JPH05262723A - 新規ピロリジン化合物 - Google Patents
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【構成】下記式（Ｉ）
〔式中、Ｒ１は（置換）アルキル基、（置換）フェニル
基、ピリジル基など、Ｒ２は（置換）フェニル基、３−
ピリジル基又は２−ピリジル基、Ｒ３は 又は −(CH2)n−CO2R ｍは２，３または４、ｎは４，５，６または７、Ｒは水
素原子または直鎖または分岐した（Ｃ1-6）アルキル基
である〕の化合物、その鏡像異性体、ジアステレオマ
ー、エピマーおよび薬剤として許容される酸又は塩基と
のその付加塩、当該化合物を含む薬剤組成物。 【効果】上記化合物はトロンボキサンＡ２合成酵素活性
阻害作用を有する。
基、ピリジル基など、Ｒ２は（置換）フェニル基、３−
ピリジル基又は２−ピリジル基、Ｒ３は 又は −(CH2)n−CO2R ｍは２，３または４、ｎは４，５，６または７、Ｒは水
素原子または直鎖または分岐した（Ｃ1-6）アルキル基
である〕の化合物、その鏡像異性体、ジアステレオマ
ー、エピマーおよび薬剤として許容される酸又は塩基と
のその付加塩、当該化合物を含む薬剤組成物。 【効果】上記化合物はトロンボキサンＡ２合成酵素活性
阻害作用を有する。
Description
【０００１】本発明は新規なピロリジン化合物、その製
造方法およびこれを含む薬剤組成物に関する。
造方法およびこれを含む薬剤組成物に関する。
【０００２】さらに詳しくは本発明に記載される化合物
は抗トロンボキサンＡ2 （ＴＸＡ2）リセプターのアン
タゴニストとしての、およびトロンボキサンＡ2 合成に
関与する酵素（トロンボキサンＡ2 合成酵素）の活性の
インヒビターとしての、抗トロンボキサンＡ2 性を有す
る。
は抗トロンボキサンＡ2 （ＴＸＡ2）リセプターのアン
タゴニストとしての、およびトロンボキサンＡ2 合成に
関与する酵素（トロンボキサンＡ2 合成酵素）の活性の
インヒビターとしての、抗トロンボキサンＡ2 性を有す
る。
【０００３】トロンボキサンＡ2 は血液の血小板に産生
されるアラキドン酸代謝物であり、血管の実質的収縮と
血小板凝集を引き起こす。狭心症や脳卒中などの疾患で
はトロンボキサンＡ2 産生は亢進しており、これは血栓
障害に至るすべての過程で非常に重要な役割を果たす。
されるアラキドン酸代謝物であり、血管の実質的収縮と
血小板凝集を引き起こす。狭心症や脳卒中などの疾患で
はトロンボキサンＡ2 産生は亢進しており、これは血栓
障害に至るすべての過程で非常に重要な役割を果たす。
【０００４】従ってトロンボキサンＡ2 リセプターとし
ての、またはトロンボキサンＡ2 合成酵素インヒビター
としての、トロンボキサンＡ2 の凝集促進性と血管収縮
性を阻害することができる物質を合成することは、特に
有用である。
ての、またはトロンボキサンＡ2 合成酵素インヒビター
としての、トロンボキサンＡ2 の凝集促進性と血管収縮
性を阻害することができる物質を合成することは、特に
有用である。
【０００５】抗血栓性を有するピロリジン化合物は文献
に記載されている。特にヨーロッパ特許２８９，９１１
およびヨーロッパ特許２６７，１３０がある。
に記載されている。特にヨーロッパ特許２８９，９１１
およびヨーロッパ特許２６７，１３０がある。
【０００６】本発明に記載されている化合物は新規であ
ること以外に、先行技術に記載されている他の化合物よ
りも著しく強い薬理的性質を有する。
ること以外に、先行技術に記載されている他の化合物よ
りも著しく強い薬理的性質を有する。
【０００７】従って本化合物は、脳卒中、狭心症、心筋
梗塞、抹消循環不全などの血栓性疾患、血栓形成に関係
する疾患などの治療に有効な、トロンボキサンＡ2 アン
タゴニストおよびトロンボキサンＡ2 合成酵素インヒビ
ターである。
梗塞、抹消循環不全などの血栓性疾患、血栓形成に関係
する疾患などの治療に有効な、トロンボキサンＡ2 アン
タゴニストおよびトロンボキサンＡ2 合成酵素インヒビ
ターである。
【０００８】さらに詳しくは本発明は式（Ｉ）：
【化３】 （式中、Ｒ1 は置換されていないか、または２−ピリジ
ル、３−ピリジルまたはフェニル（これ自身が随時１つ
またはそれ以上のハロゲン原子、または直鎖または分岐
した（Ｃ1-6 ）アルキル、直鎖または分岐した（Ｃ1-6
）アルコキシ、またはトリハロメチル基で置換されて
いる）基で置換されている、直鎖または分岐した（Ｃ1-
6）アルキル基、置換されていないか、または１つまた
はそれ以上の水素原子、直鎖または分岐した（Ｃ1-6 ）
アルキル、直鎖または分岐した（Ｃ1-6 ）アルコキシ、
またはトリハロメチル基で置換されているフェニル基、
ピリジル基、フェニル環上で置換されていないか、また
は１つまたはそれ以上のハロゲン原子、直鎖または分岐
した（Ｃ1-6 ）アルキル、直鎖または分岐した（Ｃ1-6
）アルコキシ、またはトリハロメチル基で置換されて
いるフェニルスルホニル基、直鎖または分岐した（Ｃ1-
6 ）アシル基、直鎖または分岐した（Ｃ1-6 ）アルコキ
シカルボニル基、ベンゾイル基（フェニル環上で置換さ
れていないか、または１つまたはそれ以上のハロゲン原
子またはヒドロキシル、アルキル、またはアルコキシま
たはトリフルオロメチル基で置換されている）、または
ピリジルカルボニル基、アルキルアミノカルボニル基ま
たはフェニルアミノカルボニル基（フェニル環上で置換
されていないか、または１つまたはそれ以上のハロゲン
原子またはヒドロキシル、アルキル、またはアルコキシ
またはトリフルオロメチル基で置換されている）、アシ
ルアミノまたはベンゾイルアミノ基であり、Ｒ2 は置換
されていないか、または１つまたはそれ以上のハロゲン
原子または直鎖または分岐した（Ｃ1-6 ）アルキル、直
鎖または分岐した（Ｃ1-6 ）アルコキシ、ヒドロキシル
またはトリハロメチル基で置換されているフェニル基、
３−ピリジルまたは２−ピリジル基であり、Ｒ3 は以下
の基
ル、３−ピリジルまたはフェニル（これ自身が随時１つ
またはそれ以上のハロゲン原子、または直鎖または分岐
した（Ｃ1-6 ）アルキル、直鎖または分岐した（Ｃ1-6
）アルコキシ、またはトリハロメチル基で置換されて
いる）基で置換されている、直鎖または分岐した（Ｃ1-
6）アルキル基、置換されていないか、または１つまた
はそれ以上の水素原子、直鎖または分岐した（Ｃ1-6 ）
アルキル、直鎖または分岐した（Ｃ1-6 ）アルコキシ、
またはトリハロメチル基で置換されているフェニル基、
ピリジル基、フェニル環上で置換されていないか、また
は１つまたはそれ以上のハロゲン原子、直鎖または分岐
した（Ｃ1-6 ）アルキル、直鎖または分岐した（Ｃ1-6
）アルコキシ、またはトリハロメチル基で置換されて
いるフェニルスルホニル基、直鎖または分岐した（Ｃ1-
6 ）アシル基、直鎖または分岐した（Ｃ1-6 ）アルコキ
シカルボニル基、ベンゾイル基（フェニル環上で置換さ
れていないか、または１つまたはそれ以上のハロゲン原
子またはヒドロキシル、アルキル、またはアルコキシま
たはトリフルオロメチル基で置換されている）、または
ピリジルカルボニル基、アルキルアミノカルボニル基ま
たはフェニルアミノカルボニル基（フェニル環上で置換
されていないか、または１つまたはそれ以上のハロゲン
原子またはヒドロキシル、アルキル、またはアルコキシ
またはトリフルオロメチル基で置換されている）、アシ
ルアミノまたはベンゾイルアミノ基であり、Ｒ2 は置換
されていないか、または１つまたはそれ以上のハロゲン
原子または直鎖または分岐した（Ｃ1-6 ）アルキル、直
鎖または分岐した（Ｃ1-6 ）アルコキシ、ヒドロキシル
またはトリハロメチル基で置換されているフェニル基、
３−ピリジルまたは２−ピリジル基であり、Ｒ3 は以下
の基
【化４】 （式中、ｍは２、３または４に等しくｎは、４、５、６
または７に等しく、Ｒは水素原子または直鎖または分岐
した（Ｃ1-6 ）アルキル基である）の任意の１つであ
る）の化合物、その鏡像異性体、ジアステレオマーそし
てエピマー、および薬剤として許容される酸または塩基
とのその付加塩に関する。
または７に等しく、Ｒは水素原子または直鎖または分岐
した（Ｃ1-6 ）アルキル基である）の任意の１つであ
る）の化合物、その鏡像異性体、ジアステレオマーそし
てエピマー、および薬剤として許容される酸または塩基
とのその付加塩に関する。
【０００９】薬剤として許容される酸には、塩酸、硫
酸、酒石酸、マレイン酸、フマール酸、メタンスルホン
酸および樟脳酸などがあるが、これらに限定されるもの
ではない。
酸、酒石酸、マレイン酸、フマール酸、メタンスルホン
酸および樟脳酸などがあるが、これらに限定されるもの
ではない。
【００１０】薬剤として許容される塩には、水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム、３級ブチルアミン、ジエチル
アミン、エチレンジアミンなどがあるが、これらに限定
されるものではない。
リウム、水酸化カリウム、３級ブチルアミン、ジエチル
アミン、エチレンジアミンなどがあるが、これらに限定
されるものではない。
【００１１】本発明はまた式（Ｉ）の化合物の調製法に
も関し、ここでラセミ体であるかまたはその化合物があ
らかじめ標準法に従って分離されている式（II）
も関し、ここでラセミ体であるかまたはその化合物があ
らかじめ標準法に従って分離されている式（II）
【化５】 （式中、Ｒ2 は式（Ｉ）のものと同じ意味を有する）が
出発物質として使用され、エーテル中の水素化リチウム
アルミニウムと反応して式（III)
出発物質として使用され、エーテル中の水素化リチウム
アルミニウムと反応して式（III)
【化６】 （式中、Ｒ2 は式（Ｉ）のものと同じ意味を有する）の
ピロリジンを生成し、次にこれがトリエチルアミンの存
在下でクロロホルム中の、または炭酸カリウムの存在下
でアセトニトリル中の式Ｒ1 Ｘ（式中、Ｒ1 は式（Ｉ）
のものと同じ意味を有し、Ｘはハロゲン原子である）の
ハロゲン化化合物と反応して、式（IV）
ピロリジンを生成し、次にこれがトリエチルアミンの存
在下でクロロホルム中の、または炭酸カリウムの存在下
でアセトニトリル中の式Ｒ1 Ｘ（式中、Ｒ1 は式（Ｉ）
のものと同じ意味を有し、Ｘはハロゲン原子である）の
ハロゲン化化合物と反応して、式（IV）
【化７】 （式中、Ｒ1 とＲ2 は式（Ｉ）のものと同じ意味を有す
る）のピロリジンを生成するか、または前に定義した式
Ｒ1 Ｘのハロゲン化化合物と反応して、式（Ｖ）
る）のピロリジンを生成するか、または前に定義した式
Ｒ1 Ｘのハロゲン化化合物と反応して、式（Ｖ）
【化８】 （式中、Ｒ1 とＲ2 は式（Ｉ）のものと同じ意味を有す
る）のピロリジンを生成し、式（Ｖ）の化合物は一対の
鏡像異性体の形の場合、必要であればエタノール性媒体
中でナトリウムエタノール溶液により他の対の鏡像異性
体に変換してもよく、式（Ｖ）の化合物は ａ．トルエン中の２当量の水素化ジイソブチルアルミニ
ウムの存在下で還元して、前記の式（IV）のピロリジン
を生成し、このしかし（IV）の化合物はこれが得られた
合成経路に関係なく、ピリジンの存在下でトルエンスル
ホニルクロリドとの反応により式（VI）
る）のピロリジンを生成し、式（Ｖ）の化合物は一対の
鏡像異性体の形の場合、必要であればエタノール性媒体
中でナトリウムエタノール溶液により他の対の鏡像異性
体に変換してもよく、式（Ｖ）の化合物は ａ．トルエン中の２当量の水素化ジイソブチルアルミニ
ウムの存在下で還元して、前記の式（IV）のピロリジン
を生成し、このしかし（IV）の化合物はこれが得られた
合成経路に関係なく、ピリジンの存在下でトルエンスル
ホニルクロリドとの反応により式（VI）
【化９】 （式中、Ｒ1 とＲ2 は式（Ｉ）のものと同じ意味を有す
る）の対応するトシル化物（Ｔｓ）に変換され、これは
ジメチルスルホキシド媒体中のシアン化カリウムと反応
して、式（VII)
る）の対応するトシル化物（Ｔｓ）に変換され、これは
ジメチルスルホキシド媒体中のシアン化カリウムと反応
して、式（VII)
【化１０】 （式中、Ｒ1 とＲ2 は式（Ｉ）のものと同じ意味を有す
る）のピロリジンを生成し、これはトルエン中の水素化
ジイソブチルアルミニウムを用いて還元され、式（VII
I)
る）のピロリジンを生成し、これはトルエン中の水素化
ジイソブチルアルミニウムを用いて還元され、式（VII
I)
【化１１】 （式中、Ｒ1 とＲ2 は式（Ｉ）のものと同じ意味を有す
る）の対応するアルデヒドを生成するか、 ｂ．またはトルエン中の１当量の水素化ジイソブチルア
ルミニウムの存在下で還元されて、式（XI）
る）の対応するアルデヒドを生成するか、 ｂ．またはトルエン中の１当量の水素化ジイソブチルア
ルミニウムの存在下で還元されて、式（XI）
【化１２】 （式中、Ｒ1 とＲ2 は式（Ｉ）のものと同じ意味を有す
る）のピロリジンを生成し、式（VIII) と式（IX）の化
合物は式（Ｘ） （Ｃ6 Ｈ5 ）3 Ｐ＝ＣＨ−（ＣＨ2 ）m −ＣＯ2 Ｈ （Ｘ） （式中、ｍは式（Ｉ）のものと同じ意味を有する）のリ
ンイリド（phosphorus ylide）（テトラヒドロフラン中
の３級ブタノールカリウムの存在下でで対応するホスホ
ニウム塩の反応により調製された）と反応して、式
（Ｉ）の特殊なケースである、それぞれ式（Ｉ／ａ）ま
たは（Ｉ／ｂ）の化合物
る）のピロリジンを生成し、式（VIII) と式（IX）の化
合物は式（Ｘ） （Ｃ6 Ｈ5 ）3 Ｐ＝ＣＨ−（ＣＨ2 ）m −ＣＯ2 Ｈ （Ｘ） （式中、ｍは式（Ｉ）のものと同じ意味を有する）のリ
ンイリド（phosphorus ylide）（テトラヒドロフラン中
の３級ブタノールカリウムの存在下でで対応するホスホ
ニウム塩の反応により調製された）と反応して、式
（Ｉ）の特殊なケースである、それぞれ式（Ｉ／ａ）ま
たは（Ｉ／ｂ）の化合物
【化１３】 （式中、Ｒ1 とＲ2 およびｍは式（Ｉ）のものと同じ意
味を有する）を生成し、式（Ｉ／ａ）または（Ｉ／ｂ）
の化合物は − 必要な場合はエステル化されて対応する式（Ｉ／ａ
１）と（Ｉ／ｂ１）
味を有する）を生成し、式（Ｉ／ａ）または（Ｉ／ｂ）
の化合物は − 必要な場合はエステル化されて対応する式（Ｉ／ａ
１）と（Ｉ／ｂ１）
【化１４】 （式中、Ｒ1 とＲ2 は式（Ｉ）のものと同じ意味を有
し、Ｒ’は直鎖または分岐した（Ｃ1-6 ）アルキル基で
ある）の化合物を生成し、 − この２重結合は随時触媒性水素添加により還元され
て、式（Ｉ）の特殊なケースである式（Ｉ／ｃ）
し、Ｒ’は直鎖または分岐した（Ｃ1-6 ）アルキル基で
ある）の化合物を生成し、 − この２重結合は随時触媒性水素添加により還元され
て、式（Ｉ）の特殊なケースである式（Ｉ／ｃ）
【化１５】 （式中、Ｒ1 とＲ2 は式（Ｉ）のものと同じ意味を有す
る）の化合物を生成し、これは必要な場合は式（Ｉ／ｃ
１）
る）の化合物を生成し、これは必要な場合は式（Ｉ／ｃ
１）
【化１６】 （式中、Ｒ1 とＲ2 は式（Ｉ）のものと同じ意味を有
し、Ｒ’は直鎖または分岐した（Ｃ1-6 ）アルキル基で
ある）のエステルに変換され、式（Ｉ／ａ）、（Ｉ／ａ
１）、（Ｉ／ｂ）、（Ｉ／ｂ１）、（Ｉ／ｃ）および
（Ｉ／ｃ１）の化合物は式（Ｉ）の１セットの化合物を
構成し、 − Ｒ2 が直鎖または分岐した（Ｃ1-6 ）アルコキシ基
で置換したフェニル環である時、これは必要であれば式
（Ｉ）（式中、Ｒ2 はヒドロキシル基で置換されたフェ
ニル環である）の化合物に変換され、 − これは標準的精製法により適宜精製され、 − この異性体は標準的分離法により随時分離され、 − これは必要な場合は薬剤として許容される酸または
塩基との付加塩に変換される。
し、Ｒ’は直鎖または分岐した（Ｃ1-6 ）アルキル基で
ある）のエステルに変換され、式（Ｉ／ａ）、（Ｉ／ａ
１）、（Ｉ／ｂ）、（Ｉ／ｂ１）、（Ｉ／ｃ）および
（Ｉ／ｃ１）の化合物は式（Ｉ）の１セットの化合物を
構成し、 − Ｒ2 が直鎖または分岐した（Ｃ1-6 ）アルコキシ基
で置換したフェニル環である時、これは必要であれば式
（Ｉ）（式中、Ｒ2 はヒドロキシル基で置換されたフェ
ニル環である）の化合物に変換され、 − これは標準的精製法により適宜精製され、 − この異性体は標準的分離法により随時分離され、 − これは必要な場合は薬剤として許容される酸または
塩基との付加塩に変換される。
【００１２】式（Ｉ）の化合物は非常に有用な薬理学的
性質を有する。特にこれらはＵ４６６１９（９，１１−
ジデオキシ−１１α，９α−エポキシメタノプロスタグ
ランジンＦ２α）（ＴＸＡ2 リセプターの１つのアゴニ
スト）に誘導される血小板凝集を阻害することができ、
Ｕ４６６１９により引き起こされるモルモットの気管の
収縮を阻害することができ、Ｕ４６６１９により誘導さ
れるモルモットの気管支収縮をインビボで防止すること
ができる。さらにこの化合物はウサギの血液中のＴＸＡ
2 合成を阻害する。
性質を有する。特にこれらはＵ４６６１９（９，１１−
ジデオキシ−１１α，９α−エポキシメタノプロスタグ
ランジンＦ２α）（ＴＸＡ2 リセプターの１つのアゴニ
スト）に誘導される血小板凝集を阻害することができ、
Ｕ４６６１９により引き起こされるモルモットの気管の
収縮を阻害することができ、Ｕ４６６１９により誘導さ
れるモルモットの気管支収縮をインビボで防止すること
ができる。さらにこの化合物はウサギの血液中のＴＸＡ
2 合成を阻害する。
【００１３】本発明の目的はまた、少なくとも１つの式
（Ｉ）の化合物を活性成分として、単独でまたは１つま
たはそれ以上の非毒性の不活性の賦形剤とともに含有す
る薬剤組成物である。
（Ｉ）の化合物を活性成分として、単独でまたは１つま
たはそれ以上の非毒性の不活性の賦形剤とともに含有す
る薬剤組成物である。
【００１４】さらに詳しくは本発明の薬剤組成物は、経
口、非経口または鼻からの投与、単純錠剤または糖衣
錠、舌下剤、硬ゼラチンカプセル、トローチ剤、坐剤、
クリーム、軟膏、皮膚ゲルなどである。
口、非経口または鼻からの投与、単純錠剤または糖衣
錠、舌下剤、硬ゼラチンカプセル、トローチ剤、坐剤、
クリーム、軟膏、皮膚ゲルなどである。
【００１５】適切な投与量は患者の年齢と体重、疾患の
本質と重傷度、および投与経路により異なる。投与経路
は経口、鼻からの投与、肛門または非経口投与がある。
一般的に単位投与量は、２４時間で１から３回投与され
る疾患について１０から２００ｍｇである。
本質と重傷度、および投与経路により異なる。投与経路
は経口、鼻からの投与、肛門または非経口投与がある。
一般的に単位投与量は、２４時間で１から３回投与され
る疾患について１０から２００ｍｇである。
【００１６】以下の例は本発明を例示するのみであり、
決して本発明を限定するものではない。
決して本発明を限定するものではない。
【００１７】使用される出発物質は公知の方法で作成さ
れた公知の生成物である。
れた公知の生成物である。
【００１８】αおよびβの文字は、ピロリジンの水素は
（２α、３α）の場合に互いにシスの位置にあるか、ま
たは（２α、３β）の場合に互いにトランスの位置にあ
ることを意味する。
（２α、３α）の場合に互いにシスの位置にあるか、ま
たは（２α、３β）の場合に互いにトランスの位置にあ
ることを意味する。
【００１９】例１：（４Ｚ）−６−［（２α、３α）−
１−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−（３−
メトキシフェニル）−３−ピロリジニル］−４−ヘキセ
ン酸ナトリウム塩 工程Ａ：エチル（２α、３α）−１−（４−フルオロフ
ェニルスルホニル）−２−（３−メトキシフェニル）−
３−ピロリジンカルボキシレート １００ｍｌのクロロホルム中の８５．２ミリモルの４−
フルオロベンゼンスルホニルクロリドを含む溶液を、室
温で３００ｍｌのクロロホルム中の７７．４ミリモルの
エチル（２α、３α）−２−（３−メトキシフェニル）
−３−ピロリジンカルボキシレート（Can. J. Chem., 6
0(7), 926, 1982 ） と９２．９ミリモルのトリエチル
アミンを含む攪拌した溶液に加える。攪拌を３時間続け
る。クロロホルム層を水で洗浄、そして溶媒の乾燥と蒸
発後、予想される生成物はシリカ上の残渣をジクロロメ
タンで濾過することにより得られる。 収率：９３％。
１−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−（３−
メトキシフェニル）−３−ピロリジニル］−４−ヘキセ
ン酸ナトリウム塩 工程Ａ：エチル（２α、３α）−１−（４−フルオロフ
ェニルスルホニル）−２−（３−メトキシフェニル）−
３−ピロリジンカルボキシレート １００ｍｌのクロロホルム中の８５．２ミリモルの４−
フルオロベンゼンスルホニルクロリドを含む溶液を、室
温で３００ｍｌのクロロホルム中の７７．４ミリモルの
エチル（２α、３α）−２−（３−メトキシフェニル）
−３−ピロリジンカルボキシレート（Can. J. Chem., 6
0(7), 926, 1982 ） と９２．９ミリモルのトリエチル
アミンを含む攪拌した溶液に加える。攪拌を３時間続け
る。クロロホルム層を水で洗浄、そして溶媒の乾燥と蒸
発後、予想される生成物はシリカ上の残渣をジクロロメ
タンで濾過することにより得られる。 収率：９３％。
【００２０】陽子核磁気共鳴（ＣＤＣｌ3 ／ＴＭＳ）：
ピロリジンの２つのジェミナル陽子２αと３αの間の結
合定数Ｊは８Ｈｚに等しい。
ピロリジンの２つのジェミナル陽子２αと３αの間の結
合定数Ｊは８Ｈｚに等しい。
【００２１】工程Ｂ：（２α、３α）−１−（４−フル
オロフェニルスルホニル）−２−（３−メトキシフェニ
ル）−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン トルエン中６６．２ミリモルの水素化ジイソブチルアル
ミニウムを含む１．５Ｍの溶液を少しずつ、不活性雰囲
気で、前の工程で得られた２５０ｍｌのトルエン中の３
３．１ミリモルの化合物を含む攪拌している溶液に、−
５０℃で加える。攪拌を３０分続けて混合物を室温にも
どす。次に５０％亜硫酸水素ナトリウム溶液を用いて反
応媒体を加水分解する。濾過し濾液を乾燥し蒸発させ、
ゆっくり結晶化させると予想される生成物が得られる。 収率：８０％ 融点：７１℃ 陽子核磁気共鳴（ＣＤＣｌ3 ／ＴＭＳ）：ピロリジンの
２つのジェミナル陽子２αと３αの間の結合定数Ｊは８
Ｈｚに等しい。
オロフェニルスルホニル）−２−（３−メトキシフェニ
ル）−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン トルエン中６６．２ミリモルの水素化ジイソブチルアル
ミニウムを含む１．５Ｍの溶液を少しずつ、不活性雰囲
気で、前の工程で得られた２５０ｍｌのトルエン中の３
３．１ミリモルの化合物を含む攪拌している溶液に、−
５０℃で加える。攪拌を３０分続けて混合物を室温にも
どす。次に５０％亜硫酸水素ナトリウム溶液を用いて反
応媒体を加水分解する。濾過し濾液を乾燥し蒸発させ、
ゆっくり結晶化させると予想される生成物が得られる。 収率：８０％ 融点：７１℃ 陽子核磁気共鳴（ＣＤＣｌ3 ／ＴＭＳ）：ピロリジンの
２つのジェミナル陽子２αと３αの間の結合定数Ｊは８
Ｈｚに等しい。
【００２２】工程Ｃ：（２α、３α）−１−（４−フル
オロフェニルスルホニル）−２−（３−メトキシフェニ
ル）−３−（シアノメチル）ピロリジン １７５ｍｌのピリジン中前の工程で得られた化合物３
１．７ミリモルと３６．８ミリモルのトシルクロリドを
含む溶液を、室温で４８時間攪拌する。次に反応媒体を
４００ｇの氷上で加水分解し、ジクロロメタンで数回抽
出する。有機層を乾燥し蒸発させて対応するトシル化物
を得て、これを２７ミリモルのシアン化カリウムの存在
下で１３０ｍｌのジメチルスルホキシド中で１００℃で
１８時間加熱する。媒体を４００ｇの氷上で冷却し加水
分解して得られた生成物を沈澱させ、濾過して、ジイソ
プロピルエーテルで洗浄し乾燥する。 収率：６０％ 融点：１３４℃ 陽子核磁気共鳴（ＣＤＣｌ3 ／ＴＭＳ）：ピロリジンの
２つのジェミナル陽子２αと３αの間の結合定数Ｊは
７．５Ｈｚに等しい。
オロフェニルスルホニル）−２−（３−メトキシフェニ
ル）−３−（シアノメチル）ピロリジン １７５ｍｌのピリジン中前の工程で得られた化合物３
１．７ミリモルと３６．８ミリモルのトシルクロリドを
含む溶液を、室温で４８時間攪拌する。次に反応媒体を
４００ｇの氷上で加水分解し、ジクロロメタンで数回抽
出する。有機層を乾燥し蒸発させて対応するトシル化物
を得て、これを２７ミリモルのシアン化カリウムの存在
下で１３０ｍｌのジメチルスルホキシド中で１００℃で
１８時間加熱する。媒体を４００ｇの氷上で冷却し加水
分解して得られた生成物を沈澱させ、濾過して、ジイソ
プロピルエーテルで洗浄し乾燥する。 収率：６０％ 融点：１３４℃ 陽子核磁気共鳴（ＣＤＣｌ3 ／ＴＭＳ）：ピロリジンの
２つのジェミナル陽子２αと３αの間の結合定数Ｊは
７．５Ｈｚに等しい。
【００２３】工程Ｄ：［（２α、３α）−１−（４−フ
ルオロフェニルスルホニル）−２−（３−メトキシフェ
ニル）−３−ピロリジニル］アセトアルデヒド トルエン中２１．４ミリモルの水素化ジイソブチルアル
ミニウムを含む１．５Ｍの溶液を少しずつ、不活性雰囲
気で、前の工程で得られた３００ｍｌのトルエン中の２
１．４ミリモルの化合物を含む攪拌している懸濁液に、
−６０℃で加える。この混合物を−６０℃で攪拌し、次
に−１０℃で２時間攪拌する。次に１００ｍｌのメタノ
ール／水（５０：５０）溶液で−１０℃で反応媒体を加
水分解する。濾過した後、濾液をジクロロメタンで抽出
する。次に有機層を乾燥し蒸発させ、溶出溶媒としてト
ルエン／メタノール（９５：５）混合物を用いて、シリ
カゲルのクロマトグラフィーにより残渣を精製すること
により、予想される生成物が得られる。 収率：６０％ 陽子核磁気共鳴（ＣＤＣｌ3 ／ＴＭＳ）：ピロリジンの
２つのジェミナル陽子２αと３αの間の結合定数Ｊは
７．５Ｈｚに等しい。
ルオロフェニルスルホニル）−２−（３−メトキシフェ
ニル）−３−ピロリジニル］アセトアルデヒド トルエン中２１．４ミリモルの水素化ジイソブチルアル
ミニウムを含む１．５Ｍの溶液を少しずつ、不活性雰囲
気で、前の工程で得られた３００ｍｌのトルエン中の２
１．４ミリモルの化合物を含む攪拌している懸濁液に、
−６０℃で加える。この混合物を−６０℃で攪拌し、次
に−１０℃で２時間攪拌する。次に１００ｍｌのメタノ
ール／水（５０：５０）溶液で−１０℃で反応媒体を加
水分解する。濾過した後、濾液をジクロロメタンで抽出
する。次に有機層を乾燥し蒸発させ、溶出溶媒としてト
ルエン／メタノール（９５：５）混合物を用いて、シリ
カゲルのクロマトグラフィーにより残渣を精製すること
により、予想される生成物が得られる。 収率：６０％ 陽子核磁気共鳴（ＣＤＣｌ3 ／ＴＭＳ）：ピロリジンの
２つのジェミナル陽子２αと３αの間の結合定数Ｊは
７．５Ｈｚに等しい。
【００２４】工程Ｅ：（４Ｚ）−６−［（２α、３α）
−１−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−（３
−メトキシフェニル）−３−ピロリジニル］−４−ヘキ
セン酸 テトラヒドロフラン中２１．２ｍｌのカリウム３級ブチ
レートの１Ｎ溶液を、不活性雰囲気で、４０ｍｌの無水
テトラヒドロフラン中の１０．６ミリモルの４−（トリ
フェニルホスホロニオ）−ブタノイックアシッドクロリ
ドを含む攪拌している懸濁液に、室温で加える。媒体を
室温で１時間攪拌し、次に０℃で冷却してから、５ｍｌ
のテトラヒドロフラン中の前の工程で得られた化合物
５．３ミリモルを滴下して加える。薄層クロマトグラフ
ィーで反応を追跡する。次に１０ｍｌの飽和塩化アンモ
ニウム溶液で反応媒体を加水分解する。濾過後濾液をエ
ーテルで洗浄する。塩酸で水層を酸性化して、ジクロロ
メタンで抽出する。有機層を水で洗浄し、乾燥し蒸発さ
せる。クロロホルム／メタノール（９７：３）を溶出溶
媒として用いてシリカゲルのクロマトグラフィーにより
残渣を精製すると、予想される生成物が酸の形で得られ
る。 収率：５０％ 陽子核磁気共鳴（ＣＤＣｌ3 ／ＴＭＳ）：ピロリジンの
２つのジェミナル陽子２αと３αの間の結合定数Ｊは
７．５Ｈｚに等しい。
−１−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−（３
−メトキシフェニル）−３−ピロリジニル］−４−ヘキ
セン酸 テトラヒドロフラン中２１．２ｍｌのカリウム３級ブチ
レートの１Ｎ溶液を、不活性雰囲気で、４０ｍｌの無水
テトラヒドロフラン中の１０．６ミリモルの４−（トリ
フェニルホスホロニオ）−ブタノイックアシッドクロリ
ドを含む攪拌している懸濁液に、室温で加える。媒体を
室温で１時間攪拌し、次に０℃で冷却してから、５ｍｌ
のテトラヒドロフラン中の前の工程で得られた化合物
５．３ミリモルを滴下して加える。薄層クロマトグラフ
ィーで反応を追跡する。次に１０ｍｌの飽和塩化アンモ
ニウム溶液で反応媒体を加水分解する。濾過後濾液をエ
ーテルで洗浄する。塩酸で水層を酸性化して、ジクロロ
メタンで抽出する。有機層を水で洗浄し、乾燥し蒸発さ
せる。クロロホルム／メタノール（９７：３）を溶出溶
媒として用いてシリカゲルのクロマトグラフィーにより
残渣を精製すると、予想される生成物が酸の形で得られ
る。 収率：５０％ 陽子核磁気共鳴（ＣＤＣｌ3 ／ＴＭＳ）：ピロリジンの
２つのジェミナル陽子２αと３αの間の結合定数Ｊは
７．５Ｈｚに等しい。
【００２５】次にこの酸のメタノール溶液に１Ｎの水酸
化ナトリウムを加えて、室温で１時間攪拌し、エーテル
を用いて蒸発させ塩を沈澱させて、酸を対応するナトリ
ウム塩に変換する。 元素微量分析（ナトリウム塩）： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値 ５８．８４ ５．３７ ２．９８ ６．８３ 実測値 ５９．０９ ５．３９ ３．０３ ６．６１
化ナトリウムを加えて、室温で１時間攪拌し、エーテル
を用いて蒸発させ塩を沈澱させて、酸を対応するナトリ
ウム塩に変換する。 元素微量分析（ナトリウム塩）： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値 ５８．８４ ５．３７ ２．９８ ６．８３ 実測値 ５９．０９ ５．３９ ３．０３ ６．６１
【００２６】例２から６は、例１に記載した方法に従
い、適当な出発物質を用いて得られた。 例２：（４Ｚ）−６−［（２α、３α）−１−（４−フ
ルオロフェニルスルホニル）−２−（３−ピリジル）−
３−ピロリジニル］−４−ヘキセン酸ナトリウム塩 収率（工程Ｅ）：４０％ 陽子核磁気共鳴（ＤＭＳＯ−ｄ6 ／ＴＭＳ）：ピロリジ
ンの２つのジェミナル陽子２αと３αの間の結合定数Ｊ
は７．５Ｈｚに等しい。 元素微量分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値 ５７．２６ ５．０３ ６．３６ ７．２８ 実測値 ５７．５２ ５．２３ ６．３５ ７．５３
い、適当な出発物質を用いて得られた。 例２：（４Ｚ）−６−［（２α、３α）−１−（４−フ
ルオロフェニルスルホニル）−２−（３−ピリジル）−
３−ピロリジニル］−４−ヘキセン酸ナトリウム塩 収率（工程Ｅ）：４０％ 陽子核磁気共鳴（ＤＭＳＯ−ｄ6 ／ＴＭＳ）：ピロリジ
ンの２つのジェミナル陽子２αと３αの間の結合定数Ｊ
は７．５Ｈｚに等しい。 元素微量分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値 ５７．２６ ５．０３ ６．３６ ７．２８ 実測値 ５７．５２ ５．２３ ６．３５ ７．５３
【００２７】例３：（４Ｚ）−６−［（２α、３α）−
１−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−（４−
クロロフェニル）−３−ピロリジニル］−４−ヘキセン
酸ナトリウム塩 収率（工程Ｅ）：６２％ 陽子核磁気共鳴（ＣＤＣｌ3 ／ＴＭＳ） ピロリジンの２つのジェミナル陽子２αと３αの間の結
合定数Ｊは７．５Ｈｚに等しい。 質量スペクトル：電子衝撃 Ｍ+ ：ｍ／ｚ＝４５１（理論値：４５１．９）
１−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−（４−
クロロフェニル）−３−ピロリジニル］−４−ヘキセン
酸ナトリウム塩 収率（工程Ｅ）：６２％ 陽子核磁気共鳴（ＣＤＣｌ3 ／ＴＭＳ） ピロリジンの２つのジェミナル陽子２αと３αの間の結
合定数Ｊは７．５Ｈｚに等しい。 質量スペクトル：電子衝撃 Ｍ+ ：ｍ／ｚ＝４５１（理論値：４５１．９）
【００２８】例４：（４Ｚ）−６−［（２α、３α）−
１−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−フェニ
ル−３−ピロリジニル］−４−ヘキセン酸ナトリウム塩 収率（工程Ｅ）：４５％ 陽子核磁気共鳴（ＤＭＳＯ−ｄ6 ／ＴＭＳ）：ピロリジ
ンの２つのジェミナル陽子２αと３αの間の結合定数Ｊ
は８Ｈｚに等しい。 元素微量分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｃｌ％ Ｓ％ 計算値 ５７．９６ ５．０８ ３．０７ ７．７８ ７．０３ 実測値 ５７．６４ ５．２１ ３．０７ ７．５４ ６．９３
１−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−フェニ
ル−３−ピロリジニル］−４−ヘキセン酸ナトリウム塩 収率（工程Ｅ）：４５％ 陽子核磁気共鳴（ＤＭＳＯ−ｄ6 ／ＴＭＳ）：ピロリジ
ンの２つのジェミナル陽子２αと３αの間の結合定数Ｊ
は８Ｈｚに等しい。 元素微量分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｃｌ％ Ｓ％ 計算値 ５７．９６ ５．０８ ３．０７ ７．７８ ７．０３ 実測値 ５７．６４ ５．２１ ３．０７ ７．５４ ６．９３
【００２９】例５：（４Ｚ）−６−［（２α、３α）−
１−ベンジル−２−（３−ピリジル）−３−ピロリジニ
ル］−４−ヘキセン酸ナトリウム塩 収率（工程Ｅ）：３０％ 陽子核磁気共鳴（ＤＭＳＯ−ｄ6 ／ＴＭＳ）：ピロリジ
ンの２つのジェミナル陽子２αと３αの間の結合定数Ｊ
は７．５Ｈｚに等しい。
１−ベンジル−２−（３−ピリジル）−３−ピロリジニ
ル］−４−ヘキセン酸ナトリウム塩 収率（工程Ｅ）：３０％ 陽子核磁気共鳴（ＤＭＳＯ−ｄ6 ／ＴＭＳ）：ピロリジ
ンの２つのジェミナル陽子２αと３αの間の結合定数Ｊ
は７．５Ｈｚに等しい。
【００３０】例６：（５Ｚ）−７−［（２α、３α）−
１−ベンジル−２−（３−メトキシフェニル）−３−ピ
ロリジニル］−５−ヘプテン酸ナトリウム塩 収率（工程Ｅ）：５０％ 陽子核磁気共鳴（ＤＭＳＯ−ｄ6 ／ＴＭＳ）：ピロリジ
ンの２つのジェミナル陽子２αと３αの間の結合定数Ｊ
は７．５Ｈｚに等しい。
１−ベンジル−２−（３−メトキシフェニル）−３−ピ
ロリジニル］−５−ヘプテン酸ナトリウム塩 収率（工程Ｅ）：５０％ 陽子核磁気共鳴（ＤＭＳＯ−ｄ6 ／ＴＭＳ）：ピロリジ
ンの２つのジェミナル陽子２αと３αの間の結合定数Ｊ
は７．５Ｈｚに等しい。
【００３１】例７：（４Ｚ）−６−｛（２α、３α）−
１−［（２−ピリジル）メチル］−２−フェニル−３−
ピロリジニル］−５−ヘキセン酸ナトリウム塩 工程Ａ：（２α、３α）−２−フェニル−３−（ヒドロ
キシメチル）ピロリジン １００ｍｌのエーテル中に６８．４ミリモルの（２α、
３α）−２−フェニル−３−ピロリジンカルボキシレー
ト（Can. J. Chem., 60(7), 926, 1982 に記載の方法で
調製した）を含む溶液を、１００ｍｌのエーテル中の６
８．４ミリモルの水素化リチウムアルミニウムの０℃の
懸濁液に滴下して加える。０℃で３０分反応媒体の攪拌
を続ける。次に１５ｍｌの酢酸エチルと２０ｍｌの飽和
塩化アンモニウム水溶液を加える。生成した沈澱物を濾
過した後、濾液を水で洗浄し、ユーを乾燥し蒸発させる
ことにより、予想される生成物が得られる。 収率：９２％ 陽子核磁気共鳴（ＣＤＣｌ3 ／ＴＭＳ）：ピロリジンの
２つのジェミナル陽子２αと３αの間の結合定数Ｊは
７．３Ｈｚに等しい。
１−［（２−ピリジル）メチル］−２−フェニル−３−
ピロリジニル］−５−ヘキセン酸ナトリウム塩 工程Ａ：（２α、３α）−２−フェニル−３−（ヒドロ
キシメチル）ピロリジン １００ｍｌのエーテル中に６８．４ミリモルの（２α、
３α）−２−フェニル−３−ピロリジンカルボキシレー
ト（Can. J. Chem., 60(7), 926, 1982 に記載の方法で
調製した）を含む溶液を、１００ｍｌのエーテル中の６
８．４ミリモルの水素化リチウムアルミニウムの０℃の
懸濁液に滴下して加える。０℃で３０分反応媒体の攪拌
を続ける。次に１５ｍｌの酢酸エチルと２０ｍｌの飽和
塩化アンモニウム水溶液を加える。生成した沈澱物を濾
過した後、濾液を水で洗浄し、ユーを乾燥し蒸発させる
ことにより、予想される生成物が得られる。 収率：９２％ 陽子核磁気共鳴（ＣＤＣｌ3 ／ＴＭＳ）：ピロリジンの
２つのジェミナル陽子２αと３αの間の結合定数Ｊは
７．３Ｈｚに等しい。
【００３２】工程Ａ：（２α、３α）−１−（ピリジル
メチル）−２−フェニル−３−（ヒドロキシメチル）ピ
ロリジン 例の工程Ａに記載の方法を用いて、４−フルオロフェニ
ルスルホニルクロリドの代わりに２−（クロロメチル）
−ピリジンを用いることにより予想される生成物が得ら
れる。 収率：８７％ 陽子核磁気共鳴（ＣＤＣｌ3 ／ＴＭＳ）：ピロリジンの
２つのジェミナル陽子２αと３αの間の結合定数Ｊは６
Ｈｚに等しい。
メチル）−２−フェニル−３−（ヒドロキシメチル）ピ
ロリジン 例の工程Ａに記載の方法を用いて、４−フルオロフェニ
ルスルホニルクロリドの代わりに２−（クロロメチル）
−ピリジンを用いることにより予想される生成物が得ら
れる。 収率：８７％ 陽子核磁気共鳴（ＣＤＣｌ3 ／ＴＭＳ）：ピロリジンの
２つのジェミナル陽子２αと３αの間の結合定数Ｊは６
Ｈｚに等しい。
【００３３】工程ＣからＥ：この例の工程ＣからＥは、
例１の工程ＣからＥに同じである。工程 収率：３５％ 陽子核磁気共鳴（ＣＤＣｌ3 ／ＴＭＳ）：ピロリジンの
２つのジェミナル陽子２αと３αの間の結合定数Ｊは８
Ｈｚに等しい。 元素微量分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 ７０．９５ ６．７７ ７．５２ 実測値 ７１．０７ ６．９８ ７．４７
例１の工程ＣからＥに同じである。工程 収率：３５％ 陽子核磁気共鳴（ＣＤＣｌ3 ／ＴＭＳ）：ピロリジンの
２つのジェミナル陽子２αと３αの間の結合定数Ｊは８
Ｈｚに等しい。 元素微量分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 ７０．９５ ６．７７ ７．５２ 実測値 ７１．０７ ６．９８ ７．４７
【００３４】例８：（４Ｚ）−６−［（２α、３α）−
１−ニコチノイル−２−フェニル−３−ピロリジニル］
−４−ヘキセン酸ナトリウム塩 この化合物は、例７に記載の方法と同じ方法で、対応す
る出発物質を用いることにより合成される。
１−ニコチノイル−２−フェニル−３−ピロリジニル］
−４−ヘキセン酸ナトリウム塩 この化合物は、例７に記載の方法と同じ方法で、対応す
る出発物質を用いることにより合成される。
【００３５】例９：（４Ｚ）−６−［（２α、３β）−
１−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−（３−
メトキシフェニル）−３−ピロリジニル〕−４−ヘキセ
ン酸ナトリウム塩 工程Ａ：エチル（２α、３α）−１−（４−フルオロフ
ェニルスルホニル）−２−（３−メトキシフェニル）−
３−ピロリジンカルボキシレート この工程は例１の工程Ａと同じである。 工程Ａ’：エチル（２α、３β）−１−（４−フルオロ
フェニルスルホニル）−２−（３−メトキシフェニル）
−３−ピロリジンカルボキシレート ３０ｍｌのエタノール中の４０ミリモルのこの化合物
を、ナトリウムエチレート野存在下で室温で２時間攪拌
することにより、予想される生成物は前の工程で記載し
た化合物のエピマー化により得られる。溶媒を蒸発後、
残渣を５ｍｌの水で加水分解して、ジクロロメタンで抽
出する。有機層を乾燥し蒸発させて予想される生成物が
得られる。 収率：９０％ 陽子核磁気共鳴（ＣＤＣｌ3 ／ＴＭＳ）：ピロリジンの
２つのジェミナル陽子２αと３βの間の結合定数Ｊは
４．５Ｈｚに等しい。
１−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−（３−
メトキシフェニル）−３−ピロリジニル〕−４−ヘキセ
ン酸ナトリウム塩 工程Ａ：エチル（２α、３α）−１−（４−フルオロフ
ェニルスルホニル）−２−（３−メトキシフェニル）−
３−ピロリジンカルボキシレート この工程は例１の工程Ａと同じである。 工程Ａ’：エチル（２α、３β）−１−（４−フルオロ
フェニルスルホニル）−２−（３−メトキシフェニル）
−３−ピロリジンカルボキシレート ３０ｍｌのエタノール中の４０ミリモルのこの化合物
を、ナトリウムエチレート野存在下で室温で２時間攪拌
することにより、予想される生成物は前の工程で記載し
た化合物のエピマー化により得られる。溶媒を蒸発後、
残渣を５ｍｌの水で加水分解して、ジクロロメタンで抽
出する。有機層を乾燥し蒸発させて予想される生成物が
得られる。 収率：９０％ 陽子核磁気共鳴（ＣＤＣｌ3 ／ＴＭＳ）：ピロリジンの
２つのジェミナル陽子２αと３βの間の結合定数Ｊは
４．５Ｈｚに等しい。
【００３６】工程ＢからＥ：これらの工程は例１に記載
したものと同じである。 収率：３８％ 陽子核磁気共鳴（ＣＤＣｌ3 ／ＴＭＳ）：ピロリジンの
２つのジェミナル陽子２αと３βの間の結合定数Ｊは１
１Ｈｚに等しい。
したものと同じである。 収率：３８％ 陽子核磁気共鳴（ＣＤＣｌ3 ／ＴＭＳ）：ピロリジンの
２つのジェミナル陽子２αと３βの間の結合定数Ｊは１
１Ｈｚに等しい。
【００３７】例１０と１１は例９に記載の方法により、
対応する出発物質を用いて合成された。 例１０：（４Ｚ）−６−［（２α、３β）−１−ベンジ
ル−２−（３−メトキシフェニル）−３−ピロリジニ
ル］−４−ヘキセン酸塩酸塩 収率：５３％ 陽子核磁気共鳴（ＣＤＣｌ3 ／ＴＭＳ）：ピロリジンの
２つのジェミナル陽子２αと３βの間の結合定数Ｊは１
１Ｈｚに等しい。 質量スペクトル（酸）：電子衝撃 Ｍ+ ：ｍ／ｚ＝３７９（理論値：３７９．５）
対応する出発物質を用いて合成された。 例１０：（４Ｚ）−６−［（２α、３β）−１−ベンジ
ル−２−（３−メトキシフェニル）−３−ピロリジニ
ル］−４−ヘキセン酸塩酸塩 収率：５３％ 陽子核磁気共鳴（ＣＤＣｌ3 ／ＴＭＳ）：ピロリジンの
２つのジェミナル陽子２αと３βの間の結合定数Ｊは１
１Ｈｚに等しい。 質量スペクトル（酸）：電子衝撃 Ｍ+ ：ｍ／ｚ＝３７９（理論値：３７９．５）
【００３８】例１１：（５Ｚ）−７−［（２α、３β）
−１−ベンジル−２−（３−メトキシフェニル）−３−
ピロリジニル］−５−ヘプテン酸塩酸塩 収率：３８％ 陽子核磁気共鳴（ＣＤＣｌ3 ／ＴＭＳ）：ピロリジンの
２つのジェミナル陽子２αと３βの間の結合定数Ｊは１
１Ｈｚに等しい。
−１−ベンジル−２−（３−メトキシフェニル）−３−
ピロリジニル］−５−ヘプテン酸塩酸塩 収率：３８％ 陽子核磁気共鳴（ＣＤＣｌ3 ／ＴＭＳ）：ピロリジンの
２つのジェミナル陽子２αと３βの間の結合定数Ｊは１
１Ｈｚに等しい。
【００３９】例１２：（４Ｚ）−５−［（２α、３α）
−１−（４−クロロフェニルスルホニル）−２−フェニ
ル−３−ピロリジニル］−４−ヘプテン酸ナトリウム塩 工程Ａ：エチル（２α、３α）−１−（４−クロロフェ
ニルスルホニル）−２−フェニル−３−ピロリジンカル
ボキシレート この予想される生成物は、例１の工程Ａに記載の方法と
同じ方法で、対応する出発物質を用いることにより得ら
れる。 工程Ｂ：［（２α、３β）−１−（４−クロロフェニル
スルホニル）−２−フェニル−３−ピロリジニル］アセ
トアルデヒド この予想される生成物は、例１の工程Ｄに記載の方法と
同じ方法で、前の工程に記載する生成物を用いることに
より得られる。 工程Ｃ：（４Ｚ）−５−［（２α、３α）−１−（４−
クロロフェニルスルホニル）−２−フェニル−３−ピロ
リジニル］−５−ヘキセン酸 この予想される生成物は、例１の工程Ｅに記載の方法と
同じ方法で、前の工程に記載する生成物を用いることに
より得られる。 収率：２０％ 陽子核磁気共鳴（ＣＤＣｌ3 ／ＴＭＳ）：ピロリジンの
２つのジェミナル陽子２αと３αの間の結合定数Ｊは７
Ｈｚに等しい。
−１−（４−クロロフェニルスルホニル）−２−フェニ
ル−３−ピロリジニル］−４−ヘプテン酸ナトリウム塩 工程Ａ：エチル（２α、３α）−１−（４−クロロフェ
ニルスルホニル）−２−フェニル−３−ピロリジンカル
ボキシレート この予想される生成物は、例１の工程Ａに記載の方法と
同じ方法で、対応する出発物質を用いることにより得ら
れる。 工程Ｂ：［（２α、３β）−１−（４−クロロフェニル
スルホニル）−２−フェニル−３−ピロリジニル］アセ
トアルデヒド この予想される生成物は、例１の工程Ｄに記載の方法と
同じ方法で、前の工程に記載する生成物を用いることに
より得られる。 工程Ｃ：（４Ｚ）−５−［（２α、３α）−１−（４−
クロロフェニルスルホニル）−２−フェニル−３−ピロ
リジニル］−５−ヘキセン酸 この予想される生成物は、例１の工程Ｅに記載の方法と
同じ方法で、前の工程に記載する生成物を用いることに
より得られる。 収率：２０％ 陽子核磁気共鳴（ＣＤＣｌ3 ／ＴＭＳ）：ピロリジンの
２つのジェミナル陽子２αと３αの間の結合定数Ｊは７
Ｈｚに等しい。
【００４０】例１３：（５Ｚ）−６−［（２α、３α）
−１−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−（４
−クロロフェニル）−３−ピロリジニル］−５−ヘキセ
ン酸 この化合物は、例１２に記載の方法と同じ方法で、対応
する出発物質を用いることにより得られる。 収率：２０％ 陽子核磁気共鳴（ＣＤＣｌ3 ／ＴＭＳ）：ピロリジンの
２つのジェミナル陽子２αと３αの間の結合定数Ｊは
７．５Ｈｚに等しい。
−１−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−（４
−クロロフェニル）−３−ピロリジニル］−５−ヘキセ
ン酸 この化合物は、例１２に記載の方法と同じ方法で、対応
する出発物質を用いることにより得られる。 収率：２０％ 陽子核磁気共鳴（ＣＤＣｌ3 ／ＴＭＳ）：ピロリジンの
２つのジェミナル陽子２αと３αの間の結合定数Ｊは
７．５Ｈｚに等しい。
【００４１】例１４：（４Ｚ）−６−［（２α、３α）
−１−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−（３
−ヒドロキシフェニル）−３−ピロリジニル］−５−ヘ
キセン酸ナトリウム塩 ジクロロメタン中の０．８４ｍｌの８Ｍのボロントリブ
ロミド溶液を、５０ｍｌ中のジクロロメタン中の例１に
記載の化合物１１ミリモルを含む箔版下溶液中に−７８
℃で滴下して加える。反応媒体は室温に戻った後、４時
間攪拌を続ける。これ次に１０ｍｌの飽和塩化アンモニ
ウムと１０ｍｌのメタノールで加水分解する。ジクロロ
メタンで抽出した後、有機層を乾燥し蒸発させる。予想
される生成物は溶出溶媒としてジクロロメタン／メタノ
ール（９５：５）を用いてシリカゲルのクロマトグラフ
ィーにより精製し、対応するナトリウム塩に変換するこ
とにより得られる。 収率：９４％ 陽子核磁気共鳴（ＤＭＳＯ−ｄ6 ／ＴＭＳ）：ピロリジ
ンの２つのジェミナル陽子２αと３αの間の結合定数Ｊ
は７．５Ｈｚに等しい。 元素微量分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値 ５８．０１ ５．０７ ３．０８ ７．０７ 実測値 ５７．９９ ５．４１ ２．９７ ６．８９
−１−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−（３
−ヒドロキシフェニル）−３−ピロリジニル］−５−ヘ
キセン酸ナトリウム塩 ジクロロメタン中の０．８４ｍｌの８Ｍのボロントリブ
ロミド溶液を、５０ｍｌ中のジクロロメタン中の例１に
記載の化合物１１ミリモルを含む箔版下溶液中に−７８
℃で滴下して加える。反応媒体は室温に戻った後、４時
間攪拌を続ける。これ次に１０ｍｌの飽和塩化アンモニ
ウムと１０ｍｌのメタノールで加水分解する。ジクロロ
メタンで抽出した後、有機層を乾燥し蒸発させる。予想
される生成物は溶出溶媒としてジクロロメタン／メタノ
ール（９５：５）を用いてシリカゲルのクロマトグラフ
ィーにより精製し、対応するナトリウム塩に変換するこ
とにより得られる。 収率：９４％ 陽子核磁気共鳴（ＤＭＳＯ−ｄ6 ／ＴＭＳ）：ピロリジ
ンの２つのジェミナル陽子２αと３αの間の結合定数Ｊ
は７．５Ｈｚに等しい。 元素微量分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値 ５８．０１ ５．０７ ３．０８ ７．０７ 実測値 ５７．９９ ５．４１ ２．９７ ６．８９
【００４２】例１５、１６および１７の化合物は、例１
４に記載の方法と同じ方法で、適当な出発物質を用いる
ことにより得られる。 例１５：（５Ｚ）−７−［（２α、３α）−１−（４−
フルオロフェニルスルホニル）−２−（３−ヒドロキシ
フェニル）−３−ピロリジニル］−５−ヘプテン酸ナト
リウム塩 収率：７５％ 陽子核磁気共鳴（ＣＤＣｌ3 ／ＴＭＳ）：ピロリジンの
２つのジェミナル陽子２αと３αの間の結合定数Ｊは
７．５Ｈｚに等しい。 元素微量分析 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値 ５８．８４ ５．３７ ２．９８ ６．８３ 実測値 ５８．４７ ５．４９ ３．０３ ６．９４
４に記載の方法と同じ方法で、適当な出発物質を用いる
ことにより得られる。 例１５：（５Ｚ）−７−［（２α、３α）−１−（４−
フルオロフェニルスルホニル）−２−（３−ヒドロキシ
フェニル）−３−ピロリジニル］−５−ヘプテン酸ナト
リウム塩 収率：７５％ 陽子核磁気共鳴（ＣＤＣｌ3 ／ＴＭＳ）：ピロリジンの
２つのジェミナル陽子２αと３αの間の結合定数Ｊは
７．５Ｈｚに等しい。 元素微量分析 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値 ５８．８４ ５．３７ ２．９８ ６．８３ 実測値 ５８．４７ ５．４９ ３．０３ ６．９４
【００４３】例１６：（４Ｚ）−６−［（２α、３β）
−１−ベンジル−２−（３−ヒドロキシフェニル）−３
−ピロリジニル］−４−ヘキセン酸ハイドロブロミド 収率：８０％ 陽子核磁気共鳴（ＣＤＣｌ3 ／ＴＭＳ）：ピロリジンの
２つのジェミナル陽子２αと２βの間の結合定数Ｊは１
０Ｈｚに等しい。元素微量分析 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値 ６１．８９ ６．３２ ３．１４ １７．９０ 実測値 ６１．８３ ６．４０ ３．０２ １７．６０
−１−ベンジル−２−（３−ヒドロキシフェニル）−３
−ピロリジニル］−４−ヘキセン酸ハイドロブロミド 収率：８０％ 陽子核磁気共鳴（ＣＤＣｌ3 ／ＴＭＳ）：ピロリジンの
２つのジェミナル陽子２αと２βの間の結合定数Ｊは１
０Ｈｚに等しい。元素微量分析 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値 ６１．８９ ６．３２ ３．１４ １７．９０ 実測値 ６１．８３ ６．４０ ３．０２ １７．６０
【００４４】例１７ （４Ｚ）−６−［（２α、３β）
−１−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−（３
−ヒドロキシフェニル）−３−ピロリジニル］−４−ヘ
キセン酸ナトリウム塩 収率：７４％ 陽子核磁気共鳴（ＣＤＣｌ3 ／ＴＭＳ）：ピロリジンの
２つのジェミナル陽子２αと３βの間の結合定数Ｊは１
１Ｈｚに等しい。 元素微量分析 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値 ５８．０１ ５．０９ ３．０８ ７．０４ 実測値 ５７．９１ ５．３９ ３．０９ ６．８７
−１−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−（３
−ヒドロキシフェニル）−３−ピロリジニル］−４−ヘ
キセン酸ナトリウム塩 収率：７４％ 陽子核磁気共鳴（ＣＤＣｌ3 ／ＴＭＳ）：ピロリジンの
２つのジェミナル陽子２αと３βの間の結合定数Ｊは１
１Ｈｚに等しい。 元素微量分析 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値 ５８．０１ ５．０９ ３．０８ ７．０４ 実測値 ５７．９１ ５．３９ ３．０９ ６．８７
【００４５】例１８ ７−［（２α、３α）−１−（４
−フルオロフェニルスルホニル）−２−（３−ヒドロキ
シフェニル）−３−ピロリジニル］ヘプテン酸ナトリウ
ム塩２５ｍｌのエタノール中に例１５に記載の化合物
１．０６ミリモルを含む溶液を、活性炭上のパラジウム
（１０％Ｐｄ）５０ｍｇの存在下で水素雰囲気中で、室
温で大気圧下で攪拌する。触媒を濾過後、溶媒を蒸発さ
せエーテル中で再結晶することにより、予想される生成
物が得られる。 収率：９９％ 融 点：１８０−１８２℃ 陽子核磁気共鳴（ＣＤＣｌ3 ／ＴＭＳ）：ピロリジンの
２つのジェミナル陽子２αと３αの間の結合定数Ｊは７
Ｈｚに等しい。 元素微量分析 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値 ５８．５９ ５．７７ ２．９７ ６．８０ 実測値 ５７．９２ ５．８３ ３．０３ ６．４７
−フルオロフェニルスルホニル）−２−（３−ヒドロキ
シフェニル）−３−ピロリジニル］ヘプテン酸ナトリウ
ム塩２５ｍｌのエタノール中に例１５に記載の化合物
１．０６ミリモルを含む溶液を、活性炭上のパラジウム
（１０％Ｐｄ）５０ｍｇの存在下で水素雰囲気中で、室
温で大気圧下で攪拌する。触媒を濾過後、溶媒を蒸発さ
せエーテル中で再結晶することにより、予想される生成
物が得られる。 収率：９９％ 融 点：１８０−１８２℃ 陽子核磁気共鳴（ＣＤＣｌ3 ／ＴＭＳ）：ピロリジンの
２つのジェミナル陽子２αと３αの間の結合定数Ｊは７
Ｈｚに等しい。 元素微量分析 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値 ５８．５９ ５．７７ ２．９７ ６．８０ 実測値 ５７．９２ ５．８３ ３．０３ ６．４７
【００４６】例１９と２０の化合物は、例１８に記載の
方法と同じ方法で、適当な出発物質を用いることにより
得られる。 例１９：６−［（２α、３α）−１−フェニルスルホニ
ル−２−３−ピロリジニル］ヘキサン酸ナトリウム塩 収率：９９％ 融点：１７０−１７４℃ 陽子核磁気共鳴（ＣＤＣｌ3 ／ＴＭＳ）：ピロリジンの
２つのジェミナル陽子２αと３αの間の結合定数Ｊは
７．５Ｈｚに等しい。 元素微量分析 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値 ６２．３９ ６．１９ ３．３１ ７．５７ 実測値 ６２．２１ ６．２１ ３．４１ ６．７９
方法と同じ方法で、適当な出発物質を用いることにより
得られる。 例１９：６−［（２α、３α）−１−フェニルスルホニ
ル−２−３−ピロリジニル］ヘキサン酸ナトリウム塩 収率：９９％ 融点：１７０−１７４℃ 陽子核磁気共鳴（ＣＤＣｌ3 ／ＴＭＳ）：ピロリジンの
２つのジェミナル陽子２αと３αの間の結合定数Ｊは
７．５Ｈｚに等しい。 元素微量分析 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値 ６２．３９ ６．１９ ３．３１ ７．５７ 実測値 ６２．２１ ６．２１ ３．４１ ６．７９
【００４７】例２０：６−［（２α、３α）−１−（４
−フルオロフェニルスルホニル）−２−（３−ピリジ
ル）−３−ピロリジニル）ヘキサン酸ナトリウム塩 収率：９９％ 陽子核磁気共鳴（ＣＤＣｌ3 ／ＴＭＳ）：ピロリジンの
２つのジェミナル陽子２αと２βの間の結合定数Ｊは１
０Ｈｚに等しい。 元素微量分析 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値 ５７．００ ５．４７ ６．３３ ７．２５ 実測値 ５６．９２ ５．５５ ６．２０ ６．８１
−フルオロフェニルスルホニル）−２−（３−ピリジ
ル）−３−ピロリジニル）ヘキサン酸ナトリウム塩 収率：９９％ 陽子核磁気共鳴（ＣＤＣｌ3 ／ＴＭＳ）：ピロリジンの
２つのジェミナル陽子２αと２βの間の結合定数Ｊは１
０Ｈｚに等しい。 元素微量分析 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値 ５７．００ ５．４７ ６．３３ ７．２５ 実測値 ５６．９２ ５．５５ ６．２０ ６．８１
【００４８】例２１ （４Ｚ）−６ー｛（２α、３α）
−１−［（３−ピリジル）メチル］−２−フェニル−３
−ピロリジニル｝−４−ヘキセン酸ナトリウム塩 工程Ａ：エチル（２α、３α）−１−［（３−ピリジ
ル）メチル］−２−フェニル−３−ピロリジンカルボキ
シレート ５０ｍｌのアセトニトリル中の７５．２ミリモルの３ー
（クロロメチル）ピリジンの溶液を、２００ｍｌのアセ
トニトリル中の６８．４ミリモルのエチル（２α、３
α）−２−フェニル−３−ピロリジンカルボキシレート
（Can. J. Chem.,60(7), 926, 1982 に記載の方法で調
製される）と１６７ミリモルの炭酸カリウムを含む攪拌
した懸濁液中に、室温で少しずつ加える。攪拌を４８時
間続ける。塩を濾過し溶媒を濃縮した後、ジクロロメタ
ン／メタノール（９５：５）を溶出液として用いてシリ
カゲルのクロマトグラフィーにより、予想される生成物
が得られる、 収率：９３％ 陽子核磁気共鳴（ＣＤＣｌ3 ／ＴＭＳ）：ピロリジンの
２つのジェミナル陽子２αと３αの間の結合定数Ｊは８
Ｈｚに等しい。
−１−［（３−ピリジル）メチル］−２−フェニル−３
−ピロリジニル｝−４−ヘキセン酸ナトリウム塩 工程Ａ：エチル（２α、３α）−１−［（３−ピリジ
ル）メチル］−２−フェニル−３−ピロリジンカルボキ
シレート ５０ｍｌのアセトニトリル中の７５．２ミリモルの３ー
（クロロメチル）ピリジンの溶液を、２００ｍｌのアセ
トニトリル中の６８．４ミリモルのエチル（２α、３
α）−２−フェニル−３−ピロリジンカルボキシレート
（Can. J. Chem.,60(7), 926, 1982 に記載の方法で調
製される）と１６７ミリモルの炭酸カリウムを含む攪拌
した懸濁液中に、室温で少しずつ加える。攪拌を４８時
間続ける。塩を濾過し溶媒を濃縮した後、ジクロロメタ
ン／メタノール（９５：５）を溶出液として用いてシリ
カゲルのクロマトグラフィーにより、予想される生成物
が得られる、 収率：９３％ 陽子核磁気共鳴（ＣＤＣｌ3 ／ＴＭＳ）：ピロリジンの
２つのジェミナル陽子２αと３αの間の結合定数Ｊは８
Ｈｚに等しい。
【００４９】工程Ｂ：（２α、３α）−１−［（３−ピ
リジル）メチル］−２−フェニル−３−（ヒドロキシメ
チル）ピロリジン 例７の工程Ａに記載した方法を用いて、エーテルの代わ
りにテトラヒドロフランを使用することにより、予想さ
れる生成物が得られる。 収率：６６％ 融点：１３９℃ 陽子核磁気共鳴（ＣＤＣｌ3 ／ＴＭＳ）：ピロリジンの
２つのジェミナル陽子２αと３αの間の結合定数Ｊは７
Ｈｚに等しい。
リジル）メチル］−２−フェニル−３−（ヒドロキシメ
チル）ピロリジン 例７の工程Ａに記載した方法を用いて、エーテルの代わ
りにテトラヒドロフランを使用することにより、予想さ
れる生成物が得られる。 収率：６６％ 融点：１３９℃ 陽子核磁気共鳴（ＣＤＣｌ3 ／ＴＭＳ）：ピロリジンの
２つのジェミナル陽子２αと３αの間の結合定数Ｊは７
Ｈｚに等しい。
【００５０】工程ＣとＤ：例１の工程ＣとＤに同じであ
る。 工程Ｅ：メチル（２α、３α）−｛１−［（３−ピリジ
ル）メチル］−２−フェニル−３−ピロリジニル｝−４
−ヘキセノエート テトラヒドロフラン中の２１．２ｍｌの１Ｎの３級ブチ
レートカリウム溶液を、４０ｍｌの無水テトラヒドロフ
ラン中の１０．６ミリモルの４−（トリフェニルホスホ
ニオ）ブタノイックアシッドクロリドを複合体攪拌した
懸濁液中に、室温で不活性の雰囲気中でゆっくり加え
る。媒体を室温で１時間攪拌して、０℃に冷却した後、
５ｍｌのテトラヒドロフラン中の前の工程で得られた
５．３ミリモルの溶液を滴下して加える。反応媒体を室
温で２時間攪拌した後、１０ｍｌの飽和塩化アンモニウ
ム溶液で加水分解する。濾過後濾液をエーテルで洗浄す
る。酢酸を加えてｐＨを７に戻し、次にジクロロメタン
で抽出する。有機層を０℃に冷却し、エーテル中のジア
ゾメタンの溶液を黄色い色が継続するまで滴下して加え
る。過剰のジアゾメタンは酢酸を１滴加えて分解させ
る。反応媒体を硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を蒸
発除去する。溶出液としてジクロロメタン／メタノール
を用いて、シリカゲルのクロマトグラフィーにより残渣
を精製することにより、予想される生成物が得られる。 収率：９３％ 陽子核磁気共鳴（ＣＤＣｌ3 ／ＴＭＳ）：ピロリジンの
２つのジェミナル陽子２αと３αの間の結合定数Ｊは８
Ｈｚに等しい。
る。 工程Ｅ：メチル（２α、３α）−｛１−［（３−ピリジ
ル）メチル］−２−フェニル−３−ピロリジニル｝−４
−ヘキセノエート テトラヒドロフラン中の２１．２ｍｌの１Ｎの３級ブチ
レートカリウム溶液を、４０ｍｌの無水テトラヒドロフ
ラン中の１０．６ミリモルの４−（トリフェニルホスホ
ニオ）ブタノイックアシッドクロリドを複合体攪拌した
懸濁液中に、室温で不活性の雰囲気中でゆっくり加え
る。媒体を室温で１時間攪拌して、０℃に冷却した後、
５ｍｌのテトラヒドロフラン中の前の工程で得られた
５．３ミリモルの溶液を滴下して加える。反応媒体を室
温で２時間攪拌した後、１０ｍｌの飽和塩化アンモニウ
ム溶液で加水分解する。濾過後濾液をエーテルで洗浄す
る。酢酸を加えてｐＨを７に戻し、次にジクロロメタン
で抽出する。有機層を０℃に冷却し、エーテル中のジア
ゾメタンの溶液を黄色い色が継続するまで滴下して加え
る。過剰のジアゾメタンは酢酸を１滴加えて分解させ
る。反応媒体を硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を蒸
発除去する。溶出液としてジクロロメタン／メタノール
を用いて、シリカゲルのクロマトグラフィーにより残渣
を精製することにより、予想される生成物が得られる。 収率：９３％ 陽子核磁気共鳴（ＣＤＣｌ3 ／ＴＭＳ）：ピロリジンの
２つのジェミナル陽子２αと３αの間の結合定数Ｊは８
Ｈｚに等しい。
【００５１】工程Ｆ：（４Ｚ）−６−｛（２α、、３
α）−１−［（３−ピリジル）メチル］−２−フェニル
−３−ピロリジニル｝−４−ヘキセン酸ナトリウム塩 ５０ｍｌのメタノール中の前工程で得られる生成物を、
３５ｍｌの１Ｎの水酸化ナトリウムでケン化する。２時
間還流の後、媒体を半分に濃縮して、ジクロロメタンで
抽出することにより予想される生成物が得られる。 収率：４６％ 陽子核磁気共鳴（ＣＤＣｌ3 ／ＴＭＳ）：ピロリジンの
２つのジェミナル陽子２αと３αの間の結合定数Ｊは７
Ｈｚに等しい。 元素微量分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 ７０．９５ ６．７７ ７．５２ 実測値 ７１．０７ ７．０５ ７．４７
α）−１−［（３−ピリジル）メチル］−２−フェニル
−３−ピロリジニル｝−４−ヘキセン酸ナトリウム塩 ５０ｍｌのメタノール中の前工程で得られる生成物を、
３５ｍｌの１Ｎの水酸化ナトリウムでケン化する。２時
間還流の後、媒体を半分に濃縮して、ジクロロメタンで
抽出することにより予想される生成物が得られる。 収率：４６％ 陽子核磁気共鳴（ＣＤＣｌ3 ／ＴＭＳ）：ピロリジンの
２つのジェミナル陽子２αと３αの間の結合定数Ｊは７
Ｈｚに等しい。 元素微量分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 ７０．９５ ６．７７ ７．５２ 実測値 ７１．０７ ７．０５ ７．４７
【００５２】例２２：６−｛（２α、３α）−１−
［（３−ピリジル）メチル］−２−フェニル−３−ピロ
リジニル｝ヘキサン酸ナトリウム塩 工程Ａ：メチル６−｛（２α、３α）−１−［（３−ピ
リジル）メチル］−２−フェニル−３−ピロリジニル｝
ヘキサノエート この化合物は、例１８に記載の方法と同じ方法で、例２
１の工程Ｅで記載される化合物から調製される 収率：９９％ 陽子核磁気共鳴（ＣＤＣｌ3 ／ＴＭＳ）：ピロリジンの
２つのジェミナル陽子２αと３αの間の結合定数Ｊは８
Ｈｚに等しい。
［（３−ピリジル）メチル］−２−フェニル−３−ピロ
リジニル｝ヘキサン酸ナトリウム塩 工程Ａ：メチル６−｛（２α、３α）−１−［（３−ピ
リジル）メチル］−２−フェニル−３−ピロリジニル｝
ヘキサノエート この化合物は、例１８に記載の方法と同じ方法で、例２
１の工程Ｅで記載される化合物から調製される 収率：９９％ 陽子核磁気共鳴（ＣＤＣｌ3 ／ＴＭＳ）：ピロリジンの
２つのジェミナル陽子２αと３αの間の結合定数Ｊは８
Ｈｚに等しい。
【００５３】工程Ｂ：６−｛（２α、３α）−１−
［（３−ピリジル）メチル］−２−フェニル−３−ピロ
リジニル｝ヘキサン酸ナトリウム塩 例１の工程Ｆと同じである。 収率：５７％ 融点：１６４℃ 元素微量分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 ７０．５７ ７．２７ ７．４８ 実測値 ６９．６９ ７．１２ ７．４４
［（３−ピリジル）メチル］−２−フェニル−３−ピロ
リジニル｝ヘキサン酸ナトリウム塩 例１の工程Ｆと同じである。 収率：５７％ 融点：１６４℃ 元素微量分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 ７０．５７ ７．２７ ７．４８ 実測値 ６９．６９ ７．１２ ７．４４
【００５４】例２３：（４Ｚ）−［（２α、３α）−１
−３級−ブトキシカルボニル−２−（３−ピリジル）−
３−ピロリジニル］−４−ヘキセン酸ナトリウム塩 工程Ａ：（２α、３α）−３級−ブトキシカルボニル−
２−（３−ピリジル）−３−（ヒドロキシメチル）ピロ
リジン １リットルのエーテル中に０．４０４ミリモルのエチル
（２α、３α）−２−（３−ピリジル）−３−ピロリジ
ンカルボキシレート（Can. J. Chem., 60(7),926, 1982
に従い調製される）を含む溶液を、５００ｍｌのエー
テル中の０．８０８ミリモルの水素化リチウムアルミニ
ウムの０℃の懸濁液に滴下して加える。反応媒体を０℃
で１時間攪拌を続け、次に５０ｍｌの酢酸エチルを加
え、２００ｍｌの水を加える。生成した沈澱物を濾過し
た後、０．１Ｎの水酸化ナトリウムに取り、エーテルを
蒸発除去し、得られる水層を２００ｍｌのジオキサンを
加えてから０℃に冷却する。２００ｍｌのジオキサン中
に０．４１２ミリモルの３級ブチルカーバネートを含む
溶液を加える。反応媒体を室温で１時間攪拌し、ジクロ
ロメタンで抽出する。溶媒を蒸発後、予想される生成物
はイソプロピルエーテル／ペンタン（５０：５０）混合
物中で再結晶される。 収率：６９％ 融点：９０．５℃
−３級−ブトキシカルボニル−２−（３−ピリジル）−
３−ピロリジニル］−４−ヘキセン酸ナトリウム塩 工程Ａ：（２α、３α）−３級−ブトキシカルボニル−
２−（３−ピリジル）−３−（ヒドロキシメチル）ピロ
リジン １リットルのエーテル中に０．４０４ミリモルのエチル
（２α、３α）−２−（３−ピリジル）−３−ピロリジ
ンカルボキシレート（Can. J. Chem., 60(7),926, 1982
に従い調製される）を含む溶液を、５００ｍｌのエー
テル中の０．８０８ミリモルの水素化リチウムアルミニ
ウムの０℃の懸濁液に滴下して加える。反応媒体を０℃
で１時間攪拌を続け、次に５０ｍｌの酢酸エチルを加
え、２００ｍｌの水を加える。生成した沈澱物を濾過し
た後、０．１Ｎの水酸化ナトリウムに取り、エーテルを
蒸発除去し、得られる水層を２００ｍｌのジオキサンを
加えてから０℃に冷却する。２００ｍｌのジオキサン中
に０．４１２ミリモルの３級ブチルカーバネートを含む
溶液を加える。反応媒体を室温で１時間攪拌し、ジクロ
ロメタンで抽出する。溶媒を蒸発後、予想される生成物
はイソプロピルエーテル／ペンタン（５０：５０）混合
物中で再結晶される。 収率：６９％ 融点：９０．５℃
【００５５】工程ＢからＥ：本例の工程ＢからＥは例２
１の工程ＣからＦまでと同じである。 工程Ｆ：（４Ｚ）−［（２α、３α）−１−３級−ブト
キシカルボニル−２−（３−ピリジル）−３−ピロリジ
ニル］−４−ヘキセン酸ナトリウム塩 収率：５１％ 元素微量分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 ６２．８１ ７．１２ ７．３２ 実測値 ６１．９０ ６．９５ ７．１３
１の工程ＣからＦまでと同じである。 工程Ｆ：（４Ｚ）−［（２α、３α）−１−３級−ブト
キシカルボニル−２−（３−ピリジル）−３−ピロリジ
ニル］−４−ヘキセン酸ナトリウム塩 収率：５１％ 元素微量分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 ６２．８１ ７．１２ ７．３２ 実測値 ６１．９０ ６．９５ ７．１３
【００５６】例２４：（４Ｚ）−６−［（２α、３α）
−１−（４−クロロフェニルアミノカルボニル）−２−
（３−ピリジル）−３−ピロリジニル］−４−ヘキセン
酸ナトリウム塩 工程Ａ：メチル（４Ｚ）−６−（２α、３α）−２−
（３−ピリジル）−３−（ピロリジニル）−４−ヘキセ
ノエート 例２３の工程Ｄの化合物１８．４ミリモルを、室温で５
０ｍｌのトリフルオロ酢酸中で０．５時間攪拌する。反
応媒体を２５０ｍｌの水で加水分解し、ジクロロメタン
で抽出する。１２Ｎの水酸化ナトリウムを加えて、水層
をｐＨ１０のアルカリ性にする。ジクロロメタンで抽出
することにより予想される生成物が得られる。 収率：６４％ 元素微量分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 ７０．０４ ８．０８ １０．２１ 実測値 ６９．４６ ８．０５ １０．０７
−１−（４−クロロフェニルアミノカルボニル）−２−
（３−ピリジル）−３−ピロリジニル］−４−ヘキセン
酸ナトリウム塩 工程Ａ：メチル（４Ｚ）−６−（２α、３α）−２−
（３−ピリジル）−３−（ピロリジニル）−４−ヘキセ
ノエート 例２３の工程Ｄの化合物１８．４ミリモルを、室温で５
０ｍｌのトリフルオロ酢酸中で０．５時間攪拌する。反
応媒体を２５０ｍｌの水で加水分解し、ジクロロメタン
で抽出する。１２Ｎの水酸化ナトリウムを加えて、水層
をｐＨ１０のアルカリ性にする。ジクロロメタンで抽出
することにより予想される生成物が得られる。 収率：６４％ 元素微量分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 ７０．０４ ８．０８ １０．２１ 実測値 ６９．４６ ８．０５ １０．０７
【００５７】工程Ｂ：メチル（４Ｚ）−６−（２α、３
α）−１−（４−クロロフェニルアミノカルボニル）−
２−（３−ピリジル）−３−（ピロリジニル）−４−ヘ
キセノエート ２０ｍｌのテトラヒドロフラン中の６．２ミリモルの４
−クロロフェニルイソシアネートを含む溶液を、２０ｍ
ｌのテトラヒドロフラン中の前の工程で調製される化合
物６．２ミリモルを含む室温で攪拌した溶液に、少しず
つ加える。４８時間攪拌を続ける。溶媒を濃縮後、溶出
液としてジクロロメタン／メタノール（９５：５）を用
いてシリカゲルのクロマトグラフィーにより、予想され
る生成物が得られる。 収率：５７％
α）−１−（４−クロロフェニルアミノカルボニル）−
２−（３−ピリジル）−３−（ピロリジニル）−４−ヘ
キセノエート ２０ｍｌのテトラヒドロフラン中の６．２ミリモルの４
−クロロフェニルイソシアネートを含む溶液を、２０ｍ
ｌのテトラヒドロフラン中の前の工程で調製される化合
物６．２ミリモルを含む室温で攪拌した溶液に、少しず
つ加える。４８時間攪拌を続ける。溶媒を濃縮後、溶出
液としてジクロロメタン／メタノール（９５：５）を用
いてシリカゲルのクロマトグラフィーにより、予想され
る生成物が得られる。 収率：５７％
【００５８】工程Ｃ：（４Ｚ）−６−［（２α、３α）
−１−（４−クロロフェニルアミノカルボニル）−２−
（３−ピリジル）−３−ピロリジニル］−４−ヘキセン
酸ナトリウム塩 この工程は例２１の工程Ｆと同じである。 収率：７３％ 元素微量分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｃｌ％ 計算値 ６０．６２ ５．３２ ９．６４ ８．１３ 実測値 ５９．２１ ５．３３ ９．２８ ８．２２
−１−（４−クロロフェニルアミノカルボニル）−２−
（３−ピリジル）−３−ピロリジニル］−４−ヘキセン
酸ナトリウム塩 この工程は例２１の工程Ｆと同じである。 収率：７３％ 元素微量分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｃｌ％ 計算値 ６０．６２ ５．３２ ９．６４ ８．１３ 実測値 ５９．２１ ５．３３ ９．２８ ８．２２
【００５９】例２５：（４Ｚ）−６−［（２α、３α）
−１−（２−ヒドロキシベンジル）−２−（３−ピリジ
ル）−３−ピロリジニル］−４−ヘキセン酸ナトリウム
塩 工程Ａ：メチル（４Ｚ）−６−［（２α、３α）−１−
（２−メトキシベンジル）−２−（３−ピリジル）−３
−（ピロリジニル］−４−ヘキセノエート ２０ｍｌのトルエン中の６．６ミリモルのＯ−メトキシ
−ベンゾイルクロリドを含む溶液を、５０ｍｌのトルエ
ン中の例２４の工程Ａで調製される化合物５．５ミリモ
ルと７．２ミリモルのトリエチルアミンの室温で攪拌し
た溶液中に、少しずつ加える。反応媒体を室温で２時間
攪拌した後、水で処理する。溶媒を乾燥し蒸発後予想さ
れる生成物が得られる。 収率：８５％ 陽子核磁気共鳴（ＣＤＣｌ3 ／ＴＭＳ）：ピロリジンの
２つのジェミナル陽子２αと３αの間の結合定数Ｊは７
Ｈｚに等しい。
−１−（２−ヒドロキシベンジル）−２−（３−ピリジ
ル）−３−ピロリジニル］−４−ヘキセン酸ナトリウム
塩 工程Ａ：メチル（４Ｚ）−６−［（２α、３α）−１−
（２−メトキシベンジル）−２−（３−ピリジル）−３
−（ピロリジニル］−４−ヘキセノエート ２０ｍｌのトルエン中の６．６ミリモルのＯ−メトキシ
−ベンゾイルクロリドを含む溶液を、５０ｍｌのトルエ
ン中の例２４の工程Ａで調製される化合物５．５ミリモ
ルと７．２ミリモルのトリエチルアミンの室温で攪拌し
た溶液中に、少しずつ加える。反応媒体を室温で２時間
攪拌した後、水で処理する。溶媒を乾燥し蒸発後予想さ
れる生成物が得られる。 収率：８５％ 陽子核磁気共鳴（ＣＤＣｌ3 ／ＴＭＳ）：ピロリジンの
２つのジェミナル陽子２αと３αの間の結合定数Ｊは７
Ｈｚに等しい。
【００６０】工程Ｂ：メチル（４Ｚ）−６−［（２α、
３α）−１−（２−ヒドロキシベンジル）−２−（３−
ピリジル）−３−（ピロリジニル］−４−ヘキセノエー
ト 例１４に記載の方法を用いて、前の工程の記載される化
合物から予想される生成物が得られる。 収率：３５％ 融点：７７℃
３α）−１−（２−ヒドロキシベンジル）−２−（３−
ピリジル）−３−（ピロリジニル］−４−ヘキセノエー
ト 例１４に記載の方法を用いて、前の工程の記載される化
合物から予想される生成物が得られる。 収率：３５％ 融点：７７℃
【００６１】工程Ｃ：（４Ｚ）−６−［（２α、３α）
−１−（２−ヒドロキシベンジル）−２−（３−ピリジ
ル）−３−（ピロリジニル］−４−ヘキセノン酸ナトリ
ウム塩 例２１の工程Ｆと同じである。 収率：７０％ 元素微量分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 ６５．６６ ５．７６ ６．９６ 実測値 ６４．７８ ５．４０ ６．９０
−１−（２−ヒドロキシベンジル）−２−（３−ピリジ
ル）−３−（ピロリジニル］−４−ヘキセノン酸ナトリ
ウム塩 例２１の工程Ｆと同じである。 収率：７０％ 元素微量分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 ６５．６６ ５．７６ ６．９６ 実測値 ６４．７８ ５．４０ ６．９０
【００６２】例２６：（４Ｚ）−６−｛（２α、３α）
−１−［（３−ピリジル）メチル］−２−（３−ヒドロ
キシフェニル）−３−ピロリジニル｝−４−ヘキセン酸
ナトリウム塩 工程Ａ：（２α、３α）−１−３級−ブトキシカルボニ
ル−２−（３−メトキシフェニル）−３−（ヒドロキシ
メチル）ピロリジン 例２３の工程Ａに記載の方法に従い調製される。 収率：６０％ 陽子核磁気共鳴（ＣＤＣｌ3 ／ＴＭＳ）：ピロリジンの
２つのジェミナル陽子２αと３αの間の結合定数Ｊは９
Ｈｚに等しい。
−１−［（３−ピリジル）メチル］−２−（３−ヒドロ
キシフェニル）−３−ピロリジニル｝−４−ヘキセン酸
ナトリウム塩 工程Ａ：（２α、３α）−１−３級−ブトキシカルボニ
ル−２−（３−メトキシフェニル）−３−（ヒドロキシ
メチル）ピロリジン 例２３の工程Ａに記載の方法に従い調製される。 収率：６０％ 陽子核磁気共鳴（ＣＤＣｌ3 ／ＴＭＳ）：ピロリジンの
２つのジェミナル陽子２αと３αの間の結合定数Ｊは９
Ｈｚに等しい。
【００６３】工程ＢからＥ：本例の工程ＢからＤは例２
１の工程ＣからＥまでと同じである；工程Ｅは例２４の
工程Ａと同じである。 工程Ｆ：メチル（４Ｚ）−６−｛（２α、３α）−１−
［（３−ピリジル）メチル］−２−（３−メトキシフェ
ニル）−３−ピロリジニル｝−４−ヘキセノエート この生成物は出発物質として前の工程で調製される生成
物を用いて、例２１の工程Ａに記載の方法と同じ方法に
従い調製される。 収率：７０％ 陽子核磁気共鳴（ＣＤＣｌ3 ／ＴＭＳ）：ピロリジンの
２つのジェミナル陽子２αと３αの間の結合定数Ｊは７
Ｈｚに等しい。 工程Ｇ：メチル（４Ｚ）−６−｛（２α、３α）−１−
［（３−ピリジル）−メチル］−２−（３−ヒドロキシ
フェニル）−３−ピロリジニル｝−４−ヘキセノエート 例１４に記載の方法と同じ方法に従い調製される。 収率：９９％ 工程Ｈ：（４Ｚ）−６−｛（２α、３α）−１−［（３
−ピリジル）メチル］−２−（３−ヒドロキシフェニ
ル）−３−ピロリジニル｝−４−ヘキセノン酸ナトリウ
ム塩 例２１の工程Ｆに記載の方法と同じ方法に従い調製され
る。 収率：４０％ 元素微量分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 ７２．１１ ７．１５ ７．６４ 実測値 ７１．５３ ７．１４ ７．９２
１の工程ＣからＥまでと同じである；工程Ｅは例２４の
工程Ａと同じである。 工程Ｆ：メチル（４Ｚ）−６−｛（２α、３α）−１−
［（３−ピリジル）メチル］−２−（３−メトキシフェ
ニル）−３−ピロリジニル｝−４−ヘキセノエート この生成物は出発物質として前の工程で調製される生成
物を用いて、例２１の工程Ａに記載の方法と同じ方法に
従い調製される。 収率：７０％ 陽子核磁気共鳴（ＣＤＣｌ3 ／ＴＭＳ）：ピロリジンの
２つのジェミナル陽子２αと３αの間の結合定数Ｊは７
Ｈｚに等しい。 工程Ｇ：メチル（４Ｚ）−６−｛（２α、３α）−１−
［（３−ピリジル）−メチル］−２−（３−ヒドロキシ
フェニル）−３−ピロリジニル｝−４−ヘキセノエート 例１４に記載の方法と同じ方法に従い調製される。 収率：９９％ 工程Ｈ：（４Ｚ）−６−｛（２α、３α）−１−［（３
−ピリジル）メチル］−２−（３−ヒドロキシフェニ
ル）−３−ピロリジニル｝−４−ヘキセノン酸ナトリウ
ム塩 例２１の工程Ｆに記載の方法と同じ方法に従い調製され
る。 収率：４０％ 元素微量分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 ７２．１１ ７．１５ ７．６４ 実測値 ７１．５３ ７．１４ ７．９２
【００６４】本発明の化合物の薬理学的研究
【００６５】例２７：血小板凝集 ウサギ（２−３ｋｇ）をペントバルビタールナトリウム
（３０ｍｇ／ｋｇ、静脈注射）で麻酔する。左の頚動脈
にカニューレを通した後、クエン酸ナトリウム（０．１
０９Ｍ）に血液を採取する（血液９部に対してクエン酸
１部）。２５０ｇで２０分間遠心分離（２０℃）して血
小板濃縮血漿（ＰＲＰ）を得て、１０００ｇ（１０分）
で遠心分離して血小板欠乏血漿（ＰＰＰ）を得る。ＰＲ
Ｐ中の血小板（ＰＬ）の数を自己ＰＰＰで希釈して３０
０−３５０、０００ＰＬ／ｍｍ3 に調整する。試験の時
までＰＲＰを部屋の温度で保存し、採取後４時間以内に
使用する。
（３０ｍｇ／ｋｇ、静脈注射）で麻酔する。左の頚動脈
にカニューレを通した後、クエン酸ナトリウム（０．１
０９Ｍ）に血液を採取する（血液９部に対してクエン酸
１部）。２５０ｇで２０分間遠心分離（２０℃）して血
小板濃縮血漿（ＰＲＰ）を得て、１０００ｇ（１０分）
で遠心分離して血小板欠乏血漿（ＰＰＰ）を得る。ＰＲ
Ｐ中の血小板（ＰＬ）の数を自己ＰＰＰで希釈して３０
０−３５０、０００ＰＬ／ｍｍ3 に調整する。試験の時
までＰＲＰを部屋の温度で保存し、採取後４時間以内に
使用する。
【００６６】凝集計（aggregometer）を用いてシリコン
化したガラス試験管の中で３７℃で凝集を行う。トロン
ボキサンアンタゴニストの活性を試験するために、ＰＲ
Ｐを３７℃で１分インキュベートして、次に３分間アン
タゴニストを加えてから、アゴニストＵ４６６１９
（１．２Ｍ）を加える。セル中の最終容量は２５０μｌ
である。凝集プロットの最大強度を取り、光透過のパー
セント（％Ｔ）として表して、血小板凝集の強さを求め
る。アンタゴニストの強さはＩＣ50（すなわちＵ４６６
１９により引き起こされた凝集応答の５０％阻害を誘導
する物質の量）として表される。この試験では、例１４
と１５の化合物のＩＣ50値は２×１０-5Ｍに等しい。
化したガラス試験管の中で３７℃で凝集を行う。トロン
ボキサンアンタゴニストの活性を試験するために、ＰＲ
Ｐを３７℃で１分インキュベートして、次に３分間アン
タゴニストを加えてから、アゴニストＵ４６６１９
（１．２Ｍ）を加える。セル中の最終容量は２５０μｌ
である。凝集プロットの最大強度を取り、光透過のパー
セント（％Ｔ）として表して、血小板凝集の強さを求め
る。アンタゴニストの強さはＩＣ50（すなわちＵ４６６
１９により引き起こされた凝集応答の５０％阻害を誘導
する物質の量）として表される。この試験では、例１４
と１５の化合物のＩＣ50値は２×１０-5Ｍに等しい。
【００６７】例２８：モルモットの気管でのｐＡ2 値 雄のアルビノモルモット（体重４００−５００ｇ）を、
首の後ろをたたいて頚部を伸ばして殺す。咽頭を開いて
気管をすばやく取り出し、２つの軟骨環に切る。これら
の環を、生理的液体（組成（ｍＭ）：ＮａＣｌ １１
８；ＮａＨＣＯ3２５；グルコース １０；ＫＣｌ
４．７；ＣａＣｌ2 １．２５；ＭｇＳＯ4 １．１９；Ｋ
Ｈ2 ＰＯ4 １．１４）を含む３７℃で恒温にしたセル
の中の２つの留め金の間にのせる。
首の後ろをたたいて頚部を伸ばして殺す。咽頭を開いて
気管をすばやく取り出し、２つの軟骨環に切る。これら
の環を、生理的液体（組成（ｍＭ）：ＮａＣｌ １１
８；ＮａＨＣＯ3２５；グルコース １０；ＫＣｌ
４．７；ＣａＣｌ2 １．２５；ＭｇＳＯ4 １．１９；Ｋ
Ｈ2 ＰＯ4 １．１４）を含む３７℃で恒温にしたセル
の中の２つの留め金の間にのせる。
【００６８】生理的溶液の中に９５％のＯ2 ／５％ＣＯ
2 混合物を通す。下の留め金は固定点であり、上の留め
金はアイソメトリック強度ゲージに連結している。組織
をベースラインテンションの３．５グラムに置く。試験
薬物を使用直前に調製する。薬剤を水またはジメチルス
ルホキシド中で可溶化する。
2 混合物を通す。下の留め金は固定点であり、上の留め
金はアイソメトリック強度ゲージに連結している。組織
をベースラインテンションの３．５グラムに置く。試験
薬物を使用直前に調製する。薬剤を水またはジメチルス
ルホキシド中で可溶化する。
【００６９】のせてから調製物を９０分放置して、３０
分毎に洗浄を行う。ベースラインテンションを再調整し
て、以下の収縮がおきるようにするため、アンタゴニス
ト（Ｕ４６６１９；１０-5Ｍ）の単回投与により収縮を
おこさせる。洗浄してベースラインにもどった後、累積
的に（１０-9Ｍから１０-5Ｍまで、投与毎に片対数間隔
で）Ｕ４６６１９を添加して、最初の効果／濃度曲線を
作成する。この最初の実験により「対照」５０％有効濃
度（ＥＣ50）が計算される。
分毎に洗浄を行う。ベースラインテンションを再調整し
て、以下の収縮がおきるようにするため、アンタゴニス
ト（Ｕ４６６１９；１０-5Ｍ）の単回投与により収縮を
おこさせる。洗浄してベースラインにもどった後、累積
的に（１０-9Ｍから１０-5Ｍまで、投与毎に片対数間隔
で）Ｕ４６６１９を添加して、最初の効果／濃度曲線を
作成する。この最初の実験により「対照」５０％有効濃
度（ＥＣ50）が計算される。
【００７０】このＥＣ50は以下の方法によりルーチンに
計算できる：テンション値をまず最大効果に対してパー
セントに変換し、次にこれらのパーセントを縦軸に、対
数（濃度）を横軸にしてグラフを書く。１０％と９０％
の間にある点で直線回帰を行う（これはシクモイド曲線
の直線部分に相当する）。直線プロットの変数を用いて
最大効果の半分（５０％）に相当する濃度は直ちに計算
される。
計算できる：テンション値をまず最大効果に対してパー
セントに変換し、次にこれらのパーセントを縦軸に、対
数（濃度）を横軸にしてグラフを書く。１０％と９０％
の間にある点で直線回帰を行う（これはシクモイド曲線
の直線部分に相当する）。直線プロットの変数を用いて
最大効果の半分（５０％）に相当する濃度は直ちに計算
される。
【００７１】洗浄してベースラインに戻った後、臓器を
アンタゴニスト（各臓器に対して８つの異なる濃度）に
２０分接触させる。アンタゴニストの存在下で第２の効
果／濃度曲線を作成し、「処理」ＥＣ50を計算する。こ
うしてｐＡ2 （競合アンタゴニズム）とｐＤ2 （非競合
アンタゴニズム）の計算を可能にするすべての要素が得
られる。
アンタゴニスト（各臓器に対して８つの異なる濃度）に
２０分接触させる。アンタゴニストの存在下で第２の効
果／濃度曲線を作成し、「処理」ＥＣ50を計算する。こ
うしてｐＡ2 （競合アンタゴニズム）とｐＤ2 （非競合
アンタゴニズム）の計算を可能にするすべての要素が得
られる。
【００７２】ｌｏｇ（アンタゴニスト濃度）に対してｌ
ｏｇ（（Ｌ／１）−１）をプロットすることにより（こ
こでＬ＝アンタゴニストの存在下での効果であり、１＝
対照効果である）、ｐＡ2 （アンタゴニスト濃度のマイ
ナスの対数であり、この存在下では同じ効果を得るため
には２倍のアゴニストが必要である）が求められる。
ｏｇ（（Ｌ／１）−１）をプロットすることにより（こ
こでＬ＝アンタゴニストの存在下での効果であり、１＝
対照効果である）、ｐＡ2 （アンタゴニスト濃度のマイ
ナスの対数であり、この存在下では同じ効果を得るため
には２倍のアゴニストが必要である）が求められる。
【００７３】この試験では、例１、１４および１５の化
合物のｐＡ2 は以下のようになる： 例１ ： ｐＡ2 ＝７．２ 例２１： ｐＡ2 ＝８．７４ 例１４： ｐＡ2 ＝８ 例２２： ｐＡ2 ＝５．１５ 例１５： ｐＡ2 ＝７．４ 例２６： ｐＡ2 ＝７．５１
合物のｐＡ2 は以下のようになる： 例１ ： ｐＡ2 ＝７．２ 例２１： ｐＡ2 ＝８．７４ 例１４： ｐＡ2 ＝８ 例２２： ｐＡ2 ＝５．１５ 例１５： ｐＡ2 ＝７．４ 例２６： ｐＡ2 ＝７．５１
【００７４】例２９：モルモットでの気管圧力へのＩＣ
50 １８時間の水以外の飼料制限をした雄のアルビノモルモ
ット（350ー400 ｇ）をエチルカルバメート（１．２５ｇ
／ｋｇ、腹腔内投与）で麻酔する。圧力セルにより動脈
血圧を測定するために、頚動脈にカテーテルを挿入す
る。頚静脈に第２のケテーテルを挿入して薬剤を投与す
るのに使用する。気管にカニューレを差込み、呼吸器で
モルモットの呼吸を補助する。恒温の毛布を用いてモル
モットの温度を３７℃に維持する。気管のカニューレに
刺した針を圧力セルに連結して、気管圧を記録する。
50 １８時間の水以外の飼料制限をした雄のアルビノモルモ
ット（350ー400 ｇ）をエチルカルバメート（１．２５ｇ
／ｋｇ、腹腔内投与）で麻酔する。圧力セルにより動脈
血圧を測定するために、頚動脈にカテーテルを挿入す
る。頚静脈に第２のケテーテルを挿入して薬剤を投与す
るのに使用する。気管にカニューレを差込み、呼吸器で
モルモットの呼吸を補助する。恒温の毛布を用いてモル
モットの温度を３７℃に維持する。気管のカニューレに
刺した針を圧力セルに連結して、気管圧を記録する。
【００７５】ももをｄ−ツボキュラリン（d-tubocurari
ne）（１ｍｇ／ｋｇ、静脈注射）とインドメタシン（１
０ｍｇ／ｋｇ、静脈注射）で前処理する。２μｇ／ｋｇ
（静脈注射）で投与されたＵ４６６１９は気管支の収縮
を引き起こし、これが気管圧を増加させ、動脈圧を増加
させる。１０分毎に注射すると、Ｕ４６６１９に対する
応答は可逆的であり再現性がある。
ne）（１ｍｇ／ｋｇ、静脈注射）とインドメタシン（１
０ｍｇ／ｋｇ、静脈注射）で前処理する。２μｇ／ｋｇ
（静脈注射）で投与されたＵ４６６１９は気管支の収縮
を引き起こし、これが気管圧を増加させ、動脈圧を増加
させる。１０分毎に注射すると、Ｕ４６６１９に対する
応答は可逆的であり再現性がある。
【００７６】Ｕ４６６１９の注射の５分前にトロンボキ
サンリセプターアンタゴニストを注射する。Ｕ４６６１
９に引き起こされる気管圧の増加を５０％阻害するアン
タゴニストの投与量を求める（ＩＣ50）。 例４ ：ＩＣ50 ＝０．７ ｍｇ／ｋｇ 例１４：ＩＣ50 ＝０．０７ｍｇ／ｋｇ 例１５：ＩＣ50 ＝０．１６ｍｇ／ｋｇ 例２１：ＩＣ50 ＝０．１７ｍｇ／ｋｇ 例２６：ＩＣ50 ＝０．０３ｍｇ／ｋｇ
サンリセプターアンタゴニストを注射する。Ｕ４６６１
９に引き起こされる気管圧の増加を５０％阻害するアン
タゴニストの投与量を求める（ＩＣ50）。 例４ ：ＩＣ50 ＝０．７ ｍｇ／ｋｇ 例１４：ＩＣ50 ＝０．０７ｍｇ／ｋｇ 例１５：ＩＣ50 ＝０．１６ｍｇ／ｋｇ 例２１：ＩＣ50 ＝０．１７ｍｇ／ｋｇ 例２６：ＩＣ50 ＝０．０３ｍｇ／ｋｇ
【００７７】例３０：抗トロンボキサン合成酵素活性 アルビノニュージーランドウサギ（体重約２ｋｇ）を使
用する。これらのウサギをペントバルビタール（３０ｍ
ｇ／ｋｇ、静脈注射）で麻酔する。頚静脈カテーテルを
通して乾燥したガラス管に血液を集める（ガラス管１本
当り１ｍｌ、異なる濃度のインヒビターが存在している
または存在していない）。インヒビターが要訣を引き起
こすのを避けるために、生理的溶液で希釈する。
用する。これらのウサギをペントバルビタール（３０ｍ
ｇ／ｋｇ、静脈注射）で麻酔する。頚静脈カテーテルを
通して乾燥したガラス管に血液を集める（ガラス管１本
当り１ｍｌ、異なる濃度のインヒビターが存在している
または存在していない）。インヒビターが要訣を引き起
こすのを避けるために、生理的溶液で希釈する。
【００７８】ガラス管を３７℃の水浴に１時間置く。凝
固後、管を４℃に冷却し、２０００ｇで２０分遠心分離
して凝固物から血清を分離する。次の測定のため血清を
−２０℃に２週間凍結する。血清中のＴＸＢ2 （ＴＸＡ
2 の安定な代謝物）の濃度はラジオイムノアッセイによ
り測定される。
固後、管を４℃に冷却し、２０００ｇで２０分遠心分離
して凝固物から血清を分離する。次の測定のため血清を
−２０℃に２週間凍結する。血清中のＴＸＢ2 （ＴＸＡ
2 の安定な代謝物）の濃度はラジオイムノアッセイによ
り測定される。
【００７９】異なる投与量のインヒビターの存在下で得
られた濃度を、ＴＸＢ2 のベースライン濃度に対するパ
ーセントに変換して、インヒビターのＩＣ50を求める。
インヒビターのＩＣ50は以下の式を用いて非直線回帰に
より求められる（MichaelisL, Menten ML, Die Kinetik
der Invertinwirkung, Biochem, Zeitshrifft, 1913,
49,333-369 ）： Ｉ＝（Ｉｍａｘ＊Ｃn ）／（ＩＣn ＋Ｃn ） ここで Ｉ＝阻害 Ｉｍａｘ＝最大阻害 Ｃ＝インヒビター濃度 ＩＣ＝ＩＣ50 ｎ＝ヒル（Hill）係数 例２ ：ＩＣ50 ＝ ２ × １０-4 Ｍ 例２０：ＩＣ50 ＝ ６ × １０-5 Ｍ 例２１：ＩＣ50 ＝ ８．５ × １０-6 Ｍ
られた濃度を、ＴＸＢ2 のベースライン濃度に対するパ
ーセントに変換して、インヒビターのＩＣ50を求める。
インヒビターのＩＣ50は以下の式を用いて非直線回帰に
より求められる（MichaelisL, Menten ML, Die Kinetik
der Invertinwirkung, Biochem, Zeitshrifft, 1913,
49,333-369 ）： Ｉ＝（Ｉｍａｘ＊Ｃn ）／（ＩＣn ＋Ｃn ） ここで Ｉ＝阻害 Ｉｍａｘ＝最大阻害 Ｃ＝インヒビター濃度 ＩＣ＝ＩＣ50 ｎ＝ヒル（Hill）係数 例２ ：ＩＣ50 ＝ ２ × １０-4 Ｍ 例２０：ＩＣ50 ＝ ６ × １０-5 Ｍ 例２１：ＩＣ50 ＝ ８．５ × １０-6 Ｍ
【００８０】 例３１：薬剤組成物 １０ｍｇを含む１０００錠の調剤法 例１の化合物 ・・・・・・・・・・・・・・ １０ｇ ヒドロキシプロピルセルロース ・・・・・・ ２ｇ 小麦デンプン ・・・・・・・・・・・・・・ １０ｇ 乳糖 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・ １００ｇ ステアリン酸マグネシウム ・・・・・・・・ ３ｇ タルク ・・・・・・・・・・・・・・・・・ ３ｇ
フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 401/04 8829−4Ｃ 401/06 8829−4Ｃ (72)発明者 ミッシェル ロビ フランス国ヴォクルソン，アブニュ フォ シュ 35 (72)発明者 トニー ヴェルビュラン フランス国ヴェルヌイレ，リュ アリステ ィド ブリアン 60 ビ
Claims (7)
- 【請求項１】 式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒ1 は置換されていないか、または２−ピリジ
ル、３−ピリジルまたはフェニル（これ自身が随時１つ
またはそれ以上のハロゲン原子、または直鎖または分岐
した（Ｃ1-6 ）アルキル、直鎖または分岐した（Ｃ1-6
）アルコキシ、またはトリハロメチル基で置換されて
いる）基で置換されている、直鎖または分岐した（Ｃ1-
6）アルキル基、 置換されていないか、または１つまたはそれ以上の水素
原子、直鎖または分岐した（Ｃ1-6 ）アルキル、直鎖ま
たは分岐した（Ｃ1-6 ）アルコキシ、またはトリハロメ
チル基で置換されているフェニル基、 ピリジル基、 フェニル環上で置換されていないか、または１つまたは
それ以上のハロゲン原子、直鎖または分岐した（Ｃ1-6
）アルキル、直鎖または分岐した（Ｃ1-6 ）アルコキ
シ、またはトリハロメチル基で置換されているフェニル
スルホニル基、 直鎖または分岐した（Ｃ1-6 ）アシル基、 直鎖または分岐した（Ｃ1-6 ）アルコキシカルボニル
基、 ベンゾイル基（フェニル環上で置換されていないか、ま
たは１つまたはそれ以上のハロゲン原子またはヒドロキ
シル、アルキル、またはアルコキシまたはトリフルオロ
メチル基で置換されている）、またはピリジルカルボニ
ル基、 アルキルアミノカルボニル基またはフェニルアミノカル
ボニル基（フェニル環上で置換されていないか、または
１つまたはそれ以上のハロゲン原子またはヒドロキシ
ル、アルキル、またはアルコキシまたはトリフルオロメ
チル基で置換されている）、 アシルアミノまたはベンゾイルアミノ基であり、Ｒ2 は
置換されていないか、または１つまたはそれ以上のハロ
ゲン原子または直鎖または分岐した（Ｃ1-6 ）アルキ
ル、直鎖または分岐した（Ｃ1-6 ）アルコキシ、ヒドロ
キシルまたはトリハロメチル基で置換されているフェニ
ル基、 ３−ピリジルまたは２−ピリジル基であり、Ｒ3 は以下
の基 【化２】 （式中、ｍは２、３または４に等しくｎは、４、５、６
または７に等しく、 Ｒは水素原子または直鎖または分岐した（Ｃ1-6 ）アル
キル基である）の任意の１つである）の化合物、その鏡
像異性体、ジアステレオマーそしてエピマー、および薬
剤として許容される酸または塩基とのその付加塩。 - 【請求項２】 Ｒ1 は置換されているかまたは置換され
ていないフェニルスルホニル基である請求項１記載の式
（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体、ジアステレオマーそ
してエピマー、および薬剤として許容される酸または塩
基とのその付加塩。 - 【請求項３】 Ｒ1 はＳ−ピリジルメチル基である請求
項１記載の式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体、ジアス
テレオマーそしてエピマー、および薬剤として許容され
る酸または塩基とのその付加塩。 - 【請求項４】 Ｒ2 は置換されているかまたは置換され
ていないフェニル基である請求項１記載の式（Ｉ）の化
合物、その鏡像異性体、ジアステレオマーそしてエピマ
ー、および薬剤として許容される酸または塩基とのその
付加塩。 - 【請求項５】 （４Ｚ）−６−｛（２α、３α）−１−
［（３−ピリジル）メチル］−２−フェニル−３−ピロ
リジニル｝−４−ヘキセン酸である、請求項１、３およ
び４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、その鏡
像異性体、ジそしてアステレオマー、および薬剤として
許容される酸または塩基とのその付加塩。 - 【請求項６】 活性成分として請求項１から５までのい
ずれか１項に記載の少なくとも１つの化合物を、単独で
または１つまたはそれ以上の薬剤として許容される非毒
性の不活性の賦形剤とともに含有する薬剤組成物。 - 【請求項７】 トロンボキサンＡ2 リセプターのアンタ
ゴニストとしてまたはトロンボキサンＡ2 合成酵素イン
ヒビターとして有用である、請求項１から５までのいず
れか１項に記載の少なくとも１つの活性成分を含有す
る、請求項６記載の薬剤組成物。
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