JP6810036B2

JP6810036B2 - ２−アセチル−４Ｈ，９Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンの製造方法

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Publication number: JP6810036B2
Application number: JP2017529452A
Authority: JP
Inventors: 俊一八木; 鈴木　智志; 智志鈴木; 嘉人畳谷; 和樹橋本
Original assignee: Sumitomo Dainippon Pharma Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Pharma Co Ltd
Priority date: 2015-07-17
Filing date: 2016-07-15
Publication date: 2021-01-06
Anticipated expiration: 2036-07-15
Also published as: US20180201597A1; US20210070724A1; WO2017013865A1; US10611746B2; US10329267B2; US20200190049A1; US20190263769A1; JPWO2017013865A1; JP2021050228A; US10875835B2

Description

本発明は医薬品として有用な２−アセチル−４Ｈ，９Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンの製造方法に関する。

２−アセチル−４Ｈ，９Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンの製造方法としては、例えば、特許文献１、特許文献２、及び特許文献３に記載の方法が知られている。

特許文献１において、Ｌｉらは、３−ブテン−２−オンを臭素にて臭素化した後、ＤＢＵ（ジアザビシクロウンデセン）を用いて脱臭化水素させることで、３−ブロモ−３−ブテン−２−オンを得ている。その後、３−ブロモ−３−ブテン−２−オンと２−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノンとを、追加のＤＢＵを加えてカップリング反応をさせた後、晶析により固体を取得した後、得られた固体を結晶化することにより、２−アセチル−４Ｈ，９Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンを取得する方法を報告している。

特許文献２において、Ｌｉらは、３−ブテン−２−オンを臭素にて臭素化した後、ＤＢＵを用いて脱臭化水素させることで、３−ブロモ−３−ブテン−２−オンを得ている。その後、３−ブロモ−３−ブテン−２−オンと２−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノンとを、ＤＢＵにてカップリングさせ、晶析により２−アセチル−４Ｈ，９Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］ジヒドロフラン−４，９−ジオンと２−アセチル−４Ｈ，９Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンの粗混合物を取得している。当該粗混合物を二酸化マンガンにて酸化し、２−アセチル−４Ｈ，９Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンを得た後、酢酸エチルで処理することにより２−アセチル−４Ｈ，９Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンを得ている。

特許文献３において、Ｊｉａｎｇらは、３−ブテン−２−オンを臭素にて臭素化し、ＤＢＵにて脱臭化水素させることで、３−ブロモ−３−ブテン−２−オンを得た後、反応系中に２−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノンを加え、空気雰囲気下で縮合させ、２−アセチル−４Ｈ，９Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］ジヒドロフラン−４，９−ジオンを取得している。その後、２−アセチル−４Ｈ，９Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］ジヒドロフラン−４，９−ジオンをＤＢＵで空気雰囲気下撹拌させて２−アセチル−４Ｈ，９Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンを取得している。

いずれの製造法も、収率が低く、工業的に目的物を効率よく製造できる方法とはいえない。

国際公開２００９／０３６０９９号国際公開２０１１／１１６３９８号国際公開２０１２／１１９２６５号

本発明は、工業生産に適した２−アセチル−４Ｈ，９Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンの製造方法を提供する。より特定すると、本発明は、商用生産に適応できる、安全かつ簡便な操作方法で、高純度の２−アセチル−４Ｈ，９Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンを高収率で製造する方法を提供する。

詳細に述べると、本発明者らは鋭意検討した結果、３−ブロモ−３−ブテン−２−オンと２−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノンとを溶媒存在下で反応する際に、アルコール系溶媒及び／又は水を添加することにより、２−アセチル−４Ｈ，９Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンの結晶を収率よく得られることを見出した。更に、得られた結晶を溶媒存在下で吸着剤を用いて処理することにより、驚くべき事に収率が向上することを見出した。

すなわち、本発明は、以下の通りである。

［項１］下記工程（ｃ）を含む、２−アセチル−４Ｈ，９Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンの製造方法：
（ｃ）３−ブロモ−３−ブテン−２−オン、２−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノン及び塩基を、非アルコール系非ケトン系溶媒Ａの存在下で反応させ、アルコール系溶媒Ｂ及び／又は水を添加することにより、２−アセチル−４Ｈ，９Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンの結晶を得る工程。

［項２］前記工程（ｃ）において、前記アルコール系溶媒Ｂ及び／又は水を添加後、反応溶液に酸化剤を加える、項１に記載の製造方法。

［項３］前記酸化剤が、酸素、過酸化水素、次亜塩素酸ナトリウム、亜塩素酸ナトリウム、塩素、ヨウ素、硝酸、及び硝酸カリウムからなる群から選択される少なくとも一つである、項２に記載の製造方法。

［項４］前記酸化剤が、酸素である、項３に記載の製造方法。

［項５］前記工程（ｃ）において、前記アルコール系溶媒Ｂ及び／又は水を添加後、反応溶液に酸素濃度が１〜２５％の気体を加える、項１に記載の製造方法。

［項６］前記酸素濃度が１〜２５％の気体が、酸素以外の成分として不活性ガスを含む気体である、項５に記載の製造方法。

［項７］前記不活性ガスが、窒素及び／又はアルゴンである、項６に記載の製造方法。

［項８］前記酸素濃度が１〜２５％の気体が、空気である、項５に記載の製造方法。

［項９］前記工程（ｃ）の後に、下記工程（ｄ）をさらに含む、項１〜８のいずれか一項に記載の製造方法：
（ｄ）該工程（ｃ）で得られる２−アセチル−４Ｈ，９Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンを、非アルコール系溶媒Ｃの存在下、吸着剤を用いて精製する工程。

［項１０］前記工程（ｄ）の後に、下記工程（ｅ）をさらに含む、項９に記載の製造方法：
（ｅ）該工程（ｄ）で用いられる吸着剤を取り除き、非アルコール系溶媒Ｃを留去する工程。

［項１１］前記工程（ｅ）の後に、下記工程（ｆ）をさらに含む、項１０に記載の製造方法：
（ｆ）該工程（ｅ）で得られる２−アセチル−４Ｈ，９Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンを、炭化水素系溶媒、アルコール系溶媒、酸系溶媒、エステル系溶媒、エーテル系溶媒、及び水から選択される少なくとも一つの結晶化溶媒Ｄを加えて結晶化を行うことで、２−アセチル−４Ｈ，９Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンを得る工程。

［項１２］前記工程（ｆ）の後に、下記工程（ｇ）をさらに含む、項１１に記載の製造方法：
（ｇ）該工程（ｆ）で得られる２−アセチル−４Ｈ，９Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンを、酢酸エチルを用いてスラリー化し、２−アセチル−４Ｈ，９Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンの結晶を形成させる工程。

［項１３］前記工程（ｃ）で用いられる非アルコール系非ケトン系溶媒Ａが、ハロゲン系溶媒、アミド系溶媒、ニトリル系溶媒、スルホキシド系溶媒、エーテル系溶媒、エステル系溶媒及び炭化水素系溶媒からなる群から選択される少なくとも一つである、
項１〜１２のいずれか一項に記載の製造方法。

［項１４］前記工程（ｃ）で用いられる非アルコール系非ケトン系溶媒Ａが、クロロホルム、ジクロロメタン、四塩化炭素、モノクロロベンゼン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、アセトニトリル、プロピオニトリル、ジメチルスルホキシド、ジエチルスルホキシド、ジイソプロピルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルエチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、アニソール、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、トルエン、及びキシレンからなる群から選択される少なくとも一つである、
項１３に記載の製造方法。

［項１５］前記工程（ｃ）で用いられる非アルコール系非ケトン系溶媒Ａが、クロロホルム、モノクロロベンゼン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、アセトニトリル、tert−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、アニソール、酢酸エチル、トルエン、及びキシレンからなる群から選択される少なくとも一つである、
項１４に記載の製造方法。

［項１６］前記工程（ｃ）で用いられる非アルコール系非ケトン系溶媒Ａが、モノクロロベンゼン、及びアセトニトリルからなる群から選択される少なくとも一つである、
項１５に記載の製造方法。

［項１７］前記工程（ｃ）において、３−ブロモ−３−ブテン−２−オンに対して、モル比率にて０．８等量〜１．２等量の２−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノンを反応させる、
項１〜１６のいずれか一項に記載の製造方法。

［項１８］前記工程（ｃ）において、３−ブロモ−３−ブテン−２−オンに対して、モル比率にて０．９等量〜１．１等量の２−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノンを反応させる、
項１７に記載の製造方法。

［項１９］前記工程（ｃ）で用いられる塩基が、ジアザビシクロウンデセンである、
項１〜１８のいずれか一項に記載の製造方法。

［項２０］前記工程（ｃ）で用いられるジアザビシクロウンデセンのモル比率が、３−ブロモ−３−ブテン−２−オンに対して、０．９等量〜５．０等量である、
項１９に記載の製造方法。

［項２１］前記工程（ｃ）において、３−ブロモ−３−ブテン−２−オンと２−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノンの反応溶液に、３−ブロモ−３−ブテン−２−オンに対して、モル比率にて０．９等量〜１．５等量のジアザビシクロウンデセンを添加し、１分〜３時間撹拌した後、３−ブロモ−３−ブテン−２−オンに対して、モル比率にて０．０１等量〜１．０等量のジアザビシクロウンデセンをさらに添加する、
項２０に記載の製造方法。

［項２２］前記工程（ｃ）で用いられるアルコール系溶媒Ｂがメタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、ｎ−ブチルアルコール、若しくはイソブチルアルコール、又はこれらの混合物である、
項１〜２１のいずれか一項に記載の製造方法。

［項２３］前記工程（ｃ）で用いられるアルコール系溶媒Ｂが、メタノール若しくはエタノール、又はこれらの混合物である、
項２２に記載の製造方法。

［項２４］前記工程（ｄ）で用いられる非アルコール系溶媒Ｃが、エーテル系溶媒、アミド系溶媒、ケトン系溶媒、ハロゲン系溶媒、スルホキシド系溶媒、エステル系溶媒、炭化水素系溶媒及びニトリル系溶媒からなる群から選択される少なくとも一つである、
項９〜２３のいずれか一項に記載の製造方法。

［項２５］前記工程（ｄ）で用いられる非アルコール系溶媒Ｃが、クロロホルム、ジクロロメタン、四塩化炭素、モノクロロベンゼン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、アセトニトリル、プロピオニトリル、ジメチルスルホキシド、ジエチルスルホキシド、ジイソプロピルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルエチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、アニソール、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、トルエン、キシレン、アセトン、メチルエチルケトン、及びメチルイソブチルケトンからなる群から選択される少なくとも一つである、
項２４に記載の製造方法。

［項２６］前記工程（ｄ）で用いられる非アルコール系溶媒Ｃが、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アニソール、酢酸エチル、酢酸プロピル、及び酢酸ブチルからなる群から選択される少なくとも一つである、
項２４に記載の製造方法。

［項２７］前記工程（ｄ）で用いられる非アルコール系溶媒Ｃが、アニソールである、
項２４に記載の製造方法。

［項２８］前記工程（ｄ）で用いられる吸着剤が、活性アルミナ、ゼオライト、活性炭及びシリカゲルからなる群から選択される少なくとも一つである、
項９〜２７のいずれか一項に記載の製造方法。

［項２９］前記工程（ｄ）で用いられる吸着剤が、シリカゲルである、
項２８に記載の製造方法。

［項３０］前記工程（ｄ）に用いられる吸着剤が、２−アセチル−４Ｈ，９Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンに対して重量比で０．０１〜０．３倍量である、
項９〜２９のいずれか一項に記載の製造方法。

［項３１］前記工程（ｄ）に用いられる吸着剤が、２−アセチル−４Ｈ，９Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンに対して重量比で０．０２〜０．２倍量である、
項３０に記載の製造方法。

［項３２］前記工程（ｆ）で用いられる結晶化溶媒Ｄが、ｎ−ヘプタン、キシレン、ｎ−ブタノール、酢酸イソブチル、トルエン、シクロヘキサン、酢酸、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、ｎ−ブチルアルコール、イソブチルアルコール、及び水からなる群から選択される少なくとも一つである、
項１１〜３１のいずれか一項に記載の製造方法。

［項３３］前記工程（ｆ）で用いられる結晶化溶媒Ｄが、ｎ−ヘプタンを含む、
項３２に記載の製造方法。

［項３４］前記工程（ｆ）で用いられる結晶化溶媒Ｄが、キシレンを含む、
項３２に記載の製造方法。

［項３５］前記工程（ｆ）で用いられる結晶化溶媒Ｄが、ｎ−ブタノールを含む、
項３２に記載の製造方法。

［項３６］前記工程（ｆ）で用いられる結晶化溶媒Ｄが、酢酸イソブチルを含む、
項３２に記載の製造方法。

［項３７］前記工程（ｃ）の前に、下記工程（ａ）及び（ｂ）をさらに含む、
項１〜３６のいずれか一項に記載の製造方法：
（ａ）３−ブテン−２−オンと臭素を反応させ、３，４−ジブロモブタン−２−オンを形成させる工程、及び
（ｂ）該工程（ａ）で得られる３，４−ジブロモブタン−２−オンを塩基と反応させて脱臭化水素化し、３−ブロモ−３−ブテン−２−オンを形成させる工程。

［項３８］前記工程（ｂ）で用いられる塩基がトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルピロリジン、１，４−ジアザビシクロ[２．２．２]オクタン、Ｎ−メチルモルホリン、及び無機塩基からなる群から選択される少なくとも一つである、
項３７に記載の製造方法。

［項３９］前記工程（ｂ）で用いられる塩基がＮ−メチルモルホリンである、
項３８に記載の製造方法。

本発明において、上記の一つまたは複数の特徴は、明示された組み合わせに加え、さらに組み合わせて提供され得ることが意図される。本発明のなおさらなる実施形態および利点は、必要に応じて以下の詳細な説明を読んで理解すれば、当業者に認識される。

本発明の製造方法によれば、医薬品として有用な２−アセチル−４Ｈ，９Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンを安価にかつ安全に製造することができる。しかも、本発明の製造方法によれば、既知の製造方法に比べて高収率かつ高純度にて２−アセチル−４Ｈ，９Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンを製造することができる。

以下、本発明を最良の形態を示しながら説明する。本明細書の全体にわたり、単数形の表現は、特に言及しない限り、その複数形の概念をも含むことが理解されるべきである。従って、単数形の冠詞（例えば、英語の場合は「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」など）は、特に言及しない限り、その複数形の概念をも含むことが理解されるべきである。また、本明細書において使用される用語は、特に言及しない限り、当該分野で通常用いられる意味で用いられることが理解されるべきである。したがって、他に定義されない限り、本明細書中で使用される全ての専門用語および科学技術用語は、本発明の属する分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。矛盾する場合、本明細書（定義を含めて）が優先する。

本明細書における用語について以下に説明する。

「吸着剤」とは、表面に他の物質を吸着する性質の強い物質を意味する。

「吸着剤」の具体例として、活性アルミナ、ゼオライト、活性炭又はシリカゲル、或いはこれらの混合物等が挙げられるがこれらに限定されない。好ましくは、ゼオライト、活性炭又はシリカゲルが挙げられる。より好ましくは、活性炭又はシリカゲルが挙げられる。最も好ましくは、シリカゲルが挙げられる。

「塩基」には、有機塩基及び無機塩基の両方が含まれる。

「塩基」の具体例として、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルピロリジン、１，４−ジアザビシクロ[２．２．２]オクタン、Ｎ−メチルモルホリン、ジアザビシクロウンデセン又は無機塩基、或いはこれらの混合物等が挙げられるがこれらに限定されない。好ましくはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルピロリジン、１，４−ジアザビシクロ[２．２．２]オクタン、ジアザビシクロウンデセン又はＮ−メチルモルホリンが挙げられる。より好ましくは、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジアザビシクロウンデセン又はＮ−メチルモルホリンが挙げられる。最も好ましくは、ジアザビシクロウンデセン又はＮ−メチルモルホリンが挙げられる。

「無機塩基」の具体例として、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、又は炭酸セシウムが挙げられる。好ましくは、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、又は炭酸セシウム、或いはこれらの混合物等が挙げられるがこれらに限定されない。より好ましくは、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、又は炭酸水素ナトリウムが挙げられる。最も好ましくは、水酸化ナトリウム、又は炭酸ナトリウムが挙げられる。

「炭化水素系溶媒」の具体例として、ｎ−ヘプタン、ｎ−ヘキサン、トルエン、キシレン、シクロペンタン又はシクロヘキサン、或いはこれらの混合物等が挙げられるがこれらに限定されない。好ましくは、ｎ−ヘプタン、トルエン、キシレン又はシクロヘキサンが挙げられる。より好ましくは、ｎ−ヘプタン、トルエン又はキシレンが挙げられる。最も好ましくは、ｎ−ヘプタン又はキシレンが挙げられる。

「アルコール系溶媒」の具体例として、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、ｎ−ブチルアルコール又はイソブチルアルコール、或いはこれらの混合物等が挙げられるがこれらに限定されない。好ましくは、メタノール、エタノール又はｎ−ブチルアルコールが挙げられる。より好ましくは、エタノール又はｎ−ブチルアルコールが挙げられる。最も好ましくは、エタノールが挙げられる。

「ケトン系溶媒」の具体例として、アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルケトン、メチルプロピルケトン、メチルアミルケトン、シクロヘキサノン又はメチルイソブチルケトン、或いはこれらの混合物等が挙げられるがこれらに限定されない。好ましくは、アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルケトン、メチルプロピルケトン又はメチルイソブチルケトンが挙げられる。より好ましくは、メチルエチルケトン又はメチルイソブチルケトンが挙げられる。最も好ましくは、メチルエチルケトンが挙げられる。

「エーテル系溶媒」の具体例として、ジイソプロピルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルエチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン又はアニソール、或いはこれらの混合物等が挙げられるがこれらに限定されない。好ましくは、２−メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン又はアニソールが挙げられる。より好ましくは、テトラヒドロフラン又はアニソールが挙げられる。最も好ましくは、アニソールが挙げられる。

「エステル系溶媒」の具体例として、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル又は酢酸イソブチル、或いはこれらの混合物等が挙げられるがこれらに限定されない。好ましくは、酢酸エチル、酢酸プロピル又は酢酸イソブチルが挙げられる。より好ましくは、酢酸エチル又は酢酸イソブチルが挙げられる。最も好ましくは、酢酸イソブチルが挙げられる。

「ハロゲン系溶媒」の具体例として、クロロホルム、ジクロロメタン、四塩化炭素又はモノクロロベンゼン、或いはこれらの混合物等が挙げられるがこれらに限定されない。好ましくは、クロロホルム、四塩化炭素又はモノクロロベンゼンが挙げられる。より好ましくは、クロロホルム又はモノクロロベンゼンが挙げられる。最も好ましくは、モノクロロベンゼンが挙げられる。

「アミド系溶媒」の具体例として、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はＮ−メチル−２−ピロリドン、或いはこれらの混合物等が挙げられるがこれらに限定されない。好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はＮ−メチル−２−ピロリドンが挙げられる。最も好ましくは、Ｎ−メチル−２−ピロリドンが挙げられる。

「ニトリル系溶媒」の具体例として、アセトニトリル又はプロピオニトリル、或いはこれらの混合物等が挙げられるがこれらに限定されない。最も好ましくは、アセトニトリルが挙げられる。

「スルホキシド系溶媒」の具体例として、ジメチルスルホキシド又はジエチルスルホキシド、或いはこれらの混合物等が挙げられるがこれらに限定されない。最も好ましくは、ジメチルスルホキシドが挙げられる。

「非アルコール系非ケトン系溶媒」とは、アルコール系溶媒でもケトン系溶媒でもない溶媒をいう。非アルコール系非ケトン系溶媒は、代表的には、ハロゲン系溶媒、アミド系溶媒、ニトリル系溶媒、スルホキシド系溶媒、エーテル系溶媒、エステル系溶媒又は炭化水素系溶媒、或いはこれらの混合物等が挙げられるがこれらに限定されない。「非アルコール系非ケトン系溶媒」の具体例としては、クロロホルム、ジクロロメタン、四塩化炭素、モノクロロベンゼン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、アセトニトリル、プロピオニトリル、ジメチルスルホキシド、ジエチルスルホキシド、ジイソプロピルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルエチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、アニソール、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、トルエン又はキシレン、或いはこれらの混合物等が挙げられるがこれらに限定されない。

「非アルコール系溶媒」とは、アルコール系溶媒ではない溶媒をいう。非アルコール系溶媒は代表的には、ハロゲン系溶媒、アミド系溶媒、ニトリル系溶媒、スルホキシド系溶媒、エーテル系溶媒、エステル系溶媒、炭化水素系溶媒又はケトン系溶媒、或いはこれらの混合物等が挙げられるがこれらに限定されない。「非アルコール系溶媒」の具体例としては、クロロホルム、ジクロロメタン、四塩化炭素、モノクロロベンゼン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、アセトニトリル、プロピオニトリル、ジメチルスルホキシド、ジエチルスルホキシド、ジイソプロピルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルエチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、アニソール、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、トルエン、キシレン、アセトン、メチルエチルケトン又はメチルイソブチルケトン、或いはこれらの混合物等が挙げられるがこれらに限定されない。

「結晶化溶媒」とは、結晶化の際に用いる溶媒をいう。結晶化溶媒は、代表的には、炭化水素系溶媒、アルコール系溶媒、エーテル系溶媒、エステル系溶媒、酸系溶媒又は水、或いはこれらの混合物等が挙げられるがこれらに限定されない。好ましくは、ｎ−ヘプタン、キシレン、トルエン、シクロヘキサン、ｎ−ブタノール、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、ｎ−ブチルアルコール、イソブチルアルコール、酢酸イソブチル、酢酸又は水が挙げられる、或いはこれらの混合物等がこれらに限定されない。より好ましくはｎ−ヘプタン、キシレン、ｎ−ブタノール又は酢酸イソブチルが挙げられ、さらに好ましくは、ｎ−ヘプタン又はキシレンが挙げられ、最も好ましくは、ｎ−ヘプタンが挙げられる。

「酸系溶媒」とは、酸である溶媒をいう。酸系溶媒としては、例えば、ギ酸又は酢酸、或いはこれらの混合物等を挙げることができるがこれらに限定されない。最も好ましくは、酢酸が挙げられる。

「非プロトン性溶媒」とは、プロトンを放出したり、水素結合を供与したりする性質がきわめて弱い溶媒をいう。非プロトン性溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、アセトニトリル、プロピオニトリル、ジメチルスルホキシド、又はジエチルスルホキシド、或いはこれらの混合物等を挙げることができるがこれらに限定されない。最も好ましくは、アセトニトリルが挙げられる。

本明細書において、溶媒等の表現について、「…から選択される少なくとも一つである」との表現は、これらの選択肢について、二つ以上選択される場合、それら二つ以上の選択肢の混合物を含むことが理解される。

「酸化剤」とは、ある物質の電子を奪う試薬のことをいう。例えば、酸素、過酸化水素、次亜塩素酸ナトリウム、亜塩素酸ナトリウム、塩素、ヨウ素、硝酸、又は硝酸カリウムが挙げられ、好ましくは、酸素、過酸化水素、次亜塩素酸ナトリウム、又は硝酸であり、最も好ましくは、酸素である。

「不活性ガス」とは、化学的反応性の低い気体のことをいう。例えば、窒素、ヘリウム、ネオン、アルゴン、クリプトン、又はキセノンが挙げられ、好ましくは、窒素、又はアルゴンであり、最も好ましくは窒素である。

「酸素濃度が１〜２５％の気体」とは、純酸素を不活性ガスにより１〜２５％の体積分率に希釈した気体のことをいう。例えば、１〜２５％酸素／窒素、又は１〜２５％酸素／アルゴンが挙げられ、好ましくは１〜１５％酸素／窒素、又は１〜１５％酸素／アルゴンであり、さらに好ましくは１〜１０％酸素／窒素、又は１〜１０％酸素／アルゴンである。

次に本発明を、好ましい実施形態によりさらに詳細に説明するが、本発明の技術的範囲はこれら好ましい実施形態に限定されるものではない。また、本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。尚、以下の好ましい実施形態において示された化合物名は必ずしもＩＵＰＡＣ命名法に従うものではない。

なお、本明細書において記載の簡略化のために、次に挙げる略号を用いることもある。ＤＢＵ：ジアザビシクロウンデセン、ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド。

代表的な本発明の製造方法
２−アセチル−４Ｈ，９Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンの製造方法

以下に述べるように、本発明の方法では工程（ｃ）および（ｄ）が最も重要であり、その他の工程については、他の工程に置き換えてもよいことが理解される。その他工程（ａ）〜（ｇ）までの工程について以下好ましい実施形態を交えて説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

工程（ａ）
本工程は化合物３−ブテン−２−オンに、適当な溶媒存在下、臭素を反応させることにより３，４−ジブロモブタン−２−オンの反応溶液を得る本発明における任意工程である。本工程において使用される溶媒は、クロロホルム、ジクロロメタン、四塩化炭素、モノクロロベンゼン等のハロゲン系溶媒等が挙げられ、好ましくは、クロロホルム、ジクロロメタン又はモノクロロベンゼンが挙げられる。より好ましくは、モノクロロベンゼンが挙げられる。臭素の使用量は、１等量の３−ブテン−２−オンに対して、通常、モル比率にて０．８等量〜５等量、好ましくは０．８等量〜３等量、より好ましくは０．９等量〜２等量である。反応時間は、通常、０．１時間〜１２時間程度であり、好ましくは０．１時間〜４時間、より好ましくは０．１時間〜１時間である。反応温度は、通常、−７０℃〜１００℃、好ましくは約−４０℃〜約８０℃、より好ましくは約−２０℃〜約３０℃である。

工程（ｂ）
本工程は、前記製造工程（ａ）で得られる（他の経路で入手してもよい）、３，４−ジブロモブタン−２−オンの反応溶液に、塩基を添加し、脱臭化水素化することで、３−ブロモ−３−ブテン−２−オンを形成させる本発明における任意工程である。本工程において使用される塩基は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルピロリジン、１，４−ジアザビシクロ[２．２．２]オクタン、Ｎ−メチルモルホリン又は無機塩基が挙げられ、好ましくはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルピロリジン、１，４−ジアザビシクロ[２．２．２]オクタン又はＮ−メチルモルホリンが挙げられ、より好ましくはＮ−メチルモルホリンが挙げられる。塩基の使用量は、１等量の３，４−ジブロモブタン−２−オンに対して、通常、モル比率にて０．８等量〜５等量、好ましくは０．８等量〜３等量、より好ましくは０．９等量〜２等量である。反応時間は、通常、約０．１時間〜約２４時間であり、好ましくは０．１時間〜８時間、より好ましくは０．１時間〜２時間である。反応温度は、通常、−４０℃〜約８０℃、好ましくは−２０℃〜５０℃、より好ましくは、０℃〜５０℃である。

工程（ｃ）
本工程は、２−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノンを、適当な非アルコール系非ケトン系溶媒Ａ及び塩基の存在下、前記製造工程（ｂ）で得ることができる（他の経路で製造してもよい）、３−ブロモ−３−ブテン−２−オンと反応させることより、２−アセチル−４Ｈ，９Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンを形成させ、アルコール系溶媒Ｂ及び／又は水を添加することにより、２−アセチル−４Ｈ，９Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンの結晶を得る工程である。本発明の１つの重要な工程であり、アルコール系溶媒Ｂ及び／又は水を用いることで、収率が高く、純度も上昇した２−アセチル−４Ｈ，９Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンを製造することができる。本工程において使用される非アルコール系非ケトン系溶媒Ａは、クロロホルム、ジクロロメタン、四塩化炭素、モノクロロベンゼン等のハロゲン系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、アセトニトリル、プロピオニトリル、ジメチルスルホキシド、ジエチルスルホキシド等の非プロトン性溶媒、ジイソプロピルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルエチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、アニソール等のエーテル系溶媒、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、又はこれらの混合溶媒等が挙げられる。好ましくはクロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、アセトニトリル、tert−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、アニソール、酢酸エチル、トルエン又はキシレンが挙げられ、より好ましくは、モノクロロベンゼン又はアセトニトリルが挙げられる。本工程において使用される塩基は、ＤＢＵが挙げられる。本工程において使用されるアルコール系溶媒Ｂは、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、ｎ−ブチルアルコール又はイソブチルアルコールが挙げられ、好ましくはメタノール又はエタノールが挙げられ、より好ましくはエタノールが挙げられる。２−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノンの使用量は、３−ブロモ−３−ブテン−２−オンに対して、通常、モル比率にて、０．８等量〜１．２等量、好ましくは０．９等量〜１．２等量、より好ましくは０．９等量〜１．１等量である。塩基の使用量は、１等量の３−ブロモ−３−ブテン−２−オンに対して、通常、モル比率にて、通常、０．９等量〜５．０等量である。好ましくは、０．９等量〜３．０等量、より好ましくは、０．９等量〜２．０等量、さらに好ましくは１．０等量〜１．６等量、１．０等量〜１．４等量、最も好ましくは１．０等量〜１．３等量である。塩基は分割して使用しても、一括して使用してもよい。塩基を分割して使用する場合、塩基の使用量は、３−ブロモ−３−ブテン−２−オンに対して、モル比率にて、通常、０．９等量〜１．５等量及び０．０１等量〜１．０等量、好ましくは０．９等量〜１．１等量及び０．０１等量〜０．５等量、より好ましくは０．９５等量〜１．０５等量及び０．０１等量〜０．３等量である。反応時間は、通常、０．１時間〜４８時間程度であり、好ましくは０．１時間〜１２時間、より好ましくは０．１時間〜４時間である。塩基を分割使用する場合、最初の塩基を添加してから、残りの塩基を添加するまでの時間は、通常、１分〜２４時間であり、好ましくは１分〜６時間であり、より好ましくは、１分〜３時間であり、最も好ましくは、５分〜１時間である。反応温度は、通常、−２０℃〜１２０℃、好ましくは０℃〜１００℃、より好ましくは、３０℃〜８０℃である。塩基を分割使用する場合、最初に添加する塩基と残りの塩基とアルコール系溶媒Ｂ及び／又は水を添加する順番は、どのようなものであってもよい。例えば、最初に塩基を添加してから、上記時間をあけて、残りの塩基を添加し、その後、アルコール系溶媒Ｂ及び／又は水を添加してもよいし、あるいは最初に塩基を添加してから、アルコール系溶媒Ｂ及び／又は水を添加し、その後、残りの塩基を添加してもよい。

工程（ｃ）において、アルコール系溶媒Ｂ及び／又は水を添加後、反応溶液に酸化剤を加えると溶液中の２−アセチル−４Ｈ，９Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンの析出量が増加し収率が向上する。

酸化剤としては、具体的には酸素、過酸化水素、次亜塩素酸ナトリウム、亜塩素酸ナトリウム、塩素、ヨウ素、硝酸、又は硝酸カリウムが挙げられ、好ましくは、酸素、過酸化水素、次亜塩素酸ナトリウム、又は硝酸であり、最も好ましくは、酸素である。

酸化剤が酸素である場合、工程（c）において、アルコール系溶媒Ｂ及び／又は水を添加後、反応溶液に酸素濃度が１〜２５％の気体を加えてもよい。

酸素濃度が１〜２５％の気体が、酸素以外の成分として不活性ガスを含む気体であってもよく、具体的には酸素以外の成分として窒素、アルゴン、又はヘリウム等が含まれる気体が用いられる。

酸素濃度が１〜２５％の気体として空気を用いることもできる。

工程（ｄ）
本工程は、前記製造工程（ｃ）で得られた、２−アセチル−４Ｈ，９Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンの結晶を、適当な非アルコール系溶媒Ｃに溶解させ、吸着剤にて精製する本発明の任意工程である。なお、本発明では工程（ｃ）に加え吸着剤を用いることで、既知の製造方法に比べてさらに高収率かつ高純度にて２−アセチル−４Ｈ，９Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンを製造することができる。

本工程において使用される非アルコール系溶媒Ｃは、クロロホルム、ジクロロメタン、四塩化炭素、モノクロロベンゼン等のハロゲン系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、アセトニトリル、プロピオニトリル、ジメチルスルホキシド、ジエチルスルホキシド等の非プロトン性溶媒、ジイソプロピルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルエチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、アニソール等のエーテル系溶媒、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル等のエステル溶媒、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン系溶媒、又はこれらの混合溶媒等が挙げられ、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アニソール、酢酸エチル、酢酸プロピル又は酢酸ブチルが挙げられ、より好ましくは、アニソールが挙げられる。

本工程において使用される吸着剤は、活性アルミナ、ゼオライト、活性炭又はシリカゲルが挙げられ、好ましくは活性アルミナ、活性炭又はシリカゲルが挙げられ、より好ましくはシリカゲルが挙げられる。

吸着剤の使用量は、２−アセチル−４Ｈ，９Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンに対して重量比で０．００１〜０．３倍量、好ましくは０．０１〜０．２倍量、より好ましくは０．０２〜０．２倍量である。

精製時間は、通常、０．１時間〜１２時間程度であり、好ましくは０．１時間〜８時間、より好ましくは０．１時間〜２時間である。

精製温度は、通常、０℃〜１５０℃、好ましくは３０℃〜１００℃、より好ましくは５０℃〜９０℃である。

工程（ｅ）
本工程は、前記製造工程（ｄ）で精製された、２−アセチル−４Ｈ，９Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンと吸着剤の懸濁液から、吸着剤を取り除き、非アルコール系溶媒Ｃを留去する本発明の任意工程である。

工程（ｆ）
本工程は、前記製造工程（ｅ）で得られる２−アセチル−４Ｈ，９Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンを、適当な結晶化溶媒Ｄを用いて結晶化することにより、２−アセチル−４Ｈ，９Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンを得る本発明の任意工程である。

本工程において使用される結晶化溶媒Ｄは、ｎ−ヘプタン、キシレン、ｎ−ブタノール、酢酸イソブチル、トルエン、シクロヘキサン、酢酸、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、ｎ−ブチルアルコール、イソブチルアルコール、水又はこれらの混合溶媒等が挙げられ、好ましくはｎ−ヘプタン、キシレン、ｎ−ブタノール又は酢酸イソブチルが挙げられ、より好ましくは、ｎ−ヘプタン又はキシレンが挙げられ、最も好ましくは、ｎ−ヘプタンが挙げられる。

結晶化（晶析）時間は、通常、０．５時間〜９６時間程度であり、好ましくは１時間〜４８時間であり、より好ましくは１時間〜２４時間である。

結晶化（晶析）時の温度は、用いられる結晶化溶媒Ｄの種類等によって異なるが、通常、−１０℃〜５０℃、好ましくは０℃〜４０℃、より好ましくは０℃〜３０℃である。

工程（ｇ）
本工程は、前記製造工程（ｆ）で得られる２−アセチル−４Ｈ，９Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンを、酢酸エチルを用いて、スラリー化することで、２−アセチル−４Ｈ，９Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンの結晶を得る本発明の任意工程である。

スラリー化の時間は、通常、０．５時間〜４８時間程度であり、好ましくは１時間〜１２時間であり、より好ましくは１時間〜８時間である。

スラリー化の温度は、通常、０℃〜１５０℃、好ましくは２０℃〜１２０℃、より好ましくは４０℃〜１００℃である。

理論に束縛されることを望まないが、本発明は、上記工程（ｃ）および（ｄ）を行うことで、本発明の所定の効果を達成し得ることを見出している。したがって、工程（ｃ）および（ｄ）以外の工程は、上記のとおり実施しなくてもよいことが理解される。

したがって、本発明は、工程（ｃ）３−ブロモ−３−ブテン−２−オン、２−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノン及び塩基を、非アルコール系非ケトン系溶媒Ａ存在下で反応させ、アルコール系溶媒Ｂ及び／又は水を添加することにより、２−アセチル−４Ｈ，９Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンの結晶を得る工程を含む２−アセチル−４Ｈ，９Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンの製造方法を提供する。特に、本発明では、３−ブロモ−３−ブテン−２−オンと２−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノンとを溶媒存在下で反応する際に、アルコール系溶媒及び／又は水を添加することにより、２−アセチル−４Ｈ，９Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンの結晶が収率よく得られる。アルコール系溶媒及び／又は水を使わない場合に比べて、収率の向上が認められる。さらに、本発明では、得られた結晶を溶媒存在下で吸着剤を用いて処理することにより、驚くべき事に収率が向上することが見出された。したがって、本発明は、工程（ｃ）および工程（ｄ）を含めることにより、収率が向上する。理論に束縛されることを望まないが、本発明は、上記工程（ｃ）および工程（ｄ）を行うことで、本発明の所定の効果を達成し得ることを見出しており、これは、実施例においても実証されている。

好ましい実施形態では、本発明の工程（ｄ）に続き、工程（ｅ）を行ってもよい。工程（ｅ）では、工程（ｄ）で使用する吸着剤が取り除かれ、非アルコール系溶媒Ｃが留去される。吸着剤の除去は当該分野で任意の除去方法をも用いることができ、例えば、吸着剤は、代表的には固体であるため固体を任意の方法でその他の成分、例えば、生成物を含む溶媒と分離することで取り除くことができる。あるいは、実施例等においても例示されるように、熱濾過等の手法を用いることができる。非アルコール系溶媒Ｃの留去もまた、溶媒留去の当該分野で用いられる任意の手法（例えば、減圧濃縮等）を用いることができる。

さらに好ましい実施形態では、工程（ｅ）の後に上記工程（ｆ）を行うことができる。この工程（ｆ）では、工程（ｅ）で得られる２−アセチル−４Ｈ，９Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンを、結晶化溶媒Ｄを加えて結晶化を行うことで、２−アセチル−４Ｈ，９Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンが得られる。

本発明の工程（ｃ）において使用される３−ブロモ−３−ブテン−２−オンおよび２−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノンは、どのような様式で入手してもよい。好ましくは、３−ブロモ−３−ブテン−２−オンは工程（ｂ）によって製造されたものを用いる。

したがって、さらに好ましい実施形態では、工程（ｃ）で用いられる３−ブロモ−３−ブテン−２−オンは工程（ａ）によって製造された３，４−ジブロモブタン−２−オンを用いて上記工程（ｂ）によって製造されたものを用いる。

さらに、本発明で利用される工程（ａ）〜（ｇ）までのすべてが、安価にかつ安全に製造することに寄与するため、工程（ａ）〜（ｇ）のうちどのような組合せ（すべてでもよい）を用いても、従来方法に比べて、安価にかつ安全に医薬品として有用な２−アセチル−４Ｈ，９Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンを製造することができる。また、工程（ｃ）、好ましくはこれに加え工程（ｄ）、さらに好ましくはこれらに加え工程（ｅ）、さらに好ましくはこれらに加え工程（ｆ）、なお一層好ましくはこれらに加え工程（ｇ）、さらに一層好ましくはこれらに加え工程（ｂ）、最も好ましくは、工程（ａ）〜工程（ｇ）を行うことにより、高収率かつ高純度にて２−アセチル−４Ｈ，９Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンを製造することができる。

試薬等を加える順序は先に挙げたものに限定されるものではない。

以下に参考例及び実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、これらは本発明を限定するものではない。なお、化合物の同定は元素分析値、マス・スペクトル、高速液体クロマト質量分析計；ＬＣＭＳ、ＩＲスペクトル、ＮＭＲスペクトル、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）等により行った。

明細書の記載を簡略化するために参考例、実施例及び実施例中の表において以下に示すような略号を用いることもある。ＮＭＲに用いられる記号としては、ｓは一重線、及びｍは多重線を意味する。

高速液体クロマト；ＨＰＬＣの測定条件は、以下の通りであり、２−アセチル−４Ｈ，９Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンの保持時間をＲｔ（分）で示す。なお、各実測値においては、測定に用いた測定条件を付記する。なお、下記において、ＨＰＬＣ純度（面積％）とは、下記の測定条件を用い、各ピーク面積を比較することにより、純度を算出している。

Ｃｏｌｕｍｎ：ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘＬｕｎａ５ｕＣ１８（２）１００Ａ（４．６ｍｍ×２５０ｍｍ，５μｍ）（Ｗａｔｅｒｓ製）
Ｓｏｌｖｅｎｔ：Ａ液：１０ｍｍｏｌ／ＬＫ_２ＨＰＯ_４水溶液（ｐＨ６．８）、Ｂ液：アセトニトリル
ＧｒａｄｉｅｎｔＣｏｎｄｉｔｉｏｎ：

上記測定条件にて測定した、２−アセチル−４Ｈ，９Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンのＲｔは、２３分である。

次に本発明を、実施例および比較例によりさらに詳細に説明するが、本発明の技術的範囲はこれら実施例に限定されるものではない。また、本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。尚、以下の実施例および比較例において示された化合物名は必ずしもＩＵＰＡＣ命名法に従うものではない。

実施例１−１：２−アセチル−４Ｈ，９Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンの粗結晶の各種製造方法

（工程１）
−１５℃〜−１０℃に冷却したモノクロロベンゼン（２５６５ｇ）に純度９５％のメチルビニルケトン（４４５．７ｇ、６．０４１ｍｏｌ）を加え、臭素（９４６．１ｇ、５．９２０ｍｏｌ）を−１５℃〜−４℃にて、約３．５時間かけて滴下した。その後、反応溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（６７２．１ｇ、６．６４５ｍｏｌ）及び水（９１．９ｇ）の混合溶液を、２時間かけて滴下した後、−５℃にて１時間撹拌した。得られたスラリーに水（３３１．５ｇ）を加えた後、分液操作により有機層を抽出し、３−ブロモ−３−ブテン−２−オンのモノクロロベンゼン溶液（３５９５．２ｇ、含量：２３．１％、収率：９２．２％）を取得した。

（工程２）
２−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノン（１００．０ｇ、５７４．２ｍｍｏｌ）にアセトニトリル（１５０ｇ）及びＤＢＵ（９２．０ｇ）を加えた後、−１５℃〜−１０℃に冷却した３−ブロモ−３−ブテン−２−オンのモノクロロベンゼン溶液（３６４．７ｇ、純分：８３．８８ｇ、５６３．０ｍｍｏｌ）を４５℃にて２０分間かけて滴下した。その後、反応溶液にＤＢＵ（１０．０ｇ）を４２℃にて滴下した後、２５℃〜４５℃で減圧濃縮することにより、溶媒（２２８ｇ）を留去した。反応溶液にエタノール（２５０ｇ）を３５℃にて滴下し、１０℃まで冷却した後、スラリーを濾過してウエット結晶を取得した。ウエット結晶をエタノール（８５ｇ）、５０％エタノール水（１００ｇ）及びエタノール（８５ｇ）の順で洗浄した後、減圧乾燥することで、２−アセチル−４Ｈ，９Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンの粗結晶（５７．８３ｇ、２４０．９ｍｍｏｌ、ＨＰＬＣ純度：９９．７０面積％）を取得した（収率：４２．８％）。メチルビニルケトンを基準とした通算収率：３９．５％。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 2.60 (3H, s), 7.90-7.94 (2H, m), 8.04 (1H, s), 8.12-8.17 (2H, m).

実施例１−２：２−アセチル−４Ｈ，９Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンの粗結晶の各種製造方法

（工程１）
−１５℃〜−１０℃に冷却した酢酸イソプロピル（４０００ｇ）に純度９０．２％のメチルビニルケトン（１０４３ｇ、１３．４ｍｏｌ）を加え、臭素（２１０２ｇ、１３．２ｍｏｌ）を−１５℃〜−４℃にて、約２時間かけて滴下した。その際、酢酸イソプロピル３００ｇで試薬を洗い込んだ。反応溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（１３５８ｇ、１３．４ｍｏｌ）を、約３時間かけて滴下した後、−７℃にて１時間撹拌した。得られたスラリーをろ過し、ろ上残渣を酢酸イソプロピル１６００ｇで洗浄した。得られた二つのろ液を合わせ、十分に撹拌することで３−ブロモ−３−ブテン−２−オンの酢酸イソプロピル溶液（６９９３ｇ、含量：２７．５％、収率：９６．１％）を取得した。

（工程２）
２−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノン（８００ｇ、４．５９ｍｏｌ）にアセトニトリル（８８０ｇ）及びＤＢＵ（７２０ｇ、４．７３ｍｏｌ）を加えた後、−１５℃〜−１０℃に冷却した３−ブロモ−３−ブテン−２−オンの酢酸イソプロピル溶液（２４９０ｇ、純分：６８４ｇ、４．５９ｍｏｌ）を４０±１０℃にて約２時間かけて滴下した。エタノール（７２０ｇ）を加えた後、反応溶液にＤＢＵ（２１６ｇ、１．４２ｍｏｌ）を２０℃にて滴下した。窒素で６％に希釈した酸素を毎分約１Ｌで１９時間反応液に吹き込んだ後、スラリーを濾過してウエット結晶を取得した。ウエット結晶をエタノール（６８０ｇ）、５０％エタノール水（８００ｇ）及びエタノール（６８０ｇ）の順で洗浄した後、減圧乾燥することで、２−アセチル−４Ｈ，９Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンの粗結晶（５２４ｇ、２．１８ｍｏｌ、ＨＰＬＣ純度：９８．９面積％）を取得した（収率：４７．４％）。メチルビニルケトンを基準とした通算収率：４５．６％。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 2.60 (3H, s), 7.90-7.94 (2H, m), 8.04 (1H, s), 8.12-8.17 (2H, m).

実施例２：２−アセチル−４Ｈ，９Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン粗結晶の精製方法

実施例２−１：
２−アセチル−４Ｈ，９Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンの粗結晶（５．００ｇ、２０．８２ｍｍｏｌ、ＨＰＬＣ純度：９９．５８面積％）にアニソール（１５０ｇ）及びシリカゲル（０．５０ｇ）を添加し、懸濁液を１００℃にて、２時間撹拌した。懸濁液を熱濾過し、シリカゲルを除去することで、濾液を取得した。得られた濾液を７０℃〜８０℃にて減圧濃縮を行い、アニソール（１００ｇ）を留去した。その後、濃縮した濾液に、４５℃〜５０℃にてｎ−ヘプタン（６８．５ｇ）を１時間かけて滴下した。溶液を０℃まで冷却した後、スラリーを濾過してウエット結晶を取得した。ウエット結晶を４℃にて冷却した酢酸エチル（２０ｇ）にて２回洗浄した後、減圧乾燥することで、２−アセチル−４Ｈ，９Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンの結晶（４．７７ｇ、１９．８６ｍｍｏｌ、ＨＰＬＣ純度：９９．９０面積％）を取得した（収率：９５．４％）。得られた結晶（４．００ｇ、１６．６５ｍｍｏｌ）に酢酸エチル（９０．２ｇ）を加え、６時間還流した。溶液を室温まで冷却した後、濾過をすることにより、ウエット結晶を取得した。ウエット結晶を酢酸エチル（１２ｇ）で洗浄した後、減圧乾燥することで、２−アセチル−４Ｈ，９Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンの結晶（３．８４ｇ、１５．９９ｍｍｏｌ、ＨＰＬＣ純度：９９．９６面積％）を取得した（収率：９６．０％）。メチルビニルケトンを基準とした通算収率：３７．７％。

実施例２−２：
２−アセチル−４Ｈ，９Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンの粗結晶（５．００ｇ、２０．８２ｍｍｏｌ、ＨＰＬＣ純度：９８．９５面積％）にアニソール（１５０ｇ）及びシリカゲル（０．５０ｇ）を添加し、１００℃に昇温させた後、熱濾過を行い、シリカゲルを除去することで、濾液を取得した。得られた濾液を７０℃〜８０℃にて減圧濃縮を行うことで、アニソール（１００ｇ）を留去した。濃縮した濾液にｏ−キシレン（２５ｇ）及びｎ−ブタノール（５７．６ｇ）の混合溶媒を加え、９５℃まで昇温させた後、０℃まで冷却することでスラリーとした。得られたスラリーを濾過することでウエット結晶を取得した。ウエット結晶を、０〜５℃にて冷却した酢酸エチル（２０ｇ）で２回洗浄した後、減圧乾燥し、２−アセチル−４Ｈ，９Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンの結晶（４．６３ｇ、１９．２７ｍｍｏｌ、ＨＰＬＣ純度：９９．９７面積％）を取得した（収率：９２．６％）。

実施例２−３：
２−アセチル−４Ｈ，９Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンの粗結晶（５．００ｇ、２０．８２ｍｍｏｌ、ＨＰＬＣ純度：９８．９５面積％）にアニソール（１５０ｇ）及びシリカゲル（０．５０ｇ）を添加し、１００℃に昇温させた後、熱濾過を行い、シリカゲルを除去することで、濾液を取得した。得られた濾液を７０℃〜８０℃にて減圧濃縮を行うことで、アニソール（１００ｇ）を留去した。濃縮した濾液に、ｎ−ブタノール（８１ｇ）を加え、１１２℃まで昇温させた後、０℃まで冷却することでスラリーとした。スラリーを濾過することでウエット結晶を取得した。ウエット結晶を、０〜５℃にて冷却した酢酸エチル（２０ｇ）にて２回洗浄した後、減圧乾燥することで、２−アセチル−４Ｈ，９Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンの結晶（４．７０ｇ、１９．５７ｍｍｏｌ、ＨＰＬＣ純度：９９．８５面積％）を取得した（収率：９４．０％）。

実施例２−４：
２−アセチル−４Ｈ，９Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンの粗結晶（１．００ｇ、４．１６ｍｍｏｌ、ＨＰＬＣ純度：９８．９５面積％）にアニソール（３０ｇ）及びシリカゲル（０．１０ｇ）を添加し、１００℃にて熱濾過を行うことで、シリカゲルを除去し、濾液を取得した。得られた濾液を７０℃〜８０℃にて減圧濃縮を行い、アニソール（２０ｇ）を留去した。濃縮した濾液に、酢酸イソブチル（１７．５ｇ）を加え、１１０℃まで昇温させた後に、０℃まで冷却し、スラリーとした。スラリーを濾過することで、ウエット結晶を取得した。ウエット結晶を、０〜５℃にて冷却した酢酸エチル（４ｇ）で２回洗浄した後、減圧乾燥することで、２−アセチル−４Ｈ，９Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンの結晶（０．９１ｇ、３．７９ｍｍｏｌ、ＨＰＬＣ純度：９９．８８面積％）を取得した（収率：９１．０％）。

実施例２−５：
２−アセチル−４Ｈ，９Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンの粗結晶（５．００ｇ、２０．８２ｍｍｏｌ、ＨＰＬＣ純度：９９．５９面積％）にアニソール（１５０ｇ）及びシリカゲル（０．５０ｇ）を添加し、１００℃に昇温させた後、熱濾過を行うことで、シリカゲルを除去し、濾液を取得した。得られた濾液を７０℃〜８０℃にて減圧濃縮を行い、アニソール（１００ｇ）を留去した。濃縮した濾液に、ｏ−キシレン（８８ｇ）を加え、９１℃まで昇温させた後、０℃まで冷却することでスラリーとした。スラリーを濾過してウエット結晶を取得し、０〜５℃にて冷却した酢酸エチル（２０ｇ）にて２回洗浄した後、減圧乾燥し、２−アセチル−４Ｈ，９Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンの結晶（４．５５ｇ、１８．９４ｍｍｏｌ、ＨＰＬＣ純度：９９．９５面積％）を取得した（収率：９１．０％）。

実施例３：２−アセチル−４Ｈ，９Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンの酢酸エチルによる結晶化
実施例２で得られた２−アセチル−４Ｈ，９Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン（１０．００ｇ、４１．６ｍｍｏｌ）に酢酸エチル（２２５．５ｇ）を加え、６時間加熱還流した。２５℃に冷却後、スラリーを濾過してウエット結晶を取得し、酢酸エチル（３０ｇ）で洗浄した。得られたウエット結晶を減圧乾燥し、２−アセチル−４Ｈ，９Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンの結晶（９．６６ｇ、３９．９７ｍｍｏｌ、ＨＰＬＣ純度：９９．９５面積％）を取得した（収率：９６．０％）。

比較例１：２−アセチル−４Ｈ，９Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンの製造方法
比較例として、特許文献３に記載の方法に準じて、２−アセチル−４Ｈ，９Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンの製造を実施した。具体的には以下のとおりである。

−２℃に冷却したジクロロメタン（４０ｍＬ）を入れた３００ｍＬフラスコにメチルビニルケトン（１６．１ｇ、０．２３ｍｏｌ）を添加した後、臭素（３６．７ｇ、０．２３ｍｏｌ）を２〜３℃にて２５分かけて滴下した。反応溶液を水（５０ｍＬ）で洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウム（５ｇ）で乾燥させた。無水硫酸ナトリウムを除去した後、有機層を濃縮した。得られた残渣（４８．８ｇ）を、ＤＭＦ（４０ｍＬ）を用いて１Ｌフラスコに移し、−２℃まで冷却した。ＤＭＦ溶液にＤＢＵ（２７．３ｇ、０．１８ｍｏｌ）を１５分かけて滴下した後、ＤＭＦ（５０ｍＬ）及び２−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノン（３１．４ｇ、０．１８ｍｏｌ）を加え、空気雰囲気下にて室温まで昇温させた。反応溶液にＤＢＵ（２５．８ｇ、０．１７ｍｏｌ）を、室温にて４５分間かけて滴下した後、ＤＭＦ（５０ｍＬ）を添加した。反応溶液を室温にて約３時間撹拌した後、０℃に冷却し、水（５００ｍＬ）を添加した。析出した化合物を濾取し、水（８０ｍＬ）、５％炭酸ナトリウム水溶液（８０ｍＬ）、水（８０ｍＬ）、２％酢酸水溶液（８０ｍＬ）及びエタノール（８０ｍＬ）の順で洗浄し２−アセチル−４Ｈ，９Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］ジヒドロフラン−４，９−ジオン（２１．１ｇ、０．０８７ｍｏｌ）を取得した（収率：３７．８％）。

５００ｍＬフラスコに２−アセチル−４Ｈ，９Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］ジヒドロフラン−４，９−ジオン（１０．０ｇ、４１．３ｍｍｏｌ）、エタノール（２５０ｍＬ）及びＤＢＵ（５．１ｇ、３４ｍｍｏＬ）を添加し、空気雰囲気下、３０分間加熱還流を行った。反応溶液を０℃まで冷却した後、水（２５０ｍＬ）を加え、析出した結晶を濾過することで取得した。結晶を水（１０ｍＬ）、２％酢酸水溶液（１０ｍＬ）及びエタノール（１０ｍＬ）の順で洗浄し、減圧乾燥することで２−アセチル−４Ｈ，９Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンの結晶（３．１７ｇ、１３．２ｍｍｏｌ、ＨＰＬＣ純度：９９．７０面積％）を取得した（収率３２．０％）。メチルビニルケトンを基準とした通算収率：１２．１％。

以上のように、本発明の好ましい実施形態を用いて本発明を例示してきたが、本発明は、特許請求の範囲によってのみその範囲が解釈されるべきであることが理解される。本明細書において引用した特許、特許出願および他の文献は、その内容自体が具体的に本明細書に記載されているのと同様にその内容が本明細書に対する参考として援用されるべきであることが理解される。

本発明の製造方法を用いることにより、医薬品として有用な２−アセチル−４Ｈ，９Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンを、高収率、高純度で安全かつ安価に製造することができる。

Claims

下記工程（ｃ）および工程（ｄ）を含む、２−アセチル−４Ｈ，９Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンの製造方法：
（ｃ）３−ブロモ−３−ブテン−２−オン、２−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノン及び塩基を、非アルコール系非ケトン系溶媒Ａの存在下で反応させ、アルコール系溶媒Ｂ及び／又は水を添加することにより、２−アセチル−４Ｈ，９Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンの結晶を得る工程；および
（ｄ）該工程（ｃ）で得られる２−アセチル−４Ｈ，９Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンに非アルコール系溶媒Ｃ及び吸着剤を添加して２−アセチル−４Ｈ，９Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンを精製する工程、
ここで、該非アルコール系非ケトン系溶媒Ａが、クロロホルム、ジクロロメタン、四塩化炭素、モノクロロベンゼン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、アセトニトリル、プロピオニトリル、ジメチルスルホキシド、ジエチルスルホキシド、ジイソプロピルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルエチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、アニソール、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、トルエン、及びキシレンからなる群から選択される少なくとも一つであり、
該アルコール系溶媒Ｂが、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、ｎ−ブチルアルコール、若しくはイソブチルアルコール、又はこれらの混合物であり、
該非アルコール系溶媒Ｃが、クロロホルム、ジクロロメタン、四塩化炭素、モノクロロベンゼン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、アセトニトリル、プロピオニトリル、ジメチルスルホキシド、ジエチルスルホキシド、ジイソプロピルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルエチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、アニソール、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、トルエン、キシレン、アセトン、メチルエチルケトン、及びメチルイソブチルケトンからなる群から選択される少なくとも一つである、
方法。
前記工程（ｃ）において、前記アルコール系溶媒Ｂ及び／又は水を添加後、反応溶液に酸化剤を加える、請求項１に記載の製造方法。
前記酸化剤が、酸素、過酸化水素、次亜塩素酸ナトリウム、亜塩素酸ナトリウム、塩素、ヨウ素、硝酸、及び硝酸カリウムからなる群から選択される少なくとも一つである、請求項２に記載の製造方法。
前記酸化剤が、酸素である、請求項３に記載の製造方法。
前記工程（ｃ）において、前記アルコール系溶媒Ｂ及び／又は水を添加後、反応溶液に酸素濃度が１〜２５％の気体を加える、請求項１に記載の製造方法。
前記酸素濃度が１〜２５％の気体が、酸素以外の成分として不活性ガスを含む気体である、請求項５に記載の製造方法。
前記不活性ガスが、窒素及び／又はアルゴンである、請求項６に記載の製造方法。
前記酸素濃度が１〜２５％の気体が、空気である、請求項５に記載の製造方法。
前記工程（ｄ）の後に、下記工程（ｅ）をさらに含む、請求項１に記載の製造方法：
（ｅ）該工程（ｄ）で用いられる吸着剤を取り除き、非アルコール系溶媒Ｃを留去する工程。
前記工程（ｅ）の後に、下記工程（ｆ）をさらに含む、請求項９に記載の製造方法：
（ｆ）該工程（ｅ）で得られる２−アセチル−４Ｈ，９Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンを、結晶化溶媒Ｄを加えて結晶化を行うことで、２−アセチル−４Ｈ，９Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンを得る工程、
ここで、結晶化溶媒Ｄが、ｎ−ヘプタン、キシレン、ｎ−ブタノール、酢酸イソブチル、トルエン、シクロヘキサン、酢酸、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、ｎ−ブチルアルコール、イソブチルアルコール、及び水からなる群から選択される少なくとも一つである、
方法。
前記工程（ｆ）の後に、下記工程（ｇ）をさらに含む、請求項１０に記載の製造方法：
（ｇ）該工程（ｆ）で得られる２−アセチル−４Ｈ，９Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンを、酢酸エチルを用いてスラリー化し、２−アセチル−４Ｈ，９Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンの結晶を形成させる工程。
前記工程（ｃ）で用いられる非アルコール系非ケトン系溶媒Ａが、クロロホルム、モノクロロベンゼン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、アセトニトリル、tert−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、アニソール、酢酸エチル、トルエン、及びキシレンからなる群から選択される少なくとも一つである、請求項１に記載の製造方法。
前記工程（ｃ）で用いられる非アルコール系非ケトン系溶媒Ａが、モノクロロベンゼン、及びアセトニトリルからなる群から選択される少なくとも一つである、請求項１２に記載の製造方法。
前記工程（ｃ）において、３−ブロモ−３−ブテン−２−オンに対して、モル比率にて０．８等量〜１．２等量の２−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノンを反応させる、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の製造方法。
前記工程（ｃ）において、３−ブロモ−３−ブテン−２−オンに対して、モル比率にて０．９等量〜１．１等量の２−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノンを反応させる、請求項１４に記載の製造方法。
前記工程（ｃ）で用いられる塩基が、ジアザビシクロウンデセンである、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の製造方法。
前記工程（ｃ）で用いられるジアザビシクロウンデセンのモル比率が、３−ブロモ−３−ブテン−２−オンに対して、０．９等量〜５．０等量である、請求項１６に記載の製造方法。
前記工程（ｃ）において、３−ブロモ−３−ブテン−２−オンと２−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノンの反応溶液に、３−ブロモ−３−ブテン−２−オンに対して、モル比率にて０．９等量〜１．５等量のジアザビシクロウンデセンを添加し、１分〜３時間撹拌した後、３−ブロモ−３−ブテン−２−オンに対して、モル比率にて０．０１等量〜１．０等量のジアザビシクロウンデセンをさらに添加する、請求項１７に記載の製造方法。
前記工程（ｃ）で用いられるアルコール系溶媒Ｂが、メタノール若しくはエタノール、又はこれらの混合物である、請求項１に記載の製造方法。
前記工程（ｄ）で用いられる非アルコール系溶媒Ｃが、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アニソール、酢酸エチル、酢酸プロピル、及び酢酸ブチルからなる群から選択される少なくとも一つである、請求項１に記載の製造方法。
前記工程（ｄ）で用いられる非アルコール系溶媒Ｃが、アニソールである、請求項１に記載の製造方法。
前記工程（ｄ）で用いられる吸着剤が、活性アルミナ、ゼオライト、活性炭及びシリカゲルからなる群から選択される少なくとも一つである、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の製造方法。
前記工程（ｄ）で用いられる吸着剤が、シリカゲルである、請求項２２に記載の製造方法。
前記工程（ｄ）に用いられる吸着剤が、２−アセチル−４Ｈ，９Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンに対して重量比で０．０１〜０．３倍量である、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の製造方法。
前記工程（ｄ）に用いられる吸着剤が、２−アセチル−４Ｈ，９Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンに対して重量比で０．０２〜０．２倍量である、請求項２４に記載の製造方法。
前記工程（ｆ）で用いられる結晶化溶媒Ｄが、ｎ−ヘプタンを含む、請求項１に記載の製造方法。
前記工程（ｆ）で用いられる結晶化溶媒Ｄが、キシレンを含む、請求項１に記載の製造方法。
前記工程（ｆ）で用いられる結晶化溶媒Ｄが、ｎ−ブタノールを含む、請求項１に記載の製造方法。
前記工程（ｆ）で用いられる結晶化溶媒Ｄが、酢酸イソブチルを含む、請求項１に記載の製造方法。
前記工程（ｃ）の前に、下記工程（ａ）及び（ｂ）をさらに含む、請求項１〜２９のいずれか一項に記載の製造方法：
（ａ）３−ブテン−２−オンと臭素を反応させ、３，４−ジブロモブタン−２−オンを形成させる工程、及び
（ｂ）該工程（ａ）で得られる３，４−ジブロモブタン−２−オンを塩基と反応させて脱臭化水素化し、３−ブロモ−３−ブテン−２−オンを形成させる工程。
前記工程（ｂ）で用いられる塩基がトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルピロリジン、１，４−ジアザビシクロ[２．２．２]オクタン、Ｎ−メチルモルホリン、及び無機塩基からなる群から選択される少なくとも一つである、請求項３０に記載の製造方法。
前記工程（ｂ）で用いられる塩基がＮ−メチルモルホリンである、請求項３０に記載の製造方法。
工程（ｄ）の精製温度が、３０℃〜１００℃である、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の方法。