DE19745151A1 - Neue Verbindungen zur Behandlung von Krankheiten, die mit der biologischen Wirkung von Endothelin assoziiert sind - Google Patents

Neue Verbindungen zur Behandlung von Krankheiten, die mit der biologischen Wirkung von Endothelin assoziiert sind

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DE19745151A1
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Description

Die Erfindung betrifft neue Verbindungen sowie die Verwendung dieser Verbindungen zur Herstellung von pharmazeutischen Zuberei­ tungen zur Behandlung von Krankheiten, die mit der biologischen Wirkung von Endothelin assoziiert sind. Die Erfindung betrifft weiterhin zur ECE-Hemmung geeignete pharmazeutische Verbindungen.
Endothel in ist ein aus 21 Aminosäuren aufgebautes Peptid, das von vaskulärem Endothel synthetisiert und freigesetzt wird. Endothelin existiert in drei Isoformen, ET-1, ET-2 und ET-3. Im Folgenden bezeichnet "Endothelin" oder "ET" eine oder alle Iso­ formen von Endothelin. Endothelin ist ein potenter Vasokonstrik­ tor und hat einen starken Effekt auf den Gefäßtonus. Es ist be­ kannt, daß diese Vasokonstriktion von der Bindung von Endothelin an seinen Rezeptor verursacht wird (Nature, 332, 411-415, 1988; FEBS Letters, 231, 440-444, 1988 und Biochem. Biophys. Res. Commun., 154, 868-875, 1988).
Erhöhte oder abnormale Freisetzung von Endothelin verursacht eine anhaltende Gefäßkontraktion in peripheren, renalen und zerebralen Blutgefäßen, die zu Krankheiten führen kann. Wie in der Literatur berichtet, ist Endothelin in einer Reihe von Krankheiten invol­ viert. Dazu zählen: Hypertonie, akuter Myokardinfarkt, pulmonäre Hypertonie, Raynaud-Syndrom, zerebrale Vasospasmen, Schlaganfall, benigne Prostata-hypertrophie, Atherosklerose, Asthma und Prosta­ takrebs (J. Vascular Med. Biology 2, 207 (1990) J. Am. Med. As­ sociation 264, 2868 (1990), Nature 344, 114 (1990), N. Engl. J. Med. 322, 205 (1989), N. Engl. J. Med. 328, 1732 (1993), Nephron 66, 373 (1994), Stroke 25, 904 (1994), Nature 365, 759 (1993), J. Mol. Cell. Cardiol. 27, A234 (1995); Cancer Research 56, 663 (1996), Nature Medicine 1, 944, (1995)).
Mindestens zwei Endothelinrezeptorsubtypen, ETA- und ETB-Rezeptor, werden zur Zeit in der Literatur beschrieben (Nature 348, 730 (1990), Nature 348, 732 (1990)). Demnach sollten Substanzen, die die Bindung von Endothelin an einen oder an beide Rezeptoren in­ hibieren, physiologische Effekte von Endothelin antagonisieren und daher wertvolle Pharmaka darstellen.
Nachteil bei diesen Rezeptorantagonisten ist jedoch, daß sich En­ dothelin schon gebildet hat und die Wirkung des Endothel ins nach Entstehung antagonisiert werden muß. Substanzen die eine Bildung des Endothelins aus seinem Vorläufer dem sogenannten "Big-Endo­ thelin" verhindern, greifen auf einer früheren Stufe der Endothe­ linwirkung an und stellen damit eine gesuchte Alternative zu den Endothelinrezeptorantagonisten dar. Inhibitoren auf Basis von Di­ peptidderivaten,die N-terminal mit einer Mercaptocarbonsäure de­ rivatisiert sind, werden in EP-A-0 524 553, WO 94/17036 und WO 96/22998 als Inhibitoren für NEP und/oder ACE beschrieben. In WO 96/11209 werden derartige Verbindungen und ihre Herstellung als Inhibitoren für Matrixmetalloproteasen und TNF beschrieben.
Vorteilhafterweise sollten solche ECE-Inhibitoren außerdem noch eine gute Wirkung gegenüber anderen Proteasen wie beispielsweise ACE haben.
Es bestand deshalb die Aufgabe, Inhibitoren des Endothelin-Kon­ versionsenzym (= ECE) bereitzustellen, die darüberhinaus noch weitere Proteasen, die an der Blutdruckregulierung beteiligt sind, hemmen, jedoch nicht unspezifisch Proteasen allgemein.
Diese Aufgabe wurde durch Verbindungen der allgemeinen Formel I;
deren physiologisch wirksamen Salzen oder deren Kombination, in der die Substituenten folgende Bedeutung haben:
R1 H, substituiertes oder unsubstituiertes, verzweigtes oder unverzweigtes C1-C8-Alkyl-, C1-C8-Alkylaryl- oder C1-C8-Alkylhetaryl-, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl- oder Hetaryl-,
R2 substituiertes oder unsubstituiertes 2-Thienylmethyl-, β-Naphthylmethyl-, N-Boc-Indol-3-ylmethyl,
R3 H, substituiertes oder unsubstituiertes Acyl, gelöst.
Die Erfindung betrifft außerdem ein Verfahren zur Herstellung der oben genannten Verbindungen der allgemeinen Formel I, dadurch ge­ kennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel II
mit Verbindungen der allgemeinen Formel III
zu Verbindungen der Formel IV kondensiert
und anschließend mit Verbindungen der Formel V
in Gegenwart von CsSAc und Abspaltung der Schutzgruppe SG1 zu Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1 umsetzt, wobei die Substituenten R1, R2 und R3, die oben genannte Bedeutung haben und SG1 und SG2 eine Schutzgruppe bedeuten.
Weiterhin betrifft die Erfindung die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel I zur Hemmung des Endothelin-Konversions­ enzyms (= ECE), sowie zur ECE-Hemmung geeignete pharmazeutische Zubereitungen enthaltend die oben genannten Verbindungen der all­ gemeinen Formel I, ihre physiologisch wirksamen Salze oder deren Kombination.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich vorteilhaft zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen zur Behandlung von Krankheiten, die mit der biologischen Wirkung von Endothelin as­ soziiert sind.
Die Substituenten R1' R2 und R3 in der oben genannten Formel I ha­ ben folgende Bedeutung:
R1 Wasserstoff, substituiertes oder unsubstituiertes, verzweig­ tes oder unverzweigtes C1-C8-Alkyl-, C1-C8-Alkylaryl- oder C1-C8-Alkylhetaryl-, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl- oder Hetaryl-, wobei
  • - Alkyl verzweigte oder unverzweigte C1-C8-Alkylketten wie beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, 1-Methylethyl, n-Butyl, 1-Methylpropyl-, 2-Methylpropyl, 1,1-Dimethylethyl, n-Pentyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl, 2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, n-Hexyl, 1,1-Dimethyl­ propyl, 1,2-Dimethylpropyl, 1-Methylpentyl, 2-Methylpentyl, 3-Methylpentyl, 4-Methylpentyl, 1,1-Dimethylbutyl, 1,2-Dimethylbutyl, 1,3-Dimethylbutyl, 2,2-Dimethylbutyl, 2,3-Dimethylbutyl, 3,3-Dimethylbutyl, 1-Ethylbutyl, 2-Ethylbutyl, 1,1,2-Trimethylpropyl, 1,2,2-Trimethylpropyl, 1-Ethyl-1-methylpropyl, 1-Ethyl-2-methylpropyl, n-Heptyl oder n-Octyl;
  • - Alkylaryl verzweigtkettiges oder unverzweigtkettiges C1-C8-Al­ kylaryl-, wie C1-C8-Alkyl-phenyl- oder C1-C8-Alkyl-naphthylre­ ste wie Methylphenyl, Ethylphenyl, Propylphenyl, 1-Methyle­ thylphenyl, Butylphenyl, 1-Methylpropylphenyl, 2-Methylpro­ pylphenyl, 1,1-Dimethylethylphenyl, Pentylphenyl, 1-Methylbu­ tylphenyl, 2-Methylbutylphenyl, 3-Methylbutylphenyl, 2,2-Di­ methylpropylphenyl, 1-Ethylpropylphenyl, Hexylphenyl, Heptyl­ phenyl, Octylphenyl, Methylnaphthyl, Ethylnaphthyl, Propy­ naphthyl, 1-Methylethylnaphthyl, Butylnaphthyl, 1-Methyl­ propylnaphthyl, 2-Methylpropylnaphthyl, 1,1-Dimethylethyl­ naphthyl, Pentylnaphthyl, 1-Methylbutylnaphthyl, 2-Methylbu­ tylnaphthyl, 3-Methylbutylnaphthyl, 2,2-Dimethylpropylnaph­ thyl, 1-Ethylpropylnaphthyl Hexylnaphthyl, Heptylnaphthyl oder Octylnaphthyl;
  • - Alkylhetaryl verzweigtkettige oder unverzweigtkettige C1-C8-Alkylhetarylreste, die einfache oder kondensierte aroma­ tische Ringsysteme mit einem oder mehreren heteroaromatischen 3- bis 8-gliedrigen Ringen, die ggf. ein oder mehrer Heteroa­ tome wie S, N oder O enthalten können;
  • - Aryl wie Phenyl, Naphthyl, Anthranyl oder Phenanthryl;
  • - Hetaryl einfache oder kondensierte aromatische Ringsysteme mit einem oder mehreren heteroaromatischen 5- bis 8-gliedri­ gen Ringen, die ggf. ein oder mehrer Heteroatome wie S, N oder O enthalten können, wie Thienyl-, Pyridyl- oder Indoyl-.
Alle genannten Reste R1 können gegebenenfalls mit einem oder meh­ reren der Reste: verzweigtkettiges oder unverzweigtkettiges C1-C4- Alkyl-, Aryl-, -COOR, -NHp (C1-C8-Alkyl)2-p, QHn (C1-C8-Alkyl)1-n, -SS-t-Butyl, -CN, -NO2 oder Halogen wie Fluor, Chlor, Brom oder Iod substituiert sein, wobei R = H oder C1-C8-Alkyl, p = 0, 1 oder 2, Q = Schwefel oder Sauerstoff, n = 0 oder 1 bedeutet und C1-C8-Alkyl oder Aryl die obenen genannte Bedeutung hat.
Bevorzugt werden für R1 Reste, die sich von natürlichen oder unna­ türlichen Aminosäuren ableiten, wobei funktionelle Gruppen dieser Reste geschützt oder ungeschützt sein können. Da sich die Reste R1 vorteilhafterweise von natürlichen oder unnatürlichen Aminosäuren ableiten, können die den Resten benachbarten Stereozentren sowohl in der D- als auch in der L-Konfiguration (= R- oder S-Form) vor­ liegen. Weitere bevorzugte Reste für R1 sind substituiertes oder unsubstituiertes, verzweigtes oder unverzweigtes C1-C4-Alkyl-, C1-C4-Alkylaryl- oder C1-C4-Alkylhetaryl-, substituiertes oder un­ substituiertes Aryl- oder Hetaryl-, besonders bevorzugt ist C1-C4-Alkylaryl-.
R2 substituiertes oder unsubstituiertes 2-Thienylmethyl-, α- oder β-Naphthylmethyl-, N-Boc-Indol-3-ylmethyl, wobei als Substituenten für R2 folgende vorteilhafte Reste genannt seien: verzweigtkettiges oder unverzweigtkettiges C1-C4-Al­ kyl-, Aryl-, -COOR, NHp(C1-C8-Alkyl)2-p, -QHn(C1-C8-Alkyl)1-n, -SS-t-Butyl, -CN, -NO2 oder Halogen wie Fluor, Chlor, Brom oder Iod, wobei R = H oder C1-C8-Alkyl, p = 0, 1 oder 2, Q = Schwefel oder Sauerstoff, n = 0 oder 1 bedeutet und C1-C8-Al­ kyl oder Aryl die oben genannte Bedeutung hat.
R3 H, substituiertes oder unsubstituiertes Acyl, insbesondere in Form eines Acetyl- oder Benzoylrestes.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als freie Verbindungen vorliegen, oder in Form ihrer physiologisch wirksamen Salze, de­ ren tautomeren und/oder isomeren Formen oder in Form der Kombina­ tion aus den freien Verbindungen und den verschiedenen Salzen. Unter den erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch die enantio­ merreinen oder diastereomerenreinen Verbindungen, deren Salze oder deren Mischungen zu verstehen.
Die enantiomeren bzw. diastereomeren Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich in bekannter Weise beispielsweise über die Bildung Diastereomer-Salze, über Chirale Chromatographiever­ fahren oder über stereoselektive Synthesen reinigen bzw. herstel­ len.
Die Herstellung der Verbindungen der Formel I erfolgte nach Standardverfahren der Peptidchemie und Schutzgruppenchemie, die dem Fachmann aus beispielsweise Müller et al. (Houben Weyl Metho­ den der organischen Chemie Bd. XV Thieme Verlag Stuttgart), Fields et al. (Int. J. Peptide Res., 35, 1990, 161) oder aus der im Novabiochem Catalog & Peptide synthesis Handbook 1997 und 1998 zitierten Literatur bekannt sind, indem eine geeignet geschützte Aminosäure (II) zuerst unter Aktivierung mit einem geschützten D-Naphtylalanin-, NinBocTryptophan oder Thienylalanin-Baustein (III) umgesetzt wird. Entfernen der Schutzgruppe SG2 und Umsetzung unter Aktivierung mit der α-Bromocarbonsäure und Csthioacetat (V, siehe Kellogg, J. Org. Chem., 1986, 51, 3664) liefert dann (VI). Einfache Schutzgruppenmanipulationen machen dann die Verbindungen der Formel I zugänglich (siehe Reaktionsschema I).
Als Schutzgruppe SG1 sind alle dem Fachmann in der Proteinsynthese bekannten Schutzgruppen wie t-Butyl, Benzyl, Benzyloxycarbonyl, Trityl, Methyl oder auch polymer gebundene Schutzgruppen in Form der handelsüblichen Poylstyrol-Harze wie z. B. 2-Chlortritylchlo­ ridharz oder Wang-Harz (Fa. Bachem, Fa. Nobvabiochem) geeignet. Bevorzugt werden als Schutzgruppen t-butyl und 2-Chlortrityl­ harze.
Als Schutzgruppe SG2 sind Fluorenylmethoxycarbonyl, t-Butyloxycar­ bonyl oder Benzyloxycarbonyl geeignet. Aktivierungsmethoden der Wahl sind Uroniumsalze oder Carbodiimide wie etwa DCC, WSC.
Bevorzugt ist für SG1 die polymere Schutzgruppe 2Cl-Trityl, für SG2 Fluorenylmethoxycarbonyl und als Aktivierungsmethode DIC in Gegenwart von HOBt.
An dieser Stelle sei auf die entsprechende oben genannte Fachli­ teratur verwiesen.
Reaktionsschema I
Synthese der Verbindungen der Formel I
Verbindungen der allgemeinen Formel I hemmen das Endothel in-Kon­ versionsenzym im pin-Bereich. Darüber hinaus hemmen sie auch an­ dere relevante Metalloproteasen wie ACE (= "angiotensin conver­ ting enzyme") oder NEP 24.11 (= neutrale Endopeptidase 24.11) und ermöglichen so eine sehr gute pharmakologische Wirkung bei nie­ driger Dosierung. Matrixmetalloproteasen (= MMP) wie MMP-1, MMP-3 oder MMP-9 werden in diesem Konzentrationsbereich durch die Inhi­ bitoren nicht gehemmt. Der Vorteil einer solchen Hemmung liegt auf der Hand: zum einen werden andere enzymatische Prozesse nicht unspezifisch gehemmt, so daß auch nicht mit unerwünschten Neben­ effekten zu rechnen ist, zum anderen werden mehrere an der Blut­ druckregulation beteiligte Proteasen gehemmt. Die Inhibitoren können deshalb mit hoher Wahrscheinlichkeit in sehr niedrigen Do­ sen verabreicht werden, wodurch die Wahrscheinlichkeit von Neben­ wirkungen reduziert werden kann.
Verbindungen der allgemeinen Formel I, die sich durch die zen­ trale Aminsäure D-2-Nal, Trp-Boc oder D-Thi auszeichnen, weisen damit eine sehr ausgewogene Pharmakologie auf und weisen deshalb Vorteile bei der Behandlung von Erkrankungen des Indikationsge­ bietes Herz-Kreislauf auf.
Die Verbindungen der Formel I, ihre stereomeren, diastereomeren Formen und/oder physiologisch wirksamen Salze, sowie deren tauto­ meren oder isomeren Formen eignen sich für die Herstellung von zur ECE-Hemmung geeigneten pharmazeutischen Zubereitungen zur Be­ handlung von Krankheiten bevorzugt zur Herstellung von Medikamen­ ten, die zur Behandlung von Krankheiten, die mit der biologischen Wirkung von Endothelin assoziiert sind. Bevorzugt werden die enantiomerenreinen oder diastereomerenreinen Verbindungen als Wirkstoff.
Die Verwendung der Verbindungen der Formel I zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen zur Behandlung von Krankheiten, die mit der biologischen Wirkung von Endothelin assoziiert sind, bietet ein neues therapeutisches Potential für die Behandlung von Hypertonie, pulmonalem Hochdruck, Myokardinfarkt, chronischer Herzinsuffizienz, Angina Pectoris, akutem/chronischem Nieren­ versagen, Niereninsuffizienz, zerebralen Vasospasmen, zerebraler Ischämie, Subarachnoidalblutungen, Migräne, Asthma, Atheroskle­ rose, endotoxischem Schock, Endotoxin-induziertem Organversagen, intravaskulärer Koagulation, Restenose nach Angioplastie, benigne Prostata-Hyperplasie, ischämisches und durch Intoxikation verur­ sachtes Nierenversagen bzw. Hypertonie, Cyclosporininduziertes Nierenversagen, Metastasierung und Wachstum mesenchymaler Tumo­ ren, Krebs, Prostatakrebs, Kontrastmittel-induziertes Nieren­ versagen, Pankreatitis oder gastrointestinale Ulcera.
Die Verbindungen der Formel I werden bevorzugt in Form solcher pharmazeutischen Zubereitungen verabreicht, bei denen die Frei­ setzung unter solchen Bedingungen abläuft, wie sie in bestimmten Körperkompartimenten, z. B. im Magen, Darm, Blutkreislauf, Leber, vorherrschen.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Kombinationspräparate aus pharmazeutischen Zubereitungen, die Inhibitoren der Formel I enthalten, und Inhibitoren des Renin-Angiotensin Systems. Inhibitoren des Renin-Angiotensin-Systems sind Reninhemmer, An­ giotensin-II-Antagonisten und vor allem Angiotensin-Converting- Enzyme (ACE)-Hemmer. Dadurch wird eine vorteilhafte blutdrucksen­ kende Wirkung durch die Wirkstoffkombination erzielt.
Die Kombinationen können in einer gemeinsamen galenischen Form oder zeitlich und räumlich getrennt appliziert werden.
Bezüglich Dosierung und Applikationsart sind die gleichen Fakto­ ren zu berücksichtigen wie für die entsprechenden Einzel­ substanzen.
Diese Kombinationspräparate eignen sich vor allem zur Behandlung und Verhütung von Hypertension und deren Folgeerkrankungen, sowie zur Behandlung von Herzinsuffizienz.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in üblicher Weise oral oder parenteral (subkutan, intravenös, intramuskulär, intrapero­ toneal) verabfolgt werden. Die Applikation kann auch mit Dämpfen oder Sprays durch den Nasen-Rachenraum erfolgen.
Die Dosierung hängt vom Alter, Zustand und Gewicht des Patienten sowie von der Applikationsart ab.
Unter pharmazeutischen Zubereitungen, die Verbindungen der For­ mel I zur Hemmung des Endothelin-Konversionsenzyms (= ECE) ent­ halten, sind prinzipiell alle gebräuchlichen galenischen Applika­ tionsformen ob fest oder flüssig zu verstehen wie Tabletten, Filmtabletten, Kapseln, Pulver, Granulate, Dragees, Supposito­ rien, Lösungen, Salben, Cremes oder Sprays. Diese werden in übli­ cher Weise hergestellt. Die Wirkstoffe können dabei mit den üblichen galenischen Hilfsmitteln wie Tablettenbindern, Füllstof­ fen, Konservierungsmitteln, Tablettensprengmitteln, Fließ­ reguliermitteln, Weichmachern, Netzmitteln, Dispergiermitteln, Emulgatoren, Lösungsmitteln, Retardierungsmitteln, Antioxidantien und/oder Treibgasen verarbeitet werden (vgl. H. Sucker et al.: Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1991). Die so erhaltenen Applikationsformen enthalten den Wirkstoff normalerweise in einer Menge von 0,1 bis 90 Gew.-%.
Die Kombination eines Calciumantagonisten mit den Hemmstoffen der Formel I können als Mittel zur Behandlung von Erkrankungen verwendet werden, die auf einer Vasokonstriktion beruhen oder mit einer pathologischen Vasokonstriktion einhergehen. Beispiele sind: Sämtliche Formen des Bluthochdrucks (einschließlich pulmo­ nale Hypertonie), Koronare Herzerkrankungen, Herzinsuffizienz, renale und myokardiale Ischämie, akute und chronische Nieren­ insuffizienz.
Aufgrund der Potenzierung der Wirkung der Einzelkomponenten ist die Kombination der beiden Wirkklassen eine ideale Ergänzung. Ein weiterer Vorteil ist, daß durch die Dosisreduktion unerwünschte Nebenwirkungen seltener auftreten.
Die erfindungsgemäßen Kombinationen werden im allgemeinen oral, z. B. in Form von Tabletten, Lacktabletten, Dragees, Hart- und Weichgelatinekapseln, Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen ver­ abreicht. Die Verabreichung kann aber auch rektal, z. B. in Form von Suppositorien, oder parenteral, z. B. in Form von Injektions­ lösungen, erfolgen. Die Verabreichung der Wirkstoff kann in Form von Präparaten erfolgen, die beide Wirkstoffe zusammen, wie Ta­ bletten oder Kapseln enthalten, oder getrennt als ad-hoc-Kombina­ tion von Einzelsubstanzen, die gleichzeitig oder zeitlich abge­ stuft appliziert werden können.
Zur Herstellung von Tabletten, Lacktabletten, Dragees und Hart­ gelatinekapseln kann eine erfindungsgemäße Kombination mit phar­ mazeutisch inerten, anorganischen oder organischen Excipientien verarbeitet werden. Als solche Excipientien kann man für Tablet­ ten, Dragees und Hartgelatinekapseln Lactose, Maisstärke oder Derivate davon, Talk, Stearinsäure oder deren Salze verwenden. Für Weichgelatinekapseln eignen sich als Excipientien pflanzliche Öle, Wachse, Fette, halbfeste und flüssige Polyole.
Zur Herstellung von Lösungen und Sirupen eignen sich als Exci­ pientien z. B. Wasser, Polyole, Saccharose, Invertzucker, Glukose und dergleichen. Für Injektionslösungen eignen sich als Excipien­ tien Wasser, Alkohole, Polyole, Glyzerin, vegetabile Öle. Für Suppositorien eignen sich als Excipientien natürliche oder gehär­ tete Öle, Wachse, Fette, halbflüssige oder flüssige Polyole und dergleichen.
Die pharmazeutischen Zubereitungen können daneben noch Konservie­ rungsmittel, Lösevermittler, Stabilisierungsmittel. Netzmittel, Emulgiermittel, Süssmittel, Färbemittel, Aromatisierungsmittel. Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes, Puffer, Überzugs­ mittel und/oder Antioxidantien enthalten.
Beispiele Beispiel 1 Synthese der Inhibitoren (Reaktionsschema I)
500 mg Phenylalanin (II), das an 2Cl-Tritylchlorid-polystyrol ge­ bunden wurde (ca 0.5 mMol), wurde in 15 ml NMP/ CH2Cl2 nacheinan­ der mit 515 µl DIPEA (2 mMol), 305 mg HOBt (2 mMol), 2 mMol der entsprechenden D-Aminosäure in Fmoc-geschützter Form (III) und 645 mg TBTU (2 mMol) versetzt und 4 h geschüttelt. Nach absaugen und waschen mit NMP und CH2Cl2 wurde 10 ml 25%-iges Piperidin in NMP zugesetzt und der Ansatz für zwei mal 30 min geschüttelt. An­ schließend wurde der Ansatz nochmals abgesaugt und mit NMP gewaschen. Die weitere Umsetzung von (IV) nach (VI) erfolgte ohne Charakterisierung der Zwischenprodukte wie folgt:
350 mg (IV) wurden in 15 ml NMP nacheinander mit 241 mg (V) (3 mMol) und 133 mg DIC (3 mMol) versetzt und solange geschüt­ telt, bis der Ninhydrin-Test negativ war.
Nach absaugen und waschen mit NMP, wurden erneut 15 ml NMP und 94 mg (4.5 mMol) Cs-thioacetat zugegeben. Nach 3 h schütteln bei 23°C wurde wieder abgesaugt, mit NMP, Methylenchlorid gewaschen und die Verbindung (VI) im Vakuum getrocknet.
Verbindung (VI) wurde in einem Gemisch aus Essigsäure, Trifluor­ ethanol und Methylenchlorid 1/1/8 aufgenommen und 1 h geschüt­ telt. Schließlich wurde der Feststoff abfiltriert und eingeengt.
Zur Entfernung der Acetylschutzgruppe zu R3 = H wurde (VI) mit 0.5 ml THF/ H20 3 : 1 und 1 ml einer 1 M Lösung von LiOH in H2O ver­ setzt, 1 h geschüttelt. Anschließend wurde mit 2 N HCl der pH-Wert auf 2 gestellt und dreimal mit je 5 ml Essigester extra­ hiert. Das Einengen der org. Phase lieferte I (R3 = H).
Die folgenden Verbindungen wurden durch analoge Synthese erhal­ ten.
Beispiel 2 ECE-Inhibitor-Tests, IC50-Bestimmungen
Für die Testung von Inhibitoren des Endothelin-Konversionsenzyms (ECE) wurde rekombinantes human-ECE aus CHO-Zellen, wie in Schmidt et al. (FEBS Letters 356, 1994: 238-243) beschrieben, eingesetzt.
Die eingesetzten Enzympräparationen wurden nach Membranisolie­ rung, -solubilisierung durch Mono-Q-Chromatographie und WGA-Lec­ tinchromatographie weiter gereinigt. Die so erhaltenen Präpara­ tionen enthielten keine störenden Fremdproteaseaktivitäten und wiesen spezifische Aktivitäten im Bereich von 1-20 mU/mg auf. 5 µl dieser Enzymlösung wurden mit 495 µl Testpuffer (100 mM Pi, 500 mM NaCl, 0,1 mg/ml BSA pH 7,2) und jeweils mit 5 µl entsprechend kon­ zentrierten Lösungen (10-3 M, 10-4 M, 10-5 M usw.) der Inhibitoren im Testpuffer 10 Minuten vorinkubiert. 50 µl Aliquots wurden mit 5 µl 2.10-3 M Big-ET1 Lösung (= "Big-Endothelin1) in 0,02% Essig­ säure vermischt. Die Ansätze wurden nach 1 Stunde bei 37°C durch Zugabe von 150 Nil 0,5% TFA (= Trifluoressigsäure) in Wasser ge­ stoppt, 5 Minuten bei 10 000 × g zentrifugiert und die Enzym­ reaktion durch Messung des gebildeten Endothelins mittels Rever­ sed-Phase-HPLC, wie in Takada et al. (Biochem. Biophys. Res. Comm. 17, 860, 1991), K. Ohnaka et al. (Biochem. Biophys. Res. 1128, 1990) beschrieben, bestimmt. Aus den Hemmwerten bei den verschiedenen Inhibitorkonzentrationen wurde eine Hemmkurve ge­ bildet und die halbmaximale Hemmung (IC50-Wert) als Maß für die Wirkstärke des Inhibitors abgelesen. Tabelle I gibt die IC50-Werte der verschiedenen Substanzen gegenüber ECE, ACE und NEP 24.11 wieder.
Tabelle I
IC50-Werte der verschiedenen Inhibitoren (in µm)

Claims (10)

1. Verbindungen der allgemeinen Formel I,
deren physiologisch wirksamen Salzen oder deren Kombination, in der die Substituenten folgende Bedeutung haben:
R1 H, substituiertes oder unsubstituiertes, verzweigtes oder unverzweigtes C1-C8-Alkyl-, C1-C8-Alkylaryl- oder C1-C8-Alkylhetaryl-, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl- oder Hetaryl-,
R2 substituiertes oder unsubstituiertes 2-Thienylmethyl-, β-Naphthylmethyl-, N-Boc-Indol-3-ylmethyl,
R3 H, substituiertes oder unsubstituiertes Acyl.
2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel II
mit Verbindungen der allgemeinen Formel III
zu Verbindungen der Formel IV kondensiert
und anschließend mit Verbindungen der Formel V
in Gegenwart von CsSAc und Abspaltung der Schutzgruppe SG1 zu Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1 umsetzt, wobei die Substituenten R1, R2 und R3, die unter Anspruch 1 genannte Be­ deutung haben und SG1 eine Schutzgruppe bedeutet.
3. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, ihrer physiologisch wirksamen Salze oder deren Kombination gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen zur Behandlung von Krankheiten.
4. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, ihrer physiologisch wirksamen Salze oder deren Kombination gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen zur Behandlung von Krankheiten, die mit der biologischen Wir­ kung von Endothelin assoziiert sind.
5. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, ihrer physiologisch wirksamen Salze oder deren Kombination gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen zur Behandlung von Krankheiten ausgewählt aus der Gruppe Hy­ pertonie, pulmonalem Hochdruck, Myokardinfarkt, chronischer Herzinsuffizienz, Angina Pectoris, akutem/chronischem Nieren­ versagen, Niereninsuffizienz, zerebralen Vasospasmen, zere­ braler Ischämie, Subarachnoidalblutungen, Migräne, Asthma, Atherosklerose, endotoxischem Schock, Endotoxin-induziertem Organversagen, intravaskulärer Koagulation, Restenose nach Angioplastie, benigne Prostata-Hyperplasie, ischämisches und durch Intoxikation verursachtes Nierenversagen bzw. Hyperto­ nie, Cyclosporininduziertes Nierenversagen, Metastasierung und Wachstum mesenchymaler Tumoren, Krebs, Prostatakrebs, Kontrastmittel-induziertes Nierenversagen, Pankreatitis und gastrointestinale Ulcera.
6. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 zur Hemmung des Endothelin-Konversionsenzym.
7. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 in Kombination mit weiteren blutdrucksenkenden Wirkstoffen zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitun­ gen zur Behandlung von Krankheiten.
8. Pharmazeutische Zubereitungen enthaltend Verbindungen der allgemeinen Formel I, ihre physiologisch wirksamen Salze oder deren Kombination gemäß Anspruch 1.
9. Kombination aus einer pharmazeutischen Zubereitungen nach An­ spruch 8 und mindestens einem weiteren blutdrucksenkenden Wirkstoffe.
10. Kombination nach Anspruch 9 enthaltend als blutdrucksenkenden Wirkstoff ACE-Inhibitoren.
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