DE69014775T2 - 1-Phenylalkyl-phenylharnstoff-Derivate. - Google Patents

1-Phenylalkyl-phenylharnstoff-Derivate.

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DE69014775T2 DE69014775T DE69014775T DE69014775T2 DE 69014775 T2 DE69014775 T2 DE 69014775T2 DE 69014775 T DE69014775 T DE 69014775T DE 69014775 T DE69014775 T DE 69014775T DE 69014775 T2 DE69014775 T2 DE 69014775T2
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    • C07C273/1818—Preparation of urea or its derivatives, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups of substituted ureas with formation of the N-C(O)-N moiety from -N=C=O and XNR'R"
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Description

  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf 1-Phenylalkyl-3-phenylharnstoffderivate, welche beim Vermindern des Fettspiegels im Blut wirksam sind und deshalb als therapeutische Arzneimittel für Hyperlipämie und Atherosklerose geeignet sind.
  • Es ist bis jetzt angenommen worden, daß durch einen metabolischen Irrtum von Lipiden erzeugte Hyperlipämie zu Arteriosklerose führt und einer der gefährlichen Hauptfaktoren ist, welcher ischämische Herzkrankheit oder Hirnembolie verursacht.
  • Es ist kürzlich gezeigt worden, daß ein Enzym, Acyl-CoA: Cholesterinacyltransferase (ACAT) eine wichtige Rolle beim Fettmetabolismus, insbesondere Cholesterinmetabolismus spielt. Es wurde auch berichtet, daß Verbindungen mit einer Inhibitoraktivität des Enzyms, ACAT, tatsächliche die Absorption von Cholesterin im Darm inhibieren, den Cholesterinspiegel im Blut vermindern, und die Ablagerung von Cholesterin auf der Arterienwand inhibieren, und demgemäß als therapeutische Arzneimittel für Atherosklerose wie auch Hyperlipämie geeignet sind, wie in der offengelegten japanischen Patentanmeldung (Kokai) Nr. 316761/88, Nr. 93569/89, Nr. 6455/90, Nr. 6456/90 und Nr. 6457/90 beschrieben ist.
  • Als Ergebnis einer umfangreichen Untersuchung im Hinblick auf wirksamere Verbindungen haben die Erfinder neue und geeignete 1-Phenylalkyl-3- phenylharnstoffderivate, welche eine ausgezeichnete Lipid-reduzierende Aktivität zeigen, zur Verfügung gestellt, und die vorliegende Erfindung erzielt.
  • Insbesondere stellt die vorliegende Erfindung ein 1-Phenylalkyl-3- phenylharnstoffderivat zur Verfügung, welches durch die nachfolgende Formel (I)
  • dargestellt ist, wobei R¹ eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder ein Halogenatom ist, R² eine Alkylgruppe mit 1 bis 15 Kohlenstoffatomen ist, sowohl R³ wie auch R&sup4; unabhängig voneinander eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen sind, m eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist und n 0 oder 1 ist.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind beim Vermindern des Cholesterinspiegels im Blut aufgrund der ACAT-Inhibierung wirksam und eignen sich somit zum Behandeln von Hyperlipämie und/oder Atherosklerose.
  • Das 1-Phenylalkyl-3-phenylharnstoffderivat gemäß der vorliegenden Erfindung wird durch die zuvor angegebene Formel (I) dargestellt.
  • Die Beispiele für R¹ in der Formel (I), d. h. eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, umfassen eine Methylgruppe, Ethylgruppe, n-Propylgruppe, Isopropylgruppe, n-Butylgruppe, Isobutylgruppe, sec-Butylgruppe, tert-Butylgruppe, n-Pentylgruppe, Isopentylgruppe, sec-Pentylgruppe, tert- Pentylgruppe, Neopentylgruppe, Hexylgruppen, Heptylgruppen und Octylgruppen.
  • Als Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen können Methoxygruppe, Ethoxygruppen, n-Propoxygruppe, Isopropoxygruppe, n-Butoxygruppe, Isobutoxygruppe, sec-Butoxygruppe, tert-Butoxygruppe, n-Pentoxygruppe, Isopentoxygruppe, sec-Pentoxygruppe, tert-Pentoxygruppe oder Neopentoxygruppe genannt werden. Darüber hinaus können als Halogenatom Fluoratom, Chloratom, Bromatom oder Jodatom genannt werden.
  • Als Alkylgruppe mit 1 bis 15 Kohlenstoffatomen von R² können Methylgruppe, Ethylgruppe, n-Propylgruppe, Isopropylgruppe, n-Butylgruppe, Isobutylgruppe, sec-Butylgruppe, tert-Butylgruppe, n-Pentylgruppe, Isopentylgruppe, sec-Pentylgruppe, tert-Pentylgruppe, Neopentylgruppe, eine der Hexylgruppen, eine der Heptylgruppen, eine der Octylgruppen, eine der Nonylgruppen, eine der Decylgruppen, eine der Undecylgruppen, eine der Dodecylgruppen, eine der Tridecylgruppen, eine der Tetradecylgruppen oder eine der Pentadecylgruppen genannt werden.
  • Als Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen von R³ oder R&sup4; können Methylgruppe, Ethylgruppe, n-Propylgruppe, Isopropylgruppe, n-Butylgruppe, Isobutylgruppe, sec-Butylgruppe, tert-Butylgruppe, n-Pentylgruppe, Isopentylgruppe, sec-Pentylgruppe, tert-Pentylgruppe oder Neopentylgruppe genannt werden.
  • In der Formel (I) kann R² vorzugsweise eine normale Alkylgruppe mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen sein, und in diesem Fall sind sowohl R³ wie auch R&sup4; bevorzugter die gleiche Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.
  • Die Beispiele von Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung sind in der nachfolgenden Tabelle dargestellt. Die Verbindungen der Erfindung besitzen mindestens ein asymmetrisches Kohlenstoffatom und können razemisch oder optisch rein sein.
  • Es ist jedoch selbstverständlich, daß die vorliegende Erfindung nicht auf die zuvor genannten Beispiele begrenzt ist.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können beispielsweise mit Hilfe der im nachfolgenden beschriebenen Verfahren hergestellt werden. VERFAHREN A
  • wobei R¹, R², R³, R&sup4;, m und n wie zuvor angegeben definiert sind.
  • Bei dem Verfahren A wird die Verbindung (I) der Erfindung hergestellt, indem ein Phenylalkylaminderivat der Formel (II) mit einem Phenylisocyanatderivat der Formel (III) bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 150ºc in einem inerten Lösungsmittel wie beispielsweise Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Heptan, Diethylether, Tetrahydrofuran (THF), Dioxan oder N,N-Dimethylformamid kondensiert wird. VERFAHREN B
  • R¹ wobei R¹, R², R³, R&sup4;, in und n wie zuvor angegeben definiert sind.
  • Bei dem Verfahren B wird die Verbindung (I) der Erfindung hergestellt, indem ein Phenylalkylisocyanat der Formel (IV) mit einem Anilinderivat der Formel (V) auf ähnliche Weise wie beim Verfahren A umgesetzt wird. VERFAHREN C
  • wobei R¹, R², R³, R&sup4;, m und n wie zuvor angegeben definiert sind.
  • Dieses Verfahren ist im wesentlichen ähnlich zu dem Verfahren B. Somit wird die Verbindung (I) der Erfindung hergestellt, indem ein Phenylalkylcarbonsäurederivat der Formel (VI) in ein Phenylalkylisocyanatderivat der Formel (IV) umgewandelt wird, woran sich Kondensieren des Isocyanatderivats (IV) mit einem Anilinderivat der Formel (V) anschließt. Die Umwandlung des Phenylalkylcarbonsäurederivats der Formel (VI) in das Phenylalkylisocyanatderivat der Formel (IV) kann beispielsweise erzielt werden, indem das Phenylalkylcarbonsäurederivat mit DPPA (Diphenoxyphosphorylazid) in Anwesenheit eines inerten Amins wie beispielsweise Triethylamin in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis 150ºC in einem inerten Lösungsmittel wie beispielsweise Benzol, Toluol oder Xylol behandelt wird. VERFAHREN D
  • wobei R³ und R&sup4; wie zuvor angegeben definiert sind.
  • Das Verfahren D umfaßt die Herstellung der Verbindung (I) der Erfindung, indem ein Benzoesäurederivat der Formel (VII) in ein Phenylisocyanatderivat der Formel (III) auf ähnliche Weise wie bei dem Verfahren C umgewandelt wird, woran sich Umsetzen des Isocyanatderivats (III) mit einem Phenylalkylaminderivat der Formel (II) anschließt. VERFAHREN E
  • wobei R¹, R², R³, R&sup4;, m und n wie zuvor angegeben definiert sind, und X eine Abgangsgruppe wie beispielsweise ein Halogenatom, Aryloxygruppe oder Alkylthiogruppe ist.
  • Das Verfahren E umfaßt die Herstellung der Verbindung (I) der Erfindung, indem ein Phenylalkylaminderivat der Formel (II) in eine reaktive Zwischenverbindung der Formel (VIII) umgewandelt wird, woran sich Umsetzen der sich ergebenden Zwischenverbindung mit einem Anilinderivat der Formel (V) in einem Temperaturbereich von 0ºC bis 150ºC in einem inerten Lösungsmittel wie beispielsweise Benzol, Diethylether oder Ethylacetat anschließt. Als reaktive Zwischenverbindung können ein Phenylalkylcarbamoylchlorid der Formel (VIII), wobei X Chloratom ist, welches durch Umsetzen eines Phenylalkylaminderivats (II) mit Phosgen erhalten wurde, oder ein Arylphenylalkylcarbamat der Formel (VIII), wobei X eine Aryloxygruppe ist, wobei das Arylphenylalkylcarbamat durch Umsetzen eines Phenylalkylaminderivats (II) mit einem Chlorformiat erhalten wurde, genannt werden. VERFAHREN F
  • wobei R³, R&sup4; und X wie zuvor angegeben definiert sind.
  • Das Verfahren F umfaßt die Herstellung der Verbindung (I) gemäß der vorliegenden Erfindung, wobei ein Anilinderivat der Formel (V) in eine reaktive Zwischenverbindung der Formel (IX) umgewandelt wird, woran sich Umsetzen der Zwischenverbindung mit einem Phenylalkylaminderivat der Formel (II) bei einer Temperatur von 0ºC bis 150ºC in einem inerten Lösungsmittel wie beispielsweise Benzol, Diethylether oder Ethylacetat anschließt. Als reaktive Zwischenverbindung können ein Phenylcarbamoylchlorid der Formel (IX), wobei X Chloratom ist, wobei das Phenylcarbamoylchlorid durch Umsetzen eines Anilinderivats (V) mit Phosgen erhalten wurde, oder ein Arylphenylcarbarnat der Formel (IX), wobei X eine Aryloxygruppe ist, wobei das Arylphenylcarbamat durch Umsetzen eines Anilinderivats (V) mit einem Arylchlorformiat erhalten wurde, genannt werden.
  • Die vorliegende Erfindung liefert auch ein Acyl-CoA: Cholesterinacyltransferaseinhibitor, umfassend ein 1-Phenylalkyl-3-phenylharnstoffderivat, wie zuvor definiert, als aktiven Bestandteil. Der Inhibitor kann dem menschlichen Patienten vorzugsweise oral verabreicht werden.
  • Die vorliegende Erfindung liefert weiterhin eine pharmazeutische Zusammensetzung zum Behandeln von Hyperlipämie und Atherosklerose, welche eine therapeutisch wirksame Menge eines wie zuvor definierten 1-Phenylakyl- 3-phenylharnstoffderivats in Mischung mit einem pharmazeutisch geeigneten Träger, Verdünnungsinittel oder einer Mischung davon umfaßt. Die Zusammensetzung kann einem Patienten vorzugsweise oral verabreicht werden.
  • Die Formulierung für die orale Verabreichung kann eine Tablette, Granalie, Pulver, Kapsel, usw. sein. Der Inhibitor oder die pharmazeutische Zusammensetzung können weiterhin übliche im Stand der Technik bekannte Additive enthalten, beispielsweise ein Exzipienz wie Glucose, Lactose, Maisstärke oder Mannit, ein Bindemittel wie Hydroxypropylcellulose (HPC) und Carboxymethylcellulose (CMC), ein sich auflösendes Mittel wie Stärke oder pulverige Gelatine, ein Schmiermittel wie Talk oder Magnesiumstearat.
  • Die Dosis der erfindungsgemäßen Verbindung beträgt im Falle der oralen Verabreichung 1 mg bis 1000 mg pro Tag bei einem Erwachsenen, sie kann in Abhängigkeit von der Körperkondition und den Bedürfnissen der Patienten, dem Grad der zu behandelnden Krankheit und der Aktivität der verwendeten Verbindung variieren.
    • BEISPIELE
  • Die vorliegende Erfindung wird weiterhin detailliert unter Bezugnahme auf die nachfolgenden Beispiele beschrieben. Es ist selbstverständlich, daß die Erfindung nicht nur auf diese Beispiele begrenzt ist.
    • BEISPIEL 1 Herstellung von 1-(2-(3-Methylphenyl)hexyl)-3-(2,6-Diisopropylphenyl)harnstoff
  • Zu 20 ml n-Hexan wurden 1,81 g (9,5 mmol) 2-(3-Methylphenyl)hexylamin gegeben. 18 ml einer 0,52 M Hexanlösung von 2,6-Diisopropylphenylisocyanat wurden tropfenweise unter Eiskühlung zu der Mischung gegeben. Die sich ergebende Mischung wurde über Nacht gerührt, und die gefällten Kristalle wurden mittels Filtration unter Erhalt von 1,87 g (50%iger Ausbeute) von 1-(2- (3-Methylphenyl)hexyl)-3-(2,6-diisopropylphenyl)harnstoff gesammelt.
  • Schmelzpunkt 173 bis 174ºC
  • IR (KBr) cm&supmin;¹: 3340, 2970, 1635, 1575, 1460, 1250, 700
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 0,80 (t, 3H), 0,96-1,25 (m, 16H), 1,50-1,68 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 2,53 (m, 1H), 3,02-3,12 (m, 3H), 3,56 (m, 1H), 3,93 (br. s, 1H), 5,65 (s, 1H), 6,71 (m, 2H), 6,90 (d, 1H), 6,99-7,10 (m, 3H), 7,27 (t, 1H).
    • BEISPIELE 2 BIS 49
  • Die in Tabelle 1-1, Tabelle 1-2 und Tabelle 1-3 aufgeführten Verbindungen wurden auf ähnliche Weise, wie in Beispiel 1 beschrieben, hergestellt. Falls die Kristalle nicht aus der Reaktionsmischung während der Arbeitsvorgänge auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1 gefällt wurden, wurden die sich ergebenden Rohprodukte gereinigt, indem sie einer Säulenchromatographie über Kieselgel (Elutionsmittel: n-Hexan/Ethylacetat = 4/1) unter Erhalt der gewünschten Produkte ausgesetzt wurden.
  • In den Tabellen bedeuten Me, Et, Pr, Bu, Pen, Hex, Hep und Oct Methylgruppe, Ethylgruppe, Propylgruppe, Butylgruppe, Pentylgruppe, Hexylgruppe, Heptylgruppe und Octylgruppe. TABELLE 1-1 Beispiel Nr. Ausbeute (%) Schmelzpunkt (ºC) amorph TABELLE 1-2 Beispiel Nr. Ausbeute (%) Schmelzpunkt (ºC) Beispiel Nr. Ausbeute (%) Schmelzpunkt (ºC) Beispiel Nr. Ausbeute (%) Schmelzpunkt (ºC) TABELLE 1-3 Beispiel Nr. Ausbeute (%) Schmelzpunkt (ºC)
    • BEISPIEL 50 Herstellung von (+ )-1-(2-(2,3-Dimethoxyphenyl)heptyl)-3-(2,6-diisopropylphenyl)harnstoff
  • Zu 0,65 g (2,6 mmol) (+)-2-(2,3-Dimethoxyphenyl)heptylamin wurden tropfenweise 5,2 ml einer 0,502 M Toluollösung von 2,6-Diisopropylphenylisocyanat bei Raumtemperatur gegeben, und das Ganze wurde über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde konzentriert, und der sich ergebende Rückstand wurde aus Methanol kristallisiert. Die Kristalle wurden mittels Filtration gesammelt und mit n-Hexan gewaschen, wobei 0,512 g (43,5 % Ausbeute) (+ )-1-(2-(2,3-Dimethoxyphenyl)heptyl)-3-(2,6-diisopropylphenyl)harnstoff erhalten wurden.
  • Schmelzpunkt: 113 bis 115ºC
  • IR (KBr) cm : 3410, 3210, 2950, 1640, 1550, 1470, 1270, 1060, 800
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 0,80 (t, 3H), 1,08-1,24 (m, 16H), 1,50-1,61 (m, 2H), 3,09-3,27 (m, 4H), 3,40-3,57 (m, 1H), 3,56 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 4,24 (br. s, 1H), 5,55 (s, 1H), 6,59 (d, 1H), 6,71 (d, 1H), 6,90 (t, 1H), 7,13 (d, 2H), 7,29 (t, 1H).
  • Optische Drehung: [α]D²&sup4; = +0,64 (c=2,67, Methanol)
    • BEISPIEL 51 Herstellung von (-)-1-(2-(2,3-Dimethoxyphenyl)heptyl)-3-(2,6-Diisopropylphenylharnstoff
  • Die Titelverbindung wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 50 hergestellt, wobei (-)-2-(2,3-Dimethoxyphenyl)heptylamin anstelle von (+)-2- (2,3-Dimethoxyphenyl)heptylamin verwendet wurde. Ausbeute: 64 %
  • Schmelzpunkt 115 bis 116ºC
  • IR (KBr) cm&supmin;¹: 3410, 3210, 2950, 1640, 1550, 1470, 1270, 1060, 800
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 0,80 (t, 3H),1,08-1,24 (m, 16H), 1,50-1,61 (m, 2H), 3,09-3,27 (m, 4H), 3,40-3,57 (m, 1H), 3,56 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 4,24 (br. s, 1H), 5,55 (s, 1H), 6,59 (d, 1H), 6,71 (d, 1H), 6,90 (t, 1H), 7,13 (d, 2H), 7,29 (t, 1H).
  • Optische Drehung: [α]D²&sup4; = -0,83 (c=2,64, Methanol)
    • TESTBEISPIEL 1
  • Die Wirkung der Reduktion des Fettsäurespiegels in Blut durch Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde folgendermaßen bestimmt:
  • Männliche Golden-Syrian-Hamster, welche 80 bis 100 g wogen, wurden zufällig in Gruppen eingeteilt. Die Hamster wurden zuerst mit Standardlabordiäten (festes MF-1-Futter für Mäuse/Ratten/Hamster, hergestellt von Oriental Yeast Industries, KK) 3 Tage lang gefüttert. Anschließend wurden sie mit der experimentellen Diät, welche 1 % Cholesterin und 0,5 % Cholsäure (hergestellt von Oriental Yeast Industries, KK) enthielt, ad libitum gefüttert. Gleichzeitig wurden die in der dargestellten Dosis (0,1-10 mg/10 ml Wasser/kg) formulierten erfindungsgemäßen Verbindungen den Tieren einmal am Tag zu einer festgesetzten Zeit 5 Tage lang oral verabreicht. Wasser wurden den Hamstern der Kontrollgruppe in einer Menge von 10 ml pro kg Körpergewicht oral verabreicht. Nach 5-tägiger Verabreichung der Verbindungen wurden die Tiere mit Na-Pentobarbital (Nembutal-Injektion, hergestellt von Dainabbot) anästhesiert, und 3 Stunden nach der letzten Verabreichung der Testverbindung wurde eine Blutprobe aus der Bauchhöhle entnommen. Das Serum wurde von der Probe mittels Zentrifugation abgetrennt.
  • Der Chloesterinspiegel im Serum wurde unter Verwendung eines Blutcholesterin-Meßkits, Determina-TC5, hergestellt von Kyowa Medix Co., bestimmt. Die Ergebnisse sind als prozentuale Inhibierung (%) des Chloesterinspiegels im Serum relativ zu der Kontrollgruppe angegeben und in der nachfolgenden Tabelle 2 dargestellt. TABELLE 2 Verbindung Prozentuale Inhibierung von Cholesterin in Serum (%) Beispiel Nr.
  • 1) 1-(3,3-Dimethyl-2-phenylbutyl)-3-(2,6-diisopropylphenyl)harnstoff, beschrieben in der offengelegten japanischen Patentanmeldung (Kokai) Nr. 6456/90
  • 2) 10 mg/kg
    • TESTBEISPIEL 2
  • Die ACAT-Inhibitorwirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde folgendermaßen gemessen:
  • Die ACAT-Aktivitat in den Hamstermikrosomen wurde bestimmt, indem die Bildungsrate des radioaktiven Cholesteryl-[¹&sup4;C]-Oleats aus Cholesterin und radioaktiv-markiertem Oleoylcoenzym A(¹&sup4;C) mit und ohne Testverbindung gemessen wurde.
  • Die Berechnungen des IC&sub5;&sub0;-Wertes wurden durchgeführt, indem Daten der prozentualen Inhibierung bei jeder Verbindungskonzentration verwendet wurden. Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle 3 dargestellt. TABELLE 3 Verbindung (Beispiel Nr.) ACAT-Inhibitoraktivität IC&sub5;&sub0; (nM)

Claims (7)

1. 1-Phenylalkyl-3-phenylharnstoffderivat, welches durch die nachfolgende Formel (I)
dargestellt ist, wobei R¹ eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder ein Halogenatom ist, R² eine Alkylgruppe mit 1 bis 15 Kohlenstoffatomen ist, sowohl R³ wie auch R&sup4; unabhängig voneinander eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen sind, in eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist und n 0 oder 1 ist.
2. 1-Phenylalkyl-3-phenylharnstoffderivat nach Anspruch 1, wobei R² eine übliche Alkylgruppe mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen ist.
3. 1-Phenylalkyl-3-phenylharnstoffderivat nach Anspruch 2, wobei R³ und R&sup4; die gleichen Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen sind.
4. Acyl-CoA: Cholesterinacyltransferaseinhibitor, umfassend ein 1- Phenylalkyl-3-phenylharnstoffderivat nach Anspruch 1 als aktiven Bestandteil.
5. Pharmazeutische Zusammensetzung zum Behandeln von Hyperlipämie und Atherosklerose, umfassend eine therapeutisch wirksame Menge eines 1- Phenylalkyl-3-phenylharnstoffderivats nach Anspruch 1, in Mischung mit einem pharmazeutisch geeigneten Träger, Verdünnungsmittel oder einer Mischung davon.
6. Verfahren zum Herstellen eines 1-Phenylalkyl-3-phenylharnstoffderivats nach Anspruch 1, umfassend:
A) Kondensieren eines Phenylalkylaminderivats der folgenden Formel (II)
wobei R¹, R², m und n wie zuvor angegeben definiert sind, mit einem Phenylisocyanatderivat der folgenden Formel (III)
wobei R ³ und R&sup4; wie zuvor angegeben definiert sind, in einem inerten Lösungsmittel in einem Temperaturbereich von 0ºC bis 150ºC;
B) Umsetzen eines Phenylalkylisocyanatderivats der folgenden Formel (IV)
wobei R1, R², m und n wie zuvor angegeben definiert sind, mit einem Anilinderivat der nachfolgenden Formel (V)
wobei R³ und R&sup4; wie zuvor angegeben definiert sind, in einem inerten Lösungsmittel in einem Temperaturbereich von 0ºC bis 150ºC;
C) Umwandeln eines Phenylalkylcarbonsäurederivats der folgenden Formel (VI)
wobei R¹, R², m und n wie zuvor angegeben definiert sind, in ein entsprechendes Phenylalkylisocyanatderivat der Formel (IV) durch Behandeln des Phenylalkylcarbonsäurederivats (VI) mit DPPA (Diphenoxyphosphorylazid) in Anwesenheit eines inerten Amins in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis 150ºC in einem inerten Lösungsmittel und anschließendes Kondensieren des Isocyanatderivats (IV) mit einem Anilinderivat der Formel (V);
D) Umwandeln eines Benzoesäurederivats der folgenden Formel (VII)
wobei R³ und R&sup4; wie zuvor angegeben definiert sind, in ein entsprechendes Phenylisocyanatderivat der Formel (III) durch Behandeln des Benzoesäurederivats (VII) mit DPPA (Diphenoxyphosphorylazid) in Anwesenheit eines inerten Amins in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis 150ºC in einem inerten Lösungsmittel und anschließendes Umsetzen des Isocyanatderivats (III) mit einem Phenylalkylaminderivat der Formel (II);
E) Umwandeln eines Phenylalkylaminderivats der Formel (II) in eine reaktive Zwischenverbindung der nachfolgenden Formel (VIII)
wobei R1, R², m und n wie zuvor angegeben definiert sind, und X eine Abgangsgruppe wie beispielsweise ein Halogenatom, eine Aryloxygruppe oder Alkylthiogruppe ist,
und anschließendes Umsetzen der Zwischenverbindung mit einem Anilinderivat der Formel (V) in einem Temperaturbereich von 0ºC bis 150ºC in einem inerten Lösungsmittel; oder
F) Umwandeln eines Anilinderivats der Formel (V) in eine reaktive zwischenverbindung der nachfolgenden Formel (IX)
wobei R³, R&sup4; und X wie zuvor angegeben definiert sind, und anschließendes Umsetzen der Zwischenverbindung mit einem Phenylalkylaminderivat der Formel (II) in einem Temperaturbereich von 0ºC bis 150ºC in einem inerten Lösungsmittel.
7. Verwendung des 1-Phenylalkyl-3-phenylharnstoffderivats nach einem der Ansprüche 1 bis 5 für die Herstellung eines für die Behandlung von Hyperlipämie und Atherosklerose geeigneten Arzneimittels.
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