DE3912092A1

DE3912092A1 - Neue pyridotriazole, ihre herstellung und sie enthaltende arzneimittel

Info

Publication number: DE3912092A1
Application number: DE19893912092
Authority: DE
Inventors: Kurt Dipl Chem Dr Schromm; Helmut Dipl Chem Dr Ensinger
Original assignee: Boehringer Ingelheim GmbH
Current assignee: Boehringer Ingelheim GmbH
Priority date: 1989-04-13
Filing date: 1989-04-13
Publication date: 1990-10-18
Also published as: WO1990012013A1; AU5331890A

Description

Die Erfindung betrifft neue 1,2,3-Triazolo-pyrido [2,1-b]chinazoline, die nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden können und die sich als Wirkstoffe in Arzneimitteln verwenden lassen.

Die neuen Verbindungen entsprechen der Formel

worin die Gruppe -N=N-NH- (bzw. die tautomere Gruppe -NH-N=N-), an zwei benachbarte C-Atome des Pyridinrings gebunden ist und
R₁ für H, R, HCO, R-CO, RNH-CO, RO-CO oder R-SO₂,
R₂ für H, R oder R-CO steht und die gesamte Gruppe

R₁R₂N

auch für einen 3- bis 7gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Ring, der durch eine oder zwei Oxogruppen und ggf. eine oder zwei Hydroxygruppen substituiert oder mit einem Benzolring kondensiert sein kann, und R für einen ggf. hydroxy- und/oder carboxysubstituierten aliphatischen Rest mit bis zu 12 C-Atomen, einen cycloaliphatischen Rest mit 3 bis 7 C-Atomen, einen aryl- oder aryloxysubstitutierten aliphatischen Rest mit insgesamt bis zu 12 C-Atomen steht, und können als freie Verbindungen oder als Salze vorliegen.

Die aliphatischen Reste können geradkettig oder verzweigt, gesättigt oder - bei ausreichender Kettenlänge - auch ein- oder mehrfach ungesättigt sein und ggf. auch eine Dreifachbindung enthalten. R₂ steht bevorzugt für H oder einen aliphatischen Rest mit bis zu 8 C-Atomen.

Soweit die Reste R hydroxy- und/oder carboxysubstituiert sind, kann es sich beispielsweise um Gruppen handeln, die von der Glykol-, Bernstein-, Milch-, Citronen-, Wein- oder Maleinsäure ableiten. Im Fall ungesättigter aliphatischer Substituenten am Stickstoff befindet sich die Doppelbindung im allgemeinen nicht an dem mit dem N-Atom verknüpften C-Atom. Aliphatische Reste dieser Art sind z. B. Allyl, Propargyl. Enthält R aromatische Systeme, z. B. einen Benzolring, so können diese auch ein- oder mehrfach substituiert sein, insbesondere durch Halogen, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄Alkoxy, CF₃, CN, Nitro, Hydroxy.

Eine bevorzugte Grundstruktur innerhalb der Formel I wird durch Ia dargestellt:

worin R₁ und R₂ die obigen Bedeutungen haben. R₁ steht vor allem für die Gruppen R-CO und R-NH-CO, wobei R einen geradkettigen oder verzweigten aliphatischen Rest mit bis zu 8 C-Atomen, der auch phenylsubstituiert sein kann, einen Phenylrest oder einen C₃-C₇-Cycloalkylrest bedeutet. Bedeutet die Gruppe R₁R₂N einen oxogruppensubstituierten Rest, so kann sie beispielsweise ein Derivat einer Dicarbonsäure darstellen, etwa

Die Herstellung der neuen Verbindungen gelingt mit Hilfe von chemischen Analogieverfahren, insbesondere wie folgt:

1. Triazolo-pyridyl-anthranilsäuren der Formel worin R₁ und R₂ die obige Bedeutung haben, werden in der Wärme in Gegenwart von anorganischen oder organischen Säuren einem Ringschluß unterworfen.
Statt der Verbindung II können auch ihre Vorstufen als Ausgangsstoffe benutzt werden, indem Antranilsäuren der Formel III mit Triazolo-2-halogenpyridinen der Formel IV zur Reaktion gebracht werden: Die Umsetzung kann in der Schmelze bei 120-200°C, vorzugsweise 160-175°C erfolgen, oder in alkoholischer Lösung (z. B. in Ethanol) in Gegenwart von Säure, z. B. Salzsäure unter Rückfluß, wobei die Reaktionstemperaturen 20 bis 120 Stunden betragen können.
2. Zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in denen nicht R₁ und R₂ Wasserstoff bedeuten, werden die Aminoverbindungen der Formel durch Alkylierung (bzw. Einführung eines aliphatischen Restes), Acylierung oder Umsetzung mit Insocyanaten in solche Verbindungen der Formel I übergeführt, in denen mindestens einer der Reste R₁ und R₂ eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat.

Die Ausgangsstoffe IV für Verfahren 1 können z. B. wie folgt aufgebaut werden:

Die Ausgangsstoffe der Formel V (für Verfahren 2) werden beispielsweise aus den entsprechenden Nitroverbindungen nach Verfahren 1 hergestellt oder durch Nitrierung und Reduktion aus den Verbindungen der Formel VI.

Die neuen Verbindungen der Formel I sind als Arzneistoffe und als Zwischenprodukte für die Herstellung von Arzneistoffen verwendbar. Hervorzuheben ist ihre Eigenschaft, den Harnsäurespiegel zu senken. Daraus resultiert die Anwendbarkeit bei Zuständen, bei denen der Harnsäurespiegel erhöht ist, beispielsweise bei der primären oder bei der sekundären Gicht, die nach Chemotherapie oder Radiotherapie auftritt. Weitere Anwendungsgebiete der neuen Verbindungen sind die Therapie von Ischämien, z. B. cardialer, cerebraler, gastrointestinaler, renaler, pulmonaler Ischämie und bei Krankheiten wie Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, Arthritis, Pankreatitis oder Lesch-Nyphan-Syndrom. Die neuen Verbindungen sind außerdem antiallergisch wirksam.

Die therapeutische Dosis ist abhängig von der Beschaffenheit und Ernsthaftigkeit des Krankheitszustands und von der Verabreichungsart. Die Dosis für Erwachsene beträgt bei oraler Anwendung zwischen 0,1 und 100 mg, bei intravenöser Applikation 0,01-10 mg. Die Anwendung erfolgt in Form üblicher galenischer Zubereitungen wie Kapseln, Tabletten, Drag´es, Lösungen, Suspensionen, Pulvern.

Diese Zubereitungen enthalten die erfindungsgemäßen Wirkstoffe neben den für derartige Zubereitungen bekannten Hilfs- und/oder Trägerstoffen und gewünschtenfalls zusätzlich weitere bekannte Wirkstoffe.

Pharmakologisch läßt sich die hohe Wirksamkeit der Verbindungen der Formel I anhand der Hemmung der Xanthinoxidase zeigen. Die Hemmwerte (K _i-Werte) der neuen Verbindungen liegen um etwa drei Zehnerpotenzen niedriger als bei dem Gichtmittel Allopurinol, wie aus der nachstehenden Tabelle hervorgeht. - Folgende Verbindungen der Formel I wurden aufgeführt:

Die Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen sind in den nachstehenden Beispielen näher erläutert.

Beispiel 1 9-Acetamido-11-oxo-3H-1,2,3-triazolo[4′,5′:5,6]pyrido[2,1-b]-chinazo-lin

3,56 g N-(4-Azabenztriazol-5-yl)-5-acetamido-anthranilsäuredinatrium werden in 50 ml Wasser und 50 ml Dimethylformamid bei 40-50°C gelöst, anschließend wird mit 10 ml Eisessig angesäuert, der Niederschlag wird abgesaugt und gut mit Wasser gewaschen.

Analyse: C₁₄H₁₀N₆O₂ × 1 CH₃COOH
Ber.:
C 54,24, H 3,95; N 23,72%;
Gef.:
C 55,01, H 4,59, N 23,87%.

Beispiel 2 9-(2-Methyl-propionylamido)-11-oxo-3H-1,2,3-triazolo[4′,5′:5,6]pyrid-o[2,1-b]chinazolin

1,4 g 9-Amino-11-oxo-3H-1,2,3-triazolo[4′,5′:5,6]pyrido[2,1-b]chinazolin, 2,25 ml Triethylamin und 2,55 ml Isobuttersäureanhydrid werden in 50 ml Dimethylformamid 2 Stunden auf 90°C erhitzt. Danach wird auf 20°C abgekühlt und mit 50 ml 2,5% Ammoniakwasser versetzt, 10 Minuten gerührt und mit 7,5 ml Eisessig angesäuert. Die ausgefallenen Kristalle werden abgesaugt und gut mit Wasser gewaschen. Das erhaltene Rohmaterial wird aus der 40fachen Menge Dimethylformamid umkristallisiert.

Analyse: C₁₆H₁₄N₆O₂
Ber.:
C 59,62, H 4,38, N 26,08%;
Gef.:
C 59,73, H 4,45, N 26,15%.

Beispiel 3 9-(N-tert.-Butyl-ureido)-11-oxo-3H-1,2,3-triazolo[4′,5′:5,6]pyrido[2-,1-b]chinazolin

1,4 g 9-Amino-11-oxo-3H-1,2,3-triazolo[4′,5′:5,6]pyrido[2,1-b]chinazolin, 1,3 ml Triethylamin und 5 ml tert.-Butylisocyanat werden in 50 ml Dimethylformamid 6 Stunden auf 70°C erhitzt. Danach wird auf 20°C abgekühlt, mit 7 ml Eisessig angesäuert und 100 ml Wasser verdünnt. Der Niederschlag wird abgesaugt und zweimal aus Dimethylformamid umkristallisiert.

Analyse: C₁₇H₁₇N₇O₂ × 1,5 H₂O
Ber.:
C 53,96, H 5,33, N 25,91%;
Gef.:
C 54,01, H 5,30, N 26,14

Analog den vorstehenden Beispielen lassen sich die Verbindungen der Tabelle I herstellen:

Allgemeine Formel

Verbindungen der Formel Ia

Claims

1. Verbindungen der Formel worin die Gruppe -N=N-NH- bzw. -NH-N=N- an zwei benachbarte C-Atome des Pyridinrings gebunden ist und
R₁ für H, R, HCO, R-CO, RNH-CO, RO-CO oder R-SO₂,
R₂ für H, R oder R-CO steht und die gesamte Gruppe NH₁R₂ auch für einen 3- bis 7gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Ring der durch eine oder zwei Oxogruppen und ggf. eine oder zwei Hydroxygruppen substituiert oder mit einem Benzolring kondensiert sein kann,
R für einen ggf. hydroxy- und oder carboxysubstituierten aliphatischen Rest mit bis zu 12 C-Atomen, einen cycloaliphatischen Rest mit 3 bis 7 C-Atomen, einen aryl- oder aryloxysubstituierten aliphatischen Rest mit insgesamt bis zu 12 C-Atomen steht,
als freie Verbindungen oder als Salze.

2. Verbindungen nach Anspruch 1 mit der Formel in der R₁ und R₂ die obige Bedeutung haben.

3. Verbindungen der Formel Ia, worin R₁ für R-CO oder R-NH-CO steht, wobei R einen geradkettigen oder verzweigten aliphatischen Rest mit bis zu 8 C-Atomen und R₂H oder C₁-C₄-Alkyl ist.

4. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung nach Anspruch 1 bis 3 neben üblichen Hilfs- und/oder Trägerstoffen.

5. Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 1 bis 3 zur bzw. bei der Behandlung von Krankheiten.

6. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1 bis 3 in an sich bekannter Weise, dadurch gekennzeichnet, daß man

a) Triazolopyridyl-anthranilsäuren der Formel worin R₁ und R₂ die obige Bedeutung haben, in der Wärme in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Säure einen Ringschluß unterwirft
oder daß man
b) in eine Verbindung der Formel durch Alkylierung, Acylierung oder Umsetzung mit Isocyanaten einen Rest R₁ und/oder R₂ einführt, wobei R₁ und/oder R₂ eine andere Bedeutung als Wasserstoff haben,

und daß man nach a) oder b) erhaltene Salze in freie Verbindungen oder zunächst erhaltene freie Verbindungen in Salze überführt.

7. Abwandlung des Verfahrens nach Anspruch 6a), dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung II in situ durch Umsetzung einer Anthranilsäure der Formel mit einem Triazolo-2-halogenpyridin der Formel in der Schmelze oder in Lösung bei erhöhter Temperatur herstellt und ohne Zwischenisolierung die Verbindungen der Formel I gewinnt.