | 6-aminopenicillanic acid sulfoxide silyl esters | |
| US4868294A (en) | Process for preparing cephalosporin intermediates | |
| US4767851A (en) | Process for the preparation of 7-amino and 7-substituted amino-desacetoxycephalosporins | |
| JP2662176B2 (ja) | ３−ビニルセファロスポリンの製造法 | |
| DK155604B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 6-aminopenicillansyre-1,1-dioxid og dets ikke-toxiske, farmaceutisk acceptable salte | |
| PL89003B1 (cs) | ||
| DK141502B (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af en 7-acylamido-3-methyl-3-cephem-4-carboxylsyreester. | |
| CA1225954A (en) | Process for the preparation of cephem compounds |