DK155604B - Fremgangsmaade til fremstilling af 6-aminopenicillansyre-1,1-dioxid og dets ikke-toxiske, farmaceutisk acceptable salte - Google Patents

Description

i

DK 155604B

Den foreliggende opfindelse angår en hidtil ukendt fremgangsmåde til fremstilling af 6-aminopenicillansyre-• 1,1-dioxid, i det følgende betegnet 6-APA-sulfon, og salte deraf.

5 Europæisk patentansøgning publ.nr.0002927 beskriver anvendelse af S-APA-sulfon og salte deraf som midler til fremme af dem amtlbakterielle aktivitet af β-lactam-antibiotics, og fremstilling af forbindelsen ved oxidation af 6-aminopenicillansyre C6-APA) med et kendt sulfonfrem-10 bringende oxidationsmiddel, såsom kaliumpermanganat eller 3-chlor-perbemzoesyre. Imidlertid skal 6-amino-gruppen og 3-carboxylsyregruppen først beskyttes med egnede grupper, der fjernes efter oxidation uden at påvirke molekylets ringstruktur.

15 I Chemical Abstracts, bind 82 (1975) , 15-6283Y, der svarer til japansk patentansøgning Kokai 74 82,686, er beskrevet fremstilling af 63-aminopenicillanat-l-oxider ved behandling af methyl- eller trichlorethyl-estren af et 6p-penicillinsnlfoxid med et syrehalogenid i et vand-20 frit-opløsningsmiddel, omsætning af mellemproduktet med en lavere alkohol og hydrolyse af den resulterende imino-ether med em syre.

I Chemical Abstracts, bind 80 (1974), 95941W, der svarer til japansk patentansøgning Kokai 74 14,492, er 25 omtalt fremstilling af 6-aminopenicillansyre-l-oxid (6-APA-sulfoxidH, og dets derivater ved gruppen -C00H, ved behandling af 6-acylaminopenicillansyre-l-oxid, eller dets derivater ved gruppen -C00H, med trialkyloxonium-fluorborat eller et iminohalogeneringsmiddel og en orga-30 nisk hydroxyforMndelse eller dens alkalimetalforbindelse efterfulgt, cm nødvendigt, af hydrolyse. I eksemplerne er imidlertid kon methyl- og trichlorethyl-estren af benzyl-penici11insyre-l-oxid i dichlormethan behandlet med di-methylanilin og PCXj-.

35 Hollandsk patentansøgning 7315579, der svarer til japansk patentansøgning 72 115,113, beskriver fremstilling af 6-APA-sulfoxid-derivater ved omsætning af benzyl- 2

DK 155604B

eller phenoxymethyl-penicillansyre-l-oxid-derivater med PC15 i nærværelse af en base, behandling af det resulterende produkt med en alkohol og hydrolyse af det vundne produkt. Blandt de i nævnte patentansøgning nævnte be-5 skyttende estergrupper er alkylgrupper, såsom en methyl-gruppe, halogenerede alkylgrupper, såsom en 2,2,2-tri-chlorethylgruppe, aralkylgrupper, såsom en benzylgruppe, en p-nitrobenzylgruppe, en p-methoxybenzylgruppe, en phenacyl- og en benzhydryl-gruppe, trialkylsilylgrupper, 10 såsom en trimethylsilylgruppe, og lignende, men i eksemplerne er der kun illustreret anvendelse af 2,2,2-tri-chlorethyl- og p-nitrobenzyl-grupper.

En ulempe ved de hidtil kendte fremgangsmåder, der potentielt kan føre til fremstilling af selve 6-APA-sul-15 foxidet, er, at indføringen og fjernelsen af beskyttelsesgrupper kræver mindst to ekstra trin i den totale syntese.

De britiske patentskrifter nr. 1.189.022 og nr.

1.224.017 beskriver en fremgangsmåde til fremstilling af 6-aminopenicillansyre ved deacylering af en 6-acylamino-20 penicillansyre eller et salt deraf ved fremstilling af en silylester af 6-acylaminopenicillansyren eller et salt deraf, behandling deraf med et middel, der danner en imi-nobinding, indføring af en gruppe -OR ved carbonatomet, der er involveret i dannelsen af iminobindingen, idet R 25 er en alkyl- eller aralkylgruppe, efterfulgt af spaltning af iminobroen og silylestergruppen med midler, der indeholder en hydroxygruppe, eller med vand.

Efter omfattende forskning og forsøg viste det sig umuligt at isolere 6-APA-sulfoxid ved anvendelse af 30 sidstnævnte fremgangsmåde, hvor der som udgangsmateriale anvendtes et 6-acylaminopenicillansyre-l-oxid i stedet for en 6-acylaminopenicillansyre.

Det kunne ikke på nogen måde forventes, at en sådan fremgangsmåde ville føre til rimelige resultater, når den 35 anvendtes til penicillinsulfoner. Dette fremgår også af for eksempel den primært valgte metode ifølge ovennævnte europæiske patentansøgning publ.nr.0002927 og af de hollandske patentansøgninger nr. 7305106 og nr. 7508837, 3

DK 155604B

hvor 7-acylaminocephalosporansyre-l-oxid-derivater reduceres til de tilsvarende 7-acylamidocephalosporansyre-derivater ved hjælp af PClg. Endvidere kan en fagmand udlede af Chemical and Engineering News, Sept.1979, side 5 33, venstre spalte, at forbindelser, der virker effektivt som β-lactamase-hæmmende midler, skal udvise visse indbyggede strukturelle egenskaber. Navnlig skal en intakt β-lactam-ring, en let eliminerbar gruppe og en proton ved 6a-stillingen af passende surhed være til stede, hvilke 10 egenskaber fører fagmanden til at forvente en relativt ustabil fire-leddet ring, der let kan opbrydes under indvirkning af de anvendte imino-dannende midler.

Den foreliggende opfindelse har til formål at tilvejebringe en simpel, industriel fremgangsmåde til frem-15 stilling af 6-APA-sulfon uden nødvendigheden af separate trin til at beskytte 6-amino- og 3-carboxylsyre-grupperne.

Dette og andre formål for og fordele ved opfindelsen vil fremgå af det følgende.

Den hidtil ukendte fremgangsmåde ifølge opfindelsen 20 til fremstilling af 6-amino-penicillansyre-l,1-dioxid og dets ikke-toxiske, farmaceutisk acceptable salte omfatter, at en forbindelse fra gruppen bestående af et penicillin-1, 1-dioxid og dets salte, hvis 3-carboxylsyre-gruppe er beskyttet med en sådan let eliminerbar gruppe, at en "én-25 beholder-proces" er mulig, underkastes deacylering til dannelse af 6-APA-sulfon og dens salte.

Ved en foretrukken fremgangsmåde ifølge opfindelsen beskyttes 3-carboxylsyregruppen af penicillin-l,l-dioxi-det eller dets salte med en silylgruppe, det 30 beskyttede penicillin-1,1-dioxid behandles med et middel, der danner en imino-binding, en gruppe -OR indføres ved det carbonatom, der er involveret i dannelsen af imino-bindingen, idet R er en alkyl- eller aralkylgruppe med 1-6 alkyl-carbonatomer, iminobroen spaltes med et middel 35 indeholdende en hydroxygruppe eller med vand, og beskyttelsesgruppen fjernes samtidigt fra 3-carboxylsyregruppen.

Egnede udgangsforbindelser for fremgangsmåden ifølge opfindelsen er penicillin-sulfoner, såsom dem der er

DK 155604E

4 beskrevet i US-patentskrifterne nr. 3.197.466 og nr.

3.536.698 og af Guddal et al, Tetrahedron Letters, bind 9 (1962), side 381, og J.Org. Chem., bind 28 (1963), side 1927, fortrinsvis 1,1-dioxiderne af benzyl- og phenoxy-5 methylpenicillin.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen har den store fordel sammenlignet med den kendte teknik, at der som udgangsforbindelser anvendes råmaterialer, og at disse råmaterialer er let tilgængelige. For eksempel fremstilles 10 benzylpenicillin og dets salte i store mængder ved fermentering. Et andet egnet penicillin, der kan vindes ved fermentering, er phenoxymethylpenicillin og dets salte, og i almindelighed kan der anvendes phenylalkyl- og phe-noxyalkyl-penicilliner og deres salte.

15 De nævnte forbindelser kan på simpel måde oxideres til de tilsvarende penicillin-sulfoner som ovenfor anført^ og der kræves ingen særlige foranstaltninger for at beskytte mulige sensibile grupper i molekylet. Kun ved de-acyleringstrinnet er beskyttelsen af 3-carboxylsyregrup-20 pen nødvendig, men til dette formål anvendes den let anvendelige silylering. Silylgrupper fjernes let under de-acyleringen, da de spaltes samtidigt med spaltningen af iminobroen med en forbindelse indeholdende en hydroxy-gruppe eller med vand.

25 Ved angivelsen let eliminerbare beskyttelsesgrupper menes for eksempel silicium-, phosphor- eller bor-holdige grupper, hvoraf siliciumholdige grupper er særligt foretrukne .

Egnede silyleringsmidler omfatter for eksempel tri-30 alkylhalogensilan, såsom trialkylchlorsilaner, for eksempel trimethylchlorsilan, dialkyldihalogensilaner, såsom dialkyldichlorsilaner, og nitrogenholdige silaner, såsom Ν,Ο-bistrimethylsilylacetamid, N,N'-bistrimethylsilyl-urinstof, hexamethyldisilazan eller 3-trimethylsilyl-2-35 oxazolidinon.

Reaktionen mellem penicillin-l,l-dioxidet og silyle-ringsmidlet, fortrinsvis dimethyldichlorsilan, gennemføres fortrinsvis i et indifferent organisk opløsningsmid 5

DK 155604B

del under i det væsentlige vandfri betingelser. Reaktionen kan gennemføres ved forskellige temperaturer, for eksempel mellem 0° og 40°C, og forløber let ved stuetemperatur .

5 Derefter tilsættes et reagens, der danner en imino- binding på 6-amino-nitrogenatomet, og eksempler på egnede reagenser omfatter iminohalogeneringsmidler, såsom PC15 og POCl^, hvoraf førstnævnte forbindelse foretrækkes. Reaktionen gennemføres fortrinsvis ved lavere temperaturer.

10 Egnede temperaturer for reaktionen ligger fra ca. -60° til ca. 0eC, fortrinsvis fra ca. -40°til ca. -10°C. Til neutralisering af den ved reaktionen dannede syre tilsættes et syrebindende middel, for eksempel en tertiær amin, såsom pyridin, dimethylanilin eller triethylamin. Der an-15 vendes fortrinsvis dimethylanilin.

Eksempler på egnede alkoholer til anvendelse ved dannelsen af iminoetheren omfatter aliphatiske alkoholer med 1-6 C-atomer og benzylalkohol. Der anvendes fortrinsvis en alkohol med 3 eller 4 C-atomer, hvoraf isobutanol 20 er særligt foretrukket. Indføringen af gruppen -OR kan fortrinsvis ske ved lavere temperaturer, for eksempel fra ca. -60° til ca. -10°C, fortrinsvis fra ca. -50° til ca.

-30eC. Et syrebindende middel er fortrinsvis også til stede ved denne reaktion, såsom en tertiær amin, for eks-25 empel pyridin, triethylamin eller dimethylanilin.

Det dannede produkt kan let hydrolyseres, hvis dette ikke allerede er sket ved tilsætningen af alkoholen, og til dette formål kan der til reaktionsblandingen sættes vand. 6-APA-Sulfonen eller dens salte kan let vindes 30 ved oparbejdning af reaktionsblandingen.

Opfindelsen beskrives nærmere gennem følgende eksempler, hvori der er beskrevet flere foretrukne udførelsesformer. Opfindelsen er imidlertid ikke begrænset til disse specifikke udførelsesformer.

DK 155604 B

6

Eksempel 1

Trin A: Fremstilling af benzylpenicillin-1,1-dioxid.

En opløsning af 106,5 g (675 mmol) kaliumpermanga-nat og 39,75 ml 85%'s phosphorsyre (vægtfylde 1,70) i 2,7 5 liter vand blev ved fra 0° til -10°C sat til en opløsning af 250 g (675 mmol) af kaliumsaltet af benzylpenicillin i 3,5 liter vand, idet pH-værdien holdtes ved en værdi mellem 6 og 7,5 ved hjælp af en opløsning af 10% phosphorsyre i vand. Efter omrøring i 75 minutter blev reaktions-10 blandingen ved 5“C filtreret gennem Hy-flo, og bundfaldet blev vasket to gange med 750 ml isvand. Filtratet blev ekstraheret tre gange med 3,3 liter ethylacetat ved et pH på 3, og ekstrakten blev tørret over MgSO^ og koncentreret til 400 ml, hvorunder et produkt krystalliserede. Den 15 krystallinske masse blev vakuumfiltreret og vasket med en blanding af lige dele ethylacetat og diethylether, hvorved vandtes 170,8 g benzylpenicillin-1,1-dioxid. Yderligere 15 g af produktet vandtes fra moderluden, således at det totale udbytte var 74%.

20 Trin B: 6-Aminopenicillansyre-l,1-dioxid.

34,4 ml (273 mmol) Ν,Ν-Dimethylanilin blev sat til en suspension af 39,1 g (107 mmol) benzylpenicillin-1,1-dioxid i 330 ml methylenchlorid under en nitrogenatmosfære, og 11,9 ml (97 mmol) dimethyldichlorsilan blev dråbe-25 vis sat til opløsningen ved 20“C. Efter omrøring i 45 minutter blev der ved -50°C tilsat 24 g (113 mmol) phos-phorpentachlorid, og efter 2 timers omrøring ved -30“C blev reaktionsblandingen afkølet til -50°C. Derefter blev der i løbet af ca. 5 minutter dråbevis tilsat 167 ml iso-30 butanol, og efter 1 times omrøring ved -35“C blev reaktionsblandingen hældt i 200 ml vand. Blandingen blev isafkølet, og pH blev indstillet på 3,3 med 8% ammoniumhydro-xidopløsning. Efter omrøring i 30 minutter blev det dannede bundfald indsamlet ved vakuumfiltrering og vasket to 35 gange med 25 ml af en iskold blanding af lige dele acetone og vand, hvorved vandtes 17,8 g (67%) 6-aminopenicil-lansyre-1,1-dioxid (6-APA-sulfon).

DK 155604B

7

Trin C: p-Toluensulfonsyresalt af 6-APA~sulfon.

En opløsning af 1,9 g p-toluensulfonsyrefl^O i 10 ml acetone blev dråbevis sat til en suspension af 2,48 g 6-APA-sulfon i 20 ml ethylacetat, og efter omrøring i 1 5 time ved stuetemperatur blev bundfaldet indsamlet ved vakuumfiltrering og vasket fire gange med 5 ml ethylacetat, hvorved vandtes 3,65 g (87%) af p-toluensulfonsyre-saltet af 6-aminopenicillansyre-l,l-sulfon.

Eksempel 2 10 4,8 ml (38,2 mmol) Ν,Ν-Diraethylanilin blev på én gang sat til en suspension af 3,91 g (10,7 mmol) benzylpeni-cillin-l,l-dioxid i 33 ml tør methylenchlorid under en nitrogenatmosfære ved stuetemperatur. Til den resulterende opløsning blev der ved 20°C dråbevis sat 1,19 ml (9,7 15 mmol) dimethyldichlorsilan, og efter omrøring i 45 minutter ved stuetemperatur blev reaktionsblandingen afkølet til -50°C. Derefter blev der på én gang tilsat 2,4 g (11,3 mmol) phosphorpentachlorid, og efter omrøring i 2 timer ved -35°C blev reaktionsblandingen afkølet til en 20 temperatur på 20°C under den ønskede reaktionstemperatur. Derefter blev der i løbet af 5 minutter dråbevis tilsat 16,7 ml (179,5 mmol) isobutanol, og blandingen blev omrørt ved -20°, -30° eller -40°C. På forskellige tider blev der udtaget en prøve på 1 ml, og denne prøve blev 25 optaget i 10 ml vand, og pH blev bragt til en værdi på 6-7 med 4N natriumhydroxidopløsning. Derefter blev volumenet indstillet på 100 ml med en phosphatpuffer med pH 6,8. Koncentrationerne af 6-APA-sulfon i prøverne blev bestemt med HPLC. Selvom forskellene ikke var store, 30 fandtes det, at det højeste udbytte i det lange løb blev opnået ved de laveste temperaturer.

Eksempel 3

Fremgangsmåden fra Eksempel 1 blev gentaget, men i stedet for isobutanol anvendtes en tilsvarende mængde n-35 propanol, og udbyttet var 55%.

Claims (10)

1. 5 Eksempel 5 Fremgangsmåden fra Eksempel 1 blev gentaget, men i stedet for benzylpenicillin-l,l-dioxid anvendtes en tilsvarende mængde phenoxymethylpenicillin-l,l-dioxid, og udbyttet var 32%. 10
2. 1. Fremganusmåde til fremstilling af 6-aminopeni-cillansyre-l,l-dioxid og dets ikke-toxiske, farmaceutisk 15 acceptable salte, kendetegnet ved, at 3-carbo-xylsyregruppen af en forbindelse fra gruppen bestående af et penicillin-l,l-dioxid og dets salte beskyttes, det beskyttede penicillin-l,l-dioxid behandles med et middel, der danner en imino-binding, en gruppe -OR indføres ved 20 det carbonatom, der er involveret i dannelsen af imino-bindingen, idet R er en alkyl- eller aralkylgruppe med 1-6 alkyl-carbonatomer, imino-bindingen spaltes med et middel indeholdende en hydroxygruppe eller vand, og beskyttelsesgruppen fjernes samtidigt fra 3-carboxylsyre- 25 gruppen, hvorefter, om ønsket, det således dannede 6- aminopenicillansyre-1,1-dioxid overføres i et ikke-toxisk, farmaceutisk acceptabelt salt deraf.
3. 2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at 3-carboxylsyregruppen beskyttes ved silyle- 30 ring.
4. 3. Fremgangsmåde ifølge krav 2, kendetegnet ved, at silyleringen gennemføres med en forbindelse fra gruppen bestående af trialkylhalogensilan, en dial-kyldihalogensilan og en nitrogenholdig silan. DK 155604B
5. 3. Fremgangsmåde ifølge krav 3, kendetegnet ved, at silyleringen gennemføres med dimethyldi-chlorsilan.
6. 5. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendeteg-5 net ved, at det ved dannelsen af en imino-binding anvendte middel er PC15.
7. 6. Fremgangsmåde ifølge krav 5, kendetegnet ved, at reaktionen med PC15 gennemføres ved en temperatur på fra ca. -40° til ca. -10°C.
8. 7. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendeteg net ved, at der anvendes en alkohol til indføring af gruppen -OR.
9. 8. Fremgangsmåde ifølge krav 7, kendetegnet ved, at alkoholen er isobutanol.
10. 9. Fremgangsmåde ifølge krav 7, kendeteg net ved, at reaktionen med alkoholen gennemføres ved en temperatur på fra ca. -50° til ca. -30eC.