CA2248188A1 - Derives soufres comportant une liaison retroamide comme inhibiteurs d'enzymes de conversion d'endotheline - Google Patents
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Abstract
L'invention a pour objet les produits de formule (I), dans laquelle R1 représente notamment phényle ou biphényle, éventuellement substitué par halogène; n1 et n2 représentent 0 ou 1; R2 représente notamment hydrogène ou méthyle substitué par phényle, lui-même éventuellement substitué; A représente notamment carboxy ou alkyle, substitué notamment par phénoxy, ainsi que tous leurs isomères et leurs sels d'addition avec les bases minérales et organiques.
Description
DERIVES SOUFRES COMPORTANT UNE LIAISON RETROAMIDE COMME INHIBITEURS
D'ENZYMES DE CONVERSION D'ENDOTHELINE
La présente invention concerne de nouveaux dérivés soufrés comportant une liaison rétroamide, leur procédé de préparation, les nouveaux intermédiaires obtenus, leur appli-cation à titre de médicaments, les compositions pharmaceu-10 tiques les renfermant et la nouvelle utilisation de telsdérivés.
La présente invention a pour objet les produits de formule (I) :
~ R2 HS--(CH2)~ NH--C I ~NH)n2- A (I) 20 dans laquelle :
Rl représente un radical phényle ou biphényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle éventuellement protégé, alcoxy linéaire ou ramifié renfermant au plus 4 25 atomes de carbone, cyano, carboxy libre, salifié, estérifié
ou amidifié, benzyloxy et le radical dioxol, nl et n2, identi~ues ou différents, représentent l'entier 0 ou 1, R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle 30 substitué par un radical phényle, phénylthio ou indolyle et éventuellement par un deuxième radical phényle, ces radicaux phényle, phénylthio et indolyle étant éventuellement substi-tués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle éventuellement protégé, 35 alcoxy linéaire ou ramifié ren~ermant au plus 4 atomes de carbone, cyano, carboxy libre, salifié, estérifié ou amidi-fié, benzyloxy, thiényle, naphtyle et phényle, ces trois derniers radicaux étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halo-gène, les radicaux hydroxyle éventuellement protégé, alcoxy linéaire ou ramifié renfermant au plus 4 atomes de carbone, cyano et carboxy libre, salifié, estérifié ou amidifié, 5 A représente le radical carboxy libre, salifié, estérifié ou amidifié, le radical tétrazolyle libre ou salifié, ou un radical alkyle, renfermant au plus 10 atomes de carbone et substitué par un radical choisi parmi les radicaux carboxy libre, salifié, estérifié ou amidifié, les radicaux hydroxyle 10 éventuellement protégé, alcoxy renfermant au plus 4 atomes de carbone, phénoxy, phényle, naphtyle, thiényle, indolyle et pyridyle, ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle éventuellement protégé, alcoxy 15 linéaire ou ramifié renfermant au plus 4 atomes de carbone, cyano et carboxy libre, salifié, estérifié ou amidifié, ~ et ~ indiquant les centres, le cas échéant, asymétriques des produits de formule (I), lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes 20 isomères racémiques, énantiomères et diastéréoisomères possi-bles, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
Dans les produits de formule (I) et dans ce qui suit :
25 - le terme radical alkyle linéaire ou ramifié désigne les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobu-tyle, sec-butyle, tert-butyle, pentyle, isopentyle, hexyle, isohexyle et également heptyle, octyle, nonyle et décyle ainsi que leurs isomères de position linéaires ou ramifiés, 30 - le terme radical alcoxy linéaire ou ramifié désigne les radicaux méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy linéaire, secondaire ou tertiaire, pentoxy ou hexoxy ainsi que leurs isomères de position linéaires ou ramifiés, - le terme atome d'halogène désigne de préférence l'atome de 35 chlore, mais peut aussi représenter un atome de fluor, de brome ou d'iode.
Le radical hydroxyle peut not~mment être sous forme de radical trifluorométhylsulfonyloxy.
Le ou les radicaux carboxy des produits de formule (I) peuvent être salifiés ou estérifiés par les groupements divers connus de l'homme du metier parmi lesquels on peut citer, par exemple :
5 - parmi les composes de salification, des bases minerales telles que, par exemple, un equivalent de sodium, de potas-sium, de lithium, de calcium, de magnésium ou d'~mmon'um ou des bases organiques telles que, par exemple, la méthylamine, la propylamine, la triméthylamine, la diéthylamine, la tri-10 éthylamine, la N,N-diméthyléthanolamine, le tris (hydroxy-méthyl) amino méthane, l'éthanolamine, la pyridine, la pico-line, la dicyclohexylamine, la morpholine, la benzylamine, la procaïne, la lysine, l'arginine, l'histidine, la N-méthyl-glucamine.
On préfère les sels de sodium ou de potassium, - parmi les composés d'estérification, les radicaux alkyle pour former des groupes alcoxy carbonyle ou arylalcoxycarbo-nyle, tels que, par exemple, méthoxycarbonyle, éthoxycar-bonyle, n-propoxy- et isopropoxy-carbonyle, n-butoxy-, 20 isobutoxy- et tert-butoxy-carbonyle ou benzyloxycarbonyle, ces radicaux alkyles pouvant être substitués par des radicaux choisis par exemple parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alcoxy, acyle, acyloxy, alkylthio, amino ou aryle comme, par exemple, dans les groupements chlorométhyle, 25 hydroxypropyle, méthoxyméthyle, propionyloxyméthyle, méthyl-thiométhyle, diméthylaminoéthyle, benzyle ou phénéthyle.
On peut également citer des radicaux formés avec les restes esters facilement clivables tels que les radicaux méthoxyméthyle, éthoxyméthyle ; les radicaux acyloxyalkyle 30 tels que pivaloyloxyméthyle, pivaloyloxyéthyle, acétoxy-méthyle ou acétoxyéthyle ; les radicaux alkyloxycarbonyloxy alkyle tels que les radicaux méthoxycarbonyloxy méthyle ou éthyle, les radicaux isopropyloxycarbonyloxy méthyle ou éthyle.
Une liste de tels radicaux esters peut-être trouvée par exemple dans le brevet européen EP 0 034 536.
Par carboxy amidifié on entend les groupes du type -CONtR6)(R7) dans lesquels les radicaux R6 et R7 identiques W O 97/32849 PCTfiFR97/00369 ou différents représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone tels que les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle ou tert-butyle.
Parmi les groupes -CON(R6)(R7) définis ci-dessus, on prefère ceux dans lesquels le radical -N(R6)(R7) représente le radical amino, mono ou diméthylamino.
Le radical N(R6)(R7) peut également représenter un hétérocycle qui peut ou non comporter un hétéroatome supplé-10 mentaire. On peut citer les radicaux pyrrolyle, imidazolyle, indolyle, pipéridino, morpholino, pipérazinyle. On préfère les radicaux pipéridino ou morpholino.
Des exemples de groupement protecteur du radical hydroxyle protégé sont donnés notamment dans le livre usuel 15 de l'homme du métier : Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Greene, Harvard University, imprimé en 1981 par Wiley-Interscience Publishers, John Wiley & Sons.
Les sels d'addition avec les acides minéraux ou organi-ques des produits de formule (I) peuvent être, par exemple, 20 les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, propionique, acétique, formique, benzoïque, maléique, fumarique, succini-que, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, ascorbique, les acides alcoylmonosulfoniques tels que par 25 exemple l'acide méthanesulfonique, l'acide éthanesulfonique, l'acide propanesulfonique, les acides alcoyldisulfoniques tels que par exemple l'acide méthanedisulfonique, l'acide alpha, bêta-éthanedisulfonique, les acides arylmonosulfoni-ques tels que l'acide benzènesulfonique et les acides aryldi-30 sulfoniques.
On peut citer plus particulièrement les sels formés avecles acides chlorhydrique ou méthanesulfonique par exemple.
On peut rappeler que la stéréoisomérie peut être définie dans son sens large comme l'isomérie de composés ayant m~m~
35 formules développées, mais dont les différents groupes sont disposés differemment dans l'espace.
Il est entendu que la définition des produits de formule (I) telle que définie ci-dessus comprend tous les stéréo-isomères possibles, toutes les modifications racémiques, tous les isomères optiques et tous les mélanges de ces produits qui possèderaient l'activité indiquée ci-après.
Les produits de formule (I) comportent not~m~nt deux 5 centres ~ ~ ~, ~ étant asymétrique et ~ étant asymé-trique lorsque R2 ne représente pas un atome d'hydrogène.
La présente invention a notamment pour objet les pro-duits de formule (I) dans laquelle le premier centre asymé-trique ~ est de préférence sous forme R, le second centre ~ pouvant être sous forme racémique ou énantiomère R ou S.
La présente invention a particulièrement pour objet les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus, dans laquelle R1, R2, et n2 ont les significations indiquées ci-dessus, 15 nl représente l'entier 1, et A représente le radical carboxy libre, salifié, estérifié
ou amidifié ou un radical alkyle, renfermant au plus 10 atomes de carbone et substitué par un radical choisi parmi les radicaux carboxy libre, salifié, estérifié ou amidifié, 20 les radicaux hydroxyle éventuellement protégé, alcoxy renfer-mant au plus 4 atomes de carbone, et phénoxy, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères racémiques, énantiomères et diastéréoisomères possi-bles, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux 25 et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
La présente invention a plus particulièrement pour objet les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus, dans laquelle 30 R1 représente un radical phényle ou biphényle, éventuellement substltué par un atome d'halogène, ou par un radical hydro-xyle éventuellement sous forme de radical trifluorométhyl-sulfonyloxy, nl représente l'entier 1, W097/32849 PCT~R97/00369 n2 représente l'entier 0, R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle substitué par un radical phényle, lui-même éventuellement substitué par un radical thiényle ou phényle lui-même éven-5 tuellement substitué par un radical cyano, A représente le radical carboxy libre, salifié, estérifié ou amidifié ou un radical alkyle, renfermant au plus 10 atomes de carbone substitué par un radical phénoxy, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes 10 isomères racémiques, énantiomères et diastéréoisomères possi-bles, ainsi que les sels d'addition avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
No~mment, Rl peut représenter un radical phényle ou biphényle, éventuellement substitué par un atome de brome.
La présente invention a tout particulièrement pour objet les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus, dont les noms suivent :
- [S-(R*,S*)~ N-[1-(mercaptométhyl)-2-phényléthyl]-alpha-[[(phénylméthoxy) carbonyl] amino]-lH-indole-3-prop~n~m;de, 20 - Acide 2'-cyano-alpha-[[[1-(mercaptométhyl)-2-phényléthyl]
amino] carbonyl](1,1'-biphényl)-4-propanoique, - (R)N-(1-mercaptométhyl)-2-phényléthyl)-11-phénoxy-undécan-amlde,lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes 25 isomères racémiques, énantiomères et diastéréoisomères possi-bles, ainsi que les sels d'addition avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
La présente invention a encore pour objet le procédé de préparation des produits de formule (I), telle que définie 30 ci-dessus, caractérisé en ce que l'on soumet un produit de formule (II) :
R~1 CH3--C--S--(CH2)n1 NH3 Cl (II) dans laquelle nl a la signification indiquée ci-dessus et R' W097/32849 pcT~Rs7loo36s a la signification indiquée ci-dessus pour R1 dans laquelle les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protegees, soit à l'action d'un composé de formule (III) :
R'2 HO - C I NH - COOR (II~) o dans laquelle R'2 a la signification indiquée ci-dessus pour R2 dans laquelle les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées, et R représente un radical alkyle ou arylalkyle, pour obtenir le produit de formule (IV) :
,R 1 R
~ IV) CH3--C--S--(CH2) rt~NH--C NH--C OO R
O O
dans laquelle nl, R'1~ R'2 et R ont les significations indi-quées ci-dessus, soit à l'action d'un halogénure d'acide de formule (V) :
R'2 Ha I C (NH)n2 A (V) 30 dans laquelle n2 a la signification indiquée ci-dessus, Hal représente un atome d'halogène, R'2 a la signification indi-quée ci-dessus et A' a la signification indiquée ci-dessus pour A dans laquelle les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées, telle que notamment A' ne repré-35 sente pas un radical carboxy libre, pour obtenir un produitde formule (VI) :
WO 97/32849 PCT/F1~97/00369 CH3 C--S--(C~ N H--C I (NH)n2--A (VI) O O
dans laquelle nl, n2, R'1, R'2 et A' ont les significations 10 indiquées ci-dessus, produits de formules (IV) et (VI) que, pour obtenir des produits de formule (I) ou pour transformer des produits de formule (I) en d'autres produits de formule (I), l'on peut traiter, si désiré et si necessaire, à l'une ou plusieurs des 15 réactions suivantes, dans un ordre quelconque :
- une réaction de saponification de fonction ester en fonc-tion acide, - une réaction de transformation de fonction cyano ou de fonction amide en fonction acide ou tétrazolyle, 20 - une réaction de transformation de fonction alcoxy en fonction hydroxyle, - une réaction d'estérification, salification ou amidifica-tion de fonction acide, - une réaction de libération de la fonction thiol à partir du 25 radical C~ - C - S
o - une réaction d'élimination des groupements protecteurs que peuvent porter les fonctions réactives protégées, - une réaction de salification par un acide ou une base miné-ral(e) ou organique pour obtenir le sel correspondant, 30 lesdits produits de formule (I) ainsi obtenus étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères.
Dans des conditions préférentielles de mise en oeuvre de l'invention, le procédé décrit ci-dessus peut être réalisé de 35 la façon suivante :
W O 97/32849 PCT~R97/00369 ci-dessus avec le produit de formule (III) telle que définie ci-dessus est réalisée de préférence avec un agent de couplage tel que par exemple l'EDC dans le chlorure de méthy-lène ou encore le BOP dans du cyanure de méthyle en présence 5 de triéthylamine, ou encore le DDC, - la réaction du produit de formule (II) telle que définie ci-dessus avec le produit de formule ~V) telle que définie ci-dessus est réalisée de préférence, dans le chlorure de méthylène en présence de pyridine. Dans le composé de formule 10 (V), l'atome d'halogène est de préférence un atome de chlore.
Selon les valeurs de R'1, R'2 et A', les produits de formules (IV) et (VI) constituent ou non des produits de for-mule (I) et peuvent donner des produits de formule (I~, ou être transformés en d'autres produits de formule (I) en étant 15 soumis à une ou plusieurs des réactions indiquées ci-dessus qui peuvent être réalisées, par exemple, comme indiqué ci-après.
Les diverses fonctions réactives que peuvent porter certains composés des réactions définies ci-dessus peuvent, 20 si nécessaire, être protégées : il s'agit par exemple des radicaux hydroxyle ou carboxy libres qui peuvent être proté-gés par les groupements protecteurs appropriés.
La liste suivante, non exhaustive, d'exemples de protec-tion de fonctions réactives peut être citée :
25 - les groupements aminés peuvent être protégés sous forme de carbamate autres, comme connu dans la chimie des peptides, - les groupements hydroxyle peuvent être protégés par exemple par les radicaux alkyle tels que tert-butyle, triméthylsi-lyle, tert-butyldiméthylsilyle, méthoxyméthyle, tétrahydropy-30 rannyle, benzyle ou acétyle.
Les produits décrits ci-dessus peuvent, si désiré, faire l'ob~et, sur les éventuelles fonctions carboxy, de réactions d'estérification, de salification ou d'amidification, qui peuvent être réalisées selon les méthodes usuelles connues de 35 l'homme du métier.
Les fonctions acide des produits décrits ci-des~us peuvent être, si désiré, amidifiées par une amine primaire ou secondaire par exemple dans du chlorure de méthylène en W097/32849 PCT~R97/0036s présence, par exemple, de chlorhydrate de 1-éthyl-3-(dimé-thylaminopropyl) carbodiimide à la température ambiante.
Les fonctions acide peuvent être protégées par exemple sous forme dlesters formés avec les esters facilement cli-vables tels que les esters benzyliques ou ter butyliques ou des esters connus dans la chimie des peptides.
Les éventuelles réactions de saponification de fonction ester en fonction acide des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, réalisées dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier notamment par hydrolyse acide ou alcaline par exemple par de la soude ou de la potasse en milieu alcoolique tel que, par exemple, dans du méthanol ou encore par de 1'acide chlorhydrique ou sulfuri-que.
Les éventuelles fonctions cyano des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, transformées en fonction acide dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier par exemple par une double hydrolyse réalisée en milieu acide tel que par exemple dans un mélange d'acide sulfurique, d'acide acétique glacial et d'eau, ces trois composés étant de préférence en proportions égales, ou encore dans un mélange de soude, d'éthanol et d'eau au reflux.
Les éventuelles fonctions cyano des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, transformées en tétrazolyle dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier telles que par exemple par cycloaddition d'un azidure métal-lique tel que par exemple l'azidure de sodium ou un azidure de trialkylétain sur la fonction nitrile ainsi qu'il est indiqué dans la méthode décrite dans l'article référencé
comme suit :
J. Organometallic Chemistry., 33, 337 (1971) KOZIMA S.& coll.
Les fonctions acide peuvent être transformées en tétra-zole comme indiqué dans la publication Bio. Med. Chem. Leh.
1995, 145.
Les éventuelles fonctions alcoxy telles que not~mm~nt méthoxy des produits décrits ci-dessu~ peuvent être, si désiré, transformées en fonction hydroxyle dans les condi-tions usuelles connues de l'homme du métier par exemple par W O 97/32849 PCT~FR97/00369 du tribromure de bore dans un solvant tel que par exemple le chlorure de méthylène, par du bromhydrate ou chlorhydrate de pyridine ou encore par de 1'acide bromhydrique ou chlorhy-drique dans de l'eau ou de l'acide trifluoro acétique au 5 reflux.
Les éventuelles fonctions hydroxyle des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, transformées en fonction acide par oxydation dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier telles que par exemple par action du réac-10 tif de ~ones pour accéder aux acides.
L'élimination de groupements protecteurs tels que parexemple ceux indiqués ci-dessus peut être effectuée dans les conditions usuelles connues de l'homme de métier not~mmPnt par une hydrolyse acide effectuée avec un acide tel que 15 l'acide chlorhydrique, benzène sulfonique ou para-toluène sulfonique, formique ou trifluoroacétique ou encore par une hydrogénation catalytique.
~e groupement phtalimido peut être éliminé par l'hydra-zine.
On trouvera une liste de différents groupements protec-teurs utilisables par exemple dans le brevet BF 2 499 995.
Les produits décrits ci-dessus peuvent, si désiré, faire l'objet de réactions de salification par exemple par un acide minéral ou organique ou par une base minérale ou organique 25 selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier.
Les éventuelles formes optiquement actives des produits décrits ci-dessus peuvent être préparées par dédoublement des racémiques selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier.
Des illustrations de telles réactions définies ci-dessus sont données dans la préparation des exemples décrits ci-après.
Les structures et propriétés de l'endothéline et de son précurseur la Big Endothéline sont décrites dans la littéra-35 ture comme par exemple dans le document WO 93/11154.
Les produits de formule (I) de la présente in~ention ont été trouvés comme possédant une activité inhibitrice de l'enzyme de conversion de l'endothéline qui permet d'obtenir W097/32849 PCT~R97/0036s à partir de la Big Endothéline, l'endothéline proprement dite, qui est donc un agent vasoconstricteur extr~m~ment puissant.
Les produits de formule (I~ de la présente invention 5 peuvent donc être utiles dans le traitement d'affections résultant de quantités anormalement élevées d'endothéline.
Les composés de formule (I) telle que définie ci-dessus ainsi que leurs sels d'addition tels que définis ci-dessus présentent d'intéressantes propriétés pharmacologiques.
Les produits de formule (I) tel~e que définie ci-dessus, doués de propriétés inhibitrices de l'enzyme de conversion de l'endothéline, peuvent ainsi not~mm~nt réduire les quantités et ainsi les effets de l'endothéline, notamment des effets vasoconstricteurs et hypertenseurs induits par l'endothéline.
15 On note en particulier un effet antiischémique.
Les produits de formule ~I) ont ainsi également pour effet de réduire les effets stimulants de l'endothéline au niveau de tous les types cellulaires, not~m~ent les cellules musculaires lisses, les fibroblastes, les cellules neuronales 20 et les cellules osseuses.
Ces propriétés justifient leur application en thérapeu-tigue et l'invention a particulièrement pour objet à titre de médicaments, les produits de formule (I), lesdits produits de formule tI) étant sous toutes les formes 25 isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides miné-raux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I).
L'invention a ainsi plus particulièrement pour objet à
titre de médicaments, les produits tels que définis par la formule (I) ci-dessus, dans laquelle R1 représente un radical phényle ou biphényle, éventuellement substitué par un atome d'halogène, 35 nl représente l'entier 1, n2 représente l'entier 0, R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle substitué par un radical phényle, lui-même éventuelle~ent substitué par un radical thiényle ou phényle lui-meme éven-tuellement substitué par un radical cyano, A représente le radical carboxy libre, salifié, estérifié ou amidifié ou un radical alkyle, renfermant au plus 10 atomes 5 de carbone substitué par un radical phénoxy, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isoméres possibles racémiques ou optiquement actives, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organi-ques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceuti-10 quement acceptables desdits produits de formule (I).
L'invention a tout particulièrement pour objet, à titrede médicaments, les produits décrits ci-après dans les exem-ples et notamment le9 produits de formule (I) telle que définie ci-dessus, dont les noms suivent :
15 - [S-(R*,S*)] N-~ mercaptométhyl)-2-phényléthyl]-alpha-[[(phénylméthoxy) carbonyl] amino]-lH-indole-3-propanamide, - Acide 2'-cyano-alpha-[E[1-(mercaptométhyl)-2-phényléthyl3 amino] carbonyl](1,1'-biphényl)-4-propanoïque, - (R)N-(1-mercaptométhyl)-2-phényléthyl)-11-phénoxy-undécan-20 amide,ainsi que leurs sels d'addition avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I).
Les médicaments, objet de l'invention, trou~ent ainsi 25 leur emploi dans le traitement, par utilisation d'un agent inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'endothéline, d'affections telles que, par exemple, les spasmes vasculai-res, le vasospasme consécutif à une hémorragie cérébrale, les spasmes coronariens, les spasmes vasculaires périphériques 30 ainsi ~ue les insuffisances rénales. Ces médicaments peuvent également être utilisés dans le traitement de l'infarctus du myocarde, de l'insuffisance cardiaque congestive, dans la piévention des resténoses post-angioplastie, des fibroses cardiaques et vasculaires, dans le traitement de l'athéro-35 sclérose, de certaines formes d'hypertension comme not~mmPntl'hypertension pl~l~on~ ~re, ainsi que dans le traitement de l'asthme.
Les médicaments, objet de l'invention, peuvent également CA 02248l88 l998-08-3l trouver une application dans le traitement de l'ostéoporose, de l'hypertrophie prostatique et en tant que protecteurs neuronaux.
L'invention s'étend aux compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif l'un au moins des médica-ments tels que définis ci-dessus.
Ces compositions pharmaceutiques peuvent être ~m7 nl S-trées par voie buccale, rectale, par voie parentérale ou par voie locale en application topique sur la peau et les muqueuses ou par injection par voie intraveineuse ou intra-musculaire.
Ces compositions peuvent être solides ou liquides et se présenter sous toutes les formes ph~rm~ceutiques couramment utilisées en médecine humaine comme, par exemple, les compri-més simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables, les pomm~es~
les crèmes, les gels et les préparations en aérosols ; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le principe actif peut y être incorporé à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras dlorigine ~nlm~l e ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs.
La posologie usuelle, variable selon le produit utilisé, le sujet traité et l'affection en cause, peut être, par exem-ple, de 1 à 300 mg par jour chez l'adulte, par voie orale ou de 1 à 100 mg par jour par voie intraveineuse.
Certains produits de départ de formules (II), (III) et (V) sont connus, peuvent être commerciaux ou préparés selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier ou encore par exemple comme indiqué dans le brevet européen EP 0465369.
On peut encore notamment préparer certains produits de formule (II) à partir d'autres produits de formule (II) par exemple en les soumettant à une ou plusieurs des réactions décrites ci-dessus, réalisées dans les conditions également décrites ci-dessus.
CA 02248l88 l998-08-3l W O 97/32849 PCT~FR97/00369 Des préparations de composés de formule (II) sont indi-quées dans les exemples décrits ci-après.
On peut noter que le composé de formule (II) peut être sous forme racémique ou optiquement pure et que, en consé-5 quence, le produit de formule (IV) obtenu peut également êtresous forme racémique ou optiquement pure.
Le composé de formule (II) dans lequel nl représente l'entier 1 et R'1 représente le radical phényle peut être préparé comme indiqué à la préparation lE de EP 0465369, 10 soit à partir de l'acide amine L-phénylalamine pour donner le produit de formule (II) de forme S, soit à partir de l'acide amine D-phénylalamine pour donner le produit de formule (II) de forme R, ~ à partir d'un mélange des acides aminés L- et D-phényl-15 alamine pour donner le produit de formule (II) de formeracémique : ces composés de formule (II) ainsi obtenus donnent respectivement, après réaction avec le composé de formule ~III), un produit de formule (IV) qui sera respecti-vement en ~ sous forme S (exemple 1), sous forme R (exem-20 ple 2) ou sous forme racémique (exemple 5).
D'autres composés de formule (II), peuvent être obtenusde la même façon à partir d'autres acides aminés.
On peut notamment obtenir à partir de la tyrosine les produits de formule (II) dans laquelle R'1 représente le 25 radical biphényle.
Une telle réaction est indiquée dans la préparation de l'exemple 7, décrite ci-après.
D'autres composés de formule (II), dans laquelle nl représente l'entier 0 peuvent être préparés à partir de 30 l'acide correspondant pour donner par une réaction de Curtius décrite dans la littérature, l'amine recherchée.
Les composés de formule (III) représentent des acides ~m; nP.S qui peuvent être substitués sur l'azote : de tels composés de formule (III) peuvent être commerciaux ou prépa-35 rés selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier.
Les composés de formule (V) sont de préférence deschlorures d'acides préparés à partir de l'acide correspondant W097/32849 pcT~Rs7/oo36s lui-même commercial ou préparé selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier, telles que par condensation d'un halogénure d'alkyle sur un malonate.
La présente invention a enfin pour objet à titre de 5 produits industriels nouveaux, les composés de formules (IV) et (VI) telles que définies ci-dessus.
L'invention a particulièrement pour objet l'utilisation des produits de formule (I) telle que définie ci-dessus, pour la préparation d'un agent inhibiteur de l'enzyme de conver-10 sion de l'endothéline.
L'invention a ainsi particulièrement pour objet l'utili-sation des produits de formule (I) telle que définie ci-dessus, pour la préparation de compositions pharmaceutiques destinées au traitement, par inhibition de l'enzyme de conv-15 ersion de l'endothéline, d'affections telles que not~mm~ntl'hypertension induite par l'endothéline, les spasmes vascu-laires, les suites d'une hémorragie cérébrale, les insuffi-sances rénales, l'infarctus du myocarde, l'insuffisance cardiaque ainsi que la prévention des resténoses post-angio-20 plastie et des fibroses cardiaques et vasculaires.
Les exemples suivants illustrent l'invention sans toute-fois la limiter.
EXEMPLE 1 : ~S-N-(~-mercaptométhyl)-2-phenylethyl)-2-(((phény}méthoxy) carbonyl) am~no~-indole-3-propAn~de 25 STADE 1 : [S-(R*,~*)] N-~1-[(acétylthio) méthyl]-2-phényl-éthyl]-alpha-[[(phénylméthoxy) carbonyl] amino]-lH-indole-3-propanamide On introduit la3 mg de chlorhydrate de 1-(3-diméthyl-amino propyl) 3-éthyl carbodiimide dans 10 ml de chlorure de 30 méthylène et ajoute 120 ~l de triéthylamine. On agite 10 mn à
température ambiante et ajoute 300 mg de N-carbobenzyloxy Triptomane (NCBz Trp). On laisse à nouveau 10 mn à tempéra-ture arnbiante pUi9 ajoute en une fois 200 mg de chlorhydrate d'amine sous forme S, préparé comme indiqué à la préparation 35 lE de EP 0465369 avec comme produit de départ la L-phényl-alamine. La réaction est agitée 4 heures à température ambiante. On évapore, reprend avec 30 ml d'acétate d'éthyle et lave avec de l'acide chlorhydrique 0,lN 2 fois, puis à
W097/32849 PCT~7/00369 l'eau salée (2 fois). Après chromatographie sur silice avec pour éluant acétate d'éthyle-hexane : 50-50, on obtient 270 mg de produit attendu.
STADE 2 : [S-N-(1-mercaptométhyl)-2-phényléthyl)-2-(((phényl-5 méthoxy) carbonyl) amino)-indole-3-propanamide On introduit 120 mg du produit obtenu au scade 1 ci-dessus dans 3 ml de méthanol. Puis on ajoute 0,34 ml de soude lN et laisse 1 h à 0~C. On reprend dans 4 ml d'eau, acidifie avec de l'acide chlorhydrique lN jusqu'à pH ~1/2 e~ filtre le 10 précipité formé. Après séchage, on obtient 120 mg de produit attendu. F = 164~C.
Pouvoir rotatoire ~D a la concentration de 0,5 dans le méthanol = -20,8~.
ANALYSES IR (CHC13) cm~1 15 =C-NH 3477 - 3420 ,=o 1716 - 1673 Aromatique C=C 1620 - 1578 - 1585 - 1497 20 Amide II
RMN (250 MHz lH, CDCl3) 0,81 (t, lH,SH) ; 2,09 à 2,37 (m, CHCH2-SH) - 2,64 (d, 2H, CH2) ; 3,11 (dd, lH,CH2) ; 3,32 (dd, lH) ; 4,20 (m lH) ; 4,45 (n, lH) ; 5,12 (s, 2H, O-CH2- ph) ; 5,43 (d, lH,NH) ; 5,75 25 (d, lH,NH) ; 6,96 à 7,66 (n, 14H) ; 8,07 (sl, lH,NH indole).
EXEMPLE 2 : t(R~s*)}-N-[l-(mercaptométhyl)-2-phe~ylethyl]-alpha-[[(phe~ylmethoxy) carbonyl) amino)-lH-indole-3-propana-mide On procède comme à l'exemple 1 en utilisant au stade 1 30 le chlorhydrate d'amine sous forme R préparé comme indiqué à
la préparation lE de EP 0465369 avec comme produit de départ la D-phénylalamine. On obtient ainsi 120 mg de produit attendu.
Pouvoir rotatoire ~D à la concentration de 0,75 dans le 35 chloroforme = +~,5~
ANALYSES
RMN (lH, CDCl3, 2~0 MHz, ~ ppm) 1,04 (t, lH,SH) ; 2,3 à 2,7 (m, 4H, 2xCH2) ; 3,11 (dd, lH) ;
W097/32849 PCT~R97/0036s 3,34 (dd, lH) ; 4,18 (m, lH,CH-CH2) ; 4,44 (m, lH,CH-NHCHO) ;
5,11 (s, 2H, CH2 ph) ; 5,40 (d, lH,NH) ; 5,75 (d, lH,NH) ;
8,02 (s, lH,NH indole) ; 6,95 (n, 3H,H aromatique) ; 7,10 à
7,4 (n, llH,H aromatiques) ; 7,66 (dl, lH,aromatiques).
5 EXEMPLE 3 : ~S-(R*,R~)]-2-(((1,1-dimethylethoxy) c~rhonyl) amino)-N-(l-(mercaptomethyl)-2-phenyléthyl)-indole-3-propana-mide STADE 1 : [S-(R*,R*))-N-[l-[(acétylthio) méthyl]-2-phenyl-éthyl]-alpha-{[(l,l-diméthyléthoxy) carbonyl] amino]-lH-10 indole-3-propanamide On procède comme au stade 1 de l'exemple 1 en utilisant le N-BOC-tryptophane ~N-terbutyloxycarbonyle-Trp) au lieu du N-CBZ-tryptophane (N-carbobenzyloxy-Trp). On obtient ainsi 270 mg de produit attendu.
15 STADE 2 : [S-(R*,R*)]-2-(((1,1-diméthyléthoxy) carbonyl) amino)-N-(l-(mercaptométhyl)-2-phényléthyl)-indole-3-propana-mide On procède comme au stade 2 de l'exemple 1 et obtient ainsi 120 mg de produit attendu. F = 77~C.
20 Pouvoir rotatoire ~D a la concentration de 0,5 dans le méthanol = -22,4~
ANALYSES
RMN (lH, CDC13, 250 MHz, ~ ppm) 0,87 (t, lH,SH) ; 1,44 (s, 9H, tbu) ; 2,26 (m, CH2,2H) ; 2,65 25 (m, 2H,CH2-ph) ; 3,10 (dd, lH,CH2) ; 3,30 (dd, lH,CH2) ; 4,22 (m, l, lH,CH) ; 4,39 (m, CH,lH) ; 5,13 (d, lH,NH) ; 5,84 (d, lH,NH) ; 6,99 (s, lH,H2 indole) ; 7 à 7,22 (m, 7H) ; 7,36 (d, lH,Ar) ; 7,67 (s, lH,Ar) ; 8,04 (sl, lH,NHindole).
IR (CHCl3) cm 1 30 =C-NH 3477 - 3420 ,=O 1706 - 1672 Syst. conjugué
Amide II + 1620 - 1605 - 1513 - 1496 - 1490 35 Aromatique Me de tBu 1368 EXEMPLE 4 : Acide 2'-cyano-alpha-~[~1-(mercaptomethyl)-2-phenylethyl] ami~o] carbonyl]-(l,l'-blphenyl)-4-propanoïque W O 97/32849 PCT~R97/00369 STADE 1 : chlorure de 2l-cyano-alpha-(éthoxycarbonyl)-(l, biphényl)-4-propanoyle On introduit 105 mg d'hydrure de sodium à 60 ~ dans l'huile, préalablement lavée deux fois au pentane, dans 15 ml 5 de tétrahydrofuranne et place à 0~C sous argon. On ajoute goutte à goutte une solution de 0,5 ml de terbutyl éthyl malonate dans 1 ml de tétrahydrofuranne et laisse 30 mn à
température ambiante puis replace à 0~C et ajoute goutte à
goutte une solution de 410 mg de 4'-(bromométhyl)-(1,1'-10 biphényl)-2-carbonitrile préparé comme indiqué dans EP 0465368 (exemple 49). La solution est agitée 1 h à 0~C et 3 h à température ambiante, puis acidifiée avec de l'acide chlorhydrigue lN jusqu'à pH ~ 2. Puis on extrait avec de l'acétate d'éthyle et sèche. Après chromatographie sur silice 15 avec pour éluant acétate d'éthyle - cyclohexane : 25-75; on obtien~ 400 mg d'une huile que l'on reprend dans 10 ml de chlorure de méthylène. On ajoute 10 ml d'acide trifluoro-acétique et laisse 3 h à température ambiante puis évapore.
Le résidu huileux est repris dans 10 ml de chlorure de 20 thionyle et laissé sous agitation une nuit. Après évaporation du chlorure de thionyle, on obtient le chlorure d'acide attendu utilisé tel quel au stade suivant.
STA~E 2 : [R-(R*,R~)] et [R-(R*,S*)] alpha-[[[l-~(acétylthio) méthyl]-2-phényléthyl] amino] carbonyl]-2'-cyano-(1,1'-25 biphényl)-4-propanoate d'éthyle On ajoute au produit obtenu au stade 1 ci-dessus, 10 ml de chlorure de méthylène et, après avoir porté au reflux, 377 mg de chlorhydrate d'amine obtenu à la préparation lE de EP 0465369. On ajoute ensuite quelques gouttes de pyridine 30 pour obtenir un pH ~ 4-6 et agite au reflux pendant 4 h. La solution est ensuite évaporée et après chromatographie sur silice avec pour éluant acétate d'éthyle - cyclohexane -chlorure de méthylène : 25-25-50, on obtient 400 mg de pro-duit attendu.
35 Analyses RMN (lH, CDC13, 200 MHz) 1,2 (2t, 3H, CH3) ; 2,4 et 2,45 (2s, 3H, SAc) ; 2,7 - 3,5 (m, 7H) ; 4,2 (m, 2H, CO2CH2) ; 4,4 (m, lH, OC-CH-CO) ; 6,55 et -W097/32849 PCT~7/00369 6,65 (2d, lH, NH) ; 7,1 à 7,6 (m, llH) ; 7,7 (d, lH, Ar) ;
7,9 (d, lH, Ar).
STADE 3 : Acide 2'-cyano-alpha-[[[1-(mercaptométhyl)-2-phényléthyl]amino]carbonyl]-(1,1'-biphényl)-4-propanoique On introduit 400 mg du produit obtenu au stade 2 ci-dessus dans 5 ml de tétrahydrofuranne et ajoute 2,5 ml d'eau.
On ajoute ensuite à température ambiante 115 mg d'hydroxyde de lithium et laisse sous agitation pendant 2 heures.
La réactlon est ensuite acidifiée par ajout d'acide 10 chlorhydrique lN jusqulà pH - 2, puis, après ajout de 5 ml d'H20, on extrait trois fois avec du chlorure de méthylène +
10 ~ de méthanol.
Après séchage et évaporation, on chromatographie sur silice avec pour éluant chlorure de méthylène - méthanol :
15 90-10 et obtient 280 mg de produit attendu (mousse blanche) sous forme d'un mélange de 2 diastéréoisomères.
Tgomme - 130~C
Analyses :
RMN (DMSO, 300 MHz, ~ ppm) 20 1,98 (m, SH) ; 2,4 à 3,3 (m, 7H) ;
3,93 et 4,02 (m, lH, OC-CH-CO) ; 7,08 à 7,32 (m, 7H, Ar) ;
7,41 (m, 2H, Ar) ; 7,55 (m, 2H, Ar) ; 7,77 (m, lH) ; 7,92 (d, lH, Ar) ; 8,32 et 8,38 (dl, lH, CONH).
EXEMPLE ~ : Acide (S) alpha~ 1-(mercaptomethyl)-2-phenyl-25 ethyl) amino) c~h~nyl) benzenepropanoïqueSTADE 1 : chlorure d'alpha-(éthoxycarbonyl)-benzènepropanoyle On procède comme au stade 1 de l'exemple 4 en utilisant au lieu du 4'-(bromo-méthyl) (1,1'-biphényl) 2-carbonitrile, le bromure de benzyle (commercial) et obtient ainsi le pro-30 duit attendu.STADE 2 : ~S-(R*,S*)] et [S-(R*,S*)] alpha-[[~1-[(acétylthio) méthyl]-2-phényléthyl] amino] carbonyl]-benzènepropanoate d'éthyle On procède comme au stade 2 de l'exemple 4 et obtient 35 ainsi le produit attendu.
STADE 3 : Acide (S) alpha-(((1-(mercaptométhyl)-2-phényl-éthyl) amino) carbonyl) benzènepropanoique On procède comme au stade 3 de l'exemple 4 et obtient W097/32849 PCT~7/00369 ainsi le produit attendu.
F = 65-70~C;
Analyses :
RMN (DMSO, 300 MHz, ~ ppm) 5 Mélange de 2 diastéréoisomères (S,R) et (S,S) 1,75 et 2,22 (tl, SH) ; 2,3 à 4,5 (m, 8H) ; 7 à 7,30 (m, 10H) ; 8,09 et 8,56 (d, lH, CONH) ; 12,52 (m large, COOH).
EXE~PLE 6 : (R) N-(1-mercaptomethyl)-2-phenylethyl)-11-ph~no~y---n~éc~n~mtde 10 STADE 1 : chlorure de ll-phénoxy-undécanoyle on mélange 250 mg d'acide 11-phénoxy undécanoique (com-mercial) avec 2 ml de chlorure de thionyle pur et laisse l nuit à température ambiante. On obtient ainsi 265 mg de pro-duit attendu.
15 STADE 2 : (R) N-[1-[(acétylthio) méthyl]-2-phényléthyl]-11-phénoxy-undécanamide On procède comme au stade 2 de 1'exemple 4 à partir de 265 mg du produit obtenu au stade 1 ci-dessus et 120 mg de chlorhydrate d'amine (forme R) obtenu à la préparation lE de 20 EP 0465369. On obtient ainsi 150 mg de produit attendu.
STADE 3 : N-(1-mercaptométhyl)-2-phényléthyl) ll-phénoxy-undéc~n~mlde On introduit 100 mg du produit obtenu au stade 2 ci-dessus dans 4 ml de méthanol et ajoute 120 ~l de soude 2N à
25 0~C. L'ensemble est agité 1 heure à 0~C. On ajoute alors 10 ml d'eau, filtre le précipité blanc qui se forme et sèche.
On obtient ainsi 70 mg de produit attendu. F = 65~C.
RMN (CDC13, 300 MHz, ~ ppm) 1,20 à 1,82 (m, 17H) ; 2,14 (t, COCH2) ; 2,66 (m, sys/AB
30 dédoublé, CH,CH2SH) ; 2,88 (m, ph-CH2,CH) ; 3,95 (t, CH2-CH2-OPh) ; 4,37 (m, CH2-CH(NH)CH2) ; 5,55 (d, NHCO) ; 6,85 à 6,97 (m, 2H) ; 7,16 à 7,35 (m, 8H).
EXEMP~E 7 : Acide 2'-cyano-alpha-~ (mercaptomethyl)
D'ENZYMES DE CONVERSION D'ENDOTHELINE
La présente invention concerne de nouveaux dérivés soufrés comportant une liaison rétroamide, leur procédé de préparation, les nouveaux intermédiaires obtenus, leur appli-cation à titre de médicaments, les compositions pharmaceu-10 tiques les renfermant et la nouvelle utilisation de telsdérivés.
La présente invention a pour objet les produits de formule (I) :
~ R2 HS--(CH2)~ NH--C I ~NH)n2- A (I) 20 dans laquelle :
Rl représente un radical phényle ou biphényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle éventuellement protégé, alcoxy linéaire ou ramifié renfermant au plus 4 25 atomes de carbone, cyano, carboxy libre, salifié, estérifié
ou amidifié, benzyloxy et le radical dioxol, nl et n2, identi~ues ou différents, représentent l'entier 0 ou 1, R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle 30 substitué par un radical phényle, phénylthio ou indolyle et éventuellement par un deuxième radical phényle, ces radicaux phényle, phénylthio et indolyle étant éventuellement substi-tués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle éventuellement protégé, 35 alcoxy linéaire ou ramifié ren~ermant au plus 4 atomes de carbone, cyano, carboxy libre, salifié, estérifié ou amidi-fié, benzyloxy, thiényle, naphtyle et phényle, ces trois derniers radicaux étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halo-gène, les radicaux hydroxyle éventuellement protégé, alcoxy linéaire ou ramifié renfermant au plus 4 atomes de carbone, cyano et carboxy libre, salifié, estérifié ou amidifié, 5 A représente le radical carboxy libre, salifié, estérifié ou amidifié, le radical tétrazolyle libre ou salifié, ou un radical alkyle, renfermant au plus 10 atomes de carbone et substitué par un radical choisi parmi les radicaux carboxy libre, salifié, estérifié ou amidifié, les radicaux hydroxyle 10 éventuellement protégé, alcoxy renfermant au plus 4 atomes de carbone, phénoxy, phényle, naphtyle, thiényle, indolyle et pyridyle, ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle éventuellement protégé, alcoxy 15 linéaire ou ramifié renfermant au plus 4 atomes de carbone, cyano et carboxy libre, salifié, estérifié ou amidifié, ~ et ~ indiquant les centres, le cas échéant, asymétriques des produits de formule (I), lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes 20 isomères racémiques, énantiomères et diastéréoisomères possi-bles, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
Dans les produits de formule (I) et dans ce qui suit :
25 - le terme radical alkyle linéaire ou ramifié désigne les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobu-tyle, sec-butyle, tert-butyle, pentyle, isopentyle, hexyle, isohexyle et également heptyle, octyle, nonyle et décyle ainsi que leurs isomères de position linéaires ou ramifiés, 30 - le terme radical alcoxy linéaire ou ramifié désigne les radicaux méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy linéaire, secondaire ou tertiaire, pentoxy ou hexoxy ainsi que leurs isomères de position linéaires ou ramifiés, - le terme atome d'halogène désigne de préférence l'atome de 35 chlore, mais peut aussi représenter un atome de fluor, de brome ou d'iode.
Le radical hydroxyle peut not~mment être sous forme de radical trifluorométhylsulfonyloxy.
Le ou les radicaux carboxy des produits de formule (I) peuvent être salifiés ou estérifiés par les groupements divers connus de l'homme du metier parmi lesquels on peut citer, par exemple :
5 - parmi les composes de salification, des bases minerales telles que, par exemple, un equivalent de sodium, de potas-sium, de lithium, de calcium, de magnésium ou d'~mmon'um ou des bases organiques telles que, par exemple, la méthylamine, la propylamine, la triméthylamine, la diéthylamine, la tri-10 éthylamine, la N,N-diméthyléthanolamine, le tris (hydroxy-méthyl) amino méthane, l'éthanolamine, la pyridine, la pico-line, la dicyclohexylamine, la morpholine, la benzylamine, la procaïne, la lysine, l'arginine, l'histidine, la N-méthyl-glucamine.
On préfère les sels de sodium ou de potassium, - parmi les composés d'estérification, les radicaux alkyle pour former des groupes alcoxy carbonyle ou arylalcoxycarbo-nyle, tels que, par exemple, méthoxycarbonyle, éthoxycar-bonyle, n-propoxy- et isopropoxy-carbonyle, n-butoxy-, 20 isobutoxy- et tert-butoxy-carbonyle ou benzyloxycarbonyle, ces radicaux alkyles pouvant être substitués par des radicaux choisis par exemple parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alcoxy, acyle, acyloxy, alkylthio, amino ou aryle comme, par exemple, dans les groupements chlorométhyle, 25 hydroxypropyle, méthoxyméthyle, propionyloxyméthyle, méthyl-thiométhyle, diméthylaminoéthyle, benzyle ou phénéthyle.
On peut également citer des radicaux formés avec les restes esters facilement clivables tels que les radicaux méthoxyméthyle, éthoxyméthyle ; les radicaux acyloxyalkyle 30 tels que pivaloyloxyméthyle, pivaloyloxyéthyle, acétoxy-méthyle ou acétoxyéthyle ; les radicaux alkyloxycarbonyloxy alkyle tels que les radicaux méthoxycarbonyloxy méthyle ou éthyle, les radicaux isopropyloxycarbonyloxy méthyle ou éthyle.
Une liste de tels radicaux esters peut-être trouvée par exemple dans le brevet européen EP 0 034 536.
Par carboxy amidifié on entend les groupes du type -CONtR6)(R7) dans lesquels les radicaux R6 et R7 identiques W O 97/32849 PCTfiFR97/00369 ou différents représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone tels que les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle ou tert-butyle.
Parmi les groupes -CON(R6)(R7) définis ci-dessus, on prefère ceux dans lesquels le radical -N(R6)(R7) représente le radical amino, mono ou diméthylamino.
Le radical N(R6)(R7) peut également représenter un hétérocycle qui peut ou non comporter un hétéroatome supplé-10 mentaire. On peut citer les radicaux pyrrolyle, imidazolyle, indolyle, pipéridino, morpholino, pipérazinyle. On préfère les radicaux pipéridino ou morpholino.
Des exemples de groupement protecteur du radical hydroxyle protégé sont donnés notamment dans le livre usuel 15 de l'homme du métier : Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Greene, Harvard University, imprimé en 1981 par Wiley-Interscience Publishers, John Wiley & Sons.
Les sels d'addition avec les acides minéraux ou organi-ques des produits de formule (I) peuvent être, par exemple, 20 les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, propionique, acétique, formique, benzoïque, maléique, fumarique, succini-que, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, ascorbique, les acides alcoylmonosulfoniques tels que par 25 exemple l'acide méthanesulfonique, l'acide éthanesulfonique, l'acide propanesulfonique, les acides alcoyldisulfoniques tels que par exemple l'acide méthanedisulfonique, l'acide alpha, bêta-éthanedisulfonique, les acides arylmonosulfoni-ques tels que l'acide benzènesulfonique et les acides aryldi-30 sulfoniques.
On peut citer plus particulièrement les sels formés avecles acides chlorhydrique ou méthanesulfonique par exemple.
On peut rappeler que la stéréoisomérie peut être définie dans son sens large comme l'isomérie de composés ayant m~m~
35 formules développées, mais dont les différents groupes sont disposés differemment dans l'espace.
Il est entendu que la définition des produits de formule (I) telle que définie ci-dessus comprend tous les stéréo-isomères possibles, toutes les modifications racémiques, tous les isomères optiques et tous les mélanges de ces produits qui possèderaient l'activité indiquée ci-après.
Les produits de formule (I) comportent not~m~nt deux 5 centres ~ ~ ~, ~ étant asymétrique et ~ étant asymé-trique lorsque R2 ne représente pas un atome d'hydrogène.
La présente invention a notamment pour objet les pro-duits de formule (I) dans laquelle le premier centre asymé-trique ~ est de préférence sous forme R, le second centre ~ pouvant être sous forme racémique ou énantiomère R ou S.
La présente invention a particulièrement pour objet les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus, dans laquelle R1, R2, et n2 ont les significations indiquées ci-dessus, 15 nl représente l'entier 1, et A représente le radical carboxy libre, salifié, estérifié
ou amidifié ou un radical alkyle, renfermant au plus 10 atomes de carbone et substitué par un radical choisi parmi les radicaux carboxy libre, salifié, estérifié ou amidifié, 20 les radicaux hydroxyle éventuellement protégé, alcoxy renfer-mant au plus 4 atomes de carbone, et phénoxy, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères racémiques, énantiomères et diastéréoisomères possi-bles, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux 25 et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
La présente invention a plus particulièrement pour objet les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus, dans laquelle 30 R1 représente un radical phényle ou biphényle, éventuellement substltué par un atome d'halogène, ou par un radical hydro-xyle éventuellement sous forme de radical trifluorométhyl-sulfonyloxy, nl représente l'entier 1, W097/32849 PCT~R97/00369 n2 représente l'entier 0, R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle substitué par un radical phényle, lui-même éventuellement substitué par un radical thiényle ou phényle lui-même éven-5 tuellement substitué par un radical cyano, A représente le radical carboxy libre, salifié, estérifié ou amidifié ou un radical alkyle, renfermant au plus 10 atomes de carbone substitué par un radical phénoxy, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes 10 isomères racémiques, énantiomères et diastéréoisomères possi-bles, ainsi que les sels d'addition avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
No~mment, Rl peut représenter un radical phényle ou biphényle, éventuellement substitué par un atome de brome.
La présente invention a tout particulièrement pour objet les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus, dont les noms suivent :
- [S-(R*,S*)~ N-[1-(mercaptométhyl)-2-phényléthyl]-alpha-[[(phénylméthoxy) carbonyl] amino]-lH-indole-3-prop~n~m;de, 20 - Acide 2'-cyano-alpha-[[[1-(mercaptométhyl)-2-phényléthyl]
amino] carbonyl](1,1'-biphényl)-4-propanoique, - (R)N-(1-mercaptométhyl)-2-phényléthyl)-11-phénoxy-undécan-amlde,lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes 25 isomères racémiques, énantiomères et diastéréoisomères possi-bles, ainsi que les sels d'addition avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
La présente invention a encore pour objet le procédé de préparation des produits de formule (I), telle que définie 30 ci-dessus, caractérisé en ce que l'on soumet un produit de formule (II) :
R~1 CH3--C--S--(CH2)n1 NH3 Cl (II) dans laquelle nl a la signification indiquée ci-dessus et R' W097/32849 pcT~Rs7loo36s a la signification indiquée ci-dessus pour R1 dans laquelle les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protegees, soit à l'action d'un composé de formule (III) :
R'2 HO - C I NH - COOR (II~) o dans laquelle R'2 a la signification indiquée ci-dessus pour R2 dans laquelle les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées, et R représente un radical alkyle ou arylalkyle, pour obtenir le produit de formule (IV) :
,R 1 R
~ IV) CH3--C--S--(CH2) rt~NH--C NH--C OO R
O O
dans laquelle nl, R'1~ R'2 et R ont les significations indi-quées ci-dessus, soit à l'action d'un halogénure d'acide de formule (V) :
R'2 Ha I C (NH)n2 A (V) 30 dans laquelle n2 a la signification indiquée ci-dessus, Hal représente un atome d'halogène, R'2 a la signification indi-quée ci-dessus et A' a la signification indiquée ci-dessus pour A dans laquelle les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées, telle que notamment A' ne repré-35 sente pas un radical carboxy libre, pour obtenir un produitde formule (VI) :
WO 97/32849 PCT/F1~97/00369 CH3 C--S--(C~ N H--C I (NH)n2--A (VI) O O
dans laquelle nl, n2, R'1, R'2 et A' ont les significations 10 indiquées ci-dessus, produits de formules (IV) et (VI) que, pour obtenir des produits de formule (I) ou pour transformer des produits de formule (I) en d'autres produits de formule (I), l'on peut traiter, si désiré et si necessaire, à l'une ou plusieurs des 15 réactions suivantes, dans un ordre quelconque :
- une réaction de saponification de fonction ester en fonc-tion acide, - une réaction de transformation de fonction cyano ou de fonction amide en fonction acide ou tétrazolyle, 20 - une réaction de transformation de fonction alcoxy en fonction hydroxyle, - une réaction d'estérification, salification ou amidifica-tion de fonction acide, - une réaction de libération de la fonction thiol à partir du 25 radical C~ - C - S
o - une réaction d'élimination des groupements protecteurs que peuvent porter les fonctions réactives protégées, - une réaction de salification par un acide ou une base miné-ral(e) ou organique pour obtenir le sel correspondant, 30 lesdits produits de formule (I) ainsi obtenus étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères.
Dans des conditions préférentielles de mise en oeuvre de l'invention, le procédé décrit ci-dessus peut être réalisé de 35 la façon suivante :
W O 97/32849 PCT~R97/00369 ci-dessus avec le produit de formule (III) telle que définie ci-dessus est réalisée de préférence avec un agent de couplage tel que par exemple l'EDC dans le chlorure de méthy-lène ou encore le BOP dans du cyanure de méthyle en présence 5 de triéthylamine, ou encore le DDC, - la réaction du produit de formule (II) telle que définie ci-dessus avec le produit de formule ~V) telle que définie ci-dessus est réalisée de préférence, dans le chlorure de méthylène en présence de pyridine. Dans le composé de formule 10 (V), l'atome d'halogène est de préférence un atome de chlore.
Selon les valeurs de R'1, R'2 et A', les produits de formules (IV) et (VI) constituent ou non des produits de for-mule (I) et peuvent donner des produits de formule (I~, ou être transformés en d'autres produits de formule (I) en étant 15 soumis à une ou plusieurs des réactions indiquées ci-dessus qui peuvent être réalisées, par exemple, comme indiqué ci-après.
Les diverses fonctions réactives que peuvent porter certains composés des réactions définies ci-dessus peuvent, 20 si nécessaire, être protégées : il s'agit par exemple des radicaux hydroxyle ou carboxy libres qui peuvent être proté-gés par les groupements protecteurs appropriés.
La liste suivante, non exhaustive, d'exemples de protec-tion de fonctions réactives peut être citée :
25 - les groupements aminés peuvent être protégés sous forme de carbamate autres, comme connu dans la chimie des peptides, - les groupements hydroxyle peuvent être protégés par exemple par les radicaux alkyle tels que tert-butyle, triméthylsi-lyle, tert-butyldiméthylsilyle, méthoxyméthyle, tétrahydropy-30 rannyle, benzyle ou acétyle.
Les produits décrits ci-dessus peuvent, si désiré, faire l'ob~et, sur les éventuelles fonctions carboxy, de réactions d'estérification, de salification ou d'amidification, qui peuvent être réalisées selon les méthodes usuelles connues de 35 l'homme du métier.
Les fonctions acide des produits décrits ci-des~us peuvent être, si désiré, amidifiées par une amine primaire ou secondaire par exemple dans du chlorure de méthylène en W097/32849 PCT~R97/0036s présence, par exemple, de chlorhydrate de 1-éthyl-3-(dimé-thylaminopropyl) carbodiimide à la température ambiante.
Les fonctions acide peuvent être protégées par exemple sous forme dlesters formés avec les esters facilement cli-vables tels que les esters benzyliques ou ter butyliques ou des esters connus dans la chimie des peptides.
Les éventuelles réactions de saponification de fonction ester en fonction acide des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, réalisées dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier notamment par hydrolyse acide ou alcaline par exemple par de la soude ou de la potasse en milieu alcoolique tel que, par exemple, dans du méthanol ou encore par de 1'acide chlorhydrique ou sulfuri-que.
Les éventuelles fonctions cyano des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, transformées en fonction acide dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier par exemple par une double hydrolyse réalisée en milieu acide tel que par exemple dans un mélange d'acide sulfurique, d'acide acétique glacial et d'eau, ces trois composés étant de préférence en proportions égales, ou encore dans un mélange de soude, d'éthanol et d'eau au reflux.
Les éventuelles fonctions cyano des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, transformées en tétrazolyle dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier telles que par exemple par cycloaddition d'un azidure métal-lique tel que par exemple l'azidure de sodium ou un azidure de trialkylétain sur la fonction nitrile ainsi qu'il est indiqué dans la méthode décrite dans l'article référencé
comme suit :
J. Organometallic Chemistry., 33, 337 (1971) KOZIMA S.& coll.
Les fonctions acide peuvent être transformées en tétra-zole comme indiqué dans la publication Bio. Med. Chem. Leh.
1995, 145.
Les éventuelles fonctions alcoxy telles que not~mm~nt méthoxy des produits décrits ci-dessu~ peuvent être, si désiré, transformées en fonction hydroxyle dans les condi-tions usuelles connues de l'homme du métier par exemple par W O 97/32849 PCT~FR97/00369 du tribromure de bore dans un solvant tel que par exemple le chlorure de méthylène, par du bromhydrate ou chlorhydrate de pyridine ou encore par de 1'acide bromhydrique ou chlorhy-drique dans de l'eau ou de l'acide trifluoro acétique au 5 reflux.
Les éventuelles fonctions hydroxyle des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, transformées en fonction acide par oxydation dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier telles que par exemple par action du réac-10 tif de ~ones pour accéder aux acides.
L'élimination de groupements protecteurs tels que parexemple ceux indiqués ci-dessus peut être effectuée dans les conditions usuelles connues de l'homme de métier not~mmPnt par une hydrolyse acide effectuée avec un acide tel que 15 l'acide chlorhydrique, benzène sulfonique ou para-toluène sulfonique, formique ou trifluoroacétique ou encore par une hydrogénation catalytique.
~e groupement phtalimido peut être éliminé par l'hydra-zine.
On trouvera une liste de différents groupements protec-teurs utilisables par exemple dans le brevet BF 2 499 995.
Les produits décrits ci-dessus peuvent, si désiré, faire l'objet de réactions de salification par exemple par un acide minéral ou organique ou par une base minérale ou organique 25 selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier.
Les éventuelles formes optiquement actives des produits décrits ci-dessus peuvent être préparées par dédoublement des racémiques selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier.
Des illustrations de telles réactions définies ci-dessus sont données dans la préparation des exemples décrits ci-après.
Les structures et propriétés de l'endothéline et de son précurseur la Big Endothéline sont décrites dans la littéra-35 ture comme par exemple dans le document WO 93/11154.
Les produits de formule (I) de la présente in~ention ont été trouvés comme possédant une activité inhibitrice de l'enzyme de conversion de l'endothéline qui permet d'obtenir W097/32849 PCT~R97/0036s à partir de la Big Endothéline, l'endothéline proprement dite, qui est donc un agent vasoconstricteur extr~m~ment puissant.
Les produits de formule (I~ de la présente invention 5 peuvent donc être utiles dans le traitement d'affections résultant de quantités anormalement élevées d'endothéline.
Les composés de formule (I) telle que définie ci-dessus ainsi que leurs sels d'addition tels que définis ci-dessus présentent d'intéressantes propriétés pharmacologiques.
Les produits de formule (I) tel~e que définie ci-dessus, doués de propriétés inhibitrices de l'enzyme de conversion de l'endothéline, peuvent ainsi not~mm~nt réduire les quantités et ainsi les effets de l'endothéline, notamment des effets vasoconstricteurs et hypertenseurs induits par l'endothéline.
15 On note en particulier un effet antiischémique.
Les produits de formule ~I) ont ainsi également pour effet de réduire les effets stimulants de l'endothéline au niveau de tous les types cellulaires, not~m~ent les cellules musculaires lisses, les fibroblastes, les cellules neuronales 20 et les cellules osseuses.
Ces propriétés justifient leur application en thérapeu-tigue et l'invention a particulièrement pour objet à titre de médicaments, les produits de formule (I), lesdits produits de formule tI) étant sous toutes les formes 25 isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides miné-raux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I).
L'invention a ainsi plus particulièrement pour objet à
titre de médicaments, les produits tels que définis par la formule (I) ci-dessus, dans laquelle R1 représente un radical phényle ou biphényle, éventuellement substitué par un atome d'halogène, 35 nl représente l'entier 1, n2 représente l'entier 0, R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle substitué par un radical phényle, lui-même éventuelle~ent substitué par un radical thiényle ou phényle lui-meme éven-tuellement substitué par un radical cyano, A représente le radical carboxy libre, salifié, estérifié ou amidifié ou un radical alkyle, renfermant au plus 10 atomes 5 de carbone substitué par un radical phénoxy, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isoméres possibles racémiques ou optiquement actives, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organi-ques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceuti-10 quement acceptables desdits produits de formule (I).
L'invention a tout particulièrement pour objet, à titrede médicaments, les produits décrits ci-après dans les exem-ples et notamment le9 produits de formule (I) telle que définie ci-dessus, dont les noms suivent :
15 - [S-(R*,S*)] N-~ mercaptométhyl)-2-phényléthyl]-alpha-[[(phénylméthoxy) carbonyl] amino]-lH-indole-3-propanamide, - Acide 2'-cyano-alpha-[E[1-(mercaptométhyl)-2-phényléthyl3 amino] carbonyl](1,1'-biphényl)-4-propanoïque, - (R)N-(1-mercaptométhyl)-2-phényléthyl)-11-phénoxy-undécan-20 amide,ainsi que leurs sels d'addition avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I).
Les médicaments, objet de l'invention, trou~ent ainsi 25 leur emploi dans le traitement, par utilisation d'un agent inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'endothéline, d'affections telles que, par exemple, les spasmes vasculai-res, le vasospasme consécutif à une hémorragie cérébrale, les spasmes coronariens, les spasmes vasculaires périphériques 30 ainsi ~ue les insuffisances rénales. Ces médicaments peuvent également être utilisés dans le traitement de l'infarctus du myocarde, de l'insuffisance cardiaque congestive, dans la piévention des resténoses post-angioplastie, des fibroses cardiaques et vasculaires, dans le traitement de l'athéro-35 sclérose, de certaines formes d'hypertension comme not~mmPntl'hypertension pl~l~on~ ~re, ainsi que dans le traitement de l'asthme.
Les médicaments, objet de l'invention, peuvent également CA 02248l88 l998-08-3l trouver une application dans le traitement de l'ostéoporose, de l'hypertrophie prostatique et en tant que protecteurs neuronaux.
L'invention s'étend aux compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif l'un au moins des médica-ments tels que définis ci-dessus.
Ces compositions pharmaceutiques peuvent être ~m7 nl S-trées par voie buccale, rectale, par voie parentérale ou par voie locale en application topique sur la peau et les muqueuses ou par injection par voie intraveineuse ou intra-musculaire.
Ces compositions peuvent être solides ou liquides et se présenter sous toutes les formes ph~rm~ceutiques couramment utilisées en médecine humaine comme, par exemple, les compri-més simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables, les pomm~es~
les crèmes, les gels et les préparations en aérosols ; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le principe actif peut y être incorporé à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras dlorigine ~nlm~l e ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs.
La posologie usuelle, variable selon le produit utilisé, le sujet traité et l'affection en cause, peut être, par exem-ple, de 1 à 300 mg par jour chez l'adulte, par voie orale ou de 1 à 100 mg par jour par voie intraveineuse.
Certains produits de départ de formules (II), (III) et (V) sont connus, peuvent être commerciaux ou préparés selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier ou encore par exemple comme indiqué dans le brevet européen EP 0465369.
On peut encore notamment préparer certains produits de formule (II) à partir d'autres produits de formule (II) par exemple en les soumettant à une ou plusieurs des réactions décrites ci-dessus, réalisées dans les conditions également décrites ci-dessus.
CA 02248l88 l998-08-3l W O 97/32849 PCT~FR97/00369 Des préparations de composés de formule (II) sont indi-quées dans les exemples décrits ci-après.
On peut noter que le composé de formule (II) peut être sous forme racémique ou optiquement pure et que, en consé-5 quence, le produit de formule (IV) obtenu peut également êtresous forme racémique ou optiquement pure.
Le composé de formule (II) dans lequel nl représente l'entier 1 et R'1 représente le radical phényle peut être préparé comme indiqué à la préparation lE de EP 0465369, 10 soit à partir de l'acide amine L-phénylalamine pour donner le produit de formule (II) de forme S, soit à partir de l'acide amine D-phénylalamine pour donner le produit de formule (II) de forme R, ~ à partir d'un mélange des acides aminés L- et D-phényl-15 alamine pour donner le produit de formule (II) de formeracémique : ces composés de formule (II) ainsi obtenus donnent respectivement, après réaction avec le composé de formule ~III), un produit de formule (IV) qui sera respecti-vement en ~ sous forme S (exemple 1), sous forme R (exem-20 ple 2) ou sous forme racémique (exemple 5).
D'autres composés de formule (II), peuvent être obtenusde la même façon à partir d'autres acides aminés.
On peut notamment obtenir à partir de la tyrosine les produits de formule (II) dans laquelle R'1 représente le 25 radical biphényle.
Une telle réaction est indiquée dans la préparation de l'exemple 7, décrite ci-après.
D'autres composés de formule (II), dans laquelle nl représente l'entier 0 peuvent être préparés à partir de 30 l'acide correspondant pour donner par une réaction de Curtius décrite dans la littérature, l'amine recherchée.
Les composés de formule (III) représentent des acides ~m; nP.S qui peuvent être substitués sur l'azote : de tels composés de formule (III) peuvent être commerciaux ou prépa-35 rés selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier.
Les composés de formule (V) sont de préférence deschlorures d'acides préparés à partir de l'acide correspondant W097/32849 pcT~Rs7/oo36s lui-même commercial ou préparé selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier, telles que par condensation d'un halogénure d'alkyle sur un malonate.
La présente invention a enfin pour objet à titre de 5 produits industriels nouveaux, les composés de formules (IV) et (VI) telles que définies ci-dessus.
L'invention a particulièrement pour objet l'utilisation des produits de formule (I) telle que définie ci-dessus, pour la préparation d'un agent inhibiteur de l'enzyme de conver-10 sion de l'endothéline.
L'invention a ainsi particulièrement pour objet l'utili-sation des produits de formule (I) telle que définie ci-dessus, pour la préparation de compositions pharmaceutiques destinées au traitement, par inhibition de l'enzyme de conv-15 ersion de l'endothéline, d'affections telles que not~mm~ntl'hypertension induite par l'endothéline, les spasmes vascu-laires, les suites d'une hémorragie cérébrale, les insuffi-sances rénales, l'infarctus du myocarde, l'insuffisance cardiaque ainsi que la prévention des resténoses post-angio-20 plastie et des fibroses cardiaques et vasculaires.
Les exemples suivants illustrent l'invention sans toute-fois la limiter.
EXEMPLE 1 : ~S-N-(~-mercaptométhyl)-2-phenylethyl)-2-(((phény}méthoxy) carbonyl) am~no~-indole-3-propAn~de 25 STADE 1 : [S-(R*,~*)] N-~1-[(acétylthio) méthyl]-2-phényl-éthyl]-alpha-[[(phénylméthoxy) carbonyl] amino]-lH-indole-3-propanamide On introduit la3 mg de chlorhydrate de 1-(3-diméthyl-amino propyl) 3-éthyl carbodiimide dans 10 ml de chlorure de 30 méthylène et ajoute 120 ~l de triéthylamine. On agite 10 mn à
température ambiante et ajoute 300 mg de N-carbobenzyloxy Triptomane (NCBz Trp). On laisse à nouveau 10 mn à tempéra-ture arnbiante pUi9 ajoute en une fois 200 mg de chlorhydrate d'amine sous forme S, préparé comme indiqué à la préparation 35 lE de EP 0465369 avec comme produit de départ la L-phényl-alamine. La réaction est agitée 4 heures à température ambiante. On évapore, reprend avec 30 ml d'acétate d'éthyle et lave avec de l'acide chlorhydrique 0,lN 2 fois, puis à
W097/32849 PCT~7/00369 l'eau salée (2 fois). Après chromatographie sur silice avec pour éluant acétate d'éthyle-hexane : 50-50, on obtient 270 mg de produit attendu.
STADE 2 : [S-N-(1-mercaptométhyl)-2-phényléthyl)-2-(((phényl-5 méthoxy) carbonyl) amino)-indole-3-propanamide On introduit 120 mg du produit obtenu au scade 1 ci-dessus dans 3 ml de méthanol. Puis on ajoute 0,34 ml de soude lN et laisse 1 h à 0~C. On reprend dans 4 ml d'eau, acidifie avec de l'acide chlorhydrique lN jusqu'à pH ~1/2 e~ filtre le 10 précipité formé. Après séchage, on obtient 120 mg de produit attendu. F = 164~C.
Pouvoir rotatoire ~D a la concentration de 0,5 dans le méthanol = -20,8~.
ANALYSES IR (CHC13) cm~1 15 =C-NH 3477 - 3420 ,=o 1716 - 1673 Aromatique C=C 1620 - 1578 - 1585 - 1497 20 Amide II
RMN (250 MHz lH, CDCl3) 0,81 (t, lH,SH) ; 2,09 à 2,37 (m, CHCH2-SH) - 2,64 (d, 2H, CH2) ; 3,11 (dd, lH,CH2) ; 3,32 (dd, lH) ; 4,20 (m lH) ; 4,45 (n, lH) ; 5,12 (s, 2H, O-CH2- ph) ; 5,43 (d, lH,NH) ; 5,75 25 (d, lH,NH) ; 6,96 à 7,66 (n, 14H) ; 8,07 (sl, lH,NH indole).
EXEMPLE 2 : t(R~s*)}-N-[l-(mercaptométhyl)-2-phe~ylethyl]-alpha-[[(phe~ylmethoxy) carbonyl) amino)-lH-indole-3-propana-mide On procède comme à l'exemple 1 en utilisant au stade 1 30 le chlorhydrate d'amine sous forme R préparé comme indiqué à
la préparation lE de EP 0465369 avec comme produit de départ la D-phénylalamine. On obtient ainsi 120 mg de produit attendu.
Pouvoir rotatoire ~D à la concentration de 0,75 dans le 35 chloroforme = +~,5~
ANALYSES
RMN (lH, CDCl3, 2~0 MHz, ~ ppm) 1,04 (t, lH,SH) ; 2,3 à 2,7 (m, 4H, 2xCH2) ; 3,11 (dd, lH) ;
W097/32849 PCT~R97/0036s 3,34 (dd, lH) ; 4,18 (m, lH,CH-CH2) ; 4,44 (m, lH,CH-NHCHO) ;
5,11 (s, 2H, CH2 ph) ; 5,40 (d, lH,NH) ; 5,75 (d, lH,NH) ;
8,02 (s, lH,NH indole) ; 6,95 (n, 3H,H aromatique) ; 7,10 à
7,4 (n, llH,H aromatiques) ; 7,66 (dl, lH,aromatiques).
5 EXEMPLE 3 : ~S-(R*,R~)]-2-(((1,1-dimethylethoxy) c~rhonyl) amino)-N-(l-(mercaptomethyl)-2-phenyléthyl)-indole-3-propana-mide STADE 1 : [S-(R*,R*))-N-[l-[(acétylthio) méthyl]-2-phenyl-éthyl]-alpha-{[(l,l-diméthyléthoxy) carbonyl] amino]-lH-10 indole-3-propanamide On procède comme au stade 1 de l'exemple 1 en utilisant le N-BOC-tryptophane ~N-terbutyloxycarbonyle-Trp) au lieu du N-CBZ-tryptophane (N-carbobenzyloxy-Trp). On obtient ainsi 270 mg de produit attendu.
15 STADE 2 : [S-(R*,R*)]-2-(((1,1-diméthyléthoxy) carbonyl) amino)-N-(l-(mercaptométhyl)-2-phényléthyl)-indole-3-propana-mide On procède comme au stade 2 de l'exemple 1 et obtient ainsi 120 mg de produit attendu. F = 77~C.
20 Pouvoir rotatoire ~D a la concentration de 0,5 dans le méthanol = -22,4~
ANALYSES
RMN (lH, CDC13, 250 MHz, ~ ppm) 0,87 (t, lH,SH) ; 1,44 (s, 9H, tbu) ; 2,26 (m, CH2,2H) ; 2,65 25 (m, 2H,CH2-ph) ; 3,10 (dd, lH,CH2) ; 3,30 (dd, lH,CH2) ; 4,22 (m, l, lH,CH) ; 4,39 (m, CH,lH) ; 5,13 (d, lH,NH) ; 5,84 (d, lH,NH) ; 6,99 (s, lH,H2 indole) ; 7 à 7,22 (m, 7H) ; 7,36 (d, lH,Ar) ; 7,67 (s, lH,Ar) ; 8,04 (sl, lH,NHindole).
IR (CHCl3) cm 1 30 =C-NH 3477 - 3420 ,=O 1706 - 1672 Syst. conjugué
Amide II + 1620 - 1605 - 1513 - 1496 - 1490 35 Aromatique Me de tBu 1368 EXEMPLE 4 : Acide 2'-cyano-alpha-~[~1-(mercaptomethyl)-2-phenylethyl] ami~o] carbonyl]-(l,l'-blphenyl)-4-propanoïque W O 97/32849 PCT~R97/00369 STADE 1 : chlorure de 2l-cyano-alpha-(éthoxycarbonyl)-(l, biphényl)-4-propanoyle On introduit 105 mg d'hydrure de sodium à 60 ~ dans l'huile, préalablement lavée deux fois au pentane, dans 15 ml 5 de tétrahydrofuranne et place à 0~C sous argon. On ajoute goutte à goutte une solution de 0,5 ml de terbutyl éthyl malonate dans 1 ml de tétrahydrofuranne et laisse 30 mn à
température ambiante puis replace à 0~C et ajoute goutte à
goutte une solution de 410 mg de 4'-(bromométhyl)-(1,1'-10 biphényl)-2-carbonitrile préparé comme indiqué dans EP 0465368 (exemple 49). La solution est agitée 1 h à 0~C et 3 h à température ambiante, puis acidifiée avec de l'acide chlorhydrigue lN jusqu'à pH ~ 2. Puis on extrait avec de l'acétate d'éthyle et sèche. Après chromatographie sur silice 15 avec pour éluant acétate d'éthyle - cyclohexane : 25-75; on obtien~ 400 mg d'une huile que l'on reprend dans 10 ml de chlorure de méthylène. On ajoute 10 ml d'acide trifluoro-acétique et laisse 3 h à température ambiante puis évapore.
Le résidu huileux est repris dans 10 ml de chlorure de 20 thionyle et laissé sous agitation une nuit. Après évaporation du chlorure de thionyle, on obtient le chlorure d'acide attendu utilisé tel quel au stade suivant.
STA~E 2 : [R-(R*,R~)] et [R-(R*,S*)] alpha-[[[l-~(acétylthio) méthyl]-2-phényléthyl] amino] carbonyl]-2'-cyano-(1,1'-25 biphényl)-4-propanoate d'éthyle On ajoute au produit obtenu au stade 1 ci-dessus, 10 ml de chlorure de méthylène et, après avoir porté au reflux, 377 mg de chlorhydrate d'amine obtenu à la préparation lE de EP 0465369. On ajoute ensuite quelques gouttes de pyridine 30 pour obtenir un pH ~ 4-6 et agite au reflux pendant 4 h. La solution est ensuite évaporée et après chromatographie sur silice avec pour éluant acétate d'éthyle - cyclohexane -chlorure de méthylène : 25-25-50, on obtient 400 mg de pro-duit attendu.
35 Analyses RMN (lH, CDC13, 200 MHz) 1,2 (2t, 3H, CH3) ; 2,4 et 2,45 (2s, 3H, SAc) ; 2,7 - 3,5 (m, 7H) ; 4,2 (m, 2H, CO2CH2) ; 4,4 (m, lH, OC-CH-CO) ; 6,55 et -W097/32849 PCT~7/00369 6,65 (2d, lH, NH) ; 7,1 à 7,6 (m, llH) ; 7,7 (d, lH, Ar) ;
7,9 (d, lH, Ar).
STADE 3 : Acide 2'-cyano-alpha-[[[1-(mercaptométhyl)-2-phényléthyl]amino]carbonyl]-(1,1'-biphényl)-4-propanoique On introduit 400 mg du produit obtenu au stade 2 ci-dessus dans 5 ml de tétrahydrofuranne et ajoute 2,5 ml d'eau.
On ajoute ensuite à température ambiante 115 mg d'hydroxyde de lithium et laisse sous agitation pendant 2 heures.
La réactlon est ensuite acidifiée par ajout d'acide 10 chlorhydrique lN jusqulà pH - 2, puis, après ajout de 5 ml d'H20, on extrait trois fois avec du chlorure de méthylène +
10 ~ de méthanol.
Après séchage et évaporation, on chromatographie sur silice avec pour éluant chlorure de méthylène - méthanol :
15 90-10 et obtient 280 mg de produit attendu (mousse blanche) sous forme d'un mélange de 2 diastéréoisomères.
Tgomme - 130~C
Analyses :
RMN (DMSO, 300 MHz, ~ ppm) 20 1,98 (m, SH) ; 2,4 à 3,3 (m, 7H) ;
3,93 et 4,02 (m, lH, OC-CH-CO) ; 7,08 à 7,32 (m, 7H, Ar) ;
7,41 (m, 2H, Ar) ; 7,55 (m, 2H, Ar) ; 7,77 (m, lH) ; 7,92 (d, lH, Ar) ; 8,32 et 8,38 (dl, lH, CONH).
EXEMPLE ~ : Acide (S) alpha~ 1-(mercaptomethyl)-2-phenyl-25 ethyl) amino) c~h~nyl) benzenepropanoïqueSTADE 1 : chlorure d'alpha-(éthoxycarbonyl)-benzènepropanoyle On procède comme au stade 1 de l'exemple 4 en utilisant au lieu du 4'-(bromo-méthyl) (1,1'-biphényl) 2-carbonitrile, le bromure de benzyle (commercial) et obtient ainsi le pro-30 duit attendu.STADE 2 : ~S-(R*,S*)] et [S-(R*,S*)] alpha-[[~1-[(acétylthio) méthyl]-2-phényléthyl] amino] carbonyl]-benzènepropanoate d'éthyle On procède comme au stade 2 de l'exemple 4 et obtient 35 ainsi le produit attendu.
STADE 3 : Acide (S) alpha-(((1-(mercaptométhyl)-2-phényl-éthyl) amino) carbonyl) benzènepropanoique On procède comme au stade 3 de l'exemple 4 et obtient W097/32849 PCT~7/00369 ainsi le produit attendu.
F = 65-70~C;
Analyses :
RMN (DMSO, 300 MHz, ~ ppm) 5 Mélange de 2 diastéréoisomères (S,R) et (S,S) 1,75 et 2,22 (tl, SH) ; 2,3 à 4,5 (m, 8H) ; 7 à 7,30 (m, 10H) ; 8,09 et 8,56 (d, lH, CONH) ; 12,52 (m large, COOH).
EXE~PLE 6 : (R) N-(1-mercaptomethyl)-2-phenylethyl)-11-ph~no~y---n~éc~n~mtde 10 STADE 1 : chlorure de ll-phénoxy-undécanoyle on mélange 250 mg d'acide 11-phénoxy undécanoique (com-mercial) avec 2 ml de chlorure de thionyle pur et laisse l nuit à température ambiante. On obtient ainsi 265 mg de pro-duit attendu.
15 STADE 2 : (R) N-[1-[(acétylthio) méthyl]-2-phényléthyl]-11-phénoxy-undécanamide On procède comme au stade 2 de 1'exemple 4 à partir de 265 mg du produit obtenu au stade 1 ci-dessus et 120 mg de chlorhydrate d'amine (forme R) obtenu à la préparation lE de 20 EP 0465369. On obtient ainsi 150 mg de produit attendu.
STADE 3 : N-(1-mercaptométhyl)-2-phényléthyl) ll-phénoxy-undéc~n~mlde On introduit 100 mg du produit obtenu au stade 2 ci-dessus dans 4 ml de méthanol et ajoute 120 ~l de soude 2N à
25 0~C. L'ensemble est agité 1 heure à 0~C. On ajoute alors 10 ml d'eau, filtre le précipité blanc qui se forme et sèche.
On obtient ainsi 70 mg de produit attendu. F = 65~C.
RMN (CDC13, 300 MHz, ~ ppm) 1,20 à 1,82 (m, 17H) ; 2,14 (t, COCH2) ; 2,66 (m, sys/AB
30 dédoublé, CH,CH2SH) ; 2,88 (m, ph-CH2,CH) ; 3,95 (t, CH2-CH2-OPh) ; 4,37 (m, CH2-CH(NH)CH2) ; 5,55 (d, NHCO) ; 6,85 à 6,97 (m, 2H) ; 7,16 à 7,35 (m, 8H).
EXEMP~E 7 : Acide 2'-cyano-alpha-~ (mercaptomethyl)
2-biphénylethyl] amino] carbonyl]-(1,1'-biphenyl)-4-propa-35 noïque On procède comme à 1'exemple 4, en prenant comme produitde départ, au lieu du chlorhydrate d'amine dans lequel R
représente phényle, le chlorhydrate d'amine dans lequel R
W097/32849 PCT~R97/0036s représente biphényle, préparé en utilisant comme produit de départ le produit (R)-~-[[(1,1-diméthyléthoxy)carbonyl]
amino][1,1'-biphényl]-4-propanoiC acid, qui est ici 90US
forme R et qui est préparé comme son énantiomère de forme S
5 dont la préparation est décrite dans la référence suivante :
Journal of Medecinal Chemistry, 1995, Vol. 38, 1689, puis en préparant le chlorhydrate correspondant comme indiqué au stade D de EP 0465369. On obtient ainsi le produit de l'exemple 7 attendu.
En procédant comme aux exemples 4 et 7 décrits ci-dessus, en utilisant, le cas écAéant, au lieu du 4'-(bromo-méthyl) (l~ll-biphényl) 2-carbonitrile, le bromure de 4'-2-thiényl benzyle, préparé selon le procédé decrit dans la référence sui~ante : Journal of Medicinal Chemistry 38, 2357, 15 1995, en utilisant comme arylboronique le 2-thiényl boroni-que, on obtient ainsi les produits des exemples 8, 9 et 10 suivants :
EXEMPLE 8 : Acide ~r~l-(mercaptométhyl)-2-biphenylethyl~
amino] carbonyl~-(l,1'-thienylphe~yl)-4-propanoïgue 20 Analyses :
SM : (M-CO2)H+ : 458 EXEMPLE 9 : Acide t~1-(mercaptomethyl) 2-phenylethyl] amino]
carbonyl] (1,1-thienylphenyl) 4-propanoïque EXEMPLE 10 : Acide 2'-cyano-alpha-~[1-(mercaptomethyl) 25 2-(paratrifluoromethylsulfonyloxy) phenylethyl] amino]
c;lrh~nyl] (~ -biphenyl) 4-propanoïgue Analyses :
RMN (DMSO) 2,6 à 3,2 (7H) ; 3,92 et 4,04 (m, lH) ; 7,06 à 7,95 (Ar) ;
30 8,25 et 8,4 (lH,NH).
EXEMP~E 11 DE COMPOSITION P~A~M~C~TIQ~E :
On a préparé des comprimés répondant à la formule sui~ante :
Produit de l'exemple 4 ............................. 50 mg 35 Excipient pour un comprimé terminé à ............... 200 mg (détail de l'excipient : lactose, talc, amidon, stéarate de magnésium).
CA 02248l88 l998-08-3l W O 97/32849 PCT~FR97/00369 RES~LTATS P~M~COLOGIQ~ES
Déterminatlon de 1'effet inhibiteur de 1'enzyme de conversion de l'endotheline (ECE) On utilise un test, dans lequel le produit (2,3- 3H)pro-pionyl-b-ET-1(19-35) préparé comme indiqué ci-dessous en a) est clivé par l'ECE en le produit (2,3-3H)propionyl-b-ET-1(19-21) en présence du produit P dont on veut déterminer l'activité inhibitrice de l'ECE comme indiqué ci-dessous en 10 b) : l'activité inhibitrice de l'ECE du produit P sera donc d'autant plus grande que la quantité de produit de formule (II) formé, déterminée par comptage de la radioactivité, sera plus faible. On procède comme suit :
15 a) - Preparation du peptide tritie (2,3-3~)proplonyl-b-ET-1 (19-35) Le N-succinimidyl-(2,3-3H)-propionate (Amersham code TRK. 556) est en solution dans 5 ml de toluène à 1 mCi/ml, 99 mCi/mmol ==~ 5 mCi et 50 nmoles.
On évapore le toluène jusqu'à obtenir une solution de 10 ~1 puis ajoute 25 ~l d'une solution de DMSO contenant 0,2 mg de b-ET-1(19-35), la b-ET-1(19-35) (MW=2014,2) ayant été préalablement séchée sur potasse une nuit. On continue à
évaporer durant 10 mn puis agite la solution sous courant 25 d'azote pendant 15 mn afin d'éliminer le toluène résiduel.
On agite alors doucement durant 4 jours.
Pour purifier, on ajoute 225 ~l de tampon phosphate pH
6,5 et 50 ,~11 d'acétonitrile puis agite 10 mn et la solution radioactive obtenue est séparée en 2 injections de 150 ~l sur une colonne de Nucléosil C18 (150 x 4, 6 mm).
L'élution est effectuée avec un débit de 0,8 ml/mn par un gradient de 0 à 20 ~ d'acétonitrile en 20 mn puis 20 à
35 ~ en 50 mn.
Analyses :
L'analyse des fractions est effectuée par comptage du tritium au compteur à scintillation li~uide (1 ~l dans 5 ml de scintillant HiSafe3) durant 60 secondes.
Les fractions radioactives sont réunies et fractionnées Wo 97l32849 PCT/FR97loo36s en échantillons de 200 ~11 dans des tubes eppendorf siliconnés que l'on peut conser~er à -80~C ou -20OC.
Caractéristiques du produit obtenu:
dpm = 1 067 274 560 correspondant à 0,5 mCi.
5 Rendement radioactif: 10 ~.
Activité spécifique : (99 x 10)/30,5 = 32,5 Ci/mmol.
b) - Dete~;n~tion de 1'act~vite inhibitrice de 1'enzyme de con~rersion de 1'endotheli~e (ECE) 10 ~l d'ECE soit 1 à 2 ~g d'ECE purifié sont pré-incubés 10 pendant 30 minutes à 37~C, dans 400 ,ul d'un tampon de Tris maléate 50 rnM pH = 6,5, 20 ~1 de chlorure de sodium 5M et 5 ~1 de produit P dont on veut tester l'activité inhibitrice, en solution à différentes concentrations (compriseR entre 1 ~L~M à 100 ~) (soit des concentrations finales en produit P de 15 10 nM à 1 mM).
La réaction est initiée par addition de 10 ,ul de (2,3-3H)propionyl-b-ET-1(19-35) préparé comme indiqué ci-dessus en a), à la concentration finale de 1,8.10-12M.
Après une heure d'incubation à 37~C, la réaction est 20 arrêtée par addition de 600 ~1 d'acétate d'éthyle et le (2,3-3H)propionyl-b-ET-1(19-21) est extrait par agitation mécani-que pendant 2 minutes.
On prélève 300 ,ul de la phase organique et ajoute 5 ml de liquide scintillant et compte la radioactivité pendant 25 1 minute au compteur à scintillation liquide.
Chaque mesure est réalisée en triplicate excepté pour le témoin d'ECE (témoin enzyme, sans produit dont on veut tester l'activité inhibitrice de l'ECE), pour lequel la mesure est réalisée en sextuplet.
Le pourcentage d'inhibition est calculé en faisant le rapport: produit testé - blanc témoin enzyme - blanc Le blanc est effectué à partir de la solution obtenue 35 sans enzyme.
Le test a été validé par son application à des inhibi-teurs connus soit P1 qui est le phosphoramidon et P2 qui est le N-(phényléthylphosphonyl)-Leu-Trp (TAKEDA).
W 097/32849 PCTn~R97/00369 Le tableau ci-après donne les résultacs obtenus en utilisant comme produits P des produits en exemples dans la présente invention, dont on veut tester les activités inhibi-trices de l'ECE.
A partir des cpm obtenus et par tracé du graphique du pourcentage d'inhibition par rapport à la concentration en inhibiteur (nM), on calcule la CI50 qui correspond donc à la concentration provoquant une inhibition de 50 ~ de l'ECE.
Les résultats chiffrés obtenus sont indiqués dans le 10 tableau ci-dessous :
RESULTATS :
Produits des exemples CI~n (nM)
représente phényle, le chlorhydrate d'amine dans lequel R
W097/32849 PCT~R97/0036s représente biphényle, préparé en utilisant comme produit de départ le produit (R)-~-[[(1,1-diméthyléthoxy)carbonyl]
amino][1,1'-biphényl]-4-propanoiC acid, qui est ici 90US
forme R et qui est préparé comme son énantiomère de forme S
5 dont la préparation est décrite dans la référence suivante :
Journal of Medecinal Chemistry, 1995, Vol. 38, 1689, puis en préparant le chlorhydrate correspondant comme indiqué au stade D de EP 0465369. On obtient ainsi le produit de l'exemple 7 attendu.
En procédant comme aux exemples 4 et 7 décrits ci-dessus, en utilisant, le cas écAéant, au lieu du 4'-(bromo-méthyl) (l~ll-biphényl) 2-carbonitrile, le bromure de 4'-2-thiényl benzyle, préparé selon le procédé decrit dans la référence sui~ante : Journal of Medicinal Chemistry 38, 2357, 15 1995, en utilisant comme arylboronique le 2-thiényl boroni-que, on obtient ainsi les produits des exemples 8, 9 et 10 suivants :
EXEMPLE 8 : Acide ~r~l-(mercaptométhyl)-2-biphenylethyl~
amino] carbonyl~-(l,1'-thienylphe~yl)-4-propanoïgue 20 Analyses :
SM : (M-CO2)H+ : 458 EXEMPLE 9 : Acide t~1-(mercaptomethyl) 2-phenylethyl] amino]
carbonyl] (1,1-thienylphenyl) 4-propanoïque EXEMPLE 10 : Acide 2'-cyano-alpha-~[1-(mercaptomethyl) 25 2-(paratrifluoromethylsulfonyloxy) phenylethyl] amino]
c;lrh~nyl] (~ -biphenyl) 4-propanoïgue Analyses :
RMN (DMSO) 2,6 à 3,2 (7H) ; 3,92 et 4,04 (m, lH) ; 7,06 à 7,95 (Ar) ;
30 8,25 et 8,4 (lH,NH).
EXEMP~E 11 DE COMPOSITION P~A~M~C~TIQ~E :
On a préparé des comprimés répondant à la formule sui~ante :
Produit de l'exemple 4 ............................. 50 mg 35 Excipient pour un comprimé terminé à ............... 200 mg (détail de l'excipient : lactose, talc, amidon, stéarate de magnésium).
CA 02248l88 l998-08-3l W O 97/32849 PCT~FR97/00369 RES~LTATS P~M~COLOGIQ~ES
Déterminatlon de 1'effet inhibiteur de 1'enzyme de conversion de l'endotheline (ECE) On utilise un test, dans lequel le produit (2,3- 3H)pro-pionyl-b-ET-1(19-35) préparé comme indiqué ci-dessous en a) est clivé par l'ECE en le produit (2,3-3H)propionyl-b-ET-1(19-21) en présence du produit P dont on veut déterminer l'activité inhibitrice de l'ECE comme indiqué ci-dessous en 10 b) : l'activité inhibitrice de l'ECE du produit P sera donc d'autant plus grande que la quantité de produit de formule (II) formé, déterminée par comptage de la radioactivité, sera plus faible. On procède comme suit :
15 a) - Preparation du peptide tritie (2,3-3~)proplonyl-b-ET-1 (19-35) Le N-succinimidyl-(2,3-3H)-propionate (Amersham code TRK. 556) est en solution dans 5 ml de toluène à 1 mCi/ml, 99 mCi/mmol ==~ 5 mCi et 50 nmoles.
On évapore le toluène jusqu'à obtenir une solution de 10 ~1 puis ajoute 25 ~l d'une solution de DMSO contenant 0,2 mg de b-ET-1(19-35), la b-ET-1(19-35) (MW=2014,2) ayant été préalablement séchée sur potasse une nuit. On continue à
évaporer durant 10 mn puis agite la solution sous courant 25 d'azote pendant 15 mn afin d'éliminer le toluène résiduel.
On agite alors doucement durant 4 jours.
Pour purifier, on ajoute 225 ~l de tampon phosphate pH
6,5 et 50 ,~11 d'acétonitrile puis agite 10 mn et la solution radioactive obtenue est séparée en 2 injections de 150 ~l sur une colonne de Nucléosil C18 (150 x 4, 6 mm).
L'élution est effectuée avec un débit de 0,8 ml/mn par un gradient de 0 à 20 ~ d'acétonitrile en 20 mn puis 20 à
35 ~ en 50 mn.
Analyses :
L'analyse des fractions est effectuée par comptage du tritium au compteur à scintillation li~uide (1 ~l dans 5 ml de scintillant HiSafe3) durant 60 secondes.
Les fractions radioactives sont réunies et fractionnées Wo 97l32849 PCT/FR97loo36s en échantillons de 200 ~11 dans des tubes eppendorf siliconnés que l'on peut conser~er à -80~C ou -20OC.
Caractéristiques du produit obtenu:
dpm = 1 067 274 560 correspondant à 0,5 mCi.
5 Rendement radioactif: 10 ~.
Activité spécifique : (99 x 10)/30,5 = 32,5 Ci/mmol.
b) - Dete~;n~tion de 1'act~vite inhibitrice de 1'enzyme de con~rersion de 1'endotheli~e (ECE) 10 ~l d'ECE soit 1 à 2 ~g d'ECE purifié sont pré-incubés 10 pendant 30 minutes à 37~C, dans 400 ,ul d'un tampon de Tris maléate 50 rnM pH = 6,5, 20 ~1 de chlorure de sodium 5M et 5 ~1 de produit P dont on veut tester l'activité inhibitrice, en solution à différentes concentrations (compriseR entre 1 ~L~M à 100 ~) (soit des concentrations finales en produit P de 15 10 nM à 1 mM).
La réaction est initiée par addition de 10 ,ul de (2,3-3H)propionyl-b-ET-1(19-35) préparé comme indiqué ci-dessus en a), à la concentration finale de 1,8.10-12M.
Après une heure d'incubation à 37~C, la réaction est 20 arrêtée par addition de 600 ~1 d'acétate d'éthyle et le (2,3-3H)propionyl-b-ET-1(19-21) est extrait par agitation mécani-que pendant 2 minutes.
On prélève 300 ,ul de la phase organique et ajoute 5 ml de liquide scintillant et compte la radioactivité pendant 25 1 minute au compteur à scintillation liquide.
Chaque mesure est réalisée en triplicate excepté pour le témoin d'ECE (témoin enzyme, sans produit dont on veut tester l'activité inhibitrice de l'ECE), pour lequel la mesure est réalisée en sextuplet.
Le pourcentage d'inhibition est calculé en faisant le rapport: produit testé - blanc témoin enzyme - blanc Le blanc est effectué à partir de la solution obtenue 35 sans enzyme.
Le test a été validé par son application à des inhibi-teurs connus soit P1 qui est le phosphoramidon et P2 qui est le N-(phényléthylphosphonyl)-Leu-Trp (TAKEDA).
W 097/32849 PCTn~R97/00369 Le tableau ci-après donne les résultacs obtenus en utilisant comme produits P des produits en exemples dans la présente invention, dont on veut tester les activités inhibi-trices de l'ECE.
A partir des cpm obtenus et par tracé du graphique du pourcentage d'inhibition par rapport à la concentration en inhibiteur (nM), on calcule la CI50 qui correspond donc à la concentration provoquant une inhibition de 50 ~ de l'ECE.
Les résultats chiffrés obtenus sont indiqués dans le 10 tableau ci-dessous :
RESULTATS :
Produits des exemples CI~n (nM)
Claims (9)
1) Utilisation, pour la préparation de médicaments destinés au traitement de pathologies requérant une inhibition de l'enzyme de conversion de l'endothéline, de produits de formule (I) :
dans laquelle :
R1 représente un radical phényle ou biphényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle éventuellement protégé, alcoxy linéaire ou ramifié renfermant au plus 4 atomes de carbone, cyano, carboxy libre, salifié, estérifié
ou amidifié, benzyloxy et le radical dioxol, n1 et n2, identiques ou différents, représentent l'entier 0 ou 1, R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle substitué par un radical phényle, phénylthio ou indolyle et éventuellement par un deuxième radical phényle, ces radicaux phényle, phénylthio et indolyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle éventuellement protégé, alcoxy linéaire ou ramifié renfermant au plus 4 atomes de carbone, cyano, carboxy libre, salifié, estérifié ou amidifié, benzyloxy, thiényle, naphtyle et phényle, ces trois derniers radicaux étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle éventuellement protégé, alcoxy linéaire ou ramifié renfermant au plus 4 atomes de carbone, cyano et carboxy libre, salifié, estérifié ou amidifié, A représente le radical carboxy libre, salifié, estérifié ou amidifié, le radical tétrazolyle libre ou salifié, ou un radical alkyle, renfermant au plus 10 atomes de carbone et substitué par un radical choisi parmi les radicaux carboxy libre, salifié, estérifié ou amidifié, les radicaux hydroxyle éventuellement protégé, alcoxy renfermant au plus 4 atomes de carbone, phénoxy, phényle, naphtyle, thiényle, indolyle et pyridyle, ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle éventuellement protégé, alcoxy linéaire ou ramifié renfermant au plus 4 atomes de carbone, cyano et carboxy libre, salifié, estérifié ou amidifié,
1 et 2 indiquant les centres, le cas échéant, asymétriques des produits de formule (I), lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères racémiques, énantiomères et diastéréoisomères possibles, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
2) Utilisation telle que définie à la revendication 1, dans laquelle R1, R2, et n2 ont les significations indiquées à la revendication 1, n1 représente l'entier 1, et A représente le radical carboxy libre, salifié, estérifié
ou amidifié ou un radical alkyle, renfermant au plus 10 atomes de carbone et substitué par un radical choisi parmi les radicaux carboxy libre, salifié, estérifié ou amidifié, les radicaux hydroxyle éventuellement protégé, alcoxy renfermant au plus 4 atomes de carbone, et phénoxy, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères racémiques, énantiomères et diastéréoisomères possibles, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
ou amidifié ou un radical alkyle, renfermant au plus 10 atomes de carbone et substitué par un radical choisi parmi les radicaux carboxy libre, salifié, estérifié ou amidifié, les radicaux hydroxyle éventuellement protégé, alcoxy renfermant au plus 4 atomes de carbone, et phénoxy, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères racémiques, énantiomères et diastéréoisomères possibles, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
3) Utilisation telle que définie à la revendication 1 ou 2, dans laquelle R1 représente un radical phényle ou biphényle, éventuellement substitué par un atome d'halogène ou par un radical hydroxyle éventuellement sous forme de radical trifluorométhylsulfonyloxy, n1 représente l'entier 1, n2 représente l'entier 0, R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle substitué par un radical phényle, lui-même éventuellement substitué par un radical thiényle ou phényle lui-même éventuellement substitué par un radical cyano, A représente le radical carboxy libre, salifié, estérifié ou amidifié ou un radical alkyle, renfermant au plus 10 atomes de carbone substitué par un radical phénoxy, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères racémiques, énantiomères et diastéréoisomères possibles, ainsi que les sels d'addition avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
4) Utilisation telle que définie à la revendication 1, des produits dont les noms suivent :
- [S-(R*,S*)] N-[1-(mercaptométhyl)-2-phényléthyl]-alpha-[[(phénylméthoxy) carbonyl] amino]-1H-indole-3-propanamide, - Acide 2'-cyano-alpha-[[[1-(mercaptométhyl)-2-phényléthyl]
amino] carbonyl](1,1'-biphényl)-4-propanoïque, - (R)N-(1-mercaptométhyl)-2-phényléthyl)-11-phénoxy-undécanamide, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères racémiques, énantiomères et diastéréoisomères possibles, ainsi que les sels d'addition avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
- [S-(R*,S*)] N-[1-(mercaptométhyl)-2-phényléthyl]-alpha-[[(phénylméthoxy) carbonyl] amino]-1H-indole-3-propanamide, - Acide 2'-cyano-alpha-[[[1-(mercaptométhyl)-2-phényléthyl]
amino] carbonyl](1,1'-biphényl)-4-propanoïque, - (R)N-(1-mercaptométhyl)-2-phényléthyl)-11-phénoxy-undécanamide, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères racémiques, énantiomères et diastéréoisomères possibles, ainsi que les sels d'addition avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
5) Procédé de préparation des produits de formule (I) pour l'utilisation telle que définie à la revendication 1, caractérisé en ce que l'on soumet un produit de formule (II):
dans laquelle n1 a la signification indiquée à la revendication 1 et R1 a la signification indiquée à la revendication 1 pour R1 dans laquelle les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées, soit à l'action d'un composé de formule (III) :
dans laquelle R'2 a la signification indiquée à la revendication 1 pour R2 dans laquelle les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées, et R représente un radical alkyle ou arylalkyle, pour obtenir le produit de formule (IV) :
dans laquelle n1, R'1, R'2 et R ont les significations indiquées ci-dessus, soit à l'action d'un halogénure d'acide de formule (V) :
dans laquelle n2 a la signification indiquée à la revendication 1, Hal représente un atome d'halogène, R'2 a la signification indiquée ci-dessus, et A' a la signification indiquée à la revendication 1 pour A dans laquelle les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées, telle que notamment A' ne représente pas un radical carboxy libre, pour obtenir un produit de formule (VI) :
dans laquelle n1, n2, R'1, R'2 et A' ont les significations indiquées ci-dessus, produits de formules (IV) et (VI) que, pour obtenir des produits de formule (I) ou pour transformer des produits de formule (I) en d'autres produits de formule (I), l'on peut traiter, si désiré et si nécessaire, à l'une ou plusieurs des réactions suivantes, dans un ordre quelconque :
- une réaction de saponification de fonction ester en fonction acide, - une réaction de transformation de fonction cyano en fonction acide ou tétrazolyle, - une réaction de transformation de fonction alcoxy en fonction hydroxyle, - une réaction d'estérification, salification ou amidification de fonction acide, - une réaction de libération de la fonction thiol à partir du radical - une réaction d'élimination des groupements protecteurs que peuvent porter les fonctions réactives protégées, - une réaction de salification par un acide ou une base minéral(e) ou organique pour obtenir le sel correspondant, lesdits produits de formule (I) ainsi obtenus étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères.
dans laquelle n1 a la signification indiquée à la revendication 1 et R1 a la signification indiquée à la revendication 1 pour R1 dans laquelle les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées, soit à l'action d'un composé de formule (III) :
dans laquelle R'2 a la signification indiquée à la revendication 1 pour R2 dans laquelle les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées, et R représente un radical alkyle ou arylalkyle, pour obtenir le produit de formule (IV) :
dans laquelle n1, R'1, R'2 et R ont les significations indiquées ci-dessus, soit à l'action d'un halogénure d'acide de formule (V) :
dans laquelle n2 a la signification indiquée à la revendication 1, Hal représente un atome d'halogène, R'2 a la signification indiquée ci-dessus, et A' a la signification indiquée à la revendication 1 pour A dans laquelle les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées, telle que notamment A' ne représente pas un radical carboxy libre, pour obtenir un produit de formule (VI) :
dans laquelle n1, n2, R'1, R'2 et A' ont les significations indiquées ci-dessus, produits de formules (IV) et (VI) que, pour obtenir des produits de formule (I) ou pour transformer des produits de formule (I) en d'autres produits de formule (I), l'on peut traiter, si désiré et si nécessaire, à l'une ou plusieurs des réactions suivantes, dans un ordre quelconque :
- une réaction de saponification de fonction ester en fonction acide, - une réaction de transformation de fonction cyano en fonction acide ou tétrazolyle, - une réaction de transformation de fonction alcoxy en fonction hydroxyle, - une réaction d'estérification, salification ou amidification de fonction acide, - une réaction de libération de la fonction thiol à partir du radical - une réaction d'élimination des groupements protecteurs que peuvent porter les fonctions réactives protégées, - une réaction de salification par un acide ou une base minéral(e) ou organique pour obtenir le sel correspondant, lesdits produits de formule (I) ainsi obtenus étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères.
6) Les produits suivants :
- [S-R*,S*)] N-[1-(mercaptométhyl)-2-phényléthyl]-alpha-[[(phénylméthoxy) carbonyl] amino]-1H-indole-3-propanamide, - Acide 2'-cyano-alpha-[[[1-(mercaptométhyl)-2-phényléthyl]
amino] carbonyl](1,1'-biphényl)-4-propanoique, -(R)N-(1-mercaptométhyl)-2-phényléthyl)-11-phénoxy--undécanamide, lesdits produits étant sous toutes les formes isomères racémiques, énantiomères et diastéréoisomères possibles, ainsi que les sels d'addition avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables, desdits produits de formule(I).
- [S-R*,S*)] N-[1-(mercaptométhyl)-2-phényléthyl]-alpha-[[(phénylméthoxy) carbonyl] amino]-1H-indole-3-propanamide, - Acide 2'-cyano-alpha-[[[1-(mercaptométhyl)-2-phényléthyl]
amino] carbonyl](1,1'-biphényl)-4-propanoique, -(R)N-(1-mercaptométhyl)-2-phényléthyl)-11-phénoxy--undécanamide, lesdits produits étant sous toutes les formes isomères racémiques, énantiomères et diastéréoisomères possibles, ainsi que les sels d'addition avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables, desdits produits de formule(I).
7) Les compositions pharmaceutiques contenant, à titre de principe actif, l'un au moins des produits tels que définis à
la revendication 6.
la revendication 6.
8) Utilisation des produits de formules (IV) et (VI) telles que définies à la revendication 5, pour la préparation d'un agent inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'endothéline.
9) Utilisation des produits de formule (I) telle que définie aux revendications 1 à 4 et 8, pour la préparation de compositions pharmaceutiques destinées au traitement, par inhibition de l'enzyme de conversion de l'endothéline, d'affections telles que l'hypertension induite par l'endothéline, les spasmes vasculaires, les suites d'une hémorragie cérébrale, les insuffisances rénales, l'infarctus du myocarde, l'insuffisance cardiaque ainsi que la prévention des resténoses post-angioplastie et des fibroses cardiaques et vasculaires.
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