AT303707B - Verfahren zur Herstellung von neuen 1-sek.Amino-2-hydroxy-3-[(p-alkenyloxy- oder p-alkinyloxy)-phenoxy]-propanen und ihren Säureadditionssalzen - Google Patents

Description

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 worin   R eine Alkenyl-oderAlkinylgruppe   bedeutet, wobei das mehrfach gebundene Atompaar durch mindestens ein Kohlenstoffatom vom Sauerstoffatom getrennt ist,   R   eine Alkyl- oder Alkenylgruppe mit bis zu 15 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatome unterbrochen ist und/oder durch Hydroxylgruppen substituiert ist, eine gegebenenfalls alkylierte Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkylniederalkyl-,   Cycloalkenylniederalkyl-,     Cyc1oalkylniederalkenyl- oder Cyc10alkenylniederalkenylgruppe   mit bis zu 15 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls durch niedere Alkylgruppen, niedere Alkoxygruppen,

   Ha-   logene und/oder Trifluoromethylgruppen im aromatischen Teil substituierteAralkylgruppe   mit bis zu 15Kohlen- 
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 angegebene Bedeutung hat, Phenyl-, Phenoxy-, Alkyloxyalkyl-, Phenylalkoxy-, Cyano-, Cyanalkyl-, Carboxy-, Carboxyalkyl-, Mercapto-, Alkylmercapto-, Alkenyl-, Alkinyl-, Alkanoyl-, Benzoyl-, Phenylalkanoyloder Phenylsulfonylgruppen oder insbesondere Wasserstoff bedeuten, und ihre Säureadditionssalze. 



   Der Rest R ist vor allem eine in beliebiger Stellung verbundene gerade oder verzweigte Butenyl-, Pentenyl-, Hexenyl-, Heptenyl-, Octenyl- oder Nonenylgruppe oder eine entsprechende Gruppe mit Dreifachbindung, unter der Voraussetzung, dass das mehrfach gebundene Atompaar vom Sauerstoffatom durch vorzugsweise 2 oder 3, vor allem aber ein Kohlenstoffatom getrennt ist. 



   Vorzugsweise ist aber der Rest R die Allyl-, Methallyl- oder Propargylgruppe. 



   Als Alkylgruppen   R,   kommen vor allem niedere gerade oder besonders verzweigte Alkylgruppen mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, vor allem aber Isobutyl, 2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl und ganz besonders sekundäre Alkylgruppen dieser Art, wie z. B. sek. Butyl, Pentyl- (2), Pentyl- (3), und vor allem Isopropyl, in Frage. Als niedere Alkenylgruppen sind vor allem diejenigen der oben genannten Formel R zu erwähnen. 



   Durch Heteroatome unterbrochene bzw. durch Hydroxylgruppen substituierte Alkylgruppen sind vor allem 
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 worin R die oben angegebene Bedeutung hat, und   !   eine Alkyl- oder Alkenylgruppe mit höchstens 6 Kohlen- stoffatomen, insbesondere eine niedere Alkylgruppe mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, besonders eine verzweigte niedere Alkylgruppe dieser Art, und in erster Linie eine sekundäre Alkylgruppe mit höchstens 5 Kohlenstoffatoi men, und speziell die Isopropylgruppe darstellt. 



   Aus dieser Gruppe ragen in bezug auf ihre Wirkungen diejenigen Verbindungen heraus, in denen der Rest R die Allyl-, Methallyl- oder Propargylgruppe ist. 
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   - 3- (p-allyloxy-phenoxy)-propan   der Formel 
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 Die neuen Verbindungen werden nach bekannten Methoden gewonnen.

   Zweckmässig geht man so vor, dass man ein Oxazolidinon der allgemeinen Formel 
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 worin R,   R,   Ra und R4 die angegebenen Bedeutungen haben und   R'   ein an einem Kohlenstoffatom zweiwertiger Rest der Art von Rl ist (d. h.   RIH   ist gleich   RI), reduziert, und,   wenn erwünscht, gegebenenfalls erhaltene Racematgemische auftrennt und/oder erhaltene Racemate in die   optischen Antipoden aufspaltet und/odererhaltene   Säureadditionssalze in die freien Basen oder erhaltene freie Basen in ihre Säureadditionssalze überführt. 



   Als Reduktionsmittel kommen vor allem komplexe Metallhydride, wie Lithiumaluminiumhydrid oder Diiso-   butylaluminiumhydrid,   in Betracht. 



   Die Umsetzung wird in üblicher Weise   durchgeführt,   insbesondere in einem inerten Lösungsmittel, wie einem Äther, wie z. B.   Diäthyläther oder Tetrahydrofuran.   



   Je nach denverfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Salze. Die Salze der Endstoffe können in an sich bekannter Weise,   z. B.   mit Alkalien oder Ionenaustauschern in die freieBase übergeführt werden. Von der letzteren lassen sich durch Umsetzung mit organischen oder anorganischen Säuren, insbesondere solchen, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind, Salze gewinnen.

   Als solche Säuren seien beispielsweise genannt : Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure, aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, 
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 salicylsäure, Embonsäure, Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Äthylensulfonsäure ; Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäure oder   Sulfanilsäure ; Methionin,   Tryptophan, Lysin oder Arginin. 



   Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie   z. B.   die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Basen dienen, indem man die freien Basen in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wieder die Basen freimacht. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter der freienBase sinn- und zweckmässig gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen. 



   Die Erfindung betrifft auch   diejenigen Ausführungsformen   des Verfahrens, nach denen man einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen in situ bildet oder nach denen man einen Ausgangsstoff in Form eines Racematgemisches, reinen Racemates oder reinen Antipoden und/oder in Form eines Salzes davon einsetzt. 



   Die neuen Verbindungen können je nach Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen als optische Antipoden 

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 oder Racemate, oder, sofern sie mindestens zwei asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten, auch als Racemat- gemische vorliegen. 



   Gegebenenfalls erhaltene Racematgemische können auf Grund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die beiden stereoisomeren (diastereomeren) reinen Racemate aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation. 



   Erhaltene Racemate lassen sich nach bekannten Methoden in die Antipoden zerlegen, beispielsweise durch
Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen oder durch Umset- zen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Säure und Trennung der auf diese Weise erhaltenen Salze,   z. B.   auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten in die Diastereomeren, aus de- nen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche op- tisch aktive Säuren sind   z. B.   die D- und L-Formen von Weinsäure,   Di-o-Toluylweinsäure,   Äpfelsäure, Man- delsäure, Camphersulfonsäure oder Chinasäure. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden. 



   Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der   erfindungsgemässenReaktionen     so1cheAusgangsstoffe,   die zu den eingangs besonders erwähnten Gruppen von Endstoffen und besonders zu den speziell beschriebenen oder hervorgehobenen Endstoffen führen. 



   Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, falls sie neu sind, nach an sich bekannten Methoden erhalten werden. 



   Die neuen Verbindungen können   z. B.   in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in freier Form oder in Form ihrer nicht toxischen Salze in Mischung mit einem z. B. für die enterale oder par- enterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trä- germaterial enthalten. Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbin- dungen nicht reagieren, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Stearylalkohol, Magnesiumstearat,
Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline oder andere bekannte Arznei- mittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können   z. B.   als Tabletten, Dragées, Pillen, Kapseln oder in flüssiger Form als Lösungen   (z.

   B.   als Elixier oder Sirup), Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emul-   giermittel. Lösungsvermittler. Salze   zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. 



   Die anzuwendende Dosis hängt von der Art des zu   bekämpfendenZustandes   und dem einzelnen Patienten ab. 



  Bei intravenöser oder intramuskulärer Verabreichung verwendet man beispielsweise Ampullen von 1 bis 3   mg,   insbesondere 2 mg, Wirkstoff. Die tägliche Dosis kann sich beispielsweise zwischen 1 und 3 mg bewegen. Pharmazeutische Präparate für orale Verabreichung enthalten vorteilhaft 10 bis 30 mg, insbesondere 20 mg Wirkstoff pro Dosierungseinheit und die tägliche Dosis kann beispielsweise zwischen 10 und 120 mg liegen. 



   Die pharmazeutischen Präparate können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. So können die pharmazeutischen Präparate neben den oben genannten neuen Verbindungen weitere Herz- und Kreislaufmittel und/oder psychotrope Mittel, wie Tranquillizer, enthalten. Beispielsweise können sie gefässerweiternde, insbesondere coronarerweiternde Verbindungen enthalten, wie vor allem gefässerweiternde Ester der salpetrigen Säure oder der Salpetersäure, vor allem Nitroglycerin, Pentaerythritoltetranitrat,   Triäthanolamintrinitrat, Nitro-   mannit, ferner Papaverin, Theobromin, Theophyllin, Oxyäthyltheophyllin, Dihydroxypropyltheophyllin u. a.

   coronarerweiternde Derivate des Theobromins und Theophyllin, sowie   2-Äthyl-3- (3f, 51-dijod-41-hydroxy-     - benzoyl) -benzofuran, 2, 6-Bis- (diäthanolamino) -4, 8-dipiperidino-pyrimido [5, 4-d]   pyrimidin, N-31-Phenyl-   propyl- (2') -1, 1-diphenylpropyl- (3) -amin oder Adenosin.   Die   Präparate für   orale Verabreichung werden   z. B.   so formuliert, dass die Tagesdosis 5 bis 50 mg einer aktiven Verbindung der Formel I oder la und 5 bis 50 mg Pentaerythritoltetranitrat ergibt, wobei zweckmässig die Verabreichung dreimal täglich erfolgt. 



   Die pharmazeutischen Präparate werden nach üblichen Methoden gewonnen. 



   Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie jedoch einzuschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben. 



     Beispiel l :   Zu einer Lösung von   5,     0 g   Lithiumaluminiumhydrid in 200 ml Tetrahydrofuran tropft man eine Lösung von   2, 2-Dimethyl-5- (p-allyloxyphenoxymethyl)-oxazolidinon-4   in 100 ml Tetrahydrofuran und kocht   anschliessend   3 h. Nach Abkühlen auf Zimmertemperatur werden vorsichtig 15 ml Wasser zugegeben. Der   ausgefalleneNiederschlag   wird filtriert, und das Filtrat wird eingedampft. Es bleibt das rohe 1-Isopropylamino- - 2-hydroxy-3- (p-allyloxyphenoxy) -propan der Formel 
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 zurück, das nach Sublimation bei 77 bis 790 schmilzt. Das Hydrochlorid schmilzt bei 123 bis 124 . 



   Das als Ausgangsmaterial verwendete   2, 2-Dimethyl-5- (p-allyloxyphenoxymethyl)-oxazolidinon-4kann   

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 durch Umsetzen von   2, 3-Epoxypropionamid   mit p-Allyloxyphenol in Gegenwart von Natriumäthylat in Äthanol und Umsetzen des so erhaltenen   3- (p-Allyloxyphenoxy)-lactamids mitAceton   in Gegenwart katalytischen Mengen von konzentrierter Salzsäure erhalten werden. 



     Beispiel 2 :   In analoger Weise wie im Beispiel 1 beschrieben kann man die folgenden Verbindungen erhalten : a) 1-Isoproylamino-2-hydroxy-3-(p-propargyloxy-phenoxy)-propan-cyclohexylsulfamat, F.112 bis   1130 ;   und b) 1-Cyclopropylamino-2-hydroxy-3-(p-allyloxy-phenoxy)-propan, F.68 bis 690. 



    PATENTANSPRÜCHE :    
1. Verfahren zur Herstellung von neuen 1-sek. Amino-2-hydroxy-3-[(p-alkenyloxy- oder p-alkinyloxy)-   - phenoxy]-propanen   der allgemeinen Formel 
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 worin R eineAlkenyl- oder Alkinylgruppe bedeutet, wobei das mehrfach gebundene Atompaar durch mindestens ein Kohlenstoffatom vom Sauerstoffatom entfernt ist, Rl eine Alkyl- oder Alkenylgruppe mit bis zu 15 Kohlen- stoffatomen, die gegebenenfalls durch Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatome unterbrochen ist und/oder durch Hydroxylgruppen substituiert ist, eine gegebenenfalls alkylierte Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkyl- niederalkyl-,   Cycloalkenylniederalkyl-,     Cycloalkylniederalkenyl-oder   Cycloalkenylniederalkenylgruppe mit bis zu 15 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls durch niedere Alkylgruppen,

   niedere Alkoxygruppen, Ha- logene und/oder Trifluoromethylgruppen im aromatischen Teil substituierte Aralkylgruppe mit bis zu 15 Kohlen- stoffatomen darstellt,   R. Rg   und R4 unabhängig voneinander Wasserstoff, niedere Alkylgruppen, niedere Alkoxygruppen, Halogene, Trifluoromethylgruppen, Nitrogruppen, Aminogruppen, Acylaminogruppen, Gruppen RO-, worin R die angegebene Bedeutung hat, Phenyl-, Phenoxy-, Alkyloxyalkyl-, Phenylalkoxy-, Cyano-, Cyan- alkyl-, Carboxy-, Carboxyalkyl-, Mercapto-, Alkylmercapto-, Alkenyl-, Alkinyl-, Alkanoyl-, Benzoyl-, 
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Phenylsulfonylgruppen bedeuten, und ihren Säureadditionssalzen,

   dadurch gekenn-reinen Racemate und/oder erhaltene Racemate in die optischen Antipoden aufspaltet und/oder erhaltene Säureadditionssalze in die freien Basen oder erhaltene freie Basen in ihre Säureadditionssalze überführt.

Claims (1)

1. 2. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass man mit Lithiumaluminiumhydrid oder Diisobutylaluminiumhydrid reduziert.

   3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man von einem Oxazolidinon der allgemeinen Formel (II) ausgeht, worin R. R : und R für Wasserstoff stehen.

   4. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Oxazolidinon der allgemeinen Formel (11), worin R eine Alkenyl-oder Alkinylgruppe mit höchstens 9 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei das mehrfach gebundene Atompaar durch 1 bis 3 Kohlenstoffatome vom Sauerstoffatom getrennt ist, R eine Alkyliden- oder Alkenylidengruppe mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, undR. R und R4 für Wasserstoff stehen, reduziert. EMI4.5 deutet, wobei das mehrfach gebundene Atompaar durch 1 bis 3 Kohlenstoffatomevom Sauerstoffatom getrennt ist, Ril eine 2,2- oder 3,3-Alkilydengruppe mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, undR.

   Rg undR für Wasserstoff stehen, reduziert. <Desc/Clms Page number 5> EMI5.1 allgemeinen Formel (II), worin R die Allyl, Methallyl- oder Propargylgruppe bedeutet, Rj eine der in einem der Ansprüche 4 oder 5 angegebene Bedeutungen besitzt und R2,R3 und R4 für Wasserstoff stehen, reduziert.

   7. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Oxazolidinon der allgemeinen Formel (11), worin R die Ally1-, Methallyl- oder Propargy1gruppe bedeutet, R'1 für die Isopropylidengruppe steht, und R, Rg und R4 für Wasserstoff stehen, reduziert.

   8. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man das 2, 2-Dimethyl- EMI5.2 10. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man das2, 2-Äthylen- -5-(p-allyloxyphenoxymethyl)-oxazolidinon-4 reduziert.