CN103214407B - 制备四氢吡咯类衍生物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种四氢吡咯类衍生物及其制备方法。该四氢吡咯类衍生物，其结构通式如式I所示。本发明借助于过渡金属催化体系，提供了一项高效的有机合成方法，实现了直链胺类化合物的直接分子内氨化反应。该方法工艺简便，产物产率高，反应条件温和，底物适用范围广，官能团兼容性好，实现了以氨基醇、胺类底物为主体的分子内的氨化反应，具有重要的应用价值。
Description
技术领域
本发明涉及一种制备四氢吡咯类衍生物的方法。
背景技术
四氢吡咯类衍生物广泛的存在于天然产物及活性药物分子中，同时此类化合物还广泛的应用于医药、食品、农药、日用化学品、涂料、纺织、造纸、感光材料、高分子材料中。目前，对于四氢吡咯类化合物的合成重要集中于催化的1，4-丁二醇与氨，四氢呋喃与氨的反应。同时，吡咯加氢、吡咯烷酮加氢等也提供了一系列有效合成此类化合物的方法。但是，此类方法往往需要较苛刻的反应条件，如果能够借助过渡金属催化体系，实现直链氨类化合物sp3碳氢键的直接氨化反应，将大大的降低生产成本，减小能耗，并且实现真正意义上的原子经济的绿色化学。
目前，对于有机化合物中sp3碳氢键的直接官能团化反应是金属有机化学领域的最具挑战性的课题之一，在2005年，Daugulis研究组在E.J.Corey远程碳氢键修饰的基础上，采用吡啶以及喹啉类导向基首次实现了远程sp3碳氢键的芳基化反应(V.G.Zaitsev，D.Shabashov，andO.Daugulis，J.Am.Chem.Soc.2005，127，13154)。此后，ChenGong研究组发展了相应的从远程sp3碳氢键出发的，针对于氨基酸结构中的惰性sp3碳氢键，实现相应的芳基化、氨化及烷氧基化反应的合成方法。(E.T.NadresandO.Daugulis，J.Am.Chem.Soc.2012，134，7-10；G.He，Y.Zhao，S.Zhang，C.Lu，andG.Chen，J.Am.Chem.Soc.2012，134，3-6；S.-Y.Zhang，G.He，Y.Zhao，K.Wright，W.A.Nack，andG.Chen，J.Am.Chem.Soc.2012，134，7313-7316)
而对于直链胺类化合物中的远程sp3碳氢键的直接分子内氨化反应却鲜有报道。提供了一种有效的合成四氢吡咯类化合物的方法。(Hofmann，A.W.Ber.Dtsch.Chem.Ges.1885，18，5.K.；Freytag，C.Ber.Dtsch.Chem.Ges.1909，42，3427.)但是这种方法需要预先官能团化氨基为氨基卤代物，大大的限制了其应用性。目前如何实现分子内的sp3碳氢键的直接氨化反应仍然是一项艰巨而又挑战的课题。
发明内容
本发明的目的是提供一种制备四氢吡咯类衍生物的方法。
本发明提供的制备式I所示四氢吡咯类衍生物化合物的方法，包括如下步骤：将式II所示化合物、氧化剂、碱、催化剂、配体和溶剂混匀进行分子内氨化成环反应，反应完毕得到所述式I所示化合物；
所述式I和式II中，R1、R2、R3和R4均选自氢、C1-C6的烷基、C1-C6的烷氧基、苯基、对甲氧基苯基、对甲基苯基、萘基、C1-C10的酯基、氨基、羟基、咪唑基、吡唑基和噁唑基中的至少一种。
具体的，所述式I和式II中，所述C1-C6的烷基选自甲基、乙基、叔丁基和异丙基中的至少一种；
所述C1-C6的烷氧基选自甲氧基、乙氧基和叔丁氧基中的至少一种。
所述式I所示化合物具体为如下2a至2d所示化合物中的任意一种：
所述氧化剂选自醋酸碘苯、硫酸铈、醋酸铜、过硫酸钾和三氟醋酸碘苯中的至少一种；
所述碱选自碳酸氢钠、碳酸钾、叔丁醇钾、醋酸钾、新戊酸铯和磷酸钾中的至少一种；
所述催化剂选自醋酸银、醋酸钯，氧化亚铜和三氯化铁中的至少一种；
所述配体选自三苯基膦、乙酰丙酮、邻二氮菲和联吡啶中的至少一种；
所述溶剂选自1，2-二氯乙烷、氟苯、甲苯和氯苯中的至少一种。
所述分子内氨化成环反应步骤中，温度为80-120℃，具体为120℃；
时间为2-24小时，具体为3-12小时，更具体为5或12小时。
所述式II所示化合物、氧化剂、碱、催化剂和配体的用量比为(0.1-0.2)∶(0.5-3)∶(1-2)∶(0.2-2)∶(0.1-1)，具体为1∶2∶2∶1∶4。
所述式II所示化合物在所述溶剂中的浓度为0.05M-0.1M。
在实际制备过程中，为获得更高的产率，可分两次加入醋酸碘苯。
本发明人为了实现分子内的氨化反应，首先将氨基保护为三氟甲磺酰胺。然后在氧化剂、碱、配体以及银的存在下实现了分子内的直接氨化环化反应得到了四氢吡咯类衍生物。通过一系列的底物扩展实验，本发明人发现当分子中氨基δ位点存在一级或者二级sp3碳氢键时，分子内的成环转化反应可以顺利进行，无论在氨基的α、β、γ位点有烷基或者芳基取代基团，体现出了该反应体系的良好适应性。
在上述转化过程中，首先对于不同的胺类化合物进行了筛选分别以较好收率得到目标产物。通过在胺的氨基上引入保护基团，实现了胺类化合物的分子内氨化反应。对于这样一个崭新概念的提出，对于未来有机合成以及工业生产等诸多方面有着重要意义，例如自然界中广泛存在的氨基酸、氨基醇类底物，均可借鉴、参考这样一个反应体系，以通过自由基反应历程更为高效的实现相应的分子内成环反应，从而为氨基酸、多肽乃至于蛋白质的修饰以及构象调控，提供有力的合成手段。总之，本发明借助于过渡金属催化体系，提供了一项高效的有机合成方法，该方法工艺简便，产物产率高，反应条件温和，官能团兼容性好，底物适用范围广泛，实现了以氨基醇、胺类底物为主体的分子内的氨化反应，具有重要的应用价值。
附图说明
图1为实施例1制备所得2a化合物的核磁氢谱图。
图2为实施例1制备所得2a化合物的核磁碳谱图。
图3为实施例2制备所得2b化合物的核磁氢谱图。
图4为实施例3制备所得2c化合物的核磁氢谱图。
图5为实施例3制备所得2c化合物的核磁碳谱图。
图6为实施例4制备所得2d化合物的核磁氢谱图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步阐述，但本发明并不限于以下实施例。所述方法如无特别说明均为常规方法。所述原材料如无特别说明均能从公开商业途径而得。
实施例1、化合物2a3-甲基-N-三氟甲磺酰基四氢吡咯的制备
在反应管中称量0.022g(0.10mmol)式II所示氨类底物三氟甲磺酰胺(1a)、0.066g(0.20mmol)氧化剂醋酸碘苯、0.019g(0.20mmol)碱醋酸钾以及0.004g(0.40mmol)配体乙酰丙酮和0.017g(0.10mmol)催化剂醋酸银，与1.0mL溶剂1，2-氯乙烷混合后，由注射器注入体系中，在WattecsReactor上加热至120℃后剧烈搅拌进行分子内氨化成环反应12小时。反应完成后，粗产物直接进行柱层析(先用100mL石油醚淋洗，然后用石油醚，二氯甲烷，乙醚的混合溶剂进行淋洗(石油醚∶二氯甲烷∶乙醚＝60∶6∶1，体积比)得到目标产物2a(产率70％)。
该产物的结构确认数据如下：
Whiteoil.
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ3.63-3.71(m，2H)，3.52(q，J＝8.0Hz，1H)，3.06(t，J＝8.0Hz，1H)，2.30-2.46(m，1H)，2.10-2.17(m，1H)，1.59-1.69(m，1H)，1.10(d，J＝4.0Hz，3H).
13CNMR(100MHz，CDCl3)δ120.46(q，J＝322.0Hz，)，55.35，48.59，33.92，33.59，17.03.
其中，核磁氢谱和碳谱分别如图1和2所示。
由上可知，该产物结构正确，为目标产物。
实施例2、化合物2b的制备
氨类底物，醋酸银，醋酸碘苯，醋酸钾，乙酰丙酮，1，2-二氯乙烷。
在反应管中称量0.022g(0.10mmol)式II所示氨类底物三氟甲磺酰胺(1b)、0.066g(0.20mmol)醋酸碘苯，0.019g(0.2mmol)醋酸钾以及0.004g(0.40mmol)乙酰丙酮和0.017g(0.10mmol)醋酸银，将1.0mL1，2-氯乙烷混合后，由注射器注入体系中，在WattecsReactor上加热至120℃后剧烈搅拌2小时后，让反应管冷至室温后，向反应管中加入0.066g醋酸碘苯后继续在WattecsReactor上加热至120℃后剧烈搅拌反应3小时，反应完成后，粗产物直接进行柱层析(先用100mL石油醚淋洗，然后用石油醚，二氯甲烷，乙醚的混合溶剂进行淋洗(石油醚∶二氯甲烷∶乙醚＝60∶6∶1，体积比)得到目标产物2b(产率69％)。
该产物的结构确认数据如下：
Whiteoil.
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ3.63-3.71(m，2H)，3.52(q，J＝8.0Hz，1H)，3.06(t，J＝8.0Hz，1H)，2.30-2.46(m，1H)，2.10-2.17(m，1H)，1.59-1.69(m，1H)，1.10(d，J＝4.0Hz，3H).
13CNMR(100MHz，CDCl3)δ120.46(q，J＝322.0Hz，)，55.35，48.59，33.92，33.59，17.03.
其中，核磁氢谱如图3所示。
由上可知，该产物结构正确，为目标产物。
实施例3、化合物2c的制备
氨类底物，醋酸银，醋酸碘苯，醋酸钾，1，2-二氯乙烷。
在反应管中称量0.022g(0.10mmol)式II所示氨类底物三氟甲磺酰胺(1b)、0.066g(0.20mmol)醋酸碘苯，0.019g(0.2mmol)醋酸钾以及0.004g(0.40mmol)乙酰丙酮和0.017g(0.10mmol)醋酸银，将1.0mL1，2-氯乙烷混合后，由注射器注入体系中，在WattecsReactor上加热至120℃后剧烈搅拌2小时后，让反应管冷至室温后，向反应管中加入0.066g醋酸碘苯后继续在WattecsReactor上加热至120℃后剧烈搅拌反应3小时，反应完成后，粗产物直接进行柱层析(先用100mL石油醚淋洗，然后用石油醚，二氯甲烷，乙醚的混合溶剂进行淋洗(石油醚∶二氯甲烷∶乙醚＝60∶6∶1，体积比)得到目标产物2c(产率57％)。
该产物的结构确认数据如下：
Whiteoil.
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ4.12-4.17(m，1H)，3.51-3.63(m，1H)，2.11-2.18(m，1H)，1.93-2.10(m，2H)，1.67-1.74(m，1H)，1.32(d，J＝8.0Hz，3H).
13CNMR(100MHz，CDCl3)δ120.32(q，J＝323.0Hz，)，57.87，49.26，33.68，24.22，21.79.
其中，核磁氢谱和碳谱分别如图4和5所示。
由上可知，该产物结构正确，为目标产物。
实施例4、化合物2d的制备
在反应管中称量0.028g(0.1mmol)式II所示氨类底物三氟甲磺酰胺(1d)、0.066g(0.20mmol)醋酸碘苯、0.019g(0.2mmol)醋酸钾以及0.004g(0.40mmol)乙酰丙酮和0.017g(0.10mmol)醋酸银，将1.0mL1，2-二氯乙烷混合后，由注射器注入体系中，在WattecsReactor上加热至120℃后剧烈搅拌进行分子内氨化成环反应12小时。反应完成后，粗产物直接进行柱层析(先用100mL石油醚淋洗，然后用石油醚，二氯甲烷，乙醚的混合溶剂进行淋洗(石油醚∶二氯甲烷∶乙醚＝60∶6∶1，体积比)得到目标产物2d(产率50％)。
该产物的结构确认数据如下：
Whitesoild.
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.34-47.38(m，2H)，7.25-7.30(m，3H)，5.11-5.13(m，1H)，3.74-3.81(m，2H)，2.39-2.46(m，1H)，2.00-2.12(m，3H).
其中，核磁氢谱如图6所示。
由上可知，该产物结构正确，为目标产物。
Claims (7)
1.一种制备式I所示化合物的方法，包括如下步骤：将式II所示化合物、氧化剂、碱、催化剂、配体和溶剂混匀进行分子内氨化成环反应，反应完毕得到所述式I所示化合物；
所述式I和式II中，R1、R2、R3和R4均选自氢、C1-C6的烷基、C1-C6的烷氧基、苯基、对甲氧基苯基、对甲基苯基、萘基、氨基、羟基、咪唑基、吡唑基和噁唑基中的至少一种；
所述氧化剂为醋酸碘苯；或，
所述碱选自碳酸氢钠、碳酸钾、叔丁醇钾、醋酸钾、新戊酸铯和磷酸钾中的至少一种；或，
所述催化剂为醋酸银；或，
所述配体为乙酰丙酮；或，
所述溶剂选自1,2-二氯乙烷、氟苯、甲苯和氯苯中的至少一种。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述式I和式II中，所述C1-C6的烷基选自甲基、乙基、叔丁基和异丙基中的至少一种；或，
所述C1-C6的烷氧基选自甲氧基、乙氧基和叔丁氧基中的至少一种。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述式I所示化合物为如下2a至2d所示化合物中的任意一种：
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述分子内氨化成环反应步骤中，温度为80-120℃；或，
时间为2-24小时。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：所述分子内氨化成环反应步骤中，温度为120℃；或，
时间为3-12小时。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述式II所示化合物、氧化剂、碱、催化剂和配体的投料摩尔用量比为1：2：2：1：4。
7.根据权利要求1-6任一所述的方法，其特征在于：所述式II所示化合物在所述溶剂中的浓度为0.05M-0.1M。
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