DE2343608A1 - N-(4-sulfanilylphenyl)-phosphorsaeuretriamide - Google Patents

Description

Patentanwälte: Dr. Ing. Walter Abitz Dr. Dieter F. Morf Dr. Hans-Α. Brauns ²³· ^AUG- ^13?3

8 MiMlira SC, PiwuuMMntr. 21 1 5

MERCK & CO., INC. Rahway, New Jersey, V.St.A.

N-(4-Sulfanilylphenyl)-phosphorsäuretriamide

Die vorliegende Erfindung betrifft N-( 4-Sulf anilylphenyl) -pho spho rsäuretriamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen.

Die neuen Verbindungen der Erfindung besitzen die allgemeine Formel I

NHR

in der

X ein V/asserstoff- oder Fluoratom bedeutet, die Reste R jeweils

a) ein Wasserstoffatom,

b) einen C₁ ,--Nieder-alkylrest, der entweder gerad- oder verzweigtkettig sowie entweder unsubstituiert oder durch eine Phenylgruppe, eine Halogenphenylgruppe, eine Cj c-Nieder-

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2 3 4 3 6 O 8

-alkylphenylgruppe, eine ^,-Nieder-alkoxyphenylgruppe oder eine Di-(C^_-,-nieder-alkyl)-aminogruppe substituiert ist,

c) einen C-, „-Nieder-eycloalkylrest,

d) eine Phenylgruppe,

e) eine Halogenphenylgruppe,

f) eine C^c-Nieder-alkylphenylgruppe,

g) eine C^-v-Nieder-alkoxyphenylgruppe oder

h) einen C.j^-Nieder-alkoxycarbonyl-C.j^-alkylrest darstellen,

oder
die beiden Reste R zusammen

a) eine ο-Phenylengruppe, die entweder unsubstituiert oder halogen-, Cj^-nieder-alkyl- oder C, ^-nieder-alkoxysubstituiert ist, oder

b) eine C₂_o-Nieder-kohlenwasserstoffbrücke, die entweder unsubstituiert oder durch einen C,v-Nieder-alkylrest substituiert ist, bilden,

R^ ein Wasserstoffatom bedeutet und 0

Rp ein Wasserstoffatom oder einen Rest R^-C- darstellt, wobei R-,

a) einen C-, γ-Ni eder-alkylrest, der entweder gerad— oder verzweigtkettig ist sowie entweder unsubstituiert ist oder folgende Substituenten aufweist:

1) Halogen, wie Chlor oder Fluor,

2) Amino,

3) Phenyl oder

4) Carboxyl,

b) einen C, g-Nieder-cycloalkylrest oder

c) einen 5- oder ögliedrigen heterocyclischen Rest mit Sauerstoff oder Stickstoff als Heteroatom(e), beispielsweise eine Furyl-, Pyridyl-, Imidazolyl- oder Imidazolidinylgruppe, bedeutet, oder

die Reste R-j und R₂ zusammen einen Rest R^-CH= bilden, wobei R^

a) eine Di-(C, ,-nieder-alkyl)-aminogruppe,

b) eine Styrylgruppe,

c) eine Phenylgruppe, die entweder unsubstituiert ist oder folgende Substituenten aufweist;

1) Halogen, wie Chlor oder Fluor,

— 9 —

U ü 9 8 1 0 / 1 2 2 9

2) Hydroxyl,

3) C, -.-Nieder-alkoxy,

4) o-Methylendioxy oder

5) -CH=N-/_\-SO₂

NHR

•IIH-P'

wobei X und R die vorstehend angegebene Bedeutung haben,

oder

d) einen 5- oder 6gliedrigen heterocyclischen Rest mit Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel als Heteroatom(e), beispielsweise eine Thienyl-, Imidazolyl-, Pyridyl- oder Pyranylgruppe, bedeutet.

Bei den erfindungsgemäß bevorzugten Verbindungen sind R^ und R2 Wasserstoffatome.

Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen werden gemäß dem nachstehenden Reaktionsschema, das anschließend näher erläutert wird, hergestellt:

II

Stufe (a)

POCl.

Cl

0881 ü/ 1229

Ill

Stufe

2 (H₂N-R) X

O₂N

SO-

IV

. Stufe (c)

O NHR NH-P

NHR

H₂ / Kat aly s at ο r

NHR

NHR

Stufe(d)

und R₂ β H) O

(O

oder

R₃-C-Cl

N.

SO,

H, R₂ =» R₃-C-) X

NH-P

NHR

NHR

N.

SO,

.NHR

4m-Y' «^

NHR

Stufe(e)

R₄CH=O

und Rp zusammengenommen = R^CH-)

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Stufe a) ~*

Die Verbindung der allgemeinen Formel II läßt sich durch Umsetzung mit Pho spho ro xy chlorid leicht in die Verbindung der allgemeinen Formel III überführen. In stöchiometrischer Hinsicht ist 1 Mol Phosphoroxychlorid erforderlich. Man kann jedoch einen beliebigen PhosphoroxyChloridüberschuß verwenden; es ist sogar vorteilhaft, mit hohen, als flüssige Phase für das Reaktionsgemisch dienenden Überschüssen zu arbeiten. Bei Verwendung geringerer Phosphoroxychloridanteile kann andererseits ein inertes organisches Lösungsmittel eingesetzt werden. Die angewendete Reaktionstemperatur ist nicht ausschlaggebend; man kann bei einer beliebigen Temperatur zwischen etwa Raumtemperatur und der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches arbeiten.Die Rückflußtemperatur wird bevorzugt, damit für eine annehmbare Reaktionsgeschwindigkeit gesorgt ist. Bei der bevorzugten Arbeitsweise, d.h. bei Anwendung von überschüssigem Phosphoroxychlorid unter Rückflußbedingungen, scheidet sich das Produkt aus dem abgekühlten Gemisch ab. Es wird dann isoliert.

Stufe b)

Die Verbindung der allgemeinen Formel IV wird durch Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel III mit einem passenden Amin oder mit Ammoniak hergestellt. In stöchiometrischer Hinsicht sind 2 Mol des Amins oder Ammoniaks erforderlich. Die Reaktion wird jedoch gefördert, wenn eine zum Verbrauch der durch die Kondensation freigesetzten Chlorwasserstoffsäure ausreichende Säureakzeptormenge vorhanden ist. Aus diesem Grunde setzt man gewöhnlich zusätzlich mindestens 2 Mol Amin (bzw. Ammoniak) ein. Die Reaktion erfolgt im allgemeinen in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Dioxan, 1,2-Dimethoxyäthan, Diäthylenglykol oder Dirnethyläther. Dioxan wird bevorzugt. Es ist nicht ausschlaggebend, bei welcher Temperatur gearbeitet wird. Man kann erhöhte Temperaturen anwenden; die Reaktion erfolgt jedoch rasch bei Raumtemperatur, deren Anwendung am zweckmäßigsten ist. Das Produkt scheidet sich im allgemeinen aus dem Gemisch aus und wird dann isoliert.

Stufe c)

Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I

— 5 —

409810/ 1 229

(R₁ = R₂ = H) v/erden aus der Verbindung der allgemeinen Formel IV dadurch, hergestellt, daß man die Nitrogruppe zur Aminogruppe reduziert. Man kann dazu jedes beliebige herkömmliche, für diesen Zv/eck geeignete Reduktionsverfahren bzw. -mittel anwenden, durch welches die SuIfon- und Phosphorsäuregruppe nicht angegriffen werden. Eine einschlägige Reduktionsmethode ist die katalytische Hydrierung, die vorzugsweise mit einem Raney-Nickelkatalysator in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise einem Alkohol (insbesondere Äthanol), vorgenommen wird. Anfängliche Wasserstoffdrücke von Atmosphärendruck bis etwa 3,5 kp/cm (etwa 50 psi) sind ausreichend. Das Produkt wird durch Abtrennen des Katalysators und Abdampfen des Lösungsmittels isoliert.

Stufe d)

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, "bei denen R* ein Wasserstoff atom und R_? einen Rest r -fi- bedeuten, erfolgt nach herkömmlichen N-Acylierungsmethoden. Eine derartige auf der Schotten-Baumann-Reaktion beruhende Methode besteht darin, daß man ein heterogenes Gemisch aus einem Säurechlorid der allgemeinen Formel

R^-C-Cl, der Sulfanilylverbindung und einem wässrigen Alkali, wie Natronlauge, kräftig rührt bzw. schüttelt. Die Reaktionstemperatur ist nicht ausschlaggebend; im allgemeinen werden jedoch bei Raumtemperatur ausreichende Reaktionsgeschwindigkeiten erhielt.

Gemäß einer abgewandelten Methode erzielt man gute Ergebnisse mit Hilfe eines homogenen_oSystems, welches das Acylierungsmittel der allgemeinen Formel R-,u-Cl und die Sulfanilylverbindung in einer organischen Base, wie Pyridin oder Triäthylamin, enthält. In diesem Falle läuft die Reaktion bei Temperaturen von Raumtemperatur bis etwa 100⁰G zufriedenstellend ab.

Eine dritte Methode besteht darin, daß man eine Suspension der Sulfanilylverbindung in einem Säureanhydrid der allgemeinen Formel (R-.CO)_?O rührt. Im allgemeinen setzt man das Säureanhydrid in einer ausreichenden Menge ein, daß es als Lösungsmittel oder Reaktionsmedium fungiert. Man kann jedoch auch andere inerte organische Lösungsmittel als Reaktionsmedium einsetzen. Die Reak-

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tionszeit kann 3 Stunden betragen und bis auf etwa 15 Stunden, ausgedehnt werden, wobei Temperaturen von Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur des jeweiligen Lösungsmittels angewendet werden.

Stufe e)

Die erfindungsgemäßen Verbindungen, bei denen R₁ und Rp zusammen einen Rest R^-CH= bilden, werden nach, einer beliebigen herkömmlichen Methode zur Erzeugung einer Schiff sehen Base hergestellt. Man mischt zu diesem Zweck einen Aldehyd der allgemeinen Formel R₄-CHO mit einer Sulfanilylverbindung in einem inerten organischen Lösungsmittel (beispielsweise einem niederen Alkanol oder einem Di-(nieder-alkyl)-keton), welches vorzugsweise die beiden Reak— tionskomponenten löst. Durch sorgfältige Wahl der Lösungsmittelmenge erreicht man, daß die als Produkt anfallende, eine geringere Löslichkeit aufweisende Schiff'sehe Base aus der Lösung auskristallisiert. Man kann die Kristallisation auch durch Einengen oder Abkühlen in Gang bringen. Die Kondensation findet bei Raumtemperatur statt; man kann jedoch Temperaturen bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels anwenden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen eine hohe entzündungshemmende, analgetische und antipyretische Wirksamkeit. Sie sind wertvolle Mittel für die Behandlung von arthritischen und dermatologischen Erkrankungen oder ähnlichen Zuständen, welche sich durch entzündungshemmende Arzneimittel beeinflussen lassen. Sie sind im allgemeinen für die verschiedensten Konstellationen indiziert, bei welchen eines oder mehrere der Symptome Entzündung, Fieber und Schmerzen auftreten. Zu dieser Krankheitskategorie gehören rheumatoide Arthritis, Osteoarthritis (Knochen- und Gelenksentzündung), Gicht, infektiöse Arthritis, rheumatisches Fieber (akuter fieberhafter Gelenksrheumatismus) sowie entzündliche Zustände des Augensystems. Ferner besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen, wie erwähnt, ein nützliches Maß an analge-tischer und antipyretischer Wirksamkeit.

Die "Verbindungen der Erfindung können für die genannten Zwecke oral, lokal, parenteral, mit Hilfe von Inhalationssprays oder

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15 036 Jf

rektal in Einheitsdosen verabfolgt werden, welche herkömmliche nicht-toxische, pharmakologisch verträgliche Träger, Hilfsstoffe und Lösungsmittel enthalten. Der Ausdruck "parenteral" erstreckt sich hier auf subkutane Injektionen sowie auf intravenöse, intramuskuläre und intrasternale Injektions-sowie Infusionsmethoden. Außer zur Behandlung von warmblütigen Tieren, wie Mäusen, Ratten, Pferden, Hunden oder Katzen, eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen auch für die Humanmedizin.

Die den Wirkstoff enthaltenden Arzneipräparate können in einer für die orale Verabfolgung geeigneten Form, beispielsweise als Tabletten, Pastillen verschiedener Art (Pastilli und Trochisci), wässrige oder ölige Suspensionen, dispergierbare Pulver oder Granulate, Emulsionen, harte oder weiche Kapseln, Sirups oder Elixiere, vorliegen. Die für die orale Verabreichung vorgesehenen Präparate können nach jeder beliebigen bekannten Arzneimittelerzeugungsmethode hergestellt werden. Damit die Präparate eine pharmazeutisch einwandfreie und bekömmliche Form aufweisen, können sie einen oder mehrere Zusätze in Form von Süßstoffen, Mitteln zur Verbesserung des Geruchs, Geschmacks und Aussehens (flavoring agents; nachstehend als "Gesehmackskorrigentien" bezeichnet), Farbstoffen und Konservierungsmitteln enthalten. Tabletten enthalten den Wirkstofi im Gemisch mit nicht-toxischen, pharmakologisch verträglichen Füllmitteln bzw. Grundstoffen (Exzipientien), welche für die Tablettenherstellung geeignet sind. Diese Füllmittel bzw. Grundstoffe sind z.B. inerte Verdünnungsmittel, wie Calciumcarbonat, Natriumcarbonat, Milchzucker, Calciumphosphat oder Natriumphosphat, Granulier- und Sprengmittel, z.B. Maisstärke oder Alginsäure, Bindemittel, z.B. Stärke, Gelatine oder Gummi arabicum, und Gleitmittel, z.B. Magnesiumstearat, Stearinsäure oder Talk. Die Tabletten können unbeschichtet sein oder nach bekannten Methoden mit einem Überzug versehen werden, welcher den Zerfall und die Absorption im Magen-Darm-Träkt verzögert und dadurch eine lang anhaltende Depotwirkung gewährleistet. Man kann z.B. ein Verzögerungsmittel, wie Glycerylmonostearat oder Glyceryldistearat, einsetzen.

Oral verabfolgbare Präparate können auch die Form von Hartgelatinekapseln, in denen der Wirkstoff mit. einem inerten festen

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Verdünnungsmittel (z.B. Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Kaolin) vermischt ist, oder von weichen Gelatinekapseln, in denen der Wirkstoff mit Wasser oder einem Ölmedium (z.B. Erdnußöl, Paraffinöl oder Olivenöl) vermischt ist, aufweisen.

Wässrige Suspensionen enthalten die V/irkstoffe im Gemisch mit für die Herstellung solcher Suspensionen geeigneten Grundstoffen. Dazu gehören Suspendiermittel, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon, Traganth und Gummi arabicum, sowie Dispergier.- oder Netzmittel, beispielsweise ein natürlich vorkommendes Phosphatid (wie Lecithin) oder Kondensationsprodukte eines Alkylenoxide mit Fettsäuren, z.B. Polyoxyäthylenstearat, Kondensationsprodukte von Äthylenoxid mit langkettigen aliphatischen Alkoholen, z.B. · Heptadekaäthylenoxycetanol, Kondensationsprodukte von Äthylenoxid mit von Fettsäuren und einem Hexit abgeleiteten Teilestern, z.B. Polyoxyäthylensorbitmonooleat oder Kondensationsprodukte von Äthylenoxid mit von Fettsäuren und Hexitanhydriden abgeleiteten Teilestern, z.B. Polyoxyäthylensorbitanmonooleat. Die vorgenannten wässrigen Suspensionen können auch ein oder mehrere Konservierungsmittel, z.B. Äthyl- oder n-Propyl-p-hydroxybenzoat, einen oder mehrere Farbstoffe, ein oder mehrere Geschmackskorrigentien und einen oder mehrere Süßstoffe, wie Rohrzucker oder Saeenarin (Benzo esäuresulfimid), enthalten.

Ölige Suspensionen können dadurch hergestellt werden, daß man den Wirkstoff in einem pflanzlichen Öl, wie Arachisöl (Erdnußöl), Olivenöl, Sesamöl oder Kokosnußöl, oder einem Mineralöl, beispielsweise Paraffinöl, suspendiert. Die öligen Suspensionen können ein Verdickungsmittel, z.B. Bienenwachs, Hartparaffin oder Cetylalkohol, enthalten. Um ein wohlschmeckendes oral verabfolgbares Präparat zu erhalten, können Süßstoffe (wie die vorgenannten) sowie Geschmackskorrigentien zugesetzt werden. Die Präparate können femer durch Zugabe eines Oxidationsinhibitors, wie Ascorbinsäure, konserviert werden.

Dispergierbare Pulver und Granulate, aus welchen sich durch Was-

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serzugabe eine wässrige Suspension herstellen läßt, enthalten den Wirkstoff im Gemisch mit einem Dispergier- oder Netzmittel, einem Suspendiermittel oder einem oder mehreren Konservierungsmitteln. Als Dispergier- oder Netzmittel sowie Suspendiermittel eignen sich "beispielsweise die vorstehend beschriebenen Substanzen. Es können auch weitere Zusätze, wie Süßstoffe, Geschmackskorrigentien und Farbstoffe, zugegen sein.

Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können auch in Form von Öl-in- -Wasser-Emulsionen vorliegen. Die ölphase kann aus einem pflanzlichen Öl, z.B. Olivenöl oder Arachisöl (Erdnußöl), und/oder einem Mineralöl, beispielsweise Paraf f inöl, bestehen. Als Emulgatoren eignen sich beispielsweise natürlich vorkommende Gummiarten, wie Gummi arabicum oder Traganth* natürlich vorkommende Phosphatide, z.B. So j abohn en—Lecithin, sowie von Fettsäuren und Hexitanhydriden abgeleitete Ester oder Teilesfcer, r_s.3. Sorhitanmonooleat, und Kondensationsprodukte der genannten Teilester mit Äthylenoxid, z.B. Polyoxyäthylensorbitarraonoülcat. VIe Emulsionen kötirien auch Süßstoffe und Geschmackskc.-'r;·..gentien err':.halt an.

Den Sirups und Elixieren kopien Süßstoffe, wie Glycerin, Sorbit oder Rohrzucker, beigegeben werden. Derartige Präparate können auch ein Leraulcens (Linderungsmittel), ein Konservierungsmittel sowie Geschmackskorrigentien und Farbstoffe enthalten. Die Arzneimittel können in Form eines sterilen Injektionspräparats vorliegen, beispielsweise als sterile injizierbare wässrige oder ölige Suspension. Diese Suspension kann in herkömmlicher Weise unter Verwendung der vorgenannten Dispergier- oder Netzmittel sowie Suspendiermittel hergestellt werden. Als steriles Injektionspräparat kann auch eine sterile injizierbare Lösung oder Suspension in einem nicht-toxischen, parenteral verträglichen Verdünnungs- oder Lösungsmittel, beispielsweise eine Lösung in 1,3-Butariüiol, dienen. Geeignete Medien bzw. Lösungsmittel sind Wasser, Ringer-Lösung und isotonische Kochsalzlösung. Außerdem werden sterile gebundene Öle (fette Öle) in herkömmlicher Weise als Lösungsmittel oder Suspendiermedium verwendet. Man kann zu diesem Zweck ein beliebiges nicht-reizendes gebundenes Öl einsetzen, beispielsweise synthetische Mono- oder Di-

- 10 -

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glyceride. Weiterhin werden bei der Herstellung von Injektionspräparaten Fettsäuren, wie Ölsäure, eingesetzt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch zu rektal verabfolgbaren Präparaten (Suppositorien) verarbeitet werden. Zur Herstellung dieser Präparate kann man den Wirkstoff mit einem geeigneten, keine Reizung verursachenden Trägerstoff vermischen, welcher bei gewöhnlichen Temperaturen fest ist, bei der Rektaltemperatur jedoch in flüssiger Form vorliegt und somit im Rektum unter Freisetzung des Wirkstoffes schmilzt. Beispiele für solche Trägerstoffe sind Kakaobutter und Polyäthylenglykole.

Für lokale Zwecke verwendet man z.B. Cremen, Salben, Gelees, Lösungen oder Suspensionen, welche die entzündungshemmenden Mittel enthalten.

Dosierungen in der Größenordnung von 12,5 bis 500 mg/kg Körpergewicht/Tag eignen sich für die Behandlung der vorgenannten Krankheit serscheinungen (625 mg bis 25 g pro Patient und Tag). Mit Dosierungen von etwa 25 mg bis etwa 50 mg/kg Körpergewicht/Tag können hervorragende Ergebnisse erzielt werden (1,25 g bis 2,5 g pro Patient und Tag) .

Die Wirkstoff menge, welche mit den Trägerstoffen zu einer Einheitsdosis kombiniert werden kann, hängt vom behandelten Indivi-

duum und der speziellen Verabfolgungsmethode ab. Ein für die orale Verabfolgung in der Humanmedizin vorgesehenes Präparat kann z.B. 5 mg bis 5 g Wirkstoff enthalten, welcher mit einer passenden und zweckmäßigen T rager stoff menge abgemischt ist; der Trägerstoff · kann etwa 5 bis etwa 95 $ des Gesamtpräparats ausmachen. Einheits— dosen enthalten im allgemeinen etwa 25 bis etwa 500 mg Wirkstoff.

Es sei jedoch festgestellt, daß die spezielle Dosis für einen bestimmten Patienten von den verschiedensten Faktoren abhängt, z.B. von der Wirksamkeit der jeweils angewendeten Verbindung, dem Alter, Körpergewicht, allgemeinen Gesundheitszustand und Geschlecht des Patienten, der Diät, dem Verabfolgungszeitpunkt und -weg, der

- 11 -

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Ausscheidungsgeschwindigkeit·, der angewendeten Y/irkstoffkombination und dem Grad der jeweiligen Erkrankung, welcher die Therapie gilt.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie jedoch zu beschränken.

Beispiel 1

N-4-Sulfanilylphenylphosphorsäuretriainid Stufe A; Herstellung von 4-(4-Nitrophenylsulfonyl)-phenylamido phosphorsäuredichlorid

Ein Gemisch von 200 g 4-Amino-4'-nitrodiphenylsulfon und 500 ml Phosphoroxychlorid wird bis zur vollständigen Lösung (nach etwa 1 Stunde) unter Rückfluß gekocht. Die heiße Lösung wird zur Abtrennung einer geringen Menge unlöslicher Bestandteile filtriert. Man kühlt das Filtrat auf Raumtemperatur ab. Die dabei gebildete Fällung wird abfiltriert, mit Äther gewaschen und getrocknet. Dabei erhält man 170 g 4-(4-Nitrophenylsulfonyl)-phenylamidophosphorsäuredichlorid vom Pp. 177 bis 179°C.-

C HN Cl

C₁₂H₉Cl₂N₂O₅PS; ber.: 36,6 2,30 7,12 17,80 %

gef.: 36,6 2,34 6,90 16,88 %

Stufe B: Herstellung von N-4-(4-Nitrophenylsulfonyl)-phenylphos-

pho rsäuret ri amid

Man sättigt 25 ml Dioxan mit Ammoniakgas. In das ammoniakalische Dioxan wird allmählich, unter Rühren eine Lösung von 500 mg des in Stufe A) erhaltenen Phosphorylchlorids in Dioxan eingetragen. Man setzt das Rühren über Nacht fort. Anschließend trennt man die Fällung ab, wäscht sie mit Dioxan und Äther und trocknet sie. Dabei erhält man N-4-(4-Nitrophenylsulfonyl)-phenylphosphorsäuretriamid (mit 0,5 H₂O) vom Fp. 229°C (Zersetzung).

CH NP

^C12^H13^O5^N4^PS·⁰'^{5 H}2^{0; ber#:}

gef.:

- 12 -

39	,6	3	,85	15	»35	8	,50
39	,88	3	,69	15	,26	8	,04

A09810/1229

Stufe Ct Herstellung von N-4-5ulfanilylphenylphosphorsäuretriamid Eine Lösung von 880 mg N-4-(4-Nitrophenylsulfonyl)-phenylphosphorsäuretriamid in 30 ml Äthanol wird bei Raumtemperatur unter einem Druck von etwa 2,8 kp/cm (40 psi) über einem Raney-Nickel-Katalysator hydriert. Nach der Aufnahme der theoretischen Wasserstoffmenge wird der Katalysator abfiltriert. Das Filtrat wird zur Trockene eingedampft und der Rückstand aus Methanol/Äther zur Kristallisation gebracht. Dabei erhält man 690 mg N-4-Sulfanilylphenylphosphorsäuretriamid.1 H₂O. Dieses Hydrat besitzt keinen definierten Schmelzpunkt.

C H N P

^C12^H15^N4°3^]PS*^H2^Oi

gef.:

42,0 4,9 16,3 9,0 % 43,44 4,64 16,13 8,61 $>

Im wesentlichen nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 (StufenBund C), wobei man jedoch anstelle des in Stufe B) eingesetzten Ammoniaks die äquivalente Menge eines Amins der allgemeinen Formel R-NHg (Definition von R vgl. Tabelle I) verwendet, werden die ebenfalls in Tabelle I beschriebenen Phosphorsäuretriamide gemäß dem nachstehenden Reaktionsschema hergestellt:

IV

Hp/Katalysator NHR

- 13 -

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15

Beispiel Nr.

Tabelle

TV

Verbindung

Fp., ⁰C

Fp.,

⁰C

empirische Formel

berechnet/gefunden

JL

2 3

j 7

9 10

-CH.

-CH-

-CH₀CH-

²I

CH.

O CH₂C-OC₂H₅

-CH.

amorph
amorph

amorph
195 - 200

243
(Zersetzung)

132
(Zersetzung)

162 - 165

157 - 160

175
(Zersetzung

220
(Zersetzung)

wasserfrei 264 - ΐ:66

160 - 190

(Zersetzung)

220 - 221

249 - 251

C₁₄H₁₉N₄O₃PS-H₂O
C₂₄H₂₃N₄O₃PS. 1/2H₂O

C₂₄H₃₅N₄O₃PS.1/2H₂O

45,35
45,55

59,45
59,37

58,0
58,09

C₁₈H₁₇N₄O₃PS-H₂O

237 - 238

Hemihydrat

Hydrat

Hemihydrat

-H-

47,72
47,43

51,7
51,74

. 1/3H₂O

_2OH₂₇N₄O₇PS.1/2H₂O

^C26^H27^N4^O3^PS-^H2°

C₃₂H₄₃N₄O₃PS. 1/2H₂O

48,5
48,9!

47,53
47,80

59,59
59,93

63,7
63,99

5,65 5,32

4,73 4,77

⁷'²o 7,18

4,86 4,36

4,55 4,71

5,13 4,99

5,52 5,44

5,57 5,47

7,3 7,36

15,1 15,18

11,50 11,54

11,2

11,05

15,90 15,67

13,35 12,96

15,00 14,77

10,91 10,60

10,68 10,43

15 036 £

Bei s ρ i e 1 11

N* -(4-Sulfanilylphenyl) -N ,N³-bis-( 2-diäthylaminoäthyl)-phosphorsäur etriamid Stufe A: Herstellung von N^t-4-(4-Nitrophenylsulfon:A)-phenyl-N² _tN^- -bis—( 2-diäthylaininoäthyl) -phosphorsäuretriamid

Man trägt eine Lösung von 7,88 g 4-(4-Nitrophenylsulfonyl)-phenylamtöophosphorsäuredichlordd in 75 ml p-Moxan innerhalb von 30 Minuten unter Rühren in eine Lösung von 11,6 g Ν,Ν-Diäthyläthylendiamin in 75 ml p-Dioxan ein. Die Lösung wird über ITacht bei Raumtemperatur gerührt und anschließend zu einem roten, ölartigen Rückstand eingedampft. Man verreibt das Öl gut mit V/asser und dekantiert das Wasser anschließend ab. Den ölartigen Rückstand löst man in Äthanol und dampft die Lösung zur Trockene ein. Dabei erhält man 0,7 g eines amorphen Produkts, welches sich aufgrund der Dünnschicht Chromatographie als einzelne Verbindung erweist; über die Struktur liefert die Kernresonanz keine konträre Aussage.

Stufe Bt Herstellung von IT* -(4-SuIfanilylphenyl) -N²,N³-bis-( 2-

-diäthylaiainoäthyl)-pho sphorsäuretriamid

Eine Lösung von 6,7 g der in Stufe A) erhaltenen Nitroverbindung in 100 ml Äthanol wird über einem Raney-Nickel-Katalysator bei einem anfänglichen Wasserstoff druck von etwa 3_}15 kp/cm (45 psi) hydriert. Der Katalysator wird dann abfiltriert und mit warmem Methanol ausgewaschen. Das Piltrat wird mit den Waschflüssigkeiten vereinigt und das Gemisch zu einem nicht-kristallinen Rückstand eingedampft. Dieser wird an einer Kieselgelsäule in Chloroform chromatographiert und mit Methanol eluiert. Man erhält 3»9 g eines amorphen Produkts, über dessen Struktur die Kernresonanz keine konträre Aussage liefert.

CH N

C₂₄H₄₁N₅O₃PS.j/4 CHCl₃; ber.: 51,0 7,35 14,45 1"

gef.: 50,87 7,50 14,34 fo

Beispiel 12

N-4-Sulfanilyl—2-fluorphenylphosphorsäuretriamid Stufe A: Herstellung von 4-Nitro-3^>-fluor-4^t-aminodiphenylsulfon Man trägt 2,75 g 4-Nitro-3^t-fluor-4^t-acetamidodiphenylsulfon in

- 15 -

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15 036

25 ml 6 η Salzsäure ein. Nach zweistündigem Kochen unter Rückfluß und anschließender Abkühlung fällt das Hydrochlorid aus. Man verdünnt das Gemisch mit Wasser und stellt den ρττ-Wert mit Natronlauge auf 10 ein. Die Fällung wird isoliert und mit Wasser gewaschen. Man erhält 2,2 g 4-Nitro-3^l-fluor-4^f-aminodiphenylsulfon vom Pp. 150 bis 153⁰C. Die Verbindung wird direkt ohne weitere Bestimmung in der nächsten Stufe eingesetzt.

Nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 (Stufen A bis C), wobei man jedoch anstelle des in Stufe A) eingesetzten 4-Amino-4'-nitrodiphenylsulfons die äquivalente Menge 4-Nitro-3'-fluor-4^l-aminodiphenylsulfon verwendet, erhält man nacheinander folgende Verbindungen:
Stufe B: 4-(4-Nitrophenylsulfonyl)-2-fluorphenylamidophosphorsäu-

redichlorid
Stufe C: N-4-(4-Nxtrophenylsulfonyl)-2-fluorphenylphosphorsäure-

triamid
Stufe D: N-4-Sulfanilyl-2-fluorphenylphosphorsäuretriamxd.

Nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 und 12, wobei man jedoch anstelle des in Stufe B) von Beispiel 1 und Stufe C) von Beispiel eingesetzten Ammoniaks jeweils die äquivalente Menge der in Tabelle II beschriebenen Amine verwendet, erhält man gemäß dem nachstehenden Reaktionsschema die ebenfalls aus Tabelle II ersichtlichen Pho sphorsäuretriamide:

- 16 -

409810/1229

15 036

SO₂.-// W-NH-P-

.Cl Cl

R-NH,

O₂N-//

Tabelle II

Beispiel	X
13	F
14	F
15	F
16	F
17	F
18-	F
19	F
20	F
21	F
22	H
23	H

* R

-CH-

-CH,

-O

-CH₂-CH₂

^CH₀-CH-I

CH,

Il

-CH₂-C-OC₂H₅

-CH₂CH₂CH₃

-CH₂CH₂CH₃

- 17 -

409810/1229

ftf

!Tabelle II (Fortsetzung)

Beispiel

24 25 26

27 28

29" 30

31 32

33

H H

H H.

H H

H H '

VCH.

(TVOCH.

-CH₂CH₂CH₂-

Cl

CH-

OCH3

Beispiel

34

ρ "5

N* -(4-N-Furfurylidensulfanilyl) -piienyl-N _fN -dimetliylphosphorsäuretriamid

Man löst 1,5 g Furfural in 50 ml Äthanol und 2,56 g N'-(4-SuIfanilylphenyl)-N _sN^-dimeth.y!phosphorsäuretriamd. Die Lösung wird auf ein Volumen von 15 ml eingeengt und anschließend abgekühlt. Beim Einengen bildet sich eine Fällung* welche man abtrennt und

- 18 -

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mit Äthanol wäscht· Durch Umkristallisation dieser festen Substanz aus 40 ml Methanol erhält man N'-(4-N-Purfurylidensulfanilyl)-phenyl-N ,N^J-dimethylphosphorsäuretriamid.

Nach der Arbeitsweise von Beispiel 34_f wobei man jedoch anstelle

2 ~\ des Purfurals bzw. N^f-(4-Sulfanilyl)-N ,K -dimethylphosphorsäuretriamids jeweils die äquivalenten Mengen eines Aldehyds der allgemeinen Formel R.CHO bzw. eines N-(4-Sulfanilylph.enyl)-phosphorsäuretriamids der allgemeinen Formel

JC

,NHR ^VNHR

verwendet (Definitionen der Reste R*, X und R vgl. Tabelle III)_f erhält man die ebenfalls aus Tabelle III ersichtlichen Schiff sehen Basen gemäß dem nachstehenden Reaktionsschema:

R₄-CHO

Tabelle III·

Beispiel

^R4

35 36 37 38

H H

- 19 -

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036

Tabelle III (Portsetzung)

Beispiel

39

40

41

42 43 44 45

46

47

48

49 50

51 52

Q-

CH₃O OH

CH₃O OH

Cl

OH

OH

Cl

Cl

-CH₂CH₂-

-CH₂CH₂-

-CH₂-CH-CH₃

-CH₂-CH-

0 η

-CH₂C-OC₂H₅ -CH₃C-C₂H₅

Il

-CH₂C-OC₂H₅

CH.-

- 20 -

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15 036

in

Tabelle III (Portsetzung)

Beispiel

R,

53 54

55 56 57 58 59

\S-C1

Vci

CH₃O

.CH=CH-

(C₂H₅)

-(CH₂J₂N(C₂H₅J₂

-(CH₂J

Beispiel 60

p-Phthalyliden-bis-^N-C 4-sulf anilylphenyl) -phosphorsäuretriamid/ Eine Lösung von 20 mMol N-(4-Sulfanilylphenyl)-phosphorsäuretriamid in 50 ml heißem Methanol wird langsam unter Rühren mit einer Lösung von 10 mMol p-Phthalaldehyd in 50 ml heißem Methanol versetzt. Man kühlt die Mischung ab und isoliert die gebildete Fällung von p-Phthalyliden-bis-/N-( 4-sulf anilylphenyl)-phosphorsäuretriamid/ .

Beispiel 61 N-/4-(4-Trifluoracetamidophenylsulfonyl)-phenyl7-pho sphorsäure-

triamid

Eine Suspension von 10 Mol N~(4-Sulfanilylphenyl)-phosphorsäure triamid in 20 ml Trifluoressigsäureanhydrid wird über Nacht bei

- 21 -

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15 036

Raumtemperatur gerührt. Nach beendeter Reaktion wird der ausgefällte Feststoff abfiltriert, mit Äther gewaschen und aus Methanol/ Wasser umkristallisiert. Als Produkt erhält man N-/4-(4-Trifluoracetamidophenylsulfonyl)-ph enyl/-pho spho rsäuretriamid.

Beispiel 62

N«-/4-(N-ChIoracetylsulfanilyl)-phenyl7-N² _tN³-dimethylphosphorsäuretriamid

Eine Suspension von 14,1 g N'-(4-Sulfanilylphenyl)-N ,N^J-dimethylphosphorsäuretriamid in 200 ml Wasser, welche 2 g Natriumhydroxid enthält,, wird mit 25 ml GhIoracetylchlorid versetzt. Man rührt das Reaktionsgemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur, wonach die Dünnschichtchromatographie anzeigt, daß keine Ausgangsverbindung mehr vorhanden ist. Das Produkt wird vom Reaktionsgemisch abfiltriert und durch Urakristallisation aus Methanel/Wasser gereinigt. Dabei erhält man N'-/4-(N-0hloracet:/lsulfanilyl)-phenyl/-N ,N -dimethylpho sphorsäuretriamid.

Bei s ρ :l e 1 63

N* -/4-(N-Cyclohexanoylsulf aiiiIyI)-pnenyl7-N ,N^-diphenylphosphorsäuretriamid

Eine wärme Lösung von 0,01 Mol N¹ --(4-Sulfanilylphenyl)-N²,N³-diphenylphosphorsäuretriamid in 10 ml Pyridin wird mit 1,11 g Cyclohexancarbonylchlorid versetzt. Man erhitzt das Gemisch 15 Stunden am Dampfbad und fügt weitere 1,1 g des Säurechlorids hinzu. Nach 5 weiteren Minuten Erwärmen kühlt man das Gemisch ab und verdünnt es mit 140 ml Wasser. Dabei scheidet sich ein viskoses Öl ab. Der Überstand wird dekantiert und durch weiteres Wasser ersetzt. Man rührt den Ansatz über Nachtj das danach verfestigte Öl wird abfiltriert. Man löst den Peststoff in 100 ml Aceton und filtriert die Lösung zur Abtrennung unlöslicher Bestandteile. Anschließend wird die Lösung auf 50 ml eingeengt und danach abgekühlt. Das ausgefällte N^f-/4-(N-Cyclohexanoylsulfanilyl)-phenyl/-N ,N^J-diphenylphosphorsäuretriamid wird abgetrennt und getrocknet.

Nach der Arbeitsweise von Beispiel 631 wobei man jedoch anstelle

2 "i des Cyclohexancarbonylchloridg bzw. K--(4~3ulfanilylphenyl)-N ,N -

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15 036

-diphenylphosphorsäuretriamids jeweils die äquivalenten Mengen von Säurechloriden der allgemeinen Formel R-j-COCl bzw. Phosphorsäuretriamiden der nachstehenden allgemeinen Formel (Definitionen von R^, X und R vgl. Tabelle IV) einsetzt, erhält man die ebenfalls in Tabelle IV beschriebenen N-Acylderivate gemäß dem nachstehenden Reaktionsschema:

R₃-C-Cl

H₂N

Il

R₃-C-HN.

\V SO₂-

NH-P

NHR

NHR

.so.

-Ο"

1V
-NH-P"

NHR

NHR

Tabelle IV Beispiel

R.

64	α	H
65	α	F
66	ζ*·	H
67		F

-CH₀-CH₀-

-6

-ο

- 23 -

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m, u

Tabelle IV (Fortsetzung) Beispiel R₃ X R R

68 Γ Τ H CH₂-CH-

70 ζ?- - H

71 O- FH H

72 V P -CH₃ -CH₃

74 - CH₃- HH H

Beispiel

N¹ -/4-(N-GIycylsulfanilyl) -phenyl7-N _tN^-dimethylph.osphorsäuretriamid

Man löst das gemäß Beispiel 62 hergestellte Amid, d.h. N*-/4-(N- -Chloracetylsulfanilyl)-ph.enyl/-N ,N^-dimethylphosphorsäuretriamid' (5 g) in 250 ml konzentriertem Ammoniumhydroxid und 250 ml Äthanol. Die Lösung wird 2 bis 5 Stunden unter Rückfluß gekocht. Anschließend wird das Äthanol bei vermindertem Druck abgedampft. Die gebildete Fällung wird abfiltriert, gut mit Wasser gewaschen und getrocknet. Dabei erhält man N*-/4-(N-GIycylsulfanilyl)-phenyl/—N ,N —dimethylphosphorsäuretriamid.

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_x5

Beispiel 76

N-/4- (N-phenylalanylsulf anilyl) -phenyl7-pho sphorsäuretriamid Eine lösung von 3,26 g N-4-(SuIfanilyl)-phenylphosphorsäuretriamid in 20 ml wasserfreiem Pyridin wird unter Rühren mit 3,2 g Phthalyl- -L-phenylalanylchlorid /J.A.C.S. 74, 38-2 (195217 versetzt. Nach einigen Minuten setzt die Bildung 'eines kristallinen Produkts ein. Einige Stunden später fügt man Wasser hinzu, um die Kristallisation zu vervollständigen. Das Rohprodukt wird abfiltriert und gut mit Wasser gewaschen; man erhält N-/4-(N-Phthalyl-L-phenylalanylsulfanilyl)-phenyl/-pho sphorsäuretriamid.

Ein Gemisch von 0,002 Mol N-/4-(Phthalyl-L-phenylalanylsulfanilyl)- -phenyl/-phosphorsäuretriamid und 0,15 g (0,003 Mol) Hydrazinhydrat in 20 ml Äthanol wird 3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Anschließend dampft man das Reaktionsgemisch "bei vermindertem Druck ein. Den dabei erhaltenen festen Rückstand extrahiert man zur Entfernung des als Reaktionsnebenprodukt gebildeten Phthalylhydrazids mit lOprozentiger Kalilauge. Die alkaliunlöslichen Anteile wäscht man mit Wasser und Äthanol und trocknet sie. Dabei erhält man N-/4-(N- -Phenylalanylsulf anilyl) -phenyl7-pho sphorsäuretriamid.

Beispiel 77

N* -/4-(N-Succinylsulfanilyl)-phenyl^-N ,N ^-dimethylphosphorsäuretriamid

Man erhitzt ein Gemisch von 0,011 Mol N'-(4-SuIfanilyl)-phenyl- -N ,N -dimethylphosphorsäuretriamid, 1 g Bernsteinsäureanhydrid und 60 ml Methyläthy!keton 17 Stunden unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen wird das kristalline Produkt abfiltriert, mit Methyläthylketon gewaschen und luftgetrocknet. Dabei erhält man N^f—/4-(N- -Succinylsulfanilyl) -phenyl7-N ,N -dimethylphosphorsäuretriamid.

Beispiel 78

N*-/4-(N-Dimethylaminomethylensulfanilyl)-phenyl7-N _tN -dimethylpho sphorsäuretriamid

In 20 ml wasserfreies Dimethylformamid werden unter Eisbadkühlung innerhalb von 5 Minuten 2,56 ml Phosphoroxychlorid eingetragen. Man versetzt die erhaltene Lösung mit 0,015 g N«-(4-SuIfanilyl)-

- 25 -

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2 λ
-phenyl-N ,N -dimethy'lphosphorsäuretriamid, welche sich sofort löst. Anschließend scheidet sich ein Peststoff ab, den man nach 2 Stunden Stehenlassen bei Raumtemperatur abfiltriert und mit Dimethylformamid und Äther wäscht. Man nimmt das feste Produkt in 100 ml kaltem Wasser auf, filtriert die. Lösung und stellt das Piltrat mit wässriger Natronlauge auf einen p^-Wert von 8 ein. Das dabei .ausfallende Produkt wird abfiltriert. mit Wasser. gewaschen und vakuumgetrocknet. Man erhält N*-/4-(N-Dimethylaminomethylensulfanilyl)-phenyl7-N _yN -dimethylpho spho rsäuretriamid.

Beispiel 79

Ein Gemisch von 250 Teilen N^l-(4-Sulfanilylphenyl)-N^t ,Nⁿ-phenyllenphosphorsäuretriamid und 25 Teilen Milchzucker wird mit einer geeigneten Wassermenge granuliert. Die Masse wird nach Zugabe von 100 Teilen Maisstärke durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 1,19 mm (16 mesh.) gesiebt. Das Granulat wird bei einer Temperatur unterhalb 6O⁰C getrocknet. Man siebt das trockene Granulat dann durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 1,19 mm (16 mesh) und vermischt es nit 3»8 Teilen Magnesiumstearat. Anschließend werden die Kölner zu für die orale Verabfolgung geeigneten Tabletten gepreßt.

Anstelle des in diesem Beispiel verwendeten Phosphorsäuretriamids kann man auch. 25, 100, 250 oder 500 ΐ eile anderer erfindungsgemäß er Phosphorsäuretriamide zur Herstellung von Tabletten einsetzen, welche sich erfindungsgemäß für die orale Verabreichung als entzündungshemmende, antipyretische und/oder analgetische Mittel eignen.

Beispiel 80

Ein Gemisch aus 50 Teilen N-(4-Sulfanilylphenyl)-N',N"-bis-(äthoxycarbonylmethyl)-phosphorsäureti-iamidj 3 Teilen des Calciumsalzes von Ligninsulfonsäure und 237 Teilen Wasser wird in einer Kugelmühle so lange gemahlen, bis nahezu alle Teilchen eine Korngröße von unterhalb 10 Ai auf v/eisen. Die Suspension wird dann mit einer Lösung von 3 Teilen Natriumcarboxymethylcellulose und 0,9 Teilen p-Hydroxybenzoesäurebutylestei· in 300 ϊβϋβη Wasser verdünnt. Man erhält dabei eine oral verabfolgbare wässrige Suspension für the-

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rapeutische Zwecke.

Beispiel 81

Ein Geraisch von 250 Teilen N-(4-Sulfanilylphenyl)-N^f ,N"-bis- -(cyclohexyl)-phosphorsäuretriamid, 200 Teilen Maisstärke und 30 Teilen Alginsäure wird mit einer ausreichenden Menge einer lOprozentigen wässrigen Maisstärkepaste vermischt. Man granuliert das Gemisch und trocknet das Granulat in einem Warmluftstrom. Die trockenen Körner werden dann durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 1,19 mm (16 mesh) gesiebt, mit 6 Teilen Magnesiumstearat vermischt und zu Tabletten gepreßt. Man erhält oral verabfolgbare Tabletten.

Beispiel 82

Ein Gemisch aus 500 Teilen N-(4-Sulfanilylphenyl)-N^t ,N"-phenylenphosphorsäuretriamid, 60Teilen Maisstärke und 20 Teilen Gummi arabicum wird mit einer ausreichenden Menge Wasser granuliert. Man siebt die Masse durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 1,68 mm (12 mesh) und trocknet das Granulat in einem Warmluft st rom. Die trockenen Körner werden durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 1,19 mm (16 mesh) gesiebt, mit 5 Teilen Magnesinmstearat vermischt und zu oral verabfolg'öaren Tabletten gepreßt.

Beispiel 83 1) Tabletten

Man stellt 10 000 oral verabfolgbare gekerbte Tabletten, welche jeweils 500 mg Wirkstoff enthalten, aus folgenden Bestandteilen her: _g"

N-(4-Sulfanilylphenyl)-N*,N"-bis-äthoxycarbonyl-

methyl)-phosphorsäuretriamid 5000

Stärke, U.S.P.*) 350

Talk, U.S.P.*) 250

Calciumstearat 35

*) U.S.P. = United States Pharmacopoeia = Pharmakopöe der V.St.A.

Das gepulverte Phosphorsäuretriamid wird mit einer 4prozentigen (Gewi cht/Vo lumen) wässrigen Lösung (1500 cPs) von Methylcellulose

- 27 -

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15 036 ,„

7*. J*

(U.S.P.) granuliert. Man versetzt das getrocknete Granulat mit einem Gemisch der restlichen Bestandteile und preßt die Endmischung zu das passende Gewicht aufweisenden Tabletten.

2) Kapseln

10 000 oral verabfolgbare zweiteilige Hartgelatinekapseln, welche jeweils 250 mg des Phosphorsäuretriamids enthalten, werden aus folgenden Bestandteilen hergestellt:

N-(4-Sulfanilylphenyl)-N',N"-bi s-

-(cyclohexyl)-phosphorsäuretriamid 2500

Milchzucker, U.S.P.*) 1000

Stärke, U.S.P.*) 300

Talk, U.S.P.*) 65

Calciumstearat 25

*) U.S.P. = United States Pharmacopoeia = Pharmakopöe der V.St.A.

Das gepulverte Phosphorsäuretriamid wird mit der Stärke/Milchzukker-Mischung und danach mit dem Talk und dem Calciumstearat vermischt. Die Endmischung wird dann in üblicher Weise zur Füllung von Kapseln eingesetzt. Man stellt ferner Kapseln mit einem Phosphorsäur etriamidgehalt von 10, 25, 50 bzw. 100 mg her, indem man im obigen Ansatz 100, 250, 500 bzw. 1000 g Triamid anstelle von 2500 g verwendet.

3) Weiche elastische Kapseln

Man stellt in üblicher Weise oral verabfolgbare, einteilige, weiche elastische Kapseln mit einem Phosphorsäuretriamidgehalt von jeweils 200 mg her, wobei man zuerst den gepulverten Wirkstoff in einer dafür ausreichenden Menge Maisöl dispergiert, um ihn in einen für die Kapselherstellung geeigneten Zustand zu bringen.

4) Wässrige Suspension

Man stellt eine oral verabfolgbare wässrige Suspension, welche pro 5 ml jeweils 1 g des Phosphorsäuretriamids enthält, aus den folgenden Bestandteilen her:

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036

N-(4-Sulfanilylphenyl)-N·,N"-phenylenphosphorsäuretriamid 2000

Methylparaben (p-Hydroxybenzo esäure-

methylester), U.S.P.*) 7,5

Propylparaben (p-Hydroxybenzoesaure-

propylester), U.S.P.*) 2,5

Saccharin-natrium (Benzoesäure-

sulfimid-natrium) ' 12,5

Glycerin 3000

Traganth-Pulver 10

Orangenöl-Aromastoff 10

P.D. & C.-Orangefarbstoff**) 7,5

entionisiertes Wasser,

q.s. (ausreichende Menge) auf 10 000 ml

*)U.S.P. = United States Pharmacopoeia = Pharmakopöe der V.St.A

**)F.D. & C.-dyes — Food, drug and cosmetic dyes = = Farbstoffe für Nahrungsmittel, Arzneimittel und Kosmetika (V.St.A.)

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Claims (4)

Patentan Sprüche in der X ein Wasserstoff- oder Fluoratom bedeutet, die Reste R jeweils a) ein Wasserstoffatom, b) einen Nieder-alkylrest, c) einen Phenyl-nieder-alkylrest, d) einen Halogenpheny3.-niader--alkylrest, e) einen Nieder-alkylphenyl-nieder-alkylrest, f) einen lüeder-alkoxyphenyl-nieaer-alkylrest, g) einen Nieder-cycloalkylrest, h) eine Phenylgruppe, i) eine Halogenphenylgruppe, j) eine Nieder-alkylphenylgruppe, k) eine Nieder-alkoxyphenylgruppe,

1) einen Nieder-alkpxycarbonyl-nieder-alkylrest oder m) einen Di-(nieder-alkyl)-amino-nieder-alkylrest darstellen, oder die beiden Reste R zusammen

a) eine ο-Phenylengruppe,

b) eine Halogen-o-phenylengruppe,

c) eine Nieder-alkyl-o-phenylengruppe,

d) eine Nieder-alkoxy-o-phenylengruppe,

e) eine Nieder-kohlenwasserstoffbrücke oder

f) eine durch einen Nieder-alkylrest substituierte Nieder- -tohlenwasserstoffbrücke bilden,

R₁ ein Wasserstoffatom bedeutet und R₂ ein Wasserstoff atom oder einen Rest RyC- darstellt, wobei R^

a) einen Nieder-alkylrest,

b) einen Halogen-nieder-alkylresb,

- 30 -

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036

c) einen Amino-nieder-alkylrest,

d) einen Phenyl-nieder-alkylrest,

e) einen Carboxy-nieder-alkylrest,

f) einen Nieder-cycloalkylrest oder

g) einen 5- oder 6gliedrigen heterocyclischen Rest bedeutet, wobei das oder die Heteroatomee) Sauerstoff oder Stickstoff ist (sind), oder

und R₂ gemeinsam einen Rest R.-CH= bilden, wobei R.

a) eine M-(nieder-alkyl)-aminogruppe,

b) eine Styrylgruppe,

c) eine Phenylgruppe,

d) eine Halogenphenylgruppe,

e) eine Hydroxyphenylgruppe,

f) eine Nieder-alkoxyphenylgruppe,

g) eine ex-Methylendioxyphenylgruppe, h) einen Rest der allgemeinen Formel

H=N

in der X und R die vorstehend angegebene Bedeutung

haben, oder
i) einen 5- oder 6gliedrigen heterocyclischen Rest, wobei das oder die Heteroatom(e) Sauerstoff, Stickstoff oder

Schwefel ist (sind), bedeutet

dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

$ .NHR -NH-P^

mit einem Reduktionsmittel zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I umsetzt, in der K₁ und R₂ jeweils ein Wasserstoffatom darstellen, und gegebenenfalls diese Verbindung mit 0 a) einem Acylierungsmittel der allgemeinen Formel R-j-Ö-Cl oder (R-J-CO)₂O zu einer Verbindung der allgemeinen For-

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mel I, in der R₁ ein Wasserstoff atom bedeutet und R_?

II
einen Rest R-,-C- darstellt, oder

b) mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel R,-CHO zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R₁ und Rp zusammen einen Rest R.CH= bilden, umsetzt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X ein Wasserstoff atom bedeutet,

die Reste R jeweils

a) ein Wasserstoffatom,

b) einen Nieder-alkylrest,

c) eine Phenylgruppe,

d) einen Nieder-cyeloalkylrest,

e) einen Nieder-alkoxycarbonyl-nieder-alkylrest,

f) einen Phenyl-nieder-alkylrest oder

g) eine Adamantanylgruppe darstellen, oder die beiden Reste R zusammen

a) eine ο --Phenyl engrupp e,

b) eine Nieder-kohlenwasserstoffbrücke oder

c) eine durch einen Nieder-alkylrest substituierte Nieder —kohlenwasserstoffbrücke bilden und

R₁ und R₂ jeweils ein Wasserstoff atom bedeuten.

3. Verbindungen der allgemeinen Formel

VsO

in der

X ein Wasserstoff- oder Fluoratom bedeutet, die Roste R jeweils

a) ein Wasserstoffatom,

b) einen Nieder-alkylrest,

c) einen Phenyl-nieder-alkylrest,

d) einen Halogenphenyl-nieder-alkylrest,

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e) einen Nieder-alkylphenyl-nieder-alkylrest,

f) einen Nieder-alkoxyphenyl-nieder-alkylrest,

g) einen Nieder-cycloalkylrest,

h) eine Phenylgruppe, *

i) eine Halogenphenylgruppe, j) eine Nieder-alkylphenylgruppe, k) eine Nieder—alkoxyphenylgruppe,

l) einen Nieder-alkoxycarbonyl-nieder-alkylrest oder m) einen Di-(nieder-alkyl)-amino-nieder-alkylrest darstellen, oder die beiden Reste R zusammen

a) eine ο-Phenylengruppe,

b) eine Halogen-o-phenylengruppe,

c) eine Nieder-alkyl-o-phenylengruppe,

d) eine Nieder-alkoxy-o-phenylengruppe,

e) eine Nieder-kohlenwasserstoffbrücke oder

f) eine durch einen Nieder-alkylrest substituierte Nieder- -kohlenwasserstoffbrücke bilden,

R^ ein Wasserstoffatom bedeutet und

R₂ ein Wasserstoffatom oder einen Rest R^-C- darstellt, wobei R-j

a) einen Nieder—alkylrest,

b) einen Halogen-nieder-alkylrest,

c) einen Araino-nieder—alkylrest,

d) einen Phenyl-nieder-alkylrest,

e) einen Carboxy-nieder-alkylrest,

f) einen Nieder-cycloalkylrest oder

g) einen 5- oder 6gliedrigen heterocyclischen Rest bedeudet, wobei das oder die Heteroatom(e) Sauerstoff oder Stickstoff ist (sind), oder

R₁ und Rp gemeinsam einen Rest R^-CH= bilden, wobei R,

a) eine Di-(nieder—alkyl)-aminogruppe,

b) eine Styrylgruppe,

c) eine Phenylgruppe,

d) eine Halogenphenylgruppe,

e) eine Hydroxyphenylgruppe,

f) eine Nieder-alkoxyphenylgruppe,

g) eine c^-Methylendioxyphenylgruppe, h) einen Rest der allgemeinen Formel

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in der X und R die vorstehend angegebene Bedeutung haben, oder

i) einen 5- oder ögliedrigen heterocyclischen Rest, wobei das oder die Heteroatom(e) Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel ist (sind), bedeutet.

4. Verbindungen nach Anspruch 3> dadurch gekennzeichnet, daß X ein Wasserstoffatom bedeutet,
die Reste R jeweils

a) ein Wasserstoffatom,
t>) einen Nieder-alkylrest,

c) eine Phenylgruppe,

d) einen Nieder-cycloalkylrest,

e) einen Nieder-alkoxycarbonyl-nie&er-alkylrest,

f) einen j?henyl-nieder~alkylrest oder

g) eine Adamantanylgruppa darstellen, oder die beiden Reste R zusammen

a) eine o-Phenylengruppe,

b) eine Nieder-kohlenwabserstoffbrücke oder

c) eine durch einen Nieder-alkylrest substituierte Nieder-—kohlenwasserstoffbrücke bilden und

R-j und Rp jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten.

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