EP0641324A1 - Tetrahydro- und perhydroisochinolin-derivative und diese enthaltende therapeutische mittel - Google Patents

Tetrahydro- und perhydroisochinolin-derivative und diese enthaltende therapeutische mittel

Info

Publication number
EP0641324A1
EP0641324A1 EP93909981A EP93909981A EP0641324A1 EP 0641324 A1 EP0641324 A1 EP 0641324A1 EP 93909981 A EP93909981 A EP 93909981A EP 93909981 A EP93909981 A EP 93909981A EP 0641324 A1 EP0641324 A1 EP 0641324A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
general formula
compound
group
addition
medicament
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP93909981A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Beate Hellendahl
Rainer Schlecker
Franz Roehl
Matthias Zipplies
Manfred Raschack
Matthias Hafner
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
BASF SE
Original Assignee
BASF SE
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by BASF SE filed Critical BASF SE
Publication of EP0641324A1 publication Critical patent/EP0641324A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/06—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with the ring nitrogen atom acylated by carboxylic or carbonic acids, or with sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom

Definitions

  • the invention relates to pharmaceuticals for oral use, which contain tetrahydro and perhydroisoquinoline derivatives of the general formulas I and II as active ingredients, and the active ingredients themselves, insofar as they are new.
  • W is a carbonyl group or a single bond
  • R 1 is a group of the general formula R 3 CO, in which R 3 represents a mono-lower alkylamino or di-lower alkylamino group, preferably a lower alkyl or lower alkoxy group; for formula I also hydrogen;
  • R 2 is an alkyl radical having 3 to 20, preferably 5 to 18, in particular 7 to 18 carbon atoms, which can be branched or unbranched. Furthermore, it can contain 1 to 3 double bonds or a saturated cycle of 3 to 7, preferably 5 to 6 carbon atoms integrated in the chain or as a substituent or substituted with one to three, preferably an aromatic ring, or contain an oxygen or sulfur atom.
  • lower alkyl is meant C 1 -C 5 , preferably C 1 -C 3 alkyl.
  • the general formula I includes the steroisomeric compounds Ia and Ib, in which R 1 , R 2 and W have the same meaning as in formula I.
  • the compounds according to the invention obtained are converted into their acid addition salts with physiologically tolerated acids.
  • suitable physiologically compatible organic and inorganic acids are hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, sulfuric acid, oxalic acid, maleic acid, fumaric acid, lactic acid, tartaric acid, adipic acid or benzoic acid. More can be found in Advances in Pharmaceutical Research, Vol. 10, pp. 224 f, Birkhäuser Verlag, Basel and Stuttgart, 1966.
  • the acid addition salts are generally in a manner known per se by mixing the free base or its solutions with the corresponding acid or its solutions in an organic solvent, for example a lower alcohol such as methanol, ethanol or propanol, an ether such as methyl t butyl ether (MTB), a ketone such as acetone or methyl ethyl ketone or an ester such as ethyl acetate.
  • an organic solvent for example a lower alcohol such as methanol, ethanol or propanol, an ether such as methyl t butyl ether (MTB), a ketone such as acetone or methyl ethyl ketone or an ester such as ethyl acetate.
  • MTB methyl t butyl ether
  • ketone such as acetone or methyl ethyl ketone
  • ester such as ethyl acetate.
  • the compounds according to the invention are suitable for combating diseases, in particular for the treatment of cardiovascular diseases and fungal infections. They can be administered orally or parenterally (subcutaneously, intravenously, intramuscularly, intraperitoneally) in the usual way. The application can also be done with vapors or sprays through the nasopharynx.
  • the dosage depends on the age, condition and weight of the patient and on the type of application. As a rule, the daily dose of active ingredient is approximately 10 to 1000 mg per patient and day when administered orally and approximately 1 to 500 mg per patient and day when administered parenterally.
  • the compounds of the formula I and II can be used in the customary pharmaceutical application forms in solid or liquid form, for. B. as tablets, film-coated tablets, capsules, powders, granules, dragees, suppositories, solutions or sprays. These are manufactured in the usual way.
  • the active ingredients can be processed with the usual pharmaceutical auxiliaries such as tablet binders, fillers, preservatives, tablet disintegrants, flow regulators, plasticizers, wetting agents, dispersants, emulsifiers, solvents, retardants, antioxidants and / or propellants (see H. Sucker et al:
  • R 1 and R 2 have the same meaning as in general formulas I and II.
  • the azadecalin derivative of formula 1 is known (J. Med. Chem. 30 (1987), 1204 to 1210).
  • the alcohol 2 can be synthesized by reduction with complex hydrides such as LiAlH 4 or NaBH 4 by generally known methods.
  • the benzyl group of alcohol 2. can be split off by catalytic hydrogenation using generally known methods, and compound 2 is obtained.
  • Reductive linking of 3 with aldehydes or ketones leads to compounds of general formula 4.
  • the processes for the reductive amination of aldehydes or ketones are generally known and are described, for example, in Houben-Weyl, Methods of Organic Chemistry, Vol. 4 / ld, p .335-364 and Vol.4 / lc, pp. 427-457.
  • Complex metal hydrides such as NaBH 4 or NaCNBH 3 or catalytic hydrogenation can be used for the reduction.
  • the carbonyl component can optionally be added Activate the substitution of Lewis acids such as zinc chloride or by adding an acid, e.g. acetic acid, in catalytic or equimolar amounts.
  • 6-hydroxytetrahydroisoquinoline 11 is known from the literature (J. Am. Chem. Soc. 56 (1934), pp. 1769-1771). Reductive linkage of 11 with aldehydes or ketones as described in Scheme 1.) for the conversion of 3 into 4 leads to compounds of the general formula 12. The acylation of 12 to 13 is achieved by the methods which lead to Scheme 1.) for the transition from 4 to 5.
  • This compound was prepared from 6 acetoxytetrahydroisoquinoline hydrobromide (obtainable, for example, from 6-hydroxytetrahydroisoquinolinoydrobromide and acetic anhydride) and ⁇ -undecenoic acid chloride as in Example 7.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Arzneimittel zur peroralen Anwendung, das als Wirkstoff neben üblichen galenischen Hilfsmitteln pro Einzeldosis 10 bis 1000 mg einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder (II), in der bedeuten: W eine Carbonylgruppe oder eine Einfachbindung; R1 ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe der allgemeinen Formel R3CO, worin R3 für eine Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Mononiederalkylamino- oder Diniederalkylaminogruppe steht; R2 einen Alkylrest mit 3 bis 20 Kohlenstoffatomen, der verzweigt oder unverzweigt sein und 1 bis 3 Doppelbindungen enthalten, einen gesättigten Cyclus von 3 bis 7 Kohlenstoffatomen in die Kette integriert oder als Substituent enthalten, mit einem oder mehreren aromatischen Ringen substituiert sein oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom enthalten kann, als Racemat sowie als isolierte Enantiomere, oder deren Additionssalz mit einer physiologisch verträglichen Säure enthält, sowie die Wirkstoffe selbst, soweit sie neu sind.

Description

Tetrahydro- und Perhydroisochinolin-Derivate und diese enthaltende therapeutische Mittel Beschreibung
Die Erfindung betrifft Arzneimittel zur peroralen Anwendung, die Tetrahydro- und Perhydroisochinolin-Derivate der allgemeinen Formel I und II als Wirkstoff enthalten, sowie die Wirkstoffe selbst, soweit sie neu sind.
In den allgemeinen Formeln I und II
bedeuten
W eine Carbonylgruppe oder eine Einfachbindung; R1 eine Gruppe der allgemeinen Formel R3CO, worin R3 für eine Mononiederalkylamino- oder Diniederalkylaminogruppe, vorzugsweise eine Niederalkyl- oder Niederalkoxygruppe steht; für Formel I auch Wasserstoff;
R2 einen Alkylrest mit 3 bis 20, vorzugsweise 5 bis 18, insbesondere 7 bis 18 Kohlenstoffatomen, der verzweigt oder unverzweigt sein kann. Weiterhin kann er 1 bis 3 Doppelbindungen oder einen gesättigten Cyclus von 3 bis 7, vorzugsweise 5 bis 6 Kohlenstoffatomen in die Kette integriert oder als Substituent enthalten oder mit einem bis drei, vorzugsweise einem aromatischen Ring substituiert sein oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom enthalten.
Mit "Niederalkyl" ist C1-C5-, vorzugsweise C1-C3-Alkyl gemeint.
Unter die allgemeine Formel I fallen die steroisomeren Verbindungen Ia und Ib, in denen R1, R2 und W die gleiche Be deutung haben wie in Formel I
als Racemat sowie als reine Enantiomere, die sich aus dem Racemat chromatographisch an optisch aktiven Substraten oder nach anderen bekannten Methoden, beispielsweise durch Überführung in diastereomere Salze optisch aktiver Hilfssäuren wie Dibenzoylweinsäure, Ditoluoylweinsäure oder Campher-10-sulfonsäure und deren Trennung durch Kristallisation und anschließende Aufspaltung des Salzes in reiner Form gewinnen lassen. Einige Derivate des 3-Hydroxydecalins und des 3-Hydroxy-8-azadecalins sind aus der Literatur als Inhibitoren der Oxidosqualencyclase bekannt (WO 89/8450; JACS 100, 4900 (1978), Biochem. Pharmac. 37, 1955 (1988); US5084461). Darin ist beschrieben, daß eine Methylgruppe in Position 4 für die inhibierende Wirkung essentiell sei. Es wurde nun überraschend gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I oder II, die keinen 4-Methyl-Substituenten besitzen, ebenfalls die Oxidosqualencyclase inhibieren und nach oraler Gabe wirksamer sind als die methyl-substituierten Analoga.
Gegebenenfalls werden die erhaltenen erfindungsgemäßen Verbindungen in ihre Säureadditionssalze mit physiologisch verträglichen Säuren überführt. Als übliche physiologisch verträglich organische und anorganische Säuren kommen beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Oxalsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Weinsäure, Adipinsäure oder Benzoesäure in Betracht. Weitere können aus Fortschritte der Arzneimittelforschung, Bd. 10, S.224 f, Birkhäuser Verlag, Basel und Stuttgart, 1966, entnommen werden.
Die Säureadditionssalze werden in der Regel in an sich bekannter Weise durch Mischen der freien Base oder deren Lösungen mit der entsprechenden Säure oder deren Lösungen in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem niederen Alkohol, wie Methanol, Ethanol oder Propanol, einem Ether wie Methyl-t-butylether (MTB), einem Keton wie Aceton oder Methylethylketon oder einem Ester wie Essigsäureethylester erhalten. Zur besseren Kristallabscheidung können auch Mischungen der genannten Lösungsmittel verwendet werden. Darüber hinaus können pharmazeutisch vertretbare wäßrige Lösungen von Säureadditionsverbindungen der erfindungsgemäßen Verbindungen I durch Auflösen der freien Basen in einer wäßrigen Säureiösung hergestellt werden.
Es wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Bekämpfung von Krankheiten, insbesondere zur Behandlung von HerzKreislauferkrankungen und Pilzinfektionen geeignet sind. Sie können in üblicher Weise oral oder parenteral (subkutan, intravenös, intramuskulär, intraperitoneal) verabfolgt werden. Die Applikation kann auch mit Dämpfen oder Sprays durch den Nasen-RachenRaum erfolgen. Die Dosierung hängt vom Alter, Zustand und Gewicht des Patienten sowie von der Applikationsart ab. In der Regel beträgt die tägliche Wirkstoffdosis etwa 10. bis 1000 mg pro Patient und Tag bei oraler Gabe und etwa 1 bis 500 mg pro Patient und Tag bei parenteraler Gabe.
Die Verbindungen der Formel I und II können in den gebräuchlichen galenischen Applikationsformen fest oder flüssig angewendet werden, z. B. als Tabletten, Filmtabletten, Kapseln, Pulver, Granulate, Dragees, Suppositorien, Lösungen oder Sprays. Diese werden in üblicher Weise hergestellt. Die Wirkstoffe können dabei mit den üblichen galenischen Hilfsmitteln wie Tablettenbindern, Füllstoffen, Konservierungsmitteln, Tablettensprengmitteln, Fließreguliermitteln, Weichmachern, Netzmitteln, Dispergiermitteln, Emulgatoren, Lösungsmitteln, Retardierungsmitteln, Antioxidantien und/oder Treibgasen verarbeitet werden (vgl. H. Sucker et al :
Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1978). Die so erhaltenen Applikationsformen enthalten den Wirkstoff normalerweise in einer Menge von 1 bis 99 Gew.-%. Verbindungen der allgemeinen Formel I können beispielsweise hergestellt werden wie in folgenden Schemata dargestellt. In den Schemata bedeutet SG eine Schutzgruppe, wie beispielsweise beschrieben in Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie,
Bd. 6/1b, S. 735-784. R1 und R2 haben die gleiche Bedeutung wie in den allgemeinen Formeln I und II.
Das Azadecalinderivat der Formel 1. ist bekannt (J. Med. Chem. 30 (1987), 1204 bis 1210). Durch Reduktion mit komplexen Hydriden wie LiAlH4 oder NaBH4 nach allgemein bekannten Verfahren läßt sich der Alkohol 2 synthetisieren.
Die Benzylgruppe des Alkohols 2. läßt sich durch katalytische Hydrierung nach allgemein bekannten Verfahren abspalten und man erhält Verbindung 2.
Durch reduktive Verknüpfung von 3 mit Aldehyden oder Ketonen gelangt man zu Verbindungen der allgemeinen Formel 4. Die Verfahren zur reduktiven Aminierung von Aldehyden oder Ketonen sind allgemein bekannt und beispielsweise beschrieben in Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Bd. 4/ld, S.335-364 und Bd.4/lc, S. 427 - 457. Zur Reduktion können komplexe Metallhydride wie NaBH4 oder NaCNBH3 oder die katalytische Hydrierung eingesetzt werden. Die Carbonylkomponente läßt sich gegebenenfalls durch Zu satz von Lewissäuren wie Zinkchiorid oder durch Säurezusatz, z.B. Essigsäure, in katalytischen oder äquimoiaren Mengen aktivieren.
Durch Acylierung mit entsprechenden Säurechloriden oder Säureanhydriden bzw. durch Umsetzung mit entsprechenden Chlorameisensäureestern, Chlorameisensäureamiden oder Isocyanaten (Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Bd. E 4, S. 64 - 97, 154 - 155, 181 - 189) lassen sich nach allgemein bekannten Verfahren die Verbindungen der allgemeinen Formel 5 darstellen.
Zur Darstellung der Amide der allgemeinen Formeln 9 und 10 empfiehlt es sich die OH-Gruppe der Verbindung 2. nach einer allgemein bekannten Methode zu schützen, dann die Benzylgruppe hydrogenolytisch abzuspalten und 2 beispielsweise durch Umsetzung mit den entsprechenden Säurechloriden in die Amide der allgemeinen Formel 8 zu überführen. Nach Abspaltung der Schutzgruppe erhält man Verbindungen des allgemeinen Typs 9, die noch weiter umgesetzt werden können wie unter 1.) beschrieben zu den Verbindungen der allgemeinen Formel 10.
Verbindungen der allgemeinen Formel II können beispielsweise gemäß folgenden Schemata hergestellt werden:
Das 6-Hydroxytetrahydroisochinolin 11 ist literaturbekannt (J. Am. Chem. Soc. 56 (1934), S. 1769-1771). Durch reduktive Verknüpfung von 11 mit Aldehyden oder Ketonen wie beim Schema 1.) für die Überführung von 3 in 4 beschrieben, gelangt man zu Verbindungen der allgemeinen Formel 12. Die Acylierung von 12 zu 13 gelingt nach den Methoden, die zum Schema 1.) für die Überführung von 4 zu 5 beschrieben wurden.
Zur Darstellung der Amide 17 und 18 können die Methoden herangezogen werden, die zum Schema 2.) für die Darstellung der Amide 9 und 10 beschrieben wurden.
Beispiel 1
N-Decyl-8-aza-trans-decal-3ß-ol a) N-Benzyl-8-aza-trans-decal-3ß-ol
Zu einer Suspension von 5,33 g (0,14 mol) LiAlH4 in 1350ml absolutem Diethylether wurde bei -20°C eine Lösung von 31, 6 g (0,13 mol) N-Benzyl-8-aza-trans-decal-3-on in 600 ml absolutem Diethylether über einen Zeitraum von 1,25 Stunden zugetropft. Nach beendeter Zugabe wurde noch 1 Stunde bei -20°C nachgerührt. Dann wurden nacheinander eine Lösung von 5,3 g Wasser in 20 ml THF, 5,3 g 10 %ige Natronlauge und 16 g Wasser zugetropft. Nach Erwärmen auf Raumtemperatur wurde der Feststoff abgesaugt, mit Methanol gewaschen, die Ether- und die Methanolphase vereinigt, über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Der ölige Rückstand wurde nochmals in Ether aufgenommen, der verbleibende Feststoff abfiltriert, das Filtrat über Na2SO4 nochmals getrocknet und anschließend eingeengt. Man er hielt 26,9 g N-Benzyl-8-aza-trans-decal-3ß-ol (Ausbeute: 84 %). b) 8-Aza-trans-decal-3ß-ol
Zu einer Lösung von 19 g (0,077 mol) N-Benzyl-8-aza-transde- cal-3ß-ol und 20 ml Eisessig in 500ml Ethanol gab man 1,9 g Palladium auf Aktivkohle (10%ig) und leitete 2 1 Wasserstoff bei 45°C innerhalb von 2 Stunden ein. Nach beendeter Reaktion wurde über Kieselgel filtriert, mit Ethanol nachgewaschen, das Filtrat eingeengt und an der Ölpumpe getrocknet. Es blieben 16,2 g 8-Aza-trans-decal3β-ol als Ammoniumacetat zurück (Ausbeute: 97%). c) N-Decyl-8-aza-trans-decal-3ß-ol
2 g (0,0093 mol) 8-Aza-trans-decal-3β-ol (als Ammoniumacetat), 2 g (0,013 mol) Decanal, 1,9 g (0,014mol) Zinkchlorid und 1 Eßlöffel Molekularsieb (3 A) wurden 1 Stunde bei Raumtemperatur in 90 ml absolutem Methanol gerührt. Dann wurde langsam eine Lösung von 0,9 g (0,014 mol) NaCNBH3 in 30 ml absolutem Methanol zugetropft und 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Nach Absaugen des Molekularsiebs wurde die Methanol- phase eingeengt, mit Ammoniakwasser und MTB versetzt, die organische Phase abgetrennt, die wäßrige Phase zweimal mit MTB extrahiert, die vereinigten organischen Phasen über MgSO4 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde chromatographisch über Kieselgel gereinigt (Laufmittel: Methylenchlorid/Methanol = 95/5). Man erhielt 1,3 g Produkt (Ausbeute: 47 %) als farbloses Öl.
IR-Daten [cm-1]: 3344, 2923, 2853, 1466, 1377, 1096, 1055.
In analoger Weise wurden die in der Tabelle aufgeführten Beispiele 2 - 6 hergestellt.
Be ispiel 7
N- 1-Oxo-undec-ω-en-1-yl-3ß-acetoxy-8-aza-trans-decalin
1,4 g (7,1 mmol) 3ß-Acetoxy-8-aza-trans-decalin (erhältlich durch Veresterung αes N-Benzyl-8-aza-trans-decal-3ß-ols mit Acetanhydrid und anschließende Abspaltung der Benzylgruppe mit Wasserstoff) und 1,4 g (14,2 mmol) Triethylamin wurden in 40 ml Methylenchlorid gelöst und eine Lösung von 2,1 g (10,6 mmol) ω-Undecensäurechlorid in 20 ml Methylenchlorid zugetropft. Nach dreistündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde mit Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet, eingeengt und der Rückstand chromatographisch über Kieselgel gereinigt (Laufmittel: Cyclohexan/Essigester = 3:1). Man erhielt 2 g des o.g. Endprodukts als farbloses Öl (≙ 77 % Ausbeute).
IR-Daten [cm-1]: 2926, 2853, 1736, 1645, 1439, 1247, 1030.
Beispiel 8
6-Hydroxy-N-2-(6,10-dιmethylundecyl)-tetrahydroisochinolin Zu 3 g (13,9 mmol) 6-Hydroxytetrahydroisochinolinhydrobromid,
1,14 g (13,9 mmol) Natriumacetat, 4 g (20 mmol) 6, 10-Dimethylundecan-2-on, einem Eßlöffel Molsieb (3 Å) und einer Spatelspitze Zinkchlorid in 45 ml absolutem Methanol wurde langsam eine Losung von 0,9 g (14,5 mmol) Natriumcyanoborhydrid in 15 ml absolutem Methanol getropft und anschließend 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abfiltrieren des Molekularsiebs wurde eingeengt und der Rückstand mit Ammoniakwasser und Essigester versetzt. Nach Abtrennen der organischen Phase wurde noch zweimal mit Essigester extrahiert, die vereinigten organiscnen Phasen über MgSO4 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde chromatographisch über Kieselgel (Laufmittel: Cyclohexan/Essigester = 3:1) gereinigt. Man erhielt 3, 8 g Wert-Produkt als Öl (≙ 82 % Ausbeute). IR-Daten [cm-1]: 3300, 2954, 2925, 2867, 1504, 1465, 1380, 1366, 1284, 1245, 1157
Beispiel 9
6-Acetoxy-N-2-(6,10-dimethylundecyl)-tetrahydroisochinolin
3,8 g (11,5 mmol) der gemäß Beispiel 8 erhaltenen Verbindung wurden in 70 ml MTB-Ether gelost und mit 3 ml Acetanhydrid und 4 ml Triethylamin versetzt. Nach vierstündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Lösung mit Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde über Kieseigel chromatographisch gereinigt (Laufmittel: Cyclohexan/Essigester = 4:1). Man erhielt 2,6 g Wert-Produkt als hellgelbes Öl (Ausbeute ≙ 61 %). IR-Daten [cm-1]: 2954, 2926, 2868, 1767, 1501, 1464, 1367, 1215, 1201, 1144
Beιspιel 10
6-Acetoxy-N-1-oxo-undec-ω-en-1-yl-tetrahydroisochinolin
Diese Verbindung wurde aus 6 Acetoxytetrahydroisochinolinhydrobromid (erhältlich beispielsweise aus 6-Hydroxytetrahydroisochinolinoydrobromid und Acetanhydrid) und ω-Undecensäurechlorid analog Beispiel 7 hergestellt.
IR-Daten [cm-1]: 2926, 2854, 1758, 1650, 1500, 1438, 1226, 1209, 1148
Beispiel 11
N-[1-Oxo-5-(3-methylbutylmercapto)-pentyl]-8-aza-trans-decal-3ß-ol a) N-Benzyl-3ß-t-butyldimethylsilyloxy-8-aza-trans-decalin
9,3 g (37,9 mmol) N-Benzyl-8-aza-trans-decal-3ß-ol, 5,5 g (80,9 mmol) Imidazol und 5,9 g (39,3 mmol) t-Butyldimethylsilylchlorid wurden in 50 ml DMF 2 Stunden bei 50°C gerührt. Anschließend wurde mit gesättigter NH4Cl-Lösung versetzt, zweimal mit MTB- Ether extrahiert, über MgSO4 getrocknet und eingeengt. Es verblieben 13,6 g Rohprodukt. b) 3ß-t-Butyldimethylsilyloxy-8-aza-trans-decalin
13,6 g (37,9 mmol) gemäß 11 a) erhaltenes Produkt wurden analog zu Beispiel 1b) in Ethanol ohne Säurezusatz hydriert. Es wurden 7,0 g (≙ 69 %) Produkt isoliert. c) 3ß-t-Butyldimethylsilyloxy-N-(5-bromo-1-oxo-pentyl)
8-aza-trans-decalιn
4 g (14,0 mmol) gemäß 11b) erhaltenes Produkt und 2,25 g (22,3 mmol) Triethylamin wurden in 50 ml Methylenchlorid gelöst und unter Eiskühlung langsam eine Lösung von 2,6 g (14,9 mmol) 5-Bromvaleriansäurechlorid in 30 ml Methylenchlorid zugetropft.
Nach beendeter Reaktion wurde mit Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet und eingeengt. Man erhielt 6,2 g (≙ 96 %) Produkt. 3ß-t-Butyidimethylsilyloxy-N-(1-oxo-5-(3-methylbutylmercapto)-pentyl]-8-aza-trans-decaiin
2 g (4,63 mmol) gemäß 11 c) erhaltenes Produkt, 0,96 g
(6,94 mmol) K2CO3 und 0,48 g (4,63 mmol) 3-Methyl-1-butanthiol wurden 2 Stunden in 30 ml Aceton unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde abgesaugt, eingeengt und der Rückstand über Kieselgel (Laufmittel: Cyclohexan (Essigester = 4/1) chromatographisch gereinigt. Man erhielt 1,0 g (46 %) Produkt. N-[1-Oxo-5-(3-methylbutylmercapto)-pentyl]-8-aza-trans-decal-3ß-ol
0,45 g (1 mmol) gemäß 11 d) erhaltenes Produkt wurden in 5 ml Methanol gelöst, mit einigen Tropfen 10 %iger Salzsäure versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Am nächsten Tag wurde die Lösung mit Wasser versetzt, dreimal mit Essigester extrahiert, mit NaHCO3-Lösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, eingeengt und über Kieselgel (Laufmittel: Cyclohexan/Essigester = 1/1) chromatographisch gereinigt. Es wurden 0,3 g (≙ 89 %) Produkt als farbloses Öl isoliert.
IR-Daten [cm-1] : 3411, 2924, 2862, 1626, 1450, 1366, 1108, 1054

Claims

Patentansprüche 1. Arzneimittel zur peroralen Anwendung, das als Wirkstoff neben üblichen galenischen Hilfsmitteln pro Einzeldosis 10 bis 1000 mg einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder II
in denen bedeuten:
W eine Carbonylgruppe oder eine Einfachbindung;
R1 ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe der allgemeinen Formel R3CO, worin R3 für eine Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Mononiederalkylamino- oder Diniederalkylaminogruppe steht;
R2 einen Alkylrest mit 3 bis 20 Kohlenstoffatomen, der verzweigt oder unverzweigt sein und 1 bis 3 Doppelbindungen enthalten, einen gesättigten Cyclus von 3 bis 7 KohlenStoffatomen in die Kette integriert oder als Substituent enthalten, mit einem oder mehreren aromatischen Ringen substituiert sein oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom enthalten kann, als Racemat oder als isolierte Enantiomere oder deren Additionssalz mit einer physiologisch verträglichen Säure enthält.
2. Arzneimittel zur parenteralen Anwendung, das pro Einzeldosis
I bis 500 mg einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder
II nach Anspruch 1 als Wirkstoff neben üblichen galenischen Hilfsmitteln enthält.
3. Arzneimittel zur Behandlung von Herz-Kreislauferkrankungen, das eine wirksame Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder II nach Anspruch 1 als Wirkstoff neben üblichen galenischen Hilfsmitteln enthält.
4. Antimykotikum, das eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel I oder II nach Anspruch 1 als Wirkstoff neben üblichen galenischen Hilfsmitteln enthält.
5. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder II nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels gegen Herz-Kreislauferkrankungen.
6. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder II nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels gegen
Pilzerkrankungen.
7. Tetrahydro- und Perhydroisochinolin-Derivate der allgemeinen Formel I oder II nach Anspruch 1, wobei R1 folgende Bedeutungen haben kann: eine Gruppe der allgemeinen Formel R3CO, worin R3 für eine Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Mononiederalkylamino- oder Diniederalkylaminogruppe steht; in Formel I auch Wasserstoff, oder deren Additionssalze mit physiologisch verträglichen Säuren.
EP93909981A 1992-05-22 1993-05-13 Tetrahydro- und perhydroisochinolin-derivative und diese enthaltende therapeutische mittel Withdrawn EP0641324A1 (de)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4216942A DE4216942A1 (de) 1992-05-22 1992-05-22 Tetrahydro- und Perhydroisochinolin-Derivate und diese enthaltende therapeutische Mittel
DE4216942 1992-05-22
PCT/EP1993/001197 WO1993024461A1 (de) 1992-05-22 1993-05-13 Tetrahydro- und perhydroisochinolin-derivative und diese enthaltende therapeutische mittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
EP0641324A1 true EP0641324A1 (de) 1995-03-08

Family

ID=6459483

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EP93909981A Withdrawn EP0641324A1 (de) 1992-05-22 1993-05-13 Tetrahydro- und perhydroisochinolin-derivative und diese enthaltende therapeutische mittel

Country Status (11)

Country Link
EP (1) EP0641324A1 (de)
JP (1) JPH08500817A (de)
CN (1) CN1085214A (de)
AU (1) AU4068093A (de)
BR (1) BR9306404A (de)
CA (1) CA2136449A1 (de)
DE (1) DE4216942A1 (de)
FI (1) FI945488A (de)
IL (1) IL105740A0 (de)
MX (1) MX9302929A (de)
WO (1) WO1993024461A1 (de)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2190708A1 (en) * 1995-12-08 1997-06-09 Johannes Aebi Aminoalkyl substituted benzo-heterocyclic compounds
CN100386319C (zh) * 2005-12-05 2008-05-07 中国人民解放军第二军医大学 具有抗生育和抗真菌活性的四氢异喹啉类化合物或其盐类

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1489903A (fr) * 1965-07-16 1967-07-28 Marion Laboratories Inc Dérivés de l'isoquinoléine et leur préparation
DE2620179A1 (de) * 1975-10-28 1977-05-12 Knoll Ag Neue isochinolin-derivate
DE3308554A1 (de) * 1983-03-10 1984-09-13 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt 1-/1,3-dioxolan-2-ylmethyl)-azole, ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
US4963563A (en) * 1989-10-13 1990-10-16 Abbott Laboratories 6-substituted-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolines

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See references of WO9324461A1 *

Also Published As

Publication number Publication date
JPH08500817A (ja) 1996-01-30
AU4068093A (en) 1993-12-30
FI945488A (fi) 1995-01-18
CA2136449A1 (en) 1993-12-09
IL105740A0 (en) 1993-09-22
WO1993024461A1 (de) 1993-12-09
MX9302929A (es) 1993-11-01
BR9306404A (pt) 1998-09-15
CN1085214A (zh) 1994-04-13
DE4216942A1 (de) 1993-11-25
FI945488A0 (fi) 1994-11-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69032020T2 (de) N-Substituierte 4-Pyrimidinamine und -Pyrimidindiamine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Arzneimittel
EP0089637B1 (de) Neue Derivate bicyclischer Aminosäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Mittel und deren Verwendung sowie neue bicyclische Aminosäuren als Zwischenstufen und Verfahren zu deren Herstellung
EP0079022A2 (de) Derivate der cis, endo-2-Azabicyclo-(3.3.0)-octan-3-carbonsäure, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Mittel und deren Verwendung
DD202001A5 (de) Verfahren zur herstellung von aminoaethanolen
EP0111873A1 (de) Derivate der cis, endo-2-Azabicyclo-(5.3.0)-decan-3-carbonsäure, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Mittel und deren Verwendung
EP0574808A1 (de) Amidin-Biphenylderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2305092C2 (de)
DE69424183T2 (de) 6-(2-imidazolinylamino)chinolin-verbindungen als alpha-2-adrenoceptor-antagonisten
DE9290042U1 (de) Pro-Arzneimittelester von phenolischen 2-Piperidino-1-alkanolen
DE2044172C3 (de) Pyrrolderivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel
EP0002672B1 (de) Substituierte Pyrrolidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel
WO1993024461A1 (de) Tetrahydro- und perhydroisochinolin-derivative und diese enthaltende therapeutische mittel
EP0754678A2 (de) Verbesserung der Verträglichkeit von pharmazeutisch wirksaman Beta-Aminosäuren
DE3043437C2 (de)
DE2632118B2 (de) Apovincaminolester und Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel
DE69424816T2 (de) N-Benzylpiperazinverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Zusammensetzungen
EP0113880A2 (de) Neue 2-Azabicyclo(2.2.1)heptan-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Mittel und deren Verwendung sowie 2-Azabicyclo(2.2.1)heptan-Derivate als Zwischenprodukte und Verfahren zu deren Herstellung
EP0462468B1 (de) 9-Amino-2-phenylbicyclo[3.3.1]nonane und 9-Amino-2-phenylbicyclo[3.3.1]-non-2-ene und diese enthaltende therapeutische Mittel
DE2410201A1 (de) 6-substituierte 3-carbaethoxyhydrazinopyridazine beziehungsweise ihre salze sowie ihre verwendung und verfahren zur herstellung derselben
EP0591486A1 (de) Immunaktivierende und damit antivirale wirking von 4- 3-(subst.-amino)-2-hydroxypropoxy]-1,2,5-thiadiazolverbindungen
EP1332128A1 (de) Benzamidin-derivate mit einer sulfat-gruppe als ltb4-antagonisten
EP0338352A2 (de) Salicylsäurederivate
DE4216941A1 (de) Para-substituierte Benzylamine und diese enthaltende therapeutische Mittel
DE3043446C2 (de)
EP0185988B1 (de) 10,11-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cycloheptadien-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung

Legal Events

Date Code Title Description
PUAI Public reference made under article 153(3) epc to a published international application that has entered the european phase

Free format text: ORIGINAL CODE: 0009012

17P Request for examination filed

Effective date: 19941202

AK Designated contracting states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AT BE CH DE DK ES FR GB GR IE IT LI NL PT SE

STAA Information on the status of an ep patent application or granted ep patent

Free format text: STATUS: THE APPLICATION HAS BEEN WITHDRAWN

18W Application withdrawn

Withdrawal date: 19960321