CH659243A5 - Carbonsaeureamidverbindungen und ihre derivate. - Google Patents
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Carbonsäureamid-verbindungen oder Carboximidverbindungenmit ausgezeichneten Wirkungen als Arzneimittel und Arzneimittel, welche dieselben enthalten.
Die Erfindung betrifft nämlich Carbonsäureamidverbindun-gen oder Carboximidverbindungen der allgemeinen Formel (I):
(XL
(I),
in welcher Z eine Gruppe der Formel (1):
R1
?jV2
— NH—C—
COOH
in welcher R1 und R2 das Wasserstoffatom bzw. die Methylgruppe sind oder eine Gruppe der Formel (2):
25
(1),
(2),
in welcher R1 und R2 das Wasserstoffatom bzw. die Methylgruppe sind, und worin die X gleich oder verschieden voneinander das Wasserstoffatom, eine niedere Alkyl-, niedere Alkoxy-, Halogen- oder Alkylhalogenidgruppe sind und n eine ganze Zahl von 1 bis 2bedeutet, oder deren Salze und Arzneimittel, welche dieselben enthalten.
In der vorliegenden Erfindung soll die Bezeichnung «Salze» ein pharmazeutisch akzeptables Salz bedeuten und die Salze sollen z. B. Na-, K-, Ca- und Mg-Salze einschliessen.
Die nach der vorliegenden Erfindung geschaffenen Carbon-säureamidverbindungen sind neue Verbindungen, welche bisher in der Literatur nicht offenbart worden sind. Es wurde j etzt gefunden, dass diese Verbindungen ausgezeichnete Wirksamkeit zur Krampflösung, gegen hypoxische und Angstzustände und auch sedative Wirkungen aufweisen. Sie sind daher als Behand-lungs-, Vorbeugungs- und Besserungsmittel für Krankheiten, wie z.B. Epilepsie, zerebral vaskuläre krankhafte Schädigungs-zustände, krankhafte Schädelhirntraumatazustande begleitet mit Konvulsionen, geeignet. Ausserdem sind sie verwendungsfähig als Behandlungs-, Vorbeugungs- und Besserungsmittel für verschiedene durch Krankheiten hervorgerufene Symptome, welche von zerebralen Störungsfunktionen, wie z. B. Epilepsie, zerebral vaskuläre Krankheitszustände, Schädelhirnschädi-gungszustände oder dergleichen, begleitet sind, wobei diese
Symptome Konvulsion, Bewusstseinsstörung, geschwächtes Erinnerungsvermögen oder Bewegungsstörung einschliessen.
Die nach der vorliegenden Erfindung geschaffenen Carbon-säureamidverbindungen zeigen ausgezeichnete Wirkungen auf die Motilität des Verdauungskanals und normalisierende Wirkung auf die Schädigung des Motilitätsvermögens aller Verdauungsorgane sowie erhöhte Wirkung auf die Verdauungsfunktion. Die Verbindungen nach der vorliegenden Erfindung sind daher sowohl als Regulatoren für die Bewegungsfähigkeit der Verdauungsorganfunktion verwendbar als auch auf den obigen Wirkungen beruhende Arzneimittel. Insbesondere sind die Verbindungen nach der vorliegenden Erfindungz. B. zur Besserung von Neurosen von Magen und Darm, subjektivem Symptom, wie z. B. Darmverschluss, Divertikel, Gastrektomiezustände, abdo-15 minaler Schmerz, wie er nach Operation durch Schädigung der gastrointestinalen Funktion auftritt, Übelkeit, Erbrechen, Leibschmerz, abdominale Vergrösserung, Appetitlosigkeit od. dgl. verwendbar. Weiterhin sind die Verbindungen nach der Erfindung verwendbar zur Behandlung und Vorbeugung gegen Ver-20 stopfung, wie z. B. starke Verstopfung, Diabetikerverstopfung, Altersverstopfung, autonome nervöse Ataxie od. dgl., infolge pharmakologischer Wirkungen, welche die Normalität und Motilität des Unterleibs und die Motilität des untergeordneten Verdauungskanals an unteren Abschnitten als dem Duodenum beschleunigen.
Es wurde gefunden, dass diese Verbindungen in unerwarteter Weise die oben genannten ausgezeichneten Wirkungen haben und somit zur vorliegenden Erfindung führten.
Es ist daher eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, neue 30 Verbindungen zu schaffen, welche als Arzneimittel, wie z. B. zur Behandlung, Vorbeugung und als Besserungsmittel, gegen Krankheiten verwendbar sind, die Epilepsie, zerebral vaskuläre krankhafte Zustände, krankhafte Traumazustände begleitet mit Konvulsion, verwendbar sind, und weiterhin wie z. B. als Behandlung-, Vorbeugungs- und Besserungsmittel gegen Bewusstseinsstörung, Mangel an Erinnerungsvermögen und mangelhafte muskuläre Koordination infolge dieser Krankheiten, anti-ulcertive Drogen und als Regulator für gastrointestinale Funktion verwendbar sind.
40 Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht in der Schaffung von neuen, als derartige Arzneimittel verwendbare Verbindungen.
Gemäss einem weiteren Ziel der Erfindung sollen neue Behandlungs-, Vorbeugungs- und Besserungsmittel für Krank-45 heiten, wie z. B. Epilepsie, zerebral vaskuläre krankhafte Zustände, krankhafte Traumazustände begleitet mit Konvulsion, und Behandlungs-, Vorbeugungs- und Besserungsmittel für verschiedene Symptome geschaffen werden, wie sie durch Krankheiten veranlasst werden, welche mit zerebraler Funk-50 tionsstörung, wie z. B. Epilepsie, zerebral vaskuläre Krankheitszustände, Schädelhirnschädigungszustände od. dgl., begleitet sind, wobei die Symptome Konvulsion, Bewusstseinsstörung, mangelndes Erinnerungsvermögen oder Bewegungsstörung einschliessen, sowie als Regulator für gastrointestinale Funktion. 55 Die Verbindungen (I) der vorliegenden Erfindung können auf verschiedenen Wegen hergestellt werden, unter welchen einige repräsentative allgemein angewendete Beispiele nachfolgend beschrieben werden.
1. Wenn Z in der Formel (I) eine Gruppe der Formel:
60
65
35
COOH
659 243
4
ist, in welcher R1 und R2 das Wasserstoffatom oder die Methylgruppe sind,
—£• ì
CO.
n VA
+ o
NHj
(!)
OC
(HD
-> IX).
NH —CO
COOH
wird in diesem Falle eine Anilinverbindung der Formel (II) mit einem Carbonsäureanhydrid der Formel (III) in üblicher Weise umgesetzt, um eine gewünschte Verbindung (I) zu schaffen.
In diesem Falle wird die Reaktion unter Erhitzung, üblicherweise bei Zimmertemperatur oder bei einer Temperatur von etwa 150 °C oder weniger und in einem Lösungsmittel, wie z.B. Benzol, Chloroform, Toluol, Isopropyläther oder Azetonitril, durchgeführt.
2. Wenn Z in der Formel (I) eine Gruppe der Formel:
Ó
II
/ c
25
—N
C
h
0
R
in welcher R1 und R2 wie oben bedeuten, mit anderen Worten, wenn die Verbindung (I) eine Carbonsäureamidverbindung ist, wird die z. B. in dem Verfahren nach vorstehendem Absatz 1) hergestellte Carbonsäureamidverbindung (I) durch Erhitzen auf eine Temperatur von 180 bis 222 °C in Abwesenheit von Lösungsmittel dehydratisiert oder mit zugegebenem Thionylchlorid mehrmals in einem nicht protonischen Lösungsmittel, wie z.B. Benzol oder Toluol am Rückfluss behandelt. Nach Vervollständigung der Reaktion wird das Lösungsmittel abgedampft, um eine rohe Imidverbindung zu schaffen.
3. Wenn Zin der Verbindung nach der vorliegenden Erfindung eine Gruppe der Formel
COOH
bedeutet, in welcher R1 und R2 die obige Bedeutung haben, mit anderen Worten, wenn die Verbindung nach der vorliegenden Erfindung eine Carbonsäureamidverbindung ist, kann sie leicht in das pharmazeutisch akzeptable Salz derselben umgewandelt werden. Repräsentative Salze schliessen Alkali- oder Erdalkalimetallsalze ein, wie z. B. Na-, K-, Ca- und Mg-Salze.
Ein Metallsalz der Verbindung kann z.B. nach den nachfolgenden Verfahren hergestellt werden:
Ein Natriumsalz der Verbindung kann durch Zugeben eines äquivalenten Mols von Natriumhydroxyd zu einem entsprechenden Carbonsäureamid hergestellt werden. In gleicher Weise kann auch ein anderes Alkali- oder Erdalkalimetallsalz der Verbindung unter Verwendung eines entsprechenden Hydroxyds oder Oxyds erhalten werden. Es kann aber auch durch
Auflösen eines Natrium- oder Kaliumsalzes des Carbonsäure-amids in Wasser und dann unter Zufügen eines anderen Metallchlorids zur Substitution hergestellt werden.
Typische Verbindungen nach der vorliegenden Erfindung werden nachfolgend dargestellt, wobei jedoch die vorliegende Erfindung durch diese nicht begrenzt sein soll.
Obgleich die nachfolgend aufgeführten Verbindungen in ihren freien Formen angegeben sind, sollen sie ihre oben angege-io benen pharmazeutisch akzeptablen Salze einschliessen.
6-(Phenyl-aminocarbonyl)-3,4-dimethyl-3-cyclohexencar-bonsäure
6-(Phenyl-aminocarbonyl)-3-methyl-3-cyclohexencarbon-säure
15 6-(Phenyl-aminocarbonyl)-4-methyl-3-cyclohexencarbon-säure
6-(4-Tolyl-aminocarbonyl)-3,4-dimethyl-3-cyclohexencar-bonsäure
6-(4-Tolyl-aminocarbonyl)-3-methyl-3-cyclohexencarbon-20 säure
6-(4-Tolyl-aminocarbonyl)-4-methyl-3-cyclohexencarbon-säure
6-[(3,5-Bistrifluormethylphenyl)-aminocarbonyl]-3,4-dime-thyl-3-cyclohexencarbonsäure
6-[(3,5-Bistrifhiormethylphenyl)-aminocarbonyl]-3-methyl-3-cyclohexencarbonsäure
6-[(3,5-Bistrifluormethylphenyl)-aminocarbonyl]-4-methyl-3-cyclohexencarbonsäure
6-[(3,5-Dimethylphenyl)-aminocarbonyl]-3,4-dimethyl-3-cy-30 clohexencarbonsäure
6-[(3,5-Dimethylphenyl)-aminocarbonyl]-3-methyl-3-cyclo-hexencarbonsäure
6-[(3,5-Dimethylphenyl)-aminocarbonyl]-4-methyl-3-cyclo-hexencarbonsäure 35 6-[(4-Chlorphenyl)-aminocarbonyl]-3,4-dimethyl-3-cyclo-hexencarbonsäure
6-[(4-Chlorphenyl)-aminocarbonyl]-3-methyl-3-cyclohexen-carbonsäure
6-[(4-Chlorphenyl)-aminocarbonyl]-4-methyl-3-cyclohexen-40 carbonsäure
6-[(3-Trifhiormethylphenyl)-aminocarbonyl]-3,4-dimethyl-3-cyclohexencarbonsäure
6-[(3-Trifhiormethylphenyl)-aminocarbonyl]-3-methyl-3-cy-clohexencarbonsäure 45 6-[(3-Trifluormethylphenyl)-aminocarbonyl]-4-methyl-3-cy-clohexencarbonsäure
6-[(3,5-Dichlorphenyl)-aminocarbonyl]-3,4-dimethyl-3-cy-clohexencarbonsäure
6-[(3,5-Dichlorphenyl)-aminocarbonyl]-3-methyl-3-cyclo-50 hexencarbonsäure
6-[(3,5-Dichlorphenyl)-aminocarbonyl]-4-methyl-3-cyclo-hexencarbonsäure
6-[(3-Chlorphenyl)-aminocarbonyl]-3,4-dimethyl-3-cyclo-hexencarbonsäure 55 6-[(3-Chlorphenyl)-aminocarbonyl]-3-methyl-3-cyclohexen-carbonsäure
6-[(3-Chlorphenyl)-aminocarbonyl]-4-methyl-3-cyclohexen-carbonsäure
6-[(4-n-Propylphenyl)-aminocarbonyl]-3,4-dimethyl-3-cy-60 clohexencarbonsäure
6-[(4-n-Propylphenyl)-aminocarbonyl]-3-methyl-3-cyclo-hexencarbonsäure
6-[(4-n-Propylphenyl)-aminocarbonyI]-4-methyl-3-cyclo-hexencarbonsäure 65 6-[(4-Methoxyphenyl)-aminocarbonyl]-3,4-dimethyl-3-cy-clohexencarbonsäure
6-[(4-Methoxyphenyl)-aminocarbonyl]-3-methyl-3-cyclo-hexencarbonsäure
5
659 243
6-[(4-Methoxy-phenyl)-aminocarbonyl]-4-methyl-3-cyclo-hexencarbonsäure
6-[(2-Chlor-5-trifluormethylphenyl)-aminocarbonyl]-3,4-di-methyl-3-cyclohexencarbonsäure
6-[(2-Chlor-5-trifhiormethylphenyl)-aminocarbonyl]-3-me-thyl-3-cyclohexencarbonsäure
6-[(2-Chlor-5-trifhiormethylphenyl)-aminocarbonyl]-4-me-thyl-3-cyclohexencarbonsäure
6-[(2-Methyl-4-chlorphenyl)-aminocarbonyl]-3,4-dimethyl-3-cyclohexencarbonsäure
6-[(2-Methyl-4-chlorphenyl)-aminocarbonyl]-3-methyl-3-cy-clohexencarbonsäure
6-[(2-Methyl-4-chlorphenyI)-aminocarbonyl]-4-methyl-3-cy-clohexencarbonsäure
6-[(3-Äthylphenyl)-aminocarbonyl]-3,4-dimethyl-3-cyclo-hexencarbonsäure
6-[(3-Äthylphenyl)-aminocarbonyl]-3-methyl-3-cyclohexen-carbonsäure
6-[(3-Äthylphenyl)-aminocarbonyl]-4-methyl-3-cyclohexen-carbonsäure
6-[(4-Bromphenyl)-aminocarbonyl]-4-methyl-3-cyclohexen-carbonsäure
6-[(4-Bromphenyl)-aminocarbonyl]-3,4-dimethyl-3-cyclo-hexencarbonsäure
6-[(4-n-Butylphenyl)-aminocarbonyl]-3,4-dimethyl-3-cyclo-hexencarbonsäure
6-[(4-n-Butylphenyl)-aminocarbonyl]-3-methyl-3-cyclo-hexencarbonsäure
6-[(2-Chlorphenyl)-aminocarbonyl]-3,4-dimethyl-3-cyclo-hexencarbonsäure
6-[(2-Chlorphenyl)-aminocarbonyl]-3-methyl-3-cyclohexen-carbonsäure
6-[(2-Chlorphenyl)-aminocarbonyl]-4-methyl-3-cyclohexen-carbonsäure
6-[(2-Tolyl)-aminocarbonyl]-3,4-dimethyl-3-cyclohexencar-bonsäure
6-[(2-Tolyl)-aminocarbonyl]-3-methyl-3-cyclohexencarbon-säure
6-[(2-Tolyl)-aminocarbonyl]-4-methyl-3-cyclohexencarbon-säure
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N-(4-Chlorphenyl)-4-methyl-4-cyclohexen-l,2-dicarboximid N-(4-Chlorphenyl)-4,5-dimethyl-4-cyclohexen-l,2-dicarb-oximid
N-(3-Trifluormethylphenyl)-4,5-dimethyl-4-cyclohexen-l,2-dicarboximid
N-(3-Trifluormethylphenyl)-4-methyl-4-cyclohexen-l,2-di-carboximid
N-(3-Trifluormethylphenyl)-4,5-dimethyl-4-cyclohexen-l,2-dicarboximid
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N-(3,5-Dimethylphenyl)-4,5-dimethyl-4-cyclohexen-l,2-di-carboximid
N-(3,5-Dichlorphenyl)-4-methyl-4-cyclohexen-l ,2-dicarb-oximid
N-(3,5-Dichlorphenyl)-4,5-dimethyl-4-cyclohexen-l,2-di-carboximid
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N-(3,5-Bistrifluormethylphenyl)-4,5-dimethyl-4-cyclohexen-1,2-dicarboximid
N-(4-Tolyl)-4,5-dimethyl-4-cyclohexen-l,2-dicarboximid N-(4-Tolyl)-4-methyl-4-cyclohexen-l,2-dicarboximid
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N-(2-Methyl-4-chlorphenyl)-4,5-dimethyl-4-cyclohexen-l,2-dicarboximid
N-(3-Äthylphenyl)-4,5-dimethyl-4-cyclohexen-l,2-dicarb-oximid
N-(4-Bromphenyl)-4-methyl-4-cyclohexen-l,2-dicarboximid N-(2-Methyl-4-chlorphenyl)-4-methyl-4-cyclohexen-l,2-di-carboximid
N-(3-Äthylphenyl)-4-methyl-4-cyclohexen-l,2-dicarboximid N-(4-Bromphenyl)-4,5-dimethyl-4-cyclohexen-l,2-dicarb-oximid
N-(2-Tolyl)-4,5-dimethyl-4-cyclohexen-l,2-dicarboximid N-(2-Tolyl)-4-methyl-4-cyclohexen-l,2-dicarboximid N-(2-Chlorphenyl)-4,5-dimethyl-4-cyclohexen-l,2-dicarb-oximid
N-(2-Chlorphenyl)-4-methyl-4-cyclohexen-l,2-dicarboximid Um die Wirkung der vorliegenden Erfindung näher zu erläutern, werden die nachfolgenden experimentellen Beispiele dargestellt.
Versuch 1
1. Maximale Widerstandsaktivität gegen Elektroschockkrampf Dieses wurde unter Verwendung von STD-ddy-Typ Mäusen (Gewicht 20 bis 30 g) nach der Methode von Goodman et al [Goodman (L:S), Singgrewald (M.), Brown (V.C.) und Swin-yard (E.A.), Am. J. of Pharmacol. and Ther., (1953), 168-175] geprüft. Das heisst, eine Verbindung, die getestet werden sollte, wurde in Mäuse eingegeben, und nach zwei Stunden wurde eine physiologische wässrige salzhaltige Lösung in beide Augen jeder Maus eingetropft. Die Mäuse wurden dann einem Elektroschock (25 mA, 0,25 sek) in einer krampferzeugenden Elektroschockvorrichtung unterworfen (erhältlich durch Unique Medicai), wobei ihre Hornhäute mit deren Zwillingselektrode in Berührung gebracht wurden. Dabei wurde beobachtet, ob dadurch veranlasste tonische Anspannung bei den Mäusen vorlag oder nicht. Es wurden acht Mäuse für jede Gruppe eingesetzt. Als Testverbindungen wurden die nachfolgenden Verbindungen ausgewählt:
6-[(3,5-Bistrifluormethylphenyl)-aminocarbonyl]-3-4-dime-thyl-3-cyclohexencarbonsäure (Verbindung A), und
6-[(3,5-Bistrifluormethylphenyl)-aminocarbonyl]-3(4)-methyl-3-cyclohexencarbonsäure (Verbindung B).
Bei dem Versuch wurden sowohl die Verbindungen A als auch B den Mäusen in einer Dosierung von 320 mg/kg verabreicht und zeigten inhibierende Wirkungen bei allen acht Mäusen.
2. Anti-metrazol Eine Test Verbindung wurde Mäusen (Gewicht 20 bis 30 g) vom STD-ddY-Typ verabreicht und nach 90 min wurde den Mäusen Metrazol intraabdominal in einer Dosierung von 150 mg/ kg verabreicht. Die Mäuse wurden 15 min lang beobachtet, ob sie
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infolge von Krampf starben oder nicht. Für jede Gruppe wurden fünf Mäuse verwendet. Zusätzlich zu den obigen Verbindungen A und B als Testverbindungen wurden die folgenden Verbindun-gen eingesetzt:
6-[(3,5-Dichlorphenyl)-aminocarbonyl]-3(4)-methyl-cyclo- 5 hexencarbonsäure (Verbindung C), und
6-[(3-5-Dimethylphenyl)-aminocarbonyl]-3(4)-methyl-3-cyclohexencarbonsäure (Verbindung D). Die Hemmung (%) der durch Metrazol induzierten Letalität war mit der Verbindung C 100%, mit der Verbindung D 60% und mit den Verbindungen A 10 und B 40%, wenn sie in einer Dosierung von 300 mg/kg oral verabreicht wurden.
Versuch 2 1. Erhöhung der duodenalen Motilität S.D.-Rattenmit einem Gewicht von etwa 300 g wurden über Nacht unter Nahrungsentzug gehalten. Unter Ätheranesthesie wurde ein Gummiballon und ein Katheter mit offener Spitze in den Bauch bzw. das Duodenum eingesetzt. Änderungen in der gastrointestinalen Motilität wurden durch Anschliessen der Spitze des Ballons und des Katheters an einen Druckgeber aufgezeichnet.
Als Testverbindungen wurden die Verbindungen A und B ausgewählt. Diese Verbindungen zeigen einen Anstieg der duodenalen Motilität in einer Dosierung von 20 mg/kg (i.V.).
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2. Gastrointestinale Motilität in anästhesierten Spürhunden
In diesem Versuch wurden ausgewachsene Spürhunde mit einem Gewicht von 10 kg verwendet. Unter Urethan-Morphium-Anästhesie wurde jeweils auf die serosale Fläche des gastrischen Körpers, Duodenums, Jéjunums und Colons ein Kraftmesswertwandler eingesetzt. Änderungen der Kontraktibilität wurden durch Verbindung des Messwertwandlers an einen Verstärker aufgezeichnet.
Bis zu 10 mg/kg (i.d.) beschleunigte die getestete Verbindung A die duodenale, jejunale und colonische Motilität.
Wie in den obigen Ergebnissen haben die Verbindungen nach der vorliegenden Erfindung ausgezeichnete krampf lösende und antihypoxische Aktivitäten und können somit als Beruhigungsmittel verwendet werden. Aus diesem Grunde ist es verständlich, dass sie als Behandlungs-, Vorbeugungs- und Besserungsmittel für Krankheiten, wie z.B. Epilepsie, zerebral vaskuläre krankhafte Zustände und krankhafte Traumazustände mit Krämpfen wirksam sind.
Die Verbindungen nach der vorliegenden Erfindung sind jene, welche geringere Toxizität und eine hohe Sicherheit aufweisen und daher kontinuierlich über eine lange Zeit verabreicht werden können. Sogar in dieser Hinsicht ist die vorliegende Erfindung von hohem Gebrauchswert.
Insbesondere zeigt die typische Verbindung nach der vorliegenden Erfindung
6-[(3,5-Bistrifluormethylphenyl)-aminocarbonyl]-3,4-dime-thyl-3-cyclohexencarbonsäure ein LD50 von 1,512 mg/kg in männlichen Ratten und ein LD50 von 1,121 mg/kg in weiblichen 55 Ratten.
Obwohl die Dosierung in Abhängigkeit in der Art der Krankheit, der Widerstandsfähigkeit des Patienten, der Art der Verbindung und dem Alter des Patienten weitaus variiert, können die Verbindungen nach der Erfindung bei den oben genannten 60 Krankheiten im Bereich von etwa 10 mg bis 1000 mg, vorzugsweise etwa 50 mg bis 300 mg, pro Tag für einen erwachsenen Menschen oral oder parenteral verabreicht werden. Zur Herstellung der Verbindungen nach der Erfindung können sie in der Form von z. B. Pulvern, Granulaten, Teilchen, Tabletten, Kap- 65 sein oder injizierbaren Zusammensetzungen hergestellt werden, unter Verwendung üblicher Träger und gemäss der üblichen pharmazeutischen Praxis.
Insbesondere wird zur Herstellung oraler fester Präparationen die Hauptdroge mit einem Umhüllungs- oder Streckmittel (excipient) gemischt und weiterhin, wenn notwendig, mit einem Bindemittel, Quellmittel bzw. Desintegrator, Gleitmitteln, Farbstoffen, Geschmacksagenzien od. dgl. und dann zu Tabletten, beschichteten Tabletten, Partikel oder Pulvern oder zu Kapseln in üblicher Art und Weise ausgebildet.
Als Streckmittel können z. B. Lactose, Getreidestärke, Rohrzucker, Glukose, Sorbitol, kristalline Cellulose, Siliciumdioxid od. dgl. verwendet werden. Als Bindemittel können z. B. verwendet werden Polyvinylalkohol, Polyvinyläther, Äthylcellu-lose, Methylcellulose, Gummi arabicum, Tragantgummi, Gelatine, Shellac, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylstärke, Polyvinylpyrrolidonod. dgl. Als Desintegratoren können z. B. Stärke, Agar, Gelatinepulver, kristalline Cellulose, Caliumcar-bonat, Natriumdicarbonat, Calciumcitrat, Dextrin, Pectin od. dgl. verwendet werden. Als Schmiermittel können z. B. Magnesiumstearat, Kalk, Polyäthylenglycol, Silica gehärtete Pflanzenöle od. dgl. verwendet werden. Als Farbstoffe können die als Additive zur Arzneimittel zugelassenen verwendet werden. Als Geschmacksagenzien können Kakaopulver, Menthol, aromatische Säuren, Minzeöl, Borneol, Zimtpulver od. dgl. verwendet werden. Diese Tabletten, Teilchen od. dgl. können natürlich, wenn erforderlich, mit Zucker, Gelatine od. dgl. überzogen sein.
Zur Herstellung einer injizierbaren Lösung wird die Hauptdroge wenn notwendig mit einem pH-einstellenden Agens, Puffer, Stabilisator, lösenden Agens od. dgl. gemischt und in üblicher Weise zu Zusammensetzungen für subcutane, intramuskuläre oder intravenöse Injektionen ausgebildet.
In dem hier nachstehenden Herstellungsbeispiel wird als ein wirksamer Bestandteil
6-[(3,5-Dichlorphenyl)-aminocarbonyl]-3,4-dimethyl-3-cyclohexencarbonsäure verwendet (aufweiche nachfolgend als eine Hauptdroge Bezug genommen wird), welche eine repräsentative Verbindung der Verbindungen nach der vorliegenden Erfindung ist.
Herstellungsbeispiel (Tablette)
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Hauptdroge Crystalline Cellulose Getreidestärke Hydroxypropylcellulose Magnesiumstearat
10 g 90 g 66 g 10 g 4g
Die aus den obigen Komponenten bestehende Mischung wurde in üblicher Weise durch die oben genannte Vorschrift zu Tabletten geformt (jede mit einem Gewicht von 180 mg).
Die vorliegende Erfindung wird weiterhin durch die nachfolgenden Beispiele dargestellt, welche ebenfalls nicht als Einschränkung der Erfindung angesehen werden sollen.
Beispiel 1
6-(Phenyl-aminocarbonyl)-3,4-dimethyl-3-cyclohexencar-bonsäure
0,9 g (0,01 Mol) an Anilin wurden mit 1,8 g (0,01 mol) an 3,4-Dimethyl-3-cyclohexendicarbonsäureanhydrid unter Rückfluss 4 h lang in Isopropyläther umgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und der Kristallniederschlag abfiltriert, um2,6 g (Ausbeute: 96%) der Titelverbindung zu erhalten. Schmelzpunkt: 155-160 °C Elementaranalyse: auf C16Hi9N03 berechnet (%): C 70,29, H 7,02, N 5,12 gefunden (%): C 70,43, H 6,98, N 5,16
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Beispiel 2
6-(4-Tolyl-aminocarbonyl)-3,4-dimethyl-3-cyclohexencar-bonsäure
Als Ausgangsmaterialien wurden 1,1g (0,01 mol) an p-Toluidinund 1,8 g (0,01 Mol) an 3,4-Dimethyl-3-cyclohexencar-bonsäure verwendet. Die Reaktion wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 dargestellt durchgeführt, wobei 2,7 g (Ausbeute: 95%) der Titelverbindung erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 174-176 °C (Zersetzung)
Elementaranalyse: auf Q7H21NO3 berechnet (%): C 71,04, H 7,38, N 4,87 gefunden (%): C 71,01, H 7,38, N 4,86
Beispiel 3
Die folgenden Verbindungen wurden durch das Verfahren in gleicher Weise wie bei Beispiel 1 erhalten.
6-[(3,5-Dimethylphenyl)-aminocarbonyl]-3,4-dimethyl-3-cy-clohexencarbonsäure
Schmelzpunkt: 177 °C (Zersetzung)
Elementaranalyse: auf C18H23NO3 berechnet (%): C 71,72, H 7,70, N 4,64 gefunden.(%): C 71,74, H 7,22, N 4,72 6-[(4-Chlorphenyl)-aminocarbonyl]-3,4-dimethyl-3-cyclo-hexencarbonsäure
Schmelzpunkt: 180 °C (Zersetzung)
Elementaranalyse: auf Ci6Hi8N03C1 berechnet (%): C 62,43, H 5,90, N 4,55 gefunden (%): C 62,48, H 5,81, N 4,69 6-[(3,5-Bistrifluormethylphenyl)-aminocarbonyl]-3,4-dime-thyl-3-cyclohexencarbonsäure Schmelzpunkt: 168-169 °C Elementaranalyse: auf Ci8Hi7N03F6 berechnet (%): C 52,80, H 4,19, N 3,42 gefunden (%): C 52,79, H 4,19, N 3,43 6-[(Trifluormethylphenyl)-aminocarbonyl]-3,4-dimethyl-3-cyclohexencarbonsäure
Schmelzpunkt: 187-188 °C (Zersetzung)
Elementaranalyse: auf C17H1SN03F3 berechnet (%): C 59,81, H 5,32, N 4,10 gefunden (%): C 59,86, H 5,33, N 4,03 6-[(3,5-Dichlorphenyl)-aminocarbonyl]-3,4-dimethyl-3-cy-clohexencarbonsäure
Schmelzpunkt: 195 °C (Zersetzung)
Elementaranalyse: auf C16H17N03C12 berechnet (%): C 56,15, H 5,02, N 4,09 gefunden (%): C 56,19, H 4,85, N 4,41 6-(Phenyl-aminocarbonyI)-3(4)-methyl-3-cyclohexencarbon-säure
Schmelzpunkt: 84-87 °C Elementaranalyse: auf C15H17N03 berechnet (%): C 69,46, H 6,62, N 5,40 gefunden (%): C 69,56, H 6,56, N 5,25 6-(4-Tolylaminocarbonyl)-3(4)-methyl-3-cyclohexencarbon-säure
Schmelzpunkt: 135-137 °C Elementaranalyse: auf Ci6H19N03 berechnet (%): C 70,29, H 7,02, N 5,12 gefunden (%): C 70,44, H 6,86, N 5,15 6-[(3,5-Dimethylphenyl)-aminocarbonyl]-3(4)-methyl-3-cy-clohexencarbonsäure
Schmelzpunkt: 151-152 °C Elementaranalyse: auf Ci7H2iN03 berechnet (%): C 71,04, H 7,38, N 4,87 gefunden (%): C 71,37, H 7,35, N 4,94 6-[(4-Chlorphenyl)-aminocarbonyl]-3(4)-methyl-3-cyclo-hexencarbonsäure
Schmelzpunkt: 154-156 °C Elementaranalyse: auf C15Hi6N03C1 berechnet (%): C 61,32, H 5,50, N 4,76 gefunden (%): C 61,41, H 5,53, N 4,90
6-[(3-Chlorphenyl)-aminocarbonyl]-3(4)-methyl-3-cyclo-hexencarbonsäure
Schmelzpunkt: 162-163 °C (Zersetzung)
Elementaranalyse: auf C15Hi6N03C1 berechnet (%): C 61,32, H 5,50, N 4,76 gefunden (%): C 61,63, H 5,53, N 4,92
6-[(3,5-Bistrifluormethylphenyl)-aminocarbonyl]-3(4)-me-thyl-3-cyclohexencarbonsäure Schmelzpunkt: 159-160 °C Elementaranalyse: auf C17H15N03F6 berechnet (%): C 51,64, H 3,83, N 3,54 gefunden (%): C 51,88, H 3,80, N 3,55
6-[(3-Trifluormethylphenyl)-aminocarbonyl]-3(4)-methyl-3-cyclohexencarbonsäure
Schmelzpunkt: 160-162 °C (Zersetzung)
Elementaranalyse: auf C16Hi6N03F3 berechnet (%): C 58,70, H 4,93, N 4,28 gefunden (%): C 58,72, H 4,93, N 4,32
6-[(3,5-Dichlorphenyl)-aminocarbonyl]-3(4)-methyl-3-cy-clohexencarbonsäure
Schmelzpunkt: 185-187 °C Elementaranalyse: auf C15H15N03C12 berechnet (%): C 54,89, H 4,62, N 4,27 gefunden (%): C 54,85, H 4,62, N 4,42
6-[(4-n-Propylphenyl)-aminocarbonyl]-3,4-dimethyl-3-cy-clohexencarbonsäure
Schmelzpunkt: 139-140 °C Elementaranalyse: auf C19H2sN03 berechnet (%): C 72,33, H 8,00, N 4,44 gefunden (%): C 72,56, H 8,06, N 4,44
6-[(4-Methoxyphenyl)-aminocarbonyl]-3,4-dimethyl-3-cy-clohexencarbonsäure
Schmelzpunkt: 131-132 °C Elementaranalyse: auf C17H21N04 berechnet (%): C 67,29, H 6,99, N 4,61 gefunden (%): C 67,26, H 6,93, N 4,79
6-[(2-Chlor-5-trifluormethylphenyl)-aminocarbonyl]-3,4-di-methyl-3-cyclohexencarbonsäure Schmelzpunkt: 160-161 °C Elementaranalyse: auf C17H17N03C1F3 berechnet (%): C 54,32, H 4,56, N 3,72 gefunden (%): C 54,14, H 4,52, N 3,69
6-[(2-Methyl-4-chlorphenyl)-aminocarbonyl]-3(4)-methyl-3-cyclohexencarbonsäure
Schmelzpunkt: 136-137,5 °C Elementaranalyse: auf CI6H18N03C1 berechnet (%): C 62,43, H 5,90, N 4,55 gefunden (%): C 62,52, H 5,88, N 4,52
6-[(3-Äthylphenyl)-aminocarbonyl]-3(4)-methyl-3-cyclo-hexencarbonsäure
Schmelzpunkt: 134-135 °C Elementaranalyse: auf C17H2iN03 berechnet (%): C 71,04, H 7,38, N 4,87 gefunden (%): C 70,98, H 7,23, N 4,91
6-[(3-Chlorphenyl)-aminocarbonyl]-3,4-dimethyl-3-cyclo-hexencarbonsäure
Schmelzpunkt: 191 °C (Zersetzung)
Elementaranalyse: auf Ci6H,8N03C1 berechnet (%): C 62,43, H 5,90, N 4,55 gefunden (%): C 62,48, H 5,81, N 4,69
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Beispiel 4
N-(Phenyl)-4-methyl-4-cyclohexen-l,2-dicarboximid 600 mg an 6-(Phenylaminocarbonyl)-3(4)-methyl-3-cyclo-hexencarbonsäure wurden durch Erhitzen auf eine Temperatur von 180 °C während 4 h dehydratisiert und das Produkt wurde unter Durchlauf durch eine Silicagelkolonne unter Verwendung einer Lösungsmittelmischung von n-Hexan/Äthylacetat (10/1) Chromatographien und dann aus Isopropyläther umkristallisiert, wobei 300 mg der Verbindung des Titels erhalten wurden. Schmelzpunkt: 92-93 °C Elementaranalyse: auf C15H15N02 berechnet (%): C 74,65, H 6,27, N 5,80 gefunden (%): C 74,69, H 6,27, N 5,82
Beispiel 5
Es wurden die folgenden Verbindungen in der gleichen Weise wie nach Beispiel 4 erhalten.
N-(Phenyl)-4,5-dimethyl-4-cyclohexen-l,2-dicarboximid Schmelzpunkt: 85-86 °C Elementaranalyse: auf C16H17N02 berechnet (%): C 75,25, H 6,72, N 5,48 gefunden (%): C 75,45, H 6,72, N 5,53 N-(3-Chlorphenyl)-4-methyl-4-cyclohexen-l,2-dicarboximid Schmelzpunkt: 108-109 °C Elementaranalyse: aus Ci5H14N02C1 berechnet (%): C 65,33, H 5,12, N 5,08 gefunden (%): C 65,31, H 5,00, N 5,07 N-(4-Chlorphenyl)-4,5-dimethyl-4-cyclohexen-l,2-dicarb-oximid
Schmelzpunkt: 125-126 °C Elementaranalyse: auf C16H16N02C1 berechnet (%): C 66,31, H 5,57, N 4,83 gefunden (%): C 66,32, H 5,58, N 4,82 N-(3-Trifluormethylphenyl)-4,5-dimethyl-4-cyclohexen-l,2-dicarboximid
Schmelzpunkt: 178-179 °C Elementaranalyse: auf Ci7Hi5N02F3 berechnet (%): C 63,14, H 4,99, N 4,33 gefunden (%): C 63,23, H 4,92, N 4,24 N-(3-Trifluormethylphenyl)-4-methyl-4-cyclohexen-l,2-di-carboximid
Schmelzpunkt: 145-146 °C Elementaranalyse: auf C16H14N02F3 berechnet (%): C 62,12, H 4,57, N 4,52 gefunden (%): C 62,28, H 4,48, N 4,57 N-(3,5-Dimethylphenyl)-4-methyl-4-cyclohexen-l,2-dicar-boximid
Schmelzpunkt: 98-99 °C Elementaranalyse: auf C17H19N02 berechnet (%): C 75,79, H 7,12, N 5,20 gefunden (%): C 75,81, H 7,15, N 5,18 N-(3,5-Dimethylphenyl)-4,5-dimethyl-4-cyclohexen-l,2-di-carboximid
Schmelzpunkt: 122-123 °C Elementaranalyse: auf Ci8H2iN02 berechnet (%): C 76,28, H 7,48, N 4,94 gefunden (%): C 76,28, H 7,37, N 4,96 N-(3,5-Dichlorphenyl)-4-methyl-4-cyclohexen-l ,2-dicarb-oximid
Schmelzpunkt: 80-81 °C Elementaranalyse: auf C15H13N02C12 berechnet (%): C 58,07, H 4,23, N 4,51 gefunden (%): C 58,07, H 4,19, N 4,41 N-(3,5-Dichlorphenyl)-4,5-dimethyl-4-cyclohexen-l,2-dicar-boximid
Schmelzpunkt: 130-132 °C Elementaranalyse: auf CI6HI5N02C12
berechnet (%): C 59,26, H 4,67, N 4,32 gefunden (%): C 59,13, H 4,57, N 4,29 N-(3,5-Bistrifluormethylphenyl)-4-methyl-4-cyclohexen-l ,2-dicarboximid 5 Schmelzpunkt: 94-95 °C
Elementaranalyse: auf Ci7Hi3N02F6 berechnet (%): C 54,11, H 3,47, N 3,71 gefunden (%): C 54,39, H 3,55, N 3,65 N-(3,5-Bistrifluormethylphenyl)-4,5-dimethyl-4-cyclohexen-10 1,2-dicarboximid
Schmelzpunkt: 127-128 °C Elementaranalyse: auf C18H15N02F6 berechnet (%): C 55,24, H 3,87, N 3,58 gefunden (%): C 55,07, H 3,6'8, N 3,55
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Beispiel 6
Natriumsalz der 6-(Phenylaminocarbonyl)-3(4)-methyl-3-cyclo-hexen-carbonsäure 20 2,59 g an 6-(Phenylaminocarbonyl)-3(4)-methyl-3-cyclo-hexencarbonsäure wurden in 10 ml Äthylalkohol aufgelöst. Hierzu wurden 0,1N Natronhydroxyd gelöst in Äthylalkohol zugefügt und das Lösungsmittel wurde dann abdestilliert. Das Produkt wurde unter reduziertem Druck getrocknet, wobei 25 2,62 g der im obigen Titel genannten Verbindung erhalten wurden.
Elementaranalyse: auf CISH16N03Na-0.2H20 berechnet (%): C 63,22, H 5,81, N 4,91 gefunden (%): C 63,19, H 5,87, N 4,64
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Beispiel 7
Die folgenden Verbindungen wurden in der gleichen Weise wie nach Beispiel 6 erhalten.
Natriumsalz der 6-(Phenyl-aminocarbonyl)-3,4-dimethyl-3-35 cyclohexencarbonsäure
Elementaranalyse: auf Ci6Hi8N03Na-0.1H20 berechnet (%): C 64,66, H 6,18, N 4,71 gefunden (%): C 64,51, H 6,20, N 4,50 .
Natriumsalz der 6-[(3,5-Dimethylphenyl)-aminocarbonyl]-40 3(4)-methyl-3-cyclohexencarbonsäure Elementaranalyse: auf C17H20NO3Na berechnet (%): C 65,99, H 6,52, N 4,52 gefunden (%): C 65,91, H 6,51, N 4,35 Natriumsalz der 6-[(-3-Chlorphenyl)-aminocarbonyl]-3(4)-42 methyl-3-cyclohexencarbonsäure
Elementaranalyse: auf C15H15N03C1 Na berechnet (%): C 57,05, H 4,79, N 4,43 gefunden (%): C 57,03, H 4,78, N 4,31 Natriumsalz der 6-[(4-Chlorphenyl)-aminocarbonyl]-3,4-di-50 methyl-3-cyclohexencarbonsäure
Elementaranalyse: auf C16H17N03C1 Na-O.2H20 berechnet (%): C 57,32, H 5,30, N 4,17 gefunden (%): C 57,58, H 5,29, N 4,04 Natriumsalz der 6-[(3,5-Bistrifluormethylphenyl)-aminocar-55 bonyl]-3,4-dimethyl-3-cyclohexencarbonsäure
Elementaranalyse: auf C18H16N03F6Na-0.8H20 berechnet (%): C 49,29, H 3,86, N 3,19 gefunden (%): C 49,33, H 3,70, N 3,14 Natriumsalz der 6-[(3,5-Bistrifhiormethylphenyl)-aminocar-60 bonyl]-3(4)-methyl-3-cyclohexencarbonsäure
Elementaranalyse: auf C17H14N03F6Na-0.5H20 berechnet (%): C 48,40, H 3,47, N 3,32 gefunden (%): C 48,35, H 3,45, N 3,27 Natriumsalz der 6-[(3-Trifluormethylphenyl)-aminocar-65bonyl]-3(4)-methyl-3-cyclohexencarbonsäure
Elementaranalyse: auf C16HI5N03F3Na-0.5H20 berechnet (%): C 53,62, H 4,50, N 3,90 gefunden (%): C 53,69, H 4,38, N 3,77
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Natriumsalz der 6-[(3-Trifluormethylphenyl)-aminocar-bonyl]-3,4-dimethyl-3-cyclohexencarbonsäure Elementaranalyse: auf CnH^NC^Na-CMHO berechnet (%): C 55,09, H 4,58, N 3,78 gefunden (%): C 55,03, H 4,74, N 3,79 Natriumsalz der 6-[(3,5-Dichlorphenyl)-aminocarbonyl]-3(4)-methyl-3-cyclohexencarbonsäure
Elementaranalyse: auf Ci5H14N03C12Na- 0.4H,0
berechnet (%): C 50,40, H 4,18, N 3,91 gefunden (%): C 50,43, H 4,15, N 3,88 Natriumsalz der 6-[(3,5-Dichlorphenyl)-aminocarbonyl]-3,4-dimethyl-3-cyclohexencarbonsäure 5 Elementaranalyse: auf C16H17N03Cl2Na berechnet (%): C 52,75, H 4,43, N 3,84 gefunden (%): C 52,60, H 4,54, N 3,75
M
Claims (10)
- (1).COOHSalz derselben.(1),oder deren pharmazeutisch akezptables Salz umfasst, in welcher Z eine Gruppe der Formel (1):R-15■NH--I-ÒrR2(l),COOHin welcher R1 und R2 das Wasserstoffatom oder die Methylgruppe sind, oder eine Gruppe der Formel (2):0•N,XX*
- (2)— Nbedeutet, in welcher R1 und R2 das Wasserstoffatom oder die 65 Methylgruppe sind und die X gleich oder verschieden voneinander das Wasserstoffatom, eine niedere Alkyl-, niedere Alkoxy-, Halogen- oder Alkylhalogenidgruppe und n eine ganze Zahl von 1 bis 2 bedeuten.659 2432. Carbonsäureamidverbindung und ihre Derivate oder Carb- 35 oximid nach Anspruch 1, gemäss der allgemeinen FormelCO,Wasserstoffatom, eine niedere Alkyl-, niedere Alkoxy-, Halo-gen- oder Alkylhalogenidgruppe und n eine ganze Zahl von 1 bis 2 bedeuten.(2)25■C'II0R£ist,inwelcherR1undR2dasWasserstoffatomoderdieMethyl- 30 , , x , . . , jt,2j ,,, ^ , ...gruppe sind, die X gleich oder verschieden voneinander das bedeutet, mwelcherR und R2 das Wasserstoffatom oder dieWasserstoffatom, eine niedere Alkyl-, niedere Alkoxy-, Halo- Methylgruppe, die X gleich oder verschieden voneinander das gen- oder Alkylhalogenidgruppe und n eine ganze Zahl von 1 bis 2 bedeuten.(2),COOH20 in welcher R1 und R2 das Wasserstoffatom oder die Methylgruppe sind, oder eine Gruppe der Formel (2):0N XX-
- 3. Carbonsäureamidverbindung und ihre Derivate oder Carb- /oximid nach Anspruch 1 oder 2, in welchen R1 und R2 das COOHWasserstoffatom oder die Methylgruppe sind und X eine Alkyl- in welcher Ri und R2 das Wasserstoffatom oder die Methyl-halogenidgrappe bedeutet, oder ein pharmazeutisch akzeptables grupp£ sind) oder eine Gmppe der Formel (2).
- 4. Carbonsäureamidverbindung und ihr Derivat oder Carb-oximid nach Anspruch 1 oder 2, in welchen R1 und R2 das Wasserstoffatom oder die Methylgruppe, X gleich Trifluorme-thyl, und n gleich 2 bedeutet, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben.
- 5.6[(3,5-Bistrifluormethylphenyl)-aminocarbonyl]-3-4-dimethyl-3-cyclohexencarbonsäure oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben, als Verbindung nach Anspruch 1.
- 6.6[(3,5-Bistrifluormethylphenyl)-aminocarbonyl]-3(4)-methyl-3-cyclohexencarbonsäure oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben, als Verbindung nach Anspruch 1.
- 7. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung und/ oder Vorbeugung verschiedener Symptome, begleitet von5560
- 8. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Erhöhung der Verdauungsfunktion, welche Zusammensetzung als einen aktiven Bestandteil eine Carbonsäureamidverbindung oder eine Carboximidverbindung der allgemeinen Formel worin Z eine Gruppe der Formel40(XL•NH-0D■cR1■V*45oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben umfasst, in welcher Z eine Gruppe der Formel (1):R1"_rVR2bedeutet, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben. 50 ÌS H C
- 9. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Erhöhung der Verdauungsfunktion nach Anspruch 8, welche Zusammensetzung als einen aktiven Bestandteil 6-[(3,5-Bistrifluormethylphe-nyl)-aminocarbonyl]-3,4-dimethyl-3-cyclohexencarbonsäure oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben umfasst.10. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Erhöhung der Verdauungsfunktion nach Anspruch 8, welche Zusammensetzung als einen aktiven Bestandteil 6-[(3,5-Bistrifluormethylphe-nyl)-aminocarbonyl]-3(4)-methyl-3-cyclohexencarbonsäure" oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben umfasst.
- 10
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