MXPA03003465A

MXPA03003465A - Derivados de benzamidina que comprenden grupo sulfato que sirven como antagonistas de leucotrieno b4.

Info

Publication number: MXPA03003465A
Application number: MXPA03003465A
Authority: MX
Inventors: Hans Michael Jennewein
Original assignee: Boehringer Ingelheim Pharma
Priority date: 2000-10-24
Filing date: 2001-10-19
Publication date: 2004-12-06
Also published as: CA2425368C; WO2002034715A1; JP3917516B2; CA2425368A1; JP2004512322A; DE10052333A1; EP1332128A1; PE20020542A1; AU2002210558A1

Abstract

La presente invencion se refiere a nuevas sulfoxibenzamidas de formula general (I), en donde Z0 representa un grupo seleccionado de entre las formulas -X1-(CH2)r-X2- y -CR4R5-; A1 y A2, independientemente uno de otro, representan un grupo 1,4-fenileno o un grupo 1,3- fenileno opcionalmente sustituido con uno o varios atomos de halogeno, grupos alquilo C1-C8, grupos alquenilo C2-C8, grupos haloalquilo C1-C8 o grupos alcoxi C1-C8, Z1 y Z2, independientemente uno de otro, representan un grupo de formula -X3-(CH2)s-X4- o un enlace sencillo; m y n, independientemente uno de otro, representan 0 o 1 y; radicales R1, R2, R3, R4, R5, X1, X2, X3, X4, r y s tienen los significados citados en la descripcion. La invencion tambien se refiere a un procedimiento para producir los compuestos de novedad y a su uso como medicamentos, especialmente como antagonistas de leucotrieno B4 (LTB4). (Ver formula).

Description

DERIVADOS DE BENZAMIDINA QUE COMPRENDEN GRUPO SULFATO QUE SIRVEN COMO ANTAGONISTAS DE LEUCOTRIENO B4 DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a nuevas sulfoxibenzamidas de fórmula I en donde los radicales R1, R2, R3, A1, A2, Z°, Z1, Z2, m y n tienen los significados mencionados en las reivindicaciones y en la memoria descriptiva, a procedimientos para su preparación, asi como a su uso como medicamentos, en particular como antagonistas de leucotrieno B4 - (LTB4) .

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Derivados de benzamidina son conocidos por el estado de la técnica como principios activos con valiosas propiedades farmacéuticas. Asi, por ejemplo las Solicitudes de Patente Internacionales WO 97/21670 y WO 98/11062 dan a conocer, entre otras, benzamidinas que presentan grupos hidroxi libres. Sin embargo, en tales documentos no existe REF. 146226 ninguna indicación sobre benzamidinas con contenido en grupos sulfato . La presente invención tiene por misión poner a disposición nuevos antagonistas de LTB4 que, en virtud de sus propiedades antagonistas de LTB4, presentan múltiples posibilidades de aplicación en el sector terapéutico.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Sorprendentemente, se encontró que derivados de benzamidina con contenido en grupos sulfato de fórmula general (I) en donde los radicales R1, R2, R3, A1, A2, Z°, Z1, Z2, m y n tienen los significados mencionados en las reivindicaciones y en la memoria descriptiva, presentan un efecto antagonista de LTB4 y, de acuerdo con la invención, pueden encontrar aplicación para la prevención y el tratamiento de enfermedades en las que antagonistas de LTB4 pueden desplegar una utilidad terapéutica. Por consiguiente, son objeto de la invención sul foxibenzamidas de fórmula general I, en donde Z° representa un grupo seleccionado de las fórmulas -X1- (CH2)r-X2- y -CRR5-, A1 y A¿, en cada caso independientemente uno de .otro, representan un grupo 1,4-fenileno o 1, 3-fenileno, eventualmente sustituido con uno o varios átomos de halógeno, grupos alquilo Ci-Ca, grupos alquenilo C2- Ce, grupos haloalquilo Ci-Ce o grupos alcoxi Ci~Cg, Z1 y Z2, en cada caso independientemente uno de otro, representan un grupo de la fórmula -X3- (CH2) S-X4_ o un enlace sencillo, R1 representa hidrógeno, hidroxi, -COO-alquilo Ci-Ce o -COO-alquil Ci-C4-fenilo, pudiendo estar sustituido el anillo de fenilo en el grupo precedentemente mencionado en cada caso con alquilo Ci-C4 o alcoxi C] -C4 , ~ y R3 en cada caso independientemente uno de otro, representan un átomo de hidrógeno o halógeno, un grupo alquilo Ci~Cs, haloalquilo C]-C8, alcoxi Ci-C8, arilo, ariloxi o aralquilo, R4 y R5 en cada caso independientemente uno de otro, representan hidrógeno o alquilo C^-C4, X1 y X2 en cada caso independientemente uno de otro, representan -0-, -S-, -NH- o un enlace sencillo, X3 y X4 en cada caso independientemente uno de otro, representan -O-, -S-, -NH- o un enlace sencillo, m y n en cada caso independientemente uno de otro, representan 0 ó 1 y r y s en cada caso independientemente uno de .otro, significan un numero entero de 1 a 8, eventualmente en forma de sus tautómeros, sus racematos, sus enantiómeros , sus diastereoisómeros y sus mezclas, asi como, eventualmente, sus sales farmacológicamente inocuas.

Se prefieren compuestos de fórmula I, en donde representa un grupo seleccionado de las fórmulas -X1- (CH2) ,--x2- y -CRV-, en cada caso independientemente uno de otro, representan un grupo 1,4-fenileno o 1, 3-fenileno, eventualmente sustituido con un grupo alquilo Ci-C4 o un grupo alquenilo Cz~C4r en cada caso independientemente uno de otro, representan un grupo de fórmula -X3- (CH2) s-X4- o un enlace sencillo, representa hidrógeno, en cada caso, representan un átomo de hidrógeno, en cada caso independientemente uno de otro, representan alquilo Ci-Ci, en cada caso independientemente uno de otro, representan -0- o un enlace sencillo, X3 y X4, en cada caso independientemente uno de otro, representan -0- o un enlace sencillo, m y n , en cada caso independientemente uno de otro, representan 0 ó 1 y r y s, en cada caso independientemente uno de otro, significan un número entero de 1 a 3.

Otra modalidad preferida son los compuestos de la fórmula I, en donde Z° representa un grupo de la fórmula -CR4R5-, A1 y A", en cada caso independientemente uno de otro, representan un grupo 1,4-fenileno o 1,3-fenileno, eventualmente sustituido con un grupo alquilo Ci-C4 o un grupo alquenilo C2-C4/ preferiblemente A1 significa 1,4-fenileno y A2 significa 1,3-fenileno, Z; y z2 en cada caso independientemente uno de otro, representan un grupo de fórmula -X3- (CH2)S-X4-, preferiblemente Z1 significa -0-CH2- y Zz significa -CH2-o-, R1 representa hidrógeno, R~ y R3, en cada caso, representan un átomo de hidrogeno, R4 y en cada caso, representan metilo, X" y x\ en cada caso independientemente uno de otro, representan -0- o un enlace sencillo, m y n, en cada caso representan 1 y significa 1. Además, se prefieren los compuestos de fórmula I, representa un grupo de fórmula -X1- (CH2) r-X2-, representa un grupo 1,4-fenileno sustituido con un grupo alquilo C1-C o un grupo alquenilo C2-C4, preferiblemente un grupo 1, -fenileno sustituido con un grupo n-propilo o alilo, representa un enlace sencillo, representa hidrógeno, en cada caso, representan un átomo de hidrógeno, en cada caso independientemente uno de otro, representan -0-, representa 0, representa 1 y significa 2.

Si no se hacen indicaciones que se desvien en particular, las definiciones generales se utilizan en el siguiente sentido: Alquilo Ci-Cs y alquilo Ci-C4 representan, en general, un radical hidrocarbonado con 1 a 4 u 8 átomos de carbono, ramificado o no ramificado, que eventualmente puede estar sustituido con uno o varios átomos de halógeno preferiblemente flúor -que pueden ser iguales o diferentes entre si. Como ejemplos se pueden mencionar los siguientes radicales hidrocarbonados : metilo, etilo, n-propilo, 1-metiletilo ( isopropilo) , n-butilo, 1-metilpropilo, 3-metilpropilo, . 1,1-dimetiletilo, n-pentilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 1 , 1-dimetilpropilo, 1, 2-dimetilpropilo, 2,2-dimetilpropilo, 1-etilpropinilo, n-hexilo, 1-metilpentilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo , 4-metilpentilo, 1,1-dimetilbutilo, 1, 2-dimetilbutilo, 1, 3~dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 2 , 3-dimetilbutilo, 3, 3-dimetilbutilO, 1-etilbutilo, 2-etilbutilo, 1, 1, 2-trimetilpropilo, 1,2,2-trimetilpropilo, 1-etil-l-metilpropilo y l-etil-2-metilpropilo . Se prefieren - si no se indica de otro modo -radicales alquilo inferior con 1 a 4 átomos de carbono tales como metilo; etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, 1-metilpropilo, 2-metilpropilo o 1 , 1-dimetiletilo . Alquenilo C2-C8 y alquenilo C2-C4 representan, en general, un radical hidrocarbonado con 2 a 4 u 8 átomos de carbono, ramificado o no ramificado, que eventualmente puede estar sustituido con uno o varios átomos de halógeno preferiblemente flúor -que pueden ser iquales o diferentes entre si. Como ejemplos se pueden mencionar los siguientes radicales hidrocarbonados: vinilo, alilo, prop-l-enilo, butenilo, pentenilo, hexenilo, heptenilo y octenilo. Se prefieren - si no se g indica de otro modo - radicales alquenilo inferior con 2 a 4 átomos de carbono tales como vinilo o alilo. El grupo -(CH2)r- o -(CH2)s_ significa un puente hidrocarbonado de doble enlace, con 1 a 8 átomos de carbono, ramificado o no ramificado, que eventualmente puede estar sustituido con uno o varios átomos de halógeno preferiblemente flúor -que pueden ser iguales o diferentes entre si. Arilo representa, en general, un radical aromático con 6 a 10 átomos de carbono, preferiblemente fenilo, pudiendo estar el componente aromático sustituido con uno o varios grupos alquilo inferior, grupos alquenilo inferior, grupos trifluorometilo, grupos ciano, grupos alcoxi, grupos nitro, grupos amino y/o uno o varios átomos de halógeno iguales o diferentes entre si -; un radical arilo preferido es un radical fenilo eventualmente sustituido, siendo preferidos como sustituyentes halógeno - tal como flúor, cloro o bromo -asi como hidroxilo. Alcoxi representa, en general, un radical hidrocarbonado con 1 a 8 átomos de carbono, unido a través de un átomo de oxigeno, ramificado o no ramificado. Se prefiere un radical alcoxi con 1 a 3 átomos de carbono. - Se prefiere particularmente el grupo metoxi . Ariloxi representa, en general, un radical aromático con 6 a 10 átomos de carbono, unido a través de un átomo de oxígeno, pudiendo el componente aromático estar sustituido con uno o varios grupos alquilo inferior, grupos alquenilo inferior, grupos tri fluorometilo, grupos ciano, grupos alcoxi, grupos nitro, grupos amino y/o uno o varios átomos de halógeno, iguales o diferentes entre sí; un radical arilo preferido es un radical fenilo eventualmente sustituido, prefiriéndose como sustituyentes halógeno - tal como flúor, cloro o bromo - así como hidroxilo. Aralquilo representa, en general, un radical aromático con 6 a 10 átomos de carbono, unido a través de un grupo alquileno, preferiblemente fenilalquilo, pudiendo el componente aromático estar sustituido con uno o varios grupos alquilo inferior, grupos alquenilo inferior, grupos trifluorometilo, grupos ciano, grupos alcoxi, grupos nitro, grupos amino y/o uno o varios átomos de halógeno, iguales o diferentes entre sí; un radical arilo preferido es un radical fenilo eventualmente sustituido, prefiriéndose como sustituyentes halógeno - tal como flúor, cloro o bromo - así como hidroxilo. El grupo alquenilo es, por norma general, un puente hidrocarbonado de doble enlace, con 1 a 8 átomos de carbono, preferiblemente 1 a 3 átomos de carbono, que eventualmente puede estar sustituido con uno o varios átomos de halógeno - preferiblemente flúor -que pueden ser iguales o diferentes entre sí. Compuestos muy particularmente preferidos son los de las fórmulas IA y IB, (IB) Los compuestos IA y IB se pueden formar in vivo como naetabolitos de un correspondiente compuesto antagonista de LTB< con un grupo hidroxi libre y, en el ensayo de fijación al receptor, presentan los siguientes valores Kx : Tal como se encontró, los compuestos de fórmula I se distinguen por múltiples posibilidades de aplicación en el sector terapéutico. Se han de destacar las posibilidades de aplicación para las que juegan un papel las propiedades antagonistas de receptores de L B^ . Aquí se han de mencionar, en particular: artritis, asma, enfermedades pulmonares obstructivas crónicas, por ejemplo bronquitis crónica, psoriasis, colitis ulcerosa, gastropatia o enteropatia inducida por antiflogísticos no esteroides, fibrosis quística o pulmonar, enfermedad de Alzheimer, choque, lesiones/isquemias por reperfusión tal como apoplejía o infarto de corazón, aterosclerosis , esclerosis múltiple, enfermedades autoinmunes, neoplasias malignas, alveolitis. También, con los nuevos compuestos se pueden tratar enfermedades o estados en los que es importante el paso de células desde la sangre, a través del endotelio vascular, al tejido (por ejemplo metástasis), o enfermedades o estados en los que la combinación de LTB4 o de otro principio activo (por ejemplo 12-HETE) con el receptor de LTB4 tiene una influencia sobre la proli eración celular (por ejemplo leucemia mielocítica crónica) . Los nuevos compuestos también se pueden aplicar en combinación con otros principios activos, por ejemplo con aquellos que encuentran aplicación para las mismas indicaciones o, por ejemplo, con antialérgicos, secretolíticos, ?2-adrenérgicos, esteroides aplicables por inhalación, antihístamínicos , inhibidores de PDE4, antagonistas de péptido-leu-cotrienos, y/o antagonistas de PAF. La administración se puede efectuar por vía tópica, oral, transdermal, nasal, parenteral o inhalativa. Para la investigación farmacológica y bioquímica de las relaciones de acción se adecúan ensayos tal como se representan, por ejemplo, en el documento WO 93/16036, págs. 15 a 17 - al que aquí se hace referencia en su contenido -. La dosis terapéutica o profiláctica depende aparte del poder de acción de los distintos compuestos y del peso corporal de los pacientes - de la constitución y gravedad del estado patológico. En el caso de administración por vía oral, la dosis se encuentra entre 10 y 500 mg, preferiblemente entre 20 y 250 mg. En el caso de administración por vía inhalativa, a los pacientes se les aporta entre aproximadamente 0.5 y 25, preferiblemente entre aproximadamente 2 y 20 mg de principio activo. Las soluciones para inhalación contienen, en general, entre aproximadamente 0.5 y 5% de principio activo. Los nuevos compuestos se pueden administrar en preparados habituales, por ejemplo en forma de comprimidos, grageas, cápsulas, obleas, polvos, granulados, soluciones, emulsiones, jarabes, aerosoles para inhalación, pomadas, supositorios. Los siguientes Ejemplos muestran algunas posibilidades para la formulación de las formas de administración : Ejemplos de formulación 1. Comprimidos Composició : Principio activo según la 20 partes en peso invención Ácido esteárico 6 partes en peso Glucosa 474 partes en peso Los componentes se tratan de manera habitual para formar comprimidos de 500 mg de peso. En caso deseado, el contenido en principio activo se puede aumentar o disminuir y la cantidad de glucosa se puede aumentar o disminuir de forma correspondiente . 2. Supositorios Composición : Principio activo según la 100 partes en peso invención Lactosa pulverizada 45 partes en peso Manteca de cacao 1555 partes en peso Los componentes se tratan de manera habitual para formar supositorios de 1.7 g de peso. 3. Polvos para inhalación Polvos micronizados de principio activo (compuesto de fórmula I; tamaño de partículas, aproximadamente 0.5 a 7 µp?) se envasan en cápsulas de gelatina dura en una cantidad de 5 mg, eventualmente con adición de lactosa micronizada. El polvo se inhala a partir de aparatos de inhalación habituales, por ejemplo según el documento DE-A 33 45 722, al que se hace aquí referencia en su contenido. La preparación de los compuestos según la invención se efectúa según métodos que son en si conocidos a partir del estado de la técnica. Asi, los compuestos de fórmula general I se pueden preparar de modo que, por ejemplo, las benzamidas con contenido en grupos hidroxi, conocidas por las Solicitudes de Patente Internacionales WO 97/21670 y WO 98/11062, de la fórmula II (?) en la que Z°, A1, A2, Z1, Z2, R1 , R2, R3, m y n tienen los significados antes indicados, se hacen reaccionar con un derivado de ácido sulfúrico de fórmula III H03S-X (III) en donde X significa un grupo lábil sustituible con un oxigeno de fenol, preferiblemente un átomo de halógeno, en particular cloro, preferiblemente en presencia de una base débil y de un yoduro de metal. En una modalidad preferida del procedimiento de acuerdo con la invención, un compuesto de la fórmula II o su sal por adición de ácidos se hace reaccionar con un derivado de ácido sulfúrico de fórmula III, en particular ácido clorosulfónico en un diluyente inerte y en presencia de una base, o en un disolvente de carácter básico tal como, por ejemplo, trietilamina o piridina, y en presencia de cantidades catalíticas de un yoduro de metal, preferiblemente de un yoduro de metal alcalino, en particular yoduro de potasio, a una temperatura de -80 a +120°C, preferiblemente de -40 a +100°C, en particular de -10 a +80°C. En las condiciones preferidas mencionadas, la reacción ha finalizado, por norma general, en 2 a 36 horas, preferiblemente en 4 a 18 horas. Los compuestos de acuerdo con la invención se pueden preparar partiendo de compuestos conocidos por el estado de la técnica, entre otros según los procedimientos descritos en los siguientes Ejemplos. A partir de la presente memoria descriptiva se pueden deducir para el experto en la materia otras diferentes ejecuciones de los procedimientos. Sin embargo, se señala expresamente que estos Ejemplos y la descripción asociada a ellos se han de considerar únicamente con fines de ilustración y no. como limitación de la invención.

Ejemplo 1 Bencenocarboximidamida, 4- [ [3- [ [4- [1-metil-l- [4- (sulfoxi) fenil] etil] fenoxi ] metil ] fenil ] metoxi ] - 7.5 g de bencenocarboximidamida, 4- [ [3- [ [4- [ [ 4- [1- ( 4-hidroxifenil ) -l-metiletil ] fenoxi ] metil] fenil] metoxi]-, monohidrocloruro se recogieron en 200 mi de piridina y se mezclaron con 4.0 g de ácido clorosulfónico (añadido lentamente a la temperatura ambiente) asi como una punta de espátula de yoduro de potasio. La mezcla se agitó durante 6 h a 60°C. Luego, la mezcla de reacción se añadió con cuidado a agua, el precipitado se filtró con succión y se lavó con metanol. Rendimiento: 4.0 g (p.f. 284°C) .

Ejemplo 2 [1,1' -bifenil] ~4-carboximidamida, 3' -propil-4' - [2 - [3- (sulfo i) feno i] etoxi] - 2.43 g de [ 1 , 1 ' -bi fenil ] -4-carboximidamida, 4'-[2- ( 3-hidroxifenoxi ) etoxi] -3' -propil-, metanosul fonato . 100 mi de piridina y 0.1 g de yoduro de potasio se añadieron conjuntamente y, con agitación, se añadieron lentamente gota a gota 1.5 g de ácido clorosulfónico . La mezcla se agitó durante 6 horas a 50-60°C. Después de enfriar, la mezcla se añadió a 1 1 de agua, los cristales precipitados se filtraron con succión y se recristalizaron 2 veces en dimetilformamida . 1.25 g de cristales blancos. P.f. > 270°C. Ejemplos 3-14 Análogamente a los Ejemplos 1 y 2, se prepararon los siguientes compuestos a partir de los correspondientes fenoles: Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES
Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones: 1. Nuevas sulfoxibenzamidas de fórmula general I caracterizadas porque Z° representa un grupo seleccionado de las fórmulas
-X1- (CH2)r-X2- y -CR4R5-, A1 y A2, en cada caso independientemente uno de otro, representan, un grupo 1,4-fenileno o 1 , 3-fenileno, eventualmente sustituido con uno o varios átomos de halógeno, grupos alquilo Ci~C8, grupos alquenilo C2- CB, grupos haloalquilo CI~CB o grupos alcoxi CI-CB,
Z1 y Z2, en cada caso independientemente uno de otro, representan un grupo de la fórmula -X3- (CH2) s-X4- o un enlace sencillo, R1 representa hidrógeno, hidroxi, -COO-alquilo Ci-C8 o -COO-alquil Ci-C4-fenilo, pudiendo estar sustituido el anillo de fenilo en el grupo precedentemente mencionado en cada caso con alquilo C1-C4 o alcoxi R2 y R3 en cada caso independientemente uno de .otro, representan un átomo de hidrógeno o halógeno, un grupo alquilo Ci-C8, haloalquilo Ci-C8, alcoxi Ci-C8, arilo, ariloxi o aralquilo, R4 y R5 en cada caso independientemente uno de otro, representan hidrógeno o alquilo C1-C'1/ X1 y X2 en cada caso independientemente uno de otro, representan -O-, -S-, -NH- o un enlace sencillo, X3 y X4 en cada caso independientemente uno de otro, representan -O-, -S-, -NH- o un enlace sencillo, m y n en cada caso independientemente uno de otro, representan 0 ó 1 y r y s en cada caso independientemente uno de otro, significan un número entero de 1 a 8, eventualmente en forma de sus tautómeros, sus racematos, sus enantiómeros , sus diastereoisómeros y sus mezclas, asi como, eventualmente, sus sales farmacológicamente inocuas. 2. Los compuestos de fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque Z° representa un grupo seleccionado de las fórmulas
-X1- (CH2) r-X2- y -CR4R5-, ??? A2, en cada caso independientemente uno de otro, representan un grupo 1,4-fenileno o 1, 3-fenileno, eventualmente sustituido con un grupo alquilo C1-C4 o un grupo alquenilo C2-C4, Z1 y Zz, en cada caso independientemente uno de otro, representan un grupo de fórmula -XJ- (C¾) s-X4- o un enlace sencillo, R1 representa hidrógeno, R¿ y R3, en cada caso, representan un átomo de hidrógeno, R4 y R5, en cada caso independientemente uno de otro, representan alquilo C1-C4, X1 y X2 en cada caso independientemente uno de otro, representan -O- o un enlace sencillo, X3 y X4, en cada caso independientemente uno de otro, representan -0- o un enlace sencillo, m y n, en cada caso independientemente uno de otro, representan 0 ó 1 y r y s, en cada caso independientemente uno de otro, significan un número entero de 1 a 3, 3. Los compuestos de fórmula I de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizados porque Z° representa un grupo de fórmula -X1- (CH2) r-X2-, A2 representa un grupo 1,4-fenileno sustituido con un grupo alquilo C1-C4 o un grupo alquenilo C2-C4, Z£ representa un enlace sencillo, R1 representa hidrógeno, en cada caso, representan un átomo de hidrógeno, en cada caso independientemente uno de otro, representan -0-, representa 0, representa 1 y significa 2. 4. Un compuesto caracterizado porque tiene la
(IA) 5. Los compuestos de fórmula I de conformidad con la rei indicación 1 ó 2, caracterizados porque ZJ representa un grupo de la fórmula -CR^-, A1 y A2, en cada caso independientemente uno de otro, representan un grupo 1,4-fenileno o 1 , 3-fenileno, eventualmente sustituido con un grupo alquilo Ci-C4,
Z1 y Z2 en cada caso independientemente uno de otro, representan un grupo de fórmula -XJ- (CH2 ) S-X4- , R1 representa hidrógeno, Rz y R3, en cada caso, representan un átomo de hidrógeno, R4 y R5, en cada caso, representan metilo, X3 y X4 en cada caso independientemente uno de otro, representan -0- o un enlace sencillo, m y n, en cada caso representan 1 y s significa 1. 6. Un compuesto caracterizado porque tiene la fórmula IB
(IB) 7. Los compuestos de fórmulas I, IA o IB de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizados porque son para el uso como medicamentos. 8. Un procedimiento para la preparación de compuestos de fórmulas 1, IA o IB de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque una hidroxibenzamidina de fórmula II, en la que Z°, A1, A2, Z1, Z2, R1, R2, R3, m y n tienen los significados mencionados en las reivindicaciones 1 a 6, se hace reaccionar con un derivado de ácido sulfúrico de fórmula III en donde X significa un grupo lábil sustituible con un oxigeno de fenol.
9. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque la reacción se lleva a cabo en presencia de una base débil y de un yoduro de metal.
10. Un preparado f rmacéutico, caracterizado porque contiene un compuesto de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 6 y soportes y excipientes farmacéuticamente aceptables.
11. El uso de compuestos de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque es para la preparación de un medicamento.
12. El uso de compuestos de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque es para la preparación de un medicamento con efecto antagonista de LTB4.
13. El uso de compuestos de fórmula general I de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 6, sus estereoisómeros asi como sus sales por adición de ácidos, caracterizado porque es para la preparación de un medicamento para el tratamiento terapéutico de artritis, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, psoriasis, colitis ulcerosa, gastropatia o enteropatia inducida por antiflogísticos no esteroides, fibrosis quística o pulmonar, enfermedad de Alzheimer, choque, lesiones/isquemias por reperfusión, aterosclerosis, esclerosis múltiple, enfermedades autoínmunes , neoplasias malignas, aleveolitis.
14. Un método para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades en las que antagonistas de LTB4 despliegan una utilidad terapéutica, caracterizado porque es a través de la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o varios compuestos de fórmula general I de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 6, sus estereoisómeros o sus sales por adición de ácidos.