HU186392B

HU186392B - Process for producing 6-amino-2,2-dimethyl-pename-3-carboxylic acid-1,1-dioxide

Info

Publication number: HU186392B
Application number: HU801412A
Authority: HU
Inventors: Piet J Akkerboom; Christophorus Oldenhof
Original assignee: Gist Brocades Nv
Priority date: 1979-12-10
Filing date: 1980-10-12
Publication date: 1985-07-29
Also published as: NL7908867A; FI812312L; FI63411C; EP0030771B1; AU533912B2; AU6643181A; DK155604B; DE3062787D1; EP0030771A1; DK155604C; DK328581A; FI63411B; US4422971A; WO1981001707A1; ATE3042T1; JPS56501680A

Description

A találmány tárgya új eljárás az I képletű 6-amino-2,2-dimetil-penám-3-karbonsav-l,l-dioxid (6-amino-penicillánsav- 1,1-dioxid; a továbbiakban 6-APS-szulfon) és gyógyászatilag elfogadható sóinak előállítására.

A 0002927. sz. nyilvánosságra hozott európai szabadalmi bejelentés leírja a 6-APS-szulfon és sóinak használatát β-laktám antibiotikumok antibakteriális hatásának fokozására, és előállításukat 6-amino-penicillánsav (6-APS) valamilyen ismert szulfon-képző oxidálószer, például kálium-permanganát vagy 3-klór-perbenzoesav segítségével való oxidálásával. Előbb azonban a 6-amino-csoportot és a 3-karboxiIcsoportot alkalmas csoportokkal védeni kell, amelyeket oxidáció után a molekula gyűrűszerkezetének károsodása nélkül eltávolíthatunk.

A Chemical Abstracts Vol. 82 (1975), 156 283 Y-ban, amely a 74 82 686. sz. nyilvánosságra hozott japán szabadalmi bejelentésnek felel meg, a 6S-amino-penÍcillinát-l-oxidok előállítását a 6p-penicillin-szulfoxid metil- vagy triklór-etil-észterének valamilyen vízmentes oldószerben valamilyen sav-halogeniddel való reagáltatásával, majd az intermedier valamilyen rövidszénláncú alkohollal való reagáltatásával és a keletkező imino-éter valamilyen savval végzett hidrolizálásával írják le.

A Chemical Abstracts Vol. 80 (1974), 95 941 W-ben, amely megfelel a 74 14 492. sz. nyilvánosságra hozott japán szabadalmi bejelentésnek, a 6-amino-penicillánsav-l-oxid (6-APS szulfoxid) és a karboxilcsoportnál szubsztituált származékainak előállítását említik; a 6-amino-penicillánsav-1-oxidot vagy ennek a karboxilcsoportnál szubsztituált származékait trialkoxónium-fluoroboráttal vagy valamilyen imino-halogénező szerrel és valamilyen szerves hidroxilvegyülettel vagy ennek alkálifém-származékával reagáltatják, majd szükség esetén hidrolizálják. A példákban azonban csak a benzilpenicillánsav-l-oxidmetil- és triklór-etil-észterét reagáltatják diklór-metánban dimetil-anilinnel és foszfor-pentakloriddal.

A 7 315 579. sz. nyilvánosságra hozott holland szabadalmi bejelentés, amely megfelel a 72 115 113. sz. nyilvánosságra hozott japán szabadalmi bejelentésnek, leírja a 6-APS-szulfoxid-származékok előállítását benzil- vagy (fenoxi-metil)-penicillánsav-l-oxid-származékok foszfor-pentakloriddal valamilyen bázis jelenlétében végzett reagáltatásával, majd a kapott termék valamilyen alkohollal való reagáltatásával és az így kapott termék hidrolízisével. Az említett szabadalmi bejelentésben megemlített észter-védőcsoportok alkilcsoportok, például metilcsoport, halogénezett alkilcsoportok, például 2,2,2-tríklór-etilcsoport, aralkilcsoportok, például benzilcsoport, p-nitro-benzilcsoport, p-metoxi-benzilcsoport, fenacil- és benzhidríl-csoport, trialkil-szililcsoportok, például trimetil-szililcsoport és hasonlók, de a példákban csak a 2,2,2-triklór-etil- és a p-nitro-benzilcsoport használatát mutatják be.

A szakterületen eddig ismert olyan módszerek hátránya, amelyek potenciálisan magának a 6-APS-szuIfoxidnak az előállításához vezetnének, hogy a védőcsoportok bevitele és eltávolításuk legalább két külön lépést követel a teljes szintézisben.

Az 1 189 022. és 1 224 017. sz. nagy-britanniai szabadalmi leírások közölnek egy módszert a 6-amino-penicillánsav előállítására valamilyen 6-(acil-amino)-penicillánsav vagy ennek valamilyen sója dezacilezésével úgy, hogy előállítják a 6-(acil-amino)-penicillánsav vagy sójának szilil-észterét, ezt valamilyen imino-kötés képzésére képes reagenssel reagáltatják, bevisznek egy —OR csoportot — amelyben R jelentése alkil- vagy aralkil-csoport — arra a szénatomra, amely az iminocsoport kialakításában részt vesz, majd az imino-hidat és a szilil-észter csoportot hasítják hidroxilcsoportot vagy vizet tartalmazó reagensekkel.

Széles körű kutatás és kísérletezés után lehetetlennek látszott 6-APS-szulfoxid elkülönítése az utóbbi módszer alkalmazásával, amelyben valamilyen 6-(acil-amino)-penicillánsav-l-oxidot használtak kiindulási anyagként 6-(acil-amino)-penicillánsav helyett.

Semmiképp sem volt várható, hogy ilyen módszer elfogadható eredményre vezet, ha penicillin-szulfonokhoz használjuk. Ez derül ki például a fentebb említett 0002927. sz. nyilvánosságra hozott európai szabadalmi bejelentés szerinti első módszerből és a 7 305 106. és 7 508 837. sz. nyilvánosságra hozott holland szabadalmi bejelentésekből, ahol 7-(acil-amino)-cefalosporánsav-l-oxid-származékokat redukálnak a megfelelő 7-(acil-amino)-cefalosporánsav-származékokká foszfor-pentaklorid segítségével. Ezenkívül egy, a szakterületen járatos személy a Chemical and Engineering News-ból (1979. szept., 33. old., utolsó hasáb) arra következtethet, hogy olyan vegyüíetek, amelyek hatásosan működnek β-laktamáz-inhibitorként, bizonyos szerkezeti tulajdonságokkal kell, hogy rendelkezzenek. Pontosabban egy érintetlen α-laktám gyűrűnek, egy könnyen lehasadó csoportnak és a 6 β-helyzetben egy kellően savas protonnak kell jelen lenni, amely tulajdonságok a szakterületen járatos említett személyt arra engedik következtetni, hogy egy viszonylag instabil négytagú gyűrű van jelen, amely az alkalmazott imino-képző reagensek hatására könnyen felszakad.

A találmány célkitűzése az, hogy egy egyszerű ipari módszert biztosítson 6-APS-szulfon előállítására, amelyben nincs szükség külön műveletekre a 6-helyzetű amirio- és a 3-helyzetű karbonsav-csoportok megvédésére.

Ez, valamint a találmány egyéb vonatkozásai mind nyilvánvalók lesznek a következő részletes leírásból.

Az I képletű 6-amino-penicillánsav-l,l-dioxid és nem toxikus, gyógyszerészetileg elfogadható sóinak előállítására szolgáló, találmány szerinti új eljárás penicillin-1,1-dioxídok és sóik olyan csoportjainak tagjaira vonatkozik, amelyekben a 3-helyzetű karboxilcsoport valamely olyan könnyen eltávolítható csoporttal van védve, amely ún. „egy-edényes módszert” tesz lehetővé a dezacilezésrc 6-APS-szulfonok és sóik képzésére.

A találmány szerint egy II általános képletű 6-acilamin j-2,2-dimetil-penám-3-karbonsav-l,l-dioxid vagy sója — A acilcsoport — 3-karboxilcsoportját szilícium-, foszfor- vagy bórtartalmú csoporttal védjük, a védett penicillin-l,l-dioxidot iminohalogénező szerrel reagáltatjuk, —OR általános képletű csoportot viszünk be — R 1—6 szénatomos alkilcsoport vagy az alkilrészben 1—6 szénatomos aralkilcsoport — az iminokötés kialakításában résztvevő szénatomra, az iminokötést alkohollal vagy vízzel hasítjuk a 3-karboxilcsoport védőcsoportjának egyidejű eltávolítása mellett.

A találmány szerinti eljáráshoz alkalmas kiindulási vegyüíetek olyan penicillin-szulfonok, amilyeneket például a 3 197 466. sz. és 3 536 698. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban és Guddal és mtsai

-2186392 a Tetrahedron Letters Vol. 9 (1962) 381. oldalon cs a J. Org. Chem. 28, 1927 (1963)-ban írnak le, különösen a benzil- és (fenoxi-metil)-penicillin-l,l-dioxidjai.

A találmány szerinti eljárás nagy előnye a szakterületen eddig ismert eljárásokkal szemben, hogy nyers termékeket használ kiindulási vegyületekként, és ezek a nyers termékek könnyen hozzáférhetők. Például a benzil-penicillint és sóit nagy mennyiségben állítják elő fermentációval. Egy másik alkalmas penicillin, amely fermentációval kapható, a (fenoxi-metil)-penicillin és sói, és általában (fenil-alkil)- és (fenoxi-aíkil)-penicillinek és sóik használhatók.

Az említett vegyületek egyszerű módon oxidálhatok a megfelelő penicillin-szulfonokká, és nem kellenek speciális intézkedések a molekulában levő esetleges érzékeny csoportok védelmére. Csak a dczacilezési lépésben szükséges a 3-heiyzetű karbonsav-csoport védése, de erre a célra a könnyen kezelhető szililezést használjuk. A szilil-csoportok könnyen eltávolíthatók a dezacilezés alatt, mivel egyidejűleg hasadnak az imino-híd valamilyen hidroxilcsoportot tartalmazó vegyülettel vagy vízzel végzett hasításával.

A könnyen lehasítható védőcsoport kifejezésen például szilíciumot, foszfort vagy bőrt tartalmazó csoportokat értünk, amelyek közül a szilíciumot tartalmazó csoportok különösen előnyösek.

Alkalmas szililező reagensek például trialkil-szilil-halogenidek, például trialkil-szilil-kloridok, így trimetil-szilil-klorid, dialkil-szilil-dihalogenidck, például dialkil-szilil-dikloridok, és nitrogéntartalmú szilánok, például N,O-bisz(trimetil-szilil)-acetamid, N,N'-bisz(trimetil-szilil)-karbamid, hexametil-diszilazán vagy 3-(trimetil-szilil)-2-oxazolidinon.

A penicillin-l,l-dioxid és a szililezőszer, előnyösen dimetil-szilil-diklorid közötti reakciót előnyösen valamilyen iners szerves oldószerben végezzük lényegében vízmentes körülmények között. A reakció különböző hőmérsékleteken végezhető, például 0 °C és 40 °C között, és szobahőmérsékleten simán végbemegy.

Ezután hozzáadunk egy reagenst, amely imino-kötést hoz létre a 6-amino-nitrogénatomon. Alkalmas reagensek imino-halogénező szerek, például foszfor-pentaklorid cs foszforil-triklorid, amelyek közül az előbbi előnyös. A reakciót előnyösen alacsonyabb hőmérsékleteken végezzük. A reakcióhoz alkalmas hőmérséklet körülbelül —60 °C-tól körülbelül 0 °C-ig, előnyösen körülbelül —40 °C-tól körülbelül —10 °C-ig terjedő tartományba esik. A reakcióban keletkező sav semlegesítése céljából valamilyen savmegkötőszert, például valamilyen tercier amint, például piridint, dimetil-anilint vagy trietil-amint adunk a reakcióelegyhez. Előnyösen dimetil-anilint használunk.

Az imino-éter képzéshez használható alkalmas alkoholokra példák 1—6 szénatomos alifás alkoholok és benzil-alkohol. Előnyösen valamilyen 3—4 szénatomos alkoholt használunk, amelyek közül az izobutanol különösen előnyös. Az —OR általános képletű csoport bevitelét előnyösen alacsonyabb hőmérsékleten végezzük, például —60 °C és —10 °C között, előnyösen körülbelül —50 °C és —30 °C között. Előnyösen valamilyen savmegkötőszer is van jelen ebben a reakcióban, például valamilyen tercier bázis, piridin, trietil-amin vagy dimetil-anilin,

A keletkezett termék könnyen hidrolizálható, amenynyiben nem történt meg már az alkohol hozzáadása közben, ezért vizet adunk a reakcióelegyhez. A 6-APS-szulfon vagy sója könnyen kinyerhető a reakcióelegy feldolgozásával.

A következő példákban néhány előnyös megvalósítást írunk le a találmány szemléltetésére. A találmány oltalmi köre azonban magától értetődően nem korlátozódik csak a leírt speciális megvalósításokra.

1. példa

A lépés: Benzil-penicillin-l,l-dioxid előállítása.

106,5 g (675 mmol) kálium-permanganát és 39,75 ml 85%-os foszforsav (sűrűség 1,70) 2,7 liter vízzel készített oldatát hozzáadjuk 0 °C és —10 °C közötti hőmérsékleten 250 g (675 mmol) benzil-penicillin-káliumsó 3,5 liter vízzel készített oldatához, közben a reakcióelegy pH-ját 6 és 7,5 között tartjuk 10%-os vizes foszforsavoldattal. A reakcióelegyet 75 percig kevertetjük, utána 5 °C-on átszűrjük Hyflo-n és a csapadékot 2x750 ml jeges vízzel mossuk. A szűrletet 3 x 3,3 liter etil-acetáttal extraháljuk 3 pH-η, és az extraktumot magnézium-szulfáton szárítjuk, és 400 ml-re bepároljuk, mialatt a termék kristályosodik. A kristálytömeget szűrjük és etil-acetát és dietil-éter (1:1) térfogatarányú elegyével mossuk, így 170,8 g benzil-penicillin-l.l-dioxidot kapunk. További 15 g terméket kapunk az anyalúgból, ami összesen 74% kitermelésnek felel meg.

B lépés: 6-Amino-penicillánsav-l,l-dioxid.

34,4 ml (273 mmol) Ν,Ν-dimetil-anilint adunk 39,1 g (107 mmol) benzil-penicillin-1,1-dioxid 330 ml diklór-metánnal készült szuszpenziójához nitrogéngáz alatt, majd 11,9 ml (97 mmol) dimetil-szilil-dikloridot adunk cseppenként 20 °C-on az oldathoz. A reakcióelegyet 45 percig kevertetjük, utána 24 g (113 mmol) foszfor-pentakloridot adunk hozzá —50 °C-on, és 2 órát kevertetjük — 30 °C-on, majd a reakcióelegyet lehűtjük —50 °C-ra. Cseppenként hozzáadunk körülbelül 5 perc alatt 167 ml izobutanolt, és 1 órát kevertetjük —35 °C-on, majd a reakcióelegyet 200 ml vízbe öntjük. Az elegyet jéggel hűtjük, és a pH-t 8%-os ammónium-hidroxid oldattal 3,3-re állítjuk. Az elegyet 30 percig keverjük, majd a keletkezett csapadékot kiszűrjük, és 2x25 ml jéghideg aceton : víz (1 : 1) térfogatarányú eleggyel mossuk. így 17,8 g (67%) 6-amino-penicillánsav-l,l-dioxidot (6-APS-szulfon) kapunk.

C lépés: 6-APS-szulfon p-toluolszulfonsavas só.

1,9 g p-toluolszulfonsav-monohidrát 10 ml acetonnal készített oldatát cseppenként hozzáadjuk 2,48 g 6-APS-szulfon 20 ml etil-acetáttal készített szuszpenziójához, és szobahőmérsékleten 1 órát kevertetjük, majd a csapadékot kiszűrjük, és 4x5 ml etil-acetáttal mossuk, így 3,65 g (87%) 6-amino-penicilIánsav-1,1 -szulfon-p-toluolszulfonsavas sót kapunk.

Claims

Szabadalmi igénypontok

18639:

4,8 ml (38,2 mmol) dimetil-anilint adunk egyszerre egy adagban 3,91 g (10,7 mmol) benzil-penicillin-1,1-dioxid 33 ml vízmentes diklór-metánnal készült szusz- 5 penziójához nitrogénatmoszférában szobahőmérsékleten. A kapott oldathoz eseppenként 1,19 ml (9,7 mmol) dimetil-szilil-dikloridot adunk 20 °C-on, és szobahőmérsékleten 45 percig kevertetjük, majd a reakeióelegyet utána —50 °C-ra hű tjük. Ezután egy adagban 2,4 g 10 (11,3 mmol) foszfor-pentakloridot adunk hozzá, és 2 órát keverjük —35 °C-on. A reakeióelegyet 20 °C-kal a kívánt reakcióhőmérséklet alá hűtjük, és 5 perc alatt belecsepegtetünk 16,7 ml (179,5 mmol) izobutanolt, és a reakeióelegyet —20, —30 vagy —40 °C-on keverjük. 15 Különböző időközönként kiveszünk 1 ml mintát, ezt 10 ml vízbe öntjük, és a pH-t 4 n nátrium-hidroxid oldattal 6 és 7 közé állítjuk. Utána 6,8 pH-jú foszfátpufferral feltöltjük 100 ml-re. A 6-APS-szulfon koncentrációját a mintákban nagynyomású folyadékkromatog- 20 rafiával (HPLC) határozzuk meg. Bár a különbségek nem voltak nagyok, azt észleltük, hogy a nagy sorozatban a legmagasabb kitermelést a legalacsonyabb hőmérsékleten kaptuk.

3. példa

Az 1. példa eljárását megismételjük, de izobutanol helyett megfelelő mennyiségű n-propanolt használunk, és a kitermelés 55%.

4. példa

Az 1. példa eljárását megismételjük, de izobutanol helyett megfelelő mennyiségű metanolt használunk, és a kitermelés 26%.

5. példa

Az 1. példa eljárását megismételjük, de benzil-penicillin-1,1-dioxid helyett megfelelő mennyiségű (fenoxi-metil)-penicillin-l,l-dioxidot használunk, és a kitermelés 32%.

1. Eljárás az I képletü 6-amino-2,2-dimetil-penám-3-karbonsav-1,1-dioxid és gyógyászatilag elfogadható sói előállítására azzal jellemezve, hogy egy II általános képletü 6-acilamino-2,2-dimetil-penám-3-karbonsa v-1,1dioxid — A valamilyen szokásos acilcsoport, előnyösen fenil-acetil- vagy fenoxi-acetilcsoport — vagy sója 3-karboxicsoportját szilícium-, foszfor- vagy bórtartalmú csoporttal védjük, a védett 6-acilamino-2,2-dimetil- penám-3-karbonsav-1,1 -dioxidot iminohalogénező szeriéi reagáltatjuk, az iminokötés kialakításában részt vevő szénatomra —OR általános képletü csoportot viszünk be — R 1—6 szénatomos alkilcsoport vagy az alkilrészben 1—6 szénatomos aralkilcsoport —, az iminokötést í lkohollal vagy vízzel felhasítjuk, miközben a 3-karboxiesoport védőcsoportját is eltávolítjuk, és a kapott

6-amino-2,2-dimetil-penám-3-karbonsav-l,l-dioxidot kívánt esetben gyógyászatilag elfogadható sójává átalakítjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatositási módja azzal jellemezve, hogy a 3-karboxicsoportot szintezéssel védjük.
3. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatositási mód25 ja azzal jellemezve, hogy a szililezést trialkil-halogén-szilánnal, dialkil-dihalogén-szilánnal vagy nitrogéntartalmú szilánnal végezzük.
4. A 3. igénypont szerinti eljárás foganatositási módjí azzal jellemezve, hogy dialkil-dihalogén-szilánként

30 dimetil-diklór-szilánt használunk.
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatositási módja azzal jellemezve, hogy az iminohalogénezést foszfor35 pentakloriddal végezzük.
6. Az 5. igénypont szerinti eljárás foganatositási módja azzal jellemezve, hogy a foszforpentakloriddal való reagáltatást —40 és —10 °C között végezzük.
7. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatositási mód40 ja azzal jellemezve, hogy az —OR csoportot megfelelő alkohollal való reagáltatással visszük be.
8. A 7. igénypont szerinti eljárás foganatositási módja azzal jellemezve, hogy alkoholként izobutanolt használunk.

45 9. A 7. igénypont szerinti eljárás foganatositási módja azzal jellemezve, hogy az alkohollal való reagáltatást — 50 és —30 °C között hajtjuk végre.